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JP7680433B2 - 抗菌化合物 - Google Patents
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Description

本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、医薬として使用するための、及び更に細菌性疾患、例として、病原性マイコバクテリア、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患の治療に使用するための、そのような化合物に関する。そのような化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、主な作用機序としてはシトクロムｂｃ１活性の阻害である。従って、主として、そのような化合物は抗結核薬である。
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学療法の導入以来５０年であるが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株の出現の増加とＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性のＴＢ感染者が活動性ＴＢを発病する可能性は、ＨＩＶ陰性の感染者と比べて３０倍を超えて高く、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の３人に１人がＴＢにより死亡している。
結核治療に対する既存の方法は全て、複数薬剤の組み合わせを含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシン、及びピラジンアミドの２ヶ月間の組み合わせと、それに続くイソニアジド及びリファンピシンのみによる更に４ヶ月間の組み合わせである。これらの薬剤はＨＩＶに感染した患者では更に７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、及びオフロキサシンなどの薬剤が、この組み合わせ療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治療を可能にする薬剤の組み合わせも存在しない。
患者及び提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより、現行の治療を改善する、新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間のレジメン、及び管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。治療による恩恵の大部分は、４種の併用薬剤が与えられ、細菌負荷が大きく減少し、患者の感染性がなくなる、最初の２か月以内の、集中段階すなわち殺菌段階で得られる。４～６ヶ月の継続段階、すなわち滅菌段階が、残存する細菌を排除し、且つ再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する、有効な滅菌薬剤があれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライアンスを容易にする薬剤もまた必要とされている。明らかに、治療の全期間及び薬剤の投与頻度の両方を低減する化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。
ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ－ＴＢの発生の増加である。世界中の全ての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ－ＴＢ、すなわち、最も有効な薬剤である４種標準薬剤、イソニアジド、及びリファンピンに耐性な菌株とみなされている。ＭＤＲ－ＴＢは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大２年間、「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性があり、高価で、且つ有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ－ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ－ＴＢ株による新たな感染を生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対する活性を示す可能性のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
本明細書の上記又は下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物分野の技術者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さず、また以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。上記耐性は、単一薬剤又は種々の薬剤に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異によるものであり得る。
ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジド及びリファンピシン（現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬剤である）に対する細菌耐性（他の薬剤に対する耐性を伴うか又は伴わない）による特定形態の薬剤耐性結核である。従って、本明細書の上記又は下記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因には、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年に及ぶ結核（ＴＢ）制御プログラムにも関わらず、約２０億の人が無症候性ではあるが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％に、一生の間に活動的なＴＢを発症するリスクがある。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染及び多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ－ＴＢ）の増加により加速される。潜伏性ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡原因の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態又は潜伏状態の細菌を殺すことができる新規な薬剤を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子α又はインターフェロン－γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジナミドの２～３ヶ月レジメンである。この治療レジメの効力はまだ明確ではなく、更に、資源が限定されている環境下では、治療期間が重大な制約となる。従って、潜伏性ＴＢ細菌を保持する個体に対して、化学予防薬として作用し得る新規薬剤を特定する必要性が大いにある。
結核菌は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答及び肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６～８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死及び特定の細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、及び周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常人の場合、マイコバクテリアの大部分はこれらの環境において死滅するが、小さな割合の桿菌はまだ生存しており、非複製代謝低下状態で存在すると考えられ、抗ＴＢ薬物、例えば、イソニアジドによる死滅に対して耐性である。これらの細菌は、疾患の何ら臨床徴候を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、低下した酸素分圧、限定された栄養源、及び酸性ｐＨの環境である。これらの要因によって、主要な抗マイコバクテリウム薬に対してこれらの細菌が表現型的に耐性を有するようになると仮定されている。
ＴＢの蔓延への対応に加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が出現しつつある。いくつかの重要な例として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。
抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、治療に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、また死のリスクが高まる。治療の不成功により、感染力のある期間が延長され、それによって、地域社会の中を移動する感染した人の数が増加し、従って、一般住民が耐性菌感染に罹患するリスクに曝される。
病院は、世界中で抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的且つ長期間の抗菌薬の使用、及び交差感染が組み合わさると、高度に耐性の病原菌による感染が生じる。
抗菌薬による自己治療は、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は、不必要なこともあり、投薬が不十分なことも多く、活性薬剤を十分な量含有していないこともある。
推奨治療に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、又は全コースを行うことができず、それによって、微生物が殺されるよりも適合するのに理想的な環境が築かれることがある。
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、及び財政的費用により、世界中で医療制度に対する負担が増大している。
従って、細菌感染、特に薬剤耐性及び潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、更に他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療するための新規な化合物に対する高い必要性が存在する。
結核を治療するための抗感染化合物は、例えば、国際特許出願の国際公開第２０１１／１１３６０６号パンフレットに開示されている。そのような文献は、宿主マクロファージ内部での結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖を予防する化合物に関連し、例えば任意選択的に置換されているベンジル基に（例えば、アミド部分を介して）結合している二環式核のイミダゾピリジンを有する化合物に関する。
国際特許出願の国際公開第２０１４／０１５１６７号パンフレットも、結核の治療に潜在的に使用されるものとして開示される化合物を開示している。それに開示されるそのような化合物は、それ自身、別の二環又は芳香族基に結合し得るリンカー基（例えば、アミド基）により置換されている必須要素としての二環（５，５－縮合二環）を有する。この文献中のそのような化合物は、一連の４つ以上の環を含有しない。
Ｐｅｔｈｅらによる雑誌論文Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７－１１６０（２０１３）「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｑ２０３，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ」は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して試験された特定化合物を同定している。この化合物Ｑ２０３は、以下に示される。
Figure 0007680433000001
この臨床候補物は、雑誌論文Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（１２），ｐｐ５２９３－５３０５にも考察されている。Ｑ２０３は、ＭＤＲ結核に対する活性を有し、マクロファージの内部で結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株のＨ３７Ｒｖに対して０．２８ｎＭのＭＩＣ５０の活性を有すると記述されている。陽性対照データ（既知の抗ＴＢ化合物ベダキリン、イソニアジド及びモキシフロキサシンを使用）も報告されている。この文献は、突然変異体を用いる研究に基づく作用方式も示唆する。それは結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用すること、及びシトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序であることが仮定される。シトクロムｂｃ１は、ＡＴＰ合成のために必要とされる電子伝達系の不可欠な構成成分である。Ｑ２０３は、複製及び非複製細菌の両方に対して高度に活性であることが明らかになった。
国際特許出願の国際公開第２０１５／０１４９９３号パンフレットも、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する活性を有する化合物を開示している。国際特許出願の国際公開第２０１４／４０１５１６７号パンフレット、同第２０１７／００１６６０号パンフレット、同第２０１７／００１６６１号パンフレット、同第２０１７／２１６２８１号パンフレット、及び同第２０１７／２１６２８３号パンフレットも同様である。国際特許出願の国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレット及び国際公開第２０１３／０３３１６７号パンフレットは、キナーゼモジュレーターとしての種々の化合物を開示している。
本発明の目的は、細菌性疾患、特に病原性細菌、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患（潜在的疾患を含み、薬物耐性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含む）の治療に使用するための化合物を提供することである。そのような化合物はまた新規であり得、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序であると考えられる。
ここで、式（Ｉ）
Figure 0007680433000002
［式中、
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得、且つ任意選択的に窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員環であり；
Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
Ｒ１は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の任意選択的な置換基を表し；
Ｒ２は、ハロ及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ４ａのうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｃ１～３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～３アルキルから選択される置換基を表し；
Ｒ５は、Ｈ、－Ｒ９ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－ＳＯ２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１であり；
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ１１ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ６ｃは、－Ｃ１～３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキルを表すか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、３～６員環を形成し；
Ｒ９ａは、ハロ、－ＯＣ１～３アルキル、及びＨｅｔ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ９ｂは、水素又は－Ｃ１～３アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換されている）であり；
Ｒ１０は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ１２ａ、－ＯＲ１２ｂ、－Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｒ１２ｄ、及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆから選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－Ｒ１２ｇ、－ＯＲ１２ｈ、及び／又は－Ｎ（Ｒ１２ｉ）Ｒ１２ｊから選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、及びＲ１２ｊは、独立して、水素又はＣ１～３アルキル（１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、好ましくは窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、ハロ及びＣ１～３アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員芳香環を表す］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
その化合物は本明細書において「本発明の化合物」と言及され得る。
一実施形態では、ここで、式（Ｉａ）
Figure 0007680433000003
［式中、
Ｑ１は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ４）－を表し；
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得、且つ任意選択的に窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員環であり；
Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
Ｒ１は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の任意選択的な置換基を表すか；又は任意の２つのＲ１基は、一緒になって（Ａ環の隣接原子に結合している場合）任意選択的に１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員環を形成し、且つこの環は、１つ若しくは２つのＣ１～３アルキル置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロ及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ４ａのうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｃ１～３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～３アルキルから選択される置換基を表し；
Ｒ５は、Ｈ、－Ｒ９ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－ＳＯ２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１であり；
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ１１ｂを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、又はハロ（例えば、Ｆ）、－Ｏ－ＣＨ３、及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ６ｃは、－Ｃ１～３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキルを表すか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、３～６員環を形成し；
Ｒ９ａは、ハロ、－ＯＣ１～３アルキル、及びＨｅｔ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ９ｂは、水素又は－Ｃ１～３アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換されている）であり；
Ｒ１０は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ１２ａ、－ＯＲ１２ｂ、－Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｒ１２ｄ、及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆから選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－Ｒ１２ｇ、－ＯＲ１２ｈ、及び／又は－Ｎ（Ｒ１２ｉ）Ｒ１２ｊから選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、及びＲ１２ｊは、独立して、水素又はＣ１～３アルキル（１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、好ましくは窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、ハロ及びＣ１～３アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員芳香環を表す］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供され、
その化合物は本明細書において「本発明の化合物」とも言及され得る。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸又は遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸又は塩基との、任意選択で溶媒中での、又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、凍結乾燥による、又は濾過による）上記溶媒又は前記媒体の除去によって、生成し得る。塩を、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－酸化物及び立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与に続いて、インビボで代謝されて、その化合物を、所定の時間内（例えば、６～２４時間の間（すなわち、１日１回～４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成する、任意の化合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を包含する。
本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製し得る。この修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。
本発明の化合物は、二重結合を含有し得、従って、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合は、シス型及びトランス型が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト－エノールとイミン－エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、従って、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離し得る。種々の立体異性体が、従来の例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を用いての、化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離により単離され得る。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化若しくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割などの分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に知られている条件下において、調製し得る。
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲に含まれる。
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を示す実線の楔又は破線で指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
本発明の化合物は非溶媒和形態及び薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物中へ組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなど）の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性及び検出可能性に有用である。更に、重水素（即ち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる所定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらすことができるため、従って一部の状況で好ましい可能性がある。例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、下記の記述／実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができる。
特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ１～ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、又は十分な数（すなわち、妥当な値として最低２個又は３個）の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖、及び／若しくは環状（従って、Ｃ３～ｑ－シクロアルキル基を形成している）であり得る。そのようなシクロアルキル基は、単環式又は二環式であり得、且つ更に架橋されているものであり得る。更に、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、このような基はまた、部分的に環状であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であるか、又は十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ２～ｑアルケニル基又はＣ２～ｑアルキニル基を形成している）であり得る。
具体的に言及され得るＣ３～ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環式又は二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、更に架橋されている（従って、例えば、３個の縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成している）ものであり得る。そのようなシクロアルキル基は、飽和であるか、又は、１個以上の二重結合を含有している不飽和のもの（例えば、シクロアルケニル基を形成している）であり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。更に、十分な数（すなわち、最低４個）が存在する場合、そのようなシクロアルキル基はまた、部分的に環状でもあり得る。
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。
本明細書で言及する場合、複素環基は、芳香族又は非芳香族複素環基を含み、従って、ヘテロシクロアルキル基及びヘテレオアリール基を包含し得る。同様に、「芳香族又は非芳香族５員又は６員環」は、環中に５又は６員を有する複素環基（及び炭素環基）であり得る。
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個～４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、且つ環系中の原子の総数が３個～２０個の間（例えば、３個～１０個の間（例えば、３個～８個の間（例えば、５個～８個）））である、非芳香族の単環式及び二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基はまた、架橋していてもよい。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、又は不飽和で１個以上の二重結合及び／又は三重結合を含有し得、例えばＣ２～ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限である）基を形成している。言及され得るＣ２～ｑヘテロシクロアルキル基としては、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。適切な場合、ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、単環式又は二環式であると明示的に述べられている。
芳香族基は、アリール又はヘテロアリールであり得る。言及され得るアリール基としては、例えばＣ６～１２（例えばＣ６～１０）などのＣ６～２０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式又は三環式であってもよく、少なくとも１個の環は芳香族である６～１２個（例えば、６～１０個）の環炭素原子を有し得る。Ｃ６～１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子などの原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。本明細書において言及され得る最も好ましいアリール基は、「フェニル基」である。
特に断らない限り、本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」という用語は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、５～２０員（例えば、５～１０）のものが含まれ、単環式、二環式又は三環式であり得る（ただし、環の中の少なくとも１つは芳香族環である（従って、例えば、単環式、二環式又は三環式ヘテロ芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち非芳香族環を介して連結されているヘテロアリール基）、又は、好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル（２，１，３－ベンズオキサジアゾリルを含む）、ベンズオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジニルを含む）、ベンズオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル、又は、好ましくは、１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環系の任意の原子（ヘテロ原子など）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）など）、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロアリール基は、単環式又は二環式であると明示的に述べられている。ヘテロアリール基が非芳香族環の存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されていてもよい。本明細書で言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１、２又は３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択されることが好ましい）を含有する、５員又は６員の芳香族基であり得る。
ヘテロアリール基が単環式又は二環式であることは、明示的に述べられ得る。ヘテロアリールが二環式であると指定されている場合、それは、別の５員、６員又は７員の環（例えば、単環式のアリール環又はヘテロアリール環）と縮合した、５員、６員又は７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなっていてもよい。
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、並びに、好ましくは、酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。
本明細書において「芳香族」基が言及される場合、それらはアリール又はヘテロアリールであり得る。本明細書において「芳香族リンカー基」が言及される場合、それらはアリール又はヘテロアリールであり得、本明細書において定義されているとおり、好ましくは単環式（しかし、多環式でもよい）であり、そのリンカー基の任意の考えられる基を介して分子の残部に結合している。しかしながら、具体的に炭素環芳香族リンカー基が言及される場合、そのような芳香族基はヘテロ原子を含有し得ず、すなわち、それらはアリールであり得る（が、ヘテロアリールではない）。
疑義を回避するために述べると、ある基が１種以上の置換基（例えば、Ｃ１～６アルキル基から選択される）で置換され得ると本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、又は異なる置換基（例えば、アルキル基）で置換されていてもよい。
本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（従って、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらから独立して解釈され得る）。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物に言及し得る。そのため、本発明の実施形態は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物のいずれか（又は両方）に言及し得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物の一実施形態である。この態様では、言及され得る式（Ｉａ）の化合物としては、式中：
Ｑ１は、＝（ＣＲ４）－を表し；
Ａ環上の２つのＲ１置換基は、一緒になって、上記で定義したとおり（すなわち、Ｒ１は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、又は３つの）任意選択的な置換基を表す）の５員又は６員環を形成することができず、及び／又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表すものが挙げられる。
本発明の一実施形態では、好ましい化合物としては、式中：
Ａ環上に何も存在してなくても良いか、１つ又は２つのＲ１置換基が存在してもよく；
Ｒ１（存在する場合）は、Ｆ、Ｃｌ、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ又は２つの置換基を表し；
Ｒ６ａは、－Ｏ－Ｃ１～２アルキル（例えば、－ＯＣＨ３）から選択される（例えば、１つの置換基で）任意選択的に置換されているＣ１～３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル）を表し；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、好ましくは非置換であるＣ１～３アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素又は好ましくは非置換であるＣ１～３アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、４～６（例えば５）員環を形成するものが挙げられる。
従って、一実施形態では、特定のＲ１基は：Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＮ、及び／又はピロリジン－１－イルであってもよい。
本発明の一実施形態では、好ましい化合物としては：
Ｒ２は、例えば－Ｏ－Ｃ１～２アルキル（例えば－ＯＣＨ３）から選択される１つ以上の置換基（例えば１つの置換基）で任意選択的に置換されている直鎖－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ４ａのうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択される置換基を表すものが挙げられる。
本発明の一実施形態では、好ましい化合物としては、式中：
Ｒ５は、Ｈ、－Ｒ９ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－ＳＯ２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１であり；
Ｒ９ａは、非置換であるか又は１つの置換基（例えばＨｅｔ２から選択される）で置換されているＣ１～３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ９ｂは、Ｈ又は１つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されているＣ１～３アルキル（例えばメチル）（従って、－ＣＦ３基を形成する）を表し；
Ｒ１０は、フルオロ及び－ＯＣ１～２アルキル（例えば－ＯＣＨ３）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキルを表し、従って、Ｒ１０は、－ＣＦ３、－ＣＨ３、ｉ－プロピル、－ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ｉ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３を表してもよく；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール環を表し（従って、例えばチアゾリル環、例えば２－チアゾリル環を形成する）、この環は非置換であるか、又はＣ１～３アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている、従って、－ＣＦ３基を形成する）から選択される１つ又は２つ（例えば１つ）の置換基で置換されており、従って、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、－ＣＦ３置換基で任意選択的に置換されているチアゾリル基を表してもよいものが挙げられる。
更なる実施形態では：
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ１１ｂを表し（及び一実施形態では、ＸはＮを表し、Ｙは－ＣＲ１１ａを表し）；
Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂが、Ｃ１～４アルキルを表す場合、そのとき、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂは、非置換であるか、又は例えば、－ＣＮ、－ＯＲ１２ｂ、及び／若しくは－Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｒ１２ｄで（例えば１つの置換基で）置換されていてもよく；
Ｒ１２ｂは、Ｈ又はＣ１～２アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、独立して、Ｃ１～２アルキル（例えばメチル）を表してもよく；
従って、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂが、Ｃ１～４アルキルなどを表す場合、そのとき、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２－ＣＮ）であってもよく；
Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂが、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す場合、そのとき、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂは、好ましくは非置換であり、－ＯＣ１～２アルキル（例えば－ＯＣＨ３）を表してもよい。
本発明の一実施形態では、好ましい化合物としては、式中：
Ｒ２は、直鎖－Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチルなどの非置換のＣ１～２アルキル）、シクロプロピル、若しくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、若しくは－ＳＯ２－Ｒ１０であり；疑義を回避するために述べると、ここでは、「Ｔｆ」が置換基として言及されている場合、「Ｔｆ」は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３を指し；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び－ＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ９ｂはＨであるか、若しくは別の実施形態では、－ＣＨ３であり；並びに／又は
Ｒ１０は、－ＣＦ３、直鎖非置換－Ｃ１～４アルキル、若しくは－Ｏ－ＣＨ３で置換されている－Ｃ１～４アルキルであるものが挙げられる。
一実施形態では、例えば、式中、Ｒ５がＨ以外である本発明の化合物を調製するために、式中、Ｒ５がＨである本発明の化合物が有用な中間体である。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物としては、式中：
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、若しくは－Ｏ－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、若しくは－Ｏ－ＣＨ３であり；
Ｒ３ａは、Ｈであり；
Ｒ４ａは、Ｈ若しくはＦであり；並びに／又は
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３ａ、及びＲ４ａの全ては、水素を表すか、若しくはＲ３、Ｒ４、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの任意の１つ若しくは２つは、水素以外の置換基を表し（且つ、その他のものは水素を表し）、例えば：（ｉ）Ｒ３は、Ｈ以外の置換基（例えばＦ又は－ＯＣＨ３）を表し、その他のもの、すなわちＲ４、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは、水素を表し；（ｉｉ）Ｒ４は、Ｈ以外の置換基（例えばＦ、－ＣＨ３、又は－ＯＣＨ３）を表し、その他のもの、すなわちＲ３、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは、水素を表し；（ｉｉｉ）Ｒ４及びＲ４ａは、Ｈ以外の置換基（例えばＦ）を表し、その他のもの、すなわちＲ３及びＲ３ａは、水素を表すものが挙げられる。
更なる又は代替的な実施形態では：
Ｑ１は、＝Ｎ－若しくは＝Ｃ（Ｒ４）－を表し（一実施形態では、Ｑ１は、＝Ｃ（Ｒ４）－を表す）；並びに／又は
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３ａ、及びＲ４ａの全ては、水素を表すか、若しくはＲ４及びＲ４ａのうちの１つは、本明細書で定義されたような置換基（例えばフルオロ、メチル、又はメトキシを表し；一実施形態では、それはフルオロを表す）を表す。
更なる又は代替的な実施形態では：
ＸはＮを表し、ＹはＣＲ１１ａを表し；及び／又は
Ｒ１１ａは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル（例えばメチル又はイソプロピル）、若しくは－ＯＣ１～２アルキル（例えば－ＯＣＨ３）を表す。
一実施形態では：
環Ａ上に１つ又は２つ（例えば１つ）のＲ１置換基が存在しており（一実施形態では、Ｒ１は、水素ではないが本明細書で定義されたような置換基である）；
環Ｂ上に１つのＲ２基が存在している。
本発明の更なる一実施形態では、好ましい化合物としては、式中：
環Ａは、以下：
Figure 0007680433000004
として表されるものが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、より好ましい化合物としては、式中：
環Ｂは、以下：
Figure 0007680433000005
として表されるものが挙げられる。
本発明の一実施形態では、本発明の好ましい化合物としては、式中：
複合環系、すなわち、環Ａ及び環Ｂは、以下：
Figure 0007680433000006
として表されるものが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、複合環系、すなわち、環Ａ及び環Ｂは、以下の亜群：
Figure 0007680433000007
［式中、Ｒ２は、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒ１は、（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、又はいずれかの更なる実施形態に関して）本明細書で定義されたとおりの１つ以上（例えば１つ、２つ、又は３つ）の任意選択的な置換基を表す］のいずれかで表されてもよい。
