JP7682103B2 - シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物 - Google Patents

Description

本発明は、シロリムスまたはその塩（以下、これらを総称して単に「シロリムス」ともいう）を含有する水性懸濁組成物に関する。また、シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスの分解および／または凝集を抑制する方法に関する。

シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる）は、放線菌の代謝産物から見出されたマクロライド化合物であり、免疫抑制作用を有していることから、臓器移植時の拒絶反応予防、またはリンパ脈管筋腫症の治療のための経口剤が医薬として承認されている。またシロリムスは、自己免疫疾患、炎症性疾患、真菌感染症、白血病・リンパ腫、過増殖性血管病、等の治療にも有用なことが知られている。

眼科分野においては、例えば、特許文献１には、哺乳類にラパマイシンの抗炎症有効量を投与することを含む処置を必要とする哺乳類の眼炎症処置方法が記載されている。特許文献２には、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤、約１０を超えるＨＬＢ指数を有する第一の界面活性化剤、および約１３を超えるＨＬＢ指数を有する第二の界面活性化剤を含有する眼科用組成物が記載されている。特許文献３には、シロリムス、デフォロリムス等の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム機能不全の予防および／または治療剤が記載されている。一方で、シロリムスの化学構造には弱酸性、中性、弱塩基性のいずれのｐＨの範囲においてもイオン化する官能基を含まないため、水にはほとんど溶けない。

また、第十七改正日本薬局方の製剤総則には、懸濁性点眼剤中の粒子は、通例、最大粒子径７５μｍ以下であることが記載されている。

特開平５－１９４２１２号公報 特表２０１０－５４０６８２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／１４２１４６号公報

難水溶性であるシロリムスを含有する、眼科用、特に侵襲性の低い点眼剤などの局所投与に用いられる水性懸濁組成物を提供することは興味深い課題である。

本発明者らは、難水溶性のシロリムスに可溶化剤を添加することにより溶解型水性組成物を調製できるものの組成物中のシロリムスの分解が起こりやすいこと、一方でシロリムスを単に水に懸濁させた水性組成物は懸濁物が凝集しやすいことを明らかにした。本発明者らは、シロリムスを含有する、眼科用の水性組成物についてさらに鋭意研究を行ったところ、シロリムスを含有する水性組成物のｐＨ、シロリムスの平均粒子径や添加物の含有量等がシロリムスの分解や凝集に影響を及ぼすこと、さらに、以下で詳述するシロリムスを含有する水性懸濁組成物がシロリムスの分解や凝集を最小限に抑制できることを見出し、本発明に至った。

具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物であって、
該水性懸濁組成物のｐＨが４～６である、
眼科用の水性懸濁組成物。
（２）シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が４５μｍ以下である、（１）に記載の水性懸濁組成物。
（３）シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が１５μｍ以下である、（１）に記載の水性懸濁組成物。
（４）シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が１０μｍ以下である、（１）に記載の水性懸濁組成物。
（５）水性懸濁組成物のｐＨが５である、（１）～（４）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（６）シロリムスまたはその塩の含有量が０．０１～１％（ｗ／ｖ）である、（１）～（５）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（７）シロリムスまたはその塩の平均粒子径が２．５μｍ以下である、（１）～（６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（８）界面活性化剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩からなる群より選択される１以上である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（９）界面活性化剤が、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウムからなる群より選択される１以上である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１０）界面活性化剤がポリソルベート８０である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１１）分散剤を含有する、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１２）分散剤が、セルロース系高分子、多価アルコール、ポリビニルピロリドン、ムコ多糖類からなる群より選択される１以上である、（１１）に記載の水性懸濁組成物。
（１３）さらに、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤からなる群より選択される１以上を含有する、（１）～（１２）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１４）防腐剤が、逆性石鹸類、パラベン類、ソルビン酸またはその塩、クロロブタノール、硝酸銀からなる群より選択される１以上である、（１３）に記載の水性懸濁組成物。
（１５）点眼剤である、（１）～（１４）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１６）シロリムスまたはその塩およびポリソルベート８０を含有する水性懸濁組成物であって、
シロリムスまたはその塩の含有量が０．０１～１％（ｗ／ｖ）であり、
シロリムスまたはその塩に対するポリソルベート８０の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．１～１０重量部であり、
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が２．５μｍ以下であり、
該水性懸濁組成物のｐＨが４～６である、
眼科用の水性懸濁組成物。
（１７）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（１８）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（１９）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１０μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（２０）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスの分解を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整することを特徴とする、方法。
（２１）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整することを特徴とする、方法。
（２２）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（２３）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（２４）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１０μｍ以下とすることを特徴とする、方法。

