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JP7677983B2 - Ｐｇｄｈ阻害剤、およびその作製と使用の方法 - Google Patents
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Description

相互参照
本出願は、２０２０年１月２３日出願の米国仮特許出願第６２／９６５，０６２号、２０２０年４月９日出願の米国仮特許出願第６３／００７，７５５号、２０２０年５月２２日出願の米国仮特許出願第６３／０２９，１８４号、２０２０年１０月１５日出願の米国仮特許出願第６３／０９２，１１６号、２０２０年１１月６日出願の米国仮特許出願第６３／１１０，８０３号、および２０２１年１月５日出願の米国仮特許出願第６３／１３３，９６５号に基づく利益を主張するものであり、これら出願はそれぞれ、参照により本明細書に引用される。
プロスタグランジンは、血管拡張、血小板凝集の阻害、気管支拡張、気管支収縮、免疫応答、胃腸平滑筋の収縮と弛緩、胃酸分泌、胃粘液分泌、子宮収縮、脂肪分解阻害、神経伝達、凝結、痛覚過敏、発熱を含む多様な生物学的作用を持つ生理的に活性な脂質化合物の群である。
疾患または障害の処置には、プロスタグランジンの活性化、またはプロスタグランジンの不活性化の阻害が必要な場合がある。１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）などのヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼは、プロスタグランジンの不活性化に関与する。そのため、プロスタグランジンに関連する疾患／障害は、１５－ＰＧＤＨの阻害剤などのヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を用いて予防、処置、および／または管理することができる。
本明細書中の一態様では、阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法であって、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で対象に投与する工程を含み、式中、
Ｘは、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ－、－ＮＭｅＣ（Ｏ）－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＳＯ２ＣＨ２－から選択され、
Ｙは、それぞれ独立してＮおよびＲ１１から選択され、
各Ｒ１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、または
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソもしくはチオを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ならびに
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
但し、式Ｉの化合物が、
ではないことを前提とする、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式Ｉａ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式Ｉｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書中の別の態様では、阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法であって、式ＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療上有効量で対象に投与する工程を含み、式中、
Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、独立してＮおよびＣＲ５から選択され、
Ｓ、Ｖ、およびＺは、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、または
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソもしくはチオを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、および
ｎは、１、２、３、または４であり、ならびに
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
但し、式ＩＩの化合物が、
ではないことを前提とする、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｅ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｆ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｇ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｈ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｊ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｎ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｐ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
本明細書中の別の態様では、阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法であって、式ＩＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療上有効量で対象に投与する工程を含み、式中、
各Ｘは、独立してＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、または
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソもしくはチオを形成し、
Ｒ４とＲ５は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることで、オキソ、チオ、またはＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ７は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ８は、一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
ｍは、１または２であり、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ならびに
ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ならびに
ｐは０、１、２、または３である。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩｋ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｔ、Ｕ、およびＮは、独立してＮおよびＣＲ６から選択されるが、ＵがＮであるとき、ＴとＹのうち少なくとも１つはＮであることを前提とし、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
各Ｒ４は、独立してＨおよびハロから選択され、
Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ならびに
ｐは、０、１、または２である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩｍ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ならびに
ｐは０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩｑ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ならびに
ｐは０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
各Ｘは、独立してＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
Ｒ４とＲ５は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることでオキソを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本明細書中の別の態様では、
からなる群から選択される化合物を含む組成物が、提供される。
本明細書中の別の態様では、
からなる群から選択される化合物を含む組成物が、提供される。
本明細書中の別の態様では、
からなる群から選択される化合物を含む組成物が、提供される。
本明細書中の別の態様では、皮膚色素沈着を促進および／または刺激する方法であって、促進および／または刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、脱毛を阻害する方法であって、阻害を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
皮膚の炎症および／もしくは損傷を処置ならびに／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、血管不全を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、うっ血性心不全、心筋症を予防、処置、最小化、および／または回復させる方法であって、予防、処置、最小化、および／または回復を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、心駆出率を低下させる方法であって、低下を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、胃腸疾患を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、腎機能障害を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、骨吸収および骨形成を刺激する方法であって、刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、刺激により組織再生を刺激する方法であって、刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、子宮頸部熟化を調節する方法であって、調節を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、神経保護を促進および／または神経再生を刺激する方法であって、促進および／または刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、神経障害、神経精神障害、神経損傷、神経毒性障害、神経障害性疼痛、または神経変性障害を処置および／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、線維性もしくは接着性疾患、障害、または疾病を処置および／あるいは予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、瘢痕形成を低減および／または予防する方法であって、低減および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、筋障害、筋損傷、および／もしくは筋萎縮症を処置ならびに／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、線維症を処置および／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、特発性肺線維症を処置および／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、腎線維症を処置および／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、筋肉再生を刺激する方法であって、刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、臓器適応を促進する方法であって、促進を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、創傷治癒を促進する方法であって、促進を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、急性腎損傷を処置する方法であって、処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、筋肉減少症を処置する方法であって、処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、神経筋疾患を処置する方法であって、処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
参照による引用
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により引用されるように具体的かつ個々に指示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に引用される。
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲と共に説明する。本発明の特徴と利点は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照することにより理解することができる。
例示的な化合物に対する細胞ベースのアッセイの結果を示す。
定義
別段の定めのない限り、本明細書に使用される技術用語と科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルなどの化学部分と組み合わせて使用するとき、鎖の中にｘ～ｙ個の炭素を含有する群を含むように意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。－Ｃｘ－ｙアルキレン－という用語は、アルキレン鎖にｘ～ｙ個の炭素を含む置換または非置換アルキレン鎖を指す。例えば、－Ｃ１－６アルキレン－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択されてよく、それらのいずれか１つは任意選択で置換される。
「アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１～８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）または１～６個の炭素原子（Ｃ１－６アルキル）などの１～１２個の炭素原子（例えばＣ１－１２アルキル）を含有してよい。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。アルキル基は、単結合により分子の残部に結合する。本明細書に別段の定めのない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つ以上の置換基により任意選択で置換される。
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンにより置換されるアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルが挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子から選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する置換または非置換アルキル基を表す。炭素以外の原子から選択される例示的な骨格鎖原子として、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ、またはそれらの組合せが挙げられ、窒素原子、リン原子、および硫黄原子は任意選択で酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてよい。与えられる場合、数的範囲は合計の鎖長を表す。例えば、３～８員ヘテロアルキルには、３～８の原子の鎖長がある。分子の残部への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介して行われてよい。本明細書に別段の定めのない限り、ヘテロアルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つ以上の置換基により任意選択で置換される。
「アリール」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素原子である芳香族環を表す。アリール基は、任意選択で置換される場合がある。アリール基の例として、フェニルやナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。アリール基は、構造に応じてモノラジカルまたはジラジカル（すなわちアリーレン基）であってよい。本明細書中で特に別段の定めのない限り、「アリール」という用語または「ａｒ－」（「アラルキル」におけるものなど）という接頭辞は、任意選択で置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。
「ヘテロアリール」は、各ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択され得る少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員芳香族環を指す。本明細書で使用するとき、ヘテロアリール環は、単環式または二環式で縮合または架橋された環系から選択され、環系中の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されてよい。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子など、原子価が許容するヘテロアリールのあらゆる原子を介して、分子の残部に結合される場合がある。ヘテロアリールの例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６－ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、本明細書に記載の置換基など１つ以上の置換基により任意選択で置換される。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを表すものであり、環を形成する原子（骨格原子）はそれぞれ炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和されるか、部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環に縮合される（その場合、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は、環原子が３～１０個の基を含む。代表的なシクロアルキルとして、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子、または３～５個の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。単環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとして、例えば、アダマンチル、１，２－ジヒドロナフタレニル、１，４－ジヒドロナフタレニル、テトライニル（ｔｅｔｒａｉｎｙｌ）、デカリニル、３，４－ジヒドロナフタレニル－１（２Ｈ）－オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、ビサイクル［１．１．１］ペンチルが挙げられる。本明細書中で特に別段の定めのない限り、シクロアルキル基は任意選択で置換されてよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表す。本明細書中で特に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式または二環式の環系であってよく、縮合環系（アリール環またはヘテロアリール環と縮合したときに、ヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合される）または架橋環系を含む場合がある。ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、任意選択で酸化されてよい。窒素原子は、任意選択で四級化されてよい。ヘテロシクロアルキルは、部分的または完全に飽和されてよい。ヘテロシクロアルキルラジカルの例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルという用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形も含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２～１２個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数は、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数を表すとき、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書中で特に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は任意選択で置換されてよい。
用語「置換された」は、構造の１つ以上の炭素原子またはヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を有する部分を表す。「置換」または「～で置換された」は、かかる置換が、置換された原子および置換基の許容原子価に従い、安定した化合物、例えば再編成、環化、脱離などにより形質転換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが、理解される。本明細書で使用するとき、「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基すべてを含むことが企図される。広範な態様では、許容可能な置換基として、有機化合物の非環式および環式置換基、分枝および未分枝置換基、炭環式および複素環式置換基、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上のび同じまたは異なるものであってよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基および／または本明細書に記載の有機化合物の許容可能な置換基を有してよい。置換基は、本明細書に記載のあらゆる置換基、例えば、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香部分、複素芳香部分を含む場合がある。
適切な場合、置換基自体が置換可能であることが当業者により理解されるであろう。「非置換」として具体的に明示されない限り、本明細書中の化学部分への言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「ヘテロアリール」の基または部分への言及は、置換変異体と非置換変異体の両方を暗示的に含む。
置換基は、左から右に書かれるそれら従来の化学式によって明記される場合、構造を右から左に書くことによって生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と等価である。
「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載された事象または状況が生じる場合も生じない場合もあること、ならびに、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換したアリール」は、アリール基が置換される場合も置換されない場合もあること、ならびに、その記載が、置換されたアリール基と置換を有していないアリール基の両方を含むことを意味する。
本開示の化合物はまた、それら化合物、および同じ種類の活性を有する先の化合物の薬学的に許容可能な塩および活性代謝物の結晶形態ならびに非晶質形態、例えば、化合物の多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、不溶媒和多形体（無水物を含む）、高次構造多形体、非晶質の形態のほか、それらの混合物を含む。
本明細書に記載の化合物は、その天然の同位体存在度を呈する場合があり、あるいは、原子の１つ以上は、同じ原子数を有するが自然に優勢的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位元素で人為的に富化される場合もある。本開示の化合物の同位体変形はすべて、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）で表される３つの自然発生の同位元素を有する。プロチウムは、自然で最も豊富な水素同位元素である。重水素化における富化により、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期および／または曝露の増加などの治療上の利点が得られる場合もあれば、薬物の排泄と代謝のｉｎ ｖｉｖｏ経路を調べるのに有用な化合物が得られる場合もある。同位体的に富化された化合物は、当業者に周知の従来技術によって調製されてよい。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置されるという点でのみ相違する異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合うことのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像関係にない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各不斉炭素の立体化学は、ＲまたはＳにより特定可能である。絶対配置が把握されていない分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長にて平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（－）と示すことができる。本明細書に記載のある化合物は、１つ以上の不斉中心を含有しているため、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることができ、それらの不斉中心は、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義することができる。本化学物質、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、中間体混合物を含む、先のような生じ得る立体異性体すべてを含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製可能であり、または従来技術を使用して分解可能である。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび旋光分析を含むがこれらに限定されないあらゆる適切な方法により解析可能であり、他の異性体に対する１つの立体異性体の優位度を判定することができる。
炭素炭素二重結合または炭素窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ－形態またはＥ－形態（あるいはシス－形態またはトランス－形態）で存在する場合がある。さらに、一部の化学実体は、様々な互変異性形態で存在する場合もある。別段の定めのない限り、本明細書に記載の化学実体は、Ｚ－形態、Ｅ－形態、および互変異性形態をすべて同様に含むことが意図される。
本明細書に記載の化学実体および中間体に対する単離と精製は、望ましい場合、あらゆる適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、またはこれら手順の組合せなどにより達成可能である。適切な分離と単離の手順の具体例は、以下の実施例を参照して提供することができる。しかし、その他同等の分離または単離手順も使用可能である。
立体化学が特定されないとき、本明細書に記載のある小分子としては、可能な場合に、慣例的な実験により当業者によって実施可能となる程度にまで、エナンチオマーやジアステレオマー、エナンチオマーの混合物といった小分子の異性体（ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、およびそれらの他の混合物を含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような状況では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の分解により得ることができる。ラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の分解は、可能な場合、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いた分割剤の存在下での結晶化、すなわちクロマトグラフィーなどの従来の方法により達成可能である。さらに、２個のうち１個において富化された２個のエナンチオマーからなる混合物は、再結晶および／またはトリチュレーションにより主要なエナンチオマーのさらに光学的に豊富な形態を提供するべく精製することができる。加えて、かかる特定の小分子は、炭素炭素二重結合または炭素窒素二重結合を伴う特定の小分子のＺ－形態およびＥ－形態（あるいはシス－形態およびトランス－形態）を含む。本明細書に記載のある小分子が様々な互変異性形態で存在する場合、「ある小分子」という用語は、ある小分子の互変異性形態すべてを含むように意図される。
「塩」または「薬学的に許容可能な塩」という用語は、当該技術分野で周知の様々な有機カウンターイオンおよび無機カウンターイオンに由来する塩を表す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸と有機酸で形成することができる。塩が由来し得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基と有機塩基で形成することができる。塩が由来し得る無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩が由来し得る有機塩基として、例えば、一級アミン、二級アミン、三級アミン、自然発生の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換レジンなどを含む置換アミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。
「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」という句は、本明細書で使用するとき、液体もしくは固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合可能であるとともに患者に有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。薬学的に許容可能な担体として機能可能な材料の一部の例として、（１）ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターや座剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、以下に定義されるように、疾患の処置を含むがこれに限定されない意図した用途を達成するのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を表す。治療上有効量は、意図した処置用途（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置されている対象および疾患の状態、例えば、対象の体重と年齢、疾患状態の重症度、投与の方法などに応じて変動する場合があり、これらは当業者により容易に判定可能である。この用語はまた、標的細胞中の特定の反応、例えば血小板付着および／または細胞移動の低減を誘導し得る投与にも適用される。特定の投与は、選択される特定の化合物、その後に続く投与レジメン、特定の化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織、および化合物が運ばれる物理的な送達系に応じて変動する場合がある。
本明細書で使用するとき、「処置」または「処置すること」は、治療利益および／または予防利益を含むがこれらに限定されない、疾患、障害、または健康状態に対する有益または所望の結果を得るための手法を表す。治療利益は、例えば、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を含む場合がある。さらに治療利益は、例えば、対象が根本的な障害による影響を依然として受ける可能性があることにもかかわらず、対象に改善が観察されるような、根本的な障害に関連した生理学的症状のうち１つ以上の根絶または改善を含む場合がある。ある実施形態では、予防利益では、組成物は、特定の疾患が診断されなかったとしても、この疾患を進行する危険のある対象に、または疾患における１つ以上の生理学的症状を報告する対象に投与される。
「治療効果」という用語は、本明細書で使用するとき、上記のような治療利益および／または予防利益を包含する。予防効果として、疾患もしくは疾病の発症を遅らせるか排除すること、疾患もしくは疾病の症状の出現を遅らせるか排除すること、疾患もしくは疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、または逆転させること、あるいはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。
「同時投与」、「～と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法上の同等物は、本明細書で使用するとき、２つの薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に対象に存在するように、ヒトを含む動物に対する２以上の薬剤の投与を包含する。同時投与は、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時間での投与、または２つの薬剤が存在する組成物における投与を含む。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用されるものであり、標的タンパク質または酵素の生物学的機能（例えば活性、発現、結合、タンパク質間相互作用）の阻害能を有する化合物を表す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的な役割の観点から定義される。本明細書中の好ましいアンタゴニストは、特異的に標的と相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質が一員となるシグナル伝達経路における他の員との相互作用により標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、この定義内で特異的に含まれる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発達、増殖、または拡散に関連付けられる。
本明細書でタンパク質が言及される場合は常に、１つのタンパク質が様々な名称により表される場合があることを理解されたい。例えば、「１５－ＰＧＤＨ」、「ＰＧＤＨ」、および「ｈＰＧＤＨ」はすべて、同じタンパク質、すなわち１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼを表す。
１５－ＰＧＤＨを阻害する方法
本明細書には、１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法が提供される。
本明細書中の一態様では、阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法であって、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で対象に投与する工程を含み、式中、
Ｘは、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ－、－ＮＭｅＣ（Ｏ）－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＳＯ２ＣＨ２－から選択され、
Ｙは、それぞれ独立してＮおよびＲ１１から選択され、
各Ｒ１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、または
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソもしくはチオを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１１は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ならびに
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
但し、式Ｉの化合物が、
ではないことを前提とする、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ－、－ＮＭｅＣ（Ｏ）－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、および－ＳＯ２ＣＨ２－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＨＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＭｅＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＳＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＳＯ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、各Ｙは、独立してＮおよびＣＲ１１から選択される。いくつかの実施形態では、各ＹはＮである。いくつかの実施形態では、各ＹはＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、一方のＹがＮであり、他方のＹがＣＲ１１である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってチオを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。いくつかの実施形態では、ｐは５である。いくつかの実施形態では、ｐは６である。いくつかの実施形態では、ｐは７である。いくつかの実施形態では、ｐは８である。いくつかの実施形態では、ｐは９である。いくつかの実施形態では、ｐは１０である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式Ｉａ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式Ｉｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書中の別の態様では、阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法であって、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で対象に投与する工程を含み、式中、
Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、独立してＮおよびＣＲ５から選択され、
Ｓ、Ｖ、およびＺは、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、または
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソもしくはチオを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、および
ｎは、１、２、３、または４であり、ならびに
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
但し、式ＩＩの化合物が、
ではないことを前提とする、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、独立してＮおよびＣＲ５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうち少なくとも１つはＮであり、残りはＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうち少なくとも２つはＮであり、残りはＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうち少なくとも３つはＮであり、残りはＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹのうち少なくとも４つはＮであり、残りはＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｓ、Ｖ、およびＺは、独立してＮおよびＣから選択される。いくつかの実施形態では、Ｓ、Ｖ、およびＺのうち少なくとも１つはＮであり、残りはＣである。いくつかの実施形態では、Ｓ、Ｖ、およびＺのうち少なくとも２つはＮであり、残りはＣである。いくつかの実施形態では、Ｓ、Ｖ、およびＺは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｓ、Ｖ、およびＺは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってチオを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はハロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキル選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロから選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立してＨおよびハロから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。いくつかの実施形態では、ｍは１０である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。いくつかの実施形態では、ｐは５である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｅ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｆ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｇ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｈ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｊ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｎ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩｐ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｐは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。
本明細書中の別の態様では、阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する方法であって、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で対象に投与する工程を含み、式中、
各Ｘは、独立してＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、または
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソもしくはチオを形成し、
Ｒ４とＲ５は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることで、オキソ、チオ、またはＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ７は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ８は、一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
ｍは、１または２であり、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立してＮおよびＣＲ７から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸはＮであり、残りはＣＲ７である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＸはＮであり、残りはＣＲ７である。いくつかの実施形態では、各ＸはＮである。いくつかの実施形態では、各ＸはＣＲ７である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ８）２から選択される。いくつかの実施形態では、ＹはＯである。いくつかの実施形態では、ＹはＳである。いくつかの実施形態では、ＹはＳＯ２である。いくつかの実施形態において、ＹはＣ（Ｒ８）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってチオを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルは、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることで、オキソ、チオ、またはＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることで、オキソ、チオ、またはＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることで、オキソ、チオ、またはＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることで、オキソ、チオ、またはＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ならびに
ｐは０、１、２、または３である
いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はハロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、ならびに
ｐは０、１、２、または３である
いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は独立してハロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は独立してフルオロである。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
化合物
本明細書中の一態様では、式ＩＩｋ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｔ、Ｕ、およびＮは、独立してＮおよびＣＲ６から選択されるが、ＵがＮであるとき、ＴとＹのうち少なくとも１つはＮであることを前提とし、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキルまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
各Ｒ４は、独立してＨおよびハロから選択され、
Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ならびに