更なる又は代替的な実施形態では、Ｒ１は存在しないか、又はハロ（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ）、Ｃ１～３アルキル（例えばメチル）、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素又はメチルなどのＣ１～３アルキルを表すか、又は一緒になって４員～６員環を形成し、従って、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び／若しくはピロリジニルを形成してもよい）から選択される置換基を表してもよい。任意選択的には、２つのＲ１基は、一緒になって５員又は６員環を形成してもよい。
本発明の更なる又は代替的な実施形態では、２つのＲ１基は、一緒になって５員又は６員環を形成し、そのとき：
－これは、炭素元素のみを含有してもよいか、若しくは窒素及び酸素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有してもよく；
－これは、これ以上の二重結合を含有しなくてもよい（これは飽和であってもよい）か、若しくは１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよく、従って更なる芳香環を形成してもよく；
－これは、以下の部分：
Figure 0007680433000008
のうちの１つを形成してもよく；及び／又は
－これは、１つ若しくは２つ（例えば１つ）のＣ１～３アルキル（例えばメチル）基で任意選択的に置換されていてもよい。
一実施形態では、２つのＲ１基は、一緒になって本明細書で定義されたような更なる５員又は６員環を形成しない場合がある。
本発明の一実施形態では：
Ｒ１は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の任意選択的な（従って、Ｒ１はまた、水素を表してもよい）置換基を表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキル（例えばメチル、シクロプロピル）を表し；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキルを表すか、若しくは一緒になって、４員～６員環（例えば５員）を形成し；並びに／又は
Ｒ２は、（例えば－Ｏ－Ｃ１～３アルキルから選択される）１つの置換基で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキルを表す。
本発明の更なる又は代替的な実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えばフルオロ）及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキルを表してもよく、例えば、Ｒ２は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、シクロプロピル、
－ＯＣＨ３を表してもよい。
本発明の更なる実施形態としては、式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択される１つ若しくは２つ（例えば１つ）の置換基を表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、－ＣＨ３を表し；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び－ＣＨ３から独立して選択され；並びに／又は
Ｒ２は、直鎖Ｃ１～４アルキル、シクロプロピル、若しくはＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であるものが挙げられる。
更なる又は代替的な実施形態では、Ｒ１は存在しないか、又はハロ（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ）、Ｃ１～３アルキル（例えばメチル）、及び
－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素若しくはメチルなどのＣ１～３アルキルを表すか、又は一緒になって、４員～６員環を形成し、従って、
－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び／若しくはピロリジニルを形成してもよい）から選択される置換基を表してもよい。
本発明のなお更なる実施形態としては、式中：
Ｒ５は、－Ｃ１～４アルキル（例えばメチル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ（例えば－Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は別の実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、若しくは－ＳＯ２－Ｒ１０であり；
複合環系、すなわち、環Ａ及び環Ｂは、式（ＩＸ）若しくは式（Ｘ）の環であり、Ｒ５は、－ＳＯ２－Ｒ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、－Ｃ１～４アルキル（例えばメチル、エチル、又は－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、若しくは－Ｏ－Ｃ１～４アルキル（例えばＯＣＨ３）であり、更なる実施形態では、Ｒ１は、より好ましくは、Ｃｌを表し；
Ｒ２は、－Ｃ１～４アルキル（例えばメチル、エチル、シクロプロピル、又は－ＣＨ２－ＯＣＨ３）であり；並びに／又は
Ｒ１０は、イソプロピル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２）、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３、若しくは特定の実施形態では、－ＣＦ３であるものが挙げられる。
代替的な実施形態では：
－Ｒ５は、水素、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０若しくはＨｅｔ１を表し（及び特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０を表す）；
－Ｒ１０は、１つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されているＣ１～３アルキル（例えばメチル）（従って、特定の実施形態では、ＣＦ３を形成する）を表し；並びに／又は
－Ｈｅｔ１は、１つ若しくは２つ（例えば１つ）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、及び硫黄から選択され；特に硫黄である）を含有する５－員ヘテロアリール基を表し、従って、例えばチエニル基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０を表し、更なる特定の実施形態では、Ｒ１０は、１つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されているＣ１～３アルキル（例えばメチル）（従って、特定の実施形態では、ＣＦ３を形成する）を表す。
本発明の更なる実施形態としては、式中：
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＯＣＨ３を表し；
ＸはＮを表し、Ｙは－ＣＲ１１ａ（式中、
Ｒ１１ａは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＯＣＨ３を表す）を表すものが挙げられる。
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は
－ＣＲ１１ｂを表し、一実施形態では、ＸはＮを表し、ＹはＣＲ１１ａ（本明細書で定義されたような）を表すことが述べられている。
薬効薬理
本発明の化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性且つ薬剤耐性の形態を含む）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。従って、本発明はまた、薬剤として使用するための、特にマイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療用薬剤として使用するための、上で定義した本発明の化合物に関する。
そのような本発明の化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序である。シトクロムｂｃ１は、ＡＴＰ合成のために必要とされる電子伝達系の不可欠な構成成分である。
更に、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染治療用薬剤の製造のための、本発明の化合物及び後述するようなその医薬組成物のうちの任意のものの使用に関する。
従って、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているか、又はそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明の化合物又は医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、耐性細菌株に対しても活性を示す。
本明細書の上記又は下記において記載する場合は常に、化合物が細菌感染を治療することができるということは、その化合物が、１種以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、有効成分として治療有効量の本発明に従う化合物とを含む組成物に関する。本発明に従う化合物は、投与目的のための種々の薬学的形態に製剤化されてもよい。適切な組成物として、全身性投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質混合物にするが、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとってもよい。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に好適な、単位剤形のものが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物の調製において、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、通常の医薬媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコール、及び同類のもの）のいずれかを用い得るか、又は粉末剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、及び同類のもの）を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然利用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれてよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製されてもよい。注射用懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などが利用されてもよい。使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた包含される。
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、より一層好ましくは０．１～５０重量％の活性成分を含み、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、より一層好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むであろう。（パーセンテージは組成物の全重量に対するものである）。
医薬組成物は、更に、当該技術分野において公知の種々の他の成分（例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存剤、着香料又は着色料）を含有し得る。
投与を容易にし、且つ用量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、単位用量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、又は懸濁剤、及び同類のもの、並びにこれらの分離複合剤である。本発明に従う化合物の１日投薬量は、当然、使用される化合物、投与方法、所望される治療、及び示されるマイコバクテリウム属疾患によって変化するであろう。しかしながら、一般的に、満足のいく結果は、本発明に従う化合物が１グラムを超えない、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投薬量で投与される場合に得られるであろう。
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であるならば、細菌感染を効果的に治療するために、本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることができる。
従って、本発明はまた、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。
本発明はまた、医薬品としての使用のための、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。
本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組み合わせ又は医薬組成物の使用に関する。
薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）１種以上の他の抗菌薬とを含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の抗菌剤との重量比は、当業者により決定され得る。上記比、並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明に係る特定の化合物、及び他の抗癌剤、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、及び全身の健康状態、投与様式、並びにその個体が服用している可能性がある他の医薬剤に依存する。更に、有効１日量を、治療される対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少させ得るか又は増加させ得ることが明らかである。本発明の本化合物と他の抗菌薬との具体的な重量比は、１／１０～１０／１の範囲、特には１／５～５／１の範囲、更に特には１／３～３／１の範囲であってもよい。
本発明に従う化合物及び１種以上の他の抗菌剤は、単一の調製物において組み合わされてもよいか、又はそれらは、それらが同時に、別個に又は逐次的に投与され得るように、別個の調製物として製剤化されてもよい。従って、本発明はまた、細菌感染症の治療における同時、別個又は逐次的使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品に関する。
本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば、当該技術分野で知られた抗菌薬である。例えば、本発明の化合物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の呼吸鎖を妨害することが知られている抗菌薬、例えば、ＡＴＰ合成酵素の直接阻害剤（例えばベダキリン、ベダキリンフマル酸塩又は従来技術に開示されている場合がある任意の他の化合物、例えば国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えばクロファジミン）及びシトクロムｂｄの阻害剤などと組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができる更なるマイコバクテリア薬剤には、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ－アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ－８２４；デラマニド；キノロン系剤／フルオロキノロン系剤、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド系剤、例えばクラリスロマイシン、アモキシシリン／クラブラン酸など；リファマイシン系剤；リファブチン；リファペンチン；及び現在開発中の他の薬剤（しかし未上市であり得る；例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐを参照されたい）がある。
本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、前述の適応症に使用されるか否かにかかわらず、それらが従来技術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、及び／又は優れた薬物動態学的特性（例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び／又は低いクリアランス）を有する、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点を有し得る。例えば、本発明の化合物は、以下に関連する利点を有し得る：心毒性が低い；反応性代謝物（例えば、毒性、例えば遺伝子毒性の問題を引き起こす可能性がある）の形成がない；分解物（例えば、望ましくない、又は不要な副作用を誘発する可能性がある）の形成がない；及び／又は経口吸収がより速く、且つ改善された生物学的利用能。
一般的調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている、又は本明細書に記載され得る一連の工程により調製することができる。
式Ｉの化合物は、後の実施例で用いられる技術（及び当業者に公知の方法）に従って、例えば、次の技術を使用することにより調製されてもよい。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、
（ｉ）式（ＸＩＶ）、
Figure 0007680433000009
［式中、整数は前に定義されたとおりである］の化合物と、式（ＸＶ）又は（ＸＶＡ）、それぞれ
Figure 0007680433000010
［式中、整数は上記に定義されたとおりであり、一実施形態では、Ｒ５は、上記に定義されたとおりであるが、好ましくは、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０を表す］の化合物との反応により調製されてもよく、この反応は、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、又はこれらの組み合わせから選択される好適なカップリング試薬の存在下、以下の例に記載されているような好適な条件下；例えば、好適なカップリング試薬（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（又はその塩酸塩）又は炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル）の存在下、任意選択的に好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び／又はリチウムジイソプロピルアミド（又はその変種）及び適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン又はリエチルアミン）の存在下で実施されてもよい。或いは、式（ＸＩＶ）の化合物のカルボン酸基は、最初に標準的条件下で対応する塩化アシルに変換することができ（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルの存在下）、その後にその塩化アシルを式（ＸＶ）の化合物と、例えば、上記と同様の条件下で反応させる；
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＡ）、それぞれ
Figure 0007680433000011
［式中、整数は前に定義されたとおりであり、Ｒ１２は、好適な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホネート基（例えば、カップリングのために配置され得るタイプの基）などの好適な基を表す］の化合物と、式（ＸＶＩ）
Figure 0007680433000012
［式中、Ｒ５は前に定義されたとおりである（しかし、好ましくは、Ｈを表さない）］の化合物との、標準的条件下、例えば、任意選択的に適切な金属触媒（又はその塩若しくは錯体）、例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、ＮｉＣｌ２などの存在下、任意選択的な添加剤、例えば、Ｐｈ３Ｐ、Ｘ－ｐｈｏｓなどを用いる、適切な塩基（例えば、ｔ－ＢｕＯＮａなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中での当業者に公知の反応条件下でのカップリング；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、ＸはＮを表す（且つＲ５は、好ましくは、Ｈを表す）］の化合物に関して、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩＡ）、それぞれ、
Figure 0007680433000013
［式中、整数は上記に定義されたとおりである（且つＲ５は、好ましくは、Ｈを表す）］の化合物の反応、式（ＸＩＸ）
Ｒ１１ｘＣ（ＯＣＨ３）３ （ＸＩＸ）
［式中、Ｒ１１ｘは、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂ（適宜）を表す］の化合物などとの反応であって、本明細書、例えば、実施例において記載されているような反応条件下での反応；
（ｉｖ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、ＸはＮを表す（且つ、好ましくはＲ５は、Ｈを表す）］の化合物に関して、式（ＸＸ）又は（ＸＸＡ）、それぞれ
Figure 0007680433000014
［式中、整数は上記に定義されたとおりである（且つＲ５は、好ましくは、Ｈを表す）］の化合物の反応、上記で定義された式（ＸＩＸ）の化合物との反応であって、本明細書、例えば、実施例において記載されているような反応条件下での反応；及び／又は
（ｖ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、Ｒ５は、
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１を表す］の化合物の調製に関して、式（Ｉ）［式中、Ｒ５はＨを表す］の対応する化合物と、式（ＸＸＩ）、
ＬＧ１－Ｚ（ＸＸＩ）
［式中、Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１を表し、ＬＧ１は、好適な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホネート基を表し、ここで整数は本明細書で定義されたとおりであり、Ｈｅｔ１の場合、Ｒ５に結合したＮ原子は、Ｈｅｔ１と反応して（例えば、孤立電子対を介して）ＬＧ１を置換することができるように、ＬＧ１は、そのヘテロ芳香族環の適切なＣ原子に結合している］の化合物との反応。
前述の反応及び以下の反応において、反応生成物が反応媒体から単離され、必要な場合、当該技術分野において一般に知られている方法（例えば、抽出、結晶化及びクロマトグラフィー）に従って更に精製され得ることは、明らかである。更に、２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物が、知られている技術、特に分取クロマトグラフィー（例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィー）によりそれらの混合物から単離され得ることは、明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）によっても得られ得る。
出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかである化合物である。
１．一般的情報
融点
示差走査熱量計ＤＳＣ１ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏを使用して融点を記録した。融点は、２５～３５０℃で毎分１０℃の温度勾配で測定された。値はピーク値である。特に明記されていない限り、この方法が使用される。
別の方法は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏＭＰ５０のオープンキャピラリーチューブを用いる方法であり、これは「ＭＴ」で示され得る。本方法により、融点は、１０℃／分の温度勾配で測定する。最高温度は、３００℃である。融点データは、デジタル表示装置から読み取り、ビデオ録画システムで確認する。
１Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに関して４００ＭＨｚ及び炭素に関して１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに関して５００ＭＨｚ及び炭素に関して１２５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録された。
データを以下のとおりに報告する：内部標準、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組み合わせ）として使用されたＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。
ＨＰＬＣ－ＬＣＭＳ
分析方法
ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
一般的手順ＬＣＭＳ法Ａ及びＢ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施された。必要に応じて追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にする、イオンを得るための調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ取り込み時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンにより説明されている。データの表に別段記載されていない場合には、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果には、使用した方法に一般的に結び付いている実験による不確実性が付随した。本明細書では以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味する。
Figure 0007680433000015
化合物がＬＣＭＳ法で異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。
２．略語（及び式）
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ［（２－’－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート
ＣＢｒ４ テトラブロモメタン
ＣｂｚＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＣＨ３ＣＮ／ＡＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣＳＡ カンファー－１０－スルホン酸
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ又はＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ メチルスルホキシド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈ２ 二水素ガス
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＣｌ 塩酸
ＨＦＩＰ ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｉ－ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＳＯ４ 重硫酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＴＨＦ／２－ＭｅＴＨＦ メチルテトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
Ｎ２ 窒素
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ １－ブロモピロリジン－２，５－ジオン
ＮＨ３ アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３ 重炭酸アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素上のパラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）
ＰＩＤＡ （ジアセトキシヨード）ベンゼン
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
Ｒａ－Ｎｉ／Ｎｉ Ｒａｎｅｙ ラネー（登録商標）－ニッケル
ｒｔ／ＲＴ 室温
ＲｕＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニルｌ）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｔ－ＡｍｙｌＯＨ ｔｅｒｔ－アミルアルコール
ＳｉＯＨ シリカゲル
ＴＢＴＵ Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
ＴｓＯＨ又はＰＴＳＡ ｐ－トルエンスルホン酸
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
３．手順
化合物１の合成
Figure 0007680433000016
中間体Ａ１の調製
１Ｌのオートクレーブ内で、ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３溶液（６００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－［２－［（４－シアノフェニル）アミノ］エチル］［８６５７８８－３６－９］（５０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２．２５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、１０ｂａｒのＨ２下、２４時間水素添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９／１）の混合物で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、５０．２ｇの中間体Ａ１を緑色を帯びた油（９９％）として得た。
中間体Ａ２の調製
２Ｌのフラスコに、ＤＣＭ（６００ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（１５．０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（１８．６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（２７．９ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）及び水（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、最小量の温ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。溶液を室温まで、次いで０℃まで冷却した。懸濁液を濾過により回収し、固体を冷ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、２１．７ｇの中間体Ａ２をオフホワイト色の固体（６９％）として得た。
中間体Ａ３の調製
中間体Ａ２（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅ－ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び酢酸（６．１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）中に溶解させた。亜硝酸イソペンチル（７．１２ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及び水中に希釈させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、生成物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４．２６ｇの中間体Ａ３をベージュ色の固体（８０％）として得た。
中間体Ａ４の調製
中間体Ａ３（５．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、ａｑ．、１００ｍＬ）で処理した。ホルムアミジンスルフィン酸（５．４０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中に希釈させて、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離した。水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、４．６７ｇの中間体Ａ４を白色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ａ５の調製
中間体Ａ４（４．６７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９６ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（９．７３ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で１．５時間、室温で更に１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４．７６ｇの中間体Ａ５を淡黄色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ａ６の調製
中間体Ａ５（４．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３．４０ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）の酢酸（５２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに希釈させ、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３．４４ｇの中間体Ａ６をベージュ色の固体（８３％）として得た。
化合物１の調製
中間体Ａ６（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、Ｅｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、Ｔｆ２Ｏ溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、３０２μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．、５ｍＬ）、及びＤＣＭを添加した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配７０：３０～０：１００）により精製した。残渣（６２ｍｇ）を温ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解させ、室温まで放冷させた。上清を除去した。固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートした。生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、４２ｍｇの化合物１を白色固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物２の合成
Figure 0007680433000017
中間体Ａ７の調製
中間体Ａ５（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及びオルトプロピオン酸トリメチル（０．１０２ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。更なる量のオルトプロピオン酸トリメチル（０．１０２ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で更に２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びＮａＯＨ（３Ｍ、ａｑ．）に希釈させた。層を分離し、有機相を分離したＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１３８ｍｇの中間体Ａ７を発泡体（５０％）として得た。
化合物２の調製
中間体Ａ７（１３８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１１３μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、Ｔｆ２ＯのＤＣＭ中溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、３５７μＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）でクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配７０：３０～０：１００）により精製した。２回目の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配４０：６０～１０：９０）により実施し、６０ｍｇの化合物２を白色固体（３３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．９１－４．０２（ｍ，２Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３の合成
Figure 0007680433000018
圧力容器型反応器で、化合物１（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５４ｍｇ、５０．５μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で５ｂａｒのＨ２下、２０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を別のバッチと合わせ、２５０ｍｇの粗混合物を得た。残渣を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配５５：４５～３０：７０）により精製した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、溶媒を減圧下で除去して、１６５ｍｇの化合物３を白色固体（５８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ）２．６８－２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４の合成
Figure 0007680433000019
中間体Ｂ１の調製
フラスコ（ｆｉｎｄｅｎｓｅｒ装備）に４－フルオロベンゾニトリル［１１９４－０２－１］（１．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．９ｍＬ）、及びエタノールアミン（０．７５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を充填した。Ｅｔ３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１７時間撹拌した。混合物をブライン中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体Ｂ１を淡黄色油（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｂ２の調製
中間体Ｂ１（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、ＣＢｒ４（５．３２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、メチルヒドラジン（５．１９ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ、ａｑ．）を添加した。層を分離し、有機相を水で洗浄した。合わせた水性抽出物をＫ２ＣＯ３の添加により塩基性化した。水相をＤＣＭで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．５４ｇの化合物Ｂ２をオレンジ色の油（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｂ３の調製
中間体Ｂ２（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３．７１ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１７時間撹拌した。黄色溶液を室温まで冷却した。水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。水層を塩基性化するまで、Ｋ２ＣＯ３を少量ずつ添加した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５０ｇの中間体Ｂ３をオレンジ色の固体（６６％）として得た。
中間体Ｂ４の調製
オートクレーブ内で、ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３溶液（６４ｍＬ）中の中間体Ｂ３（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（４４０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、５ｂａｒのＨ２下、１７時間水素添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９／１）の混合物で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．５３ｇの中間体Ｂ４を灰色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
化合物４の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ－ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７３６ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。完全に溶解させた後、中間体Ｂ４（６２７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、最小量の温ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、懸濁液を濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて２１０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。固体を濾液と合わせ、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ．、１８／２０／２）、勾配９０：１０～６０：４０）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、３１７ｍｇの化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）２．８８－３．０１（ｍ，４Ｈ）２．５４－２．６５（ｍ，４Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物５の合成
Figure 0007680433000020
中間体Ｂ５の調製
ＮＢＳ（２０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、化合物１（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、７００ｍｇの中間体Ｂ５を褐色の残渣として得た。
化合物５の調製
中間体Ｂ５（２５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１３１μＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２．９ｍｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度、Ｎ２でパージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 勾配９９：１～９５：５）により精製した。２回目の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相 ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配５５：４５～３５：６５）により実施し、１４ｍｇの白色残渣を得て、これをＭｅＣＮ中に溶解させ、水で増量し、凍結乾燥させて、１２ｍｇの化合物５を白色粉末（７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ）７．１２－７．１７（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．３８－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．６７－２．６９（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５６（ｍ，５Ｈ）２．３３－２．４５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．１９－１．３３（ｍ，３Ｈ）．