さらに、本発明は以下も提供する。
（２５）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）～（１６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物を投与することを特徴とする、眼疾患の治療方法。
（２６）眼疾患が前眼部疾患である、（２５）に記載の治療方法。
（２７）眼疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物の使用。
（２８）眼疾患が前眼部疾患である、（２７）に記載の使用。
（２９）眼疾患の治療および／または予防に使用するための、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（３０）眼疾患が前眼部疾患である、（２９）に記載の水性懸濁組成物。

なお、前記（１）から（３０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明は、難水溶性であるシロリムスまたはその塩を含有する、眼科用、特に侵襲性の低い点眼剤などの局所投与に用いられる水性懸濁組成物を得ることができる。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明の水性懸濁組成物において、「シロリムス」とは「ラパマイシン」とも呼ばれており、下記式：

で表される化合物である。

本発明の水性懸濁組成物において、含有されるシロリムスはラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。

本発明の水性懸濁組成物において、含有されるシロリムスは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。シロリムスまたはその塩は、有機合成化学分野における通常の方法に従って製造することができ、また市販されているものを用いることもできる。

本発明の水性懸濁組成物において、医薬として許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩、などが挙げられる。本水性懸濁組成物中の含有されるシロリムスは、遊離形（フリー体）のシロリムスであることが好ましい。

本発明の水性懸濁組成物において、シロリムスまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。

本発明の水性懸濁組成物において、シロリムスまたはその塩に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、シロリムスまたはその塩にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。

本発明の水性懸濁組成物において、シロリムスまたはその塩（水和物または溶媒和物も含む）に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

本発明の水性懸濁組成物において、シロリムスまたはその塩の含有量（以下、「含有量」を「濃度」ともいう）の上限は、５％（ｗ／ｖ）であり、２％（ｗ／ｖ）以下が好ましい。また、シロリムスまたはその塩の含有量の下限は、完全に溶解しない量であればよく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましい。例えば、シロリムスまたはその塩の含有量は、０．００１％～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％～２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１％～１％（ｗ／ｖ）がよりさらに好ましく、０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、シロリムスまたはその塩の含有量は、具体的には、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０２５％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０７５％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）を挙げることができる。

なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性懸濁組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明において、シロリムスの塩が含有される場合、その値はシロリムスの塩の含有量である。また、本発明において、シロリムスまたはその塩が水和物または溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はシロリムスまたはその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明の水性懸濁組成物において、シロリムスまたはその塩の平均粒子径が大きいと水性懸濁組成物中で凝集が起こりやすくなることから、水性懸濁組成物中に含まれるシロリムスまたはその塩の平均粒子径は小さい方がよく、好ましくは４５μｍ以下、より好ましくは１５μｍ以下、さらに好ましくは１０μｍ以下である。シロリムスまたはその塩の平均粒子径は、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６．４μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍまたは３μｍ以下でもよく、２．５μｍ以下または２．５μｍ未満がより好ましく、２μｍ、１．５μｍまたは１μｍ以下がさらに好ましく、０．５μｍ以下がよりさらに好ましく、０．３μｍ以下が特に好ましい。平均粒子径の下限は、製造可能な平均粒子径であれば特に制限は無く、例えば、０μｍ超または０．００１μｍ以上である。また、シロリムスまたはその塩の平均粒子径は、０．００１～４５μｍがよく、０．００１～１５μｍまたは０．００１～１０μｍが好ましく、０．００１～８μｍがより好ましく、０．００１～５μｍがさらに好ましく、０．００１～２．５μｍがよりさらに好ましく、０．００１～１μｍがことさら好ましく、０．０１～０．５μｍまたは０．１～１μｍがよりことさら好ましく、０．０１～０．３μｍが特に好ましい。

本発明において、平均粒子径は、レーザー回折法などの静的光散乱技術によって測定される粒度分布から求めることができる。粒度分布はレーザー回折法などによって各粉体の体積で重み付けされた分布であり、本発明における「平均粒子径」とは、特に断りがない限りは、Ｄ５０（粉体を粒子径から２つに分けたとき、大きい粒子径と小さい粒子径が５０％ずつとなる径。メディアン径ともいう。）とする。