ｐは、０、１、または２である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＮは、独立してＮおよびＣＲ６から選択されるが、ＵがＮであるとき、ＴとＹのうち少なくとも１つはＮであることを前提とする。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＹのうち１つはＮであり、残りはＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＹのうち２つはＮであり、残りはＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＹのうち１つはＣＲ６であり、残りはＮである。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＹのうち２つはＣＲ６であり、残りはＮである。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＹは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、およびＹは、ＣＲ６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、および－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してＨおよびハロから選択される。いくつかの実施形態で、各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４はＨであり、１つのＲ４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、および－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、および－ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩｍ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ならびに
ｐは０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキル選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。いくつかの実施形態では、ｍは１０である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩｑ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ならびに
ｐは０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立してハロから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキル選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、および－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。いくつかの実施形態では、ｍは１０である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
本明細書中の別の態様では、式ＩＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
各Ｘは、独立してＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
Ｒ４とＲ５は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることでオキソを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立してＮおよびＣＲ７から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸはＮであり、残りはＣＲ７である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＸはＮであり、残りはＣＲ７である。いくつかの実施形態では、各ＸはＮである。いくつかの実施形態では、各ＸはＣＲ７である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ８）２から選択される。いくつかの実施形態では、ＹはＯである。いくつかの実施形態では、ＹはＳである。いくつかの実施形態では、ＹはＳＯ２である。いくつかの実施形態において、ＹはＣ（Ｒ８）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルは、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してＣ３－１０シクロアルキルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、ハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることでオキソを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることでオキソを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることでオキソを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される２つのＲ６は、一体となることでオキソを形成し、残りすべてのＲ６は、独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＳＯＲ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１、および－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立してハロ、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それぞれ出現する際に独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立してＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立してＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
本明細書中の別の態様では、
からなる群から選択される化合物を含む組成物が、提供される。
本明細書中の別の態様では、
からなる群から選択される化合物を含む組成物が、提供される。
本明細書中の別の態様では、
からなる群から選択される化合物を含む組成物が、提供される。
場合により、阻害剤の溶解度とｈＰＧＤＨ ＩＣ５０は、表１と表２に示すように特徴解析される。
表３には、本明細書に記載の阻害剤の一部に対する解析データを提供する。
使用方法
本明細書の一態様では、処置を必要とする対象の様々な障害を処置する方法であって、本明細書に記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨなど）および／もしくは低レベルのプロスタグランジンに関連する疾患または障害の予防あるいは処置のために使用されてよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、疾患または障害を抱える対象のプロスタグランジンレベルを上昇させることが望ましい疾患または障害の予防あるいは処置のために使用されてよい。
いくつかの実施形態では、障害を治療する方法は、対象に１５－ＰＧＤＨ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が１５－ＰＧＤＨ阻害剤である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩを有する化合物は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤である。いくつかの実施形態では、上記方法は、本明細書に記載の化合物を治療上有効量で含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩを有する化合物を治療上有効量で投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩを有する化合物は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、投与はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
本明細書で使用するとき、１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療上有効量は、本明細書に定義されるように、疾患の処置を含むがこれらに限定されない意図した用途を達成するに十分な量を指す。また上記方法では、意図した疾患状態を処置するための副次的な治療量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤の使用が企図される。
投与される１５－ＰＧＤＨの量は、意図した用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置されている対象と疾患状態、例えば、対象の体重と年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて変動する場合があり、量の変動は当業者が容易に決定することができる。
１５－ＰＧＤＨの生物学的効果に対する阻害の測定は、対象から得た試料などの生体試料にアッセイを行うことを含む場合がある。様々な試料のうちいずれかが、アッセイに応じて選択され得る。試料の例として、血液試料（例えば血漿または血清）、吐息の凝縮試料、気管支肺胞洗浄液、痰試料、尿試料、組織試料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
１５－ＰＧＤＨ阻害剤で処置される対象は、処置の有効性を判定するためにモニタリングされることがあり、処置レジメンは、対象の処置に対する生理反応に基づき調整されることがある。例えば、１５－ＰＧＤＨの生物学的効果に対する阻害が閾値を超えるか下回る場合、投与の量または頻度が、それぞれ低減または増加される場合がある。上記方法は、治療が有効と判定される場合に治療を継続させることをさらに含んでよい。上記方法は、治療が有効と判定される場合に治療における化合物の投与量を維持するか、漸減するか、低減するか、または停止することを含んでよい。上記方法は、治療が有効でないと判定される場合に治療における化合物の投与量を増大させることを含んでよい。代替的に、上記方法は、治療が有効でないと判定される場合に治療を停止することを含んでよい。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤による処置は、生物学的効果に対する阻害が反応または副作用が存在しない状態などで閾値を超えるか下回る場合に、中止される。生物学的効果は、様々な生理学的指標のいずれかにおける変化の場合がある。
概して、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、１５－ＰＧＤＨの１つ以上の生物学的効果を阻害する化合物である。かかる生物学的効果は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く阻害される場合がある。
他のいくつかの実施形態では、上記方法は、１５－ＰＧＤＨに関連する疾患状態を処置するのに有用である。１５－ＰＧＤＨの異常な活性もしくは発現のレベルに直接または間接的に起因するいかなる疾患状態も、意図した疾患状態の可能性がある。
本明細書中の一態様では、皮膚色素沈着を促進および／または刺激する方法であって、促進および／または刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。１５－ＰＧＤＨの阻害剤は、皮膚色素沈着を促進すると知られている（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ２０１５／０６５７１６）。本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、皮膚および／もしくは皮膚付属器の色素沈着を促進かつ／または誘導かつ／または刺激するために、ならびに／あるいは皮膚および／もしくは皮膚付属器の脱色および／または白化を防止かつ／または制限するための薬剤、具体的には白毛症を防止かつ／または制限するための薬剤として使用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚の色素沈着および／もしくは発毛を促進かつ／または刺激する、脱毛を阻害する、ならびに／あるいは物理的もしくは化学的な刺激および／またはＵＶ曝露により生じた皮膚損傷などの皮膚の障害または炎症を処置するために、例えば局所適用において対象の皮膚に適用可能である。
本明細書中の別の態様では、脱毛を阻害する方法であって、阻害を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。プロスタグランジンは発毛に重要な役割を果たすことが知られている。プロスタグランジンＡ１、Ｆ２ａ、およびＥ２などのプロスタグランジンは、毛包または隣接する皮膚環境に蓄えられており、毛髪密度を維持するとともに増大させるのに不可欠であると知られている（Ｃｏｌｏｍｂｅ Ｌ ｅｔ．ａｌ，２００７，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１６（９），７６２－９）。１５－ＰＧＤＨは、毛包の真皮乳頭に存在するプロスタグランジンの分解に関与するものであり、プロスタグランジン、特にＰＧＦ２ａおよびＰＧＥ２を不活性化して、頭皮損傷および脱毛症を生じさせることが報告されている（Ｍｉｃｈｅｌｅｔ Ｊ Ｆ ｅｔ．ａｌ．，２００８，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１７（１０），８２１－８）。このため、本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤には、１５－ＰＧＤＨに対する鎮静または阻害活性があり、頭皮損傷を改善し、脱毛症を予防し、発毛を促進し、かつ、脱毛症予防と発毛促進のための医薬組成物に使用することができる。
本明細書中の別の態様では、皮膚の炎症および／または損傷を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書中の別の態様では、血管不全を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。体内で産生されるプロスタグランジンホモログを含むプロスタグランジンは、血管壁の適正な作用を維持する、具体的には血流における血管拡張に寄与することで、血小板凝集を防止し、血管壁を囲む平滑筋の増殖を調節すると知られている（Ｙａｎ．Ｃｈｅｎｇ ｅｔ．ａｌ．，２００６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ）。加えて、プロスタグランジン産生の阻害、またはプロスタグランジンの活性の損失により、血管壁中の内皮の変性、血小板凝集、および平滑筋中の細胞メカニズムの機能障害が生じる。とりわけ、血管中のプロスタグランジン産生は、肺動脈高血圧症を含む高血圧症の患者では少ないと示された。本明細書に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、レイノー病、バージャー病、糖尿病性神経障害、肺動脈高血圧症などの血管不全の循環器疾患および／または疾患の予防ならびに／あるいは処置のための医薬組成物に使用可能である。
本明細書中の別の態様では、うっ血性心不全、心筋症を予防、処置、最小化、および／または回復させる方法であって、予防、処置、最小化、および／または回復を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。本明細書中の別の態様では、心駆出率を低下させる方法であって、低下を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、うっ血性心不全、心筋症、心駆出率低下を処置、予防、最小化、および／または逆転させるために使用可能である（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ２０１８／１８７８１０）。そのため、本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、うっ血性心不全、心筋症、心駆出率低下を処置、予防、最小化、および／または逆転させることを必要とする対象に投与可能である。
本明細書中の別の態様では、胃腸疾患を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。プロスタグランジンは、胃粘膜を保護して守るためのメカニズムを維持するのに不可欠である（Ｗａｌｌａｃｅ Ｊ Ｌ．，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．，８８（４），１５４７－６５，Ｓ．Ｊ．Ｋｏｎｔｕｒｅｋ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５６（５））。本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、胃粘膜を保護するプロスタグランジンを分解する１５－ＰＧＤＨに対する鎮静または阻害活性を呈するものである。そのため、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、胃腸疾患、とりわけ胃炎や胃潰瘍の処置に有効な可能性がある。加えて、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、放射線療法および／または化学療法から生じる毒性や、化学療法誘導型粘膜炎を含む他の形態の腸障害を予防ならびに／あるいは処置するために使用されてよい。
加えて、１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、単独で、またはコルチコステロイドおよび／もしくはＴＮＦ阻害剤と組み合わせると、口腔潰瘍、歯周病、胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病などの腸管（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）障害、胃腸障害、または腸（ｂｏｗｅｌ）障害を処置することができる（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ２０１８／１０２５５２）。そのため、本明細書で提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、、口腔潰瘍、歯周病、胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病などの腸管障害、胃腸障害、または腸障害を処置および／あるいは予防するために使用可能である
本明細書中の別の態様では、腎機能障害を予防および／または処置する方法であって、予防および／または処置を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。腎臓では、プロスタグランジンは腎血流を調節し、腎血管作用と尿細管作用両方による尿形成を調節する役目を果たす場合がある。臨床試験では、プロスタグランジンの阻害剤は、慢性腎疾患患者のクレアチニンクリアランスを改善するため、腎移植患者の移植拒絶反応およびシクロスポリン毒性を防止するため、糖尿病腎症患者の尿中アルブミン排泄率およびＮ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニダーゼ値を下げるために使用されている（Ｐｏｒｔｅｒ，Ａｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６４：２２Ｅ－２６Ｅ）。さらに、プロスタグランジンは腎臓において血管拡張剤として機能することから、腎臓でのプロスタグランジン産生の阻害により腎機能障害が生じると報告されている（Ｈａｏ．Ｃ Ｍ，２００８，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ，７０，３５７．ａｂｏｕｔ．７７）。本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤には、プロスタグランジンを分解する１５－ＰＧＤＨに対する鎮静または阻害活性があり、腎機能障害に関連するある腎疾患の予防および／または処置に使用可能である。
本明細書中の別の態様では、骨吸収および骨形成を刺激する方法であって、刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。プロスタグランジンは、骨の体積と強度を増大させるために骨吸収および骨形成を刺激すると示されている（Ｈ．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．，３１３，１９９５；Ｊ．Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊｒ．Ｅｘｐ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒｅｓ．，１，１９９２，８６９２）。さらに、１５－ＰＧＤＨの阻害により、骨折後にカルスの大きさと無機質化が増大する。１５－ＰＧＤＨが上述のようなプロスタグランジン活性を阻害することを考慮すると、１５－ＰＧＤＨ活性の阻害は、１５－ＰＧＤＨにより阻害される骨吸収と骨形成の促進をもららす場合がある。このため、本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、１５－ＰＧＤＨ活性の阻害による骨吸収と骨形成の促進に有効な可能性がある。本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、骨密度を増大させるため、骨粗鬆症を処置するため、骨折の治癒を促進するため、骨手術または関節置換術後の治癒を促進するため、および／あるいは骨インプラント、人工インプラント、歯科インプラント、および骨移植片への骨の癒合を促進するためにも使用可能である。
本明細書中の別の態様では、刺激により組織再生を刺激する方法であって、刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。プロスタグランジンＰＧＥ２は、様々なタイプの組織幹細胞の拡張を支持する。１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）、すなわちプロスタグランジン分解酵素の阻害は、複数の器官の組織再生を強化する。試験では、１５－ＰＧＤＨの阻害により、骨髄および他の組織のプロスタグランジンＰＧＥ２値が上昇し、骨髄移植後に造血回復が早まり、結腸損傷および肝損傷の組織再生を促進することが示されている（Ｚｈａｎｇ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，３４８（６２４０））。本明細書で提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、組織幹細胞の拡張を支持することによる組織再生に使用可能である。
本明細書中の別の態様では、子宮頸部熟化を調節する方法であって、調節を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、ヒト頚部間質細胞にあるＥＰ２－受容体－シグナル伝達経路を媒介する既知の頚部熟化剤であり、ＣＯＸ－２およびＰＴＧＥＳの発現を増大させることによりそれ自体の合成を標的とし、およびその分解性酵素である１５－ＰＧＤＨの損失により代謝を低下させる（Ｗｏｒｄ ｅｔ．Ａｌ．，ＷＯ２０１９０１０４８２）。１５－ＰＧＤＨのダウンレギュレーションも、ＰＧＥ２誘導型頚部熟化および早産に重要であると見出された。１５－ＰＤＧＨ活性の調節は、頚部熟化を調節し、早産を誘導または防止するために使用可能である。ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、頚部熟化および早産を誘導するために、単独で、または別の早産誘導剤と組み合わせて使用可能である。
本明細書中の別の態様では、神経保護を促進および／または神経再生を刺激する方法であって、促進および／または刺激を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。プロスタグランジンは、その特異的なＧタンパク質結合受容体を介して、中枢神経系に様々な生理機能を有している。主要なプロスタグランジンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、受容体型ＥＰ１、２、３、および４を活性化することができる。ＥＰ２受容体およびＥＰ４受容体の活性化により、アデニレートシクラーゼ、および３，５’－環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の生成を調節でき、一方でＥＰ１受容体およびＥＰ３受容体の活性化により、Ｃａ２＋シグナル伝達を調節できる。試験では、ニューロンや小膠細胞のほか、大脳皮質、線条体、および海馬のニューロンにもＥＰ１受容体およびＥＰ２受容体が発現されることが示されている。加えて、ＰＧＥ２によるＥＰ２受容体の活性化は、長期シナプス可塑性と認知機能に関与する（Ｃｈｅｍｔｏｂ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．１９９４ Ｆｅｂ；１８（１）：２３－９；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００９ Ｊａｎ；１０８（１）：２９５－３０４）．試験ではさらに、活性化の後、様々なＰＧＥ２受容体が、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート（ＮＭＤＡ）神経毒性および虚血性脳卒中に寄与するか、これらを回避することができると示されている（Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｔｒｏｋｅ Ｍｅｄ．２０１０ Ｊｕｌ ８；２（１）：１２）。他の試験では、ＥＰ２受容体の活性化により、ニューロンがｉｎ ｖｉｔｒｏでアミロイドβ－ペプチド神経毒性を回避したことが示されている（Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５ Ｎｏｖ；２２（９）：２１９９－２０６）。様々な試験で、ＰＧＥ２が神経保護をもたらすメカニズムはＥＰ２受容体またはＥＰ４受容体を介するものであり、理由として両受容体がｃＡＭＰを増加させ、続いてプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）依存型経路を増加させるためであることが裏付けられている（Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５ Ｎｏｖ；２２（９）：２１９９－２０６；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ Ｊａｎ ７；２４（１）：２５７－６８）。本明細書に記載の１５－ＰＧＤＨを阻害可能なヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤など、１５－ＰＧＤＨ活性を阻害し、低減し、および／または拮抗する化合物の投与による、ＰＥＧ２を伴う上記受容体の刺激により、損傷後の軸索変性、神経細胞死、および／または膠細胞損傷からの対象における神経保護を促進し、神経シグナル伝達による基礎的な学習と記憶を拡大させ、損傷後の神経再生を刺激し、ならびに／あるいは神経系の疾患、障害、および／または疾病を処置することができる。
本明細書中の別の態様では、神経障害、神経精神障害、神経損傷、神経毒性障害、神経障害性疼痛、または神経変性障害を処置および／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、神経系の疾患、障害、および／または疾病は、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤により処置可能なものであり、神経障害、神経精神障害、神経損傷、神経毒性障害、神経障害性疼痛、または神経変性障害のうち少なくとも１つを含む可能性がある。例えば、神経障害は、外傷性脳損傷、卒中、脳動脈瘤、脊髄損傷などの末梢性神経、脳神経、脊髄、または脳への精神的外傷または毒性損傷のうち少なくとも１つを含む可能性がある。神経障害はまた、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連痴呆症、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、老人性痴呆、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、進行性核上性麻痺、てんかん、またはクロイツフェルト・ヤコブ病（Ｊａｋｏｂ－Ｃｒｅｕｔｚｆｉｅｌｄｔ ｄｉｓｅａｓｅ）のうち少なくとも１つを含む可能性がある。
いくつかの実施形態では、神経損傷は、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経障害、膀胱障害、異常代謝状態、筋系障害、感染症、寄生生物症、新生物、内分泌疾患、栄養疾患、代謝疾患、免疫疾患、血液疾患、造血器官疾患、精神障害、神経系疾患、感覚器官疾患、循環系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、泌尿生殖系疾患、皮膚疾患、皮下組織疾患、筋骨格系疾患、結合組織疾患、先天性異常、または周産期に生じる疾病により生じるか、それらに関連付けられる可能性がある。
ある実施形態では、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ニューロン、具体的には中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、脳ニューロン、および海馬ニューロンの生存、成長、発達、ならびに／または機能を促進するために、対象または対象のニューロンに投与可能である。ある実施形態では、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、海馬の神経新生を刺激して、（限定されないが）統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、てんかん、外傷性脳損傷、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、およびアルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、コカインなどの神経刺激薬の乱用を含む神経精神病学的疾患および神経変性疾患を処置するために使用可能である。
本明細書中の別の態様では、線維性もしくは接着性疾患、障害、または疾病を処置および／あるいは予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。１５－ＰＧＤＨ阻害剤などの短鎖デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤は、コラーゲン沈着、コラーゲン蓄積、コラーゲン繊維形成、炎症性サイトカイン発現、炎症性細胞浸潤などの線維性症状を減少させて、細胞外マトリクス内の線維性物質の過剰産生、またはマトリクス関連成分の異常な、非機能的な、および／もしくは過剰な蓄積による正常組織要素の置換を含む、線維性物質の過剰産生を全体的もしくは部分的に特徴とする様々な線維性疾患、障害、および疾病を処置かつ／または予防するために、上記阻害剤を必要とする対象に投与可能である（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ２０１６／１４４９５８）。
線維性物質の過剰産生を全体的または部分的に特徴とする線維性疾患、障害、および疾病として、全身性硬化症、結合組織増殖症候群、腎形成性全身性線維症、強皮症（斑状強皮症、全身性斑状強皮症、または線状強皮症を含む）、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａｔｏｕｓ）移植片対宿主病、腎線維症（糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患、または糖尿病腎症を含む）、心線維症（例えば心筋線維症）、肺線維症（例えば肺線維症、糸球体硬化症肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺症、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、および化学療法／放射線両方誘導型線維症）、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角線維症、膵臓炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節形成、好酸球性筋膜炎、様々な程度の線維組織による正常筋組織の置換を特徴とする線維症候群（ｇｅｎｅｒａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全；骨髄線維症（骨髄線維症）、薬物誘導型麦角中毒、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、コラーゲン蓄積大腸炎、急性線維症、臓器特異的線維症などを挙げることができる。本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、線維性疾患、障害、または疾病を処置または予防するため使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、腎不全、カテーテル配置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎不全、急性腎傷害、末期腎疾患もしくは腎不全、またはそれらの組合せの後の透析から結果として生じる腎線維症を含む腎線維症を処置または予防するために使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、慢性肝炎、ウイルス誘導型肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、Ｄ型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連型肝硬変肥満症、糖尿病、タンパク栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、膵嚢胞性線維症、α－１－抗トリプシン欠乏症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、毒素への曝露、またはそれらの組合せから結果として生じる肝線維症を含む肝線維症を処置または予防するために使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、心線維症、心内膜心筋線維症、特発性肺線維症、腎線維症などの心臓線維症を処置または予防するために使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、全身性硬化症を処置または予防するために使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、術後接着形成により生じる線維性疾患、障害、または疾病を処置または予防するために使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、線維性疾患、障害、もしくは疾病、または他の関連する疾患、障害、もしくは疾病の１つ以上の症状または特徴の強度、重症度、または頻度を低減する、および／あるいは１つ以上の症状または特徴の発症を遅らせるために使用可能である。
本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、肺、肝臓、腸管、結腸、皮膚、心臓などの組織または器官におけるコラーゲン分泌、コラーゲン沈着、コラーゲン繊維蓄積、またはそれらの組合せを減少あるいは低減するために使用可能である。
試験では、１５－ＰＧＤＨ阻害により、肺線維症の炎症性症状と線維症が改善したことが示されている（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ．ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ ２０１９．１２．１６．８７８２１５；Ｂａｒｎｔｈａｌｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９，１４５（３），８１８－８３３）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、膵嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺症、炭坑夫塵肺、炭素塵肺症（ｃａｒｂｏｎ ｐｎｅｕｍｏｃｏｎｉｏｓｉｓ）、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入により生じる肺線維症、感染因子により生じる肺線維症、毒ガス、エアロゾル、化学粉塵、臭気、または蒸気の吸入により生じる肺線維症、薬剤性間質性肺疾患、肺高血圧症、およびそれらの組合せを含む肺線維症を処置または予防するために使用可能である。
本明細書中の別の態様では、瘢痕形成を低減および／または予防する方法であって、低減および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、対象の瘢痕形成を低減または予防するために使用可能である。本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、皮膚の瘢痕形成または強皮症を低減または予防するために使用可能である。
本明細書中の別の態様では、筋障害、筋損傷、および／もしくは筋萎縮症を処置ならびに／または予防する方法であって、処置および／または予防を必要とする対象に本明細書に記載の組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む方法が、提供される。試験では、１５－ＰＧＤＨなどのＰＧＥ２分解酵素の阻害により、損傷後の筋再生と筋修復が可能になることが示されている（Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１７；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ２０２０）。本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、対象の筋障害、筋損傷、および／または筋萎縮を処置するために使用可能である。場合により、筋障害、筋損傷、および／または筋萎縮を患う対象は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー、福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（ＦＨＭＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、末梢型筋ジストロフィー（ＤＤ）、遺伝性ミオパシー、筋緊張型筋ジストロフィー（ＭＤＤ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、先天性緊張症、ミトコントリア性ミオパシー（ＤＤ）、ミオチューブ様ミオパシー（ＭＭ）、重症筋無力症（ＭＧ）、周期性麻痺、多発性筋炎、横紋筋変性、皮膚筋炎、癌悪液質、ＡＩＤＳ悪液質、ストレス誘導型尿失禁、尿道括約筋欠損症、サルコペニア、またはそれらの組合せを有する場合がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、サルコペニアを処置するために使用可能である。別の実施形態では、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、人工呼吸器の使用が原因の横隔膜萎縮症または四肢筋萎縮を処置するために使用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、遺伝障害や脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）などの神経筋障害を処置するために使用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、下垂症、回旋筋蓋筋萎縮、固定化関連型筋萎縮、外科手術関連型筋萎縮、サルコペニア、またはそれらの組合せを処置するために使用可能である。
医薬組成物
ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤は、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために医薬組成物へと製剤化可能である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供されるヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの１つ以上の阻害剤を治療上有効量で含んでよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放製剤または持続放出製剤を含む）、丸剤、粉末剤、微粉化組成物、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、軟膏、蒸気、リポソーム粒子、ナノ粒子、シロップ剤、エマルジョンなどの経口投与形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物はまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、皮下注射、坐薬、腹腔内、局所（例えば、表皮、経皮）、点眼などの眼内、鼻腔内、皮下、吸入、筋肉内、経皮（例えばパッチ）の形態で投与されてもよく、すべて医薬品分野の当業者に周知の形態を用いる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、本明細書に提供される化合物とともに同時または連続して、１つ以上の第２の薬剤（例えば、１、２、３、４、５、またはそれより多くの第２の薬剤）を投与する工程を含む治療レジメンの一部として投与することができる。本明細書に提供される化合物は、連続して投与されるとき、１つ以上の第２の薬剤の前または後に投与されてよい。本明細書に提供される化合物と１つ以上の第２の薬剤は、同時に投与されるとき、同じ経路（例えば、同じ位置への注射、錠剤を同時に服用）により、異なる経路（例えば、静脈注入中に一方の錠剤を服用）により、または同じ組み合わせの一部（例えば、本明細書に提供される化合物および１つ以上の第２の薬剤を含む溶液）として、投与されてよい。
本開示に係る併用処置は、幅広い用量範囲にわたり有効な場合がある。例えば、成人のヒトの処置では、０．０１～１０００ｍｇ／日、０．５～１００ｍｇ／日、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日の用量が、使用され得る用量の例である。正確な用量は、選択される薬剤、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、および主治医の嗜好性と経験に左右されることになる。
実施例１：化合物の合成と特徴解析
別の態様では、本明細書に記載の阻害剤を作成する方法を本明細書に提供する。場合により、この阻害剤は、１つ以上の植物から単離または抽出する。場合により、１つ以上の植物から得た阻害剤をさらに修飾してもよい。場合により、阻害剤は、１つ以上の植物から単離した後にさらに精製してもよい。
本明細書に記載のフェニル中心を伴う阻害剤に関する例示的な合成スキームは、
を含む。
本明細書に記載の６－５環中心を伴う阻害剤に関する例示的な合成スキームは、
を含む。
場合により、合成スキームは、本明細書に提供される阻害剤を産生するための合成スキーム全体であってよい。他の場合、合成スキームは、本明細書に提供される阻害剤を産生するための部分的スキームであってよい。
本明細書には、本明細書に記載の阻害剤の合成に使用可能である例示的な合成スキームが記載される。以下の略語が使用される。
アミド変動を伴うベンズイミダゾール－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド変動を伴うベンズイミダゾール－５－カルボキシアミドアナログを合成するための例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：メチル４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（１０ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に塩化オキサリル（９．４２ｍＬ、１０８．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃で添加した。ＲＭを０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１０．４ｇ、９６．７％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：７５．８２％，ｍ／ｚ＝１９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，７．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９９（ｍ，３Ｈ）。
工程２：メチル４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（Ｉｎｔ－３）の合成（ＳＮＡｒ反応＃１の一般手順）：密封耐圧容器（ｓｅａｌｅｄ ｂｏｍｂ）の中、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１０ｇ、５０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、３－クロロアニリン（７．６８ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を室温で添加した。鋼製耐圧容器キャップ（Ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ ｃａｐ）で堅く封をし、次いで結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後に室温に冷まし、揮発物質を蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得て、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートすることにより、メチル４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（８．２ｇ、５３．２４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：９５．９５％，ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程３：メチル３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－４）の合成（Ｆｅを用いるアリールニトロ還元の一般手順）：メチル４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（８．２ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ／水（１：１、１６０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、鉄粉（１０．４７ｇ、１８７．５５ｍｍｏｌ、７ｅｑ）とＮＨ４Ｃｌ（１０．０３ｇ、１８７．５５ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬで２回）。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（７．１ｇ、９６．０７％）を粘性の液体として得た。ＬＣＭＳ：６７．７１％，ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