化合物６の合成
Figure 0007680433000021
中間体Ｃ１の調製
密閉チューブ内で、中間体Ａ５（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ３ÅのＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。テトラメチルオルトカルボネート（３４７μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配６０：４０～０：１００）により精製して、７７ｍｇの中間体Ｃ１を白色固体（２４％）として得た。
化合物６の調製
室温の中間体Ｃ１（４８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｔｆ２ＯのＤＣＭ中溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めながら１時間撹拌した。Ｔｆ２ＯのＤＣＭ中溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（２回）及びブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配５０：５０～０：１００）により精製した。２回目の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配４５：５５～２５：７５）により実施し、３３ｍｇの化合物６を白色固体（３７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１４（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．４６（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．５８（ｍ，６Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７の合成
Figure 0007680433000022
中間体Ｃ２の調製
５℃の２－アミノ－５－クロロピリミジン［４２８－８９－７］（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、エチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート［２４９２２－０２－９］（０．６０３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．２４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテレート（５０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を５℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。追加量のエチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（０．３０１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．６２２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテレート（５０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、室温で１時間撹拌した。追加量のエチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（０．３０１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．６２２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテレート（５０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を再び添加した。混合物をＮ２でパージし、室温で更に１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０、６５：３５）により精製した。残渣をペンタン中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、５９８ｍｇの中間体Ｃ２を白色固体（５８％）として得た。
中間体Ｃ３の調製
中間体Ｃ２（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応物をＨＣｌ（水中１Ｍ）でｐＨ約３までクエンチした。混合物を真空中で蒸発させて、２９４ｍｇの中間体Ｃ３を白色固体として得た。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
化合物７の調製
中間体Ｃ３（２９４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｅ９（１８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｅｃｈｉ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）、勾配９０：１０～４０：６０）により精製して、淡黄色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃから結晶化し、ペンタン中で音波処理した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、１２１ｍｇの化合物７を白色固体（４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８－８．７５（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）２．３８－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．０３－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
化合物８の合成
Figure 0007680433000023
中間体Ｃ４の調製
２－アミノ－５－クロロピリジン［１０７２－９８－６］（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（７．５０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びエチル－４－メトキシ－３－オキソブタノエート［６６７６２－６８－３］（６．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（０．３０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を、５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色の液体を得た。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９０：１０～４０：６０）により精製して、２．４４ｇの中間体Ｃ４を黄色固体（３９％）として得た。
中間体Ｃ５の調製
中間体Ｃ４（１．４４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１．５ｍＬ）及び水（１１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６５０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨＣｌ（水中３Ｎ）でｐＨ約３までクエンチした。混合物を濾過し、９９６ｍｇの中間体Ｃ５をオフホワイト色の固体（７７％）として得た。
化合物８の調製
室温の中間体Ｃ５（１２５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。中間体Ｅ９（２０５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１％、ａｑ．）及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮し、オレンジ色の固体を得て、これを分取ＬＣ（不定形 ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）、勾配７５：２０～３０：７０）により精製して、白色固体を得た。残渣を逆相（球形 Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配６０：４０～０：１００）により精製して、２３３ｍｇの化合物８を白色固体（７１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ ９．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）
化合物９の合成
Figure 0007680433000024
中間体Ｄ１の調製
３，４－ジフルオロベンゾニトリル［６４２４８－６２－０］（３．６７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン（５．５０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４７ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０～５０：５０）により精製して、５．０２ｇの中間体Ｄ１を白色固体（６８％）として得た。
中間体Ｄ２の調製
オートクレーブ内で、ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３溶液（７０ｍＬ）中の中間体Ｄ１（２．００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素でパージし、ラネーニッケル（３．３９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７ｂａｒ下にて室温で２時間水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、２．１１ｇの中間体Ｄ２を白色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｄ３の調製
ＨＡＴＵ（２．５７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（１．５２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２６ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで中間体Ｄ２（２．１１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配５０：５０～０：１００）により精製して、２．７６ｇの中間体Ｄ３を淡褐色の固体（８３％）として得た。
中間体Ｄ４の調製
中間体Ｄ３（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅ－ＴＨＦ（２３．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．７５ｍＬ）中に溶解させた。亜硝酸イソペンチル（２．０６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ｑａ．）中で希釈した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ｑａ．）（２回）、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１．７４ｇの中間体Ｄ４を淡黄色の油をして得た。
中間体Ｄ５の調製
中間体Ｄ４（１．５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、ａｑ．、３７ｍＬ）で処理した。二酸化チオ尿素（ホルムアミジンスルホン酸）（１．６６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間（ｆｉｎｄｅｓｅｒ装備を用いて）撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１．４４ｇの中間体Ｄ５を黄色油として得た。
中間体Ｄ６の調製
中間体Ａ５（１．５５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中溶液を、ＴＭＳＣｌ（３．８８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートした。溶媒を蒸発させて、１．５１ｇの中間体Ｄ６を淡黄色の固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｄ７の調製
オルトギ酸トリメチル（０．６１８ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ６（９００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（１８ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で塩基性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９０：１０）により精製して、２０２ｍｇの中間体Ｄ７をオフホワイト色の固体（３３％）として得た。
化合物９の調製
Ｅｔ３Ｎ（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ７（２０２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を５℃まで冷却し、Ｔｆ２ＯのＤＣＭ中溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、０．４８７ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴加した。反応混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配７０：３０～０：１００）により精製して、１８３ｍｇの黄色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、音波処理した。懸濁液を濾別した。固体及び濾液を合わせた。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、音波処理し、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、回収して、１２５ｍｇの化合物９を白色固体（４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．３０（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０の合成
Figure 0007680433000025
２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１３６８６８２－６４－７］（８２ｍｇ ０．３９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０３μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体Ｂ９（１５５ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 勾配１００：０～９０：１０）により精製した。２回目の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配５０：５０～２５：７５）により実施した。残渣をＭｅＣＮ及びＭｅＯＨ（５０：５０）中に溶解させ、水で抽出し、凍結乾燥させて、４４ｍｇの化合物１０を白色固体（２２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３５（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１の合成
Figure 0007680433000026
室温の２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［１４０３９４２－２０－０］（１２５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２８μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（１０５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。中間体Ｅ９（２３０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１％、ａｑ．）及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、勾配６０：４０～１０：９０）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、濾過により回収して、１７０ｍｇの化合物１１を白色固体（５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３５（ｍ，３Ｈ）７．１３－７．２１（ｍ，３Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５－４．１１（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２の合成
Figure 0007680433000027
６－エチル－２－メチル－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸［１１３１６１３－５８－５］（１５０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体Ｅ９（２４０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物１６時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。ＮａＨＣＯ３（１％、ａｑ．）及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、勾配９５：５～５０：５０）により精製した。２回目の精製を逆相（球形 Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配６０：４０～５：９５）により実施して、２０６ｍｇの化合物１２を白色固体（６６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．２４－７．３０（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０４－４．１０（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１３及び化合物１４の合成
Figure 0007680433000028
中間体Ｅ１の調製
反応を２つのバッチで実施した。本明細書では、１つのバッチについての手順を報告する。本明細書において、「Ｔｆ」を使用する場合、不明確性を避けるために、それは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３を表す。更に、中間体Ｅ９は、ＨＣｌ塩として調製及び／又は使用されてもよい。ｆｉｎｄｅｎｓｅｒを装備した１Ｌのフラスコに、４－フルオロベンゾニトリル［１１９４－０２－１］（２０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）、及びＮ－ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン（３９．７ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を充填した。Ｅｔ３Ｎ（９２ｍＬ、６６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、砕氷及び水の混合物（１Ｌ）中に注いだ。ブライン（１ｋｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をペンタン（５００ｍＬ）中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４８．２８ｇの中間体Ｅ１を白色固体（４６％、９２％純度）として得た。
中間体Ｅ２の調製
１Ｌのオートクレーブ内で、ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３溶液（５００ｍＬ）中の中間体Ｅ１（４１．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（４．６６ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６ｂａｒのＨ２下、１２時間水素添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９／１）の混合物で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、４１．８ｇの中間体Ｅ２を緑色の油（９９％）として得た。
中間体Ｅ３の調製
０℃のＮ２下、クロロギ酸ベンジル（０．５９２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｅ２（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）中混合物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１．１１ｇの中間体Ｅ３を白色固体（７４％）として得た。
中間体Ｅ４の調製
中間体Ｅ３（１．１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅ－ＴＨＦ（２１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．６ｍＬ）中に溶解させた。亜硝酸イソペンチル（１．８７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で希釈した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．、２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１．２３ｇの中間体Ｅ４を淡黄色の固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｅ５の調製
中間体Ｅ４（１．２４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、ａｑ．、２９ｍＬ）で処理した。次いで、二酸化チオ尿素（ホルムアミジンスルホン酸）（１．５６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離した。水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９７０ｍｇの中間体Ｅ５を淡黄色の油（８１％）として得た。
中間体Ｅ６の調製
中間体Ｅ５（９７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で濃縮して、７１０ｍｇの中間体Ｅ６を褐色の固体（７８％）として得た。
中間体Ｅ７の調製
中間体Ｅ６（０．７１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．６０２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で５０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ及びＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）の溶液中に希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９０：１０）により精製して、２７３ｍｇの中間体Ｅ７を黄色の残渣（４６％）として得た。
中間体Ｅ８の調製
Ｅｔ３Ｎ（０．２９２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｅ７（２７３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に添加した。次いで溶液を５℃まで冷却し、Ｔｆ２Ｏ溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０～０：１００）により精製して、１０５ｍｇの中間体Ｅ８を白色固体（２７％）として得た。
中間体Ｅ９の調製
スチールボンベ（ｓｔｅａｌ ｂｏｍｂ）内で、中間体Ｅ８（８５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．５ｍＬ）中混合物を、室温にて、１０ｂａｒのＨ２下、６時間水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、６５ｍｇの中間体Ｅ９を白色の残渣（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
化合物１３の調製
６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（４６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｅ９（６５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 勾配１００：０～９０：１０）により精製した。固体（７０ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、音波処理して、溶媒を減圧下で除去した。残渣（６８ｍｇ）を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配５５：４５～３５：６５）により精製して、４２ｍｇの化合物１３を白色固体（３９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｍ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｍ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４の調製
化合物１３の合成について報告した手順に従って、中間体Ｅ９及び５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１３５２３９５－２８－８］から出発して化合物１４を調製し、３２ｍｇを白色のふわふわの固体（４０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．８３（ｍ，２Ｈ）．
化合物１５の合成
Figure 0007680433000029
中間体Ｆ１の調製
４－フルオロベンゾニトリル［１１９４－０２－１］（１０．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－Ｎ－メチルエチレンジアミン（２０．２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１３．７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９０：１０～３０：７０）により精製して、１８．０４ｇの中間体Ｆ１を無色の油（８０％）として得た。
中間体Ｆ２の調製
１Ｌのオートクレーブ内で、中間体Ｆ１（１７．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１４．５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）中混合物を、室温にて、６ｂａｒのＨ２下で、２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、１７．２５ｇの中間体Ｆ２を青色／緑色の油（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｆ３の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（２．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ２（３．０７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．４５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２２０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配７０：３０～ＥｔＯＡｃ０：１００）により精製して、３．７０３ｇの中間体Ｆ３を褐色の発泡体（７６％）として得た。
中間体Ｆ４の調製
中間体Ｆ３（３．５４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（６２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．１７ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）中に溶解させた。亜硝酸イソペンチル（４．８９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ中に希釈した。有機層をＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配５０：５０～０：１００）により精製して、３．５４ｇの中間体Ｆ４をオレンジ色のペースト（９４％）として得た。
中間体Ｆ５の調製
中間体Ｆ４（１．１３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ ａｑ．、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。ホルムアミジンスルフィン酸（１．１９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中に希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％ ａｑ．）を添加した。水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９７０ｍｇの中間体Ｆ５を黄色の発泡体（９１％純度、８０％）として得た。
中間体Ｆ６の調製
中間体Ｆ５（９３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液を、ＴＭＳＣｌ（２．１５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で蒸発させた。固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートした。上清を除去し、黄色粉末を真空下で乾燥させて、９１５ｍｇの中間体Ｆ６（Ｑｕａｎｔ．）を得た。
化合物１５の調製
中間体Ｆ６（２７０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（４．８６ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリメチル（１８７μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。有機層をＨ２Ｏ（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０：２０）、勾配９５：５～７５：２５）により精製した。残渣をＥｔＯＨ中の還流下で２０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、０℃で冷却した。混合物を濾過した。固体を冷ＥｔＯＨですすぎ、真空下にて６０℃で７時間乾燥させ、５１ｍｇの化合物１５をベージュ色の綿毛のような固体（２２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６の合成
Figure 0007680433000030
中間体Ｇ１の調製
フラスコに、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（１．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロベンジルアミン［１１２７３４－２２－２］（０．９５４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｍｅ－ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を温ＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を室温まで、そして０℃まで冷却した。懸濁液を濾別し、固体を冷ＥｔＯＡｃで、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、７７３ｍｇの中間体Ｇ１をオフホワイト色の固体（４２％）として得た。
中間体Ｇ２の調製
中間体Ｇ１（７４０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－エチレンジアミン（３７５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール（２４ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（１６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再度、Ｎ２でパージし、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配５０：５０ ０：１００）により精製して、４４４ｍｇの中間体Ｇ２を淡黄色の発泡体（５０％）として得た。
中間体Ｇ３の調製
中間体Ｆ４の合成について報告した合成に従って中間体Ｇ２から出発して中間体Ｇ３を調製し、４０８ｍｇを黄色固体（８７％）として得た。
中間体Ｇ４の調製
中間体Ｆ５の合成について報告した手順に従って中間体Ｇ３から出発して中間体Ｇ４を調製し、３６２ｍｇをベージュ色の固体（９４％）として得た。
中間体Ｇ５の調製
中間体Ｆ６の合成について報告した手順に従って中間体Ｇ４から出発して中間体Ｇ５を調製し、３４３ｍｇを黄色粉末（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
中間体Ｇ６の調製
中間体Ｇ５（２８３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１９４μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中混合物を、６０℃で２３時間撹拌した。更なる量の無水ＤＭＦ（３．７ｍＬ）及びオルトギ酸トリメチル（１９４μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０／２０）、勾配９５：５～７０：３０）により精製して、１５６ｍｇの中間体Ｇ６を白色固体（６３％）として得た。
化合物１６の調製
Ｎ２雰囲気下、中間体Ｇ６（１４３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２４０μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５１７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。少量のＭｅＯＨを添加し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０：２０）、勾配１００：０～８０：２０）により精製した。残渣を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配５５：４５～２５：７５）により精製して、８４ｍｇの化合物１６を白色固体（４５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１７の合成
Figure 0007680433000031
化合物１７の調製
Ｎ２雰囲気下、中間体Ａ６（１８０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３１５μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（７ｍＬ）、無水１，４－ジオキサン（７ｍＬ）、及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中混合物を０℃まで冷却した。イソブタンスルホニルクロリド（８８．８μＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０：２０）、勾配１００：０～９５：５）により精製して、１２４ｍｇの化合物１７をわずかに黄色の固体（５３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．５１－９．５４（ｍ，１Ｈ）７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．０３（ｂｒ ｔ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）１．１４（ｓ，３Ｈ）．
化合物１８の合成
Figure 0007680433000032
Ｎ２雰囲気下、中間体Ａ６（３００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５２５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１１．５ｍＬ）、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１１．５ｍＬ）、及び無水１，４－ジオキサン（１１．５ｍＬ）中混合物を、７０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで、次いで０℃まで冷却した。アセチルクロリド（５３．９μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｅＯＨ及びＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０／２０）、勾配９５：５～８５：１５）により精製して、１８０ｍｇの化合物１８を白色固体（５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ 回転異性体：９．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９の合成
Figure 0007680433000033
中間体Ａ６（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）及び無水Ｍｅ－ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中混合物に、２－メトキシ－１－エタンスルホニルクロリド（８８．３μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を少量のＭｅＯＨでクエンチし、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、勾配５５：４５～０：１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９９：１）により精製した。固体をＭｅＣＮ中でトリチュレートし、上清を除去し、固体を真空下で乾燥させて、５３ｍｇの化合物１９を白色固体（４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６３－３．７５（ｍ，６Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０の合成
Figure 0007680433000034
中間体Ａ６（１２０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（４６．８μＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。更なる量のメタンスルホニルクロリド（２３．４μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、少量のＭｅＯＨでクエンチし、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配３０：７０～０：１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９９：１）により精製した。固体をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、上清を除去して、６８ｍｇの化合物２０を白色固体（４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．９９（ｓ，１Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２１の合成
Figure 0007680433000035
中間体Ｈ６の調製
中間体Ａ５（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリメチル（１６６μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の酢酸（３．６ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９５：５）により精製して、１３２ｍｇの中間体Ｈ６を黄色の発泡体（７７％純度、５７％）として得た。
化合物２１の調製
中間体Ｈ６（１３３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）及び無水Ｍｅ－ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、少量のＭｅＯＨ及びＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、勾配８０：２０～０：１００）により精製した。２回目の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（水中０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配４０：６０～１０：９０）により実施し、５２ｍｇの化合物２１をオフホワイト色の固体（３８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２２の合成
Figure 0007680433000036
中間体Ｉ１の調製
４－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル［３３０７９３－３８－９］（１．５５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－エチレンジアミン（１．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ｔｅｒｔ－アミルアルコール（４６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３９２ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を用いて１２０℃で１時間、次いで更に４５分間加熱した。２つのバッチをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、勾配９０：１０～０：１００）により精製して、１．６４ｇの中間体Ｉ１（７４％）を得た。
中間体Ｉ２の調製
中間体Ｆ２の合成について報告した手順に従って中間体Ｉ１から出発して中間体Ｉ２を調製し、１．５５ｇの灰色の油（９４％）を得た。
中間体Ｉ３の調製
中間体Ｆ３の合成について報告した手順に従って中間体Ｉ２から出発して中間体Ｉ３を調製し、７６５ｍｇのベージュ色の固体（６２％）を得た。
中間体Ｉ４の調製
中間体Ｆ４の合成について報告した手順に従って中間体Ｉ３から出発して中間体Ｉ４を調製し、７２４ｍｇの黄色の固体（９０％）を得た。
中間体Ｉ５の調製
中間体Ｆ５の合成について報告した手順に従って中間体Ｉ４から出発して中間体Ｉ５を調製し、６９２ｍｇのベージュ色の発泡体（９９％）を得た。
中間体Ｉ６の調製
中間体Ｆ６の合成について報告した手順に従って中間体Ｉ５から出発して中間体Ｅ６を調製し、７１０ｍｇのベージュ色の固体（Ｑｕａｎｔ．）を得た。
中間体Ｉ７の調製
中間体Ｉ６（２７０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７３．８μＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．４ｍＬ）中溶液を、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０／２０）、勾配９５：５～８５：１５）により精製して、１００ｍｇの中間体Ｉ７を白色固体（４２％）として得た。
化合物２２の調製
Ｎ２雰囲気下０℃で、中間体Ｉ７（９２．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（３．１ｍＬ）、無水Ｍｅ－ＴＨＦ（３．１ｍＬ）、及び無水１，４－ジオキサン（３．１ｍＬ）中混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２３ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＤＣＭ及びＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）、勾配１００：０～８０／２０）により精製した。固体をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートした。上清を除去し、白色固体を真空下で６０℃で１時間乾燥させ、２８ｍｇの化合物２２（２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２３の合成