本発明の水性懸濁組成物において、平均粒子径の小さいシロリムスまたはその塩は、市販されているものを購入してもよいが、種々の方法で製造することもでき、例えば、汎用される粉砕機を使用して粉砕することで所望する平均粒子径のシロリムスまたはその塩を得ることができる。粉砕方法には、例えば、大きく分けて乾式粉砕と湿式粉砕があり、またボールミル、ビーズミル、ピンミル、ジェットミル、ハンマーミルなどの粉砕機を適宜使い分けることによって所望する平均粒子径のシロリムスまたはその塩を得ることができる。本発明の水性懸濁組成物に含有されるシロリムスまたはその塩の粉砕方法は、特に制限されるものではないが、ビーズミルによる粉砕が好ましく、湿式粉砕が好ましい。例えば、調製時、精製水にシロリムスまたはその塩および必要に応じて添加する各成分を一部溶解または懸濁させたのちに適宜湿式粉砕処理することで、所望する平均粒子径のシロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物を得ることができる。

本発明の水性懸濁組成物において、例えば、分散性および再分散性を維持し、凝集を抑制するために、界面活性化剤を配合することができる。本発明の水性懸濁組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができ、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、両性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等のアミン塩；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等のアンモニウム塩等が挙げられる。

アニオン性界面活性化剤としては、アルキルベンゼンスルホン酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩、α－スルホ脂肪酸エステル塩等のスルホン酸またはその塩；アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル塩等の硫酸エステルまたはその塩；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩等のリン酸またはその塩等が挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩としては、具体的には、ポリオキシエチレンアルキル（１２－１５）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム等が挙げられる。

非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油（「ＣＯ－３５」ともいう）、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）等が挙げられる。

本発明における界面活性化剤として、非イオン性界面活性化剤が好ましく、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油がより好ましく、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油がさらに好ましく、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油が特に好ましい。またアニオン性界面活性化剤も好ましく、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩がより好ましく、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウムがさらに好ましく、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウムが特に好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に界面活性化剤を配合する場合、界面活性化剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、シロリムスまたはその塩の含有量や界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、該水性懸濁組成物中の分散性および再分散性を維持し、懸濁物の凝集を抑制する観点から、その下限は０．０００１％（ｗ／ｖ）または０．０００１％（ｗ／ｖ）超が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）または０．００１％（ｗ／ｖ）超が好ましい。０．０００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～２％（ｗ／ｖ）、０．００１～１％（ｗ／ｖ）または０．００２～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５～１％（ｗ／ｖ）または０．００５～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）または０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）がよりさらに好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

また本発明の水性懸濁組成物において、シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、該水性懸濁組成物中の分散性および再分散性を維持し、凝集を抑制するために、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して、界面活性化剤の含有量として、その下限は０．０１重量部超であることが好ましく、その上限は１００重量部である。また、０．０１超～１００重量部または０．０２～１００重量部であることが好ましく、０．０５～５０重量部であることがより好ましく、０．１～１０重量部であることがさらに好ましく、０．５～２重量部であることが特に好ましい。また、０．１～０．５重量部、０．１～１重量部、０．５～１重量部、１～５重量部、１～１０重量部または５～１０重量部であることも好ましい。

本発明の水性懸濁組成物には、必要に応じて医薬品の添加剤をさらに用いることができる。具体的には、分散剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。

本発明の水性懸濁組成物に分散剤を配合する場合の分散剤は、医薬品の添加剤として使用可能な分散剤を適宜配合することができる。分散剤として、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」ともいう）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」または「ヒプロメロース」ともいう）、カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」ともいう）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（「ＣＭＣナトリウム」ともいう）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」ともいう）；ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」ともいう）、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；カルボキシビニルポリマー；ヒアルロン酸ナトリウム（「ＨＡ」ともいう）、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

本発明の分散剤として、セルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、多価アルコール、ムコ多糖類が好ましく、セルロース系高分子がより好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースがさらに好ましく、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムがさらにより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが特に好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に分散剤を配合する場合、分散剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に分散剤を配合する場合の分散剤の含有量は、分散剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１％～０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましい。また、０．０００１～０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０００３～０．００１％（ｗ／ｖ）または０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）もより好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合できる。緩衝剤として、例えば、トロメタモール、リン酸またはその塩、ほう酸またはその塩、炭酸またはその塩あるいは有機酸またはその塩等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

リン酸またはその塩としては、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム）、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。

ほう酸またはその塩としては、ほう酸、ほう酸ナトリウム、ほう酸カリウム等が挙げられる。

炭酸またはその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

有機酸またはその塩としては、クエン酸、酢酸、ε－アミノカプロン酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノ酸類またはこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。

本発明の水性懸濁組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）、０．０５～０．２％（ｗ／ｖ）、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）または０．１～０．３％（ｗ／ｖ）もより好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤として、例えば、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。