工程４：メチル１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５）の合成：メチル３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（７．１ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とオルトギ酸トリエチル（１９．０６ｇ、１２８．６２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（８８４ｍｇ、５．１４４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を室温で添加した。粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりＳＭの消費を認めるまで、結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬで２回）。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１００ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５．８ｇ、７８．６％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：８９．６％，ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程５：１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－６）の合成、ＮａＯＨを用いるエステル加水分解の一般手順：メチル１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート）（５．８ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ／水（８：２、６０ｍＬ）またはＭｅＯＨ／水（８：２、６０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．２１ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を室温で添加し、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、揮発物質を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７まで中和した。固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することで、１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（４．５ｇ、８１．６６％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：９９．５８％，ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．４４－１３．２０（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．６１（ｍ，１Ｈ）。
工程６：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順：Ｉｎｔ－６（１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｖ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）を添加し、アミン（１．２ｅｑ）を０℃で添加した。この撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ）を０℃で添加し、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１５ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより粗製物を精製することで、スキーム１に示す生成物を得た。
（３－アミノピロリジン－１－イル）（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタノンの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（３－アミノピロリジン－１－イル）（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタノンを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－７）の合成：上述のＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－６（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を３－Ｂｏｃアミノピロリジン（３２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と反応させることで、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、４３％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：８１．８％，ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
工程２：（３－アミノピロリジン－１－イル）（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０５１）の合成：Ｉｎｔ－７（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃に冷却し、これに１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温に温め、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を濃縮して水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥することで、（３－アミノピロリジン－１－イル）（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタノン（１２０ｍｇ、収率５７％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６４）の合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６４）の合成：１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。０℃で２０分間の撹拌後、ヨウ化メチル（１３６．０５ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で添加し、室温に温めて６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１４．３１ｍｇ、収率６．８４％）を茶色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－オン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９０）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である１－（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－オンを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１と２：１－（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－オン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９０）の合成：Ｉｎｔ－６（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃に冷却し、これに塩化オキサリル（９２．７３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、次いで０℃で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、次の工程に移った。粗製物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、ピロリドン（５３．６０ｍｇ、１２１．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、室温に温め、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮することで粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製により精製することで、１－（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－オン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９０、４．８ｍｇ、３．８５％収率）を茶色の液体として得た。
１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－１０２）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－１０２）の合成：Ｉｎｔ－６（２００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（１９６．３３ｍｇ、３．６６９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を０℃で添加した。この撹拌溶液にＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１５ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１３８．５２ｍｇ、６９．５１％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－置換基を伴うベンズイミダゾールアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、２－置換基を伴うベンズイミダゾールアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（Ｉｎｔ－１）の合成：密封耐圧容器の中、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１００ｍＬ）に室温で溶かした撹拌溶液に、メタクロロアニリン（４．１８ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ、１．２２ｅｑ）、続いて炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加し、次いで１６時間かけて８０℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、室温に冷まして濾過し、固形物をエタノールで洗浄して乾燥することで、４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（５．２ｇ、６５．８％収率）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロフェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｉｎｔ－１（４．５ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩化オキサリル（５．８３ｇ、４６．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で滴加し、次いで０℃で１時間、撹拌を継続し、反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応物を室温に冷まし、揮発物質を蒸発させた。これをＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し、この撹拌溶液にピペリジン（１．５７ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、（４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロフェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（５．７ｇ、８９％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：８７．８９％，ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）の合成：Ｉｎｔ－２（７ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ：水（１：１、１２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、鉄粉（７．６ｇ、１３６．１１ｍｍｏｌ、７ｅｑ）とＮＨ４Ｃｌ（７．４ｇ、１３６．１１ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて９０℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬで２回）。揮発物質を蒸発させ、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１００ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートすることにより、（３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（５ｇ、７７．６０％）を粘性の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４Ａ：エチル１－（３－クロロフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２７）の合成：密封管の中、Ｉｎｔ－３（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、グリオキシル酸エチル（１８６．２ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＰＴＳＡ（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の撹拌溶液を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて７０℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、室温に冷まして真空下で濃縮することで粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２７（１８．８２ｍｇ、７．５５％収率）をオフホワイト固形物として得た。
工程４Ｂ：エチル２－（１－（３－クロロフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３０）の合成：Ｉｎｔ－３（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、エチル（Ｅ）－３－アミノ－３－エトキシアクリレート（３５５ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、室温に冷まして真空下で濃縮することで粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３０（３５．４ｍｇ、１３．７％）をオフホワイト固形物として得た。
工程４Ｃ：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９１の合成（ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順）：ＭＦ－ＰＧＤＨ－３０（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。結果生じる反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、室温に冷まして真空下で濃縮することで粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９１（２０．３８ｍｇ、２．９％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４Ｄ：メチル４－（（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタノエート（Ｉｎｔ－４）の合成：Ｉｎｔ－３（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、メチル４－（（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタノエート（６００ｍｇ、８９．１％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４Ｅ：エチル３－（１－（３－クロロフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロパノエート（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３３）および３－（１－（３－クロロフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロピオン酸（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３４）の合成：Ｉｎｔ－４（１ｇ、２．２５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。これをゆっくりと室温に温め、次いで１６時間かけて８０℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を室温に冷まし、氷水（２０ｍＬ）で希釈した。１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製により精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３３（６８．３６ｍｇ）とＭＦ－ＰＧＤＨ－０３４（３３．４１ｍｇ）をオフホワイト固形物として得た。
工程４Ｆ：３－（１－（３－クロロフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３５）の合成：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３４（２００ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を鋼製耐圧容器（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）に溶かした撹拌溶液に、アンモニア水溶液（１０ｍＬ）をＭｅＯＨに溶かしたものを０℃で添加した。結果生じる反応混合物をゆっくりと室温に温め、次いで１６時間かけて８０℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を室温に冷まし、真空下で濃縮することで粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製により精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３５（３３．２７ｍｇ、１７．３％収率）をオフホワイト固形物として得た。
アリール／アルキル／アミドの変動を伴うベンズイミダゾール－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アリール／アルキル／アミドの変動を伴うベンズイミダゾール－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、上記スキーム１の１ａに記載する。
工程２：メチル４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：ＳＮＡｒ反応＃１の一般手順をｐ－アニシジン（７．６８ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とともに用いてメチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１０ｇ、５０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かしたものを、Ｉｎｔ－２に変換することで、メチル４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（８．２ｇ、５３．２４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：９６．４７％，ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル３－アミノ－４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－３）の合成：Ｆｅを用いたアリールニトロ還元の一般手順を使用して、メチル－（４－メトキシフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（８．０９ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を、メチル３－アミノ－４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ベンゾエート（７．１ｇ、９６．０７％）に変換することで、Ｉｎｔ－３を粘性の液体として得た。ＬＣＭＳ：９１．３２％，ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：メチル１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート／メチル２－シクロプロピル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４ａ／４ｂ）の合成：メチル３－アミノ－４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ベンゾエート（７．０２ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とオルトギ酸トリエチル／シクロプロピンアルデヒド（１２８．６２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）／ＤＭＦに溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（８８４ｍｇ、５．１４４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｅｑ）を室温で添加した。粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりＳＭの消費を認めるまで、結果生じる反応混合物を１６時間かけて９０℃に加温した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬで２回）。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１００ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートであるＩｎｔ－４ａ（７８．６％収率、ｍ／ｚ＝２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびメチル２－シクロプロピル－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４ｂ）（収率５３．４０％、ｍ／ｚ＝３２３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程５：１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－５ａ）／２－シクロプロピル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－５ｂ）の合成：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用してＩｎｔ－４ａ／４ｂ（１ｅｑ）を加水分解することで、Ｉｎｔ－５ａ（４．５ｇ、収率８１．６６％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－５ｂ（２３０ｍｇ、収率６４．５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を薄茶色固形物として得た。
工程６：ＭＦ－ＤＨ－００８、ＭＦ－ＤＨ－００９、およびＭＦ－ＤＨ－０２１の合成：Ｉｎｔ－５ａ／５ｂを、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、ＭＦ－ＤＨ－００８、ＭＦ－ＤＨ－００９、およびＭＦ－ＤＨ－０２１を得た。
アリール／アミドの変動を伴うベンズイミダゾール－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アリール／アミドの変動を伴うベンズイミダゾール－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム１に記載する。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成；ＳＮＡｒ反応＃２の一般手順：メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２．５ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に密封耐圧容器中で溶かした撹拌溶液に、５－メトキシピリジン－２－アミン／３－クロロ－４－メトキシアニリン（１．２ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（１．７２６ｇ、１ｅｑ）を室温で添加した。鋼製耐圧容器に堅く封をし、反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷まして濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートすることで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－２２とＭＦ－ＤＨ－１４１についてＩｎｔ－２ａ（収率５０．５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を黄色固形物として得た。
Ｉｎｔ－１を、ＭＦ－ＰＧＤＨ－２４とＭＦ－ＰＧＤＨ－６１についてＩｎｔ－２ｂ（収率５１．０％、ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。
Ｉｎｔ－１を、ＳＮＡｒ＃１の一般手順を用いてＭＦ－ＰＧＤＨ－６２についてＩｎｔ－２ｃ（収率５９．０％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。
工程３：アリールニトロ還元の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－３ａ、Ｉｎｔ－３ｂ、およびＩｎｔ－３ｃの合成を達成することで、Ｉｎｔ－３ａ（収率８２．３％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－３ｂ（収率７９．２％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－３ｃ（収率８０．０％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粘性の液体として得た。
工程４：Ｉｎｔ－４ａ、Ｉｎｔ－４ｂ、およびＩｎｔ－４ｃの合成：Ｉｎｔ－３ａ／Ｉｎｔ－３ｂ／Ｉｎｔ－３ｃ（１ｅｑ）とオルトギ酸トリエチル（１９．０６ｇ、１２８．６２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）／ＤＭＦに溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（８８４ｍｇ、０．２ｅｑ）を室温で添加した。粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりＳＭの消費を認めるまで、結果生じる反応混合物を１６時間かけて９０℃に加温した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬで２回）。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（３０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－４ａ（収率３２．７％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－４ｂ（収率７３．０％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－４ｃ（収率８３．０％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を薄茶色固形物として得た。
工程５：Ｉｎｔ－５ａ、Ｉｎｔ－５ｂ、およびＩｎｔ－５ｃの合成：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－４ａ、Ｉｎｔ－４ｂ、およびＩｎｔ－４ｃをそれぞれＩｎｔ－５ａ（収率６５．２％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－５ｂ（収率７０．５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－５ｃ（収率８１．４％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換し、すべて薄茶色固形物として得た。
工程６：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用してＩｎｔ－５を適切なアミンとカップリングすることで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２２、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２４、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６２、およびＭＦ－ＤＨ－１４１を得た。
工程７：（１－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンの合成：（１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２４（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固を行い、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。これに対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（１５ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥することで、粗製物を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、１－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン、すなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０６１（１２０ｍｇ、６３％）をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリール／ヘテロアリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリール／ヘテロアリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
スキーム９の工程１：スキーム９に示すように、前述のＨＡＴＵを用いた適切なアミンとのアミドカップリングにＩｎｔ－１をかけることで、Ｉｎｔ－２を得た。
ピペリジン－１－イル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン：（９５０ｍｇ、収率：７９％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ，］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４３（ｍ，６Ｈ）。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン：（２．１７ｇ、収率：６９％）；ＬＣＭＳ：８８．５％，ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ，］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．３５（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．５４（ｍ，４Ｈ）。
（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン：（１．１５ｇ、収率：６９％）；ＬＣＭＳ：８５．２％）ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．６４（ｍ，４Ｈ）。
スキーム９の工程２：（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７１およびＭＦ－ＤＨ－１２３、１２４）の合成の一般バックワルド手順：密封管の中、ピペリジン－１－イル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）（０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（１５ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）と対応するクロロ／ブロモアレーン（ａｒｅｎｅ）（１．２ｅｑ）を室温で添加した。アルゴンガスを１５分間パージし、次いでＸａｎｔｐｈｏｓ（７５．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（５９．４７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で添加した。密封管にキャップをして堅く閉じ、結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（１０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７１とＭＦ－ＤＨ－１２３、１２４を得た。
スキーム１０の工程１：ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順。３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－２、スキーム１０）の合成：１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－１）（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｖ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＮＣＳ（９０６ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。結果生じる反応混合物を４時間かけて６０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（１０ｍＬで３回）。粗製生成物をトルエンで共沸乾燥し（１０ｍＬで２回）、次いで２時間乾燥することで、３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－２）を薄茶色固形物（８５０ｍｇ、収率：７０％）として得た。ＬＣＭＳ：８８．２％）ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。
スキーム９の工程２とスキーム１０の工程３：一般ウルマンカップリング手順：Ｉｎｔ－２（スキーム９）／Ｉｎｔ－３（スキーム１０）（０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ヘテロアリールブロミド（１．２ｅｑ）、２．０ｅｑのＫ３ＰＯ４、０．２ｅｑのＣｕＩ、０．２ｅｑのトランス－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、次いで１００℃で１６時間かけて反応を継続した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製することで、最終生成物としてＭＦ－ＰＧＤＨ－０１４、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６９、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７０、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７３、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７４、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７５、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７６、ＭＦ－ＤＨ－１２８、ＭＦ－ＤＨ－１２９、ＭＦ－ＤＨ－１３１、ＭＦ－ＤＨ－１３２、ＭＦ－ＤＨ－１３３、ＭＦ－ＤＨ－１３４、ＭＦ－ＤＨ－１３５、ＭＦ－ＤＨ－１３９、ＭＦ－ＤＨ－１４０、ＭＦ－ＤＨ－１４５、およびＭＦ－ＤＨ－１５７を得た。
アザベンズイミダゾールアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるアザベンズイミダゾールアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成：６－クロロ－５－ニトロニコチネート（７ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３－Ｃｌ／４－メトキシアニリン（１ｅｑ）をＳＮＡｒ＃２条件にさらすことで、Ｉｎｔ－１ａ（Ａｒ＝３－Ｃｌフェニル、収率９５．２％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を黄色固形物として、Ｉｎｔ－１ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅフェニル、収率８７．６％、ＬＣＭＳ：９６．０％、ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色固形物として得た。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成：メチル－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－５－ニトロニコチネート／メチル－６－（（３－クロロフェニル）アミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－１）を、Ｆｅを用いたアリールニトロ還元の一般手順にかけた。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－２ａ（Ａｒ＝３－Ｃｌフェニル、収率９７％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を黄色固形物として、Ｉｎｔ－２ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅフェニル、収率７７％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色固形物として得た。
工程３：Ｉｎｔ－３の合成（イミダゾールを形成するためのＰＴＳＡ触媒環閉鎖の一般手順）：メチル－５－アミノ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネート／メチル－５－アミノ－６－（（３－クロロフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）（１ｇ、１ｅｑ）およびオルトギ酸トリエチル（５ｅｑ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（０．２ｅｑ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬで２回）。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－３ａ（Ａｒ＝３－Ｃｌフェニル、収率８３％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を黄色固形物として、Ｉｎｔ－３ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅフェニル、収率７１％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色固形物として得た。
工程４：Ｉｎｔ－４の合成、ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順：メチル３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート／メチル３－（３－クロロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）（１ｇ、１ｅｑ）をＴＨＦ／水（１：１、２０ｍＬ）またはＭｅＯＨ／水（１：１、２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．５ｅｑ）を室温で添加し、結果生じる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中和させた。結果生じる固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することで、Ｉｎｔ－４ａ（Ａｒ＝３－Ｃｌフェニル、収率６５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として、Ｉｎｔ－４ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅフェニル、収率９０．５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程５：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２０、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７８、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７９、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－１３８の合成：Ｉｎｔ－４を、前述のＨＡＴＵを用いた適切なアミンとのアミドカップリングにかけることで、粗製物を得て、これを、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン／５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２０、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７８、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７９、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－１３８をオフホワイト固形物として得た。上記スキーム１１の化合物は、この手順により合成した。
２－置換アザベンズイミダゾールアナログＭＦ－ＤＨ－１１５およびＭＦ－ＤＨ－１１６の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である２－置換アザベンズイミダゾールアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の合成：メチル５－アミノ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネート（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ／水（１：１、４０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、臭化シアン（１．１ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、次いで１６時間かけて８０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応物を室温に冷まして水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、メチル２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（１．０８ｇ、９９％）を粘性の液体として得た。ＬＣＭＳ：８０．６３％，ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル２－アセトアミド－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）の合成：Ｉｎｔ－３（８００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（８２９ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で添加した。これを０℃で１０分間撹拌し、次いで無水酢酸（８２１ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで１６時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥することで、粗製物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル２－アセトアミド－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６０．３％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－アセトアミド－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－５）の合成：Ｉｎｔ－４（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、２－アセトアミド－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（４００ｍｇ、９６％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＭＦ－ＤＨ－１１６の合成：Ｉｎｔ－５（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、前述のＨＡＴＵを用いた４－フルオロピペリジン（２４１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とのアミドカップリングにかけた。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１１６（１２．５７ｍｇ、２．１２％）をオフホワイト固形物として得た。
工程５：ＭＦ－ＤＨ－１１５の合成：ＭＦ－ＤＨ－１１６（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温で添加した後、室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１１５（１２．４６ｍｇ、３．９６％）をオフホワイト固形物として得た。
ベンズアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるベンズアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）の合成：４－（ヒドロキシメチル）安息香酸（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピペリジン（１．１２ｇ、１３．５ｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３．８２ｇ、１９．７２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（２．１３ｇ、１５．７８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。この撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（３７３ｍＬ、２．１４ｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で添加し、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（２０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－１（１．６ｇ、５７．１％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３６、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３７、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－０３９の合成：Ｉｎｔ－１（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２－ブロモフェノール／２－クロロフェノール／２－クロロチオフェノール（１．１ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＴＰＰ（４４６ｍｇ、１．７ｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いてＤＩＡＤ（４６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で連続添加し、次いで室温で１６時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３６（収率：２．０５％）、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３７（収率：２．１％）、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－０３９（収率：２．２％）をオフホワイト固形物として得た。
（４－（（（２－クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４０）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（４－（（（２－クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノンを合成する例示的なスキームを提供する。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－３９（スキーム１３のもの）（２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９６．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した後、室温で１６時間、撹拌を継続した。ｍ－ＣＰＢＡの追加のアリコートを添加した（１当量）。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出処理を行った（１０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、（４－（（（２－クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４０）（２１．１ｍｇ、９．６％）を茶色の液体として得た。
（４－（（（２－クロロフェニル）スルフィニル）メチル）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４５）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（４－（（（２－クロロフェニル）スルフィニル）メチル）フェニル）（ピペリジン－１－イル）メタノンを合成する例示的なスキームを提供する。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－３９（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ３ＣＮ：水に溶かした撹拌溶液に、ＮａＩＯ４（６１．９９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した後、室温で４時間、撹拌を継続した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、３５．８ｍｇのＭＦ－ＰＧＤＨ－０４５を茶色の液体として得た。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－３８、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９８、ＭＦ－ＤＨ－１１８、およびＭＦ－ＤＨ－１２１の合成
以下、下記のスキーム１６にてＭＦ－ＰＧＤＨ－３８、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９８、ＭＦ－ＤＨ－１１８、およびＭＦ－ＤＨ－１２１として標識したヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を合成する例示的なスキームを提供する。
スキーム１６Ａの工程１：メチル４－（ブロモメチル）－３－メトキシベンゾエート（Ｉｎｔ－１）の合成：メチル３－メトキシ－４－メチルベンゾエート／メチル５－メチルピコリネート（２．５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．９６ｇ、１６．６６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＡＩＢＮ（０．４５ｇ、２．７４ｍｏｌ、０．２ｅｑ）を室温で添加した後、結果生じる反応混合物を１６時間加熱還流した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（３０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥することで、粗製物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル４－（ブロモメチル）－３－メトキシベンゾエート（Ｉｎｔ－１）（２．０ｇ、５５．７％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋２］＋。
スキーム１６Ａの工程２：Ｉｎｔ－２の合成：Ｉｎｔ－１（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２－クロロフェノール（１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）を室温で添加した後、１６時間加熱還流した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１５ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－２（４３０ｍｇ、収率：７１．８３％））をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９１．３５％：ｍ／ｚ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１６Ａの工程３：Ｉｎｔ－３の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２を加水分解することで、Ｉｎｔ－３（収率：５８．７％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１６Ａの工程４：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３８、ＭＦ－ＤＨ－１１８の合成：前述のようにＨＡＴＵをカップリング剤として使用して、Ｉｎｔ－３（２００ｍｇ、１ｅｑ）をピペリジン／４－フルオロピペリジン（１．２ｅｑ）とカップリングすることで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３８、ＭＦ－ＤＨ－１１８をオフホワイト固形物として得た。
スキーム１６Ｂの工程１：メチル５－（ブロモメチル）ピコリネート（Ｉｎｔ－１）：ＮＢＳを用いた先述の臭素化の一般手順を使用してメチル５－メチルピコリネートを臭素化することで、Ｉｎｔ－１（収率：５２％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．９［Ｍ＋２Ｈ］＋。
スキーム１６Ｂの工程２：メチル５－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピコリネート（Ｉｎｔ－２）の合成：２－クロロフェノールを用いた先述の置換反応の手順（スキーム１６Ａ）を使用してＩｎｔ－１をＩｎｔ－２に変換することで、Ｉｎｔ－２（収率：６６％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１６Ｂの工程３：４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２を加水分解することで、Ｉｎｔ－３（収率：８４％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１６Ｂの工程４：（５－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１２１）の合成：前述のようにＨＡＴＵをカップリング剤として使用してＩｎｔ－３を４－フルオロピペリジンとカップリングすることで、ＭＦ－ＤＨ－１２１（収率：６１％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９９．９６％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９５、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９６、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－０９７の合成
以下、下記のスキーム１７にてＭＦ－ＰＧＤＨ－０９５、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９６、およびＭＦ－ＤＨ－０９７として標識したヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：ブロモ化合物ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３６（５ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１ｅｑ）および対応するビス（ピナコラート）ジボロン（５．１ｇ、０．０２ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（５Ｖ、５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かした撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（３．８２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、アルゴンで１５分間パージした。この溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１ｇ，０．００１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加し、アルゴンでさらに１０分間パージした。結果生じる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中で取得し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２．８２ｇ（５１％）のＩｎｔ－１を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：アリール／ヘテロアリールブロミド（２．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＩｎｔ－１（２．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１，４－ジオキサン：水（３：１、４．９６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かした撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、アルゴンで１５分間パージした。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加し、アルゴンでさらに１０分間パージした。結果生じる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中で取得し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９５、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０９６、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－０９７をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４１、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４２、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０８７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０８８、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－０８９の合成
以下、下記のスキーム１８にてＭＦ－ＰＧＤＨ－０４１、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４２、およびＭＦ－ＤＨ－０８７として標識したヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成：前述のようにＨＡＴＵを使用して４－ニトロ安息香酸（２ｇ、１ｅｑ）とピペリジン／４，４－ジフルオロピペリジン（１．５ｅｑ）をカップリングすることで、Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ、収率８５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－１ｂ（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ、収率９１％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成：上述のようにＦｅを用いたアリールニトロの還元の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１（１ｅｑ）をＩｎｔ－２に変換することで、Ｉｎｔ－２ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ、収率５１．７％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－２ｂ：（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ、収率５３．５％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程３：Ｉｎｔ－３の合成：前述のようにＨＡＴＵを使用して、Ｉｎｔ－２（１ｅｑ）と２－メトキシフェニル／２－クロロフェニル／３－メトキシフェニルカルボン酸（０．７ｅｑ）をカップリングすることで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４１、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０８７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０８８、およびＭＦ－ＰＧＤＨ－０８９をオフホワイト固形物として得た。
工程４：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４２（アミドに対するＮ－メチル化の一般手順）：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４１（１４０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（３０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃～室温で１時間かけて添加した。この撹拌懸濁液に、ＭｅＩ（８８．１８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した後、結果生じる反応混合物を６時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４２（２４．４２ｍｇ、１６．７１％）を薄茶色固形物として得た。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４３とＭＦ－ＰＧＤＨ－０４４の合成
以下、下記のスキーム１９にてＭＦ－ＰＧＤＨ－０４３およびＭＦ－ＤＨ－０４４として標識したヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル４－（ピペリジン－１－カルボニル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－１）の合成：４－（メトキシカルボニル）安息香酸（２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピペリジン（１．３ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしたものを、前述のようにＨＡＴＵを使用してカップリングすることで、Ｉｎｔ－１（２．６ｇ、収率：９２％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－（ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸（Ｉｎｔ－２）の合成：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１（２．８ｇ）を加水分解することで、Ｉｎｔ－２（１．８ｇ、収率：５８％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－（２－メトキシフェニル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４３）の合成：前述のようにＨＡＴＵ（２ｇ、５．１４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を使用して、４－（ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸（８００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２－メトキシアニリン（０．５ｍＬ、４．１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）とカップリングすることで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４３（１ｇ、収率：９０％）を淡黄色固形物として得た。
工程４：Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド（ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４４）：アミドに対するＮ－メチル化の一般手順を使用して、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４３（３００ｍｇ）をＭｅＩでメチル化することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０４４（６４．４４ｍｇ、２３．６９％）を薄茶色の固形物として得た。
インドールＭＦ－ＰＧＤＨ－００４とＭＦ－ＰＧＤＨ－００５の合成
以下、下記のスキーム２０にてＭＦ－ＰＧＤＨ－００４およびＭＦ－ＤＨ－００５として標識したヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成：上記スキーム１のＲ＝Ｃｌにおいて、ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順を使用して１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（２ｇ）をＩｎｔ－１（２．３ｇ、収率：９５％）に変換した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１／１Ｈ－インドール－５－カルボン酸をピペリジンとカップリングすることで、Ｉｎｔ－２ａ（Ｒ＝Ｈ、収率７１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－２ｂ（Ｒ＝Ｃｌ、収率６８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程３：ＭＦ－ＰＧＤＨ－００４とＭＦ－ＰＧＤＨ－００５の合成：Ｉｎｔ－２ａ／Ｉｎｔ－２ｂ（１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、３－クロロヨードベンゼン（１．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージした。この撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．２ｅｑ）とトランス－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２ｅｑ）を添加した後、１００℃で１６時間、撹拌を継続した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い、氷水（３０ｍＬで２回）とブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－００４とＭＦ－ＰＧＤＨ－００５をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＰＧＤＨ－０５３とＭＦ－ＰＧＤＨ－０５４の合成
以下、下記のスキーム２１にてＭＦ－ＰＧＤＨ－０５３およびＭＦ－ＤＨ－０５４として標識したヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル３－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１）の合成：メチル１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．０４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した後、室温で２時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（３０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－１（１．５１ｇ、５３％）を薄茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋２］＋。
工程２：メチル３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）の合成、スズキカップリングの一般手順：メチル３－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（２．３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（２．１１ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を１，４－ジオキサン：水（３：１、２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．３９ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した後、混合物をアルゴンで１５分間パージした。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をアルゴン下で添加した。結果生じる反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中で取得し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製することで、Ｉｎｔ－２（５５０ｍｇ、２２％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋２］＋。
工程３：３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（５５０ｍｇ）をＩｎｔ－３（５００ｍｇ、９５．７％）へと、薄茶色の固形物として変換した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ－Ｈ］＋。
工程４：（３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５３の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（５００ｍｇ）をＭＦ－ＰＧＤＨ－０５３へと、オフホワイト固形物として変換した。
工程５：（３－（３－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５４の合成：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０５３（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃～室温で１時間かけて添加した。この撹拌懸濁液に、ＭｅＩ（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した後、結果生じる反応混合物を２時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０５４（１６．９４ｍｇ、８１．４％）をオフホワイト固形物として得た。
（１－（３－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５７の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（１－（３－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５７を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－１）の合成：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（１ｇ）をＩｎｔ－１（８００ｍｇ、８６．９％）へと、茶色固形物として変換した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ピペリジン－１－イル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸（８００ｍｇ）をＩｎｔ－２（３０９ｍｇ、４８％）へと、茶色固形物として変換した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１－（３－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５７の合成：ピペリジン－１－イル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、１－クロロ－３－ヨードベンゼン（２３４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した後、アルゴンで１５分間パージした。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．５ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とｘａｎｔｐｈｏｓ（４７．３７ｍｇ、０．０８１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、アルゴンでさらに１０分間パージした。結果生じる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中で取得し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させることで粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０５７（２０．４ｍｇ、７．０％）をオフホワイト固形物として得た。
１－（３－クロロフェニル）－６－（ピペリジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５８の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である１－（３－クロロフェニル）－６－（ピペリジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５８を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：６－（ピペリジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸（１．５ｇ）をピペリジン（８０６ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とカップリングすることで、Ｉｎｔ－１（１．７ｇ、８４．１％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（３－クロロフェニル）－６－（ピペリジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０５８の合成：６－（ピペリジン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と１－クロロ－３－ヨードベンゼン（２７７ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、ウルマンカップリングの一般手順にかけた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０５８（２３．５ｍｇ、８．２％）をオフホワイト固形物として得た。
（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－００６の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－００６を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：（１Ｈ－インダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ）をＩｎｔ－１（６１０ｍｇ、８６．２８％）に変換することで、表題化合物を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭＦ－ＰＧＤＨ－００６の合成：（１Ｈ－インダゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（６１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と１－クロロ－３－ヨードベンゼン（６２３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した後、アルゴンで１５分間パージした。この溶液に、ヨウ化銅（１０１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）とトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をアルゴン下で添加し、さらに１０分間パージした。結果生じる反応混合物を９０℃で１６時間加温した。反応の進行状況をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中で取得し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させることで粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－００６（４０ｍｇ、４．４１％）を粘性の液体として得た。
（３－（３－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－００７の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（３－（３－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－００７を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１）の合成：メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（９３１ｍｇ、１１．３６ｍｏｌ、２ｅｑ）、ＫＢｒ（６７５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、続いて臭化物（８９７ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した後、混合物を１時間かけて室温に温めた。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（３０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、Ｉｎｔ－１（９００ｍｇ、６２％）を薄茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（３－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（Ｉｎｔ－２）の合成：スズキカップリングの一般手順を使用して、メチル３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と（３－クロロフェニル）ボロン酸（３７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をカップリングすることで、Ｉｎｔ－２（１５０ｍｇ、２３％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（３－（３－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－００７の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、３－（３－クロロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（１５０ｍｇ）をＭＦ－ＰＧＤＨ－００７（２９．２８ｍｇ、１５．７％）へと変換し、オフホワイト固形物を得た。
（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１１の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１１を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル４－（（３－クロロフェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（Ｉｎｔ－１）の合成：メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２．５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、４－メトキシアニリン（１．７２ｇ、１３．５０ｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で添加した後、１６時間かけて８０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、混合物を濾過することで、Ｉｎｔ－１（２．１０ｇ、５６．５％）を薄茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｆｅを用いたアリールニトロ還元の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１（２ｇ）をＩｎｔ－２（１．２０ｇ、６６．６％）に変換し、これを粘性の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の合成：メチル３－アミノ－４－（（３－クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（７００ｍｇ、２．５４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮａＮＯ２（１７５ｍｇ、２，５４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、６Ｎ Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を０℃でゆっくりと１５分かけて添加した後、徐々に室温とし、１２時間加熱還流した。反応を粗製ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（３０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－３（３００ｍｇ、収率：４１．２６％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１１の合成：メチル１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（７ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ピペリジン（１０７ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、続いてトリメチルアルミニウム（１．５ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加した後、１６時間かけてゆっくりと６０℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（３０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（３０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０１１（１６１．２ｍｇ、４５．２９％）をオフホワイト固形物として得た。
（３－（３－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１２の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（３－（３－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１２を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５００ｍｇ）をピペリジン（２１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とカップリングすることで、Ｉｎｔ－１（３０９ｍｇ、４８％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程２：（３－（３－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１２の合成：スズキカップリングの一般手順を使用して、（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と（３－クロロフェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をカップリングすることで、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０１２（３２．７８ｍｇ、９．９％）をオフホワイト固形物として得た。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５０と（３－クロロ－４－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５１の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５０と（３－クロロ－４－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５１を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成：ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順を使用して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｉｎｔ－１（４５０ｍｇ、収率：７５．３７％）に変換することで、粘性の液体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成：Ｉｎｔ－１（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－２（２５０ｍｇ、６２％）を茶色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－１５０とＭＦ－ＤＨ－１５１の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２（１ｅｑ）と２－ブロモピラジン（１．２ｅｑ）をＭＦ－ＤＨ－１５０（収率３５．７％）とＭＦ－ＤＨ－１５１（収率６．１％）に変換し、これらをオフホワイト固形物として単離した。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピラジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６１の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピラジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＰＧＤＨ－０１２を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル１－（ピラジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１）の合成：密封管の中、メチル２－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（ＳＭ）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（１５ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と２－ブロモピラジン（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を室温で添加した。アルゴンガスを１５分間パージし、次いでＸａｎｔｐｈｏｓ（１３３．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１０５．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で添加した。密封管にキャップをして堅く閉じ、結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（１０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－１（２２０ｍｇ、５６．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（ピラジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｉｎｔ－１（２２０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール：水（１：１、１０ｍＬ）に溶かしたものを、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－２（１２０ｍｇ、５７．１％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピラジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１６１）の合成：Ｉｎｔ－２（１２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（５ｖ）に溶かした撹拌溶液を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、ＭＦ－ＤＨ－１６１（収率１７．０％）を半固形物として得た。
（４，４－ジメチル－１－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６０、（（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６２、および（（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピリミジン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６４の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、（４，４－ジメチル－１－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１６０）、（（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１６２）、および（（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピリミジン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１６４）を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成：ＳＭ（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール：水（１：１、１０ｍＬ）に溶かしたものを、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－１ａ（Ｒ，Ｒ’＝ＣＨ３、収率８６．９％、ＭＳ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－１ｂ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ３、収率７４．０％、ＭＳ：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－１ｃ（Ｒ，Ｒ’＝Ｈ、収率７３．４％、ＭＳ：１７６．１［Ｍ－Ｈ］－を得た。
工程２：（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｉｎｔ－１（１．５６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－２ａ（Ｒ，Ｒ’＝ＣＨ３、８００ｍｇ、収率８６．９％、ＭＳ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－２ｂ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ３、６５０ｍｇ、収率７５．９％、ＭＳ：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－２ｃ（Ｒ，Ｒ’＝Ｈ、収率７３．４％、ＭＳ：２６３．１［Ｍ－Ｈ］－）を無色の液体として得た。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－１６０、ＭＦ－ＤＨ－１６２、およびＭＦ－ＤＨ－１６４の合成（バックワルドカップリングの一般手順）：Ｉｎｔ－２ａ／２ｂ／２ｃ（１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２－ブロモピラジン／５－ブロモピリジン（１．２ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｅｑ）を添加した後、アルゴンで１５分間パージした。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）とｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１ｅｑ）を添加し、アルゴンでさらに１０分間パージした。結果生じる反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。抽出型後処理により粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１６０（収率１６．７％）、ＭＦ－ＤＨ－１６２（収率７．５％）、およびＭＦ－ＤＨ－１６４（収率１８．６％）をオフホワイト固形物／半固形物として得た。