Figure 0007680433000037
中間体Ｊ１の調製
中間体Ｅ７（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８５７ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中混合物に、イソブタンスルホニルクロリド（０．１６１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０～０：１００、次いで移動相ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９５：５）により精製して、４０６ｍｇの中間体Ｊ１を緑色の固体（７４％）として得た。
中間体Ｊ２の調製
中間体Ｊ１（４０６ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２６４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ、（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温にて１５ｂａｒのＨ２下１８時間撹拌した。反応混合物を濾別し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＴＨＦですすいだ。濾液を真空中で蒸発させて、１８０ｍｇの中間体Ｊ２を黄色の固体（６０％）として得た。
化合物２３の調製
６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（１１３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ２（１８０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６．０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７６．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、勾配９０：１０～０：１００、次いで移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９５：５）により精製して、１０１ｍｇの化合物２３をわずかに黄色の固体（３９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｓ，３Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）．
化合物２４の合成
Figure 0007680433000038
中間体Ｋ１の調製
０℃の中間体Ｅ７（５５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１８ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中混合物に、アセチルクロリド（０．１４５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌して、反応物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、３２０ｍｇの中間体Ｋ１をわずかに黄色の固体（５２％）として得た。
中間体Ｋ２の調製
中間体Ｋ１（２５６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．６９８ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６．４ｍＬ）中混合物を、室温にて５ｂａｒのＨ２下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨですすいだ。黄色の固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ．、８０／２０／０．５）、勾配１００：０～７０：３０）により精製して、１３０ｍｇの中間体Ｋ２（７５％）を得た。
化合物２４の調製
６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（９８．５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、中間体Ｋ２（１２９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７５２μＬ、４．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８．８ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８３．７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６６．８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、固体をＤＣＭで洗浄して、１１４ｍｇの化合物２４をわずかに黄色の綿毛のような固体（５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）２．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２５の合成
Figure 0007680433000039
中間体Ｌ１の調製
４－フルオロ－３－メトキシ－ベンゾニトリル［２４３１２８－３７－２］（４．８８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－エチレンジアミン（１８．０ｍＬ、０．１２９ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５８ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６．６５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ブライン中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水及びブライン（１／１）の混合物で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０～３０：７０）により精製して、５．２３ｇの中間体Ｌ１を白色固体（５６％）として得た。
中間体Ｌ２の調製
中間体Ｆ２の合成について報告した手順に従って中間体Ｌ１から出発して中間体Ｌ２を合成し、１．０９ｇの緑色の油（Ｑｕａｎｔ．）を得た。
中間体Ｌ３の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン［１２１６１４２－１８－５］（７０１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｌ２（１．０１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．６９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５９８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４７８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配６０：４０～０：１００）により精製して、１．０７８ｇの中間体Ｌ３を黄色の固体（６９％）として得た。
中間体Ｌ４の調製
中間体Ｌ３（１．０８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＭｅ－ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び酢酸（１．２３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。亜硝酸イソペンチル（１．４４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で希釈した。層を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をペンタン中でトリチュレートし、上清を除去して黄色の固体を得て、これを真空下で乾燥させて、１．１２７ｇの中間体Ｌ４（９９％）を得た。
中間体Ｌ５の調製
中間体Ｆ５の合成について報告した手順に従って中間体Ｌ４から出発して中間体Ｌ５を調製し、１．０７ｇのオレンジ色の発泡体（９７％）を得た。
中間体Ｌ６の調製
中間体Ｆ６の合成について報告した手順に従って中間体Ｌ５から出発して中間体Ｌ６を調製し、１．１０ｇの黄色粉末（Ｑｕａｎｔ．）を得た。
中間体Ｌ７の調製
中間体Ｌ６（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３７４μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（１０．８ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２５ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０／２０）、勾配１００：０～５０：５０）により精製して、２９０ｍｇの中間体Ｌ７をわずかにオレンジ色の固体（６０％）として得た。
化合物２５の調製
中間体Ｌ７（２９０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４７２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、０℃のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。続いて、少量のＭｅＯＨ及びＫ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２５ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配７０：３０～０：１００）により精製した。黄色の固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、音波処理し、濾過により回収して、１３５ｍｇの化合物２５をベージュ色の固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２６の合成
Figure 0007680433000040
中間体Ｍ１の調製
２－アミノ－５－メトキシピリミジン［１３４１８－７７－４］（４．７５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、３－オキソ吉草酸エチル［４９４９－４４－４］（９．４８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）、及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ヨードベンゼンジアセテート）（１２．２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物に、三フッ化ホウ素エーテレート（０．９９３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）を添加した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配８５：１５～５０：５０）により精製して、４．９４ｇの中間体Ｍ１を黄色の固体（２６％）として得た。
中間体Ｍ２の調製
中間体Ｍ１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ●Ｈ２Ｏ（２５３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ．、６ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ、次いでＤＣＭとＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８０ｍｇの中間体Ｍ２（１８％）を得た。
化合物２６の調製
中間体Ｍ２（８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９（１１７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１２８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機相をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配５０：５０～０：１００）により精製して、７８ｍｇの化合物２６を白色固体（４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１８（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．６９－３．７８（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２７の合成
Figure 0007680433000041
中間体Ｎ１の調製
中間体Ｅ６（３．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中溶液を、テトラメトキシメタン（２．５８ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９８／２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配７０：３０～０：１００）により精製して、１．０９ｇの中間体Ｎ１を油（４０％）として得た。
中間体Ｎ２の調製
中間体Ｎ１（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９７２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｔｆ２ＯのＤＣＭ中溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、２．９６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配８０：２０～４０：６０）により精製して、６８０ｍｇの中間体Ｎ２を白色固体（５０％）として得た。
中間体Ｎ３の調製
スチールボンベ（ｓｔｅａｌ ｂｏｍｂ）内で、中間体Ｎ２（６３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１３２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ、０．４３２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物を、室温にて、５ｂａｒのＨ２下で２時間水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、５０３ｍｇの中間体Ｎ３を白色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
化合物２７の調製
中間体Ｎ３（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸［２０５９１４０－６８－８］（２８４ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３４４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中混合物を、ＴＢＴＵ（２３５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配８０：２０～２０：８０）により精製した。白色固体を温ＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を室温、次いで０℃まで冷却した。懸濁液を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体（７１ｍｇ）を得た。濾液を真空中で蒸発させ、固体と合わせた。残渣を温ｉ－ＰｒＯＨ中に溶解させ、室温まで冷却した。懸濁液を真空下（１２０ｍｂａｒ）でゆっくりと濃縮し、濃厚な溶液を得た。濾過の後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、１３５ｍｇの化合物２７を白色固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２８の合成
Figure 0007680433000042
ＰＴＳＡ（１０８ｍｇ、５６７μｍｏｌ）を、化合物１（３００ｍｇ、５６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）中懸濁液に添加した。音波処理後、溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、溶媒を減圧下で除去して（操作を２回繰り返す）、４０６ｍｇの化合物２８をオフホワイト色の固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４－７．８９（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２７－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２９の合成
Figure 0007680433000043
ＭｅＳＯ３ＨのＭｅＯＨ中溶液（９．１％ｖ／ｖ、３６８μＬ、５１６μｍｏｌ）を、化合物１（３００ｍｇ、５６７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、溶媒を減圧下で除去した。固体を減圧下で乾燥させて、３５５ｍｇの化合物２９をオフホワイト色の固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３０の合成
Figure 0007680433000044
（１Ｒ）－（－）－カンファー－１０－スルホン酸（１１０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）を、化合物１（２５０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、溶媒を減圧下で除去して、３５９ｍｇの化合物３０を白色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）２．６５－２．７５（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｓ，１Ｈ）１．７７（ｓ，１Ｈ）１．２１－１．３２（ｍ，５Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）０．７４（ｓ，３Ｈ）．
化合物３１の合成
Figure 0007680433000045
ＨＣｌのＥｔＯＨ中溶液（２．５Ｍ、８９μＬ、４７３μｍｏｌ）を、化合物１（２５０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、溶媒を減圧下で除去して、２６９ｍｇの化合物３１を白色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３２の合成
Figure 0007680433000046
Ｈ２ＳＯ４（１３μＬ、２３８μｍｏｌ）を、化合物１（２５２ｍｇ、４７６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、溶媒を減圧下で除去した。白色固体を真空下で６０℃にて６時間乾燥させ、２７１ｍｇの化合物３２を白色固体（９８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３３の合成
Figure 0007680433000047
中間体Ｏ１の調製
滴下漏斗を装備した２Ｌの丸底フラスコに、５℃で、２－アミノ－５－クロロピリミジン［５４２８－８９－７］（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（３５０Ｌ）中溶液を充填した。３－オキソ吉草酸エチル［４９４９－４４－４］（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ヨードベンゼンジアセテート）（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、溶液を５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）を濾液に添加した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配８５：１５～５０：５０）により精製して、中間体Ｏ１（２．９８ｇ、１５％）を得た。
中間体Ｏ２の調製
中間体Ｏ１（１．００ｇ；３．９４ｍｍｏｌ）、カリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート［９１０２５１－１１－５］（１．８０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．８５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中溶液を、窒素でパージした。ＲｕＰｈｏｓ（１８４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で再度パージし、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配７５：２５～０：１００）により精製した。残渣を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配７０：３０～３０：７０）により精製して、中間体Ｏ２（２１２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
中間体Ｏ３の調製
中間体Ｏ２（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）中混合物を、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、１６８ｍｇの中間体Ｏ３を明黄色のガムとして得た。粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
化合物３３の調製
中間体Ｏ３（１６８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（８３．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｅ９（２２３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）及びブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、勾配９０：１０～０：１００）により精製した。残渣（１７５ｍｇ）を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配９０：１０～３０：７０）により精製した。ＭｅＣＮを蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１５４ｍｇの白色固体を得た。生成物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配６０：４０～４５：５５）により精製した。ＭｅＣＮを蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。生成物をＭｅＣＮ及びＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、濾過し、高真空下５０℃で１６時間乾燥させて、化合物３３（１１９ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３４（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０３－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．７９－３．８６（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３４の合成
Figure 0007680433000048
５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１３５２３９５－２８－８］（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体Ｎ３（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水中に希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（２２９ｍｇ）を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ）、移動相：（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配５０：５０～２５：７５）により精製して、１１８ｍｇの化合物３４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２－７．２９（ｍ，３Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）．
化合物３５の合成
Figure 0007680433000049
中間体Ｐ１の調製
丸底フラスコ内で、３，４，５－トリフルオロベンゾニトリル［１３４２２７－４５－５］（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン［５７２６０－７３－８］（５．２ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１７．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５７ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯをＧｅｎｅｖａｃで蒸発させた。ＥｔＯＡｃ、水、及びＮａＣｌを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗製混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＳｉＯＨを添加した。乾燥充填材を蒸発させ、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、３×１００ｍＬ）で溶離した。濾液を蒸発させて、９．３０ｇの中間体Ｐ１を静置時に結晶化する無色の油として得た（９８％）。
中間体Ｐ２の調製
中間体Ｅ２について報告した合成に従って中間体Ｐ１（３１．３ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｐ２を調製し、９．３ｇを静置時に結晶化する明青色のガム（９９％）として得た。
中間体Ｐ３の調製
中間体Ｅ３について報告した合成に従って中間体Ｐ２（６．６４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｐ３を調製し、１．６３ｇを静置時に結晶化する無色の油（５６％）として得た。
中間体Ｐ４の調製
中間体Ｅ４について報告した合成に従って中間体Ｐ３（３．７４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｐ４を調製し、１．９１ｇを黄色の油（９１％）として得た。
中間体Ｐ５の調製
中間体Ｅ５について報告した合成に従って中間体Ｐ４（３．７４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｐ５を調製し、１．６９ｇを静置時に結晶化する黄色の油（１００％）として得た。
中間体Ｐ６の調製
中間体Ｐ５（１．６９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（３．５ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、３．４２ｇの中間体Ｐ６をオレンジ色のガムとして得た。
中間体Ｐ７の調製
オルトギ酸トリメチル（１．２４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｐ６（３．４２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（３５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）で塩基性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して２．０ｇの中間体Ｐ７を黄色のガムとして得た。
中間体Ｐ８の調製
トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｐ７（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の溶液に添加した。次いで、溶液を０℃（氷／水浴）まで冷却し、Ｔｆ２Ｏ（ＤＣＭ中１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。ＤＣＭ、水、及びＮａＨＣＯ３（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（１．６１ｇ）を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９５：５～５０：５５０）により精製して、３１７ｍｇの中間体Ｐ８をオレンジ色のガム（２３％全３工程）として得た。
中間体Ｐ９の調製
スチールボンベ（ｓｔｅａｌ ｂｏｍｂ）内で、中間体Ｐ８（３１７ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、炭素上水酸化パラジウム、Ｐｄ ２０％、名目上５０％の水（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ．、０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中混合物を、５ｂａｒのＨ２下、室温で４時間水素添加した。混合物を濾過した。追加量の炭素上水酸化パラジウム、Ｐｄ ２０％、名目上５０％の水（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ．、０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５ｂａｒのＨ２下、室温で１．５時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、２６９ｍｇの中間体Ｐ９をオレンジ色のガムとして得た。粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
化合物３５の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（８０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｐ９（２７０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。粗生成物をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（４０９ｍｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、勾配８０：２０～２０：８０）により精製した。２回目の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ、勾配６５：３５～２５：７５）により実施した。所望の画分を合わせ、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物をＤＣＭで抽出し（３回）、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色のガム（８１ｍｇ）を得た。生成物をペンタン及びＥｔ２Ｏ（１／１）中でトリチュレートして、蒸発させて、高真空下で５０℃にて５時間乾燥させて、６６ｍｇの化合物３５を明黄色の固体（２４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１１（ｍ，１Ｈ）８．４５－８．５３（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０５－４．１３（ｍ，２Ｈ）３．６１－３．７０（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）１．２３－１．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３６の合成
Figure 0007680433000050
中間体Ｑ１の調製
四臭化炭素（１６ｇ；４３．４ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－５－メトキシピリジン［１０１６７－９７－２］（３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル［４９４９－４４－４］（５．２ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣（２０ｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配８０：２０～０：１００）により精製して、１．８９ｇの中間体Ｑ１を緑色を帯びた固体（３２％）として得た。
中間体Ｑ２の調製
中間体Ｑ１（１．８９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（９１３ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なる量のＮａＯＨ（３０４ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。ＥｔＯＨを濃縮した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２～３に酸性化した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させて、７５０ｍｇの中間体Ｑ２を白色固体（４５％）として得た。
化合物３６の調製
中間体Ｑ２（１５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１７４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｎ３（２６５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．）を添加した。層を分離し、有機層を水及びブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１）、勾配８０：２０～２０：８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、白色固体（３０４ｍｇ）を得た。生成物をＭｅＣＮから再結晶化し、濾過し、高真空下で５０℃にて３時間乾燥させて、２００ｍｇの化合物３６を白色固体（５３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３－８．３２（ｍ ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１３－７．２１（ｍ，３Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１７（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，５Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３７の合成
Figure 0007680433000051
中間体Ｒ１の調製
中間体Ｅ３について報告した合成に従って中間体Ｄ２（７．０６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｒ１を調製し、２．５３ｇをオフホワイト色の固体（８６％）として得た。
中間体Ｒ２の調製
中間体Ｅ４について報告した合成に従って中間体Ｒ１（６．０６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｒ２を調製し、次の工程で精製することなくそのまま使用される３．２ｇの黄色の油を得た。
中間体Ｒ３の調製
中間体Ｅ５について報告した合成に従って中間体Ｒ２（６．０６ｍｍｏｌ 理論上）から出発して中間体Ｒ３を調製し、２．２２ｇを黄色の油（８７％全２工程）として得た。
中間体Ｒ４の調製
中間体Ｒ３（２．２２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５２ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（５．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残渣に添加し、ガムをトリチュレートした。溶媒を減圧下で除去して、２．０６ｇの中間体Ｒ４を淡緑色の固体（９９％）として得た。
中間体Ｒ５の調製
中間体Ｒ４（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中溶液を、テトラメトキシメタン（０．８２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。更なる量のテトラメトキシメタン（０．８２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水中に注いだ。混合物をＫ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（６８５ｍｇ）を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～８５：１５）により精製して、４４５ｍｇの中間体Ｒ５を無色の油（４８％）として得た。
中間体Ｒ６の調製
中間体Ｐ８について報告した合成に従って中間体Ｒ５（１．１９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｒ６を調製し、０．４５ｇを無色の油（７２％）として得た。
中間体Ｒ７の調製
中間体Ｐ９について報告した合成に従って中間体Ｒ６（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｒ７を調製し、０．２４ｇを無色の油（９６％）として得た。
化合物３７の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸［１２１６１４２－１８－５］（８７．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、中間体Ｒ７（１５８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３３５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．３ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（７４．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（５９．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ 乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配８０：２０～３０：７０）により精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させた。生成物（１６３ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中で音波処理し、濾過して、１１８ｍｇの化合物３７を白色固体（５３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３８の合成
Figure 0007680433000052
中間体Ｓ１の調製
室温のＤＭＦ（１０３μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１２３μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＥ（６．５ｍＬ）中の中間体Ｅ７（４３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。水層をＮａＨＣＯ３（Ｓ）でｐＨ８までゆっくりと塩基性化した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別して、蒸発させて、４２１ｍｇの中間体Ｓ１を黄色固体として得た。粗製をそのまま次の工程で使用した。
中間体Ｓ２の調製
スチール容器（ｓｔｅａｌ ｖｅｓｓｅｌ）内で、中間体Ｓ１（４２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０．５ｍＬ）中混合物を、室温にて、５ｂａｒのＨ２下、３時間水素添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過して、４１３ｍｇの中間体Ｓ２を黄色の固体として得た。粗製をそのまま次の工程で使用した。
化合物３８の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｓ２（４１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗製を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上）、移動相：勾配８０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、２０％ＭｅＣＮ～４０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、６０％ＭｅＣＮ）により精製した。ＭｅＣＮを蒸発させ、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１７６ｍｇの明黄色の固体を得た。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上）、移動相：勾配６０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４０％ＭｅＣＮ～４５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、５５％ＭｅＣＮ 全１６ＣＶ）により精製した。全ての画分を合わせ、１３９ｍｇを黄色固体として得た。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、液体充填材（ＤＭＳＯ）、移動相：勾配７０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、３０％ＡＣＮ～５０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、５０％ＡＣＮ）により精製して、３９ｍｇを白色固体として得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、次いで前の画分と合わせ、高真空下（５０℃、２時間）で蒸発及び乾燥させて６８ｍｇのオフホワイト色の固体を得た。これをＭｅＯＨ中で共蒸発させ（５回）、次いで高真空下（５０℃、６時間）で乾燥させ、６５ｍｇの化合物３８をオフホワイト色の固体（１２％）として得た。
多数の回転異性体（８４％） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５０Ｋ）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．少数の回転異性体（１６％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５０Ｋ）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３９の合成
Figure 0007680433000053
中間体Ｔ１の調製
５℃にてＮ２下の３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１２３２４３１－０５－８］、０．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、３－オキソ吉草酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］、０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（（ジアセトキシヨード）ベンゼン）（０．４０６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ．）を添加し、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（１６．５μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。追加量の３－オキソ吉草酸エチル（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．２０３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテレート（１６．５μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でパージし、ｒｔで１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ 液体充填材（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％ ３ＣＶで均一濃度、次いで、１２ＣＶでヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％へ勾配）により精製して、２９５ｍｇの中間体Ｔ１を白色固体（８３％）として得た。
中間体Ｔ２の調製
中間体Ｔ１（２７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の水（４．８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を蒸発させて、３７１ｍｇの中間体Ｔ２を明黄色の固体（純度７１％）として得た。粗製をそのまま次の工程で使用した。
