JP7680822B2 - Antidiabetic Agents - Google Patents
Antidiabetic Agents Download PDFInfo
- Publication number
- JP7680822B2 JP7680822B2 JP2018149754A JP2018149754A JP7680822B2 JP 7680822 B2 JP7680822 B2 JP 7680822B2 JP 2018149754 A JP2018149754 A JP 2018149754A JP 2018149754 A JP2018149754 A JP 2018149754A JP 7680822 B2 JP7680822 B2 JP 7680822B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- orally disintegrating
- disintegrating tablet
- weight
- calcium hydrate
- mitiglinide calcium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、ミチグリニドカルシウム水和物、及びボグリボースを含む医薬組成物、その製造方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing mitiglinide calcium hydrate and voglibose, and a method for producing the same.
ミチグリニドカルシウム水和物は、膵臓β細胞に存在するスルホニルウレア受容体に結合し、膵臓β細胞からインスリンを放出させる。ミチグリニドカルシウム水和物は速攻型インスリン分泌促進薬に分類され、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する。 Mitiglinide calcium hydrate binds to sulfonylurea receptors present in pancreatic β cells, causing insulin to be released from the pancreatic β cells. Mitiglinide calcium hydrate is classified as a fast-acting insulin secretagogue, and improves postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes.
ボグリボースは、腸で二糖類を単糖に分解するα-グリコシダーゼを阻害することで、グルコースの生成、吸収を遅らせ、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する。 Voglibose inhibits α-glucosidase, which breaks down disaccharides into monosaccharides in the intestine, thereby slowing the production and absorption of glucose and improving postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes.
ミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースを含む錠剤としては、特許第4230524（特許文献１）にミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が開示されている。
ミチグリニドカルシウム水和物を含有する口腔内崩壊錠としては、特開2013-127009（特許文献２）に苦みをマスキングした口腔内崩壊錠が開示され、そして、特開2014-1233（特許文献３）には適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、一般的な製造設備で工業的生産が可能である口腔内崩壊錠が開示されている。
ボグリボースを含有する口腔内崩壊錠としては、特開2004-2326（特許文献４）に、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、且つ、製剤工程におけるボグリボースの損失の小さい口腔内崩壊錠が開示されている。
As an example of a tablet containing mitiglinide calcium hydrate and voglibose, Japanese Patent No. 4230524 (Patent Document 1) discloses a tablet containing mitiglinide calcium hydrate, voglibose, lactose, corn starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose and magnesium stearate.
As an orally disintegrating tablet containing mitiglinide calcium hydrate, JP 2013-127009 A (Patent Document 2) discloses an orally disintegrating tablet in which the bitterness is masked, and JP 2014-1233 A (Patent Document 3) discloses an orally disintegrating tablet which has appropriate hardness and rapid disintegrability and can be industrially produced using general manufacturing equipment.
As an orally disintegrating tablet containing voglibose, JP 2004-2326 A (Patent Document 4) discloses an orally disintegrating tablet which has appropriate hardness, rapid disintegrability, and which suffers from little loss of voglibose during the preparation process.
本発明者らは、錠剤として有用なミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボースを含む、医薬として有用な組成物を検討し、本発明を完成させた。 The present inventors have investigated a composition useful as a medicine, containing mitiglinide calcium hydrate and voglibose, which are useful as tablets, and have completed the present invention.
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物を提供する。 In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising mitiglinide calcium hydrate, voglibose, and crystalline cellulose.
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。 In one aspect, the present invention provides a method for producing a pharmaceutical composition comprising mitiglinide calcium hydrate, voglibose, and crystalline cellulose.
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、造粒物を提供する。 In one aspect, the present invention provides a granule comprising mitiglinide calcium hydrate, voglibose, and microcrystalline cellulose.