（３－クロロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６７、（３－クロロ－１－（３－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６８、および（３－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１９１の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、（３－クロロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６７、（３－クロロ－１－（３－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６８、および（３－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１９１を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成：ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順を使用して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＩｎｔ－１（８５０ｍｇ、収率：７０．１％）に変換することで、淡黄色固形物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成：ＳＭ／Ｉｎｔ－１（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－２（１．１ｇ、７６％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－１６７、ＭＦ－ＤＨ－１６８、およびＭＦ－ＤＨ－１９１の合成の一般手順：Ｉｎｔ－２（１ｅｑ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、５－メチル－２－ブロモピラジン／３－メチル－２－ブロモピラジン／４－ブロモアニソール（１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージした。この撹拌溶液に、ＣｕＩ（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）とトランス－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２８．４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した後、１００℃で１６時間、撹拌を継続した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。これに対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行い、氷水（３０ｍＬで２回）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１６７（収率１６．５％）、ＭＦ－ＤＨ－１６８（収率９．５％）、およびＭＦ－ＤＨ－１９１（収率１６．９％）をオフホワイト固形物として得た。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－（ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５９、（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－２０７、および（４－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－２０９の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－（ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５９、（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－２０７、および（４－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－２０９を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸（Ｉｎｔ－１）の合成：メチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）に溶かしたものを、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－１（３００ｍｇ、６４．７％）を茶色固形物として得た。同じ反応を５００ｍｇスケールで繰り返すことで、３１０ｍｇのＩｎｔ－１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン／（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｉｎｔ－１（１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｉｎｔ－２ａ（Ｘ＝Ｈ、収率９５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－２ｂ（Ｘ＝Ｆ、収率６３．３％、ＭＳ；ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程３：（１－（３－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１５９、ＭＦ－ＤＨ－２０７、およびＭＦ－ＤＨ－２０９の合成：バックワルドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２（０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と２－ブロモピラジン／５－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール／４－ブロモアニソール（１．２ｅｑ．）をＭＦ－ＤＨ－１５９（収率５．４８％）、ＭＦ－ＤＨ－２０７（収率３０．３％）、およびＭＦ－ＤＨ－２０９（収率２．２％）に変換し、これらを精製後にオフホワイト固形物として単離した。
（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２０３）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－２０３を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－ニトロベンゾエート（Ｉｎｔ－１）の合成：メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２．５ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ｔ－ブチルアミン（９１８ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を密封耐圧容器の中、室温で添加した。キャップをして堅く閉じ、結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応物を室温に冷ました。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）でのトリチュレーションによりメチル４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－ニトロベンゾエート（Ｉｎｔ－１、１．２ｇ、３８．１０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル３－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｉｎｔ－１（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ／水（１：１、５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、鉄粉（１．３３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬで１回）。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（３０ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル３－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２、１．０ｇ、９５．０７％）を粘性の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の合成：Ｉｎｔ－２（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とオルトギ酸トリエチル（３．１ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を室温で添加した。粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりＳＭの消費を認めるまで、結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（３０ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３、６００ｍｇ、収率６１．１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を薄茶色固形物として得た。
工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）の合成：Ｉｎｔ－３（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ／水（８：２、２０ｍＬ）に溶かしたものを、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－４、３２０ｍｇ、６０．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を薄茶色の粘着性固形物として得た。
工程５：（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２０３）の合成：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（３２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｖ）に溶かした撹拌溶液を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることでＭＦ－ＤＨ－２０３（収率２０．４％）をオフホワイト固形物として得た。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６５の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－１６５を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチルインドリン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１）の合成：ＳＭ（２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（２．１５ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１５分かけて０℃で添加した。結果生じる反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発物質を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝７とした。混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、メチルインドリン－５－カルボキシレートすなわちＩｎｔ－１（１．６５ｇ、８１．６％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：９７．６５％，ｍ／ｚ＝１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）の合成：バックワルドカップリングの一般手順を使用して、メチルインドリン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１）（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２－クロロピラジン（３５５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＩｎｔ－２（３１０ｍｇ、４２．９％）に変換した。ＬＣＭＳ：９５．１０％，ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）の合成：メチル１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ／水（８：２、１０ｍＬ）に溶かしたものを、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－カルボン酸（８０ｍｇ、７７．２％）を薄茶色の粘着性固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１６５）の合成（ＥＤＣＩを用いたアミドカップリングの一般手順）：１－（ピラジン－２－イル）インドリン－５－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｖ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、４－フルオロピペリジン（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。この撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を０℃で添加し、次いで混合物を温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１５ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１６５（収率７．２％）をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ＝Ｈ）とＩｎｔ－１ｂ（Ｘ＝Ｆ）の合成：Ｉｎｔ－１ａとＩｎｔ－１ｂの合成は、スキーム９と１０に記載する。
工程２：ウルマン反応の一般手順：ＭＦ－ＤＨ－２３９、２８５、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、３００、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０、３１７、３２１、３２２、およびＭＦ－ＤＨ－３３６の合成：Ｉｎｔ－１ａとＩｎｔ－１ｂを、適切なアリールブロミドを用いたウルマンカップリングの一般手順にかけた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－２８５、ＭＦ－ＤＨ－２９４、ＭＦ－ＤＨ－２９５、ＭＦ－ＤＨ－２９６、ＭＦ－ＤＨ－２９７、ＭＦ－ＤＨ－２９８、ＭＦ－ＤＨ－３００、ＭＦ－ＤＨ－３０２、ＭＦ－ＤＨ－３０５、ＭＦ－ＤＨ－３０６、ＭＦ－ＤＨ－３０９、ＭＦ－ＤＨ－３１０、ＭＦ－ＤＨ－３１７、ＭＦ－ＤＨ－３２１、ＭＦ－ＤＨ－３２２、およびＭＦ－ＤＨ－３３６を得た。
Ｎ－アリール変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、Ｎ－アリール変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
ニトリルの酸化の一般手順（ＭＦ－ＤＨ－２９９とＭＦ－ＤＨ－３０１）
Ｉｎｔ－２（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）、Ｈ２Ｏ２（２ｅｑ）を好気条件下、室温で添加した。反応混合物を１６時間かけて８０℃に加温した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質相を分離し、水相に対し酢酸エチルで抽出処理を行った（１０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で精製することで粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製することで、ＭＦ－ＤＨ－２９９とＭＦ－ＤＨ－３０１を得た。
ニトリルの還元の一般手順（ＭＦ－ＤＨ－３０３とＭＦ－ＤＨ－３０４）
ニトリルＩｎｔ－２（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｒａ－Ｎｉ（２０ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を水素バルーン雰囲気下、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、揮発物質を蒸発させた。水相に対し酢酸エチルで抽出処理を行い（１０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－３０３とＭＦ－ＤＨ－３０４を得た。
アルデヒドの還元の一般手順（ＭＦ－ＤＨ－３０７とＭＦ－ＤＨ－３０８）
アルデヒドＩｎｔ－２（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５ｅｑ）を０℃で１５分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、揮発物質を蒸発させた。水相に対し酢酸エチルで抽出処理を行い（２０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製することで、ＭＦ－ＤＨ－３０７とＭＦ－ＤＨ－３０８を得た。
アミド／アリール／ヘテロアリールの変動を伴う３－クロロ－ピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリール／ヘテロアリールの変動を伴う３－クロロ－ピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ＝Ｈ）の合成はスキーム９に記載する。Ｉｎｔ－１ｂ（Ｘ＝Ｆ）の合成はスキーム３１に記載する。
工程１：ＭＦ－ＤＨ－１９１、ＭＦ－ＤＨ－２５０、ＭＦ－ＤＨ－２５１、ＭＦ－ＤＨ－２７３、ＭＦ－ＤＨ－２７４、およびＭＦ－ＤＨ－２７３の合成：適切なアリールブロミドを用いたウルマンカップリングの一般手順に従いＩｎｔ－１を変換することで、表題化合物を得た。
ＭＦ－ＤＨ－１４６の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるＭＦ－ＤＨ－１４６を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：ＨＡＴＵカップリングの一般手順を使用して、ＳＭ ４－クロロ１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸をＩｎｔ－１に変換することで、Ｉｎｔ－１（７０％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：バックワルドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２をＭＦ－ＤＨ－１４６に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－１４６をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＤＨ－１４７の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるＭＦ－ＤＨ－１４７を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順を使用して、ＳＭをＩｎｔ－１に変換することで、Ｉｎｔ－１（３３４ｍｇ、収率：７０．１％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＨＡＴＵカップリングの一般手順を使用してＩｎｔ－１をＩｎｔ－２に変換することで、Ｉｎｔ－２（３２３ｍｇ、７６％）を茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程３：バックワルドカップリングの一般手順を使用してＩｎｔ－２をＭＦ－ＤＨ－１４７に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－１４７をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＤＨ－１４８の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるＭＦ－ＤＨ－１４８を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：ＨＡＴＵカップリングの一般手順を使用して、ＳＭ ６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸をＩｎｔ－１に変換することで、Ｉｎｔ－１（６０％）を茶色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭＦ－ＤＨ－１４８の合成：バックワルドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１（０．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２－ブロモピラジン（１８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を反応させることで粗製生成物を得て、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製生成物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１４８を得た。
ＭＦ－ＤＨ－１４９の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるＭＦ－ＤＨ－１４９を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順を使用して６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（ＳＭ）をＩｎｔ－１に変換することで、Ｉｎｔ－１（３００ｍｇ、収率：８４．２％）を粘性の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２１２．２［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程２：ＨＡＴＵカップリングの一般手順を使用してＩｎｔ－１をＩｎｔ－２に変換することで、Ｉｎｔ－２（２５９ｍｇ／１６８ｍｇ、６３％）を茶色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－１４９の合成：バックワルドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２（０．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２－ブロモピラジンを反応させることで粗製生成物を得て、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製生成物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１４９を得た。
（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１１）とピペリジン－１－イル（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１２）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－３１１、およびピペリジン－１－イル（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－３１２を合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成はスキーム９に記載する。
工程１：ＭＦ－ＤＨ－３１１とＭＦ－ＤＨ－３１２の合成：水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５２ｅｑ）を、ピペリジン－１－イル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に０℃で添加し、結果生じる懸濁液を室温に温め、１時間撹拌した。ジフルオロシクロヘキシル４－メチルベンゼンスルホネート、塩化トシル、および塩化メシル（それぞれ１．２ｅｑ）を添加し、結果生じる反応混合物を６時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製生成物を得た。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製することで、（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１１）とピペリジン－１－イル（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１２）をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるＭＦ－ＤＨ－３１８、ＭＦ－ＤＨ－３２０、ＭＦ－ＤＨ－３２２、ＭＦ－ＤＨ－３４２、ＭＦ－ＤＨ－３４４、ＭＦ－ＤＨ－３４６、ＭＦ－ＤＨ－３６６、ＭＦ－ＤＨ－３８９、およびＭＦ－ＤＨ－３９７を合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ＝Ｈ）とＩｎｔ－１ｂ（Ｘ＝Ｆ）の合成：Ｉｎｔ－１ａとＩｎｔ－１ｂの合成は、スキーム９に記載する。
７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａをＭＦ－ＤＨ－３１８に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３１８を粘着性固形物として得た。
３－ブロモ－５－メチルピリジンをＩｎｔ－１とともに用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａをＭＦ－ＤＨ－３２０に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３２０をオフホワイト固形物として得た。
５－ブロモピリジン－３－アミンを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａをＭＦ－ＤＨ－３２２に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３２２をオフホワイト固形物として得た。
４－ブロモベンゾニトリルを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ｂをＭＦ－ＤＨ－３４２に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３４２をオフホワイト固形物として得た。
３－ブロモベンゾニトリルを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ｂをＭＦ－ＤＨ－３４４に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３４４をオフホワイト固形物として得た。
４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ｂをＭＦ－ＤＨ－３４６に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３４６をオフホワイト固形物として得た。
５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａをＭＦ－ＤＨ－３６６に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３４６をオフホワイト固形物として得た。
５－ブロモピコリノニトリルを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａをＭＦ－ＤＨ－３８９に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３８９をオフホワイト固形物として得た。
５－ブロモピリミジン－２－カルボニトリルを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａをＭＦ－ＤＨ－３９７に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３９７をオフホワイト固形物として得た。
（１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１９）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である（１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－３１９を合成する例示的なスキームを提供する。
工程Ａ：５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－Ａ）と５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－Ａ’）の合成：６－ブロモインダゾール（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．２４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃～室温で１時間かけて添加した。この撹拌懸濁液にＰＭＢＣｌ（１．１８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した後、結果生じる反応混合物を４時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾールすなわちＩｎｔ－Ａ（０．８１ｇ、５０．０６％）、および５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－インダゾールすなわちＩｎｔ－Ａ’（０．５５ｇ、３４．３％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９８．３％，ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム９に記載する。５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－Ａ）をＩｎｔ－１とともに用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１をＭＦ－ＤＨ－３３７に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３３７を粘着性固形物として得た。
工程３：５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－Ａ’）をＩｎｔ－１とともに用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１をＭＦ－ＤＨ－３４０に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３４０をオフホワイト固形物として得た。
工程２：５（１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１９）の合成：ＭＦ－ＤＨ－３３７（１２０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）０℃で添加して室温で１時間撹拌し、次いで１６時間かけて８０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、５（１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３１９）を粘着性の液体として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）とＩｎｔ－１ｂ（Ｘ＝Ｈ、Ｘ’＝Ｆ）の合成は、スキーム９に記載する。
Ｉｎｔ－１ｃ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ）の合成：１１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（３０ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（５ｖ）に不活性雰囲気下で溶かした撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８４．４４ｇ、２２２．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加し、４，４－ジフルオロピペリジン（３１．９８ｇ、２０３．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃で添加した。この撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（１１９．６ｇ、９２５．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を０℃で添加した後、室温で１６時間、撹拌を継続した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２００ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１００ｍＬで２回）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３２．５ｇのＩｎｔ－１ｃ（収率６６．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：９７．１７％；ＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１：Ｉｎｔ－１ａ、Ｉｎｔ－１ｂ、およびＩｎｔ－１ｃを、Ｉｎｔ－２ａ：（Ａｒ１＝ピリジン－２－ＣＮ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）収率３０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｂ：（Ａｒ１＝ピラジン－２－ＣＮ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）収率６８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｃ：（Ａｒ１＝４－ＣＨＯ－Ｐｈ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）収率８３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｄ：（Ａｒ１＝３－ＣＨＯ－Ｐｈ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）収率５３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｅ：（Ａｒ１＝４－ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－Ｐｈ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）収率６２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｆ：（Ａｒ１＝３－ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－Ｐｈ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）収率６０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｇ：（Ａｒ１＝４－ＣＨＯ－Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ，Ｘ’＝Ｆ）収率５８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｎｔ－２ｈ：（Ａｒ１＝３－ＣＨＯ－Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ，Ｘ’＝Ｆ）収率７８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；およびＩｎｔ－２ｉ：（Ａｒ１＝４－ＣＮ－Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ，Ｘ’＝Ｆ）収率４３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋に変換した。
工程２：ニトリルの酸化の一般手順を使用して、ＭＦ－ＤＨ－３４２（合成はスキーム４３に記載）、ＭＦ－ＤＨ－３４４（合成はスキーム４３に記載）、Ｉｎｔ－２ａ、Ｉｎｔ－２ｂ、およびＩｎｔ－２ｉを、ＭＦ－ＤＨ－３４３、ＭＦ－ＤＨ－３４５、ＭＦ－ＤＨ－３６５、ＭＦ－ＤＨ－３８４、およびＭＦ－ＤＨ－３９４に変換し、これらをオフホワイト固形物として単離した。
アルデヒド／ケトンの還元の一般手順を使用して、ＭＦ－ＤＨ－３４７、ＭＦ－ＤＨ－３４８、ＭＦ－ＤＨ－３４７、およびＭＦ－ＤＨ－３４８を粘着性の液体として得た。
アルデヒド／ケトンのアルキル化の一般手順
アルデヒド／ケトンＩｎｔ－２ｃ、Ｉｎｔ－２ｅ、Ｉｎｔ－２ｄ、およびＩｎｔ－２ｆ（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｅｑ）を０℃で１５分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（２０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－３７０、ＭＦ－ＤＨ－３７４、ＭＦ－ＤＨ－３７１、およびＭＦ－ＤＨ－３７５をオフホワイトの固形物と粘着性の液体として得た。
アルデヒド還元の一般手順：アルデヒド／ケトンＩｎｔ－２ｇ／Ｉｎｔ－２ｈ（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４ｅｑ．）を０℃で１５分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－３４７とＭＦ－ＤＨ－３４８をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログ（ＭＦ－ＤＨ－３２４、ＭＦ－ＤＨ－３２５、ＭＦ－ＤＨ－３２６、ＭＦ－ＤＨ－３２７、ＭＦ－ＤＨ－３２８、ＭＦ－ＤＨ－３２９）の合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：メチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１）の合成：１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩化オキサリル（５．３ｍＬ、６１．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を０℃で３０分かけて添加し、次いで室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、メチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートすなわちＩｎｔ－１（５．３８ｇ、９９％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９６．４２％，ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
工程２：メチル１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマン反応の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１（２．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ－２（２．５１ｇ、６２．５％）に変換し、これをオフホワイト固形物として単離した。ＬＣＭＳ：９９．１２％，ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）の合成：メチル１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ：水（８：２、３０ｍＬ）に溶かしたものを、ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－３（１．５ｇ、６５．２１％）を薄茶色の粘着性固形物として得た。ＬＣＭＳ：９６．３５ ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＭＦ－ＤＨ－３２４、ＭＦ－ＤＨ－３２５、ＭＦ－ＤＨ－３２６、ＭＦ－ＤＨ－３２７、ＭＦ－ＤＨ－３２８、およびＭＦ－ＤＨ－３２９の合成：ＨＡＴＵカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－３をＭＦ－ＤＨ－ＭＦ－ＤＨ－３２４、ＭＦ－ＤＨ－３２５、ＭＦ－ＤＨ－３２６、ＭＦ－ＤＨ－３２７、ＭＦ－ＤＨ－３２８、およびＭＦ－ＤＨ－３２９に変換し、精製後、これらをオフホワイト固形物／粘着性固形物として単離した。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ＝Ｈ）とＩｎｔ－１ｂ（Ｘ＝Ｆ）の合成は、スキーム９に記載する。
工程１：４－ブロモベンゾエートを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａ／１ｂをＩｎｔ－２ａ／２ｂに変換することで、Ｉｎｔ－２ａ（Ｘ＝Ｈ、収率５５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋１］＋）とＩｎｔ－２ｂ（Ｘ＝Ｆ、収率６０．７４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋１］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程２：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２をＩｎｔ－３ａ（Ｘ＝Ｈ、収率８６％、ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋１］＋）とＩｎｔ－３ｂ（Ｘ＝Ｆ、収率８９％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ－Ｈ］－）に変換した。粗製物はさらに精製を行うことなく、次の段階に移した。
工程３：Ｉｎｔ－３を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、ＭＦ－ＤＨ－３５７、ＭＦ－ＤＨ－３６７、ＭＦ－ＤＨ－３５８、ＭＦ－ＤＨ－３６８、ＭＦ－ＤＨ－３５９、およびＭＦ－ＤＨ－３６０を得た。
