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JP7681038B2 - Ｂｔｋ阻害因子とｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）の分解及び使用方法 - Google Patents
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JP7681038B2 - Ｂｔｋ阻害因子とｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）の分解及び使用方法 - Google Patents

Ｂｔｋ阻害因子とｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）の分解及び使用方法 Download PDF

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Description

分解のために標的化タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する、ＢＴＫ阻害因子部分とＥ３リガーゼリガンド部分とのコンジュゲーションにより形成される新規の二官能性化合物、ならびにその調製及び使用方法を本明細書において開示する。
タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）は、低分子により標的タンパク質を選択的ノックダウンするための新規の戦略である（Ｓａｋａｍｏｔｏ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００１，９８：８５５４－９．；Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００５；３９９：８３３－８４７．）。ＰＲＯＴＡＣは、細胞において特異的なタンパク質を標的化して、その分解を誘導するために、ユビキチン－プロテアーゼシステムを利用する（Ｚｈｏｕ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．２０００；６（３）：７５１－７５６；Ｎｅｋｌｅｓａ Ｔ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；１７４：１３８－１４４；Ｌｕ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１８；１４６：２５１－２５９；）。ユビキチン－プロテアーゼシステムの正常な生理学的機能は、細胞中の変性した、変異した、または有害なタンパク質のクリアランスを担っている。ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）としても公知のユビキチン－プロテアソームシステム（ＵＰＳ）は、正常及び病的状態においてタンパク質分解を担っている共通の翻訳後調節機構である（Ａｒｄｌｅｙ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００５，４１，１５－３０；Ｋｏｍａｎｄｅｒ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１２，８１，２０３－２２９；Ｇｒｉｃｅ Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５，１２，５４５－５５３；Ｓｗａｔｅｋ Ｋ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１６，２６，３９９－４２２）。真核細胞において高度保存されているユビキチンは、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３酵素を伴う酵素反応のカスケードにより標的基質に共有結合して標識する、７６のアミノ酸から構成される修飾分子である。続いて、修飾された基質は、ユビキチン化媒介分解のために２６Ｓプロテアソーム複合体により認識される。これまでに、２つのＥ１酵素が発見されており、それらは、ＵＢＡ１及びＵＢＡ６と称されている。他方で、機能的多様性を提供して多くの下流タンパク質基質の活性を統御する約４０種のＥ２酵素及び６００種以上のＥ３酵素が存在する。しかしながら、限られた数のＥ３ユビキチンリガーゼのみが、低分子ＰＲＯＴＡＣ技術による使用のために成功裏にハイジャックされている：フォン・ヒッペル－リンドウ病腫瘍抑制因子タンパク質（ＶＨＬ）、マウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）、アポトーシス細胞阻害因子（ｃＩＡＰ）、及びセレブロン（Ｐｈｉｌｉｐｐ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１７，１２，２５７０－２５７８）。
標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分から構成される二官能性化合物が、選択されたタンパク質のプロテアソーム媒介分解を誘導することが示されている。これらの薬物様分子は、タンパク質発現を一時的に制御する可能性を提供し、かつ疾患を処置するための生化学試薬として有用であり得るであろう。近年では、この新たに開発された方法は、抗腫瘍研究（Ｌｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１５；２２（６）：７５５－７６３；Ｏｔｔｉｓ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７；１２（４）：８９２－８９８．；Ｃｒｅｗｓ Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１８；６１（２）：４０３－４０４；Ｎｅｋｌｅｓａ Ｔ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７，１７４：１３８－１４４．；Ｃｅｒｍａｋｏｖａ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１８．２３（８）．；Ａｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８．；Ｌｅｂｒａｕｄ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１７；６１（５）：５１７－５２７．；Ｓｕｎ Ｙ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１８；２８：７７９－８１；Ｔｏｕｒｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．２０１６；５５（６）：１９６６－１９７３；Ｙｏｎｇｈｕｉ Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｖｏｌｕｍｅ ３３，ｐａｇｅｓ２１０５－２１１０（２０１９）；Ｓｈａｏｄｏｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ８０２－８０８（２０２０）において幅広く使用されており；特許公報、例えば、ＵＳ２０１６００４５６０７、ＵＳ２０１７０００８９０４、ＵＳ２０１８００５００２１、ＵＳ２０１８００７２７１１、ＷＯ２００２０２０７４０、ＷＯ２０１４１０８４５２、ＷＯ２０１６１４６９８５、ＷＯ２０１６１４９６６８、ＷＯ２０１６１４９９８９、ＷＯ２０１６１９７０３２、ＷＯ２０１６１９７１１４、ＷＯ２０１７０１１５９０、ＷＯ２０１７０３０８１４、ＷＯ２０１７０７９２６７、ＷＯ２０１７１８２４１８、ＷＯ２０１７１９７０３６、ＷＯ２０１７１９７０４６、ＷＯ２０１７１９７０５１、ＷＯ２０１７１９７０５６、ＷＯ２０１７２０１４４９、ＷＯ２０１７２１１９２４、ＷＯ２０１８０３３５５６、及びＷＯ２０１８０７１６０６において開示または論述されている。
ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔｅｃチロシンキナーゼファミリーに属している（Ｖｅｔｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６１：２２６－２３３，１９９３；Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２２：１１７５－８４，２０１０）。Ｂｔｋは主に、Ｂ細胞、肥満細胞及びマクロファージなどの多くの造血細胞において発現され（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５５７－５６５，１９９４）、かつ骨髄、脾臓及びリンパ節組織に局在する。Ｂｔｋは、Ｂ細胞発生、分化に関係するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＦｃＲシグナル伝達経路において重要な役割を果たす（Ｋｈａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２３：１４７，２００１）。Ｂｔｋは、上流Ｓｒｃファミリーキナーゼにより活性化される。活性化されると、Ｂｔｋは次いで、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞機能及び生存に対する作用をもたらす（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：３７６５１，２００４）。これらのシグナル伝達経路は、厳密に調節されなければならない。Ｂｔｋをコードする遺伝子の変異は、ヒトにおいてＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）として公知の遺伝性Ｂ細胞特異的免疫不全疾患を惹起する（Ｃｏｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９９－２２７，２００９）。異常なＢＣＲ媒介シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全をもたらし得て、いくつかの自己免疫及び炎症性疾患につながる。前臨床研究は、Ｂｔｋ不全マウスはコラーゲン誘導関節炎の発生に対して耐性があることを示している。さらに、成熟Ｂ細胞を欠乏させるＣＤ２０抗体であるＲｉｔｕｘａｎの臨床研究により、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症などのいくつかの炎症性疾患におけるＢ細胞の重要な役割が明らかになっている（Ｇｕｒｃａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：１０－２５，２００９）。したがって、Ｂｔｋ阻害因子は、自己免疫及び／または炎症性疾患を処置するために使用することができる。
ＢＴＫの阻害は、がん発生（Ｂ細胞悪性病変）及び細胞生存に影響を及ぼし、かつ自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ及び狼瘡）を改善することが示されている。代替の戦略を介する、例えば、ＢＴＫの分解などによるＢＴＫの阻害も報告されており（Ａｌｅｘａｎｄｒｕ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，５７，２６，３５６４－３５７５；Ａｄｅｌａｊｄａ Ｚ．ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１８ １１５ （３１）；Ｄｅｎｎｉｓ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１９，１３３：９５２－９６１；Ｙｏｎｇｈｕｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，２８，７７９－７８１；Ｙｏｎｇｈｕｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１９，Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｕｔａｎｔｓ ｂｙ ＰＲＯＴＡＣｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）、かつ特許公報、例えば、ＵＳ２０１９０２７６４５９、ＷＯ２０１９１８６３４３、ＷＯ２０１９１８６３５８、ＷＯ２０１９１４８１５０、ＷＯ２０１９１７７９０２、及びＷＯ２０１９１２７００８に開示または論述されている。
ＷＯ２０１９／１８６３４３Ａ１は、式（Ａ）のＢＴＫ分解因子（ｄｅｐｒｅｄａｔｏｒ）としてのＮ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－４イル）フェニル）－ベンズアミド誘導体を開示している。
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは存在ごとに独立に、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；かつＸ１は、リンカーの基である］
ＷＯ２０１９／１８６３５８Ａ１は、式（Ｂ）のＢＴＫ分解因子としての３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－４イル）フェニル）－ベンズアミド誘導体を開示している。
［式中、Ｒ１は、イソブチルであり；Ｒ１ａは、Ｈであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ２ａは、ＨまたはＦであり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；かつＸ１は、リンカーの基である］
ＢＴＫの既知の阻害因子よりも強力であり、かつ代替の戦略を介して、例えば、ＢＴＫの分解によりＢＴＫを阻害する新たなＢＴＫ阻害因子または分解因子が必要とされている。本出願は、その必要性に対処するものである。
本発明の目的の１つは、分解のために標的化タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する、ＢＴＫ阻害因子とＥ３リガーゼリガンドとをコンジュゲートすることによるタンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供すること、ならびにその調製及び使用方法を提供することである。特に、本開示は、式Ｉを有するＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。
態様１：式（Ｉ）の化合物：
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
［式中：
は、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族環であり；
は、
から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼ部分であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそれぞれ独立に、結合、－Ｏ－、－ＣＯ－、－（ＣＲｃＲｄ）ｎ２－または－ＮＲｃ－であり；
Ｌ６はそれぞれ独立に、－（ＣＲａＲｂ）ｎ１－、－ＣＯ－（ＣＲａＲｂ）ｎ１－ＮＨ－（ＣＲｅＲｆ）ｎ３－、－ＣＯ－（ＣＲａＲｂ）ｎ１－ＮＨ－、または－（ＣＲａＲｂ）ｎ１－ＮＨ－（ＣＲｅＲｆ）ｎ３－であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ及びＸｅはそれぞれ独立に、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルコキシ、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、前記－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ハロＣ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；
またはＲ４とフェニル環のオルト位にあるＲ２とは、５員または６員炭素環を形成しているか；
またはＸａ及び２個の隣接する炭素原子のいずれか一方は、二重結合を形成しているが、ただし、Ｘａが、ＣＲ１２であり、かつＲ１２が存在しないことを条件とするか；
または
の上の２個の非隣接のＲ８は、１または２または３個のＣＨ２を含む橋を形成しており；
各Ｒ１２は独立に、水素または－Ｃ１～８アルキルであり；
Ｒ９は、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族環であり；前記芳香族環のそれぞれは、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、－Ｃ１～８アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂで任意選択で置換されており、前記－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ハロＣ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４及びｐ５はそれぞれ独立に、０、１、２、３または４であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立に、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである］
態様２：式（ＩＩ）の化合物：
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
［式中：
は、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族環であり；
は、
から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼ部分であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそれぞれ独立に、結合、－Ｏ－、－ＣＯ－、－（ＣＲｃＲｄ）ｎ２－または－ＮＲｃ－であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ及びＸｅはそれぞれ独立に、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルコキシ，－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、前記－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ハロＣ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
各Ｒ１２は独立に、水素または－Ｃ１～８アルキルであり；
Ｒ９は、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族環であり；前記芳香族環のそれぞれは、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、－Ｃ１～８アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂで任意選択で置換されており、前記－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ハロＣ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
ｎ１、ｎ２、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４及びｐ５はそれぞれ独立に、０、１、２、３または４であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである］
態様３：
が、
であり；
ここで、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７がそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され；＊１が、
に結合している位置を指し、かつ＊＊１が、Ｌ１に結合している位置を指す、態様１または２による化合物。
態様４：
が、
であり、ここで、Ｚ４、Ｚ５及びＺ７がそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択される、態様１による化合物。
態様５：
が、
から選択される、態様３または４による化合物。
態様６：ｐ３が、０、１、または２であり、かつ各Ｒ７が独立に、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、または－Ｃ１～８アルコキシ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３から選択される、態様３～５のいずれか１つによる化合物。
態様７：
が、
から選択される、態様１または２による化合物。
態様８：
が、
から選択され、Ｒ１０が、水素またはハロゲンから選択され；かつｐ５が、０または１である、態様７による化合物。
態様９：
が、
から選択され、Ｒ１０が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される、態様８による化合物。
態様１０：
が、
から選択され、ここで、Ｒ１０が、水素、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－ＯＲａであり；Ｒａが、水素または－Ｃ１～８アルキルであり；かつｐ５が、０または１である、態様１または２による化合物。
態様１１：
が、
から選択され；ここで、Ｒ１０が、水素、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、または－Ｃ１～８アルコキシ；好ましくは、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである、態様１０による化合物。
態様１２：
が、
から選択される、態様１１による化合物。
態様１３：Ｌ１が、結合または－Ｏ－であり、かつＬ２が、結合である、態様１または２による化合物。
態様１４：Ｒａ及びＲｂが独立に、水素またはＣＨ３から選択され；かつｎ１が、１または２である、態様１または２による化合物。
態様１５：Ｘａが、ＣＨまたはＮから選択され；Ｘｂが、Ｎであり；Ｘｃが、ＣＨであり、かつＸｄが、Ｎである、態様１または２による化合物。
態様１６：ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４及びｍ５がそれぞれ独立に、０、１または２、好ましくは、１から選択される、態様１または２による化合物。
態様１７：ｐ４が、０または１であり、Ｒ８が、ハロゲン、ＯＨ、または－Ｃ１～８アルキル、好ましくは、ＣＨ３から選択される、態様１または２による化合物。
態様１８：
が、
（ここで、ｍ３及びｍ４はそれぞれ独立に、０、１、２、３または４である）、または
（ここで、ｍ３は、１、２、３または４であり、かつｍ４は、０、１、２、３または４である）である、態様１または２による化合物。
態様１９：ｐ４が、２であり、２個の非隣接のＲ８が、１または２または３個のＣＨ２を含む橋を形成している、態様１または２による化合物。
態様２０：
が、
から選択される、態様１による化合物。
態様２１：
が、
から選択される、態様２による化合物。
態様２２：Ｚ１が、ＣＨまたはＮであり；かつｐ２＝０である、態様１～２１のいずれかによる化合物。
態様２３：Ｒ１が、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３またはハロゲンであり；ｐ１が、０または１であり、かつＲ２がハロゲンである、態様１～２２のいずれかによる化合物。
態様２４：Ｒ３が、水素であり；Ｒ４及びＲ５が、水素またはメチルから選択される、態様１～２３のいずれかによる化合物。
態様２５：Ｒ９が、
であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮから選択され；Ｒ１１が、水素、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルコキシ，－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂから選択され、前記－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、－ハロＣ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ独立に、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつｐ６が、０、１、２、３または４である、態様１～２４のいずれかによる化合物。
態様２６：Ｙ１が、ＣＨ、Ｓ、ＮまたはＯであり；Ｙ２が、ＣＨ、ＯまたはＮであり；Ｙ３が、Ｏ、ＳまたはＮであり；かつＹ４が、Ｓ、ＣＨまたはＮである、態様２５による化合物。
態様２７：
が、
から選択される、態様２５または２６による化合物。
態様２８：Ｒ１１が、
から選択される、態様２７による化合物。
態様２９：
［式中、変項は、本明細書においてのとおりに定義される］である、態様１～２８による化合物。
一実施形態では、前記化合物は、
である［式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルコキシ，－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、前記－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ハロＣ１～８アルキル、－Ｃ１～８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されている］。
態様３０：化合物１～１９２から選択される、態様１による化合物。
第２の態様では、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物を本明細書において開示する。
第３の態様では、個体に、式（Ｉ）の化合物または本明細書において例示されている特異的な化合物を含む本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＢＴＫ活性を阻害する方法を本明細書において開示する。
第４の態様では、患者において疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩をＢＴＫキナーゼ阻害因子として投与することを含み、その際、本明細書に開示の化合物が、式（Ｉ）の化合物または本明細書において例示されている特異的な化合物を含む、前記方法を本明細書において開示する。一部の実施形態では、前記疾患または障害は、ＢＴＫの阻害と関係する。好ましくは、前記疾患または障害はがんである。
第５の態様では、個体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、阻害及び／またはタンパク質分解によりＢＴＫ活性を低下させる方法を本明細書において開示する。
定義
次の用語は、本明細書を通じて、指示されている意味を有する：
添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの言葉の単数形には、文脈が明らかに別段に指示していない限り、それらの対応する複数の言及が含まれる。
「または」という用語は、文脈が明らかに別段に指示していない限り、「及び／または」という用語を意味するために使用され、かつそれと互換的に使用される。
「アルキル」という用語は、１～１８個、例えば、１～１２個、さらには例えば、１～１０個、よりさらには例えば、１～８、または１～６、または１～４個の炭素原子を含む直鎖状及び分枝状飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。１～６個の炭素原子を含むアルキル基（すなわち、Ｃ１～６アルキル）の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル及び３，３－ジメチル－２－ブチル基が含まれる。
「プロピル」という用語は、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）を指す。
「ブチル」という用語は、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）を指す。
「ペンチル」という用語は、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチルを指す。
「ヘキシル」という用語は、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル及び３，３－ジメチル－２－ブチルを指す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を指す。
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素が１個または複数のハロゲン原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードにより置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、ハロＣ１～８アルキル、ハロＣ１～６アルキルまたはハロＣ１～４アルキル、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＦ３などが含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合及び２～１８個、例えば、２～８個、さらに例えば、２～６個の炭素原子を含む直鎖状及び分枝状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基、例えば、Ｃ２～６アルケニルの例には、これらに限定されないが、エテニルまたはビニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、及びヘキサ－１，３－ジエニル基が含まれる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合及び２～１８個、例えば２～８個、さらに例えば２～６個の炭素原子を含む直鎖状及び分枝状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基、例えば、Ｃ２～６アルキニルの例には、これらに限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、及び３－ブチニル基が含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、縮合、架橋またはスピロシクロアルキルを含む単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）基を含む飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。
例えば、シクロアルキル基は、３～１２個、例えば３～１０個、さらに例えば３～８個、さらに例えば３～６、３～５、または３～４個の炭素原子を含んでよい。なおさらに例えば、シクロアルキルは、３～１２個、例えば３～１０個、さらに例えば３～８、３～６個の炭素原子を含む単環式基から選択され得る。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシル基が含まれる。特に、飽和単環式シクロアルキル基、例えば、Ｃ３～８シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が含まれる。好ましい一実施形態では、シクロアルキルは、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む、３～６個の炭素原子を含む単環式環（Ｃ３～６シクロアルキルと略される）である。二環式シクロアルキル基の例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される縮合二環式環として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環としてアレンジされている７～１２個の環原子を有するものが含まれる。二環式シクロアルキル基のさらなる例には、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環としてアレンジされているものが含まれる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、炭素原子を含有し、かつ１個の原子を共有する少なくとも２つの環により形成される環式構造を指す。「７～１２員スピロシクロアルキル」という用語は、７～１２個の炭素原子を含み、かつ１個の原子を共有する少なくとも２つの環により形成される環式構造を指す。
「縮合シクロアルキル」という用語は、飽和していて、かつ２個の隣接原子を共有する２つ以上の環により形成される本明細書で定義されているとおりの二環式シクロアルキル基を指す。
「架橋シクロアルキル」という用語は、炭素原子を含有し、かつ相互に隣接していない２個の原子を共有する２つの環により形成される環式構造を指す。「７～１０員架橋シクロアルキル」という用語は、７～１２個の炭素原子を含み、かつ相互に隣接していない２個の原子を共有する２つの環により形成される環式構造を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも１つの二重結合、好ましくは、１～２つの二重結合を有する３～１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、好ましくは、シクロヘキセニルである。
「縮合シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ２個の隣接する原子を共有する２つ以上の環により形成される、本明細書で定義されているとおりの二環式シクロアルキル基を指す。
「シクロアルキニル」という用語は、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも１つの三重結合を有する５～１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
「縮合シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、かつ２個の隣接する原子を共有する２つ以上の環により形成される、本明細書で定義されているとおりの二環式シクロアルキル基を指す。
「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、４～８員単環式シクロアルキル環がベンゼン環に縮合している二環式縮合シクロアルキルである。例えば、ベンゾ縮合シクロアルキルは、
であり、ここで、波線は、結合点を示している。
「ベンゾ縮合シクロアルケニル」という用語は、４～８員単環式シクロアルケニル環がベンゼン環に縮合している二環式縮合シクロアルケニルである。
「ベンゾ縮合シクロアルキニル」という用語は、４～８員単環式シクロアルキニル環がベンゼン環に縮合している二環式縮合シクロアルキニルである。
縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、または縮合シクロアルキニルの例には、これに限定されないが、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカリン、さらに、ベンゾ３～８員シクロアルキル、ベンゾＣ４～６シクロアルケニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラリル、１，４－ジヒドロナフチルなどが含まれる。好ましい実施形態は、上の実施例の範囲内の８～９個の環原子を含有する環式構造を指す８～９員縮合環である。
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、
ａ）５員及び６員炭素環式芳香族環、例えば、フェニル；
ｂ）二環式環系、例えば、７～１２員二環式環系（ここで、少なくとも１つの環は、炭素環式及び芳香族、例えば、ナフチル及びインダニルである）；ならびに、
ｃ）三環式環系、例えば、１０～１５員三環式環系（ここで、少なくとも１つの環は、炭素環式及び芳香族、例えば、フルオレニルである）
から選択される群を指す。
「芳香族炭化水素環」及び「アリール」という用語は、本開示を通じて互換可能に使用される。一部の実施形態では、単環式または二環式芳香族炭化水素環は、５～１０個の環形成炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５～１０アリール）。単環式または二環式芳香族炭化水素環の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフタ－１－イル、ナフタ－２－イル、アントラセニル、フェナントレニルなどが含まれる。一部の実施形態では、芳香族炭化水素環は、ナフタレン環（ナフタ－１－イルまたはナフタ－２－イル）またはフェニル環である。一部の実施形態では、芳香族炭化水素環は、フェニル環である。
具体的には、「二環式縮合アリール」という用語は、本明細書で定義されているとおりの二環式アリール環を指す。典型的な二環式縮合アリールはナフタレンである。
「ヘテロアリール」という用語は、
ａ）窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または一部の実施形態では、１～３個、一部の実施形態では、１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５員、６員または７員芳香族単環式環；
ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または、一部の実施形態では、１～３個、または、他の実施形態では、１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、かつその際、少なくとも１個の環が芳香族であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する７～１２員二環式環；ならびに
ｃ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または一部の実施形態では、１～３個、または、他の実施形態では、１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、かつその際、少なくとも１個の環が芳香族であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する１１～１４員三環式環
から選択される基を指す。
ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は相互に隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基が、１個よりも多いヘテロ原子環員を含む場合、それらのヘテロ原子は同じか、または異なってよい。ヘテロアリール基の環（複数可）中の窒素原子は酸化して、Ｎ－オキシドを形成していてよい。
具体的には、「二環式縮合ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義されているとおりの７～１２員、好ましくは、７～１０員、より好ましくは、９員または１０員縮合二環式ヘテロアリール環を指す。典型的には、二環式縮合ヘテロアリールは、５員／５員、５員／６員、６員／６員、または６員／７員二環式である。この基は、いずれかの環を介して、分子の残りの部分に結合していてよい。
二環式縮合ヘテロアリールの代表的な例には、これらに限定されないが、次の基：ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル（またはイソキノリル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジノピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロトリアジニル、ピリダゾロピリジル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル（またはキノリル）、キノキサリニル、チアゾロピリジル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノチエニル、またはトリアゾロピリジルが含まれる。
「ベンゾ縮合ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義されているとおりの５～７員（好ましくは、５員または６員）単環式ヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している二環式縮合ヘテロアリールである。
「芳香族複素環式環」及び「ヘテロアリール」という用語は、本開示を通じて互換的に使用される。一部の実施形態では、単環式または二環式芳香族複素環式環は、５、６、７、８、９または１０個の環形成員を有し、その際、１、２、３、または４個のヘテロ原子環員は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立に選択され、残りの環員は炭素である。一部の実施形態では、単環式または二環式芳香族複素環式環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む単環式または二環式環である。一部の実施形態では、単環式または二環式芳香族複素環式環は、単環式であり、かつ窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員～６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、単環式または二環式芳香族複素環式環は、二環式であり、かつ窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する８～１０員ヘテロアリール環である。
ヘテロアリール基または単環式もしくは二環式芳香族複素環式環の例には、これに限定されないが（１位を割り当てられた結合位置から番号付けした場合に）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジル）、シノリニル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリル）、テトラゾリル、チエニル（例えば、チエン－２－イル、チエン－３－イル）、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリルまたはフラニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル）、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、または１，３，４－トリアゾリル）、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）、ピラゾロピリジニル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）、プテリジニル、プリニル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、フラザニル（例えば、フラザン－２－イル、フラザン－３－イル）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）、及びインダゾリル（例えば、１Ｈ－インダゾール－５－イル）が含まれる。
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、互換的であり、単環式、縮合、架橋、及びスピロ環を含む、すなわち、単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、及び縮合複素環式基を含む、窒素、酸素または任意選択で酸化している硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である非芳香族ヘテロシクリル基を指す。
本明細書において使用される「任意選択で酸化している硫黄」という用語は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を指す。
「単環式ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環員（例えば、１～３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子（複数可））が窒素、酸素または任意選択で酸化している硫黄から選択されるヘテロ原子である単環式基を指す。複素環は、飽和しているか、または部分的に飽和していてよい。
例示的な単環式４～９員ヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２，５－ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、オキシラニル、アジリジン－１－イル、アジリジン－２－イル、アゾカン－１－イル、アゾカン－２－イル、アゾカン－３－イル、アゾカン－４－イル、アゾカン－５－イル、チイラニル、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン－４－イル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル及び１，４－ジアゼパニル、１，４－ジチアニル、１，４－アザチアニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、または１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれる。
「スピロヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素または任意選択で酸化している硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である、１個の共通の炭素原子（スピロ原子と称される）を介して連結している環を有する５～２０員多環式ヘテロシクリルを指す。スピロヘテロシクリル基の１つまたは複数の環は、１つまたは複数の二重結合を含んでよいが、環のいずれも完全に共役したパイ電子系を有さない。好ましくは、スピロヘテロシクリルは、６～１４員、より好ましくは、７～１２員である。共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルであり得、好ましくは、モノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリル、より好ましくは、４員／３員、４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロヘテロシクリルを指す。スピロヘテロシクリルの代表的な例には、これらに限定されないが、次の基：２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，２’－ピロリジン］（例えば、２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，２’－ピロリジン］－１’－イル）、１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，２’－ピロリジン］（例えば、１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，２’－ピロリジン］－１’－イル）、アザスピロ［２．４］ヘプタン（例えば、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（例えば、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－７－アザ－スピロ［４．４］ノナン（例えば、２－オキサ－７－アザ－スピロ［４．４］ノナ－７－イル）、７－オキサ－スピロ［３．５］ノニル及び５－オキサ－スピロ［２．４］ヘプチルが含まれる。
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、５～２０員多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の各環は、隣接する原子対（炭素及び炭素原子または炭素及び窒素原子）を別の環と共有し、窒素、酸素または任意選択で酸化している硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員は炭素である。縮合複素環式基の１つまたは複数の環は、１つまたは複数の二重結合を含んでよいが、その縮合複素環式基は、完全に共役したパイ電子系を有さない。好ましくは、縮合ヘテロシクリルは、６～１４員、より好ましくは、７～１２員、または７～１０員である。員環の数により、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルであり得るであろう。この基は、いずれかの環を介して分子の残りの部分に結合していてよい。
具体的には、「二環式縮合ヘテロシクリル」という用語は、２つの縮合環を含み、かつ窒素、酸素または任意選択で酸化している硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を環員として含む、本明細書で定義されているとおりの７～１２員、好ましくは、７～１０員、より好ましくは、９または１０員縮合ヘテロシクリルを指す。典型的には、二環式縮合ヘテロシクリルは、５員／５員、５員／６員、６員／６員、または６員／７員二環式縮合ヘテロシクリルである。（二環式）縮合複素環の代表的な例には、これらに限定されないが、次の基：オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、イソインドリニル、オクタヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル（またはテトラヒドロイソキノリニル）、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、イソクロマニル、クロマニル、またはテトラヒドロピラゾロピリミジニル（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）が含まれる。
「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で定義されているとおりの単環式４～９員ヘテロシクリル（好ましくは、５員または６員）がベンゼン環に縮合している二環式縮合ヘテロシクリルである。
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、系中の環が２つごとに、２個の不連続な原子を共有し、窒素、酸素または任意選択で酸化している硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である５～１４員多環式複素環式アルキル基を指す。架橋ヘテロシクリル基の１つまたは複数の環は、１つまたは複数の二重結合を含んでよいが、環のいずれも完全に共役したパイ電子系を有さない。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。員環の数により、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルであり得、好ましくは、二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは、二環式または三環式架橋ヘテロシクリルを指す。架橋ヘテロシクリルの代表的な例には、これらに限定されないが、次の基：２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び２－アザビシクロ［３．３．２］デシルが含まれる。
本明細書に開示の「少なくとも１個の置換基」という用語には、例えば、１～４個、例えば、１～３個、さらに例えば１または２個の置換基が含まれるが、ただし、原子価の理論が満たされることを条件とする。例えば、本明細書に開示の「少なくとも１個の置換基Ｒ６ｄ」には、本明細書に開示のとおりのＲ６ｄのリストから選択される１～４個、例えば１～３個、さらに例えば１または２個の置換基が含まれる。
本明細書に開示の化合物は、不斉中心を含むことがあり、したがって、鏡像異性体として存在し得る。「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書に開示の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは加えて、ジアステレオマーとしても存在し得る。鏡像異性体及びジアステレオマーは、立体異性体の幅広い群に該当する。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物、さらにはジアステレオマーの混合物としての、そのような可能な立体異性体はすべて、包含されることが意図されている。本明細書に開示の化合物のすべての立体異性体及び／またはその薬学的に許容される塩が包含されることが意図されている。特異的に別段に記述されていない限り、１つの異性体に対する言及は、可能な異性体のいずれにも当てはまる。異性体組成が明示されていないときは常に、全ての可能な異性体が包含される。
「実質的に純粋」という用語は、本明細書で使用される場合、標的の立体異性体が何らかの他の立体異性体（複数可）を３５重量％以下、例えば、３０重量％以下、さらに例えば、２５重量％以下、なおさらに例えば、２０重量％以下含有することを意味する。一部の実施形態では、「実質的に純粋」という用語は、標的立体異性体が何らかの他の立体異性体（複数可）を１０重量％以下、例えば、５重量％以下、例えば１重量％以下含有することを意味する。
本明細書に開示の化合物がオレフィン二重結合を含有する場合、別段に指定がない限り、そのような二重結合は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
本明細書に開示の化合物が二置換環式環系を含む場合、そのような環系上で見い出される置換基は、シス及びトランス構成を採用し得る。シス構成は、両方の置換基が炭素上の２つの置換基配置の上部で見い出されることを意味する一方で、トランスは、それらが反対側にあることを意味するであろう。例えば、二置換環式環系は、シクロヘキシルまたはシクロブチル環であってよい。
反応生成物を相互に、及び／または出発物質から分離することが有利であることがある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般的な技術により所望の均質度まで分離及び／または精製する（本明細書において後記では、分離する）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析用；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層または厚層クロマトグラフィー、さらには小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴ってよい。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有するが、相互に鏡像ではない化合物の立体異性体を指す。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的または化学的差に基づき、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化などの当業者に周知の方法により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオ異性体を、対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。鏡像異性体及びジアステレオマーをキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
単一の立体異性体、例えば、実質的に純粋な鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を使用してラセミ混合物を分割することにより得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．”Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３） （１９７５）：ｐｐ．２８３－３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、それらのジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋または富化された立体異性体の、キラル条件下での直接の分離を含む任意の適切な方法により分離及び単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」は、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適切であり、かつ合理的なベネフィット／リスク比で釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、本明細書に開示の化合物の最終の単離及び精製の間にその場で、または別に、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより、もしくは酸性基を適切な塩基と反応させることにより調製することができる。
加えて、本明細書に開示の化合物が酸付加塩として得られるならば、酸塩の溶液を塩基性化することにより、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基であるならば、薬学的に許容される付加塩などの付加塩を、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、かつその溶液を酸で処理することにより生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を伴うことなく使用することができる様々な合成方法が分かるであろう。
本明細書で定義されているとおり、「その薬学的に許容される塩」には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩、例えば、鏡像異性体の塩、及び／またはジアステレオマーの塩が含まれる。
本明細書における「投与」、「投与すること」、「処置すること」及び「処置」という用語は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または生体液に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器、または生体液への外来の医薬、治療用、診断用作用物質、または組成物の接触を意味する。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、さらには液体への試薬の接触を包含し、その際、液体が細胞と接触する。「投与」及び「処置」という用語は、例えば、試薬、診断用作用物質、結合化合物による、または別の細胞による細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｅｘ ｖｉｖｏ処置も意味する。本明細書における「対象」という用語には、任意の生体、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳類（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、及びウサギ）、最も好ましくは、ヒトが含まれる。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを処置するために対象に投与された場合に、疾患、障害、または症状のためのそのような処置に影響を及ぼすために十分である活性成分、例えば、化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、及び／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、及び／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置される対象の年齢、及び／または処置される対象の体重で変動し得る。任意の所与の状況における適切な量は、当業者には明らかであり得るか、またはルーチン的な実験により決定され得る。一部の実施形態では、「治療有効量」は、対象において疾患または障害を本明細書で定義されているとおりに「処置する」ために有効な、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物及び／または少なくとも１つのその立体異性体、及び／または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩の量である。併用療法の例では、「治療有効量」は、疾患、障害または状態を有効に処置するための組合せ目的物の総量を指す。
本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物は、経口、吸入、直腸、非経口または局所経路を介して、それを必要とする対象に投与することができる。経口投与では、医薬組成物は、通常の固体製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤など、液体製剤、例えば、水性もしくは油性懸濁剤または他の液体製剤、例えば、シロップ剤、液剤、懸濁剤または同様のものであってよく；非経口投与では、医薬組成物は、液剤、水性液剤、油性懸濁剤濃縮物、凍結乾燥散剤または同様のものであってよい。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、経鼻噴霧剤または注射剤、より好ましくは、錠剤またはカプセル剤から選択される。医薬組成物は、正確な投薬量を有する単一の単位投与であってよい。加えて、医薬組成物は、追加の活性成分をさらに含んでよい。
本明細書に開示の医薬組成物の製剤はすべて、医薬分野における従来の方法により生成することができる。例えば、活性成分を１種または複数の添加剤と混合し、次いで、所望の製剤を作製することができる。「薬学的に許容される添加剤」は、所望の医薬製剤に適した慣用の医薬担体、例えば：希釈剤、ビヒクル、例えば、水、様々な有機溶媒など、増量剤、例えば、デンプン、スクロースなど、結合剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例えば、ヘキサデカノール；吸収担体、例えば、カオリン及び石鹸粘土；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどを指す。加えて、医薬組成物は、他の薬学的に許容される添加剤、例えば、分散剤（ｄｅｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ ａｇｅｎｔ）、安定剤、増粘剤、錯生成剤、緩衝剤、浸透促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味剤、色素などをさらに含む。
「疾患」という用語は、何らかの疾患、不快感、疾病、症状または適応症を指し、かつ「障害」または「状態」という用語と互換可能であり得る。
本明細書及び後続の特許請求の範囲を通じて、文脈が別段に必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、その後の特徴の存在を指定することを意図されているが、１つまたは複数の他の特徴の存在または付加を排除するものではない。本明細書において使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または時には「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」という用語で置き換えることができる。
本明細書及び後続の特許請求の範囲を通じて、「Ｃｎ～ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示しており、その際、ｎ及びｍは整数であり、かつ炭素の数を示す。例には、Ｃ１～８、Ｃ１～６などが含まれる。
本文献の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書において用いられる他の技術及び科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者により共通して理解される意味を有する。
化合物を調製するための一般反応スキーム
対象化合物及びその薬学的に許容される塩は、（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献手順に記載とのとおりに調製することができる既知の出発物質、（ｃ）本明細書におけるスキーム及び実験手順に記載の新たな中間体から調製することができる。本発明の化合物の作製では、所望の生成物の収率を上昇させるために、合成ステップの順序を変えることができる。本発明における化合物の一部は、次の反応スキーム及びその説明に示されているとおりの方法により生成することができる。
スキームＡ
式中、Ｘ３は、式（Ｉ）中のＺ２に対応し、かつＸ４は、式（Ｉ）中のＺ３に対応する。Ａ－２はＡ－１及びピペリジン－４－イルメタノールから、塩基性条件下で合成することができ、次いで、Ａ－２中のニトロ基を還元させてＡ－３を形成し、これをアクリル酸と混合して、Ａ－４ａ及びＡ－４ｂの混合物を得た。次いで、Ａ－４ａ及びＡ－４ｂを尿素の存在下で加熱してＡ－５を得、これを酸性条件下で加水分解してＡ－６を得る。最終中間体Ａを、ＩＢＸなどの酸化試薬を使用することによるＡ－６の酸化から得る。
スキームＢ
式中、ｎは、式（Ｉ）中のｎ１に対応し、Ｘ３は、式（Ｉ）中のＺ２に対応し、かつＸ４は、式（Ｉ）中のＺ３に対応する。Ｂ－３はＢ－１及びＢ－２から、Ｐｄを触媒として使用することにより合成することができ、次いで、Ｂ－３を、金属触媒の存在下でＢ－４とカップリングさせてＢ－５を得る。Ｂ－５中のエステル基を、ＬｉＡｌＨ４などの還元試薬を使用することによりアルコールＢ－６に還元することができる。Ｂ－６をＰｄ／Ｃにより、水素の存在下でさらに還元するとＢ－７を得ることができ、次いで、これを、ＩＢＸなどの酸化試薬を使用することにより酸化して中間体Ｂを得る。
スキームＣ
式中、ｎは、式（Ｉ）中のｎ１に対応し、Ｘ３は、式（Ｉ）中のＺ２に対応し、かつＸ４は、式（Ｉ）中のＺ３に対応する。Ｃ－２はＣ－１及び（ＢＯＣ）２Ｏから合成することができ、次いで、Ｃ－２及びＣ－３を、Ｐｄを触媒として用いてカップリングさせて中間体Ｃ－４を得る。Ｂｏｃ基を酸性条件中で除去するとＣ－５を形成することができ、これをアクリル酸と混合し、かつ加熱してＣ－６を得る。Ｃ－７はＣ－６及び尿素から加熱条件下で合成することができ、次いで、Ｃ－７中のＴＢＳ基をＴＢＡＦまたはＣｓＦにより除去すると中間体Ｃ－８を得ることができ、これを、ＩＢＸなどの酸化試薬を使用することにより酸化して中間体Ｃにする。
スキームＤ
式中、Ｘ３は、式（Ｉ）中のＺ２に対応し、かつＸ４は、式（Ｉ）中のＺ３に対応する。Ｄ－１及びＤ－２を金属触媒（ＣｕＩ、Ｐｄなど）中でカップリングさせるとＤ－３を得ることができ、これを、Ｐｄを触媒として使用することによりＤ－４とカップリングさせてＤ－５を得る。Ｄ－５中のビス（ベンジルオキシ）ピリジン基を、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて、水素によりＤ－６中のピペリジン－２，６－ジオンに還元させることができ、次いで、最終中間体ＤをＩＢＸなどの酸化試薬で酸化させることができる。
スキームＥ
Ｅ－３はＥ－１及びＥ－２から、塩基性条件下で合成することができ、ヒドロキシ基を酸性条件下でＴＨＰで保護するとＥ－４を得ることができる。Ｅ－４中のイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンをＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで加水分解するとＥ－５を得ることができ、これをＴＢＳＣｌ及び塩基と混合して中間体Ｅ－６を形成する。Ｅ－６を、ＨＡＴＵを用いて３－アミノピペリジン－２，６－ジオンとカップリングさせてＥ－７を得、かつＴＢＳ基をＴＢＡＦまたはＣｓＦにより除去するとＥ－８を形成することができる。Ｅ－９はＥ－８及びＴｓＣｌから、塩基性条件下で合成することができ、次いで、ＴＨＰ基を酸性条件下で除去することができ、これを酸化試薬で酸化すると最終中間体Ｅを得ることができる。
スキームＦ
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｘａ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）においてのとおりに定義される。Ｆ－２をＦ－１及びＳＥＭＣｌから、塩基性条件下で合成し、これを触媒としてのＰｄ中でＦ－３とさらにカップリングさせてＦ－４を形成する。Ｆ－４を触媒としてのＰｄ中でＦ－５とカップリングさせてＦ－６を得、Ｂｏｃ及びＳＥＭ基を酸性または塩基性条件下で除去してＦ－７を得、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元試薬の存在下でアルデヒドと混合してＦを形成する。
スキームＧ
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘａ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、式（Ｉ）においてのとおりに定義される。Ｇ－１及びＧ－２を、触媒としてのＣｏＣｌ２と混合してＧ－３を形成し、これを次いで、Ｐｄを触媒として用いて、Ｇ－４とカップリングさせてＧ－５を得る。Ｂｏｃ基を酸中で除去するとＧ－６を形成することができ、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元試薬の存在下でアルデヒドと混合してＧを形成する。
下の実施例は、純粋に例示であることを意図されたものであり、いかなる方法でも限定的であると判断されるべきではない。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して確度を保証する努力は成されているが、多少の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。別段に示されていない限り、温度は摂氏度である。試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商用供給者から購入して、別段に示されていない限り、さらに精製せずに使用した。別段に示されていない限り、後記の反応を窒素またはアルゴンの陽圧下で、または乾燥管を用いて無水溶媒中で行い；反応フラスコには、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔膜を備え付け；かつガラス器具をオーブン乾燥及び／または熱乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作されるＡｇｉｌｅｎｔ機器または５００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ機器で記録した。
１ＨＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６－ＤＭＳＯ、ｄ６－アセトンまたは（ＣＤ３）２ＣＯを溶媒として、かつテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６－ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６－アセトン：２．０５；（ＣＤ３）３ＣＯ：２．０５）を参照標準として用いて得た。ピーク多重性が報告される場合、次の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）。所与の場合、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
ＬＣＭＳ－１：ＬＣ－ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）検出器：ＭＷＤ（１９０～４００ｎｍ）、質量検出器：６１２０ ＳＱ移動相：Ａ：ギ酸０．１％を含む水、Ｂ：ギ酸０．１％を含むアセトニトリル、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７ｐｍ勾配法：流速：１．８ｍＬ／分、時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）
ＬＣＭＳ、ＬＣＭＳ－３：ＬＣ－ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ）検出器：ＭＷＤ（１９０～４００ｎｍ）、質量検出器：Ｇ６１２５Ｃ ＳＱ移動相：Ａ：ギ酸０．１％を含む水、Ｂ：ギ酸０．１％を含むアセトニトリル、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７ｐｍ勾配法：流速：１．８ｍＬ／分、時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）
ＬＣＭＳ－２：ＬＣ－ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ）検出器：ＭＷＤ（１９０～４００ｎｍ）、質量検出器：Ｇ６１２５Ｃ ＳＱ 移動相：Ａ：ギ酸０．１％を含む水、Ｂ：ギ酸０．１％を含むアセトニトリル、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７ｐｍ勾配法：流速：１．２ｍＬ／分、時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）
分取ＨＰＬＣを、カラム（１５０×内径２１．２ｍｍ、５ｐｍ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸＣ １８）で、２０ｍｌ／ｍｉｎの流速、注入体積２ｍｌで、室温、及び２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出で行った。
次の実施例では、下の略語が使用される：
実施例１：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４．５５ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～９０：１０勾配溶離）でさらに精製して標題生成物（１１ｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８８．０．
ステップ２：（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール
ＤＭＦ（１４００．０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１００．０ｇ、７１０．０ｍｍｏｌ）及び４－ピペリジンメタノール（９８．０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９６．０ｇ）を２５℃で添加した。混合反応物を８０℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応物を室温に冷却し、混合物を氷水（６０００．０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水（５００．０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて生成物（１４０．０ｇ、８３．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２３７．２．
ステップ３：（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール
Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（１６８０．０ｍＬ）中の（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１４０．０ｇ、５９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８．０ｇ）を２５℃で添加した。そして次いで、混合物をＨ２で２回交換し、Ｈ２雰囲気下で、２５℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１４０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（１１３．０ｇ、９２．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ ６．７７－６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４－６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２０７．２．
ステップ４及び５：（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチルアセテート
ＰｈＭｅ（１８３．０ｍＬ）中の（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２５．０ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（１３．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を９０℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応物を２５℃に冷却し、次いで、ＨＯＡｃ（１８３．０ｍＬ）及び尿素（３６．４ｇ、６０６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２４時間にわたって撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００．０ｍＬ）で溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調節した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ２×２００．０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、生成物（１７．５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４６．２．
ステップ６：１－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチルアセテート（３５．０ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（２６０．０ｍＬ）に２５℃で添加した。混合物を１００℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応物を１０℃に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調節した。固体を濾取し、水（５０．０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させて、生成物（１６．９ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０４．２．
ステップ７：１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
ＤＭＳＯ（１２０．０ｍＬ）中の１－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３２．７ｇ、１１７．１ｍｍｏｌ）を２５℃で少しずつ添加した（注意：４０℃に発熱）。混合物を２５℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。水（３００．０ｍＬ）を反応物に２５℃で添加した。固体を濾過し、水（１００．０ｍＬ）で、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で洗浄した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ４×２００．０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３．１ｇ、２２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６－２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．３０ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０２．１．
ステップ８：４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（１Ｌ）中の４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５０ｇ、１７９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（８．６ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（６２ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して、残渣を得、これをＤＣＭ及びＨ２Ｏにより分離した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を添加して、生成物を得た（５５ｇ、８０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１０．０．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．４２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、８０℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～３：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（５ｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４３．４．
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．４２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～３：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（５ｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７８０．４．
ステップ１１：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物（５ｇ、８１％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８０．４．
ステップ１２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２５％～３０％、１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～２：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（３ｇ、６０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５０．４。
ステップ１３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１，２－ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１．６４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）に添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～８０：２０勾配溶離）で精製して、生成物（３．２ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ） δＨ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３－２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３－１．７０ （ｍ， ８Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３５．５．
実施例２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８８－１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９２１．８．
実施例３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９－２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．９．
実施例４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－ブロモフェニル）ピリジン
ジオキサン（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２５ｇ、５９．９０８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモヨードベンゼン（２０．３ｇ、７１．８９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１１９．８２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、５．９８６ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加した。生じた混合物を１６時間にわたって、８０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製して、生成物（２３ｇ、８６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４６．２．
ステップ２：エチル２－（１－［４－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル）アセテート
２－メチル－ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－ブロモフェニル）ピリジン（１５ｇ、３３．６０６ｍｍｏｌ）及びエチル２－（ピペリジン－４－イル）アセテート（８．６ｇ、５０．４１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．９ｇ、１００．８１９ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２．７ｇ、６．７２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．１ｇ、３．３６１ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加した。生じた混合物を１６時間にわたって、１００℃で窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を室温に冷却した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製して、生成物（１４ｇ、７８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３７．３．
ステップ３：２－（１－［４－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル）エタノール
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のエチル２－（１－［４－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル）アセテート（１３ｇ、２４．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１ｇ、２６．６４６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。生じた混合物を２時間にわたって室温で撹拌した。反応物を水／氷（５０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶離して精製して、生成物（１１ｇ、９２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９５．３．
ステップ４：３－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の２－（１－［４－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］ピペリジン－４－イル）エタノール（１０．５ｇ、２１．２２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１０％）（５ｇ、４６．９８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。生じた混合物を１６時間にわたって室温で、水素雰囲気下で撹拌した。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１０）で溶離して精製して、生成物（５．１ｇ、７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３１７．１．
ステップ５：２－（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（１３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で３回、かつ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物（７０ｍｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３１５．２．
ステップ６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び２－（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、３０分間にわたって室温で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣでさらに精製して、生成物（１３．３ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６－９．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－８．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．２２ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４８．８．
実施例５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：（１－（４－ニトロフェニル）アゼチジン－３－イル）メタノール
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のアゼチジン－３－イルメタノールＨＣｌ塩（８．００ｇ、６５．０４１ｍｍｏｌ）、４－フルオロニトロベンゼン（９．１７ｇ、６５．０４１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１７．９５ｇ、１３０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間にわたって６０℃で撹拌した。反応物を水でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに、次のステップで使用した。
ステップ２：（１－（４－アミノフェニル）アゼチジン－３－イル）メタノール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の（１－（４－ニトロフェニル）アゼチジン－３－イル）メタノール（１５．２０ｇ、７３．００１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、８．００ｇ）を添加した。生じた混合物を１時間にわたって室温で、水素雰囲気下で撹拌した。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１２．５ｇ、９６．０７％）を得た。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま次のステップで使用した。
ステップ３：４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）アニリン
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の（１－（４－アミノフェニル）アゼチジン－３－イル）メタノール（１２．５０ｇ、７０．１３２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（９．５５ｇ、１４０．２６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（４５．５９ｍＬ、１６５．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。反応物を水でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製して、生成物（２１．５ｇ、７３．５８％）を得た。
ステップ４：メチル３－（（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）アミノ）プロパノエート
Ｈ２Ｏ（５０．００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）アニリン（１０．００ｇ、２４．００２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（２．０７ｇ、２４．００２ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、５０℃で撹拌した。反応物を水でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製して、生成物（２．１ｇ、１７．４０％）を得た。
ステップ５：メチル３－（１－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ウレイド）プロパノエート
ＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中のメチル３－（（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）アミノ）プロパノエート（２．１０ｇ、４．１７７ｍｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（５４３．０９ｍｇ、８．３５４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２．７ｇ）をさらに精製せずに、そのまま次のステップで使用した。
ステップ６：１－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のメチル３－（１－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ウレイド）プロパノエート（２．７０ｇ、４．９４７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＫ（０．７６ｇ、５．９３７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮して、生成物（１．１ｇ、４３．２８％）を得た。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま次のステップで使用した。
ステップ７：１－（４－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の１－（４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．００ｇ、５．８４０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．６６ｇ、１７．５２０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間にわたって室温で撹拌した。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。濾過を減圧下で濃縮した。残渣を水中のスラリーにより精製した。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、生成物（１．１ｇ、６８．４２％）を得た。
ステップ８：（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の１－（４－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．２ｇ、７．９９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７７ｍＬ）及びＴｓＣｌ（４．５７ｇ、２３．９７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（３．９ｇ、３１．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を４時間にわたって５０℃撹拌した。反応物を水でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をクエン酸（水溶液）及びブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離して、生成物（９９５．４ｍｇ、２９．００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０－６．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３０．０．
ステップ９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５０．００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（６３．９９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって８０℃で撹拌した。反応物を水でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより、次の条件で精製した：移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分でＢ相４６％から５２％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｍｍ。これは、生成物（２．６ｍｇ、２．７７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０－１．３８ （ｍ， １２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８０７．０．
実施例６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オール
２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９５０．００ｍｇ、４．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ、２．６９３ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮して、生成物（１．４ｇ、粗製物）を得た。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコに、３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オール（１．４０ｇ、３．６４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１．２１ｇ、４．３７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．８３ｇ、２１．８８０ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を１時間にわたって８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。生じた溶液をＨ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８：１）と共にシリカゲルカラムに施与して、生成物（５５０ｍｇ、４０．６１％）を得た。
ステップ３：３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート
２５ｍＬ丸底フラスコに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４８０．００ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）、ＴＥＡ（２６２．００ｍｇ、２．５８９ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（４９３．００ｍｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を終夜、室温で撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（７：１）と共にシリカゲルカラムに施与して、生成物（４００ｍｇ、５８．８９％）を得た。
ステップ４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（５０．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（５．００ｍＬ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５２．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を終夜、７０℃で油浴内で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）と共に施与した。粗生成物（３５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより、次の条件で精製した：移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分でＢ相４０％から５２％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、生成物（５．３ｍｇ、６．１７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７－５－０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．０４－１．３７ （ｍ， １８Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９０３．４２．
実施例７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７－７．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ８．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６－１．８６ （ｍ， ７Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．５．
実施例８：（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．６５ （ｍ， ７Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １０Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８４９．８．
実施例９：１－（４－（４－（（４－（４－（４－（３－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８７－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．６３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５－１．２５ （ｍ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５６．５．
実施例１０：１－（４－（４－（（４－（５－（４－（３－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ８Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５８．４．
実施例１１：１－（４－（４－（（４－（４－（４－（３－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥＡ（１００：１から７：３）を用いて精製して、生成物（１．９ｇ、８６．４％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（３－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７，７－ジメチル－２－（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（６Ｈ）－オン（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で、Ｎ２下で、１８時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥＡ（１００：１～１：１００）を用いて精製して、生成物（１．１ｇ、粗製物）を得た。
ステップ３：７，７－ジメチル－２－（２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（６Ｈ）－オンヒドロクロリド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（３－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（４％、３ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で１時間にわたって撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でスラリー化した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。固体をフラスコに移し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で３時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、そのまま次のステップのために使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７２．３．
ステップ４：１－（４－（４－（（４－（４－（４－（３－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の７，７－ジメチル－２－（２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（６Ｈ）－オン（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１滴）及びＮａＯＡｃ（３２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０～３０℃で６０分間にわたって撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０～３０℃で３時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて精製して、生成物（５３ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５－２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０－２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５７．５．
実施例１２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加した後に、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝６０：４０～２０：８０勾配溶離）で精製して、生成物（４０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０－７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １０Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７９６．４．
実施例１３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチル－３－ニトロピリジン
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン（５．００ｇ、３．６０１ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロピリジン（２１２３．４０ｇ、１３．６０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．２７ｇ、４０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間にわたって６０℃で、空気雰囲気下で撹拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶離して、生成物（５．６ｇ、８１．７４％）を得た。
ステップ２：６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチル－３－ニトロピリジン（５．４０ｇ、１０．７２０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ、３．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、５時間にわたって室温で、水素雰囲気下で撹拌した。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（５ｇ、９８．４５％）を得た。
ステップ３：３－（（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）プロパン酸