化合物３９の調製
中間体Ｔ２（３７１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｅ９（４００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌した。混合物を蒸発させて、次いでＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてオレンジ色のガムを得た。粗製を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、５０ｇ、液体充填材（ＤＣＭ中）、移動相勾配：ヘプタン７５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２５％～ヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５％ 全１２ＣＶ）により精製した。透明な画分を合わせ、蒸発させて、３１２ｍｇを明黄色の固体として得た。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上）、移動相：勾配５５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４５％ＭｅＣＮ～５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、９５％ＭｅＣＮ 全１２ＣＶ）により精製して、２８６ｍｇをオフホワイト色の固体として得た。これをＭｅＣＮ中で音波処理し（懸濁）、次いで濾別した。固体を高真空（５０℃、６時間）下で乾燥させて、２３０ｍｇの化合物３９を白色固体（４３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４０及び化合物４１の合成
Figure 0007680433000054
中間体Ｕ１の調製
中間体Ｅ６（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、エチル－３－エトキシ－３－イミノプロパノエートヒドロクロリド（ＣＡＳ［２３１８－２５－４］、２．１７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）中混合物を、密閉チューブ内で１５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機相をＮａＣｌ ｓａｔ．で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１．８５ｇを褐色の油として得た。これをＥｔＯＡｃ中に希釈し、ＮａＣｌの希釈溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１．０３ｇの中間体Ｕ１を得た。粗生成物を理論量に基づいてそのまま次の工程に使用した。
中間体Ｕ２の調製
－７８℃で、中間体Ｕ１（９００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１４μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＴｆ２Ｏ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、１．０ｇを得た。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン中（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０））０～５０％ 全５ＣＶ 次いで５ＣＶで均一濃度）により精製して、４５６ｍｇの中間体Ｕ２をオレンジ色－褐色の油（３８％）として得た。
中間体Ｕ３の調製
水素化ホウ素リチウム（２７６μＬ；０．５５３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｕ２（１５０ｍｇ；０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、溶液を室温で１５時間撹拌した。更に、水素化ホウ素リチウム（２７６μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、蒸発乾固させて、１３２ｍｇの中間体Ｕ３（９５％）を黄色残渣として得た。
中間体Ｕ４の調製
従って、中間体Ｓ２と同じ方法で中間体Ｕ３（０．１３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｕ４を調製し、０．１１ｇ（定量的）を得た。
化合物４０の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、６７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、中間体Ｕ４（１１０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１５５μＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。有機層をＮａＣｌ ｓａｔで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、１４３ｍｇを得た。粗製を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン中（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）） ０～５０％ 全５ＣＶ 次いで５ＣＶで均一濃度）により精製して、１００ｍｇを白色固体として得た。これを逆相（球形 Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：５５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４５％ＭｅＣＮ～７５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）ＭｅＣＮ）により精製して、１９ｍｇ及び５９ｍｇの残渣を得て、これをＥｔＯＨ及びＭｅＣＮと共蒸発させて、８０ｍｇの化合物４０を黄色がかった固体（合わせた収率：５７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０３－９．１３（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４１の調製
従って、化合物４０と同じ方法で６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］－ピリミジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］、０．３２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｕ４（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して化合物４１を調製し、０．０６７ｇ（３７％）を明緑色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７９－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４２の合成
Figure 0007680433000055
中間体Ｑ２（１２５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ●Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｅ９（２０５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に溶解させた。層を分離し、有機層を水、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２０％～ヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８０％ 全１２ＣＶ）により精製して、１６６ｍｇの白色固体を得た。これをＭｅＣＮから再結晶化し、次いで濾別し、高真空下で乾燥させて、１０７ｍｇの化合物４２を白色固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４３の合成
Figure 0007680433000056
中間体Ｖ１の調製
密閉チューブ内で、イミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸、６－ブロモ－２－エチル－エーテルエステル（ＣＡＳ［１９０８４８１－１３－９］、４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、カリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート（６１４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．４４ｍＬ）及び水（０．４９ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２でパージした。ＲｕＰｈｏｓ（６２．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びＮ２でパージし、次いで１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾別し、次いで濾液を蒸発させた。粗製を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、５０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上）、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１０％～ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５０％ 全１２ＣＶ）により精製して、３１７ｍｇの中間体Ｖ１を静置時に結晶化する無色のガムとして得た（６６％）。
中間体Ｖ２の調製
中間体Ｖ１（３１７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させて、５１８ｍｇの中間体Ｖ２を黄色のガムとして得た。粗製をそのまま次の工程で使用した。
化合物４３の調製
従って、化合物４２と同じ方法で中間体Ｖ２（０．９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９（０．８４ｍｍｏｌ）から出発して化合物４３を調製し、０．１１３ｇ（２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４４の合成
Figure 0007680433000057
従って、化合物４２と同じ方法で５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３５２３９５－２８－８］、０．３７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して化合物４４を調製し、０．１９ｇ（４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．２３（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．６０（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）
化合物４５の合成
Figure 0007680433000058
中間体Ｗ１の調製
４－クロロ－５－メトキシピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［８６７１３１－２６－８］、５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（７．５ｍＬ）中溶液に、３－オキソ吉草酸エチル（０．９０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及び重炭酸カリウム（９４７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水中に希釈した。次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ 乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４０／６０ １５ＣＶで）により精製して、４５８ｍｇの中間体Ｗ１を黄色固体（５１％収率）として得た。
中間体Ｗ２の調製
中間体Ｗ１（４５６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１９４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の、水（８．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨと溶解させ、ＨＣｌの３Ｎ水溶液で酸性化した。溶液を蒸発させて、７２６ｍｇの黄色固体を得た。ＤＣＭ及びＭｅＯＨを黄色固体に添加した。次いで、混合物を濾別し、濾液を蒸発させて、４４３ｍｇの中間体Ｗ２をベージュ色の固体（９３％純度、定量的）として得た。
化合物４５の調製
従って、化合物４２と同じ方法で中間体Ｗ２（０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して化合物４５を調製し、０．１９ｇ（６９％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４６の合成
Figure 0007680433000059
中間体Ｘ１の調製
従って、中間体Ｔ１と同じ方法で５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミン ＣＡＳ［６６２１１７－６３－７］（６．３１ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｘ１を調製し、１．２３ｇ（６９％）を明黄色の固体として得た。
中間体Ｘ２の調製
従って、中間体Ｖ２と同じ方法で中間体Ｘ１（４．３５ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｘ２を調製し、０．８３ｇ（７５％）を明黄色の固体として得た。
化合物４６の調製
従って、化合物化合物４２と同じ方法で中間体Ｘ２（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．４３ｍｍｏｌ）から出発して化合物４６を調製し、０．１４ｇ（４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４７の合成
Figure 0007680433000060
従って、化合物４２と同じ方法で中間体６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］－ピリミジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］（０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｐ９（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して化合物４７を調製し、０．０２７ｇ（１５％）をふわふわした白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４８の合成
Figure 0007680433000061
従って、化合物４２と同じ方法で中間体Ｑ２（０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して化合物４８を調製し、０．１５ｇ（５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４９の合成
Figure 0007680433000062
従って、化合物４２と同じ方法で中間体Ｗ２（０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．４４ｍｍｏｌ）から出発して化合物４９を調製し、０．１６４ｇ（６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５０の合成
Figure 0007680433000063
中間体Ｙ１の調製
従って、中間体Ｘ１と同じ方法で２－アミノ－５－メトキシピリミジンＣＡＳ［１３４１８－７７－４］（７５．９２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｙ１を調製し、４．９４ｇ（２６％）を黄色固体として得た。
中間体Ｙ２の調製
中間体Ｙ１（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（７５．８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、２１８ｍｇの中間体Ｙ２を黄色固体として得た。粗製をそのまま次の工程で使用した。
化合物５０の調製
従って、化合物４２と同じ方法で中間体Ｙ２（０．６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．５５ｍｍｏｌ）から出発して化合物５０を調製し、０．０９８ｇ（３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５１及び化合物５２の合成
Figure 0007680433000064
化合物５１の調製
従って、化合物４２と同じ方法で２－エチル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５３６９９４－６２－３］、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して化合物５１を調製し、０．１９５ｇ（７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３４（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，５Ｈ）２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５２の調製
従って、化合物４２と同じ方法で２－エチル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５３６９９４－６２－３］、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して化合物５２を調製し、０．１７８ｇ（６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｍ，６Ｈ）３．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５３の合成
Figure 0007680433000065
中間体Ｚ１の調製
従って、中間体Ｘ１と同じ方法で４，５－ジメトキシ－ピリジン－２－イルアミンＣＡＳ［１０００８４３－６１－７］（１．３ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｚ１を調製し、０．１３５ｇ（３７％）を明黄色固体として得た。
中間体Ｚ２の調製
従って、中間体Ｘ２と同じ方法で中間体Ｚ１（０．４９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｚ２を調製し、０．２０９ｇ（６３％）を明黄色固体として得た。
化合物５３の調製
従って、化合物４２と同じ方法で中間体Ｚ２（０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７（０．４ｍｍｏｌ）から出発して化合物５３を調製し、０．１４９ｇ（３９％ 最後の２工程で）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５４の合成
Figure 0007680433000066
中間体Ｃ１（１９０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、２－ブロモチアゾール（４８．１μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした（３回）。キサントホス（５１．５ｍｇ、８９．０μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．９９ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でパージした（３回）。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、黄色の固体を得た。固体を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、２５ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ１００％～ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８０：２０）９０／１０ １５ＣＶで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、１５３ｍｇの化合物５４を白色固体（６７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５５の合成
Figure 0007680433000067
中間体ＡＡ１の調製
密閉チューブ内で、中間体Ａ５（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、３－メトキシプロピオンイミド酸エーテルエステルヒドロクロリド（３２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びトリエタノールアミン（２７２μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中混合物を、９０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１％）を添加した。分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、２８０ｍｇの中間体ＡＡ１を静置時に結晶化する明黄色の油として得た（９４％）。
化合物５５の調製
トリエチルアミン（０．２８１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＡ１（２３０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４．６ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、溶液を０℃（氷／水浴）で冷却した。Ｔｆ２Ｏの１Ｍ溶液（１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の水溶液（１０％）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、褐色のガムを得て、これを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１０％～ヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５％ 全１２ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２０８ｍｇを黄色の固体として得た。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：勾配６０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４０％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ 全１２ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１７５ｍｇを黄色の固体として得た。これを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１０％～ヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５％ 全１２ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１４６ｍｇを白色固体として得た。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：勾配６０％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４０％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）～１５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、８５％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１） 全１４ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１２９ｍｇを白色固体として得た。これをアキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル ５μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、９４ｍｇを白色固体として得た。これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で音波処理し、蒸発させて（３回）、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）を添加し、精製物を濾過し、高真空下（５０℃、２時間）で乾燥させて、８４ｍｇの化合物５５を白色固体（２８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
次の化合物を、本明細書に記載の手順に従って調製した：
Figure 0007680433000068
Figure 0007680433000069
Figure 0007680433000070
Figure 0007680433000071
Figure 0007680433000072
Figure 0007680433000073
化合物７３の合成
Figure 0007680433000074
中間体ＡＢ１の調製
５℃の２－アミノ－５－シアノピリジン（ＣＡＳ［４２１４－７３－７］；５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（１３．５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（１０ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（５５０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾別し、次いで蒸発させて、２６ｇの褐色の液体を得た（これは静置すると結晶化した）。粗生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン８５％、ＥｔＯＡｃ１５％～ヘプタン３０％、ＥｔＯＡｃ７０％）により精製して、３．１４ｇの中間体ＡＢ１を黄色固体（３０％）として得た。
中間体ＡＢ２の調製
窒素下、ＮａＨ６０％（０．６７７ｇ；１６．９ｍｍｏｌ）を、２－（トリメチルシリル）エタノール（２．４３ｍＬ；１６．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで中間体ＡＢ１（０．８２３ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めながら１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０～４０μｍ、４０ｇ、充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、５５９ｍｇの中間体ＡＢ２を白色固体として得た（５２％）。
化合物７３の調製
フッ化セシウム（２８９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＢ２（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）のＦ（８．４ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した（反応混合物は褐色に変わった）。中間体Ｒ７（２６６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１％のＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾別し、濃縮した。ＤＣＭ及びＭｅＯＨを残渣に添加した。混合物を濾過した。沈殿物を５０℃にて真空下で乾燥させ、１６０ｍｇの粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２０分間加熱還流させて、次いでゆっくりと撹拌しながら、１８時間、室温までゆっくりと冷却した。固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃですすぎ、６０℃にて真空下で乾燥させ、１２８ｍｇの化合物７３を白色固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５０（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．３１（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１９（ｍ，２Ｈ）３．５３－３．６２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７４の合成
Figure 0007680433000075
中間体ＡＣ１の調製
中間体Ａ５（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、メチル－２，２－ジエトキシアセトイミデート（５２６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４５３μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（９．４ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ１５～４０μｍ、８０ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ２０～８０％ 次いで均一濃度）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、３４３ｍｇの中間体ＡＣ１を白色固体（６３％）として得た。
中間体ＡＣ２の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＣ１（３００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、溶液を０℃（氷／水浴）で冷却した。ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏ １Ｍ溶液（０．７２１ｍＬ、１．２ｅｑ．、０．７２１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。追加量のＤＣＭ中のＴｆ２Ｏの１Ｍ溶液（０．７２１ｍＬ、１．２ｅｑ．、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、褐色のガムを得た。この粗生成物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％～ＤＣＭ８５％、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１）１５％）により精製して、９４ｍｇの中間体ＡＣ２をオレンジ色のガムとして得た。
化合物７４の調製
中間体ＡＣ２（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．２５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を注意深く添加し、次いで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２０％～ヘプタン１５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８５％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、６８ｍｇを明黄色の油として得て、これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５μｍ ３０×１５０ｍｍ、１２ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相：勾配５５％（ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４５％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、無色の油を得て、これをＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、高真空下（５０℃、１時間）で乾燥させ、４０ｍｇの化合物７４を白色固体（４０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，７Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物７５の合成
Figure 0007680433000076
中間体ＡＤ１の調製
四臭化炭素（２６．９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－４－メトキシピリジン［ＣＡＳ：１０２０１－７３－７］（５．０２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（８．６９ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～ＥｔＯＡｃ）により精製して、６６９ｍｇの中間体ＡＤ１（１６％）を得た。
中間体ＡＤ２の調製
中間体ＡＤ１（１．５５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（７５２ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、２．１６ｇの中間体ＡＤ２（Ｑｕａｎｔ．）を得た。
化合物７５の調製
中間体ＡＤ２（１３８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、中間体Ｒ７（１６０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ●ＨＣｌ（９９．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２０５μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、オレンジ色の油を得た。油を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、１２ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～ＥｔＯＡｃ１００％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色固体を得て、これをＥｔ２Ｏ中でトリチュレートした。上清をピペットで除去し、固体を真空下で乾燥させて、１２４ｍｇの白色固体を得て、これをＥｔ２Ｏ中で共蒸発させて（３回）、１２０ｍｇの化合物７５を白色固体（４６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．２６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ）３．５２－３．６１（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７６の合成
Figure 0007680433000077
中間体Ａ６（３０．０ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）、２－ブロモチアゾール（８．１８μＬ、９０．７μｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（３６．３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした（３回）。次いで、キサントホス（８．７ｍｇ、１５μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、７．６μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でパージした（３回）。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、褐色の固体を得た。固体を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、１２ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ１００％～ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８０：２０）３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、１７ｍｇの化合物７６を黄色固体（４７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３－７．６９（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）．
次の化合物も、本明細書に記載の手順に従って調製した：
化合物７７
Figure 0007680433000078
Ｂ．更なる手順
化合物１２７の合成
Figure 0007680433000079
ＨＡＴＵ（０．０９９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．５２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５１ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで中間体Ｅ９（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させて、黄色油を０．１６７ｇ得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により、精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、静置時に結晶化する無色の油０．１０２ｇを得た。逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配４０％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、６０％ＡＣＮ～１０％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、９０％ＡＣＮ）により、精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて０．０３７ｇを白色の発泡体として得た。これをＤＩＰＥ及び少しのヘプタンでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、６０℃にて真空下で乾燥させ、化合物１２７を白色粉末０．０３２ｇ（２６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４２－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
化合物１２８の合成
Figure 0007680433000080
従って、化合物１２７と同じ方法で２－（ジフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９９５４－４７－９］、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｅ９から出発して化合物１２８を調製し、白色粉末０．０４５ｇ（３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１３７の合成
Figure 0007680433000081
ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２－（ジフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．４３ｍＬ）及びＤＣＭ（０．４８ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで中間体Ｒ７（０．０９５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色油０．２７１ｇを得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により、精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、静置時に結晶化する無色の油０．１１２ｇを得た。これをＤＩＰＥ及び少しのヘプタンでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、６０℃にて真空下で乾燥させ、化合物１３７を白色粉末０．０９６ｇ（７９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
化合物７９の合成
Figure 0007680433000082
従って、化合物１３７と同じ方法で２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して化合物７９を調製し、白色粉末０．０９ｇ（７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．６３（ｍ，２Ｈ）
化合物１３２の合成
Figure 0007680433000083
中間体ＡＢ－１の調製
密閉チューブ内で、２－アミノ－５－クロロピコリン（ＣＡＳ［３６９３６－２７－３］、１．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）中溶液に、３－オキソ吉草酸エチル－エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］、２．００ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（２．４０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸カリウム（２．１２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～１０：９０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、０．９５ｇの中間体ＡＢ－１をオレンジ色の固体（５１％）として得た。
中間体ＡＢ－２の調製
中間体ＡＢ－１（１８０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の水（２．２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２７０ｍｇ ｇの中間体ＡＢ－２（Ｑｕａｎｔ．純度６５％）を得た。
化合物１３２の調製
中間体ＡＢ－２（１５０ｍｇ、０，３７４ｍｍｏｌ、純度６５％）、中間体Ｒ７（１５１ｍｇ、０，３７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１％のＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａｃｅ、充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：５０／５０～０／１００ ７ＣＶで、次いでＥｔＯＡｃ１００％ ７ＣＶで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１１６ｍｇを白色固体として得た。これを分取ＬＣ（球状 Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、（ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ）、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７０：３０～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、８６ｍｇの化合物１３２を白色固体（３９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４１の合成
Figure 0007680433000084
中間体ＡＣ－１の調製
５℃の５－クロロ－４－フルオロ－２－ピリジンアミン（ＣＡＳ［１３９３５７４－５４－３］、２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル－エチル（０．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（２５μＬ、９５．５μｍｏｌ）を滴加した。溶液を５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ、ｇｒａｃｅ、充填材（ＤＣＭ）移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～１０：９０ 全１０ＣＶ）により精製して、１１９ｍｇの中間体ＡＣ－１を淡褐色の固体（Ｐ１；２６％）として得た。
中間体ＡＣ－２の調製