本発明は、一つの側面において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む、医薬組成物を提供する。
本発明が提供する医薬組成物は、ミチグリニドカルシウム水和物を含む。本発明が提供する医薬組成物におけるミチグリニドカルシウム水和物の含有量は、医薬組成物に対し１～２０重量％、好ましくは５～１０重量％であってもよい。本発明が提供する医薬組成物が錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）の場合、１錠あたり、１０ｍｇのミチグリニドカルシウム水和物を含んでもよい。
本発明が提供する医薬組成物は、ボグリボースを含む。本発明が提供する医薬組成物におけるボグリボースの含有量は、医薬組成物に対し０．０１～１重量％、好ましくは０．０３～０．３重量％であってもよい。本発明が提供する医薬組成物が錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）の場合、１錠あたり、０．２ｍｇのボグリボースを含んでもよい。
本発明が提供する医薬組成物に用いられる結晶セルロースの例には、セオラスＳＴ－１００、セオラスＳＴ－０２、セオラスＦＤ－１０１、セオラスＦＤ－３０１、セオラスＦＤ－Ｆ２０、セオラスＵＦ－Ｆ７１１及びセオラスＵＦ－Ｆ７０２（いずれも旭化成工業（株）製）が挙げられる。結晶セルロースには、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。本発明が提供する医薬組成物における結晶セルロースの含量は、医薬組成物に対し７～３０重量％、好ましくは１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１５～３０重量％であってもよい。
In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising mitiglinide calcium hydrate, voglibose, and microcrystalline cellulose.
The pharmaceutical composition provided by the present invention contains mitiglinide calcium hydrate. The content of mitiglinide calcium hydrate in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 1 to 20% by weight, preferably 5 to 10% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition. When the pharmaceutical composition provided by the present invention is in the form of a tablet (e.g., an orally disintegrating tablet), each tablet may contain 10 mg of mitiglinide calcium hydrate.
The pharmaceutical composition provided by the present invention contains voglibose. The content of voglibose in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 0.3% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition. When the pharmaceutical composition provided by the present invention is in the form of a tablet (e.g., an orally disintegrating tablet), it may contain 0.2 mg of voglibose per tablet.
Examples of crystalline cellulose used in the pharmaceutical composition provided by the present invention include CEOLUS ST-100, CEOLUS ST-02, CEOLUS FD-101, CEOLUS FD-301, CEOLUS FD-F20, CEOLUS UF-F711 and CEOLUS UF-F702 (all manufactured by Asahi Chemical Industry Co., Ltd.). Crystalline cellulose also includes what is called microcrystalline cellulose. The content of crystalline cellulose in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 7 to 30% by weight, preferably 10% by weight or more, and more preferably 15 to 30% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含んでもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、甘味剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤及び香料が挙げられる。 The pharmaceutical composition provided by the present invention may contain additives commonly used in the field of formulation technology. Examples of such additives include excipients, binders, disintegrants, flow agents, sweeteners, lubricants, pH adjusters, surfactants, and flavors.
本発明が提供する医薬組成物に使用される賦形剤の例には、乳糖（例えば、乳糖水和物、無水乳糖）、グルコース、ショ糖、果糖、マルトース等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール類、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン）、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエチルセルロースが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における賦形剤の含量は、医薬組成物に対し２０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％以上であってもよく、より好ましくは３０～８５重量％であってもよい。
Examples of excipients used in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include sugars such as lactose (e.g., lactose hydrate, anhydrous lactose), glucose, sucrose, fructose, maltose, etc., sugar alcohols such as erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, D-mannitol, etc., starch (e.g., corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch), crystalline cellulose, magnesium aluminometasilicate, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium lactate, and ethyl cellulose.
The content of excipients in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 20-95% by weight, preferably 30-90% by weight or more, more preferably 30-85% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、α化デンプン、寒天及びゼラチンが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における結合剤の含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１～３重量％であってもよい。
Examples of binders for use in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, dextrin, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium alginate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, pregelatinized starch, agar, and gelatin.
The content of the binder in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.1-30% by weight, preferably 0.3-10% by weight or more, more preferably 1-3% by weight based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン及びカルメロースが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における崩壊剤の含量は、医薬組成物に対し０．３～２０重量％、好ましくは１～１０重量％以上であってもよく、より好ましくは３～１０重量％であってもよい。
Examples of disintegrants that may be used in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include croscarmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, and carmellose.
The content of the disintegrant in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.3-20% by weight, preferably 1-10% by weight or more, more preferably 3-10% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における流動化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％以上であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
Examples of flow agents that may be used in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include light anhydrous silicic acid and magnesium aluminometasilicate.
The content of the fluidizing agent in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.03-3 wt%, preferably 0.1-3 wt% or more, more preferably 0.3-3 wt%, based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される甘味剤の例には、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、ソーマチン及びスクラロースが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における甘味剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％以上であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
Examples of sweeteners that may be used in the pharmaceutical compositions provided herein include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame®, stevia, thaumatin, and sucralose.