トルエン（１００ｍＬ）中の６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン（５．００ｇ、１０．５５４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（９８８．７６ｍｇ、１３．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって９０℃で、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、大部分の出発物質が生成物に変換されたことを示した。混合物（６．１ｇ，１０５．８９％）を濃縮の後に、次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ４：１－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）中の３－（（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）プロパン酸（６．１０ｇ、１１．１７６ｍｍｏｌ）及び尿素（２．０１ｇ、３３．５２９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって１０５℃で、窒素雰囲気下で撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：３）により精製して、生成物（３ｇ、４７．０３％）を得た。
ステップ５：１－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＭＦ中の１－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．００ｇ、５．２５６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３．１９ｇ、２１．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、３５℃で、空気雰囲気下で撹拌した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：３）により精製して、生成物（１．０８ｇ、６１．８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １５Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．１７－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３３．０．
ステップ６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５－２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．５．
実施例１４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．１８ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、８５℃で終夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ２０ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（４．０５ｇ、９１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１５．０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．９４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、１００℃で終夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ５ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１．０２ｇ、７０．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６６．０．
ステップ３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、塩化水素塩
丸底フラスコ内のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、３５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２時間にわたって２０℃で撹拌した。沈澱物を濾取し、真空中で乾燥させて、生成物（０．９２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６６．３．
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、塩化水素塩（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１時間にわたって２０℃で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜、２０℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～１２％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配溶離）で精製して、生成物（０．０４９ｇ、５７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４１－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７－２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメート
５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔ－ＢｕＯＨ（２５０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（２０．００ｇ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（４９．８０ｇ）を５０℃で終夜、添加した。生じた混合物を終夜、５０℃で、空気雰囲気下で撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶離して精製して、生成物（２０ｇ、６５．７％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメート（５．００ｇ）及び４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン（１０．００ｇ）の混合物の５００ｍＬ丸底フラスコに、Ｘｐｈｏｓ（１．６５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．９０ｇ）、ジオキサン（３００．００ｍＬ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．８０ｇ）を室温で添加した。生じた混合物を終夜、１００℃で窒素雰囲気下で撹拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して精製して、生成物（８．０ｇ、８０．６％）を得た。
ステップ３：４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロアニリン
ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）カルバメート（８．００ｇ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を室温で滴下添加した。生じた混合物を２時間にわたって室温で、空気雰囲気下で撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま次のステップで使用した。
ステップ４：３－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）プロパン酸
トルエン（１００．００ｍＬ）中の４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロアニリン（３．８０ｇ）及びアクリル酸（２．００ｇ）の撹拌混合物を真空中で脱気し、窒素で３回フラッシュし、次いで、混合物を油浴内で１２時間にわたって１００℃で加熱した。混合物を次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ５：１－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）プロパン酸の混合物に、尿素（１．１７ｇ）及びＡｃＯＨ（３０．００ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を窒素雰囲気下で１２時間にわたって、１０５℃で加熱した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離して精製して、生成物（３ｇ、６５．６％）を得た。
ステップ６：１－（２－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の１－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１ｇ）及びＣｓＦ（１ｇ）を３５℃で添加した。最終反応混合物を終夜、３５℃で撹拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、生成物（２０６．７ｍｇ、３５．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３６．０．
ステップ７：２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物（１００ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３４．１．
ステップ８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（６１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３滴）を添加した。混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、生成物（２２ｍｇ、１３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３－９．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０－２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６－１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．５．
実施例１６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．８９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、Ｎ２下で、９０℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～９０：１０勾配溶離）でさらに精製して、生成物（１．０１ｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７８．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中の４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３９３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、８０℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～１：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（０．７ｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４３．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．５２１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３５７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、９０℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～０：１００勾配溶離）でさらに精製して、生成物（０．１２ｇ、１５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６４４．０．
ステップ４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０５２ｇ、５３．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４４．０．
ステップ５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．０１８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１勾配溶離）により精製して、生成物（０．０２８３ｇ、７４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２１－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２－２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０－１．７５ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２９．５．
実施例１７：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の５－フルオロイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたって１３０℃で加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、生成物（７．０ｇ、８５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４８．０．
ステップ２：５－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトルエン－４－スルホネート（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、生成物（７．１ｇ、８７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３２．３．
ステップ３：２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（７．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣のｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌで６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物（６．６ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５０．４．
ステップ４：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸（６．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（５．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、生成物（８．０ｇ、８９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６４．５．
ステップ５：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（３．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、生成物（５．６ｇ、５７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７４．４．
ステップ６：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（５．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、生成物（２．５ｇ、５５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６０．４．
ステップ７：３－（１－オキソ－５－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、生成物（１．９ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４２．２．
ステップ８：３－（５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物（１．７ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５８．３．
ステップ９：１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の３－（５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物（１８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５６．２．
ステップ１０：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２－２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８８９．５．
実施例１８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（４％、３ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で１時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、そのまま次のステップのために使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃でＮ２下で、５時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物（１１０ｍｇ、粗製物）を得た。
ステップ３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で４時間にわたって撹拌し、５ｍＬに濃縮し、濾過した。濾過ケーキを洗浄して粗生成物を得、これをそのまま次のステップのために使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５１．３．
ステップ４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１０：１、３３ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（４－（４－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１滴）及びＮａＯＡｃ（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。２０～３０℃で６０分間にわたって撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０～３０℃で５時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物を得た（１００ｍｇ、４９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８３６．５．
実施例１９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、１００℃で６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が標的生成物に完全に変換されたこと示した。生じた混合物を次のステップでそのまま使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４２８．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
先行するステップからのジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの混合物に、ジオキサン３０ｍＬ中の４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１７８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を密閉管内で、１００℃で２４時間にわたって撹拌した。冷却した後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～６０％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ勾配溶離）で精製して、生成物（０．３１ｇ、１１．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４５．３．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．２３５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、１００℃で終夜撹拌した。冷却した後に、反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～６０％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ勾配溶離）でさらに精製して、生成物（０．２８ｇ、６１．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７９６．０．
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、塩酸塩
丸底フラスコ内のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を４８時間にわたって２０℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ／アセトニトリルから再結晶化させて、生成物（０．１５ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６６．３．
ステップ５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、塩酸塩（０．０６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．０３３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１６．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１時間にわたって２０℃で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８時間にわたって２０℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配溶離）で精製して、生成物を得た（０．０２８ｇ、３５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．５．
実施例２０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間にわたって撹拌し、濃縮乾固した。水（３０ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１～７：３）で精製して、生成物（１．９ｇ、８６．４％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（４％、５ｍＬ）を添加した。２０～３０℃で１時間にわたって撹拌した後に、溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄した。生成物（３ｇ、粗製物）を減圧下で乾燥させた後に単離し、そのまま次のステップのために使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で、Ｎ２下で６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１～２０：１）で精製して、生成物（６００ｍｇ、９０．２％）を得た。
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で３時間にわたって撹拌した後に１０ｍＬに濃縮した。固体を濾過により分離し、ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物（１ｇ、１００％）を、減圧下で乾燥させた後に単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９－７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６５．３．
ステップ５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１、６０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド（０．８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（４－（４－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（０．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０～３０℃で６０分間にわたって撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０～３０℃でさらに２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、そのままシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１～２０：１）で精製して、生成物（４００ｍｇ、３５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６９－２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０－２．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８９－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５０．４．
実施例２１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１９と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２－２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５４．４．
実施例２２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン
１０００ｍＬ丸底フラスコに、４－ピペリジンエタノール（２０．００ｇ、１５４．７９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（８５．１０ｇ、３０９．６１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６．３５ｇ、３８６．９８８ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに酢酸エチル／石油エーテル（１：７）と共に施与して、生成物（２２ｇ、３８．６６％）を得た。
ステップ２：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－１－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン
１００ｍＬ丸底フラスコに、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン（５．００ｇ、１３．６０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５０．００ｍＬ）、４－フルオロ－２－メチル－１－ニトロベンゼン（２．１１ｇ、１３．６０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．８０ｍＬ、３９．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を１時間にわたって６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。生じた溶液をＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに酢酸エチル／石油エーテル（１：８）と共に施与して、生成物を得た（５．２ｇ、７６．０５％）。
ステップ３：４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルアニリン
１００ｍＬ丸底フラスコに、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－１－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン（５．２０ｇ、１０．３４４ｍｍｏｌ）、メタノール（５０．００ｍＬ）、酢酸（０．２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、９．３９７ｍｍｏｌ）を入れた。上の混合物に、Ｈ２（ｇ）を導入した。生じた溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。生じた混合物を真空下で濃縮して、生成物（５ｇ、粗製物）を得た。
ステップ４：３－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸
窒素の不活性な雰囲気でパージされて維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルアニリン（２．５０ｇ、５．２８８ｍｍｏｌ）、トルエン（２０．００ｍＬ）、アクリル酸（０．６５ｍＬ）を入れた。生じた溶液を終夜、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。生じた混合物を真空下で濃縮して、生成物（２．８５ｇ、７４．１９％）を得た。
ステップ５：１－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１００ｍＬ丸底フラスコに、３－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸（２．８５ｇ、５．２３１ｍｍｏｌ）、トルエン（２５．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１２．００ｍＬ）及び尿素（１．００ｇ、１６．６５１ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を終夜、１０５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で精製して、生成物（１．６５ｇ、５５．３５％）を得た。
ステップ６：１－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．３７ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、ＣｓＦ（１．８２ｇ、１１．９８１ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を２時間にわたって４０℃で撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによりジクロロメタン／メタノール（１０：１）で精製して、生成物（３７９．２ｍｇ、４７．５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３２．１９．
ステップ７：２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物（１００ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３０．１．
ステップ８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３滴）を添加した。混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、生成物（３２ｍｇ、２０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３－９．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６３．５．
実施例２３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２２と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５－８．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．２６ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３９．５．
実施例２４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：２－（１－（３－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１４１．０ｇ、０．８ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７８ｇ、２．０１ｍｏｌ）の溶液に、２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（１４７ｇ、０．８９ｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた混合物を２５℃で５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２５５ｇ、粗製物）を得た。
ステップ２：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（３－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン
ＴＨＦ（１２８０ｍＬ）中の２－（１－（３－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（２５５．０ｇ、０．９０ｍｏｌ）及びイミダゾール（９１．５ｇ、１．３４３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２０２ｇ、１．３４３ｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（７６５ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（７６５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（３２０ｇ、８９．５％）を得た。
ステップ３：４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－クロロアニリン
ＭｅＯＨ（１９２０ｍＬ）中の４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（３－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン（３２０．０ｇ、０．８ｍｏｌ）、及びＦｅ（２２４ｇ、４．０１ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（２８９ｇ、４．８１ｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、生じた混合物を６５℃で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、生成物（１３８．０ｇ、４６．６％）を得た。
ステップ４：３－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－クロロフェニル）アミノ）プロパン酸