アリール／アミドの変動を伴うアザベンズイミダゾールアナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アリール／アミドの変動を伴うアザベンズイミダゾールアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－１の合成の一般手順：密封耐圧容器の中、メチル６－クロロ－５－ニトロニコチネート（７ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、アリールアミン（Ａｒ－ＮＨ２、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１ｅｑ）を室温で添加した。鋼製耐圧容器キャップで堅く封をし、結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応物を室温に冷まし、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物質を蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（５０ｍＬで３回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで黄色固形物を得て、これをＤＥＥ（１００ｍＬ）でトリチュレートすることで、Ｉｎｔ－１ａ（Ａｒ＝３－Ｃｌ フェニル、収率６４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅＰｈ、収率８７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｃ（Ａｒ＝４－Ｆ－Ｐｈ、収率７０％、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｄ（Ａｒ＝３，４ジフルオロＰｈ、収率９６％）；Ｉｎｔ－１ｅ（Ａｒ＝４－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率９６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２）；Ｉｎｔ－１ｆ（Ａｒ＝４－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率６６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｇ（Ａｒ＝４－ＯＥｔＰｈ、６２％収率、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｈ（Ａｒ＝３－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率７２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｉ（Ａｒ＝３－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率６２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｊ（Ａｒ＝３－ペンチル、収率８３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－１ｋ（Ａｒ＝４－ＯＨＰｈ、収率７６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；およびＩｎｔ－１ｌ（Ａｒ＝４－ＣＮＰｈ、粗製、ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程２：Ｉｎｔ－２の合成：Ｉｎｔ－１（２ｇ、１ｅｑ）を、Ｆｅを用いたアリールニトロ還元の一般手順にかけた。６０％～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－２ａ（Ａｒ＝３－ＣｌＰｈ、収率２０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅＰｈ、粗製、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｃ（Ａｒ＝４－ＦＰｈ、粗製、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｄ（Ａｒ＝３，４－ジフルオロＰｈ、収率９６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｅ（Ａｒ＝４－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率９６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２）；Ｉｎｔ－２ｆ（Ａｒ＝４－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率７１．４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋１］＋）；Ｉｎｔ－２ｇ（Ａｒ＝４－ＯＥｔＰｈ、収率９３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｈ（Ａｒ＝３－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率６８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｉ（Ａｒ＝３－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率５７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋１Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｊ（Ａｒ＝３－ペンチル、収率８４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ ２ｋ（Ａｒ＝４－ＯＨＰｈ、収率７６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；およびＩｎｔ－２ｌ（Ａｒ＝４－ＣＮＰｈ、粗製、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程３：Ｉｎｔ－３の合成の一般手順：Ｉｎｔ－２（１．５ｇ、１ｅｑ）とオルトギ酸トリエチル（５ｅｑ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（０．２ｅｑ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで３回）。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、Ｉｎｔ－３ａ（Ａｒ＝３－ＣｌＰｈ、収率２０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅＰｈ、収率５８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋１］＋）；Ｉｎｔ－３ｃ（Ａｒ＝４－ＦＰｈ、粗製、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｄ（Ａｒ＝３，４－ジフルオロＰｈ、粗製、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｅ（Ａｒ＝４－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率８１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１）；Ｉｎｔ－３ｆ（Ａｒ＝４－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率９７．１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｇ（Ａｒ＝４－ＯＥｔＰｈ、収率５６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｈ（Ａｒ＝３－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率６７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｉ（Ａｒ＝３－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率６５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－３ｊ（Ａｒ＝３－ペンチル、収率８４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ ３ｋ（Ａｒ＝４－ＯＨＰｈ、収率５８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；およびＩｎｔ－３ｌ（Ａｒ＝４－ＣＮＰｈ、収率５６．６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程４：Ｉｎｔ－４の合成：Ｉｎｔ－３（１．２ｇ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ：水（１：１、２０ｍＬ）に溶かしたものを、ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－４ａ（Ａｒ＝３－ＣｌＰｈ、収率８２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｂ（Ａｒ＝４－ＯＭｅＰｈ、収率８２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｃ（Ａｒ＝４－ＦＰｈ、収率１９％）；Ｉｎｔ－４ｄ（Ａｒ＝３，４ ジフルオロＰｈ、収率５６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｅ（Ａｒ＝４－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率９０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｆ（Ａｒ＝４－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率４３．４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｇ（Ａｒ＝４－ＯＥｔＰｈ、収率８５．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ－Ｈ］－）；Ｉｎｔ－４ｈ（Ａｒ＝３－ＯＣＦ３Ｐｈ、収率５２．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｉ（Ａｒ＝３－ＯＣＨＦ２Ｐｈ、収率７８％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋）；Ｉｎｔ－４ｊ（Ａｒ＝３－ペンチル、収率８１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ ４ｋ（Ａｒ＝４－ＯＨＰｈ、収率８５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）；およびＩｎｔ－４ｌ（Ａｒ＝４－ＣＮＰｈ、収率９０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ－Ｈ］－）を得た。
工程５：ＭＦ－ＤＨ－２１４、ＭＦ－ＤＨ－２１５、ＭＦ－ＤＨ－２１６、ＭＦ－ＤＨ－２１７、ＭＦ－ＤＨ－２１８、ＭＦ－ＤＨ－２１９、ＭＦ－ＤＨ－２２２、ＭＦ－ＤＨ－２２３、ＭＦ－ＤＨ－２２４、ＭＦ－ＤＨ－２２５、ＭＦ－ＤＨ－２２６、ＭＦ－ＤＨ－２２７、ＭＦ－ＤＨ－２２８、ＭＦ－ＤＨ－２２９、ＭＦ－ＤＨ－２３６、ＭＦ－ＤＨ－２３８、ＭＦ－ＤＨ－４４２、ＭＦ－ＤＨ－１３８、およびＭＦ－ＤＨ－４４３の合成：Ｉｎｔ－４（１ｅｑ）とピペリジン／４－フルオロピペリジン／４，４－ジフルオロピペリジン／３－フルオロアゼチジン／３－クロロアゼチジン（１．２ｅｑ）を、ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけた。６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－２１４、ＭＦ－ＤＨ－２１５、ＭＦ－ＤＨ－２１６、ＭＦ－ＤＨ－２１７、ＭＦ－ＤＨ－２１８、ＭＦ－ＤＨ－２１９、ＭＦ－ＤＨ－２２２、ＭＦ－ＤＨ－２２３、ＭＦ－ＤＨ－２２４、ＭＦ－ＤＨ－２２５、ＭＦ－ＤＨ－２２６、ＭＦ－ＤＨ－２２７、ＭＦ－ＤＨ－２２８、ＭＦ－ＤＨ－２２９、ＭＦ－ＤＨ－２３６、ＭＦ－ＤＨ－２３８、ＭＦ－ＤＨ－４４２、ＭＦ－ＤＨ－１３８、およびＭＦ－ＤＨ－４４３を、オフホワイト固形物／粘性の液体として得た。
ＭＦ－ＤＨ－４６４の合成：ＭＦ－ＤＨ－４４２を、ニトリルの酸化の一般手順にかけた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ＭＦ－ＤＨ－４６４をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＤＨ－１７６とＭＦ－ＤＨ－２０５の合成：
Ｉｎｔ－２の合成は、スキーム４８に記載する。
工程１：メチル３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の合成：５－アミノ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネート（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、アセトアルデヒド（７４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と硫酸ナトリウム（３．０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温で添加した。反応物を１２時間かけて８０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（１５ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチル３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（２１０ｍｇ、６４．４％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）（２１０ｍｇ）を３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４，１６０ｍｇ、７９．２％）に変換し、これをオフホワイト固形物として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－１７６とＭＦ－ＤＨ－２０５の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）をＭＦ－ＤＨ－１７６とＭＦ－ＤＨ－２０５に変換した。
ＭＦ－ＤＨ－１１７とＭＦ－ＤＨ－１３０の合成：
Ｉｎｔ－２の合成は、スキーム４８に記載する。
工程１：メチル５－（２－シアノアセトアミド）－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－３）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、メチル５－アミノ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネートすなわちＩｎｔ－２（２ｇ）をメチル５－（２－シアノアセトアミド）－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－３）に変換し、これをオフホワイト固形物として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル２－（シアノメチル）－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）の合成：メチル５－（２－シアノアセトアミド）－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－３）（２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温にし、１６時間かけて８０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で中性にし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物はさらに精製を行わず次の工程に使用することで、メチル２－（シアノメチル）－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）（１．８ｇ、収率９４％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（シアノメチル）－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－５）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル２－（シアノメチル）－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）（７００ｍｇ）を２－（シアノメチル）－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－５）（３２０ｍｇ、４７．２％）に変換し、これをオフホワイト固形物として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：ＭＦ－ＤＨ－１１７とＭＦ－ＤＨ－１３０の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、２－（シアノメチル）－３－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－５）（１ｅｑ）をＭＦ－ＤＨ－１３０に変換した。２～３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１３０をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＤＨ－１１７の合成におけるニトリルの還元およびアセチル化の一般手順：工程５：ＭＦ－ＤＨ－１３０（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１ｅｑ％）、続いてＮａＢＨ４（５ｅｑ）を０℃で添加した後、水素／窒素雰囲気下、３０分かけて室温に温めた。この冷却反応混合物にＡｃ２Ｏ（２ｅｑ）を添加し、次いで反応混合物を１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、揮発物質を蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出処理を行い（２０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１１７をオフホワイト固形物として得た。
ＭＦ－ＤＨ－１８４、ＭＦ－ＤＨ－１８５、ＭＦ－ＤＨ－１９５、ＭＦ－ＤＨ－２６７、およびＭＦ－ＤＨ－２６８の合成：
Ｉｎｔ－２の合成は、スキーム４８に記載する。
工程１：Ｉｎｔ－３の合成の一般手順：メチル５－アミノ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ニコチネートすなわちＩｎｔ－２をＤＭＦ（１０Ｖ）に溶かした撹拌溶液に、アルデヒド（４．０ｅｑ）、チオ硫酸ナトリウム（１．０ｅｑ）をそれぞれ添加した後、１６時間かけて７０～８０℃に加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（３０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を濃いシロップ状のものとして得た。粗製物はさらに精製を行わず、次の工程に使用した。
工程２：Ｉｎｔ－４の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－３をＩｎｔ－４ａ（Ｒ＝メチル、収率３９％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－４ｂ（Ｒ＝メトキシメチル、収率６５．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ－Ｈ］－）；およびＩｎｔ－４ｃ（Ｒ＝トリフルオロエチル、収率７７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換し、これらをオフホワイト固形物として単離した。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－１８４、ＭＦ－ＤＨ－１８５、ＭＦ－ＤＨ－１９５、ＭＦ－ＤＨ－２６７、およびＭＦ－ＤＨ－２６８の合成の一般手順：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－５を粗製生成物に変換した。２～３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－１８４、ＭＦ－ＤＨ－１８５、ＭＦ－ＤＨ－１９５、ＭＦ－ＤＨ－２６７、およびＭＦ－ＤＨ－２６８をオフホワイト固形物／粘性の液体として得た。
アリール／アミドの変動を伴う５－（５－（ピペリジン－１－カルボニル／４－フルオロピペリジン－１－カルボニル／－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）カルボキサミドアナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アリール／アミドの変動を伴う５－（５－（ピペリジン－１－カルボニル／４－フルオロピペリジン－１－カルボニル／－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）カルボキサミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）の合成は、スキーム９に記載する。
Ｉｎｔ－１ｂ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ）の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：ＭＦ－ＤＨ－３６４、ＭＦ－ＤＨ－３９２、ＭＦ－ＤＨ－３９３、ＭＦ－ＤＨ－３９７、ＭＦ－ＤＨ－３９６、ＭＦ－ＤＨ－４３９、ＭＦ－ＤＨ－４４０、ＭＦ－ＤＨ－４４１、ＭＦ－ＤＨ－４９５、ＭＦ－ＤＨ－４９６、およびＭＦ－ＤＨ－５０２の合成：対応するアリールブロミドを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１ａとＩｎｔ－１ｂを変換し、粗製物をフラッシュカラム／分取ＨＰＬＣ精製により精製後、表題化合物を得た。
（１－（４－（１－アミノエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン／（１－（３－（１－アミノエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３７２とＭＦ－ＤＨ－３７６）の合成：
工程１：１－（４／３－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－オン／４／３－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－２）の合成の一般手順：各３／４－ブロモベンゾフェノンを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、ピペリジン－１－イル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）を１－（３－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２ａ）と１－（４－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２ｂ）に変換することで、Ｉｎｔ－２ａ（収率３３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－２ｂ（収率５４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程２：（１－（４／３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３７１とＭＦ－ＤＨ－３７５）の合成の一般手順：ケトン（Ｉｎｔ－２ａ／Ｉｎｔ－２ｂ）（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．５ｅｑ）を窒素雰囲気下、０℃で添加し、次いで室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、水相に対し酢酸エチルで抽出処理を行い（１０ｍＬで２回）、組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製物をを得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製することで、ＭＦ－ＤＨ－３７１とＭＦ－ＤＨ－３７５をオフホワイト固形物／粘着性の液体として得た。
工程２：（１－（３／４－（１－アミノエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３７２とＭＦ－ＤＨ－３７６）の合成：Ｉｎｔ－２ａ／Ｉｎｔ－２ｂをメタノール（１０ｖｏｌ）に溶かした撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（５．０ｅｑ）を室温で添加した。反応物を５時間かけて５０℃に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｅｑ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出処理を行った。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製物を得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製することで、ＭＦ－ＤＨ－３７２とＭＦ－ＤＨ－３７６を粘着性の液体として得た。
２－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）酢酸／１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸／４－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－４２６、４２７、およびＭＦ－ＤＨ－４３３）の合成：
Ｉｎｔ－１ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ）の合成は、スキーム４５に記載する。Ｉｎｔ－１ｂ（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）の合成は、スキーム９に記載する。
工程１：メチル２－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アセテート／メチル１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート／（メチル４－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／ピペリジン－１－イル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）を、Ｉｎｔ－２ａ（収率６４．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｉｎｔ－２ｂ（収率６０．４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）；およびＩｎｔ－２ｃ（収率８０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。
工程２：２－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）酢酸／１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸／４－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－４２６、４２７、およびＭＦ－ＤＨ－４３３）の合成の一般手順：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２ａ、Ｉｎｔ－２ｂ、およびＩｎｔ－２ｃをＭＦ－ＤＨ－４２６、ＭＦ－ＤＨ－４２７、およびＭＦ－ＤＨ－４３３に変換した。
４－ベンズアミドの変動を伴うピロロピリジン－４，４－ジフルオロピペリジン－５－カルボキシアミドアナログ（ＭＦ－ＤＨ－４０４、４１２、４１３、４１８、４２１、４５１、４３１、４１１、４０９、４０３、４１９、４２０、４２８、４２９、４３２、およびＭＦ－ＤＨ－４５０）の合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、４－ベンズアミドの変動を伴うピロロピリジン－４，４－ジフルオロピペリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：メチル４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、メチル４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）に変換することで、生成物３．０５ｇ（６５％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：３９９．１（Ｍ＋１）。
工程２：４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸に変換した。Ｉｎｔ－３（ＭＦ－ＤＨ－４２４）をオフホワイト固形物（１．６４ｇ、収率５７％）として単離した。ＬＣＭＳ ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ 純度９９．３４％。
工程３：４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４２８）の合成：ＥＤＣＩ（１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１ｅｑ）を用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）を、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４２８）に変換した。４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミドをオフホワイト固形物として単離した。
工程３と４：ＭＦ－ＤＨ－４１１、ＭＦ－ＤＨ－４１９、およびＭＦ－ＤＨ－４２０の合成：ＨＡＴＵと各アミンを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）を、ＭＦ－ＤＨ－４０４、ＭＦ－ＤＨ－４１２、ＭＦ－ＤＨ－４１３、ＭＦ－ＤＨ－４１８、ＭＦ－ＤＨ－４２１、ＭＦ－ＤＨ－４５１、ならびにＭＦ－ＤＨ－４１１、４１９、およびＭＦ－ＤＨ－４２０のＮ－Ｂｏｃアミドに変換した。その後、４ＭジオキサンＨＣｌ／ＴＦＡでのＢｏｃ－保護アミンの脱保護、続いてＮａＨＣＯ３での中性化と正常抽出型後処理によりＭＦ－ＤＨ－４１１、ＭＦ－ＤＨ－４１９、およびＭＦ－ＤＨ－４２０をオフホワイト固形物／粘性の液体として得た。
工程５：４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（メチルスルホンアミド）エチル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４０９）の合成：ＮａＨ（１ｅｑ）メタンスルホニルクロリド（１．３ｅｑ）をＤＭＦ（５Ｖ）中で使用して、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４１１）をＭＦ－ＤＨ－４０９に変換し、続いて正常抽出型後処理と精製を行うことで、最終化合物をオフホワイト固形物として得た。
工程３と６：ＭＦ－ＤＨ－４２９、ＭＦ－ＤＨ－４３１、およびＭＦ－ＤＨ－４３２の合成：ＨＡＴＵ、Ｌ－プロリン、メチルエステル／メチル１－アミノシクロプロパン－１－カルボキシレート／３－アミノ－３－メチル酪酸（１ｅｑ）を用いたアミドカップリングの一般手順、続いてＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順下で加水分解を使用して、Ｉｎｔ－３を、ＭＦ－ＤＨ－４２９、ＭＦ－ＤＨ－４３１、およびＭＦ－ＤＨ－４３２のメチルエステルに変換することで、最終化合物ＭＦ－ＤＨ－４２９、ＭＦ－ＤＨ－４３１、およびＭＦ－ＤＨ－４３２をオフホワイト固形物／粘性の液体として得た。
工程７：４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－ピバルアミドエチル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４０３）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、Ｎ－（２－アミノエチル）－４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミドを４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－ピバルアミドエチル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４０３）に変換した。これにより、最終化合物をオフホワイト固形物として得た。
工程８：（Ｓ）－１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＭＦ－ＤＨ－４５０）の合成：ＨＡＴＵとＮＨ４Ｃｌを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、ＭＦ－ＤＨ－４３２を（Ｓ）－１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＭＦ－ＤＨ－４５０）に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４５０をオフホワイト固形物として得た。
３－ベンズアミドの変動を伴うピロロピリジン－４，４－ジフルオロピペリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成（ＭＦ－ＤＨ－４６７、ＭＦ－ＤＨ－４６８、ＭＦ－ＤＨ－４８０、ＭＦ－ＤＨ－４８６、ＭＦ－ＤＨ－４８９、ＭＦ－ＤＨ－４９８、およびＭＦ－ＤＨ－４９９）：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、３－ベンズアミドの変動を伴うピロロピリジン－４，４－ジフルオロピペリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：メチル３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：メチル３－ブロモベンゾエート（２．４１２ｇ、１．５ｅｑ）を用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメチル３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）に変換することで、生成物１．７７ｇ（５９％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ ３９９．１（Ｍ＋１）。
工程２：３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（１．７５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸に変換した。ＭＦ－ＤＨ－５０７（Ｉｎｔ－３）をオフホワイト固形物（０．８７ｇ、収率５２％）として単離した。ＬＣＭＳ ３８６．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ 純度９７．０７％。
工程３：３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４６８）／（３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）－Ｌ－プロリン（ＭＦ－ＤＨ－４８９）／Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４９８）／Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４９９）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸を、３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド／（３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）－Ｌ－プロリン／Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド／Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミドに変換した。
工程３と４：Ｎ－（２－アミノエチル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミドの合成：ＨＡＴＵとＮ－Ｂｏｃジアミノエタンをを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）をｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（５収率４．９４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド）エチル）カルバメートを、ジオキサン中で４Ｍ ＨＣｌでの脱保護にかけた。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性化して後処理を行うことで、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４６７）をオフホワイト固形物として得た。
工程５：３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（メチルスルホンアミド）エチル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４８０）の合成：ＮａＨ（１ｅｑ）メタンスルホニルクロリド（１．３ｅｑ）をＤＭＦ（５Ｖ）中で使用して、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４６７）をＭＦ－ＤＨ－４８０に変換した。抽出型後処理と精製を行うことで、最終化合物をオフホワイト固形物として得た。
工程３：（Ｓ）－１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＭＦ－ＤＨ－４８６）の合成：ＨＡＴＵとＮＨ４Ｃｌを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、（３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）－Ｌ－プロリン（ＭＦ－ＤＨ－４８９）を、（Ｓ）－１－（３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＭＦ－ＤＨ－４８６）に変換することで、（Ｓ）－１－（４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－カルボキサミドをオフホワイト固形物として得た。
工程３と６：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（３－（１，１－ジオキシドチアゾリジン－３－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４９７）と（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（３－（１－オキシドチアゾリジン－３－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５２７）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（Ｉｎｔ－３）を、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（３－（チアゾリジン－３－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンに変換した。結果生じる生成物である（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（３－（チアゾリジン－３－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（収率９５．１３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋１］＋）を、ｍ－ＣＰＢＡ（１．５ｅｑ）で酸化し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（３－（１，１－ジオキシドチアゾリジン－３－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４９７）と（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（３－（１－オキシドチアゾリジン－３－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５２７）をオフホワイト固形物として得た。
アミドの変動を伴う５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４０５、４０７、４４８、４５９、４７７、５００、およびＭＦ－ＤＨ－５０１）の合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミドの変動を伴う５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミドを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）の合成：メチル５－ブロモニコチネート（２．４１２ｇ、１．５ｅｑ）とＫ３ＰＯ４（２ｅｑ）を用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネートに変換した。生成物（１．３１ｇ、４５．８％）はオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸（Ｉｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネート（１．３０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸に変換した。ＭＦ－ＤＨ－４２５（Ｉｎｔ－３）をオフホワイト固形物（０．７８ｇ、収率６１％）として単離した。ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ 純度９７．０７％。
工程３：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－ネオペンチルニコチンアミド／５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）ニコチンアミド／Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド／６－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－エチルニコチンアミド／Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド／Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４０５、４０７、４４８、４５９、４７７、５００、およびＭＦ－ＤＨ－５０１）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸を、表題化合物に変換した。得られたこの最終化合物をオフホワイト固形物として得た。
工程３：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（イソキサゾール－５－イル）ニコチンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４５９）の合成；ＰＯＣｌ３／ピリジンを用いたアミドカップリングの一般手順：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．２ｍＬ）を０℃で添加し、続いてイソキサゾール－５－アミン（１．１ｅｑ）を添加した。結果生じる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発材料の完全な消費後、混合物を砕いた氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、表題化合物をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログ（ＭＦ－ＤＨ－４０６、４２２、４３０、４３７、４３８、４２９、およびＭＦ－ＤＨ－４６０）：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるアミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリネート（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリネートに変換した。Ｉｎｔ－２（２．３３ｇ、７７％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリン酸（ＭＦ－ＤＨ－４３４すなわちＩｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリネート（２．３０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸に変換した。得られたこのＭＦ－ＤＨ－４３４（Ｉｎｔ－３）はオフホワイト固形物（１．４０ｇ、収率６３％）であった。ＬＣＭＳ ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ 純度９９．０７％。
工程３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリンアミド／６－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド／５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）ピコリンアミド／５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－ネオペンチルピコリンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４０６、ＭＦ－ＤＨ－４２２、ＭＦ－ＤＨ－４３７、およびＭＦ－ＤＨ－４３８）の合成：ＨＡＴＵ、および対応するｔ－ブチルアミン／エチルアミン／３－アミノペンタン／ネオペンチルアミン（１．２ｅｑ）を用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリン酸を、表題化合物に変換した。得られたこの最終化合物をオフホワイト固形物として得た。
工程３：１－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸（ＭＦ－ＤＨ－４６０）の合成：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリン酸（ｐｉｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３／ピリジンをイソキサゾール－５－アミン（１．１ｅｑ）とともに用いたアミドカップリングの一般手順にかけた。１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、所望の化合物をオフホワイト固形物として得た。
工程３と４：１－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸（ＭＦ－ＤＨ－４３０）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順、続いてＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順での加水分解を使用して、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリン酸（Ｉｎｔ－３）を、ＭＦ－ＤＨ－４３０のメチルエステルに変換することで、最終化合物ＭＦ－ＤＨ－４３０をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログ（ＭＦ－ＤＨ－４７３、ＭＦ－ＤＨ－４７８、ＭＦ－ＤＨ－４５７、ＭＦ－ＤＨ－４７２、およびＭＦ－ＤＨ－４７９）の合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－ヨードピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：一般ウルマンカップリング条件を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、５－ブロモ－２－ヨードピリジン（５．８７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を伴う（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－ヨードピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）に変換することで、Ｉｎｔ－２（３．４９ｇ、５６．収率４７％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：６８．１３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭＦ－ＤＨ－４７３、ＭＦ－ＤＨ－４７８、ＭＦ－ＤＨ－４５７、ＭＦ－ＤＨ－４７２、およびＭＦ－ＤＨ－４７９の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－ヨードピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）を表題化合物に変換した。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：（１－（５－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：一般ウルマンカップリング条件を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）を、５－ブロモ－３－アミノピリジンを伴うＩｎｔ－２に変換することで、所望の生成物（７５．４１％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：９２．５０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４８４）の合成：（１－（５－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した後、室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－４８４（４５．１ｍｇ）をオフホワイト固形物として得た。