The content of the sweetener in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.03-3% by weight, preferably 0.1-3% by weight or more, more preferably 0.3-3% by weight based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における滑沢剤の含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
Examples of lubricants that can be used in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, sucrose fatty acid esters and sodium stearyl fumarate.
The content of the lubricant in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.1-30% by weight, preferably 0.3-10% by weight or more, more preferably 1-5% by weight based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用されるｐＨ調整剤の例には、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩が挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物におけるｐＨ調整剤の含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％以上であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
Examples of pH adjusting agents for use in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include citrates, phosphates, carbonates, tartrates, fumarates, acetates and amino acid salts.
The content of the pH adjuster in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.1-30% by weight, preferably 0.3-10% by weight or more, more preferably 1-5% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル及びポロクサマーが挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物における界面活性剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％以上であってもよく、より好ましくは０．０３～０．５重量％であってもよい。
Examples of surfactants that may be used in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include sodium lauryl sulfate, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyl stearate and poloxamer.
The content of the surfactant in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be 0.01-3 wt %, preferably 0.03-1 wt % or more, more preferably 0.03-0.5 wt %, based on the weight of the pharmaceutical composition.
本発明が提供する医薬組成物に使用される香料の例には、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント及びメントールが挙げられる Examples of flavors that may be used in the pharmaceutical compositions provided by the present invention include citrus flavors such as lemon, orange, and grapefruit, peppermint, spearmint, and menthol.
一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は、有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、賦形剤として結晶セルロース、マンニトール及び結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含み、さらに崩壊剤としてクロスポピドンを含む。この実施態様において、結晶セルロース：ミチグリニドカルシウム水和物の重量比は１：１～４：１であってもよく、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比は３：１～２０：１であってもよい。
本発明が提供する医薬組成物は、トウモロコシデンプンを含まなくてもよい。
一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は、有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、賦形剤として結晶セルロース、マンニトール及び結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含み、さらに崩壊剤としてクロスポピドンを含むが、トウモロコシデンプンを含まない。
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises mitiglinide calcium hydrate and voglibose as active ingredients, microcrystalline cellulose and mannitol as excipients, hydroxypropyl cellulose as a binder, and crospovidone as a disintegrant. In this embodiment, the weight ratio of microcrystalline cellulose:mitiglinide calcium hydrate may be 1:1 to 4:1, and the weight ratio of microcrystalline cellulose to hydroxypropyl cellulose may be 3:1 to 20:1.
The pharmaceutical compositions provided by the present invention may be free of corn starch.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises mitiglinide calcium hydrate and voglibose as active ingredients, microcrystalline cellulose and mannitol as excipients, and hydroxypropyl cellulose as a binder, and further comprises crospovidone as a disintegrant, but does not contain corn starch.
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤である。好ましい一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は口腔内崩壊錠である。本発明が提供する医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合、口腔内で６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内に崩壊され得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は口腔内崩壊錠であり、崩壊試験法（日局一般試験法）に従い、精製水を用いて試験を行う（補助盤なし）場合、６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内に崩壊され得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は口腔内崩壊錠であり、適度な硬度と速やかな崩壊性を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、有効成分であるミチグリニド及びボグリボースの良好な溶出性を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、その硬度は、１０～２００Ｎ、好ましくは３０～１５０Ｎであり得る。より詳細には、錠剤形成後の硬度（初期硬度）、及び４０℃、相対湿度７５％で所定期間保存した吸湿後の錠剤の硬度（吸湿硬度）が存在し、硬度計ＰＣ－３０型（岡田精工）で測定したときに、本発明の錠剤の硬度は、初期硬度が５０～１００Ｎ、吸湿硬度が３０Ｎ以上（例えば、３０～４０Ｎ）であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、その錠厚は、取り扱いやすさや嚥下性を考慮して任意に設定可能であるが、４０℃、相対湿度７５％で保存した後の錠厚の変化が、１２％以内、好ましくは９％以内、より好ましくは６％であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として第１液（ｐＨ１．２）を用いて溶出試験を行ったときに１５分後の溶出率が８５％以上であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物である錠剤をＰＴＰシートに充填し、さらにアルミニウム袋に充填することにより、４０℃／相対湿度７５％の環境下、少なくとも６ヶ月間、錠厚、硬度、崩壊時間のいずれか又は全てが試験開始時から変化しない。
本発明が提供する医薬組成物は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の治療に用いられ得る。
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is an orally disintegrating tablet. When the pharmaceutical composition provided by the present invention is an orally disintegrating tablet, it can be disintegrated in the oral cavity within 60 seconds, preferably within 45 seconds, more preferably within 30 seconds.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is an orally disintegrating tablet, which can disintegrate within 60 seconds, preferably within 45 seconds, and more preferably within 30 seconds, when tested using purified water (without a disc) according to the disintegration test method (general test method of the Japanese Pharmacopoeia).