中間体ＡＣ－１（２００ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１７７ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、水（３．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（４．４ｍＬ）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びａｑ．ＫＨＳＯ４ １０％を添加した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１７９ｍｇの中間体ＡＣ－２を黄色固体（Ｑｕａｎｔ．）として得た。
化合物１４１の調製
従って、化合物１３２と同じ方法で中間体ＡＣ－２（０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７から出発して化合物１４１を調製し、０．１２７ｇ（２７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５８の合成
Figure 0007680433000085
中間体ＡＤ－１の調製
従って、化合物ＡＣ－１と同じ方法で６，７－ジヒドロ－５ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０８９９０－７２－３］、７．４ｍｍｏｌ）から出発して化合物ＡＤ－１を調製し、０．７２６ｇ（３８％）を得た。
中間体ＡＤ－２の調製
従って、化合物ＡＢ－２と同じ方法でＡＤ－１（０．７７ｍｍｏｌ）から出発して化合物ＡＤ－２を調製し、０．４４６ｇ（４４％）を得た。
化合物１５８の調製
従って、化合物１３２と同じ方法で中間体ＡＤ－２（０．７７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ７から出発して化合物１５８を調製し、０．１４５ｇ（３２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．０５－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１９３の調製
Figure 0007680433000086
従って、化合物１５８と同じ方法で中間体ＡＩ－３（０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して化合物１９３を調製し、白色固体０．１０８ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１９－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９４の調製
Figure 0007680433000087
従って、化合物１５８と同じ方法で６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６０－１］（０．７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して化合物１９４を調製し、白色固体０．１１０ｇ（３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
化合物２０４の調製
Figure 0007680433000088
従って、化合物１５８と同じ方法で２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６８６８２－６４－７］、０．８４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．７ｍｍｏｌ）から出発して化合物２０４を調製し、白色固体０．１３２ｇ（３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．０９－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２０６の調製
Figure 0007680433000089
従って、化合物１５８と同じ方法で中間体ＡＭ－２（０．６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して化合物２０６を調製し、ベージュ色の粉末０．０７ｇ（２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．１６（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ）．
化合物２０９の調製
Figure 0007680433000090
従って、化合物１５８と同じ方法で中間体ＡＱ－２（０．５６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４ｍｍｏｌ）から出発して化合物２０９を調製し、白色粉末０．１４２ｇ（５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２１０の調製
Figure 0007680433000091
従って、化合物１５８と同じ方法で中間体ＡＬ－２（０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７（０．４ｍｍｏｌ）から出発して化合物２１０を調製し、白色固体０．１６１ｇ（６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体ＡＡ－３の調製
Figure 0007680433000092
中間体ＡＡ－１の調製
中間体Ｒ４（１９．６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１５．９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（４９０ｍＬ）中溶液を、６０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に希釈させ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗製（ｍ＝２５．６ｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン７５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２５％～ヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１４．６１ｇの中間体ＡＡ－１を静置時に結晶化する無色の油として得た（８５％）。
中間体ＡＡ－２の調製
－５℃（氷／ＮａＣｌ 固体）で、中間体ＡＡ－１（１４．６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ（２２．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中溶液に、滴下漏斗を用いてＤＣＭ中１ＭのＴｆ２Ｏ（４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、５分間撹拌を続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製（ｍ＝３６．４ｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、１０．１８ｇの中間体ＡＡ－２を白色固体（５０％）として得た。
中間体ＡＡ－３の調製
スチールボンベ（ｓｔｅａｌ ｂｏｍｂ）内で、中間体ＡＡ－２（１０．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、炭素上水酸化パラジウム２０％、名目上５０％の水（３．０１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及び３Ｍの水性ＨＣｌ（７．１５ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中混合物を、室温にて５ｂａｒのＨ２下、１時間水素添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液をＭｅＯＨと共蒸発させて（２回）、７．８６ｇの中間体ＡＡ－３を得た。
化合物１６３の合成
Figure 0007680433000093
ＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．２８ｍＬ）及びＤＣＭ（０．４３ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで中間体ＡＡ－３（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて無色油を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて白色発泡体０．０９６ｇを得た。これをＤＩＰＥ及び少しのヘプタンでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、６０℃にて真空下で乾燥させ、化合物１６３を白色粉末０．０８８ｇ、８６％として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４７の合成
Figure 0007680433000094
従って、化合物１６３と同じ方法で２－（ジフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０６００４３－７９－８］、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１４７を調製して、白色粉末０．０８ｇ（７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１５９の合成
Figure 0007680433000095
従って、化合物１６３と同じ方法で２－（ジフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９９５４－４７－９］、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５９を調製し、白色粉末０．０８４ｇ（８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．５９（ｍ，７Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１３５の合成
Figure 0007680433000096
従って、化合物１６３と同じ方法で２－クロロ－６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［２０８９４７１－５８－７］、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３５を調製し、白色粉末０．０５６ｇ（４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５２の合成
Figure 0007680433000097
従って、化合物１６３と同じ方法で２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．９２ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５２を調製し、白色粉末０．４１８ｇ（８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１２４の合成
Figure 0007680433000098
６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６０－１］、１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０６ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分の撹拌の後、中間体ＡＡ－３（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。褐色のペーストを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２５ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２１６ｍｇを黄色固体として得た。これをＥｔ２Ｏ中でトリチュレートした。混合物を濾別した。固体をＥｔ２Ｏですすぎ、回収して、真空下で乾燥させ、１７２ｍｇを白色固体として得た。これをＥｔＯＡｃ中に溶解させ、蒸発させて（３回）、１５８ｍｇを白色固体として得た。これをＭｅＣＮと共蒸発させ（３回）、真空下で乾燥させて、１４３ｍｇの化合物１２４を白色固体（５０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１２９の合成
Figure 0007680433000099
従って、化合物１２４と同じ方法で８－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１５１７７９５－２５－３］、０．６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１２９を調製し、０．１３６ｇ（４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３３の合成
Figure 0007680433000100
従って、化合物１２４と同じ方法で２－クロロ－６－メチル－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［２０８９４７１－５７－６］、０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３３を調製し、０．１４２ｇ（５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ）
化合物１３６の合成
Figure 0007680433000101
従って、化合物１２４と同じ方法で２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６９３３２－２５－１］、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３６を調製し、０．１７３ｇ（５６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９，（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）
化合物１６４の合成
Figure 0007680433000102
従って、化合物１２４と同じ方法で２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１６４を調製し、０．１１ｇ（３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５－８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５７の合成
Figure 0007680433000103
従って、化合物１２４と同じ方法で中間体ＡＣ－２（０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５７を調製し、０．１０６ｇ（２４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５４の合成
Figure 0007680433000104
従って、化合物１２４と同じ方法で中間体ＡＤ－２（０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５４を調製し、０．０９２ｇ（２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５６の合成
Figure 0007680433000105
従って、化合物１２４と同じ方法で２－エチル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１３６８６８２－６４－７］、０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５６を調製し、白色固体０．０９６ｇ（６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９９－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５３の合成
Figure 0007680433000106
従って、化合物１２４と同じ方法で２，６－ジメチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１００７８７５－１９－５］、０．６７ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５３を調製し、白色固体０．１３８ｇ（４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４６の合成
Figure 0007680433000107
従って、化合物１２４と同じ方法で６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１４６を調製し、白色固体０．１５４ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１７５の合成
Figure 0007680433000108
従って、化合物１２４と同じ方法で６－メチル－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［８７４８３０－６７－８］、０．５３ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１７５を調製し、０．１１７ｇ（５３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１２５の合成
Figure 0007680433000109
中間体ＡＥ－１の調製
従って、中間体ＡＣ－１と同じ方法で２－アミノ－４－クロロピリミジン（ＣＡＳ［３９９３－７８－０］、１５．４ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－１を調製し、０．９４ｇ（２６％）を得た。
中間体ＡＥ－２の調製
従って、中間体ＡＣ－２と同じ方法で中間体ＡＥ－１（１．２５ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－２を調製し、０．２６ｇ（９２％）を得た。
中間体ＡＥ－３の調製
中間体ＡＥ－２（１７５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４．４ｍＬ）中混合物を、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、０．２８８ｇを褐色ペーストとして得た。（純度は定量的収率を得るために計算された）。
化合物１２５の調製
中間体ＡＥ－３（２８８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３（２９５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。水を添加した。水層をＤＣＭで抽出した（１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、０．４ｇの褐色発泡体を得た。これを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、２５ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、０．２２９ｇの黄色発泡体得た。黄色発泡体をＥｔ２Ｏ中で音波処理した。沈殿物を濾別し、１４６ｍｇの化合物１２５を白色固体（３３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３０の合成
Figure 0007680433000110
中間体ＡＦ－１の調製
従って、中間体ＡＣ－１と同じ方法で２－アミノ－５－フルオロピリミジン（ＣＡＳ［１６８３－８５－８］、１７．６８ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＦ－１を調製し、１．１８ｇ（２７％）を得た。
中間体ＡＦ－２の調製
中間体ＡＦ－１（１．１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で加熱し、３時間撹拌した。（代替条件を上記スキームに示した。） 混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し（沈殿物は発生しなかった）、次いで真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ／水（１：１）と溶解させて、音波処理し、次いで濾別し（沈殿物にはＫ２ＣＯ３のみが含まれていた）、濾液を濃縮し、次いでＤＣＭで２回蒸発させて０．９２ｇの中間体ＡＦ－２を褐色の固体（９５％）として得た。粗製をそのまま使用した。
化合物１３０の調製
従って、化合物１２４と同じ方法で中間体ＡＦ－２（０．９６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３０を調製し、白色固体０．１９４ｇ（３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９－９．４８（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．４２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３１の合成
Figure 0007680433000111
中間体ＡＧ－１の調製
２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－アミン（ＣＡＳ［１７８５３５７－１２－１］、５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８．４ｍＬ）中溶液に、オキソ吉草酸エチル（１．０５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）及び四臭化ホウ素（２．４４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００ １０ＣＶで 次いで、ＥｔＯＡｃ１００％ ５ＣＶで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、０．２１ｇの中間体ＡＧ－１（２２％）を得た。
中間体ＡＧ－２の調製
中間体ＡＧ－１（１８６ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、水性の３Ｍ ＮａＯＨ（１．１９ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、６０℃で２日間撹拌した。混合物を蒸発させて、０．３３ｇの中間体ＡＧ－２（純度を推定して定量的収率を得た）を得た。
化合物１３１の調製
従って、化合物１２４と同じ方法で中間体ＡＧ－２（０．７１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３１を調製し、白色固体０．０９ｇ（２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３４の合成
Figure 0007680433000112
中間体ＡＨ－１の調製
６－ブロモ－１，３－ジオキソロ［４，５－ｃ］－ピリジン（ＣＡＳ［２２３０７３０－２３－９］、３．８７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２でｃした（３回）。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（２．８０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で脱気した（３回）。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水中に希釈させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。次いで、水層をＮａＯＨ溶液（３Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、１．８４ｇの中間体ＡＨ－１を褐色固体（７０％）として得た。
中間体ＡＨ－２の調製
従って、中間体ＡＢ－１と同じ方法で中間体ＡＨ－１（３．６２ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＨ－２を調製し、０．１６５ｇ（１７％）を得た。
中間体ＡＨ－３の調製
従って、中間体ＡＢ－２と同じ方法で中間体ＡＨ－２（０．９５ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＨ－３を調製し、０．４２１ｇ（純度を推定して定量的収率を得た）を得た。
化合物１３４の調製
従って、化合物１２４と同じ方法で中間体ＡＨ－３（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３４を調製し、白色固体０．１９４ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１６１の合成
Figure 0007680433000113
中間体ＡＩ－１の調製
２－アミノ－５－ブロモピリミジン（１０．０ｇ；５７．５ｍｍｏｌ）を乾燥２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁した。３－オキソ吉草酸エチル（８．２ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びヨードベンゼンジアセテート（１８．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を滴加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。追加量の３－オキソ吉草酸エチル－エチル（４．１０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、ヨードベンゼンジアセテート（９．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、及び三フッ化ホウ素エーテレート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を室温で添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２回）、次いでブライン（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、１９．７ｇを褐色油として得た。粗製を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％～ＤＣＭ８５％、ＥｔＯＡｃ１５％）により精製して、中間体ＡＩ－１、９．０３ｇを黄色の結晶（５３％）として得た。
中間体ＡＩ－２の調製
Ｎ２下の密閉チューブ内で、Ｎ２下で脱気した中間体ＡＩ－１（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２ｍのトリエチルアルミニウム（２ｅｑ．、１．６８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で再度パージし、６５℃で１時間加熱した。追加量のヘキサン中２ｍのトリエチルアルミニウム（１ｅｑ．、０．８３９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０℃まで冷却し、１ｍＬの水を注意深く添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＭｇＳＯ４を添加した。撹拌しながら３０分後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、４１２ｍｇのオレンジ色のガムを得た。粗製を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相溶離液：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％～ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、中間体ＡＩ－２である３５４ｍｇの黄色ガム（９０％）を得た。
中間体ＡＩ－３の調製
中間体ＡＩ－２（１２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＨと共蒸発させて、中間体ＡＩ－３、１９０ｍｇを黄色固体として得た。粗製をそのまま次の工程で使用した。
化合物１６１の調製
中間体ＡＩ－３（１９０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いで中間体ＡＡ－３（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、３日間にわたって撹拌を続けた。ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＤＣＭ及び水中に溶解させ、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製（ｍ＝３７８ｍｇ）を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ、移動相勾配：ヘプタン８５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）１５％～ヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２７７ｍｇを白色固体として得た。固体をＥｔＯＡｃから再結晶化し、濾別し、高真空下で乾燥させて、１６２ｍｇの化合物１６１を白色固体（５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，１Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１６２、１４８、及び１５１の合成
Figure 0007680433000114
中間体ＡＪ－１の調製
反応は、窒素雰囲気下の無水条件下で実施した。Ｎ２下５℃の３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－アミン（２．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、プロピオニル酢酸エチル（３．６０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（７．８０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテレート（２００μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃で１時間、次いで室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４．９２ｇを褐色のペーストとして得た。粗製を分取ＬＣ（ＳｉＯＨ、１２０ｇ、５０μｍ、溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：０５～５０：５）により精製し、生成物を含有する画分を回収し、蒸発させ、ペンタン（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、１．６８ｇの中間体ＡＪ－１を白色固体（４２％）として得た。
中間体ＡＪ－２の調製
中間体ＡＪ－１（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水（１２．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２７５ｍｇ、６．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。粗製をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ＝２になるまで酸性化した。形成した沈殿物を真空下で焼結ガラスを使用して回復させ、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空チャンバ中で一晩乾燥させて、４１５ｍｇの中間体ＡＪ－２をオフホワイト色の固体（９３％）として得た。
化合物１６２の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＪ－２（０．３６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１６２を調製し、０．１１３ｇ（４８％）白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＡＫ－１の調製
従って、中間体ＡＪ－１と同じ方法で２－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン（ＣＡＳ［７３２３０６－３１－９］、１５．３７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＫ－１を調製し、０．８９ｇ（２３％）を白色固体として得た。
中間体ＡＫ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＫ－１（１．９７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＫ－２を調製し、０．３４５ｇ（７８％）を得た。
化合物１４８の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＫ－２（０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１４８を調製し、０．１８９ｇ（８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＡＬ－１の調製
従って、中間体ＡＪ－１と同じ方法で２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロピリジン（ＣＡＳ［２０７１２－１６－７］、１７．０６ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＬ－１を調製し、０．５２ｇ（１１％）を白色固体として得た。
中間体ＡＬ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＬ－１（１．７７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＬ－２を調製し、０．２６ｇ（６０％）を得た。
化合物１５１の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＬ－２（０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５１を調製し、０．１０４ｇ（３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４５及び１４４の合成
Figure 0007680433000115
中間体ＡＭ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で２－アミノ－５－クロロピリジン（ＣＡＳ［１０７２－９８－６］、３．８９ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（ＣＡＳ［３５２－２４－９］）から出発して中間体ＡＭ－１を調製し、０．２４８ｇ（２３％）を白色固体として得た。
中間体ＡＭ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＭ－１（０．７３ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＭ－２を調製し、０．１７５ｇ（９６％）を得た。
化合物１４５の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＭ－２（０．３９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１４５を調製し、０．１６４ｇ（６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）
中間体ＡＮ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で５－クロロ－４－フルオロピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１３９３５７４－５４－３］、６．８２ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（ＣＡＳ［３５２－２４－９］）から出発して中間体ＡＮ－１を調製し、０．５７ｇ（２８％）を白色固体として得た。
中間体ＡＮ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＮ－１（０．８５ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＮ－２を調製し、０．１４５ｇ（６４％）を得た。
化合物１４４の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＭ－２（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１４４を調製し、０．２０４ｇ（７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３－９．０７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ １Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
化合物１３８、１３９、及び１４０、並びに化合物１４３の合成
Figure 0007680433000116
中間体ＡＯ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で４－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０３３２０３－３２－５］、５．３５ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して中間体ＡＯ－１を調製し、０．８８ｇ（５０％）を白色固体として得た。
中間体ＡＯ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＯ－１（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＯ－２を調製し、０．２０５ｇ（７８％）を得た。
中間体ＡＯ－３の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＯ－２（０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して中間体ＡＯ－３を調製し、０．２７ｇ（７１％）を白色固体として得た。
化合物１３８の調製
中間体ＡＯ－３（２１０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１１６μＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（２１．６ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び１Ｍの水性ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中で室温にて１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ、移動相溶離液：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９０：９．５：０．５）１０％～ヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９０：９．５：０．５）８０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、０．１２５ｇを白色固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃから再結晶化し、濾別し、高真空下で乾燥させて、９７ｍｇの化合物１３８を白色固体（５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６１－８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．７２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＡＰ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で４，５－ジメチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［５７９６３－１１－８］、４．０９ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して中間体ＡＰ－１を調製し、０．７３ｇ（７２％）を白色固体として得た。
中間体ＡＰ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＰ－１（０．８１ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＰ－２を調製し、０．３ｇ（定量的）を得た。
化合物１３９の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＰ－２（０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１３９を調製し、０．１４２ｇ（５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＡＱ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で４－クロロ－５－メチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０３３２０３－３１－４］、７．０１ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して中間体ＡＱ－１を調製し、０．３９ｇ（２０％）を白色固体として得た。
中間体ＡＱ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＱ－１（０．４５ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＱ－２を調製し、０．１５ｇ（定量的）を得た。
化合物１４０の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＱ－２（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１４０を調製し、０．２３ｇ（６８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＡＲ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１１８７４４９－０１－９］、９．６４ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して中間体ＡＲ－１を調製し、０．６５５ｇ（２１％）を得た。
中間体ＡＲ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＲ－１（２．０５ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＲ－２を調製し、０．９４ｇ（定量的）を得た。
中間体ＡＲ－３の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＲ－２（２．０６ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して中間体ＡＲ－３を調製し、０．４２ｇ（３３％）をオフホワイト色の固体として得た。
化合物１４３の調製
従って、化合物１３８と同じ方法で中間体ＡＲ－３（０．４ｍｍｏｌ）から出発して化合物１４３を調製し、０．０８ｇ（３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１２６の合成
Figure 0007680433000117
中間体ＡＳ－１の調製
０℃の４，５－ジクロロピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［４０３８５４－２１－７］、１２．５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（３１５ｍＬ）中溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（７３．７ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（１６．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（１．９２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。追加の三フッ化ホウ素エーテレート（１．９２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて褐色油を得た。油を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、勾配：ヘプタン１００％～ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７５／２５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、黄色混合物を得て、これをペンタン中でトリチュレートした。上清をピペットで除去し、残渣を真空下で乾燥させ、１．１６ｇの中間体ＡＳ－１を白色固体（５％）として得た。上清を蒸発させて、黄色混合物を得た。上清をピペットで除去し、５．０２ｇの中間体ＡＳ－１を黄色ペースト（３２％）として得た。
中間体ＡＳ－２の調製
中間体ＡＳ－１（５．０２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、純度３２％）、４－メトキシベンジルアミン（ＣＡＳ［２３９３－２３－９］、２．１９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ、乾燥充填材（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０～３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１．６ｇの中間体ＡＳ－２（７４％）を得た。