工程３：エチル（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（ＭＦ－ＤＨ－４８５）の合成：Ｉｎｔ－２（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ピリジン（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒）を連続添加した後、室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出処理を行った（３０ｍＬで２回）。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－４８５（１１６ｍｇ、収率６４．６％）をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ－２）に変換することで、３ｇのＩｎｔ－２（４３．４７％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９２．４％ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１－（６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４５５）の合成（ニトリルからトリアゾールの調製の一般手順）：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｎ－ブタノール（２ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、１０分後、ホルミルヒドラジン（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、１６時間かけて１２０℃に加温した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを用いて粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－４５５（１０ｍｇ、５．収率８０％）をオフホワイト固形物として得た。
工程３：（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（Ｉｎｔ－３）の合成（ニトリルから１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの合成の一般手順）：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６５ｍ、０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、１６時間かけて８０℃に加温した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（Ｉｎｔ－３，１００ｍｇ、収率７０．９％）を得た。粗製物はさらに精製を行わず次の工程に使用した。
３－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（ＭＦ－ＤＨ－４５６）の合成：（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（Ｉｎｔ－３，５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、ＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出処理を行った。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣを用いて粗製物を精製することで、３－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（ＭＦ－ＤＨ－４５６）（５ｍｇ、収率９．４％）をオフホワイト固形物として得た。
工程４：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４７１）の合成（ニトリルから５－メチル－１，２，４－オキサジアゾールの合成の一般手順）：（（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（Ｉｎｔ－３）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、無水酢酸を添加し、１６時間かけて１００℃に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出処理を行った。組み合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４７１）（５０ｍｇ、収率２２．５２％）をオフホワイト固形物として得た。
工程５：（１－（６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４５２）の合成（ニトリルからテトラゾールの調製の一般手順）：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ：水（５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、ＮａＮ３（２２ｍｇ、１．４ｍｇ、２．０ｅｑ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行い、濃縮し、濾過し、ＡＣＮとメタノールで洗浄することで、（１－（６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４５２、４２ｍｇ、収率４５．３％）をオフホワイト固形物として得た。
（１－（５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／３－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン／（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンの合成：
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリル（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリルに変換することで、３ｇのＩｎｔ－２（１．５２ｇ、７２％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９６．３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１－（５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４５３）の合成：ニトリルからテトラゾールの調製の一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリルを、（１－（５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンに変換することで、オフホワイト固形物を得た。
工程２と３：３－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（ＭＦ－ＤＨ－４５４）の合成：ニトリルから１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを作る一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリルを、（（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンアミド（ｈｙｄｒｏｘｙｎｉｃｏｔｉｍａｍｉｄｅ）に変換することで、オフホワイト固形物を得た。
工程２と３：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４７０）の合成：ニトリルから５－メチル－１，２，４－オキサジアゾールを作る一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリルを、（（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンアミドに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４７０をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－２）の合成：４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－１）（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（パラフィン油中５０％、３．１ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。１０分後、ＴＢＤＭＳＣｌ（１５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料の消費後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機質相を水とブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、粘着性の液体を得た。この粗製物１０ｇはさらに精製を行わず次の工程に使用した。
注：Ｉｎｔ－２は室温で安定しないため、速やかに次の工程に使用した。
工程２：エチル１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の合成：１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンすなわちＩｎｔ－２（８．２ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に－７８℃で溶かした撹拌溶液に、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．６Ｍ、２．０ｅｑ）を滴加し、３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（６．０８ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かしたものを－７８℃で添加し、２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、Ｉｎｔ－３（７．１５ｇ）を粘着性の液体として得て、これはさらに精製を行わず次の工程に使用した。
工程３：４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）の合成：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－３（７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＩｎｔ－４に変換することで、（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）を淡黄色固形物として得た。（３．１ｇ、収率７３％）ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－５）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）（３．０１、１５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンに変換することで、Ｉｎｔ－５をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程５：（４－（ベンジルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＩｎｔ－６の合成：マイクロウェーブバイアル中、（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－５）（２００ｍｇで５回、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジルアミン（８９ｍｇで７回、０．８３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇで７回、１．５２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応物をマイクロウェーブ中、１５０℃で２時間照射した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ）を用いて粗製物を精製することで、（４－（ベンジルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－６）（６４０ｍｇ、収率５１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（４－（ベンジルアミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３８５）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－６を、４－ブロモアニソール（８４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を伴うＭＦ－ＤＨ－３８５に変換することで、所望の生成物（５５０ｍｇ、収率４５．８％）をオフホワイトの粘着性固形物として得た。
工程７：（４－アミノ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２９０）の合成（脱ベンジル化の一般手順）：（４－（ベンジルアミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－３８５）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、水素（バルーン圧）下、１２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製することで、ＭＦ－ＤＨ－２９０を粘着性の液体（２４ｍｇ、収率３０％）として得た。
工程８：（４－アミノ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２８８）の合成（ジアゾ化を介したアリールアミンのヒドロキシルアミンへの変換の一般手順）：４－アミノ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－２９０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸／水（１：１、５ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、１６時間かけて１００℃に加温した。反応の進行状況をＬＣＭＳによりモニタリングし、ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物に対し１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出処理を行った。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣを用いて粗製物を精製することで、ＭＦ－ＤＨ－２８８を粘着性の液体として得た。
工程９：５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（Ｉｎｔ－７）の合成：（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－５）（３４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥ＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）、Ｚｎ（１．２ｅｑ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで１０分間パージした。結果生じる反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料の消費後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（５０ｍＬで２回）。組み合わせた有機質相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、フラッシュカラム精製を行うことで、１３５ｍｇのＩｎｔ－７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：１－（４－メトキシフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（ＭＦ－ＤＨ－２８９）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１－（４－メトキシフェニル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリルに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－２８９を得た。
４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル／４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成：
工程１：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：ＨＡＴＵを用いた酸／アミンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１をＩｎｔ－２に変換することで、所望の生成物を得た。
工程２：ＭＦ－ＤＨ－４６２とＭＦ－ＤＨ－４６３の合成：前述のウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２をＭＦ－ＤＨ－４６２とＭＦ－ＤＨ－４６３に変換した。
（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／４－（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル／４－（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミドの合成：
工程１：（Ｉｎｔ－２）の合成：ＨＡＴＵと適切なピペリジンを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸をＩｎｔ－２に変換することで、Ｉｎｔ－２をオフホワイト固形物として得た。
工程２：（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／４－（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２を表題化合物に変換し、精製後、ＭＦ－ＤＨ－３２８、ＭＦ－ＤＨ－３２９、およびＤＨ－４１７を得た。
工程３：４－（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－３９５）の合成：ニトリルからアミドへの酸化の一般手順を使用して、４－（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリルを、４－（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミドに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３９５を粘着性固形物として得た。
４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボノチオイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－４４９）：
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に前述されている。
工程１：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンチオン（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（Ｉｎｔ－２）の合成：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（８ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ローソン試薬（１．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、４時間かけて１２０℃に加温した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水とブラインで洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュを用いて粗製物を精製することで、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンチオン（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（Ｉｎｔ－２）（２２０ｍｇ、収率６３％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９４．２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボノチオイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－４４９）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンチオン（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（Ｉｎｔ－２）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボノチオイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリルに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４４９（５．０ｍｇ、収率１２．８％）をオフホワイト固形物として得た。
（１－（３－クロロ－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／３－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ベンズアミドの合成：
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：メチル３－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、メチル３－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）に変換することで、Ｉｎｔ－２（２１０ｍｇ、３２％）をオフホワイト固形物／粘着性の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程２と３：（（１－（３－クロロ－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／３－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－４８１とＭＦ－ＤＨ－５０８）の合成：メチル３－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）を、ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順、続いてＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順にかけることで、ＭＦ－ＤＨ－４８１とＭＦ－ＤＨ－５０８をオフホワイト固形物として得た。
２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンニトリルおよび２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンアミド（ＭＦ－ＤＨ－５０９およびＭＦ－ＤＨ－４８７）の合成
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（ＭＦ－ＤＨ－５０９）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して２－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンニトリルと反応させることにより、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（Ｉｎｔ－１）を、２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（ＭＦ－ＤＨ－５０９）に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－５０９（収率５４．６％）をオフホワイトの粘着性固形物として得た。
工程２：２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４８７）の合成：ニトリルからアミドへの酸化の一般手順を使用して、２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンニトリルを、２－（５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパンアミドに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４８７をオフホワイト固形物として得た。
４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－３８０）の合成：
工程１：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：上述のＨＡＴＵ酸／アミンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１を、（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンに変換することで、Ｉｎｔ－２（６３％）を茶色の粘着性固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－３８７）の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、（４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンを、４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリルに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３８７をオフホワイト固形物として得た。
工程３：４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－３８０）の合成：ニトリルからアミドへの酸化の一般手順を使用して、４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリルを、４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミドに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３８０をオフホワイト固形物として得た。
４－（３－クロロ－５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド／４－（３－クロロ－５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド／４－（３－クロロ－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド（ＭＦ－ＤＨ－３８２およびＭＦ－ＤＨ－３８３）の合成：
Ｉｎｔ－３をもたらす工程１と２は、スキーム２０（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）とスキーム３１（Ｘ＝Ｈ，Ｘ’＝Ｆ）に記載する。
工程３と４：Ｉｎｔ－３をウルマンカップリングの一般手順にかけることで、Ｉｎｔ－４（収率６２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＭＦ－ＤＨ－３８８（収率５７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。Ｉｎｔ－４とＭＦ－ＤＨ－３８８をニトリルからアミドへの酸化の一般手順にかけることで、表題化合物ＭＦ－ＤＨ－３８３とＭＦ－ＤＨ－３８２を得た。
（３－クロロ－１－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン／（３－クロロ－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノンの合成：
工程１：Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム２０に記載する。
工程２：ＨＡＴＵ酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１をＩｎｔ－２に変換することで、Ｉｎｔ－２をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－２をＭＦ－ＤＨ－１６６とＭＦ－ＤＨ－１６９に変換することで、所望の生成物をオフホワイト固形物として得た。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノンの合成：
工程１：（３－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）の合成：４－フルオロピペリジンを用いた前述のＨＡＴＵ酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、３－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（ＳＭ－１）をＩｎｔ－１に変換することで、Ｉｎｔ－２をオフホワイト固形物（６収率８．１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）として得た。
工程２：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノンの合成：５－ヨードピリミジン、２－ヨードピラジン、および１－ヨード－４－メトキシベンゼンを用いた上述のウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１を、ＭＦ－ＤＨ－１７８、ＭＦ－ＤＨ－１８０、ＭＦ－ＤＨ－１９０に変換することで、それぞれＭＦ－ＤＨ－１７８、ＭＦ－ＤＨ－１８０、ＭＦ－ＤＨ－１９０をオフホワイト固形物として得た。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（３－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノンの合成：
工程１：３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－１）の合成：１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした事前加温溶液（４０℃）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．６６ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を室温で添加し、反応混合物を３時間かけて６０℃に加温した。出発材料の消費後、反応混合物を撹拌せず１２時間静置させた。混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出処理を行った（３０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（２０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、Ｉｎｔ－１（１．３ｇ、収率：７３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．８［Ｍ－Ｈ］＋。
工程２：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：ＨＡＴＵを用いた酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－１）（１ｅｑ．）を、（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノンに変換することで、（Ｉｎｔ－２）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）の合成：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（１ｅｑ．）をＴＨＦに０℃で溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｅｑ）を添加し１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．５ｅｑ．）を同じ温度で滴加した。次いで、反応混合物を２時間撹拌した。出発材料の完全な消費後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。組み合わせた有機抽出物を氷水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（３－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－１８１、ＭＦ－ＤＨ－１９９、およびＭＦ－ＤＨ－２００）の合成：（４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）を、適切なフェニルボロン酸を用いたスズキカップリングの一般手順にかけた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、所望の生成物を得た。
アリール／アミドの変動を伴う（（４－フルオロピペリジン－１－イル）／（（ピペリジン－１－イル）／（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であるアリール／アミドの変動を伴う（（４－フルオロピペリジン－１－イル）／（（ピペリジン－１－イル）／（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アナログを合成する例示的なスキームを提供する。
工程１：Ｉｎｔ－２の合成：ＮＣＳを用いた塩素化の一般手順を使用して、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１ｅｑ）をメチル３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートに変換することで、Ｉｎｔ－２（収率４３．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋２ａ］＋）を得た。
工程２：Ｉｎｔ－３ａとＩｎｔ－３ｂの合成：ＮａＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート／メチル３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉｎｔ－３ａ（Ｒ＝Ｈ）／Ｉｎｔ－３ｂ（Ｒ＝Ｃｌ）に変換することで、Ｉｎｔ－３ａ（収率７３．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－３ｂ（収率６９．６％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）を得た。
工程３：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－３ａ）／３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－３ｂ）を、Ｉｎｔ－４ａ（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ）／Ｉｎｔ－４ｂ（Ｒ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｈ）／Ｉｎｔ－４ｃ（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）／Ｉｎｔ－４ｄ（Ｒ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｆ）に変換することで、Ｉｎｔ－４ａ（収率７２．３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－４ｂ（収率６８．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－４ｃ（収率７２．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－４ｄ（収率６７．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．２［Ｍ＋２Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程４：ＭＦ－ＤＨ－２４５、ＭＦ－ＤＨ－２９２、ＭＦ－ＤＨ－２９３、ＭＦ－ＤＨ－３４１、ＭＦ－ＤＨ－２４６、ＭＦ－ＤＨ－２４７、ＭＦ－ＤＨ－２７１、ＭＦ－ＤＨ－２７２の合成：ウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－４を、ＭＦ－ＤＨ－２４５、ＭＦ－ＤＨ－３９２、ＭＦ－ＤＨ－２９３、ＭＦ－ＤＨ－３４１、ＭＦ－ＤＨ－２４６、ＭＦ－ＤＨ－２４７、ＭＦ－ＤＨ－２７１、ＭＦ－ＤＨ－２７２に変換した。
（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２４１）の合成：
工程１：メチル３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）の合成：メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（１０ｖ）に溶かした撹拌溶液に、臭化物（１．１ｅｑ．）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。出発材料の完全な消費後、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、メチル３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程２：３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）の合成：スズキカップリングの一般手順を使用して、メチル３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）を、３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸に変換することで、Ｉｎｔ－３をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２４１）の合成：ＨＡＴＵ酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）を、（３－（４－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－２４１）に変換することで、所望の生成物をオフホワイト固形物として得た。
（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノン／（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンの合成：
Ｉｎｔ－３の合成は、スキーム７に記載する。
工程３：メチル１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）の合成：ＮａＮＯ２（２．０ｅｑ）と濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を使用して、メチル３－アミノ－４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－３）（１．０ｅｑ）を、メチル１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレートに－５℃で１２時間かけて変換することで、Ｉｎｔ－４（収率５１．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程４：１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－５）の合成：ＬｉＯＨを用いた一般のエステル加水分解手順を使用して、メチル３－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－４）を、１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸に変換することで、Ｉｎｔ－５（収率７３．０％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程５：ＭＦ－ＤＨ－２４２と２４３の合成：ＨＡＴＵを用いた酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸を、ＭＦ－ＤＨ－２４２と２４３に変換した。
（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン／４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル／３－（１－（４－シアノフェニル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパンアミドの合成：
工程Ａ：メチルペンタ－４－イノエート（Ｉｎｔ－Ａ）の合成：ペンタ－４－イオン酸（ＳＭ－１）（５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩化オキサリル（６．１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了後、反応物を室温に冷まし、揮発物質を蒸発させた。混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）に再び溶解した。ＭｅＯＨ（５ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで粗製物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、メチルペンタ－４－イノエート（Ｉｎｔ－Ａ、５．０８ｇ、８９％）を黄色固形物として得た。
工程Ｂ：２－メチルヘキサ－５－イン－２－オール（Ｉｎｔ－Ｂ）の合成：メチルペンタ－４－イノエート（Ｉｎｔ－Ａ、３．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で２Ｍ、３ｅｑ）を１５分かけて０℃で滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（２０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで粗製物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物をさらに精製することで、２－メチルヘキサ－５－イン－２－オール（Ｉｎｔ－Ｂ、１．９３ｇ、５７．６％）を薄茶色の液体として得た。
工程１：メチル５－ブロモ－６－クロロニコチネート（Ｉｎｔ－２）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル５－ブロモ－６－クロロニコチネート（１ｇ、１ｅｑ）を、５－ブロモ－６－クロロニコチン酸（Ｉｎｔ－２）に変換することで、Ｉｎｔ－２（収率６６．３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程２：（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３ａ、Ｘ，Ｘ’＝Ｈ）と（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３ｂ、Ｘ，Ｘ’＝Ｆ）の合成：ＨＡＴＵ酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、５－ブロモ－６－クロロニコチン酸（Ｉｎｔ－２）を、Ｉｎｔ－３ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ、収率５３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）とＩｎｔ－３ｂ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ、収率４６．５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３４０．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）に変換した。
工程３：（５－ブロモ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－４ａ）と４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－４ｂ）の合成；ＳＮＡｒ＃３の一般手順：４－アミノベンゾニトリル（１ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｖ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｅｑ．）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を１０分間撹拌後、（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応の進行状況を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（３０ｍＬで２回）。組み合わせた有機抽出物を氷水（２０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥することで、Ｉｎｔ－４ａ（Ｘ，Ｘ’＝Ｈ、収率４１．５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－４ｂ（Ｘ，Ｘ’＝Ｆ、収率３２．５％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）を得た。
工程４：（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン／４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－３３０，ＭＦ－ＤＨ－４４）の合成（薗頭カップリングの一般手順）：（５－ブロモ－６－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－４ａ）／４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－４ｂ）を、１ｅｑ．のアルキン（Ｂ／Ａ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、ＣｕＩ（０．２ｅｑ）、およびＴＥＡ（３ｅｑ）を用いた薗頭カップリングに、ジオキサン（５ｖ）中、１００℃で１２時間かけることで、ＭＦ－ＤＨ－３３０、ＭＦ－ＤＨ－４４４、およびメチル３－（１－（４－シアノフェニル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパノエートを得た。
３－（１－（４－シアノフェニル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４４６）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル３－（１－（４－シアノフェニル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパノエートを、３－（１－（４－シアノフェニル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）プロピオン酸に変換することで、酸を得た。次いで、ＨＡＴＵを用いた酸－アミン（ＮＨ４Ｃｌ）カップリングを使用して、酸を３－（１－（４－シアノフェニル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパンアミド（ＭＦ－ＤＨ－４４６）に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４４６を得た。
（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－４６５）の合成：
工程１：Ｉｎｔ－２の合成：５－ブロモ－２－ヨードピリジンを用いたＩｎｔ－１における一般のウルマンカップリング条件を使用して、Ｉｎｔ－２を合成し、精製を行うことで、Ｉｎｔ－２（２．９５ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：ＭＦ－ＤＨ－４６５の合成：薗頭カップリングの一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－ヨードピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンを、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４６５を得た。