トルエン（４００ｍＬ）中の４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－クロロアニリン（８０．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（８０ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃でＮ２下で、５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１２０．０ｇ、粗製物）を得た。
ステップ５：２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチルアセテート
ＨＯＡｃ（６００ｍＬ）中の３－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－２－クロロフェニル）アミノ）プロパン酸（１２０．０ｇ、０．２７２ｍｏｌ）の溶液に、尿素（３２．７ｇ、０．５４４ｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、生じた混合物を１２０℃で１２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、生成物（３０．０ｇ、２８．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３－２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９４．１．
ステップ６：１－（２－クロロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）／ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチルアセテート（４０．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、生じた混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製して、生成物（３０．０ｇ、８３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０－２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５２．１．
ステップ７：２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド
１－（２－クロロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（１．７９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ－ＭＳが、出発物質がすべて消費されたことを示すまで、反応物を２５℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を濾過して、生成物（１ｇ、７０％）を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５０．２．
ステップ８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＥ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ、５／１）中の化合物３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及び２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（０．１５３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＨＯＡｃを添加した。混合物を０．５時間にわたって撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１６ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１６７．５５ｍｇ、６９．４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１－２．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４－１．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．５．
実施例２５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６－クロロピリミジン－４，５－ジアミン（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＣｏＣｌ２（０．０８９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で終夜、Ｏ２雰囲気下で撹拌した。冷却した後に、反応混合物を氷水１００ｍＬに注いだ。沈澱物を濾取し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、生成物（２．６４ｇ、９１．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１５．０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．４１３ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、１００℃で４８時間にわたって撹拌した。冷却した後に、溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０％～１００％）で精製して、生成物（０．４８ｇ、７２．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６６．０．
ステップ３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（８－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を４時間にわたって２０℃で撹拌した。沈澱物を濾取し、真空中で乾燥させて、生成物（０．１４ｇ、７７．８％）を得た。
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（８－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド（０．１４ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．０７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（３８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１時間にわたって２０℃で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜、２０℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配溶離）で精製して、生成物（９２．６ｍｇ、４６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．５．
実施例２６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（２－（１－（３－クロロ－４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８９９．５．
実施例２７：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、８０℃で終夜撹拌した。混合物をさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６５６．６．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
直前のステップからの混合物の溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（３９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合反応物を丸底フラスコ内で、１１０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～２０：８０勾配溶離）で精製して、生成物（４９３ｍｇ、５５％、２ステップ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８９３．５．
ステップ３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物（５１６ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６９３．６．
ステップ４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
メタノール（１０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝９０：１０～６０：４０勾配溶離）で精製して、生成物（３０３ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６３．６．
ステップ５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物に、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で終夜撹拌した。反応物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝６０：４０～２０：８０勾配溶離）で精製して、生成物（５７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５－４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９０９．８．
実施例２８：Ｎ－（３－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド）－２－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド（４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合反応物を丸底フラスコ内で、１１０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～０：１００勾配溶離）で精製して、生成物（５７０ｍｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８１２．５．
ステップ２：２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド及び２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド）－２－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。メタノール（１０ｍＬ）中の粗生成物及び水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝８５：１５～４０：６０勾配溶離）で精製して、２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、３９％）、［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８２．４及び２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、２５％）、［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４．４を得た。
ステップ３：Ｎ－（３－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝８０：２０～４０：６０勾配溶離）で精製して、生成物（６１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０８－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６－２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４－１．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．８．
実施例２９：Ｎ－（３－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝７５：２５～３０：７０勾配溶離）で精製して、生成物（５０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．１１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６３ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．５．
実施例３０：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５－２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８４－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３６．５．
実施例３１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０－２．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８５－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５４．９．
実施例３２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１－９．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４０．８．
実施例３３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９－８．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９－８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５－５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８－２．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．２１（ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５５．５．
実施例３４：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９－８．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５－６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６７－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５５．５．
実施例３５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４－７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０－２．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８５－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３４．５．
実施例３６：Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メチルベンジル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド）メチル）－２－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド（４４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に添加した。混合反応物を丸底フラスコ内で、１１０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～０：１００勾配溶離）で精製して、生成物（３４１ｍｇ、３８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２６．４．
ステップ２：２－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド）メチル）－２－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。メタノール（１０ｍＬ）中の粗生成物及び水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＨＣｌ：アセトニトリル＝８５：１５～４０：６０勾配溶離）で精製して、生成物（１６０ｍｇ、４２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９６．６．
ステップ３：Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メチルベンジル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～８０：２０勾配溶離）で精製して、生成物（４９ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５－８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８１．８．
実施例３７：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２６－６．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０－２．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｂｒ， ３Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３５．５．
実施例３８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、ホルメート
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．８．
実施例３９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、ホルメート
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．４， １２．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５３．８．
実施例４０：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で、Ｎ２下で５時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、生成物（１６０ｍｇ、粗製物）を得た。
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ）を添加した。２０～３０℃で２時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、濃縮し、そのまま次のステップのために使用した。
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１滴）及びＮａＯＡｃ（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０～３０℃で６０分間にわたって撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０～３０℃でさらに５時間にわたって撹拌した後に、混合物を蒸発させた。残渣に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（３２ｍｇ、１０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．５８ （ｍ， １６Ｈ）， １．２５－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８３４．６．
実施例４１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（４－（４－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で、Ｎ２下で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、生成物（１６０ｍｇ、粗製物）を得た。
ステップ２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（４－（４－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を２０～３０℃で３時間にわたって撹拌し、５ｍＬに濃縮し、濾過した。濾過ケーキを洗浄して粗生成物を得、これをそのまま次のステップのために使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１－１．３９ （ｍ， １２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６５．４．
ステップ３：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（４－（４－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２０～３０℃で６０分間にわたって撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０～３０℃で３時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（８５．７ｍｇ、４０．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６８－２．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４－１．３９ （ｍ， １２Ｈ）， １．２４ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５０．８．
実施例４２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２－８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４１．８．
実施例４３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：（１－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール
ＤＭＦ（２００．０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（２０．０ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）及び４－ピペリジンメタノール（１９．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９．２ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合反応物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応物を室温に冷却し、氷水（６００．０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水（５００．０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、生成物（２８．０ｇ、８４．０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５５．１．
ステップ２：（１－（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール
Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）中の（１－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２８．０ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８０ｇ）を２５℃で添加した。そして次いで、混合物をＨ２で２回交換し、Ｈ２雰囲気下で、２５℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによりモニターした。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１４０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（２２．６ｇ、８５．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２５．１．
ステップ３：（１－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチルアセテート
トルエン（２００ｍＬ）中の（１－（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２２．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（１０．９ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合反応物を９０℃で１５時間にわたって撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応物を２５℃に冷却し、ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）及び尿素（３０．３ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１１０℃で２４時間にわたって撹拌した。反応物をＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００．０ｍＬ）で溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調節した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ２×２００．０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、生成物（１２．５ｇ、３４．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６４．２．
ステップ４：１－（４－フルオロ－２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（１－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチルアセテート（１２．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ（１００．０ｍＬ）に２５℃で添加した。混合反応物を１００℃で１時間にわたって撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応物を１０℃に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調節した。固体を濾取し、水（５０．０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させて、生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２２．１．
ステップ５：１－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（２．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した後に、溶液をブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３５０ｍｇ、５４％）を得た。
ステップ６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５：１、４０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０～３０℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣を分取ＴＬＣによりＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、生成物（６０ｍｇ、４１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２５－３．０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０－２．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７－１．２４ （ｍ， １２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．８．
実施例４４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ６．８６－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７８－２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６４．８．
実施例４５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１－３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４－２．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８０．８．
実施例４６：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）チアゾール－４－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．６７－２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８８－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．８．
実施例４７：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）チアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２－２．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８５－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｂｒ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．８．
実施例４８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、粗製物）及び（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（９３．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０：１）に溶解し、次いで、ＡｃＯＨ（１滴）を溶液に添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８０．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。ＬＣ－ＭＳが、出発物質がすべて消費されたことを示すまで、混合物をさらに１時間にわたって撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、１３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．００－９．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５０．６．
実施例４９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＫ（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１１０℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、混合物をさらに精製せずに次のステップのために使用した。［Ｍ－９９］＋ ＝ ３０４．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
直前のステップの混合反応物の溶液を、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）に添加し、丸底フラスコ内で、８０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～６０：４０勾配溶離）で精製して、生成物（５３８ｍｇ、４８％、２ステップ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５９．３．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（３８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～２０：８０勾配溶離）で精製して、生成物（４４０ｍｇ、５７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７９６．４．
ステップ４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。粗製物に、メタノール（１０ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＨＣｌ：アセトニトリル＝８０：２０～４０：６０勾配溶離）で精製して、生成物を得た（２１６ｍｇ、６１％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６６．６．
ステップ５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中０．１％ＦＡ：アセトニトリル＝８０：２０～３０：７０勾配溶離）で精製して、生成物（７８ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３－４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．８．
実施例５０：Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ステップ１：エチル２－イミノ－２－（（（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ）アミノ）アセテート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（２４．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、エチル２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノアセテート（２１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３５ｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２７１．１．
ステップ２：エチル５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル２－イミノ－２－（（（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ）アミノ）アセテート（１３ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間にわたって９０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した後に、反応混合物を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．５ｇ、６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５３．１．