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is an orally disintegrating tablet, which exhibits appropriate hardness and rapid disintegration.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is in the form of a tablet, which exhibits good dissolution properties of the active ingredients mitiglinide and voglibose.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and the hardness thereof may be 10 to 200 N, preferably 30 to 150 N. More specifically, there is the hardness after tablet formation (initial hardness) and the hardness of the tablet after moisture absorption (moisture hardness) stored for a predetermined period at 40° C. and a relative humidity of 75%, and when measured with a hardness tester PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.), the tablet hardness of the present invention may be 50 to 100 N in initial hardness and 30 N or more (e.g., 30 to 40 N) in hygroscopic hardness.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and the thickness of the tablet can be set arbitrarily taking into consideration ease of handling and swallowing, but the change in tablet thickness after storage at 40° C. and a relative humidity of 75% may be within 12%, preferably within 9%, and more preferably 6%.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and when a dissolution test is performed according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) at a rotation speed of 50 rpm using Solution 1 (pH 1.2) as a test solution, the dissolution rate after 15 minutes can be 85% or more.
In one embodiment, a tablet which is the pharmaceutical composition provided by the present invention is packed in a PTP sheet and further packed in an aluminum bag, and any one or all of the tablet thickness, hardness, and disintegration time do not change from the start of the test for at least 6 months under an environment of 40°C/relative humidity 75%.
The pharmaceutical compositions provided by the present invention may be used to treat diabetes (eg, type 2 diabetes).
一つの側面において、本発明は、上記本発明が提供する医薬組成物の製造方法を提供する。
例えば、本発明が提供する医薬組成物は、以下の工程：
（ｉ）ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース、及び結晶セルロースを含む混合物を湿式造粒して造粒物を得る工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた造粒物、崩壊剤及び滑沢剤を混合する工程；及び
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた混合物を打錠する工程
で製造できる。
上記（ｉ）の工程において、ミチグリニドカルシウム水和物、ボグリボース及び結晶セルロースを含む混合物は、更にヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。
上記（ｉｉ）の工程において、崩壊剤はクロスポピドンであってもよく、滑沢剤はタルク及びステアリン酸カルシウムであってもよく、更にＤ－マンニトール、軽質無水ケイ酸及びスクラロースを混合してもよい。
上記（ｉｉｉ）の工程において、打錠する際の圧力は、１～６０ｋＮ／ｃｍ２であってもよい。
In one aspect, the present invention provides a method for producing the pharmaceutical composition provided by the present invention.
For example, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be prepared by the steps of:
(i) wet granulating a mixture containing mitiglinide calcium hydrate, voglibose, and microcrystalline cellulose to obtain a granule;
(ii) mixing the granules obtained in (i), a disintegrant and a lubricant; and (iii) compressing the mixture obtained in (ii) into tablets.
In the above step (i), the mixture containing mitiglinide calcium hydrate, voglibose and crystalline cellulose may further contain hydroxypropyl cellulose.
In the above step (ii), the disintegrant may be crospovidone, the lubricant may be talc and calcium stearate, and D-mannitol, light anhydrous silicic acid and sucralose may be further mixed.
In the above step (iii), the pressure during tableting may be 1 to 60 kN/ cm2 .
一つの側面において、本発明は、上記工程（ｉ）で得られる造粒物を提供する。
上記（ｉ）の工程で得られた造粒物は、１０～４０重量％の結晶セルロースを含んでもよく、結晶セルロースとミチグリニドの重量比が１：１～４：１であってもよく、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比が３：１～２０：１であってもよい。
In one aspect, the present invention provides a granulated product obtained in step (i) above.