非イオン性等張化剤としては、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。

本発明の水性懸濁組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤として、例えば、エデト酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明の水性懸濁組成物に安定化剤を配合する場合、安定化剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤として、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

本発明の水性懸濁組成物に抗酸化剤を配合する場合、抗酸化剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の水性懸濁組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤は、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤としては、例えば、逆性石鹸類、パラベン類、有機酸またはその塩、クロロブタノールおよび硝酸銀が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

逆性石鹸類としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンが挙げられる。

パラベン類としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが挙げられる。

有機酸またはその塩としては、例えば、ソルビン酸またはその塩、デヒドロ酢酸ナトリウムであり、そのうちソルビン酸またはその塩としては、例えば、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムが挙げられる。

本発明の水性懸濁組成物に防腐剤を配合する場合、防腐剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができる。防腐剤の含有量は、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量があればよく、その上限は、例えば１％（ｗ／ｖ）であり、１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下がよりさらに好ましい。また、防腐作用が発揮できる量があればよく、その下限は、例えば０．０００１％（ｗ／ｖ）であり、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上がより好ましい。防腐剤の含有量としては、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の水性懸濁組成物にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加剤として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸または塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物または溶媒和物であってもよい。

本発明の水性懸濁組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤を２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の水性懸濁組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよいが、該水性懸濁組成物の安定性の観点から、５付近が好ましい。４～６がより好ましく、４．０～６．０がさらに好ましく、４．１～５．９がよりさらに好ましく、４．５～５．５がことさら好ましく、４．７～５．３がよりことさら好ましく、５．０が特に好ましい。より具体的には、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０が挙げられる。

本発明の水性懸濁組成物の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５～２．０であり、０．７～１．６が好ましく、０．８～１．４がより好ましく、０．９～１．２がさらに好ましい。

本発明において、水性懸濁組成物とは水を溶媒として含有する懸濁組成物であり、該水性懸濁組成物は、水を８０質量％以上含有することが好ましく、９０質量％以上含有することがより好ましく、９５質量％以上含有することがさらに好ましい。

本発明において、水性懸濁組成物は、固体粒子が液体中に分散した分散系であり、該水性懸濁組成物の構成成分がまったく溶解していなくてもよく、または一部溶解していてもよい。また水性懸濁組成物を静置した場合には、固体粒子が沈殿した状態であってもよく、固体粒子が沈殿した状態であってもその組成物を振り混ぜることによって再び分散系に戻すことができる（再分散ともいう）。本発明の水性懸濁組成物には、構成成分が全て溶解している液状は含まれない。

本発明の水性懸濁組成物は、特に断りのない限り、シロリムスまたはその塩以外の点眼剤に用いられる有効成分を含んでいてもよいが、シロリムスまたはその塩が唯一の有効成分として含まれていてもよい。

本発明の水性懸濁組成物は、例えば、患者に対して経口投与または非経口投与されることができるが、非経口投与されることが好ましい。本発明の水性懸濁組成物は眼科用に用いられることから、非経口投与としては眼局所投与であることが好ましく、点眼投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与、皮膚投与がより好ましく、低侵襲性の観点からも点眼投与がさらに好ましい。また皮膚投与としては眼瞼皮膚投与が好ましい。

本発明の水性懸濁組成物は、眼科に用いられる。したがって、本発明の水性懸濁組成物は、眼科用製剤として用いることができ、その剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、点眼剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、注射剤等が挙げられる。特に好ましくは点眼剤である。

本発明の水性懸濁組成物は、適量を１日１回または２回～６回に分けて投与することが好ましい。特に、該水性懸濁組成物が点眼剤である場合には、１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日１回または２回～４回に分けて点眼することが好ましく、１眼あたり１滴を１回として１日１回または２回～４回に分けて点眼することがさらに好ましく、１眼あたり１滴を１回として１日１回または２回に分けて点眼することがより好ましく、１眼あたり１滴を１回として１日１回点眼することが特に好ましい。なお、本発明の水性懸濁組成物を１日２回～４回に分けて点眼する場合には、その点眼間隔は少なくとも１時間以上がよく、２時間以上が好ましく、３時間以上がより好ましい。１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、約０．０１５～約０．０７ｍＬが好ましく、約０．０２～約０．０５ｍＬがより好ましく、約０．０３ｍＬが特に好ましい。