ステップ３：５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）中のエチル５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間にわたって撹拌し、混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調節して、濾過により生成物（８．５ｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２５．２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－メチルベンジル）カルバメート
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン（２６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、次いで、１時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４２ｇ、粗製物）を得た。［Ｍ－５５］＝ ２４４．１．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート
Ｎ２下で、ジオキサン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－メチルベンジル）カルバメート（４２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。冷却した後に、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解し、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４６ｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ３７０．４．
ステップ６：（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン
ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（４６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２００ｍｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濃縮してジオキサンを除去した。残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）と共に撹拌し、固体を収集し、真空中で乾燥して、生成物（３１ｇ、粗製物）を得た。［Ｍ－ＮＨ２］＋ ＝ ２３１．３．
ステップ７：Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の混合物に、二塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濃縮して、粗製の５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドを得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の粗製の５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドの溶液を添加した。反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、次いで、水１００ｍＬでクエンチした。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７ｇ、６５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５４．４．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（３－メチル－４－（（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｎ２下で、ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１００ｍｇ、２６％）を得た。
ステップ９：Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ／２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（３－メチル－４－（（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製物を得、これをＮＨ３／ＭｅＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）と共に３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、生成物（１６０ｍｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０５．６．
ステップ１０：Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のＮ－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、粗製物）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した後に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン５０ｍＬで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９０ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６０－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８９０．５．
実施例５１：Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例５０と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－６．８８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．３２－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８８．５．
実施例５２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３－１０．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２－８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４８－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４８－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．８．
実施例５３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（２－（１－（４－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．３８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６４．８．
実施例５４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（２－（１－（４－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．４， ２７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８－２．３３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１９－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６４．８．
実施例５５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（８９４．０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１６３．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に入れた。次いで、ＬＣ－ＭＳが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、生じた混合物を終夜、８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２．８ｇ、粗製物）を得、これをそのまま、さらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２７０．０．
ステップ２：（１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール
（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２．８ｇ、粗製物）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３００ｍＬ、１０：１）に入れた。ＬＣ－ＭＳが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２ゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１で溶離）で精製して、標題生成物（３．０ｇ、８８％、２ステップ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８１．２．
ステップ３：３－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
（１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、ｗ／ｗ、０．３ｇ）を、溶液に一度に添加した。ＬＣ－ＭＳが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、生じた混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で終夜撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＭＴＢＥでスラリー化して、所望の生成物（１．２ｇ、６３．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０３．０．
ステップ４：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
３－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。ＩＢＸ（１８４．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＬＣが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、混合物をさらに１時間にわたって室温に加温した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製の所望の生成物（１００．０ｍｇ、粗製物）を得、これをそのまま、さらに精製せずに使用した。
ステップ５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１００．０ｍｇ、粗製物）及び（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（９３．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０：１）に溶解し、次いで、ＡｃＯＨ（１滴）を溶液に添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８０．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。ＬＣ－ＭＳが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、混合物をさらに１時間にわたって撹拌した。固体を濾別し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物（２０．７ｍｇ、１４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．９．
実施例５６：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例５７：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例５８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した後に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９－９．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２－８．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５２－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．８．
実施例５９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生じた混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。混合物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物（３ｇ、９２％）を得て、それをそのまま次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２８０．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．１１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生じた混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した後に、反応を１時間にわたって９５℃に加熱した。混合物を冷却し、ブライン（２０ｍＬ）により０～１０℃でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～７０：３０勾配溶離）でさらに精製して、生成物（０．４１ｇ、３７．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０６．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中で４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．３９４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７７ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２６５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、９０℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～１：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（０．３６５ｇ、６７．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６１．１．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．２８４ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～０：１００勾配溶離）でさらに精製して、生成物（０．２８ｇ、５３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８１２．０．
ステップ５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（３，５－ジメチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをそのまま次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６１２．０．
ステップ６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（３，５－ジメチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（３，５－ジメチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（ステップ５からの粗製物）及びアンモニア水（１ｍＬ、２５％）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１２時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．１２４ｇ、５９．７％、２ステップ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８２．１．
ステップ７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（３，５－ジメチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．１１２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．０８７ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で０．５時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６１ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０９３ｇ、５５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９－２．０８ （ｍ， １２Ｈ）， １．８９－１．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．８．
実施例６１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（３，５－ジメチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（０．１２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（０．０９７ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で０．５時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６６ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０３７ｇ、２０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．７４（ｍ， ３Ｈ）， ５．４２－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８－２．１８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ８Ｈ）， １．８５－１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８１．９．
実施例６２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δＨ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．０４ （ｍ， １０Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２９－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．６．
実施例６３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１－１．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６６．５．
実施例６６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ） δＨ １３．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８６５．８．
実施例６８：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例６９：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例７０：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例７１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５３－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６６．５．
実施例７２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例７３：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７－９．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９－８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０－８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４５－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．５．
実施例７４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６－５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６６．７．
実施例７５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（メトキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例７６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（メトキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例７７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（メトキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例７８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．７３－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．８．
実施例７９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．８．
実施例８０：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（（Ｓ）－４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１２．５ｇ、０．０７１４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５．７ｇ、０．０７８６ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１８．５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１１０℃で２日間にわたって撹拌した。次いで、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００％：０％～０％：１００％）により精製して、生成物（２．８１ｇ、１１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５６．３．
ステップ２：（Ｓ）－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．７１ｇ、０．００７６６ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．８９ｇ、０．０１５３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６０ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．４ｇ、０．０２４５ｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、終夜、１００℃で、Ｎ２の雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、反応物を冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００％：０％～０％：１００％）により精製して、生成物（２．２ｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２２．２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１５７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、終夜、１００℃で、Ｎ２の雰囲気下で撹拌した。次いで、混合物を冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００％：０％～５０％：５０％）により精製して、生成物（１２４ｍｇ、４５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５９．３．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（４－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－フルオロフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１０７．１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．４ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、終夜、１００℃で、Ｎ２の雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、混合物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００％：０％～７０％：３０％）により精製して、生成物（１５５ｍｇ、８６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８１４．５．
ステップ５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（６－（６－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（４－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－フルオロフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ値をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で８に調節した。混合物を３０分間にわたって、室温で撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ：５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物（１４７ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８４．５．
ステップ６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（（Ｓ）－４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（６－（６－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１４７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（９７ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、５分間にわたって撹拌し、ＨＯＡｃを滴下添加した（３滴）。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５％：５％）により精製して、生成物（５０．８８ｍｇ、２３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８－６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， ５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．８．
実施例８１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（（Ｒ）－４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例８０と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１５－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．１８ （ｍ， ５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．８．
実施例８２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例８３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例８４：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例８５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例８６：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例８７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例８８：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例８９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
実施例９０：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４８．５．
実施例９１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（４－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（４－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（４－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１００：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（４－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（４－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（４－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（４－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０４：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．５３－２．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．６．
実施例１０５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（（Ｒ）－４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．５．
実施例１０６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（（Ｓ）－４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７－６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８６５．６．
実施例１０７：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２４と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．７３－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｑ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．８．
実施例１０８：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１９と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２５－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５５．５．
実施例１０９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：（２－（アミノメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノールヒドロクロリド
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（２ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過して濾過ケーキを収集して、生成物（１．６ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６４．３．
ステップ２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のナトリウム３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５０．９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３４．６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で５分間にわたって撹拌した。次いで（２－（アミノメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノールヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ＝１００％：０％～５０％：５０％により精製して、所望の生成物（２４２ｍｇ、３０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋ ＝ ３９８．３．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン：水（１０ｍＬ：３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．４ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、９０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００％：０％～０％：１００％）により精製して、標的生成物（５７ｍｇ、３９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７９７．５．