The granules obtained in step (i) above may contain 10 to 40% by weight of crystalline cellulose, the weight ratio of crystalline cellulose to mitiglinide may be 1:1 to 4:1, and the weight ratio of crystalline cellulose to hydroxypropyl cellulose may be 3:1 to 20:1.
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be further explained below with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
（実施例１、比較例１：錠剤の製造）
表１に仕込量を示す。
造粒乾燥工程
高速撹拌造粒機を用いて、ミチグリニドカルシウム水和物、D-マンニトール、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合した。次に、ボグリボースを水に溶解させた液を加え、造粒した。整粒機を用いて、粗大な造粒物を解砕した後、送風恒温器を用いて、５０℃で乾燥した。
整粒～混合顆粒工程
整粒機を用いて、前記造粒物を整粒し、D-マンニトール、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸及びスクラロースを加え、混合機を用いて混合した。次に、タルク及びステアリン酸カルシウムを加え混合機を用いて混合し、打錠用顆粒とした。
打錠工程
打錠機を用いて、前記打錠用顆粒を１錠中のミチグリニドカルシウム水和物の量が１０ｍｇ及びボグリボースの量が０．２ｍｇとなるように打錠し、錠剤を得た。
得られた錠剤の初期硬度の平均は６４Ｎ、錠厚は２．６ｍｍ、崩壊試験法（日局一般試験法）に従い、精製水を用いて試験を行った（補助盤なし）場合、崩壊時間は２２秒であった。
（試験例１：ミチグリニドカルシウム水和物の溶出試験）
前記実施例１及び比較例１で得られた錠剤につき、試験液として、日本薬局方の溶出試験液第１液（ｐＨ１．２）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）５０ｒｐｍにより、溶出試験を行った。結果を図１に示す。
図１の結果から、結晶セルロースを１６％添加した実施例１の方が、６％添加した比較例１よりも、優れた溶出挙動を示した。
(Example 1 and Comparative Example 1: Production of tablets)
The amounts charged are shown in Table 1.
Granulation drying process
Mitiglinide calcium hydrate, D-mannitol, crystalline cellulose, and hydroxypropyl cellulose were mixed using a high-speed stirring granulator. Then, a solution of voglibose dissolved in water was added and granulated. After crushing the coarse granules using a granulator, the mixture was dried at 50°C using an air-blowing thermostat.
Sizing to mixed granulation process
The granules were sized using a granulator, D-mannitol, crospovidone, light anhydrous silicic acid and sucralose were added and mixed using a mixer, followed by adding talc and calcium stearate and mixing using a mixer to obtain granules for tableting.
Tableting process
The granules for tableting were compressed using a tableting machine so that each tablet contained 10 mg of mitiglinide calcium hydrate and 0.2 mg of voglibose, to obtain tablets.
The average initial hardness of the obtained tablets was 64 N, the tablet thickness was 2.6 mm, and when tested using purified water (without an auxiliary disk) according to the disintegration test method (general test method of the Japanese Pharmacopoeia), the disintegration time was 22 seconds.
(Test Example 1: Dissolution test of mitiglinide calcium hydrate)
The tablets obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were subjected to a dissolution test using the Japanese Pharmacopoeia dissolution test fluid No. 1 (pH 1.2) as the test fluid, according to the Japanese Pharmacopoeia general test method dissolution test method No. 2 (paddle method) at 50 rpm. The results are shown in Figure 1.
From the results shown in FIG. 1, Example 1 in which 16% crystalline cellulose was added exhibited a more excellent dissolution behavior than Comparative Example 1 in which 6% crystalline cellulose was added.
本発明が提供する医薬組成物は、糖尿病治療薬として有用である。
The pharmaceutical composition provided by the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes.