工程３：３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン（Ｉｎｔ－３）の合成：３－クロロ－３－メチルブタ－１－イン（５ｇ、４８．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ナトリウムメタンスルホネート（６ｇ、５８．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．４８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。後処理、次いでフラッシュカラム精製を行うことで、Ｉｎｔ－３を得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
ピペリジン－１－イル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン／（４－フルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンをウルマンカップリングの一般手順にかけることにより、Ｉｎｔ－１ａ、Ｉｎｔ－１ｂ、およびＩｎｔ－１ｃを調製することで、Ｉｎｔ－１ａ（収率６４％、ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、Ｉｎｔ－１ｂ（収率５３％、ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、およびＩｎｔ－１ｃ（収率６３％、ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程１：ＭＦ－ＤＨ－３５１、ＭＦ－ＤＨ－３５５、およびＭＦ－ＤＨ－３６１の合成：ニトリルからアミドへの酸化の一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１を、４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド／３－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド４－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド／５－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド／３－（５－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド／５－（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミドに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３４３、３４５、３５１、３５５、およびＭＦ－ＤＨ－３６１をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成：
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：適切なアリールブロミドを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、Ｉｎｔ－１をＩｎｔ－２に変換した（収率４８．３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：Ｉｎｔ－２を、ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順にかけることで、ＭＦ－ＤＨ－４６９を得た。
工程３：ＭＦ－ＤＨ－３６２、ＭＦ－ＤＨ－３６３、ＭＦ－ＤＨ－３６８、およびＭＦ－ＤＨ－３６９の合成：ＨＡＴＵ酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、ＭＦ－ＤＨ－４２５（スキーム５７に記載の合成）とＭＦ－ＤＨ－４３３（スキーム５４に記載の合成）を、最終化合物に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－３６２、ＭＦ－ＤＨ－３６３、ＭＦ－ＤＨ－３６８、ＭＦ－ＤＨ－３６９をオフホワイト固形物として得た。
アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログの合成
以下、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、アミド／アリールの変動を伴うピロロピリジン－５－カルボキシアミドアナログを合成する例示的なスキームを提供する。
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：ＭＦ－ＤＨ－３６６、ＭＦ－ＤＨ－４４０、ＭＦ－ＤＨ－４３９、およびＩｎｔ－２の合成：４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１、１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、４－ブロモベンゾニトリル／６－ブロモニコチノニトリル／５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリジン－２－アミン／３－ブロモベンゾニトリルを用いたウルマンカップリングの一般手順にかけることで、表題化合物（ＭＦ－ＤＨ－４３９、ＭＦ－ＤＨ－４４０、ＭＦ－ＤＨ－３６６）と３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２）をオフホワイト固形物として得た。
工程２：（１－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／（１－（３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５１４とＭＦ－ＤＨ－５１５）の合成：ニトリルからテトラゾールの合成の一般手順を使用して、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル／３－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２）を、（１－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／（１－（３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－５１４とＭＦ－ＤＨ－５１５をオフホワイト固形物として得た。
工程２：（１－（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５１６）の合成：ニトリルからトリアゾールの合成の一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリルを、（１－（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－５１６をオフホワイト固形物として得た。
（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５１９）の合成：
適切なヘテロアリールブロミドを用いたウルマンカップリングの一般手順を使用して、ＳＭ（スキーム４５に記載の合成）をＩｎｔ－１に変換した。
工程１：（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（Ｉｎｔ－２）の合成：ニトリルから１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの合成の一般手順において前述したように、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ－１）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドに変換することで、１５０ｍｇの（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドすなわちＩｎｔ－２を得た。ＬＣＭＳ：８７．９４％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）の合成：（Ｚ）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ’ヒドロキシピコリンイミドアミド（Ｉｎｔ－２）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリフルオロ無水酢酸（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、１５０ｍｇの（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５１９）の合成：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－３）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。組み合わせた有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製することで、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１－（６－（５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５イル）メタノンすなわちＭＦ－ＤＨ－５１９を茶色固形物（１２ｍｇ、収率８％）として得た。ＬＣＭＳ：９０．２７％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１－（５－（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／（１－（６－（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５１７とＭＦ－ＤＨ－５１８）の合成：
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリル／５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ－２）の合成：５－ブロモニコチノニトリル／５－ブロモピコリノニトリルを用いた先述のウルマン反応の一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）を、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリル／５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ－２）に変換することで、Ｉｎｔ－２ａ（収率５７％、ＬＣＭＳ：９６．３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）とＩｎｔ－２ｂ（収率５１％、ＬＣＭＳ：９２．４％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程２：（１－（５－（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン／（１－（６－（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５１７とＭＦ－ＤＨ－５１８）の合成（ニトリルから５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾールの合成の一般手順）：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチノニトリル／５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ－２）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、ＣｕＢｒ（３８ｍｇ、０．１ｅｑ）を添加した後、反応混合物を好気条件下、１２０℃で１６時間加温した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物を室温に冷まし、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。有機抽出物を氷水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製により精製することで、ＭＦ－ＤＨ－５１７（８％）とＭＦ－ＤＨ－５１８（１２％）をオフホワイト固形物として得た。
（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－５６２）の合成：
工程１：（Ｓ）－（３－メチルピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）の合成：ＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、（Ｓ）－３－メチルピペリジンＨＣｌ（１０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を用いた酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、（Ｓ）－（３－メチルピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンに変換することで、（Ｓ）－（３－メチルピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１、１００ｍｇ、６６．２３％）を茶色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）の合成：メチル４－ブロモベンゾエートを用いた先述のウルマン反応の一般手順を使用して、（Ｓ）－（３－メチルピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、メチル（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）に変換し、精製後、Ｉｎｔ－２（９５ｍｇ、収率６１．２９％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９９．０７％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－５６２）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－２）を、（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸に変換することで、（Ｓ）－４－（５－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－５６２、４３ｍｇ、収率４９．３％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９２．０２％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－４－（５－（３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル／（Ｒ）－４－（５－（３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－５７４とＭＦ－ＤＨ－５７５）の合成：
工程１：（３－フルオロピロリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）の合成：ＨＡＴＵと３－フルオロピロリジンＨＣｌを用いた酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、（３－フルオロピロリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）に変換することで、Ｉｎｔ－１（５００ｍｇ、７１．５％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：９９．９３％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２と３：４－（５－（３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－５７４とＭＦ－ＤＨ－５７５）の両エナンチオマーの合成：４－ブロモベンゾニトリルを用いたウルマン反応の一般手順を使用して、（３－フルオロピロリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、４－（５－（３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２）に変換することで、ラセミ体Ｉｎｔ－２（２２０ｍｇ、収率３６．５％）をオフホワイト固形物として得た。ラセミ体生成物（Ｉｎｔ－２）をキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離することで、別個のエナンチオマーとしてＭＦ－ＤＨ－５７４とＭＦ－ＤＨ－５７５の両方を得た。
４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－５３８）の合成：
工程１：（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）の合成：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリングの一般手順を使用して、５－ブロモ－６－クロロニコチン酸（Ｉｎｔ－１）（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）に変換することで、５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンすなわちＩｎｔ－２（１．８ｇ、収率６０％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程２：メチル４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－３）の合成：（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－２）（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、ＳＮＡｒ反応＃３の一般手順にかけることで、メチル４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－３）（２００ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５．０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程３：メチル４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－４）の合成：２－メチルヘキサ－５－イン－２－オール（Ｉｎｔ－Ｂ、ＭＦ－ＤＨ－３３０の合成において前述）（１４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を用いた薗頭カップリングの一般手順を使用して、メチル４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ－３）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、メチル４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエートに変換することで、メチル４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－４，７０ｍｇ、収率３５％）を粘着性の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸（ＭＦ－ＤＨ－５３８）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－４）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、４－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）安息香酸に変換することで、ＭＦ－ＤＨ－５３８（２８．４ｍｇ、収率４３．０％）を粘着性の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル／４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－４７６とＭＦ－ＤＨ－５４４）の合成：
工程１：メチル６－（（４－シアノフェニル）アミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－１）の合成：ＮａＨと４－アミノベンゾニトリル（１．６３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を用いたＳＮＡｒ＃３反応の一般手順を使用して、メチル６－クロロ－５－ニトロニコチネート（ＳＭ）（２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、メチル６－（（４－シアノフェニル）アミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－１）に変換することで、メチル６－（（４－シアノフェニル）アミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－１，２．０ｇ、収率７２．４％）を得た。粗製物はさらに精製を行わず次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル５－アミノ－６－（（４－シアノフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）の合成：Ｆｅを用いたニトロ化合物の還元の一般手順を使用して、メチル６－（（４－シアノフェニル）アミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－１）（２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、５－アミノ－６－（（４－シアノフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）に変換することで、５－アミノ－６－（（４－シアノフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－２、３５０ｍｇ、２工程後に収率１４％）を粘性の液体／半固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の合成：ＭＦ－ＰＧＤＨ－０２３において記載したＰＴＳＡを用いたイミダゾール環化の一般手順を使用して、メチル５－アミノ－６－（（４－シアノフェニル）アミノ）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、メチル３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートに変換することで、メチル３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３、３００ｍｇ、収率８４％）を薄茶色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）（２５０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、３－（４－シアノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）に変換することで、４－シアノフェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４，２００ｍｇ、収率８４％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程５：４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５）の合成：ＨＡＴＵを用いた一般の酸－アミンカップリング手順を使用して、４－シアノフェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉｎｔ－４、２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５）に変換することで、４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５、２５０ｍｇ、収率８９．９％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４－（２－ブロモ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６）の合成：４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５）（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｖ）に室温で溶かした撹拌溶液に、ＮＢＳ（３２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した後、３時間かけて６０℃に加温した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。ＳＭの消費後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った（３０ｍＬで２回）。組み合わせた抽出物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、４－（２－ブロモ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６、９０ｍｇ、収率３３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４４８．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）を茶色固形物として得た。
工程７：４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル／４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（ＭＦ－ＤＨ－４７６とＭＦ－ＤＨ－５４４）の合成：２－メチルブタ－３－イン－２－オール／Ｉｎｔ－Ｂ（ＭＦ－ＤＨ－３３０の合成において前述）を用いた薗頭カップリングの一般手順を使用して、４－（２－ブロモ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６、０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル／４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリルに変換することで、ＭＦ－ＤＨ－４７６とＭＦ－ＤＨ－５４４をオフホワイト固形物として得た。
（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５４２）の合成：
工程１：４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２）の合成：４－アミノベンゾニトリルを用いた先述のＳＮＡｒ＃３反応の一般手順を使用して、５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１）（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２）に変換することで、４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２、５１０ｍｇ、収率４３％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程２：４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドアミド（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（Ｉｎｔ－３）の合成：ニトリルから１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの合成の一般手順に記載したように、４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－２、５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドアミドに変換することで、Ｉｎｔ－３（４００ｍｇ、粗製）を得た。得られた粗製物Ｉｎｔ－３を次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４５６．２［Ｍ＋２Ｈ］＋。
工程３：（５－ブロモ－６－（（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－４）の合成：４－（（３－ブロモ－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｉｎｔ－３，４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を酢酸（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、無水酢酸（１８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を１６時間かけて加熱還流した。反応を粗製ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の完全な消費後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をコンビフラッシュにより精製することで、５－ブロモ－６－（（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－４、１５０ｍｇ、収率３５．７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４７９．１［Ｍ＋２Ｈ］＋）を得た。
工程４：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５４２）の合成：２－メチルヘキサ－５－イン－２－オール（Ｉｎｔ－Ｂ、ＭＦ－ＤＨ－３３０の合成において前述）（９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を用いた薗頭カップリングの一般手順を使用して、（５－ブロモ－６－（（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－４、１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノンに変換することで、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－（４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（ＭＦ－ＤＨ－５４２、３０ｍｇ、収率３５％、ＬＣＭＳ：９６．８％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色固形物として得た。
Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド（ＭＦ－ＤＨ－５２０）の合成：
Ｉｎｔ－１の合成は、スキーム４５に記載する。
工程１：メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）の合成：メチル５－ブロモニコチネートを用いた先述のウルマン反応の一般手順を使用して、（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１、５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネート（Ｉｎｔ－２）に変換することで、メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネート（Ｉｎｔ－２、２００ｍｇ、収率２７．４７％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色固形物として得た。
工程２：５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸（Ｉｎｔ－３）の合成：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解の一般手順を使用して、メチル５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチネート（Ｉｎｔ－２、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸に変換することで、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸（Ｉｎｔ－３、１００ｍｇ、収率５０．２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイト固形物として得た。
工程３：Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド（ＭＦ－ＤＨ－５２０）の合成：ＰＯＣｌ３／ピリジンを用いた酸－アミンカップリングの一般手順を使用して、５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチン酸（Ｉｎｔ－３、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミドに変換することで、Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）－５－（５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ニコチンアミド（ＭＦ－ＤＨ－５２０、１８ｍｇ、収率１３．４％、ＬＣＭＳ：９９．１％．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
実施例２：ｈＰＧＤＨ阻害剤をスクリーニングする生化学アッセイ
ヒドロキシプラスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害をスクリーニングする生化学アッセイを行い、本明細書に提供する合成された阻害剤を査定することができる。本明細書には、ｈＰＧＤＨ阻害剤をスクリーニングするための例示的な生化学アッセイが提供される。
白色３８４プレート中、反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）中で作製した１０ｎＭの１５－ＰＧＤＨ／ＨＰＧＤ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ＃５６６０－ＤＨ）、１５μＭプロスタグランジンＥ２（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｐ５６４０－１０ＭＧ）、および０．２５ｍＭ β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｎ０６３２－５Ｇ）からなる総反応体積２０μｌで、被験／ツール化合物に対し１０点用量応答曲線で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学アッセイを行うことができる。簡潔に言うと、５μｌ（４ｘ）の化合物溶液と５μｌ（最終濃度１０ｎＭ）の酵素溶液を白色３８４ウェルプレートに添加し、３７℃で１０分間インキュベートする。５μｌ（４Ｘ）のプロスタグランジンＥ２と５μｌ（４Ｘ）のβ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドナトリウム塩をウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートする。蛍光はｅｘ／ｅｍ＝３４０ｎｍ／４８５ｎｍと記録する。酵素活性の阻害の割合（％）を陽性対照（１％ＤＭＳＯ）に対して判定し、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェア（４パラメータの勾配変化方程式（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ ｅｑｕａｔｉｏｎ））を用いてＩＣ５０を算出した。例示的なデータを表４に示す。
実施例３：肝ミクロソーム安定性のアッセイ
ミクロソーム混合物（ミクロソームおよびＫｐｈｏｓ緩衝液）を、１．４２８ｍｇ／ｍＬの濃度で、２ｍＬ管の中で調製した。このミクロソーム混合物に、１．６μＬ（１ｍＭ）の被験化合物と陽性対照をスパイクし、この混合物から７０μＬを９６ウェルプレートに移し、３７℃で５分間、事前にインキュベートした。事前のインキュベーション後、内部標準を含有する１００μＬの氷冷アセトニトリルを用いて０分時点の反応を止め、μＬのＮＡＤＰＨ（Ｋｐｈｏｓ緩衝液中３．３３ｍＭ）を添加した。３０μＬのＮＡＤＰＨ（Ｋｐｈｏｓ緩衝液中で３．３３ｍＭ）を添加することで４５分時点の反応を開始し、３７℃で１５分と４５分のインキュベーションを行った。ＮＡＤＰＨおよび緩衝液対照（ＮＡＤＰＨなし）を伴わない０分、１５分、および４５分での反応もインキュベートし、インキュベーション緩衝液における非ＮＡＤＰＨ代謝または化学不安定性を除外した。インキュベーション反応は、内部標準を含有する１００μＬの氷冷アセトニトリルで止めた。プレートを４０００ＲＰＭで１５分間遠心分離し、アリコート１００μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる解析用に提出した（ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）とラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）中のベラパミルを陽性対照として使用した。マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）中のイミプラミンを陽性対照として使用した）。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ用いてＭＲＭモード（複数反応のモニタリング）で試料中の親化合物の消失をモニタリングした。分析物と内部標準とのピーク面積比を使用して、ＮＡＤＰＨの存在下で４５分の終わりに残る％を算出した。
例示的なデータを表５に示す。
実施例４：Ａ５４９細胞ベースのアッセイ
１ウェルにつき３０，０００個のＡ５４９細胞を、組織培養表面処理を施した平底の９６ウェルプレートに蒔き、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータの中でインキュベートした。インキュベーションの２４時間後、完全培地を１００μＬの低血清（Ｆ１２Ｋ＋１％ＦＢＳ）培地と交換し、プレートを２４時間、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータの中でインキュベートした。インキュベーションの２４時間後、低血清培地を８０μＬの完全培地（Ｆ１２Ｋ＋１０％ＦＢＳ）と交換し、１０μＬ（１０倍濃度）の化合物を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後、１０μＬ（１０倍濃度）のＩＬ－１ｂ（最終濃度０．２５ｎｇ／ｍＬ）を一晩かけて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータの中で刺激した。インキュベーションの２４時間後、上清を集め、Ｃｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦキット（Ｃａｔａｌｏｇ＃６２Ｐ２ＡＰＥＨ）を用いてＰＧＥ２値を検出した。簡潔に言うと、５μＬの試料（１００倍希釈）を各試料ウェルに分注した。５μＬの各プロスタグランジンＥ２標準（Ｓｔｄ０～Ｓｔｄ７）を各標準ウェルに分注した。２．５μＬのプロスタグランジンＥ２－ｄ２希釈標準溶液を、陰性対照を除くすべてのウェルに添加し、２．５μＬの抗プロスタグランジンＥ２－Ｅｕ３＋クリプテート希釈標準溶液をすべてのウェルに添加した。プレートを密封し、室温で５時間インキュベートした。インキュベーションの５時間後、プレートシーラ（ｐｌａｔｅ ｓｅａｌｅｒ）を外し、ＨＴＲＦ（登録商標）互換性リーダでプレート読み取った。キットの指示に従い、デルタＦとＰＧＥ２値を算出した。倍率変化の％を、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して算出した。
細胞ベースのアッセイは、上述のように正規化したときに処置細胞がビヒクル処置細胞に対して１．５倍超のＰＧＥ２値を有していたときに陽性反応と認められた。１μＭで処置したときに陽性対照と比較してＰＧＥ２の誘導が１．５倍超であった選択化合物として、ＭＦ－ＤＨ－４５５、ＭＦ－ＤＨ－３４３、ＭＦ－ＤＨ－４５８、ＭＦ－ＤＨ－５１９、ＭＦ－ＤＨ－４５９、ＭＦ－ＤＨ－３１９、ＭＦ－ＤＨ－５１６、ＭＦ－ＤＨ－２９６、ＭＦ－ＤＨ－４５６、ＭＦ－ＤＨ－５２０、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６８、ＭＦ－ＤＨ－３５７、ＭＦ－ＤＨ－４８５、ＭＦ－ＤＨ－３８０、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７０、ＭＦ－ＤＨ－３６８、ＭＦ－ＤＨ－１３５、ＭＦ－ＤＨ－４７２、ＭＦ－ＤＨ－４６９、ＭＦ－ＤＨ－３９３、ＭＦ－ＤＨ－４１９、ＭＦ－ＤＨ－３０１、ＭＦ－ＤＨ－５１７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０６２、ＭＦ－ＤＨ－５１８、ＭＦ－ＤＨ－３５８、ＭＦ－ＤＨ－３００、ＭＦ－ＤＨ－３８７、ＭＦ－ＤＨ－５２２、ＭＦ－ＤＨ－３４２、ＭＦ－ＤＨ－３８４、ＭＦ－ＤＨ－２７５、ＭＦ－ＤＨ－４７３、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７１、ＭＦ－ＤＨ－４０４、ＭＦ－ＤＨ－４８２、ＭＦ－ＰＧＤＨ－００４、ＭＦ－ＤＨ－４７０、ＭＦ－ＤＨ－２９５、ＭＦ－ＤＨ－３６９、ＭＦ－ＤＨ－４１３、ＭＦ－ＤＨ－４２４、ＭＦ－ＤＨ－３０７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－００８、ＭＦ－ＤＨ－４０６、ＭＦ－ＤＨ－４０３、ＭＦ－ＤＨ－４１８、ＭＦ－ＤＨ－２９７、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０７６、ＭＦ－ＤＨ－２３９、ＭＦ－ＰＧＤＨ－００６、ＭＦ－ＤＨ－４７１、ＭＦ－ＤＨ－２９８、ＭＦ－ＤＨ－５２１、ＭＦ－ＤＨ－３４５、ＭＦ－ＰＧＤＨ－０３５、ＭＦ－ＤＨ－３３６、ＭＦ－ＤＨ－４００、ＭＦ－ＤＨ－３６１、ＭＦ－ＤＨ－５１４、ＭＦ－ＤＨ－３９４、ＭＦ－ＤＨ－２９９、ＭＦ－ＤＨ－２４２、ＭＦ－ＤＨ－４０７、ＭＦ－ＤＨ－３９６、ＭＦ－ＤＨ－４８１、ＭＦ－ＤＨ－４３４、ＭＦ－ＤＨ－３５９、ＭＦ－ＤＨ－２４３，ＭＦ－ＤＨ－５４２、ＭＦ－ＤＨ－４３０、ＭＦ－ＤＨ－４４４、ＭＦ－ＤＨ－４４８、ＭＦ－ＤＨ－４２２、ＭＦ－ＤＨ－３６７、ＭＦ－ＤＨ－４０９、ＭＦ－ＤＨ－１５７、ＭＦ－ＤＨ－３７０、ＭＦ－ＤＨ－４５１、ＭＦ－ＤＨ－４０５、ＭＦ－ＤＨ－４９５、ＭＦ－ＤＨ－４７８、およびＭＦ－ＤＨ－３５５が挙げられる。
例として、ＭＦ－ＤＨ－１９１、ＭＦ－ＤＨ－３４２、ＭＦ－ＤＨ－３５７、およびＭＦ－ＤＨ－３５８のデータを、図１に示す。ＭＦ－ＤＨ－３４２、ＭＦ－ＤＨ－３５７、およびＭＦ－ＤＨ－３５８は、本アッセイにおいて活性を呈した。

Claims (20)

  1. 式ＩＩｑ：
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換され、
    Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、あるいは
    Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成し、
    各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
    ２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    各Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    Ｒ６とＲ７は、それぞれ出現する際に独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
    各Ｒ８は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
    ｎは、１、２、３、または４であり、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ならびに
    ｐは０、１、または２である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２とＲ３は、一体となってオキソを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 各Ｒ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 各Ｒ４は、独立してハロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. ２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子およびあらゆる介在原子と一体となることでＣ３－１０シクロアルキルを形成し、残りすべてのＲ４は、独立してハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. ｍは、０、１、または２であり、ｎは、２または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 各Ｒ５は、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. ｐは０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１～３個の置換基により任意選択で置換される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ１はＣ６－１０アリールである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. アリールはフェニルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ１は５～１０員ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. ヘテロアリールは、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルから選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  17. 阻害を必要とする対象の１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  18. 筋障害、筋損傷、または筋萎縮症の処置および／または予防を必要とする患者の筋障害、筋損傷、または筋萎縮症を処置および／または予防する方法で使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  19. 前記方法により、損傷後の筋再生と筋修復が可能になる、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記筋障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、福山型先天性筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、末梢型筋ジストロフィー、遺伝性ミオパシー、筋緊張型筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、先天性緊張症、ミトコントリア性ミオパシー、ミオチューブ様ミオパシー、重症筋無力症、周期性麻痺、多発性筋炎、横紋筋変性、皮膚筋炎、癌悪液質、ＡＩＤＳ悪液質、ストレス誘導型尿失禁、尿道括約筋欠損症、またはサルコペニアである、請求項１８に記載の使用。
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