本発明の水性懸濁組成物を収容する容器は、医薬を収容する容器として一般に汎用される容器であれば特に制限はないが、特に、該水性懸濁組成物が点眼剤である場合には、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれであってもよい。なお、容器の素材に特に制限はなく、一般に汎用される点眼剤の容器であればよいが、好ましくは樹脂製容器であり、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー製、ポリ塩化ビニル製、アクリル製、ポリスチレン製、ポリ環状オレフィンコポリマー製等の容器を用いることができる。また、樹脂製容器の材質が、例えばポリエチレンであれば、ポリエチレンはその密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製等の容器を用いることができる。

本発明の水性懸濁組成物は、汎用される方法により調製することができる。例えば、精製水にシロリムスまたはその塩および必要に応じて添加する各成分を一部溶解または懸濁させ、必要に応じて湿式粉砕処理を行い、浸透圧、ｐＨ等を所定の範囲に調整することで調製できる。

本発明の水性懸濁組成物は、前述のように、眼科に用いられるが、例えば、眼疾患の治療および／または予防のために有用であることから、例えば、眼疾患の治療および／または予防に使用するための、水性懸濁組成物である。本発明の水性懸濁組成物を、眼疾患の治療および／または予防のために使用する場合、対象は前眼部の疾患であっても後眼部の疾患であっても特に制限はないが、侵襲性の低い点眼剤として局所投与することもできることから、特に前眼部の疾患の治療および／または予防のために用いられることが好ましく、具体的な疾患としては、例えば、角膜炎、角膜内皮障害（角膜内皮炎、斑状角膜ジストロフィ、フックス角膜内皮ジストロフィ、水疱性角膜症）、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（「ＭＧＤ」ともいう）、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」ともいう）、シェーグレン症候群、アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、眼内炎、移植片対宿主病（「ＧＶＨＤ」ともいう）、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症、角膜感染症（細菌性、真菌性、アメーバ）等が挙げられる。本発明の水性懸濁組成物を眼疾患の治療に使用する場合、典型的には、治療上の有効量の本発明の水性懸濁組成物を患者に投与して使用される。

本発明において、「患者」とは、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども意味する。本発明において、患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患およびその症状の治療効果をもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。

本発明の一態様は、シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、および／または該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすることを特徴とする、方法である。本発明の方法は、前述のように、シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物において、ｐＨを４～６に調整し、および／またはシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすることを特徴とする。なお、上記本発明の水性懸濁組成物の詳細な説明は、本発明のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法にも適用される。

本発明の一態様は、シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスの分解を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整することを特徴とする、方法である。本発明の方法は、前述のように、シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物において、そのｐＨを４～６に調整することを特徴とする。なお、上記本発明の水性懸濁組成物の詳細な説明は、本発明のシロリムスの分解を抑制する方法にも適用される。

本発明の一態様は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の本発明の水性懸濁組成物を投与することを特徴とする、眼疾患の治療方法である。本発明の眼疾患の治療方法は、前述のように、眼疾患の治療が必要な患者に、治療上の有効量の本発明の水性懸濁組成物を投与することを特徴とする。本発明の眼疾患の治療方法において、眼疾患は、好ましくは前眼部疾患である。なお、上記本発明の水性懸濁組成物の詳細な説明は、本発明の眼疾患の治療方法にも適用される。

本発明の一態様は、眼疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、本発明の水性懸濁組成物の使用である。本発明の使用は、前述のように、眼疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するために、本発明の水性懸濁組成物を使用することを特徴とする。本発明の使用において、眼疾患は、好ましくは前眼部疾患である。なお、上記本発明の水性懸濁組成物の詳細な説明は、本発明の使用にも適用される。

以下に、製剤例および試験例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。

製剤例１
シロリムス ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０１ｇ
ヒプロメロース ０．０００１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例２
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０１ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．０１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
濃グリセリン １．５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例３
シロリムス ０．０５ｇ
ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．００１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０２ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例４
シロリムス ０．２ｇ
ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇ
ヒプロメロース ０．０００５ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０７５ｇ
塩化ナトリウム １．２ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例５
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．００５ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．０１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０２ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例６
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．０１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
濃グリセリン １．８ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例７
シロリムス ０．０３ｇ
ポリソルベート８０ ０．０１ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．００５ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例８
シロリムス ０．０３ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．０ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例９
シロリムス ０．０３ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
ヒプロメロース ０．００１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
濃グリセリン １．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１０
シロリムス ０．０３ｇ
ポリソルベート８０ ０．０３ｇ
ヒプロメロース ０．０００３ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１１
シロリムス ０．１ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．０５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．００１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．７ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１２
シロリムス ０．１ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．０５ｇ
ポリビニルピロリドン ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０２ｇ
濃グリセリン １．４ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００２ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１３
シロリムス ０．１ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．１ｇ
ヒプロメロース ０．００５ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
濃グリセリン １．２ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１４
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｇ
ポリビニルアルコール ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０３ｇ
濃グリセリン １．５ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１５
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
ヒプロメロース ０．０００３ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１６
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
ヒプロメロース ０．０１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０３ｇ
塩化ナトリウム ０．７ｇ
硝酸銀 ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１７
シロリムス ０．１ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．０５ｇ
ヒプロメロース ０．００１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０３ｇ
濃グリセリン １．５ｇ
クロロブタノール ０．０１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１８
シロリムス ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
クロロブタノール ０．０１ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例１９
シロリムス ０．３ｇ
ポリソルベート８０ ０．５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０８５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．０ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