ステップ４：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ値をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で８に調節した。混合物を３０分、室温で撹拌し、真空中で濃縮して、所望の生成物（５０ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６７．５．
ステップ５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（３２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で撹拌した。混合物を室温で５分間にわたって撹拌し、ＨＯＡｃを滴下添加した（３滴）。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５％：５％）により精製して、標的生成物（１８．１１ｍｇ、２４．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５２．８．
実施例１１０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（４－（（１－（４－（３－メチル－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：１－（４－（３－メチル－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた。ＬＣ－ＭＳが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１００ｍｇ、９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２．
ステップ２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（４－（（１－（４－（３－メチル－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－（４－（３－メチル－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１滴）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０：１）に入れた。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加し、ＬＣ－ＭＳが、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、混合物を室温で、さらに１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０で溶離）、所望の生成物（３３ｍｇ、３８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．５．
実施例１１１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２０と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５－２．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．５．
実施例１１２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－メチルフェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３－８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７５－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８７９．８．
実施例１１３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０－３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０－２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８９５．８．
実施例１１４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（８－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．５６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １３０－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８７９．６．
実施例１１５：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１０－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５１－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６８．８．
実施例１１６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（３－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５０．８．
実施例１１７：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５－９．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５－２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５０．５．
実施例１１８：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例１と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６ － ５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６６．８．
実施例１１９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．８．
実施例１２０：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７－５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．９．
実施例１２１：（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５－２．０６ （ｍ， ９Ｈ）， １．８１－１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６６．７．
実施例１２２：（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０－５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．０８ （ｍ， ９Ｈ）， １．８１－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８２．９．
実施例１２３：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １３．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８－３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４－３．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７７－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８７９．６．
実施例１２４：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８－８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４４－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．０８ （ｍ， ５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．６．
実施例１２５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１－８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５３－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．１１ （ｍ， ５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６３．６．
実施例１２６：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０－１．６１ （ｍ， ７Ｈ）， １．５７－１．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．１１ （ｍ， ５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６３．６．
実施例１２７：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ５Ｈ）， ２．３６－２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．７．
実施例１２８：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０－３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０－２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５－２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．８．
実施例１２９：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０８－２．５３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．８．
実施例１３０：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０８－２．５３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．７．
実施例１３１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．７．
実施例１３２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４－１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．８．
実施例１３３：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７６－２．５３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９－１．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．６．
実施例１３４：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１－６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４１－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４－２．５３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．６．
実施例１３５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（１－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－６．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．８６－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．９０－１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４４．６．
実施例１３６：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５－５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７５－２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．７．
実施例１３７：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６－５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．１８ （ｍ， ５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８１．９．
実施例１３８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１－５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．０９ （ｍ， ８Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．７．
実施例１３９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１－５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９－４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９０１．７．
実施例１４０：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で６０分間にわたって撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を１０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。生じた懸濁液を５分間にわたって音波処理し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２．９７ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４５．８．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（４－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：２勾配溶離）でさらに精製して、生成物（１３８ｍｇ、６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８１４．７．
ステップ３：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（４－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で蒸発させて生成物（４１５ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８４．４．
ステップ４：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２０７ｍｇ、粗製物）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）で精製して、生成物（４０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８－２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．８．
実施例１４１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０－１．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８３．８．
実施例１４２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６．４２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＦ －１６０．３０；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６９．７．
実施例１４３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４－７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３－３．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３－２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０－２．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３５．７．
実施例１４４：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０－５．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．５５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．８．
実施例１４５：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６－５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５－４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４－２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８１．８．
実施例１４６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（４－（（１－（４－（３－メチル－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５－２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．８．
実施例１４７：（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．７．
実施例１４８：（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８－９．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９３－８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．５０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５５－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５８－１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．８．
実施例１４９：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２－５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９０１．７．
実施例１５０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド

標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３－５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５－２．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２４－２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．７．
実施例１５１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７－６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６２－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．７．
実施例１５２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８－２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０－２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４８－２．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１１－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ８６７．９．
実施例１５３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（４－（４－（３－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．８１－２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．９５－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８０６．８．
実施例１５４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５５．８．
実施例１５５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２－５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２１－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４－２．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２－２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３１ （ｍ， １１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８１．７．
実施例１５６：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３－５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４８．８．
実施例１５７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－７．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２－２．５３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２１．８．
実施例１５８：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（４－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－７．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．５３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４５－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３５．７．
実施例１５９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７－２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３４．８．
実施例１６０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（２－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１－２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５２．８．
実施例１６１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）グリシル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．８， １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９２４．８．
実施例１６２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（６－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３６．８．
実施例１６３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５－２．１０ （ｍ， ９Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５３．８．
実施例１６４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（６－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７６－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６２．９．
実施例１６５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５－２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９－１．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．８．
実施例１６６：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：リチウム３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／５ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、生成物（１．４８ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １６８．８．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のリチウム３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（１．４８ｇ、粗製物）の混合物に、（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン（１．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物に、水（５０ｍＬ）を添加し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：ｌ、５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２ステップで１．５ｇ、７３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１１．８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（３－メチル－４－（１－（３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：１００勾配溶離）でさらに精製して、生成物（１９０ｍｇ、４８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７９４．７．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（３－メチル－４－（１－（３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で蒸発させて生成物（５２４ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４．８．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２６０ｍｇ、粗製物）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）で精製して、生成物（３５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１－９．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９８－８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．４８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７５－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０－１．１６ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．８．
実施例１６７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１－６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１６－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１０ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６４．５．
実施例１６８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（２－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，５－ジブロモチアゾール（４．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～４０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（４．２ｇ、６０．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４８．０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～３０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（２ｇ、４９．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５１．２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（９０８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２．０Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～４０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（１．１ｇ、６８．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８０２．４．
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（２－（ピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中７．０Ｎ ＮＨ３（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮して、生成物（５００ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７２．２．
ステップ５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（２－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（２－（ピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（５２７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を室温で５時間にわたって撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～１１％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（１３２．６ｍｇ、１７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５７．４．
実施例１６９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２－３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， ４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３９．７．
実施例１７０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、９３℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～５０％：５０％勾配溶離）でさらに精製して、生成物（１３３ｍｇ、４６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １０５０．０．
ステップ２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した（３８７ｍｇ、粗製物）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８２．４．
ステップ３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、粗製物）の溶液を丸底フラスコ内で、室温で撹拌した。１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１５６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９２．５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００％：０％～９２％：８％勾配溶離）で精製して、生成物（１０．７６ｍｇ、３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５－５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００－４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６７．７．
実施例１７１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５－６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６－５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２－２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８５．７．