中間体ＡＳ－３の調製
中間体ＡＳ－２（０．９００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２７８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（９．２ｍＬ）の混合物を６０℃で４０時間撹拌した。混合物を蒸発させて、１．０５ｇの中間体ＡＳ－３（定量的）を得た。
中間体ＡＳ－４の調製
中間体ＡＳ－３（１．０５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、純度８４％）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．８７８３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２０（０．７０６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。中間体ＡＡ－３（８６５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮して、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０～０／１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、５６０ｍｇの中間体ＡＳ－４（３６％）を得た。
化合物１２６の調製
中間体ＡＳ－４（５６０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）、及びＤＣＥ（４．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させて、分取ＬＣ（球形 Ｃ１８ ２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、液体充填材（ＤＭＳＯ）、移動相勾配０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７５：２５～２０：８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、白色固体としての２０４ｍｇ、及び３５０ｍｇの不純な所望の生成物を得た。この第２の画分を分取ＬＣ（球状 Ｃ１８ ２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、液体充填材（ＤＭＳＯ）、移動相勾配０．２％ ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７５：２５～２０：８０）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、６５ｍｇを白色固体として得た。純化合物の画分を還流状態にてＥｔＯＡｃと溶解させた。混合物をゆっくりと撹拌しながらゆっくりと室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、０．３５５ｇの化合物１２６を白色固体（９３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．６４（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５５の合成
Figure 0007680433000118
中間体ＡＴ－１の調製
従って、ＡＪ－１と同じ方法で５－クロロ－４－メチルピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［４０４３９－７６－７］、６．９６ｍｍｏｌ）及び３－オキソ吉草酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して中間体ＡＴ－１を調製し、０．３７ｇ（２０％）を白色固体として得た。
中間体ＡＴ－２の調製
従って、中間体ＡＪ－２と同じ方法で中間体ＡＴ－１（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＴ－２を調製し、０．１６５ｇ（定量的）を得た。
化合物１５５の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＴ－２（０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１５５を調製し、０．０５５ｇ（２６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５０の合成
Figure 0007680433000119
ＨＡＴＵ（０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで中間体Ｎ３（０．０９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色油０．３１４ｇを得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により、精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて０．１１９ｇを白色の発泡体として得た。これをＤＩＰＥ及び少しのヘプタンでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、６０℃にて真空下で乾燥させ、化合物１５０を白色粉末０．１０３ｇ（８２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
化合物８８の合成
Figure 0007680433000120
従って、化合物１５０と同じ方法で２－（ジフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９９５４－４７－９］、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３から出発して化合物８８を調製し、白色粉末０．１０４ｇ（８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．７９（ｍ，２Ｈ）
化合物２００の調製
Figure 0007680433000121
従って、化合物１５０と同じ方法で中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｎ３（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して化合物２００を調製し、白色粉末０．０８５ｇ（３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６９及び化合物１８０の合成
Figure 0007680433000122
中間体ＡＵ－１の調製
スクリュートップバイアル内で、室温のプロピオニル酢酸エチル（０．１０５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［１７８１０７２－４１－０］、０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びブロモトリクロロメタン（０．１４３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。更なるプロピオニル酢酸エチル（０．１０５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びブロモトリクロロメタン（０．１４３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを８０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．溶液で洗浄した（３×）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００～１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体ＡＵ－１を黄色の粘性固体として得た（０．０８４ｇ、４２％）。
中間体ＡＵ－２の調製
スクリュートップバイアル内で、１５％の炭酸カリウム水溶液（０．８ｍｍｏｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を、室温で中間体ＡＵ－１のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液上に添加した。反応混合物を７５℃で加熱し、３６時間撹拌した。次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ３まで添加し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体ＡＵ－２をオレンジ色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（０．１８ｇ、定量的）／
化合物１６９の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＵ－２（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＡ－３から出発して化合物１６９を調製し、０．０５１ｇ（２８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１８０の調製
従って、化合物１６１と同じ方法で中間体ＡＵ－２（０．０８１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｒ－７から出発して化合物１８０を調製し、０．０１２ｇ（３０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１７７の合成
Figure 0007680433000123
中間体ＡＶ－１の調製
反応物を、それぞれ１．５ｇの２つのバッチに分けた。２，４－ジメトキシベンジルアミン（ＣＡＳ［２０７８１－２０－８］、２．９７ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下の丸底フラスコ内の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（ＣＡＳ［２９２７－７１－１］、３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に滴加した。反応混合物を室温まで１６時間温め、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘプタン中酢酸エチル １００／０～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＶ－１をベージュ色の固体４．８ｇ（８５％）として得た。
中間体ＡＶ－２の調製
反応物を、それぞれ２．４ｇの２つのバッチに分けた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ガラス製の圧力ボトルで窒素をバブリングしながら、ＡＶ－１（４．３２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３１ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を８０℃で３時間加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ中の１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を、窒素をバブリングながら添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、３０分間撹拌した。次いで得られた物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１ＮのＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体ＡＶ－２を褐色固体３．４ｇ（７６％）として得た。
中間体ＡＶ－３の調製
反応は、同量の反応性ＡＶ－２を用いて２つのバッチで設定された。重炭酸カリウム（０．６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びプロピオニル酢酸エチル（０．８９ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、スクリュートップバイアル内のＡＶ－２（１．１２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８．１ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、ブロモトリクロロメタン（１．１９ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。バッチを混合して一緒に処理した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラム（２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３５／６５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＶ－３を黄色発泡体固体０．４２ｇ（２２％）として得た。
中間体ＡＶ－４の調製
ＴＦＡ（９．６４ｍＬ、１２８．４３ｍｍｏｌ）を、０℃の丸底フラスコ内のＡＶ－３（１．０６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮した。得られたものをＤＩＰＥでトリチュレートし、固体を濾過して、中間体ＡＶ－４をベージュ色の固体、０．６ｇ（９５％）として得た。
中間体ＡＶ－５の調製
イソアミルニトリル（ＣＡＳ［１１０－４６－３］、０．４６ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（０．３１８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、丸底フラスコ内のＡＶ－４（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＡＣＮ（３６ｍＬ）中懸濁液に添加した。混合物を還流状態で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラム（１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＶ－５を白色固体０．３１５ｇ（５１％）として得た。
中間体ＡＶ－６の調製
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素下の丸底フラスコ内のＡＶ－５（０．３９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＮＭＰ（０．７ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ 臭化メチルマグネシウム溶液（０．７１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１５／７５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体である中間体ＡＶ－６ ０．３２５ｇ（９１％）を得た。
中間体ＡＶ－７の調製
１５％の水性炭酸カリウム（０．８８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温でスクリュートップバイアル内のＡＶ－６（０．１５２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、１５％の水性炭酸カリウム（０．８８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ７まで添加した。混合物を真空中で濃縮して、中間体ＡＶ－７を白色固体（０．１８８ｇ、定量的）として得た。
化合物１７７の調製
中間体ＡＡ－３（０．１５８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温で、丸底フラスコ内のＡＶ－７（０．１８７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ；ＤＣＭ中（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）０／１００～１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られたものをＤＩＰＥでトリチュレートし、固体を濾過して、化合物１７７をベージュ色の固体０．０９２ｇ（４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４２及び化合物１８１の合成
Figure 0007680433000124
中間体ＡＷ－１の調製
６－クロロ－５－フルオロニコチノニトリル（ＣＡＳ［１０２０２５３－１４－８］、１３．５７ｇ、８６．６８ｍｍｏｌ）、ｎ－ｂｏｃ－１，２－ジアミノエタン（ＣＡＳ［５７２６０－７３－８］、１７．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４８．２ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１５５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を反応混合物に添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（５回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させてオレンジ色の固体を得た。固体を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、３３０ｇ、液体充填材（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４０／６０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２２．５５ｇの中間体ＡＷ－１を黄色固体（９３％収率）として得た。
中間体ＡＷ－２の調製
窒素でパージしたＡＷ－１（３．２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１７９ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（５．３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を大気圧下室温にて１６時間水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに希釈し、ＭｇＳＯ４を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、ｍｍｏｔｔｅ＿８５９８＿１、３．１８ｇを無色油（９６％）として得た。
中間体ＡＷ－３の調製
丸底フラスコに、ＡＷ－２（３．１８ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６８．２ｍＬ）中溶液を充填した。反応混合物を窒素流に接続し、次いで０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（１．７２ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、室温で１０分間撹拌した。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、５．３８ｇを粗製として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－３を淡いベージュ色の固体３．５４ｇ（７７％）として得た。
中間体ＡＷ－４の調製
ＡＷ－３（３．５４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を、４０℃でＭｅ－ＴＨＦ（６５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８４ｍＬ、８４．５９ｍｍｏｌ）に溶解させた。次いで、イソアミルニトリル（５．６８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に希釈させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、４．６７ｇを淡黄色油として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－４を黄色油３．９９ｇ（純度９２％で９７％、次の工程でそのまま使用）として得た。
中間体ＡＷ－５の調製
亜鉛末（４．２９ｇ、６５．６３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＡＷ－４（３．９９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７ｍＬ、１２３．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７０．９ｍＬ）及び水（４２．７ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を添加し、水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油４．１２ｇを得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により、精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－５、１．８８ｇを無色油（５０％）として得た。
中間体ＡＷ－６の調製
ＡＷ－５（１．８８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（４．１４ｍＬ、３２．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、中間体ＡＷ－６、１．４５ｇ（８０％）を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
中間体ＡＷ－７の調製
ＡＷ－６（１．４５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＢ（１．４１ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）のＣ（３２．４ｍＬ）中溶液を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ及びＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に希釈させた。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、黄色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＷ－７を無色油、０．５８ｇとして得て、次の工程でそのまま使用した。
中間体ＡＷ－８の調製
氷浴内で５℃に冷却されたＡＷ－７（０．５８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１４．６ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＴｆ２Ｏ（１．６９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で直ちにクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し蒸発させ、中間体ＡＷ－８を静置時に結晶化する淡黄色油０．５９ｇ（７３％）として得た。
中間体ＡＷ－９の調製
スチールボンベ（ｓｔｅａｌ ｂｏｍｂ）内で、ＡＷ－８（０．５９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭素上水酸化パラジウム２０％、名目上５０％の水（０．１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び３Ｍの水性ＨＣｌ（０．４１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．７ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８．７ｍＬ）中混合物を、３ｂａｒのＨ２下、室温で３時間水素添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、次いでＭｅＯＨと共蒸発させ（２回）、中間体ＡＷ－９、０．４８４ｇ（９０％）を、淡いベージュ色の粉末として得た。
化合物１４２の調製
Figure 0007680433000125
ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（２．８ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。次いでＡＷ－９（０．１１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の固体堆積物、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、淡黄色粉末０．５１２ｇを得た。アキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８０／２０ｖ／ｖ＋０．３％ｉＰｒＮＨ２の４０％混合物）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて白色固体０．３１ｇを得た。これをＤＩＰＥ及び少しのヘプタンでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、６０℃にて真空下で乾燥させ、化合物１４２を白色粉末０．２９ｇ（４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ ２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１８１の調製
Figure 0007680433000126
ＡＷ－９（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温の丸底フラスコ内のＡＪ－２（０．０９９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮し、褐色油を得た。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートし、固体を濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体である化合物１８１、０．０５９ｇ（４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２０１の調製
Figure 0007680433000127
従って、化合物１４２と同じ方法で中間体ＡＩ－３（０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＷ－９（０．４ｍｍｏｌ）から出発して化合物２０１を調製し、白色固体０．０６３ｇ（３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１９－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２１３の合成
Figure 0007680433000128
中間体ＡＸ－１の調製
Ｎ，Ｎジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．２ｍＬ；１．２６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ６（０．３ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（１０．８ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して無色油を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５～９０／１０）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＸ－１を、無色油０．１７６ｇ（６５％）として得た。
化合物２１３の調製
氷浴内で５℃に冷却された中間体ＡＸ－１（０．１３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ Ｔｆ２Ｏ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で直ちにクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、粗製を得た。乾燥ＤＣＭ（２．８ｍＬ）を粗製に添加し、溶液を５℃まで冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ中１Ｍ Ｔｆ２Ｏ（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で直ちにクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、０．２１７ｇを油として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、化合物２１３をベージュ色の粉末０．０９３ｇ（５１％）として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５～４０μＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、化合物２１３をベージュ色の粉末０．０７５ｇ（４１％）として得た。これをＤＩＰＥ／ヘプタンから結晶化し、トリチュレートし、濾別し、真空下６０℃で乾燥させ、化合物２１３を白色粉末０．０６３ｇ（３５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０４－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝ ５．９Ｈｚ ，１Ｈ），７．６４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体ＡＹ－３の合成
Figure 0007680433000129
中間体ＡＹ－１の調製
Ｎ，Ｎジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．６８ｍＬ；１０．３３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｅ６（２ｇ；５．１６ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（８８ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５～９０／１０）により精製して、４４２ｍｇの中間体ＡＹ－１を静置時に結晶化する無色残渣として得た（２５％）。
中間体ＡＹ－２の調製
従って、化合物２１３と同じ方法でＡＹ－１（１．３１ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＹ－２を調製し、ベージュ色の粉末０．３８８ｇ（６３％）を得た。
中間体ＡＹ－３の調製
スチールボンベ（ｓｔｅａｌ ｂｏｍｂ）内で、ＡＹ－２（０．３９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭素上水酸化パラジウム、Ｐｄ ２０％、名目上５０％の水（０．１２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水性ＨＣｌ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５．８ｍＬ）中混合物を、５ｂａｒのＨ２下、室温で１．５時間水素添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、中間体ＡＹ－３、０．３２ｇ（９６％、純度９２％）を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
化合物２１４の調製
Figure 0007680433000130
従って、化合物１８１と同じ方法で２－（トリフルオロメチル）－イミダゾ［１，２－Ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［７３２２１－１９－９］、０．３４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して化合物２１４を調製し、白色粉末０．０９８ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１７－９．２９（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
化合物２１５の調製
Figure 0007680433000131
従って、化合物１８１と同じ方法で２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．３４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して化合物２１５を調製し、白色粉末０．１２９ｇ（７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，３Ｈ）
化合物２１７の調製
Figure 0007680433000132
従って、化合物１８１と同じ方法で中間体ＡＵ－２（０．３１ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３から出発して化合物２１７を調製し、白色発泡体０．０１８ｇ（１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．２９（ｍ，４Ｈ）
化合物２１８の調製
Figure 0007680433000133
従って、化合物１８１と同じ方法で６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＹ－３から出発して化合物２１８を調製し、白色発泡体０．０５９ｇ（３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物２１６の合成
Figure 0007680433000134
中間体ＡＺ－１の調製
オルトイソ酪酸トリメチル（０．２ｍＬ；１．２６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ（０．３ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（１０．８ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して油を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、不定形ＳｉＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５～８５／１５）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させて、中間体ＡＺ－１を無色油、０．１０５ｇ（３７％）として得た。
化合物２１６の調製
氷浴内で５℃に冷却されたＡＺ－１（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ Ｔｆ２Ｏ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で直ちにクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。ＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を５℃まで冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ中１Ｍ Ｔｆ２Ｏ（０．０９２ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で直ちにクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、０．７２５ｇを得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、不定形ＳｉＯＨ ２５－４０μＭ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製を行った。純粋画分を回収し、蒸発させてベージュ色の粉末０．０６ｇを得た。これをＤＩＰＥ及び少しのヘプタンでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、６０℃にて真空下で乾燥させて、化合物２１６を白色粉末０．０４０ｇとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０３－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９３－３．０５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．２１（ｍ，６Ｈ）
中間体ＢＡ－３の合成
Figure 0007680433000135
中間体ＢＡ－１の調製
従って、ＡＺ－１と同じ方法で中間体Ｅ６（６．４５ｍｏｌ）から出発して中間体ＢＡ－１を調製し、無色油１．８２ｇ（７７％）を得た。
中間体ＢＡ－２の調製
従って、化合物２１６と同じ方法でＢＡ－１（４．９７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＢＡ－２を調製し、ベージュ色の粉末１．５８ｇ（５８％）を得た。
中間体ＢＡ－３の調製
従って、ＡＹ－３と同じ方法で中間体ＢＡ－２（３．１７ｍｏｌ）から出発して中間体ＢＡ－３を調製し、ベージュ色の固体１．３９ｇ（９１％、純度約９０％、次の工程でそのまま使用）を得た。
次の化合物も、本明細書に記載の方法に従って調製する／した：
Figure 0007680433000136
Figure 0007680433000137
Figure 0007680433000138
Figure 0007680433000139
Figure 0007680433000140
Figure 0007680433000141
Figure 0007680433000142
Figure 0007680433000143
Figure 0007680433000144
Figure 0007680433000145
Figure 0007680433000146
Figure 0007680433000147
Figure 0007680433000148
Figure 0007680433000149
Figure 0007680433000150
Figure 0007680433000151
Figure 0007680433000152
Figure 0007680433000153
Figure 0007680433000154
Figure 0007680433000155
Figure 0007680433000156
Figure 0007680433000157
Figure 0007680433000158
Figure 0007680433000159
Figure 0007680433000160
Figure 0007680433000161
Figure 0007680433000162
Figure 0007680433000163
Figure 0007680433000164
Figure 0007680433000165
Figure 0007680433000166
５．生物学的アッセイ／薬理学的実施例
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する試験化合物のＭＩＣの測定。
試験１
試験化合物及び参照化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、最終濃度の２００倍で、９６ウェルプレートのウェルごとに１μＬの溶液をスポットした。カラム１及びカラム１２は化合物を含まないままにし、カラム２～１１までの化合物濃度を３倍に希釈した。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＥＨ４．０株の凍結ストックを事前に調製し、滴定した。接種材料を調製するために、１バイアルの凍結細菌ストックを室温まで解凍し、７Ｈ９ブロスで１ｍＬ当たり５×１０５個のコロニー形成単位に希釈した。１×１０５個のコロニー形成単位に相当する２００μＬの接種材料を、ウェルごとにカラム１２を除くプレート全体に移した。２００μＬの７Ｈ９ブロスを、カラム１２のウェルに移した。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて３７℃でインキュベートした。７日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ ＥＭマイクロプレートリーダー上で４８５の励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で測定し、ＩＣ５０及び／又はｐＩＣ５０値（など、例えばＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０、など）を計算した（又は計算することができる）。
試験２
実験／試験化合物及び参照化合物の適切な溶液は、７Ｈ９培地を有する９６ウェルプレート中で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖの試料を対数増殖期の培養物から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍの波長における０．３の光学密度を得、次に１／１００に希釈すると、１ｍＬ当たり約５×１０５個のコロニー形成単位の接種材料が得られた。５×１０４個のコロニー形成単位に相当する１００μＬの接種材料を、ウェルごとにカラム１２を除くプレート全体に移した。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ ＥＭ マイクロプレートリーダー上で５４３の励起波長及び５９０ｎｍの発光波長で測定し、ＭＩＣ５０値及び／又はｐＩＣ５０値（など、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０、など）を計算した（又は計算することができる）。
試験３：タイム・キル・アッセイ
化合物の殺菌又は静菌活性を、ブロス希釈法を使用して、タイム・キル・速度論的アッセイで測定することができる。このアッセイでは、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７Ｒｖ株及びＨ３７Ｒａ株）の出発接種量は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス中、１０６ＣＦＵ／ｍＬとする。試験化合物は、単独で又は別の化合物（例えば、シトクロムｂｄ阻害剤など、異なる作用機序を有する化合物）と、それぞれ１０～３０μＭから０．９～０．３μＭの範囲の濃度で組み合わせて試験される。抗菌薬を入れないチューブを培養菌増殖の対照とする。微生物及び試験化合物を入れたチューブを３７℃でインキュベートする。０、１、４、７、１４、及び２１日間のインキュベーション後、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地中での段階希釈（１００～１０－６）及びＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天培地上への播種（１００μＬ）による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを、３７℃で２１時間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して１ｍＬ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより、殺菌曲線を作成することができる。試験化合物（単独で又は組み合わせのいずれか）の殺菌効果は、一般に、０日目と比較して、（１ｍＬ当たりのＣＦＵ数が）２－ｌｏｇ１０減少することであると定義されている。薬剤の持ち越し効果の可能性は、寒天プレートに０．４％の炭を使用することで制限され、連続希釈及び播種用使用可能な最高希釈でのコロニーのカウントにより除去される。
結果
本発明／実施例の化合物は、例えば上記の試験１で試験した場合、典型的にはｐＩＣ５０が３～１０（例えば４．０～９．０、例えば５．０～８．０など）を有し得る。
６．生物学的結果
実施例の化合物を上記の試験１で（「薬理学的な実施例」の項で）試験し、以下の結果が得られた：
Figure 0007680433000167
Figure 0007680433000168
Figure 0007680433000169
７．本発明／実施例の代表的な化合物についての更なるデータ
本発明／実施例の化合物は、インビトロ効力、インビトロでの殺傷速度論（すなわち、殺菌効果）、ＰＫ特性、食物効果、安全性／毒性（肝臓毒性、凝固、５－ＬＯオキシゲナーゼを含む）、代謝安定性、ＡｍｅｓＩＩ陰性、ＭＮＴ陰性、水ベースの溶解度（及び製剤化能力）、及び／又は心血管効果、例えば動物（例えば、麻酔をかけたモルモット）に関連する利点を有し得る。生成／計算された以下のデータは、例えば、文献で入手可能であるか、又は供給元によって実施される場合がある標準的な方法／アッセイ（例えば、ミクロソーム安定性アッセイ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、ミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌ）アッセイ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、並びにＣＹＰカクテル阻害アッセイの文献）を使用して取得され得る。場合によっては、ＧＳＨを測定し（反応性代謝物、グルクロン酸抱合）、ＬＣＭＳ（フラグメンテーションイオン）によってジヒドロジオールが観察されるかどうかを観察し、これは、コア複素環のジヒドロキシル化に対応する。
この次のデータは、化合物１で生成された：
ｃＬｏｇＰ＝４．３／ＴＰＳＡ＝１０７．７