製剤例２０
シロリムス ０．５ｇ
ポリソルベート８０ ０．５ｇ
ＣＭＣナトリウム ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０８５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０１ｇ
濃グリセリン １．８ｇ
水酸化ナトリウム／希塩酸 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０

試験例
１．安定性試験
（１）被験製剤の調製
含有する各成分の濃度が設定値となるように、粉砕済みのシロリムス（平均粒子径：１５μｍ）、ポリソルベート８０、ヒプロメロース ＴＣ５（登録商標）、濃グリセリン、リン酸二水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物および精製水を混合し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）と精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、組成物１の被験製剤（ｐＨ３．０；懸濁）を調製した。また、ｐＨの調整以外は組成物１の被験製剤と同様の方法で、組成物２～４（ｐＨ５．０～ｐＨ９．０；いずれも懸濁）を調製した。各被験製剤中に含まれる各成分の濃度は、表１に示す通りである。

（２）試験方法
組成物１～４の被験製剤を、それぞれ滅菌済みの容器に５ｍＬずつ充填、密閉し、温度６０℃（湿度は成り行き）の保温庫または温度４０℃湿度２０％の保温庫にそれぞれ４週間保管した。充填直後と４週間保管後の時点において、組成物中の固体粒子を十分に分散させた後にサンプルとして少量抜き取り、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を用いた汎用の方法で組成物中に含有されるシロリムスの残存量を測定し、さらにシロリムスの残存率を算出した。シロリムスの残存率については、以下の式で算出した。

残存率（％）＝１００×［（保管後のシロリムスの残存量）／（充填直後のシロリムスの残存量）］

なお、ＵＰＬＣのより詳細な測定条件は以下の通りである。
［カラム］ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
［ガードカラム］ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ＶａｎｇｕｒａｒｄＰｒｅ－ｃｏｌｕｍｎ（１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍ）
［カラム温度］４５℃
［移動相］Ａ液（２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液）およびＢ液（メタノール－アセトニトリル混液（１：１））によるグラジエント

（３）試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。

表２に示されるように、シロリムスを含有する組成物の安定性はｐＨに依存することが明らかとなり、特にｐＨ５の付近で安定であることが示された。

２．凝集評価および安定性試験
（１）被験製剤の調製
未粉砕のシロリムス、ポリソルベート８０および精製水を混合した後で、ビーズミルで平均粒子径０．５０μｍ以下になるまで湿式粉砕を行い、その後でヒプロメロース ＴＣ５（登録商標）、クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウムを混合し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）と精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、組成物５の被験製剤（ｐＨ３．０；懸濁）を調製した。また、ｐＨの調整以外は組成物５の被験製剤と同様の方法で、組成物６～１０（ｐＨ４．０～ｐＨ６．０；いずれも懸濁）を調製した。組成物１１の被験製剤については、ビーズミルで平均粒子径０．３０μｍ以下になるまで湿式粉砕を行った以外は組成物８の被験製剤と同様の方法で調製した。また組成物１２の被験製剤については、粉砕済みのシロリムス（平均粒子径：２．５μｍ）を用いたが、湿式粉砕を行わなかった以外は組成物８の被験製剤と同様の方法で調製した。各被験製剤中に含まれる各成分の濃度は、表３に示す通りである。

（２）試験方法
組成物５～１２の被験製剤を、それぞれ滅菌済みの容器に５ｍＬずつ充填、密閉した。温度６０℃（湿度は成り行き）の保温庫で４週間または温度４０℃湿度２０％の保温庫で２週間保管した。充填直後と４週間または２週間保管後の時点において、各被験製剤についてゼータ電位・粒径測定システム（大塚電子株式会社製、ＥＬＳＺ－１０００ＺＳ）を用いて平均粒子径を測定し、粒子径増加比を算出した。粒子径増加比については以下の式で算出した。

粒子径増加比＝（保管後の平均粒子径）／（充填直後の平均粒子径）

なお、平均粒子径のより詳細な測定条件は以下の通りである。
［測定条件］温度：２５℃、溶媒の屈折率：１．３３２８、溶媒の粘度：０．８９、散乱強度：オート、入射光フィルター：オート
［セル条件］積算回数：７０回、ダストカット：１０回
［解析条件］平均粒子径解析：キュムラント法、粒度分布解析：Ｍａｒｑｕａｒｄｔ法

また温度６０℃（湿度は成り行き）で保管したものについては、各被験製剤について前記「１．安定性試験」と同様にシロリムスの残存率を算出した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表４に示す。なお表中の「－」は未実施を示す。

表４に示されるように、粒子径増加比はｐＨに依存することが明らかとなり、特にｐＨ５付近を極小として、ｐＨが５から離れるにつれて粒子径増加比が増大することが示された。粒子径増加比は粒子の凝集の程度を示す指標とみなすこともでき、すなわちｐＨ５付近であれば凝集しにくく、ｐＨが５から離れるにつれて保管中に凝集しやすくなることが示唆された。また被験製剤に用いるシロリムスの粒子径が大きい場合（組成物１２）には、被験製剤の調製時点において凝集しやすくなることが示唆された一方で、調製時点において粒子径が大きくてもｐＨ５付近であれば保管中に凝集しにくいことが示された。

また表４および前記「１．安定性試験」の表２の結果から、シロリムスを含有する水性懸濁組成物はｐＨ５付近において、安定でかつ凝集しにくいことが示された。

３．凝集試験
（１）被験製剤の調製
未粉砕のシロリムス、各種界面活性化剤および精製水を混合した後で、ビーズミルで平均粒子径０．５０μｍ以下になるまで湿式粉砕を行い、その後その他の各成分を混合し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）と精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、組成物１３～２４（いずれも懸濁）を調製した。各被験製剤中に含まれる各成分の濃度は、表５および表６に示す通りである。なお、表５中の「ＭＹＳ４０」はステアリン酸ポリオキシル４０、「ＴＣＰ５」はポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウムを意味する。

（２）試験方法
組成物１３～２４の被験製剤を、それぞれ滅菌済みの容器に５ｍＬずつ充填、密閉した。温度４０℃湿度２０％で４週間保管し、充填直後と４週間保管後の時点において、前記「２．凝集評価および安定性試験」と同様の方法により平均粒子径の測定と粒子径増加比を算出した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表７および表８に示す。なお表中の「不適」は、被験製剤の調製時点で、凝集が多く生成したことを目視で確認したために保管を行わなかったことを示す。

表７および表８に示される通り、シロリムスの量に対して界面活性化剤の量が十分に少なく、シロリムス１重量部に対して界面活性化剤０．０１重量部を含有する場合（組成物１３、組成物１９、組成物２３）においては、いずれも凝集が多くなることが示された。また、界面活性化剤の種類や分散剤の種類は、粒子の凝集に大きな影響を与えないことが示された。

４．凝集試験
（１）被験製剤の調製
未粉砕のシロリムス、ポリソルベート８０、ヒプロメロース ＴＣ５（登録商標）、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物および精製水を混合し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）と精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、組成物２５の被験製剤（懸濁）を調製した。また、ポリソルベート８０を除くこと以外は組成物２５の被験製剤と同様の方法で、組成物２６（懸濁）を調製した。また、未粉砕のシロリムス、ポリソルベート８０および精製水を混合した後で、ビーズミルで約１分間かけて湿式粉砕を行い、その後でヒプロメロース ＴＣ５（登録商標）、クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウムを混合し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）と精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、組成物２７の被験製剤（懸濁）を調製した。各被験製剤中に含まれる各成分の濃度は、表９に示す通りである。

（２）試験方法
組成物２５～２７の被験製剤を、それぞれ滅菌済みの容器に５ｍＬずつ充填、密閉した。温度４０℃湿度２０％で２週間保管し、充填直後と２週間保管後の時点において、前記「２．凝集評価および安定性試験」と同様の方法により平均粒子径の測定と粒子径増加比を算出した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表１０に示す。

表１０に示されるように、未粉砕のシロリムスを含む被験製剤、または短時間の粉砕処理をした被験製剤では、充填直後から平均粒子径が大きく、さらに保管中にも凝集が起こりやすいことが示された。従って、シロリムスの平均粒子径が大きいほどに凝集が起こりやすいことが示された。

５．凝集試験
（１）被験製剤の調製
前記「２．凝集評価および安定性試験」の組成物５の被験製剤と同様の方法で、組成物２８および２９の被験製剤（いずれも懸濁）を調製した。各被験製剤中に含まれる各成分の濃度は、表１１に示す通りである。

（２）試験方法
組成物２８および２９の被験製剤を、それぞれ滅菌済みの容器に５ｍＬずつ充填、密閉した。温度４０℃湿度２０％で２週間保管し、充填直後と２週間保管後の時点において、前記「２．凝集評価および安定性試験」と同様の方法により平均粒子径の測定と粒子径増加比を算出した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表１２に示す。

表１２に示されるように、シロリムス１重量部に対して界面活性化剤１重量部を含有する場合（組成物２８）、シロリムス１重量部に対して界面活性化剤０．１重量部を含有する場合（組成物２９）においては、被験製剤中の界面活性化剤の濃度が低くても凝集が起こりにくいことが示された。

６．凝集試験
（１）被験製剤の調製
前記「２．凝集評価および安定性試験」の組成物５の被験製剤と同様の方法で、表１３に示す成分を含有する組成物３０～３５の被験製剤（いずれも懸濁）を調製した。各被験製剤中に含まれる各成分の濃度は、表１３に示す通りである。

（２）試験方法
組成物３０～３５の被験製剤を、それぞれ滅菌済みの容器に５ｍＬずつ充填、密閉した。組成物３０および３１は室温で１９か月保管、組成物３２～３５は室温で２８か月保管し、充填直後と保管後の時点において、前記「２．凝集評価および安定性試験」と同様の方法により平均粒子径の測定と粒子径増加比を算出した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表１４に示す。

表１４に示されるように、界面活性化剤の種類や分散剤の種類は、粒子の凝集に大きな影響を与えないことが示された。

本発明は、難水溶性であるシロリムスを含有する、眼科用、特に侵襲性の低い点眼剤などの局所投与に用いられる水性懸濁組成物を提供する。

Claims (27)

1. シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物であって、
   該水性懸濁組成物のｐＨが４～６であり、
   シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
   界面活性化剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩からなる群より選択される１以上である、
   眼科用の水性懸濁組成物。
2. 水性懸濁組成物のｐＨが４～５．５である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
3. 水性懸濁組成物のｐＨが４．５～５．５である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
4. 水性懸濁組成物のｐＨが４．７～５．３である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
5. 水性懸濁組成物のｐＨが５である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
6. シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．１～１０重量部である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
7. シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．１～１０重量部である、請求項２に記載の水性懸濁組成物。
8. シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．５～２重量部である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
9. シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．５～２重量部である、請求項２に記載の水性懸濁組成物。
10. 水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が４５μｍ以下である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
11. 水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が１５μｍ以下である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
12. 水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が１０μｍ以下である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
13. 水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が２．５μｍ以下である、請求項１に記載の水性懸濁組成物。
14. シロリムスまたはその塩の含有量が０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の水性懸濁組成物。
15. 界面活性化剤が、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウムからなる群より選択される１以上である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の水性懸濁組成物。
16. 界面活性化剤がポリソルベート８０である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の水性懸濁組成物。
17. 分散剤を含有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の水性懸濁組成物。
18. 分散剤が、セルロース系高分子、多価アルコール、ポリビニルピロリドン、ムコ多糖類からなる群より選択される１以上である、請求項１７に記載の水性懸濁組成物。
19. さらに、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤からなる群より選択される１以上を含有する、請求項１７に記載の水性懸濁組成物。
20. 防腐剤が、逆性石鹸類、パラベン類、ソルビン酸またはその塩、クロロブタノール、硝酸銀からなる群より選択される１以上である、請求項１９に記載の水性懸濁組成物。
21. 点眼剤である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の水性懸濁組成物。
22. シロリムスまたはその塩およびポリソルベート８０を含有する水性懸濁組成物であって、
    シロリムスまたはその塩の含有量が０．０１～１％（ｗ／ｖ）であり、
    シロリムスまたはその塩に対するポリソルベート８０の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．１～１０重量部であり、
    該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が２．５μｍ以下であり、
    該水性懸濁組成物のｐＨが４～６である、
    眼科用の水性懸濁組成物。
23. 水性懸濁組成物のｐＨが４～５．５である、請求項２２に記載の水性懸濁組成物。
24. 水性懸濁組成物のｐＨが４．５～５．５である、請求項２３に記載の水性懸濁組成物。
25. 水性懸濁組成物のｐＨが４．７～５．３である、請求項２４に記載の水性懸濁組成物。
26. 水性懸濁組成物のｐＨが５である、請求項２４に記載の水性懸濁組成物。
27. シロリムスまたはその塩に対するポリソルベート８０の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．５～２重量部である、請求項２２に記載の水性懸濁組成物。