実施例１７２：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
－２５℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨードピリジン（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（ＴＨＦ１０ｍＬ中３．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。生じた溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５．４ｇ、９３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２９．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＫ（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（５．５ｇ、６５．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３２．４．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（１．２ｇ、４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７８３．７．
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２３０ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。１，２－ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２３０ｍｇ、粗製物）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～１００：１５勾配溶離）で精製して、生成物（６５ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８－８．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， １１Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３８．４．
実施例１７３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ１０ｍＬ中のＤＡＳＴ（７００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。反応混合物を２時間にわたって－６０℃で撹拌し、次いで、２時間で－１０℃に加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。生じた溶液をＤＣＭ５０ｍＬで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１勾配溶離）により精製して、生成物（２３０ｍｇ、４４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．５．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１勾配溶離）でさらに精製して、生成物（２８０ｍｇ、８７％）を得た。
ステップ３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物（３００ｍｇ、粗製物）（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。１，２－ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、粗製物）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～１００：１５勾配溶離）で精製して、生成物（１６０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， ７Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４０．８．
実施例１７４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７－９．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９４－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．６６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４－３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０－２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６５．９．
実施例１７５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（１－（１－（２－（（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８－３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１０－２．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ７Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－１．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９１０．９．
実施例１７６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８５－２．５３ （ｍ， １７Ｈ）， １．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３６．８．
実施例１７７：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４－７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３－２．５３ （ｍ， １３Ｈ）， ２．４７－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５４．７．
実施例１７８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のナトリウム３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（１．２８ｇ、０．００６６５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）を添加した。次いで、（ＣＯＣｌ）２（６．６５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．０１３３ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン（２．６２ｇ、０．００４９３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．４８ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したと決定された後に、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～７５％：２５％勾配溶離）でさらに精製して、生成物（２．８ｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６８６．７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（３２７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１．４ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、９３℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～５０％：５０％勾配溶離）でさらに精製して、生成物（１８２ｍｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １０６８．０．
ステップ３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８２ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣ１８ゲルカラムクロマトグラフィー（水：ＭｅＣＮ＝１００％：０％～９０％：１０％）により精製して、標的生成物（２０ｍｇ、１９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６００．５．
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を丸底フラスコ内で、室温で撹拌した。１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００％：０％～９２％：８％、勾配溶離）で精製して、生成物（２０．７５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８－５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９－４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８５．８．
実施例１７９：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２２．８．
実施例１８０：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（５－（１－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８－７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８－２．５３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４４－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５２．８．
実施例１８１：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（５－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３１－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７８５．７．
実施例１８２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（４－（８－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８７６．９．
実施例１８３：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－（６－（４－（８－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２－１．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８７５．８．
実施例１８４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ５Ｈ）， ２．６２－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３７．８．
実施例１８５：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（（０．２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～８０：２０勾配溶離）で精製して、生成物（１００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５１．７．
実施例１８６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（チアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモチアゾール（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．４３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８２１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（２．９５ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間にわたって、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～５０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（３．４ｇ、８２．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２７０．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヨードチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（チアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１８．９ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で、窒素雰囲気下で添加した。混合物を－７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、Ｉ２（４．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～４０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（９００ｍｇ、１８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９６．０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６２３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヨードチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間にわたって、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～５０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物を得た（７２０ｍｇ、８６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５１．２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（４５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２．０Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ、１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～６０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（６１０ｍｇ、７６．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８０２．４．
ステップ５：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）チアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中の７．０Ｎ ＮＨ３（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮して、生成物（６００ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７２．２．
ステップ６：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（５－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（５－（ピペラジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を室温で５時間にわたって撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％～１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（１３．８５ｍｇ、７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５７．４．
実施例１８７：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（６－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５と同様の手順で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８４９．６．
実施例１８８及び１８９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（４－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド及び３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、３－（（４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（７２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（０．１ｍＬ）の溶液を１６時間にわたって２５℃で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８７．６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。生じた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０勾配溶離）及び分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１８８（９ｍｇ、６％）及び実施例１８９（２３ｍｇ、１６％）を得た。実施例１８８：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２２．６。実施例１８９：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６－８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２－２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２２．７。
実施例１９０：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ステップ１：１－（４－（４－（（２－オキソ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の１－（４－（４－（（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４４１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０～０：１００勾配溶離）でさらに精製して、標題生成物（３７０ｍｇ、３４．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７１８．５．
ステップ２：１－（４－（４－（（４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の１－（４－（４－（（２－オキソ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３７０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１５８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．３ｍｇ、０．０５１６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、９５℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９７：３勾配溶離）でさらに精製して、生成物（２４０ｍｇ、粗製物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７４３．４．
ステップ３：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の１－（４－（４－（（４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２４０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．６ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３３．７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内で、１００℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０勾配溶離）でさらに精製して、生成物を得た（１５０ｍｇ、粗製物）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９９４．４．
ステップ４：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（４－（４－（（１－（４－（２，４－ジオキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗製物）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内で、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５分間にわたって撹拌し、次いで、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０勾配溶離）及び分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６４．６．
実施例１９１及び１９２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（４－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド及び３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（６－（４－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）シクロブチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）及びＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、３－（４－（３－オキソシクロブチル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（１４５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（０．２ｍＬ）の溶液を１６時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７５．２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。生じた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０勾配溶離）及び分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１９１（５８ｍｇ、２０％）及び実施例１９２（３ｍｇ、１％）を得た。実施例１９１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３３－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４０－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２３．５。実施例１９２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δＨ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ５．４１－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－２．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８０－２．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２２．８。
細胞分解
細胞処理
ＴＭＤ－８細胞を２００００細胞／ウェルで、１５μｌ／ウェルの体積で、細胞培養培地［ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、フェノールレッド非含有、Ｃａｔ＃１１８３５－０３０）、１０％熱不活性ＦＢＳ、１％ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１０３７８）］中で、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃３７９９）に播種する。ＴＭＤ－８細胞を０．２％ＤＭＳＯ中で希釈された化合物で処理し、希釈は、次のプロトコルに従って行う：（１）６倍希釈により、１ｍＭから、ＤＭＳＯ中で５００倍ストック溶液を作製するが、８つの用量が含まれた；（２）５００倍ストック溶液０．５μｌを１２５μｌ培地に移すことにより細胞培養培地中で２倍溶液を作製する；（３）２倍溶液１５μｌを細胞に添加して、６時間にわたってインキュベートする。
ＨＴＦＲアッセイ
６時間の処理の後に、４倍溶解緩衝液１０μｌを各ウェルに添加し；プレートを密閉し、３０分、室温で、プレート振盪機上でインキュベートする；細胞が溶解したら、細胞溶解産物１６μＬをＰＥ ３８４ウェルＨＴＲＦ検出プレートに移し；事前混合ＨＴＲＦ抗体４μＬを各ウェルに添加する；プレートをプレートシーラーでカバーし、１０００ｒｐｍで１分間にわたって回転させ、終夜、室温でインキュベートし；ＨＴＲＦプロトコル（３３７ｎｍ～６６５ｎｍ～６２０ｎｍ）でＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒ上で読み取る。
化合物の阻害（分解）パーセンテージを次の式により算出した：
化合物の阻害パーセンテージ＝１００－１００×（シグナル－低対照）／（高対照－低対照）
［式中、
シグナル＝各試験化合物群
低対照＝細胞を含まない溶解緩衝液のみ（ＢＴＫが完全に分解されることを示す）；
高対照＝ＤＭＳＯを添加されており、かつ化合物を含まない細胞群（ＢＴＫ分解を伴わないマイクロプレート読み取りを示す）；
Ｄｍａｘは、阻害（分解）の最大パーセンテージである］。
化合物のＩＣ５０（ＤＣ５０）値は、次の式にフィットさせることにより得ることができる
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配））
［式中、Ｘ及びＹは既知の値であり、かつＩＣ５０、ヒル勾配、トップ及びボトムは、ソフトウェアとのフィッティングにより得られるパラメーターである。Ｙは、阻害パーセンテージ（式から算出）であり、Ｘは、化合物の濃度であり；ＩＣ５０は、５０％阻害が達成されるときの化合物の濃度である。ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の阻害能は強い。逆に、ＩＣ５０値が大きいほど、化合物の阻害能は弱い；ヒル勾配は、フィットさせた曲線の勾配、一般に約１＊であり；ボトムは、データフィッティングにより得られる曲線の最小値であり、一般に、０％±２０％であり；トップは、データフィッティングにより得られる曲線の最大値であり、一般に、１００％±２０％である］。実験データを、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓデータ分析ソフトウェアで算出及び分析することによりフィットさせた。
ＨＥＫ－２９３細胞傷害性アッセイ
細胞処理
ＨＥＫ－２９３細胞を２０００細胞／ウェルで、５０μｌ／ウェルの体積で、細胞培養培地［ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１１９６５－０９２）、１０％熱不活性ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１００９９）、１％ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１０３７８）］中で、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃３９０３）に播種し、終夜インキュベートする。ＨＥＫ－２９３細胞を０．２％ＤＭＳＯ中で希釈された化合物で処理し、希釈は、次のプロトコルに従って行う：（１）４倍希釈により、５ｍＭから、ＤＭＳＯ中５００倍ストック溶液を作製するが、全部で８つの用量が含まれた；（２）５００倍ストック溶液０．５μｌを１２５μｌ培地に移すことにより細胞培養培地中で２倍溶液を作製する；（３）２倍溶液５０ｕｌを細胞に添加して、７２時間にわたってインキュベートする。
細胞傷害性の検出
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ２５μｌ［（Ｐｒｏｍｅｇａ）－Ｃａｔ Ｎｏ．Ｇ７５７２］を、９６ウェルプレート内の各ウェルに添加する。オービタルシェーカー上で内容物を２分間にわたって混合して、細胞溶解を誘導する。プレートを室温で１０分間にわたってインキュベートして、発光シグナルを安定させる。ルミネセンスプロトコルを用いてＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒでルミネセンスを記録する。
ＩＣ５０の算出
化合物の阻害パーセンテージを次の式により算出した：
化合物の阻害パーセンテージ＝１００－１００×（シグナル－低対照）／（高対照－低対照）
［式中、シグナル＝各試験化合物群、低対照＝培地のみの群（無細胞）（細胞増殖が完全に阻害されることを示す）；高対照＝ＤＭＳＯを添加されており、かつ化合物を含まない細胞群（阻害を伴わない細胞増殖を示す）；Ｉｍａｘは、阻害の最大パーセンテージである。化合物のＩＣ５０（ＤＣ５０）値は、次の式をフィットさせることにより得ることができる
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配））
［式中、Ｘ及びＹは既知の値であり、ＩＣ５０、ヒル勾配、トップ及びボトムは、ソフトウェアとのフィッティングにより得られるパラメーターである。Ｙは、阻害パーセンテージ（式から算出）であり、Ｘは、化合物の濃度であり；ＩＣ５０は、５０％阻害が達成されるときの化合物の濃度である。ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の阻害能は強い。逆に、ＩＣ５０値が大きいほど、化合物の阻害能は弱い；ヒル勾配は、フィットさせた曲線の勾配、一般に約１＊であり；ボトムは、データフィッティングにより得られる曲線の最小値であり、一般に、０％±２０％であり；トップは、データフィッティングにより得られる曲線の最大値であり、一般に、１００％±２０％である］。実験データを、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓデータ分析ソフトウェアで算出及び分析することによりフィットさせた。
ＨＥＫ－２９０細胞アッセイにおける高いＩＣ５０値は常に、化合物がより安全であることを示している。
ある特定の実施形態の前述の実施例及び説明は、特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明を限定するものではなく、説明するものと解釈されるべきである。容易に分かるであろうとおり、特許請求の範囲に記述されているとおりの本発明から逸脱することなく、前述の特徴の多数の変形形態及び組合せを利用することができる。そのような変形形態のすべてが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。引用されている参照文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
従来技術の刊行物について本明細書において言及する場合、そのような言及は、その刊行物が、いずれかの国における当技術分野の共通の一般知識の一部を形成することを認めるものとして解釈されるべきではないことは理解されるべきである。

Claims (16)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物
    〔式中、ｐ１及びｐ５はそれぞれ独立に、０又は１であり；
    Ｚ １ 、Ｚ ４ 及びＺ ５ はそれぞれ独立に、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ ａ 、Ｘ ｂ 、Ｘ ｃ 及びＸ ｄ はそれぞれ独立に、ＣＨ又はＮであり；
    Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 及びＹ ４ はそれぞれ独立に、ＣＲ １１ 、Ｏ又はＮであり；
    Ｒ １ は、水素、ハロゲン又は－Ｃ １～８ アルキルであり；
    Ｒ ２ は、ハロゲン又は－Ｃ １～８ アルキルであり、前記－Ｃ １～８ アルキルは、ハロゲン又はヒドロキシで任意選択で置換されており；
    Ｒ ４ は、水素又は－Ｃ １～８ アルキルであり；
    Ｒ １０ は、－Ｃ １～８ アルキルであり；及び
    Ｒ １１ は、水素又は－Ｃ １～８ アルキルである。〕
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. ｐ１及びｐ５がそれぞれ独立に１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｚ １ がＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ ａ 、Ｘ ｂ 及びＸ ｄ がそれぞれ独立に、Ｎである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ ｃ がＣＨである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ １ が、水素、－Ｆ又は－ＣＨ ３ である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ ２ が、－ＣＨ ３ 又は－ＣＨ ２ ＯＨである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ ４ が、－ＣＨ ３ である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ １０ が、－ＣＨ ３ である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ １１ が、
    である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は添加剤とを含む医薬組成物。
  13. ＢＴＫ活性を阻害するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 患者において疾患又は障害を処置するための請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記疾患又は障害がＢＴＫの阻害と関係している、医薬組成物。
  15. 前記疾患又は障害ががんである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 阻害及び／又はタンパク質分解によりＢＴＫ活性を低下させるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
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