Claims (11)
ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ、ボグリボース０．２ｍｇ、及び結晶セルロースと賦形剤を含み、
前記ミチグリニドカルシウム水和物の含有量が、前記口腔内崩壊錠に対し５～１０重量％であり、前記口腔内崩壊錠の重量が１００ｍｇ以上２００ｍｇ以下であり、
前記結晶セルロースの含有量が、前記口腔内崩壊錠に対し７～３０重量％であり、さらに、
前記結晶セルロース：前記ミチグリニドカルシウム水和物の重量比が１超：１～４：１であり、
日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として第１液（ｐＨ１．２）を用いた溶出試験における１５分後の、ミチグリニドカルシウム水和物の溶出率が、８５％以上であり、
前記ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇと、前記ボグリボース０．２ｍｇと、前記結晶セルロースと賦形剤を含む造粒物と、賦形剤であるＤ－マンニトールとを含む後末と、から構成される口腔内崩壊錠（但し、トウモロコシデンプンを含む口腔内崩壊錠を除く）。 An orally disintegrating tablet comprising:
It contains 10 mg of mitiglinide calcium hydrate, 0.2 mg of voglibose, and crystalline cellulose and excipients .
the content of said mitiglinide calcium hydrate is 5 to 10 % by weight based on said orally disintegrating tablet , and the weight of said orally disintegrating tablet is 100 mg or more and 200 mg or less;
The content of the crystalline cellulose is 7 to 30% by weight based on the orally disintegrating tablet ,
the weight ratio of said crystalline cellulose to said mitiglinide calcium hydrate is greater than 1:1 to 4:1;
In a dissolution test according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) using a rotation speed of 50 rpm and a test liquid of Solution 1 (pH 1.2), the dissolution rate of mitiglinide calcium hydrate after 15 minutes is 85% or more.
An orally disintegrating tablet (excluding orally disintegrating tablets containing corn starch) comprising 10 mg of the mitiglinide calcium hydrate, 0.2 mg of the voglibose, a granule containing the crystalline cellulose and an excipient, and a powder containing the excipient D-mannitol .
（ｉ）ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ、ボグリボース０．２ｍｇ、及び結晶セルロースと賦形剤を含む混合物を湿式造粒して造粒物を得る工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた前記造粒物、賦形剤であるD－マンニトール、崩壊剤及び滑沢剤を混合する工程；及び
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた混合物を打錠する工程を含み、
製造された口腔内崩壊錠が、５～１０重量％のミチグリニドカルシウム水和物を含み、前記口腔内崩壊錠の重量が１００ｍｇ以上２００ｍｇ以下であり、
製造された口腔内崩壊錠が、７～３０重量％の結晶セルロースを含み、さらに、
前記結晶セルロース：前記ミチグリニドカルシウム水和物の重量比が１超：１～４：１で あり、
ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ、ボグリボース０．２ｍｇ、及び結晶セルロースと賦形剤を含み、
日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として第１液（ｐＨ１．２）を用いた溶出試験における１５分後の、ミチグリニドカルシウム水和物の溶出率が、８５％以上である、口腔内崩壊錠（但し、トウモロコシデンプンを含む口腔内崩壊錠を除く）の製造方法。 A method for producing an orally disintegrating tablet , comprising the steps of:
(i) wet granulating a mixture containing 10 mg of mitiglinide calcium hydrate, 0.2 mg of voglibose, microcrystalline cellulose and an excipient to obtain a granule;
(ii) mixing the granule obtained in (i), D-mannitol as an excipient, a disintegrant and a lubricant; and (iii) compressing the mixture obtained in (ii),
The orally disintegrating tablet thus produced contains 5 to 10 % by weight of mitiglinide calcium hydrate and has a weight of 100 mg or more and 200 mg or less;
The orally disintegrating tablet produced contains 7 to 30% by weight of crystalline cellulose, and further comprises
the weight ratio of said crystalline cellulose to said mitiglinide calcium hydrate is greater than 1:1 to 4:1;
It contains 10 mg of mitiglinide calcium hydrate, 0.2 mg of voglibose, and crystalline cellulose and excipients .
A method for producing an orally disintegrating tablet (excluding orally disintegrating tablets containing corn starch) in which the dissolution rate of mitiglinide calcium hydrate after 15 minutes in a dissolution test conducted according to Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) at a rotation speed of 50 rpm using Liquid 1 (pH 1.2) as the test liquid is 85% or more .