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ，Ｃａ Ｃｈ，ｈＥＲＧｄｏｆ），ＩＣ５０＝＞１０，＞１０，＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（決定的ではなかったＣＹＰ３Ａ４を除く）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）２９．６／（Ｍ）２１．５
次のデータは化合物１３で生成された：
ｃＬｏｇＰ＝３．３／ＴＰＳＡ＝１２０．７
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ，Ｃａ Ｃｈ，ｈＥＲＧｄｏｆ），ＩＣ５０＝＞１０，＞１０，７．４
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（決定的ではなかったＣＹＰ３Ａ４及びＣＹ２Ｄ６を除く）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）１６．３／（Ｍ）１３．３
次のデータは化合物２０で生成された：
ｃＬｏｇＰ＝３．７５／ＴＰＳＡ＝１０７．７
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ，Ｃａ Ｃｈ，ｈＥＲＧｄｏｆ），ＩＣ５０＝＞１０，＞１０，＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（ＣＹＰ３Ａ４を除く、ＩＣ５０＝１３．２μＭ）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）５６．６／（Ｍ）１５．９
次のデータは化合物７３で生成された：
これは試験され、ＧＳＨの測定値を示さなかった
ｃＬｏｇＰ＝３．２／ＴＰＳＡ１４０．８
ＣＶＳ（Ｃａ，Ｎａ，Ｈｅｒｇ），ＩＣ５０＝＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）１８／（Ｍ）９３
次のデータは化合物９で生成された
ｃＬｏｇＰ＝４．４／ＴＰＳＡ１０７，８
ＣＶＳ（Ｃａ，Ｎａ，Ｈｅｒｇ），ＩＣ５０＝＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）１９／（Ｍ）４１
次のデータは化合物２６で生成された
ｃＬｏｇＰ＝３．１／ＴＰＳＡ１２９．９
ＣＶＳ（Ｃａ，Ｎａ，Ｈｅｒｇ），ＩＣ５０＝＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）３７／（Ｍ）３５
次のデータは化合物１６で生成された
ｃＬｏｇＰ＝４．４／ＴＰＳＡ１０７，８
ＣＶＳ（Ｃａ，Ｎａ，Ｈｅｒｇ），ＩＣ５０＝＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）２４／（Ｍ）１８
次のデータは化合物６で生成された
これは試験され、ＧＳＨの測定値を示さなかった
ｃＬｏｇＰ＝４．３／ＴＰＳＡ１１７
ＣＶＳ（Ｃａ，Ｎａ，Ｈｅｒｇ），ＩＣ５０＝＞１０
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０＝＞２０（全てについて）
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ プロット）＝（Ｈ）３７．６／（Ｍ）４９
以下の更なるデータ／結果を生成した。
化合物１：
ミトコンドリア毒性が低いことが判明（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイで＜３）－従って、ミトコンドリア毒性アラートは無し
良好な生物学的利用能を有していた（げっ歯類に示されているように）
化合物６：
ミトコンドリア毒性が低いことが判明（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイで＜３）－従って、ミトコンドリア毒性アラートは無し
不要な反応性代謝物を生成しなかった（ＧＳＨの測定値は示されなかった）
化合物１５２：
ミトコンドリア毒性が低いことが判明（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイで＜３）－従って、ミトコンドリア毒性アラートは無し
良好な生物学的利用能を有していた（げっ歯類に示されているように）
反応性代謝物の形成はブロックされた
化合物１６１：
ミトコンドリア毒性が低いことが判明（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイで＜３）－従って、ミトコンドリア毒性アラートは無し
良好な生物学的利用能を有していた（げっ歯類に示されているように）
反応性代謝物の形成はブロックされた
化合物１６１の特異的データ：
ＴＰＳＡ＝１２０．６
ＨＴＥｑ Ｓｏｌ（μｇ／ｍＬ）－ｐＨ２：３３，ｐＨ７：＜０．０２，ＦａＳＳＩＦ：５，ＦｅＳＳＩＦ：１６
Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｙｐ－４５０，ＩＣ５０（μＭ）＝＞２０
Ｃｙｐ ３Ａ４誘導（％対照）－１μＭにおける＝３．０
ＣＬｉｎｔ Ｈｅｐ（ｍＬ／分／１０６細胞個）＝（Ｍ）０．０１２／（Ｒ）０．０１９／（Ｄ）０．００４７／（Ｈ）０．００６７
ＰＰＢ（％非結合）（Ｈ）１．５／（Ｍ）２．４５
ＡＭＥＳＩＩ－陰性（スコア１）
Ｇｌｕ／Ｇａｌ－陰性（比＜３）
ＧＳＨ／ＣＮ－反応性代謝物無し
キナーゼパネル－陰性
ＣＴＣＭ（μＭ）－５μＭまでクリーンアップ
ＣＶＳ（Ｎａ Ｃｈ，Ｃａ Ｃｈ，ｈＥＲＧｄｏｆ），ＩＣ５０＝＞１０，＞１０，１５．８５
ラットにおける化合物１６１の経口生物学的利用能
化合物１６１をラットにＰＯ投与し（５ｍｇ／ｋｇ、ＰＥＧ４０００（溶液）、０．５ｗ／ｖメトセル（懸濁液）、溶液及び懸濁液について以下の結果が得られた。
Figure 0007680433000170
結論
従って、本発明／実施例の化合物（例えば化合物１６１により例示されるような）は、以下の利点を有し得る：
インビトロでの心毒性は観察されない（例えば、ＣＶＳの結果又はＧｌｕ／Ｇａｌアッセイの結果のいずれかによる）。
反応性代謝物の形成は観察されない（例えばＧＳＨ）；及び／又は
例えば他の化合物、例えば先行技術の化合物と比較して、比較的高い非結合画分がある。
本発明／実施例の特定の化合物はまた、それらが分解物（例えば、望ましくないか、又は望ましくない副作用を誘発する可能性がある）を形成しないという追加の利点を有し得る。
本発明／実施例の化合物（例えば、化合物１６１により表されるような）は、（ラットにおける経口生物学的利用能データによって示され得るように）より速い経口吸収及び改善された生物学的利用能が示されるという利点を有し得る。

本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式（Ｉａ）
［式中、
Ｑ １ は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ ４ ）－を表し；
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得、且つ任意選択的に窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員環であり；
Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
Ｒ １ は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ ６ａ 、－Ｏ－Ｒ ６ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ６ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ ７ａ ）Ｒ ７ｂ から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の任意選択的な置換基を表すか；又は任意の２つのＲ １ 基は、一緒になって（Ａ環の隣接原子に結合している場合）任意選択的に１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員環を形成し、且つこの環は、１つ若しくは２つのＣ １～３ アルキル置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ ２ は、ハロ及び－ＯＣ １～３ アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、及びＲ ４ａ のうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｃ １～３ アルキル、及び－Ｏ－Ｃ １～３ アルキルから選択される置換基を表し；
Ｒ ５ は、Ｈ、－Ｒ ９ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ９ｂ 、－ＳＯ ２ －Ｒ １０ 、又はＨｅｔ １ であり；
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ １１ａ を表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ １１ｂ を表し；
Ｒ ６ａ 及びＲ ６ｂ は、独立して、水素、又はハロ（例えば、Ｆ）、－Ｏ－ＣＨ ３ 、及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ６ｃ は、－Ｃ １～３ アルキルであり；
Ｒ ７ 及びＲ ８ は、Ｈ及び－Ｃ １～３ アルキルから独立して選択され；
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキルを表すか、又はＲ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、一緒になって、３～６員環を形成し；
Ｒ ９ａ は、ハロ、－ＯＣ １～３ アルキル、及びＨｅｔ ２ から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ９ｂ は、水素又は－Ｃ １～３ アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換されている）であり；
Ｒ １０ は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ ３ から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ １１ａ 及びＲ １１ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル（それ自体が、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ １２ａ 、－ＯＲ １２ｂ 、－Ｎ（Ｒ １２ｃ ）Ｒ １２ｄ 、及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ｅ ）Ｒ １２ｆ から選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）、又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル（それ自体が、フルオロ、－Ｒ １２ｇ 、－ＯＲ １２ｈ 、及び／又は－Ｎ（Ｒ １２ｉ ）Ｒ １２ｊ から選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｒ １２ａ 、Ｒ １２ｂ 、Ｒ １２ｃ 、Ｒ １２ｄ 、Ｒ １２ｅ 、Ｒ １２ｆ 、Ｒ １２ｇ 、Ｒ １２ｈ 、Ｒ １２ｉ 、及びＲ １２ｊ は、独立して、水素又はＣ １～３ アルキル（１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｈｅｔ １ 及びＨｅｔ ２ は、独立して、好ましくは窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、ハロ及びＣ １～３ アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員芳香環を表す］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［請求項２］
式（Ｉ）
［式中、
Ａは、芳香族又は非芳香族であり得、且つ任意選択的に窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員環であり；
Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
Ｒ １ は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ ６ａ 、－Ｏ－Ｒ ６ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ６ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ ７ａ ）Ｒ ７ｂ から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の任意選択的な置換基を表し；
Ｒ ２ は、ハロ及び－ＯＣ １～３ アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、及びＲ ４ａ のうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｃ １～３ アルキル、及び－Ｏ－Ｃ １～３ アルキルから選択される置換基を表し；
Ｒ ５ は、Ｈ、－Ｒ ９ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ９ｂ 、－ＳＯ ２ －Ｒ １０ 、又はＨｅｔ １ であり；
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ １１ａ を表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ １１ｂ を表し；
Ｒ ６ａ 及びＲ ６ｂ は、独立して、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ ３ から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ６ｃ は、－Ｃ １～３ アルキルであり；
Ｒ ７ 及びＲ ８ は、Ｈ及び－Ｃ １～３ アルキルから独立して選択され；
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキルを表すか、又はＲ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、一緒になって、３～６員環を形成し；
Ｒ ９ａ は、ハロ、－ＯＣ １～３ アルキル、及びＨｅｔ ２ から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ９ｂ は、水素又は－Ｃ １～３ アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換されている）であり；
Ｒ １０ は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ ３ から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ １１ａ 及びＲ １１ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル（それ自体が、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ １２ａ 、－ＯＲ １２ｂ 、－Ｎ（Ｒ １２ｃ ）Ｒ １２ｄ 、及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ｅ ）Ｒ １２ｆ から選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）、又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル（それ自体が、フルオロ、－Ｒ １２ｇ 、－ＯＲ １２ｈ 、及び／又は－Ｎ（Ｒ １２ｉ ）Ｒ １２ｊ から選択される１つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｒ １２ａ 、Ｒ １２ｂ 、Ｒ １２ｃ 、Ｒ １２ｄ 、Ｒ １２ｅ 、Ｒ １２ｆ 、Ｒ １２ｇ 、Ｒ １２ｈ 、Ｒ １２ｉ 、及びＲ １２ｊ は、独立して、水素又はＣ １～３ アルキル（１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）を表し；
Ｈｅｔ １ 及びＨｅｔ ２ は、独立して、好ましくは窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、ハロ及びＣ １～３ アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員芳香環を表す］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［請求項３］
Ａ環上に何も存在してなくても良いか、１つ又は２つのＲ １ 置換基が存在してもよく；
Ｒ １ （存在する場合）は、Ｆ、Ｃｌ、－Ｒ ６ａ 、－Ｏ－Ｒ ６ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ６ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ ７ａ ）Ｒ ７ｂ から独立して選択される１つ又は２つの置換基を表し；
Ｒ ６ａ は、－Ｏ－Ｃ １～２ アルキル（例えば、－ＯＣＨ ３ ）から選択される（例えば、１つの置換基で）任意選択的に置換されているＣ １～３ アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル）を表し；
Ｒ ６ｂ 及びＲ ６ｃ は、好ましくは非置換であるＣ １～３ アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ ７ 及びＲ ８ は、独立して、水素又は好ましくは非置換であるＣ １～３ アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、一緒になって、４～６（例えば５）員環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
［請求項４］
環Ａは、以下：
のように表される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項５］
環Ｂは、以下：
のように表される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項６］
複合環系、すなわち、環Ａ及び環Ｂは、以下：
のように表され得る、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項７］
Ｒ ２ は、例えば－Ｏ－Ｃ １～２ アルキル（例えば－ＯＣＨ ３ ）から選択される１つ以上の置換基（例えば１つの置換基）で任意選択的に置換されている直鎖－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、及びＲ ４ａ のうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ ３ 、及び－ＯＣＨ ３ から選択される置換基を表し；
Ｒ ５ は、Ｈ、－Ｒ ９ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ９ｂ 、－ＳＯ ２ －Ｒ １０ 、若しくはＨｅｔ １ であり；
Ｒ ９ａ は、非置換であるか若しくは１つの置換基（例えばＨｅｔ ２ から選択される）で置換されているＣ １～３ アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ ９ｂ は、Ｈ若しくは１つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されているＣ １～３ アルキル（例えばメチル）（従って、－ＣＦ ３ 基を形成する）を表し；
Ｒ １０ は、フルオロ及び－ＯＣ １～２ アルキル（例えば－ＯＣＨ ３ ）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ １～４ アルキルを表し、従って、Ｒ １０ は、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ３ 、ｉ－プロピル、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ） ２ （ｉ－ブチル）、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －ＯＣＨ ３ を表してもよく；並びに／又は
Ｈｅｔ １ 及びＨｅｔ ２ は、独立して、窒素及び硫黄から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール環を表し（従って、例えばチアゾリル環、例えば２－チアゾリル環を形成する）、この環は非置換であるか、若しくはＣ １～３ アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている、従って、－ＣＦ ３ 基を形成する）から選択される１つ若しくは２つ（例えば１つ）の置換基で置換されており、従って、Ｈｅｔ １ 及びＨｅｔ ２ は、独立して、－ＣＦ ３ 置換基で任意選択的に置換されているチアゾリル基を表してもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項８］
Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ １１ａ を表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ １１ｂ を表し（及び一実施形態では、ＸはＮを表し、Ｙは－ＣＲ １１ａ を表し）；
Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ が、Ｃ １～４ アルキルを表す場合、そのとき、Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ は、非置換であるか、又は例えば、－ＣＮ、－ＯＲ １２ｂ 、及び／若しくは－Ｎ（Ｒ １２ｃ ）Ｒ １２ｄ で（例えば１つの置換基で）置換されていてもよく；
Ｒ １２ｂ は、Ｈ又はＣ １～２ アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ １２ｃ 及びＲ １２ｄ は、独立して、Ｃ １～２ アルキル（例えばメチル）を表してもよく；
従って、Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ が、Ｃ １～４ アルキルなどを表す場合、そのとき、Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －ＯＣＨ ３ 、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ －Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、又は－ＣＨ ２ －ＣＮ）であってもよく；
Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ が、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表す場合、そのとき、Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ は、好ましくは非置換であり、－ＯＣ １～２ アルキル（例えば－ＯＣＨ ３ ）を表してもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項９］
医薬として使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項１０］
薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
［請求項１１］
マイコバクテリア感染症（例えば、結核）の治療において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項１２］
マイコバクテリア感染症（例えば、結核）の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［請求項１３］
マイコバクテリア感染症（例えば、結核）の治療方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
［請求項１４］
（ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つ以上の他の抗マイコバクテリア（例えば、抗結核）薬との組み合わせ。
［請求項１５］
細菌感染の治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つ以上の他の抗マイコバクテリア（例えば、抗結核）薬とを含有する製品。
［請求項１６］
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、前記方法が：
（ｉ）式（ＸＩＶ）、
［式中、整数は請求項１で定義されたとおりである］の化合物と、式（ＸＶ）又は（ＸＶＡ）、それぞれ
［式中、整数は請求項１で定義されたとおりである］の化合物との反応；
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＡ）、それぞれ
［式中、整数は請求項１で定義されたとおりであり、且つＲ １２ は好適な基、例えば好適な脱離基を表す］の化合物と、式（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ ５ は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物とのカップリング；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、ＸはＮを表す（且つＲ ５ は、好ましくは、Ｈを表す）］の化合物に関して、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩＡ）、それぞれ
［式中、整数は請求項１で定義されたとおりである（且つＲ ５ は、好ましくは、Ｈを表す）］の化合物の反応、式（ＸＩＸ）
Ｒ １１ｘ Ｃ（ＯＣＨ ３ ） ３ （ＸＩＸ）
［式中、Ｒ １１ｘ は、Ｒ １１ａ 又はＲ １１ｂ （適宜；且つ請求項１で定義されたとおりである）を表す］の化合物などとの反応；
（ｉｖ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、ＸはＮを表す（且つ、好ましくはＲ ５ は、Ｈを表す）］の化合物に関して、式（ＸＸ）又は（ＸＸＡ）、それぞれ
［式中、整数は請求項１で定義されたとおりである（且つＲ ５ は、好ましくは、Ｈを表す）］の化合物の反応、上記で定義されたとおりの式（ＸＩＸ）の化合物との反応；及び／又は
（ｖ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、Ｒ ５ は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ９ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ １０ 、又はＨｅｔ １ を表す］の化合物の調製に関して、式（Ｉ）［式中、Ｒ ５ はＨを表す］の対応する化合物と、式（ＸＸＩ）、
ＬＧ １ －Ｚ （ＸＸＩ）
［式中、Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ９ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ １０ 、又はＨｅｔ １ を表し、ＬＧ １ は、好適な脱離基を表し、ここで整数は請求項１で定義されたとおりであり、Ｈｅｔ １ の場合、ＬＧ １ は、そのヘテロ芳香族環の適切なＣ原子に結合している］の化合物との反応
を含む方法。

Claims (17)

  1. 式（Ｉａ）
    ［式中、
    Ｑ１は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ４）－を表し；
    Ａは、芳香族又は非芳香族であり得、且つ任意選択的に窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員環であり；
    Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
    Ｒ１は、ハロ、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ以上の任意選択的な置換基を表すか；又は任意の２つのＲ１基は、一緒になって（Ａ環の隣接原子に結合している場合）任意選択的に１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員環を形成し、且つこの環は、１つ若しくは２つのＣ１～３アルキル置換基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、ハロ及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ４ａのうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｃ１～３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～３アルキルから選択される置換基を表し；
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｒ９ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－ＳＯ２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１であり；
    Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ１１ｂを表し；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、又はハロ、－Ｏ－ＣＨ３、及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｒ６ｃは、－Ｃ１～３アルキルであり；
    Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択され；
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキルを表すか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、３～６員環を形成し；
    Ｒ９ａは、ハロ、－ＯＣ１～３アルキル、及びＨｅｔ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｒ９ｂは、水素又は－Ｃ１～３アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換されている）であり；
    Ｒ１０は、ハロ及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ１２ａ、－ＯＲ１２ｂ、－Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｒ１２ｄ、及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－Ｒ１２ｇ、－ＯＲ１２ｈ、及び／又は－Ｎ（Ｒ１２ｉ）Ｒ１２ｊから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）を表し；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、及びＲ１２ｊは、独立して、水素又はＣ１～３アルキル（１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）を表し；
    Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、１個又は２個のヘテロ原子を含有し、ハロ及びＣ１～３アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員芳香環を表す］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ａは、芳香族又は非芳香族であり得、且つ任意選択的に窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員環であり；
    Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
    Ｒ１は、ハロ、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ以上の任意選択的な置換基を表し；
    Ｒ２は、ハロ及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ４ａのうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｃ１～３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～３アルキルから選択される置換基を表し；
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｒ９ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－ＳＯ２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１であり；
    Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ１１ｂを表し；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、ハロ及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｒ６ｃは、－Ｃ１～３アルキルであり；
    Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択され；
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキルを表すか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、３～６員環を形成し；
    Ｒ９ａは、ハロ、－ＯＣ１～３アルキル、及びＨｅｔ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｒ９ｂは、水素又は－Ｃ１～３アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換されている）であり；
    Ｒ１０は、ハロ及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ１２ａ、－ＯＲ１２ｂ、－Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｒ１２ｄ、及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル（それ自体が、フルオロ、－Ｒ１２ｇ、－ＯＲ１２ｈ、及び／又は－Ｎ（Ｒ１２ｉ）Ｒ１２ｊから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）を表し；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、及びＲ１２ｊは、独立して、水素又はＣ１～３アルキル（１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）を表し；
    Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、１個又は２個のヘテロ原子を含有し、ハロ及びＣ１～３アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員芳香環を表す］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ａ環上に置換基が存在してなくても良いか、１つ又は２つのＲ１置換基が存在してもよく；
    Ｒ１（存在する場合）は、Ｆ、Ｃｌ、－Ｒ６ａ、－Ｏ－Ｒ６ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＣＮ、及び－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂから独立して選択される１つ又は２つの置換基を表し；
    Ｒ６ａは、－Ｏ－Ｃ１～２アルキルから選択される置換基で任意選択的に置換されているＣ１～３アルキルを表し；
    Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｃ １～３アルキルを表し；
    Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素又はＣ １～３アルキルを表し；
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、４～６員環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 環Ａは、以下：
    のように表される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 環Ｂは、以下：
    のように表される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 複合環系、すなわち、環Ａ及び環Ｂは、以下：
    のように表され得る、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ１～２アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている直鎖－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ４ａのうちのいずれか２つはＨを表し、他の２つは、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択される置換基を表し；
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｒ９ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－ＳＯ２－Ｒ１０、若しくはＨｅｔ１であり；
    Ｒ９ａは、非置換であるか若しくはＨｅｔ２から選択される１つの置換基で置換されているＣ１～３アルキルを表し；
    Ｒ９ｂは、Ｈ若しくは１つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されているＣ１～３アルキルを表し；
    Ｒ１０は、フルオロ及び－ＯＣ１～２アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキルを表し、従って、Ｒ１０は、－ＣＦ３、－ＣＨ３、ｉ－プロピル、－ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ｉ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３を表してもよく；並びに／又は
    Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、窒素及び硫黄から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール環を表し、この環は非置換であるか、若しくはＣ１～３アルキル（それ自体が１個以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている）から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されており、従って、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、独立して、－ＣＦ３置換基で任意選択的に置換されているチアゾリル基を表してもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘ及びＹのうちのいずれか１つは、－ＣＲ１１ａを表し、その他のものは、Ｎ又は－ＣＲ１１ｂを表し；
    Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂが、Ｃ１～４アルキルを表す場合、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂは、非置換であるか、又は、－ＣＮ、－ＯＲ１２ｂ、及び／若しくは－Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｒ１２ｄ で置換されていてもよく；
    Ｒ１２ｂは、Ｈ又はＣ１～２アルキルを表し；
    Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、独立して、Ｃ１～２アルキルを表してもよい、
    従って、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂが、Ｃ１～４アルキルを表す場合、Ｒ １１ａ又はＲ１１ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２－ＣＮであってもよく；
    Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂが、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す場合、Ｒ １１ａ又はＲ１１ｂは、非置換であってよく、－ＯＣ１～２アルキルを表してもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
  12. マイコバクテリア感染症の治療において使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. マイコバクテリア感染症の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. マイコバクテリア感染症の治療のための医薬組成物であって、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  15. （ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含み、（ｂ）１つ以上の他の抗マイコバクテリア薬と組み合わせて用いられる、医薬組成物。
  16. 細菌感染の治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つ以上の他の抗マイコバクテリア薬とを含有する製品。
  17. 請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、前記方法が：
    （ｉ）式（ＸＩＶ）、
    ［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ａ、及びＢは請求項１で定義されたとおりである］の化合物と、式（ＸＶ）又は（ＸＶＡ）、それぞれ
    ［式中、Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ５ 、Ｑ １ 、Ｘ、及びＹは請求項１で定義されたとおりである］の化合物との反応；
    （ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＡ）、それぞれ
    ［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、Ｒ ４ａ 、Ａ、Ｂ、及びＱ １ は請求項１で定義されたとおりであり、且つＲ１２はクロロ、ブロモ、ヨード、及びスルホネート基から選択される脱離基を表す］の化合物と、式（ＸＶＩ）
    ［式中、Ｒ５は請求項１で定義されたとおりである］
    の化合物とのカップリング；
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、ＸはＮを表す］の化合物に関して、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩＡ）、それぞれ
    ［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ５ 、Ａ、Ｂ、及びＱ １ は請求項１で定義されたとおりである］の化合物の反応、式（ＸＩＸ）
    Ｒ１１ｘＣ（ＯＣＨ３）３ （ＸＩＸ）
    ［式中、Ｒ１１ｘは、Ｒ１１ａ又はＲ１１ｂ を表し、Ｒ １１ａ 及びＲ １１ｂ は請求項１で定義されたとおりである］の化合物との反応；
    （ｉｖ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、ＹはＮを表す］の化合物に関して、式（ＸＸ）又は（ＸＸＡ）、それぞれ
    ［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ５ 、Ａ、Ｂ、及びＱ １ は請求項１で定義されたとおりである］の化合物の反応、上記で定義されたとおりの式（ＸＩＸ）の化合物との反応；及び／又は
    （ｖ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）［式中、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１を表す］の化合物の調製に関して、式（Ｉ）［式中、Ｒ５はＨを表す］の対応する化合物と、式（ＸＸＩ）、
    ＬＧ１－Ｚ （ＸＸＩ）
    ［式中、Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、又はＨｅｔ１を表し、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びスルホネート基から選択される脱離基を表し、ここでＲ ９ｂ 、Ｒ １０ 、及びＨｅｔ １ は請求項１で定義されたとおりであり、Ｈｅｔ１の場合、ＬＧ１は、そのヘテロ芳香族環の適切なＣ原子に結合している］の化合物との反応
    を含む方法。
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