The method according to any one of claims 8 to 10 , wherein the granules obtained in (i) further contain hydroxypropyl cellulose, and the weight ratio of crystalline cellulose to hydroxypropyl cellulose is 3:1 to 20:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023062152A JP2023085490A (en) | 2017-08-08 | 2023-04-06 | antidiabetic agent |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017152959 | 2017-08-08 | ||
| JP2017152959 | 2017-08-08 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023062152A Division JP2023085490A (en) | 2017-08-08 | 2023-04-06 | antidiabetic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019031491A JP2019031491A (en) | 2019-02-28 |
| JP7680822B2 true JP7680822B2 (en) | 2025-05-21 |
Family
ID=65524082
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018149754A Active JP7680822B2 (en) | 2017-08-08 | 2018-08-08 | Antidiabetic Agents |
| JP2023062152A Pending JP2023085490A (en) | 2017-08-08 | 2023-04-06 | antidiabetic agent |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023062152A Pending JP2023085490A (en) | 2017-08-08 | 2023-04-06 | antidiabetic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP7680822B2 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001058944A (en) | 1999-06-18 | 2001-03-06 | Takeda Chem Ind Ltd | Rapidly disintegrating solid formulation |
| JP2004002326A (en) | 2002-03-22 | 2004-01-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Rapidly disintegrating solid preparation |
| WO2006085497A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablet disintegrating in the oral cavity |
| WO2006115115A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmaceutical preparation for treatment of type 2 diabetes |
| WO2008018371A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1905430A4 (en) * | 2005-07-08 | 2012-08-01 | Takeda Pharmaceutical | COMPRESSED |
| KR101512386B1 (en) * | 2008-04-08 | 2015-04-17 | 제이더블유중외제약 주식회사 | METHYLGENIDID AND METHORPHIN COMPOSITION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| CN101559052A (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | 北京法玛赛科医药科技有限公司 | Oral pharmaceutical composition containing mitiglinide and voglibose |
-
2018
- 2018-08-08 JP JP2018149754A patent/JP7680822B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-06 JP JP2023062152A patent/JP2023085490A/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001058944A (en) | 1999-06-18 | 2001-03-06 | Takeda Chem Ind Ltd | Rapidly disintegrating solid formulation |
| JP2004002326A (en) | 2002-03-22 | 2004-01-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Rapidly disintegrating solid preparation |
| WO2006085497A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablet disintegrating in the oral cavity |
| WO2006115115A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmaceutical preparation for treatment of type 2 diabetes |
| WO2008018371A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 日本医薬品添加剤協会 編集「医薬品添加物事典 ２００７」、２００７年１１月６日第２刷発行、（株）薬事, 日本, 2007, 発行日 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019031491A (en) | 2019-02-28 |
| JP2023085490A (en) | 2023-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5352474B2 (en) | Orally disintegrating tablet and method for producing the same | |
| EP2842549B1 (en) | Orally disintegrating tablet and method for producing same | |
| US8591955B2 (en) | Orally rapidly disintegrating tablet that contains two or more types of particles | |
| JP5680898B2 (en) | Fast disintegrating tablets with reduced bitterness | |
| CN1913876B (en) | Drug-containing grains and solid preparation containing the grains | |
| JP5342028B2 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| JP5753081B2 (en) | Orally disintegrating mannitol | |
| JP2010053047A (en) | Irbesartan-containing pharmaceutical composition with good elution property and orally disintegrable tablet | |
| JP4965130B2 (en) | Dry type quick-disintegrating tablet | |
| JP2007269716A (en) | Cetirizine hydrochloride-containing particle | |
| JP2010202579A (en) | Acarbose-containing disintegrating preparation in oral cavity | |
| JP2010168287A (en) | Tablet for internal use | |
| JP7322474B2 (en) | Tablets containing azilsartan | |
| JP7680822B2 (en) | Antidiabetic Agents | |
| JP7259884B2 (en) | solid formulation | |
| JP7023186B2 (en) | Orally disintegrating tablets containing dementia treatment | |
| JP2016222651A (en) | Miglitol-containing orally disintegrable tablet | |
| JP7590950B2 (en) | Orally disintegrating tablets containing bilastine | |
| JP6965497B2 (en) | Levocetirizine solid formulation | |
| TW202108130A (en) | Vildagliptin-containing dry granulated powder, vildagliptin-containing tablet, and methods for producing these | |
| JP2019089758A (en) | Method for improving dissolution in celecoxib-containing tablets | |
| JP4393119B2 (en) | Preparation containing iodopropamide | |
| JP7049610B2 (en) | Levocetirizine solid product | |
| JP2010168343A (en) | Tablet for internal use | |
| HK1206983B (en) | Orally disintegrating tablet and method for producing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210802 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220422 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220510 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220623 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220906 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230406 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230406 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230414 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230419 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230512 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20241128 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20241129 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20250509 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7680822 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |