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JP7682541B2 - 新規化合物およびこれを有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Description

本発明は、新規化合物およびこれを有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用組成物に関する。
ペンドリンは、陰イオン交換体およびＳＬＣ２６遺伝子ファミリーの構成員であるＳＬＣ２６Ａ４遺伝子によってコードされ、Ｃｌ－をＨＣＯ３ －、Ｉ－、ＯＨ－およびＳＣＮ－のような陰イオンに交換する。ペンドリンは、気道上皮細胞の内腔膜に発現する細胞膜タンパク質である。しかし、ペンドリンの発現は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、百日咳菌感染、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）およびライノウイルスによる一般的な風邪のような炎症性気道疾患で強く上方調節され、ペンドリンの上方調節はそれらが１次気道上皮細胞でＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－１７Ａと共に培養される時に観察される。興味深いことに、ペンドリンノックアウト（ＫＯ）は、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、喘息、百日咳菌感染およびライノウイルス感染に対するすべてのマウスモデルで気道炎症を改善する。気道炎症においてペンドリンの病理生理学的役割は明確に究明されていない。しかし、新たな証拠は、ペンドリンが炎症性気道疾患において気道表面液体（ＡＳＬ）の体積保存および粘液生成の調節に関与することを示す。
ＩＬ－１３による１次マウス気管上皮細胞の培養においてＡＳＬの体積増加は、ＷＴマウス対照群と比較して、ペンドリンＫＯマウスで有意により高かった。ペンドリン突然変異体（ＤＦＮＢ４）を保有する聴覚障害患者の１次ヒト鼻腔上皮（ＨＮＥ）細胞の培養においてＩＬ－１３誘導されたＡＳＬの体積増加は、正常対照群より有意により高かった。また、ペンドリン抑制剤によるペンドリンの抑制は、ヒト気管支上皮細胞の１次培養においてＩＬ－１３誘導されたＡＳＬの体積を有意に増加させた。このような発見は、ペンドリンの下方調節が炎症性気道疾患においてＡＳＬの体積恒常性の調節に有利な影響を及ぼし得ることを示唆する。
粘液の過度な生産は、喘息およびＣＯＰＤのような炎症性気道疾患の共通した特徴である。ペンドリンの過剰発現は、ヒト肺癌株ＮＣＩ－Ｈ２９２細胞およびマウス肺組織でＭＵＣ５ＡＣ遺伝子発現を有意に増加させた。ＩＬ－１３処理は、正常対象からＨＮＥ細胞でＭＵＣ５ＡＣ遺伝子発現を有意に増加させたが、ＭＵＣ５ＡＣのＩＬ－１３誘導された上方調節は、ペンドリン突然変異体を保有する聴覚障害患者のＨＮＥ細胞で完全に除去された。このような研究結果は、ペンドリンの下方調節が喘息およびＣＯＰＤの治療に有利であり得ることを示唆する。
本発明は、特定の化合物が呼吸器疾患を治療する可能性があるペンドリン抑制剤として作用できるという発見に基づく。本発明は、小分子ペンドリン抑制剤または新規な新たに設計された化合物の確認のために細胞ベースのＨＴＳスクリーニングにより発見された一部の化合物が喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのような呼吸器疾患（炎症性気道疾患）に対する潜在的な治療法を提供できるという発見に基づく。本発明は、一部の小分子が、ペンドリンの下方調節が正常な対象から分化されたＨＮＥ細胞でＭＵＣ５ＡＣ遺伝子発現のＩＬ－１３誘導された上方調節を減少させたことを示し得るという発見に基づく。また、一部の分子は、オボアルブミン（ＯＶＡ）誘導されたアレルギー性喘息のマウスモデルにおいて気道炎症を改善するペンドリン抑制剤として使用された。
一側面において、本発明は、下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その異性体２つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を提供する。
Figure 0007682541000001
 前記化学式１において、
Ｖ１およびＶ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４であり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
ｉおよびｊは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、４～１０員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
Ａ１は、
Figure 0007682541000002
 で表され、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ４およびＮＲ４からなる群より独立して選択され、
Ｘ３は、水素、ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、（Ｏ）ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３およびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され、
前記ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、（Ｏ）ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群より任意に選択され、または、
Ｒ５およびＡ１は、４～１０員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの１つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換される。
他の側面において、本発明は、少なくとも１つの前記化合物、少なくとも１つのそのＥ－またはＺ－異性体、少なくとも１つのその光学異性体、少なくとも１つのその異性体２つの混合物、少なくとも１つのその前駆体、少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩または少なくとも１つのその溶媒和物を有効成分として含む、呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または治療用薬学組成物を提供する。一部の実施形態において、前記組成物は、呼吸器疾患（炎症性気道疾患）を抑制、予防、改善または治療することができる。
さらなる側面において、本発明は、化学式１で表される化合物またはその混合物を含む組成物と、化学式１で表される化合物またはその混合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、ペンドリン抑制剤として、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、クロライドチャネルを特異的に調節する、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存し、ムチン（ｍｕｃｉｎ）の分離を減少させる、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される１つ以上の呼吸器疾患（炎症性気道疾患）に対する用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または改善のための、化学式１で表される化合物、その混合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または改善のための、ペンドリン抑制剤として化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または改善のためにクロライドチャネルを特異的に調節する、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または改善のために気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存し、ムチン（ｍｕｃｉｎ）の分離を減少させる、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または改善のための用途を提供し、前記呼吸器疾患（炎症性気道疾患）は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される１つ以上である。
本発明の他の側面およびメリットは、詳細な説明および図面を考慮して当業者に明らかになるであろう。
本発明によれば、新規化合物は、ペンドリン抑制剤として作用可能で、結果的に、呼吸器疾患（炎症性気道疾患、特に、喘息または急性肺損傷）の予防、治療、または改善用組成物として有用に使用できる。
図１は、細胞ベースの高速大量スクリーニングの原理およびその結果を示したものである。 図２は、ヒトペンドリンを安定的に発現するＣＨＯ－Ｋ１－ＹＦＰ細胞内ペンドリンのＣｌ－／Ｉ－交換活性上にＦ５６の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光追跡を示したものである。 図３は、Ｆ５６によるペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性の抑制を示したものである。高濃度Ｃｌ－の適用は、ペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換による細胞内ｐＨの減少を誘導し、ＹＦＰ蛍光の減少をもたらした。ペンドリン抑制剤の指示された濃度を１０分間事前処理した。 図４ａは、ペンドリン－媒介Ｃｌ－／Ｉ－およびＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性の抑制に対するＦ５６の用量－反応のまとめを示したものである（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４－５）。 図４ｂは、ペンドリン－媒介Ｃｌ－／Ｉ－、Ｃｌ－／ＳＣＮ－、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －およびＣｌ－／ＯＨ－交換活性の抑制に対するＦ１０の用量－反応のまとめを示したものである（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。 図５ａは、新規ペンドリン抑制剤であるＦ５６がＩＬ－４－刺激されたＨＮＥ細胞でペンドリン－媒介細胞反応を遮断することを示したものである。（Ａ）Ｆ５６の化学構造。（Ｂ）ペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換活性に対するＦ５６の抑制効果（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）。（Ｃ）ペンドリン－媒介Ｃｌ－／Ｉ－、Ｃｌ－／ＳＣＮ－、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －、およびＣｌ－／ＯＨ－交換活性の抑制に対するＦ５６の用量－反応（平均±ＳＥ、ｎ＝４－５）。（Ｄ）未処理およびＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞におけるペンドリン（ＰＤＳ）の代表的なタンパク質発現量の結果。（Ｅ）ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞におけるペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換。（Ｆ）ΔｐＨｉ／分での初期変化率（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３－４）。（Ｇ）ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞におけるＦ５６に露出後のＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性。（Ｈ）ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞におけるペンドリンおよびＡＮＯ１に対する代表的なタンパク質発現量の結果（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）。（Ｉ）ＰＤＳ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞でリアルタイムＰＣＲによって決定される（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＮＴＣ、形質感染していない細胞。 図５ｂは、ＰＤＳのｍＲＮＡ発現レベルに対するＦ１０の影響を示したものである。ＰＤＳ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４処理されたＨＮＥ細胞でリアルタイム定量ＰＣＲによるＦ１０処理後１２０時間で決定された。 図６ａは、ヒトペンドリンを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるペンドリン－媒介Ｃｌ－／塩基交換活性を示したものである。（Ａ）ペンドリン－媒介Ｃｌ－／Ｉ－交換活性（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。（Ｂ、Ｃ）細胞内ｐＨの代表的な追跡。Ｃｌ－フリー溶液の適用は、ペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －およびＣｌ－／ＯＨ－交換活性による細胞内アルカリ化を誘発した。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。（Ｄ－Ｆ）ペンドリン－媒介Ｃｌ－／Ｉ－交換活性をヒトペンドリンを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞で測定した。Ｆ５６、ＰＤＳｉｎｈ－Ａ０１およびＰＤＳｉｎｈ－Ｃ０１の指示された濃度を１０分間事前処理した。（Ｇ）Ｆ５６、ＰＤＳｉｎｈ－Ａ０１およびＰＤＳｉｎｈ－Ｃ０１の用量－反応のまとめ（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。（Ｈ、Ｉ）ＮＩＨ３Ｔ３（Ｈ）およびＣＨＯ－Ｋ１（Ｉ）細胞における細胞生存率に対するＦ５６、ＰＤＳｉｎｈ－Ａ０１およびＰＤＳｉｎｈ－Ｃ０１の効果。細胞を２４時間Ｆ５６、ＰＤＳｉｎｈ－Ａ０１およびＰＤＳｉｎｈ－Ｃ０１で処理した。細胞生存率はＭＴＳ比色分析によって測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。ＮＴＣ、形質感染していない細胞。 図６ｂは、ＮＩＨ３Ｔ３およびＣＨＯ－Ｋ１細胞における細胞生存率に対するＦ１０の効果を示したものである。細胞は２４時間Ｆ１０で処理された。細胞生存率はＭＴＳ比色分析によって決定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。 図７ａは、Ｆ５６の特性を示したものである。（Ａ）Ｆ５６によるマウスペンドリン（ｍＰＤＳ）－媒介Ｃｌ－／Ｉ－交換活性の抑制をマウスペンドリンを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞で測定した（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。（Ｂ）ヒトペンドリン（ｈＰＤＳ）－媒介（閉鎖円、図５（ａ）、Ｃ）およびｍＰＤＳ－媒介（開放円）Ｃｌ－／Ｉ－交換活性の抑制に対するＦ５６の用量－反応のまとめ。（Ｃ－Ｆ）ＳＬＣ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ６、ＳＬＣ２６Ａ７およびＳＬＣ２６Ａ９を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞の細胞内ｐＨの代表的な痕跡を示した。Ｃｌ－フリー溶液の適用は、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換による細胞内アルカリ化を誘発した。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。（Ｇ）ＣＦＴＲクロライドチャネルの活性に対するＦ５６（１００μＭ）の効果はヒトＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞で測定された。ＣＦＴＲ電流は２０μＭフォルスコリンによって活性化され、１０μＭ ＣＦＴＲｉｎｈ－１７２によって抑制された。（Ｈ）ＡＮＯ１クロライドチャネルの活性に対するＦ５６（１００μＭ）の効果をヒトＡＮＯ１を発現するＦＲＴ細胞で測定した。１００μＭ ＡＴＰによるＡＮＯ１活性化１０分前にＦ５６を添加した。（右側）ピーク電流のまとめ（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。（Ｉ）ｈＥＲＧ（Ｋｖ１１．１）カリウムチャネルの活性に対するＦ５６の効果はヒトＫｖ１１．１を発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞で測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。ｈＥＲＧチャネルは５０μＭシサプリドによって抑制された。（Ｊ）５－ＨＴ２Ａチャネルの活性に対するＦ５６の効果はヒト５－ＨＴ２Ａを発現するＦＲＴ細胞で測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。５－ＨＴ２Ａチャネルを１０μＭ ５－ＨＴによって活性化させ、１０μＭケタンセリンによって抑制させた。＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＮＴＣ、形質感染していない細胞。 図７ｂは、ＣＦＴＲ、ＡＮＯ１およびｈＥＲＧのチャネルの活性に対するＦ１０の効果を示したものである。（Ａ）ＣＦＴＲチャネルに対するＦ１０（３０μＭ）の効果はヒトＣＦＴＲおよび変異体ＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞で測定された。ＣＦＴＲは２０μＭフォルスコリンによって活性化され、１０μＭ ＣＦＴＲｉｎｈ－１７２によって抑制された。（Ｂ）ＡＮＯ１チャネルの活性に対するＦ１０（３０μＭ）の影響はヒトおよび変異体ＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞で測定された。ＡＮＯ１は１００μＭ ＡＴＰによって活性化され、１０μＭ Ｔ１６Ａｉｎｈ－Ａ０１によって抑制された。（Ｃ）ｈＥＲＧ（Ｋｖ１１．１）カリウムチャネルの活性に対するＦ１０（３０μＭ）の効果はヒトＫｖ１１．１を発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞で測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。ｈＥＲＧチャネルは５０μＭシサプリドによって抑制された。 図８ａは、ＨＮＥ細胞におけるペンドリンおよび他のイオンチャネルに対するＦ５６の効果を示したものである。（Ａ）処理されていない（灰色線）およびＩＬ－４（１０ｎｇ／ｍｌ）処理されたＨＮＥ細胞の細胞内ｐＨの代表的な追跡。ペンドリンはＦ５６（５０ｍＭ）によって抑制された。（Ｂ）ペンドリンのｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４－処理されたＨＢＥ細胞でリアルタイム定量ＰＣＲによってＦ５６（３０ｍＭ）処理後に指示された時点で決定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。（Ｃ）Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性をＩＬ－４－処理されたＨＢＥ細胞で測定した。Ｆ５６を５分間事前処理した。（Ｄ、Ｅ）ＨＮＥ細胞の短絡電流の記録。ＥＮａＣ、ＣＦＴＲおよびＣａＣＣチャネルの活性に対するＦ５６の影響を示す代表的な追跡。Ｆ５６（３０ｍＭ）に４８時間露出させた後、ＩＬ－４の存在または不在下にチャネルの活性を測定した。アミロライド（１００μＭ）、フォルスコリン（２０μＭ）、ＣＦＴＲｉｎｈ－１７２（１０μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を頂端部槽に添加した。（Ｆ）ＡＮＯ１、ＣＦＴＲおよびＥＮａＣ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）でリアルタイム定量ＰＣＲによってＦ５６（３０ｍＭ）処理後に指示された時点で決定された。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図８ｂは、ＡＮＯ１、ＣＦＴＲおよびＥＮａＣのｍＲＮＡ発現レベルに対するＦ１０の影響を示したものである。ＡＮＯ１、ＣＦＴＲおよびＥＮａＣ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４処理されたＨＮＥ細胞でリアルタイム定量ＰＣＲによるＦ１０処理後１２０時間で決定された。 図９ａは、Ｆ５６がＯＶＡ－誘導されたアレルギー性喘息のマウスモデルにおいてペンドリン／ＳＣＮ－／ＮＦ－ｋＢ経路の抑制により気道炎症を改善させることを示したものである。（Ａ）ＯＶＡで減作されチャレンジされた動物の気道抵抗性。（Ｂ）ＨＮＥ細胞におけるＳＣＮ－－運搬に対するＩＬ－４およびＦ５６の影響（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝５）。（Ｃ）ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞でＦ５６処理後にリアルタイムＰＣＲによって測定されたＤｕｏｘ１およびＤｕｏｘ２レベル（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。（Ｄ）Ｆ５６の存在または不在下にＩＬ－４で処理されたＨＮＥ細胞に対するタンパク質発現量の結果。（右側）ホスホ－ｐ６５の相対的タンパク質量の比較（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。（Ｅ）ＯＶＡ－減作マウスにおけるメタコリンチャレンジに対する気道抵抗性（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３－４）。（Ｆ）気道組織の代表的なＰＡＳ染色。スケールバー、１００μｍ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 図９ｂは、ＯＶＡで減作されチャレンジされた動物における気道抵抗性に対するＦ１０の影響を示したものである。 図１０は、喘息マウスモデルにおいてＦ５６によるアレルギー性気道炎症の改善を示したものである。（Ａ）野生型マウスにおけるアレルゲンチャレンジ後のアレルギー性気道炎症解決の誘導および時間経過のプロトコル。（Ｂ）気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の炎症細胞を遠心分離によって分離し、Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋ染色試薬で染色した。細胞数は光学顕微鏡で定量化された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝１０）。（Ｃ）ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された気道の代表的な組織学。スケールバー、１００μｍ。（Ｄ）ビヒクル処理された、ＯＶＡ－減作された／チャレンジされたおよびＦ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）－処理されたＯＶＡ－減作された／チャレンジされたマウスからの気道部分の過ヨウ素酸－シッフ（ＰＡＳ）染色。スケールバー、５０μｍ。（Ｅ）炎症点数のまとめ（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。（Ｆ）血清内ＯＶＡ－特異ＩｇＥのレベル（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。（Ｇ）ＮＦ－ｋＢレポーターマウスの肺におけるＮＦ－ｋＢ発現をＩＶＩＳシステムを用いて比較した。マウスから肺を分離し、ＩＶＩＳスペクトルを用いて蛍光イメージ（Ｅｘ５７０、Ｅｍ６２０）した。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ４．３．１ソフトウェアを用いてイメージの平均蛍光密度を分析した。＊Ｐ＜０．０５。 図１１は、アレルギー性喘息の確立されたモデルにおいてＦ５６によるアレルギー性喘息の改善を示したものである。（Ａ）野生型マウスにおけるアレルゲン抗原チャレンジ後のアレルギー性気道炎症の誘導および時間－経過のプロトコル。Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ、３回／ｄａｙ）を３回目のＯＶＡチャレンジ後に適用した。（Ｂ）ＯＶＡ－誘導された喘息モデルにおける全身体積記録法によって測定された気道反応性。Ｐｅｎｈは増加した用量のメタコリンに反応して測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。（Ｃ）気道組織の代表的なＰＡＳ染色。スケールバー、１００μｍ。（Ｄ）ＰＡＳ陽性細胞のまとめ（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。＊Ｐ＜０．０５。 図１２ａは、ＩＬ－４－処理されたＨＮＥ細胞で粘膜生成およびＡＳＬの体積調節に対するＦ５６の影響を示したものである。（Ａ）ＭＵＣ５ＡＣ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４（１０ｎｇ／ｍｌ）処理されたＨＮＥ細胞でＦ５６（３０ｍＭ）処理後に指示された時点で決定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。（Ｂ）７日目にＦ５６（３０Ｍ）の不在または存在下にＩＬ－４およびＩＬ－１３（１０ｎｇ／ｍｌ）処理されたＨＮＥ細胞の杯細胞過形成を示す過ヨウ素酸－シッフ（ＰＡＳ）染色。（Ｃ）野生型（ｗｔ）または突然変異（ｍｔ）ＰＤＳを発現するＨＮＥ細胞におけるＡＳＬおよび流体メニスカスの総体積の測定。ＨＮＥ細胞を３０ｍＭ Ｆ５６の存在または不在下にＩＬ－４（１０ｎｇ／ｍｌ、４８時間）で処理した（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３－４）。（Ｄ）正常ＨＮＥ細胞を有するトランスウェル挿入物の代表的なイメージ。矢印は３０ｍＭ Ｆ５６の存在または不在下にＩＬ－４（１０ｎｇ／ｍｌ、４８時間）で処理されたＨＮＥ細胞の流体メニスカスを示す。（Ｅ）ＩＬ－４およびＩＬ－１３－処理されたＨＮＥ細胞におけるペンドリンの代表的なタンパク質発現量の結果。（Ｆ）ＡＳＬおよび流体メニスカスの総体積の測定。ＨＮＥ細胞を３０ｍＭ Ｆ５６の存在または不在下にＩＬ－１３（１０ｎｇ／ｍｌ、４８時間）で処理した（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３－４）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１。スケールバー、３０μｍ。 図１２ｂは、ＭＵＣ５ＡＣのｍＲＮＡ発現レベルに対するＦ１０の影響を示したものである。ＭＵＣ５ＡＣ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＩＬ－４処理されたＨＮＥ細胞でリアルタイム定量ＰＣＲによるＦ１０処理後１２０時間で決定された。 図１３は、聴覚閾値および血漿甲状腺ホルモン数値に対するＦ５６の影響を示したものである。（Ａ）対照群およびＦ５６（７日間１０ｍｇ／ｋｇ／日）処理されたマウスからのＡＢＲ波形の代表的な例示。（Ｂ）聴覚閾値のまとめ（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝８－１０）。（Ｃ）Ｔ３およびＴ４の血漿レベルはＦ５６（７日間１０ｍｇ／ｋｇ／日）処理済みおよび未処理のマウスで測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）。（Ｄ）ラット気管環における気道平滑筋（ＡＳＭ）の収縮反応を示す代表的な力の追跡。Ｆ５６（３０ｍＭ）は準最大濃度（３００ｎＭ）におけるカルバコール（ＣＣｈ）によるＡＳＭ収縮の誘導後に適用された。ＡＳＭの弛緩はフォルスコリンおよびＩＢＭＸによって誘導された。 図１４は、気道炎症におけるペンドリン抑制剤の可能な役割を示す概略図である。ペンドリン抑制剤は、気道上皮でＳＣＮ－の輸送を遮断することによってＮＦ－ｋＢの活性化を減少させ、気道炎症で上方調節されたペンドリン－媒介ＡＳＬ欠乏を抑制することによって粘膜除去を向上させることができる。 図１５は、ペンドリン欠乏がマウスにおいてＬＰＳ－誘導された肺損傷を弱化させることを示したものである。野生型（ＷＴ）およびペンドリン－ヌル（Ｐｄｓ－／－）マウスにＬＰＳ（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＰＢＳ）を鼻腔内に投与した。（Ａ）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）の総細胞数およびＢＡＬのタンパク質濃度はＷＴマウスでＬＰＳまたはＰＢＳ投与４８時間後に分析された。（Ｂ）ＬＰＳまたはＰＢＳ投与４８時間後の肺組織のＨ＆Ｅ染色の代表的なイメージ（×４００）、スケールバー：５０μｍ。（Ｃ）ＢＡＬの総細胞数およびＢＡＬのタンパク質濃度はペンドリン－ヌルマウスでＬＰＳまたはＰＢＳ投与４８時間後に分析された。（Ｄ）ＬＰＳまたはＰＢＳ投与４８時間後の肺組織のＨ＆Ｅ染色の代表的なイメージ（×４００）、スケールバー：５０μｍ。（Ｅ）マウスの体重が変化する。（Ｆ）ＬＰＳ未処理および処理されたＷＴマウスの肺溶解物におけるペンドリンの代表的なタンパク質発現量の結果。提供されたデータはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ ｔ試験によって分析された、平均±ＳＥＭ（群あたりｎ＝６－８匹のマウス）、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。 図１６は、新規ペンドリン抑制剤（Ｆ５６）がヒト肺胞上皮細胞でペンドリンの活性を遮断したことを示したものである。（Ａ）ペンドリン抑制剤Ｆ５６の化学構造。（Ｂ）ヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）におけるペンドリン（ＰＤＳ）の代表的なタンパク質発現量の結果。（Ｃ）ＰＤＳ ｍＲＮＡレベルをｈＡＥＣでリアルタイム定量ＰＣＲによって測定した（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３）。（Ｄ）ヒトペンドリンを発現するｈＡＥＣにおけるヒト野生型ペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換活性に対するＦ５６の抑制効果（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝１０）。Ｆ５６の指示された濃度を１０分間事前処理した。（右側）用量－反応のまとめ。（Ｅ）ＤＵＯＸ２ ｍＲＮＡレベルはｈＡＥＣでリアルタイム定量ＰＣＲによって測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝３～４）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１ｖｓ対照群。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ ｔ試験。 図１７は、Ｆ５６がマウスにおいてＬＰＳ－誘導された急性肺損傷表現型を抑制したことを示したものである。（Ａ）Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）をＬＰＳ処理１時間前に腹腔内注射した。（Ｂ）ＢＡＬＦの総細胞数。（Ｃ）ＢＡＬＦのタンパク質濃度。（Ｄ）Ｈ＆Ｅ肺組織染色（×４００）の代表イメージ、スケールバー：５０μｍ。（Ｅ）肺損傷点数。（Ｆ）Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）をＬＰＳ吸入後６時間および１２時間で腹腔内注射した。（Ｇ）ＢＡＬＦの総細胞数。（Ｈ）ＢＡＬＦのタンパク質濃度。（Ｉ）肺損傷点数。提供されるデータはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ試験でｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析された、平均±ＳＥＭ（群あたりｎ＝１０－１２マウス）、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。 図１８は、Ｆ５６またはペンドリンヌルマウスの存在下にＳＣＮ－触発されたＬＰＳ－誘導された肺損傷を示したものである。（Ａ）ＢＡＬＦの総細胞数。ＬＰＳ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｎ）、Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）、ＮａＯＨ（１００ｍＭ、ｉｎ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＭ、ｉｎ）およびＮａＳＣＮ（１００ｍＭ、ｉｎ）をＷＴマウスで処理した。（Ｂ）ＢＡＬＦのタンパク質濃度。（Ｃ）肺損傷点数。（右側）Ｈ＆Ｅで染色された代表的な肺組織（×４００）、スケールバー：５０μｍ。（Ｄ）ペンドリン－ヌルマウスにおけるＢＡＬＦのタンパク質濃度。ＮａＳＣＮ（１００ｍＭ、ｉ．ｎ．）はＬＰＳ処理されたペンドリン－ヌルマウスに適用された。（右側）Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋ染色で染色された代表的なマウスＢＡＬＦサイトスピン。炎症性細胞、特に好中球（赤矢印）はＬＰＳまたはＮａＳＣＮ単独と比較してＬＰＳ＋ＮａＳＣＮへの露出後に増加した。黒矢印は大食細胞（マクロファージ）を示す（×２００）、スケールバー：１００μｍ。提供されたデータはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ試験でｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析された、平均±ＳＥＭ（群あたりｎ＝５－６マウス）、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。 図１９は、Ｆ５６がＬＰＳ－誘導された急性肺損傷でＮＦ－κ経路を遮断し、前炎症性サイトカインのレベルを減少させたことを示したものである。（Ａ）ＬＰＳ（１０ｍｇ／ｋｇ）に露出し、Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理されたＮＦ－κ／ＳＰＣ－Ｃｒｅマウスの肺の代表的なイメージ。ＩＶＩＳイメージ蛍光は輻射効率で表示される。（Ｂ）Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェアを用いて関心領域の分析によって平均蛍光を定量化した。提供されたデータは平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝９－１０マウス）。（Ｃ）肺溶解物における代表的なタンパク質発現量の結果。（Ｄ）相対的なタンパク質レベルをペンドリンおよびホスホ－Ｉκに対する密度測定法によって測定した。（平均±ＳＥＭ、群あたりｎ＝６）、（Ｅ－Ｈ）ＩＬ－１β ＣＸＣＬ２／ＭＩＰ－２、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αのレベルは肺組織溶解物でＥＬＩＳＡによって測定された。提供されたデータはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ試験でｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析された、平均±ＳＥＭ（グループあたりｎ＝７－８マウス）、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊Ｐ＜０．００１である。 図２０は、ヒトＢＡＬＦのペンドリンレベルを示したものである。肺炎によるＡＲＤＳ患者は、対照群患者（感染していない）に比べて増加したペンドリン数値を示した。ＥＬＩＳＡによってヒトＢＡＬＦ上清液からペンドリンレベルを測定した（対照群ｎ＝２５、ＡＲＤＳ ｎ＝４１）。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ ｔ試験によって分析された、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図２１は、ＬＰＳ－誘導された肺損傷におけるペンドリンおよびその抑制剤の役割に対する概略図を示したものである。ＳＣＮ－は、肺胞上皮の頂端部表面でペンドリンを通して肺内腔に活発に輸送される。ＳＣＮ－はＨ２Ｏ２と共にペルオキシダーゼによってＯＳＣＮ－に触媒される。生成されたＯＳＣＮ－はＮＦ－κを活性化させ、炎症性サイトカイン放出、好中球浸潤および後続の肺損傷を誘発する。ペンドリン抑制剤Ｆ５６は、ＯＳＣＮ－誘導されたＮＦ－κの活性化およびＡＬＩの後続の発病を抑制するＳＣＮ－の上皮を通した輸送を遮断する。
１．定義
他に定義されなければ、本発明に使用されたすべての技術および科学用語は本発明の属する当業者によって一般に理解される意味を有する。下記の参考文献は当業者に本発明に使用された多くの用語の一般的な定義を提供する：Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ．ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；ａｎｄ Ｈａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本発明に使用されているように、下記の用語は他に明示されなければ、下記に言及された意味を有する。
文脈で具体的に言及されたり明らかでなければ、本発明に使用された用語「または」は、包括的なものと理解される。
文脈で具体的に言及されたり明らかでなければ、本発明に使用された用語「約」は、当業界の一般的な許容範囲内で、例えば、平均の２つの標準偏差内で理解される。約は、明示された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％または０．０１％以内と理解される。文脈で他に明確でなければ、本発明に提供されたすべての数値は、用語、約によって修正される。
用語「活性剤」、「薬物」および「薬学製剤」は、本発明に記載された任意の手段（例えば、ヒトまたは非ヒト動物を含む任意の動物）によって対象に投与される時、所望の薬理学的効果（例えば、炎症の減少といった）を誘導する化学物質または化合物を指すために、本発明において相互交換的に使用される。
本発明に使用された「添加剤」は、本発明に記述された組成物および化学式に添加される任意の追加成分を指すことができる。例えば、追加成分が治療される特定の状態のために薬学的に許容可能であることを提供しかつ、添加剤は、賦形剤（例えば、１つ以上の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１つ以上の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、１つ以上の安定化剤）、保存剤（例えば、１つ以上の保存剤）、ｐＨ調整および／または緩衝剤（例えば、１つ以上のｐＨ調整および／または緩衝剤）、等張性調節剤（例えば、１つ以上の等張性調節剤）、増粘剤（例えば、１つ以上の増粘剤）、懸濁剤（例えば、１つ以上の懸濁剤）、結合剤（例えば、１つ以上の結合剤）、粘度増加剤（例えば、１つ以上の粘度増加剤）などを含むことができる。また、添加剤は、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などのような、処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の２以上の組み合わせを含むことができる。他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）で記述される。本発明に記述された添加剤は、任意の適した薬として使用できる。
本発明に使用された用語「投与」は、対象に経口投与、座薬、局所接触静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、脊髄腔内、鼻腔内、硝子体内または皮下として投与、または徐放型装置、例えば、小型－浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、経口、鼻腔、肺、直腸、頬側、膣、眼球および経皮経路）を含む任意の経路によって投与される。
「アナログ」および「誘導体」は、本発明において相互交換的に使用され、親化合物と同一のコアを有するが、１つ以上の原子および／または原子の群、およびその組み合わせの不在または存在下に、結合順序において親化合物と異なる化合物を指す。誘導体は、例えば、１つ以上の原子、官能基または下位構造を包み得るコア上に存在する１つ以上の置換体において親化合物と異なっていてもよい。また、誘導体は、コア内に原子間結合順序において親化合物と異なっていてもよい。一般に、誘導体は、少なくとも理論的に、化学的および／または物理的工程により親化合物から形成されることが予測できる。
本発明に使用された「抗酸化剤」は、一部類型の細胞損傷および／または酸化を防止したり遅延させる人工または天然物質を指すことができる。酸化防止剤は、果物と野菜を含む多くの食物から発見される。また、それらは健康補助食品として使用することができる。例示的な抗酸化剤は、β－カロテン、ルテイン、リコピン、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含むことができる。また、当業者に公知の他の抗酸化剤が使用できる。本発明に記述された抗酸化剤は、任意の適した量で使用できる。
「共－投与」は、本発明に記述された化合物または組成物が本発明に記述された追加の治療または活性剤または添加剤の投与直前または直後に同時に投与されることを意味する。本発明の化合物または組成物は、患者に単独で投与されたり共－投与されてもよい。共－投与は、化合物を個別的にまたは組み合わせて（１つ以上の化合物または製剤）同時または順次に投与することを含めて解釈される。所望の場合、さらに、製剤は他の活性物質と組み合わされてもよい。
本発明において、「含む」、「含む」、「含有する」および「有する」などは、それらに属する意味を有することができ、「含む」、「含む」などを意味することができ；「必須として構成される」または「必須として構成する」も同様に、それらに属する意味を有することができ、前記用語は開放型であり、引用されたものの基本または新規の特徴が言及されたもの以上の存在によって変化しない限り、引用されたもの以上の存在を許容するが、従来技術の実施例は排除される。
本発明に使用された「同時投与」は、少なくとも部分的に持続期間の重複を含む。例えば、２つの製剤（例えば、生体活性を有する本発明に記述された任意の製剤または部類の製剤）が同時に投与される時、これらの投与は、特定の所望の時間内に起こる。製剤の投与は同じ日に開始し終了できる。また、１つの製剤の投与は、２つの製剤が同じ日に少なくとも１回服用される限り、２番目の製剤の投与に先行すると良い。類似して、１つの製剤の投与は、２つの製剤が同じ日に少なくとも１回服用される限り、２番目の製剤の投与を超えて延長できる。生物活性剤／製剤を同時投与を含むために毎日同じ時間に服用する必要はない。
本発明に使用された「有効量」または「治療有効量」は、臨床結果を含む有利な結果といった所望の生物学的効果に影響を与えるのに十分な量である。したがって、「有効量」は、それが適用される状況にかかっている。有効量は、治療される個体の疾患状態、年齢、性別および体重のような、当業界に公知の因子に応じて異なる。様々な分割用量が毎日投与されたり、または治療状況の緊急性によって指示されているように用量が比例的に減少してもよい。また、本発明の組成物／製剤は、治療量を達成するために必要なだけ頻繁に投与されてもよい。
本発明に使用された用語「ゲル」は、容易に流動性液体ではなく、固体、つまり、半固体でない物質を指すことができる。ゲルは、天然または合成物質で形成される。ゲルは、整列されずに若干整列されて複屈折、液晶特性を示す。ゲルは、局所的に投与可能である。
本発明に使用された用語「呼吸器疾患」は、通常の医学的意味を有し、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および呼吸系の密接な関連疾患および障害を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用された用語「抑制」は、予防、減少、鈍化または停止を意味する。一実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約１０％に減少する場合、組成物または化合物は、少なくとも１つのタンパク質（例えば、ペンドリン）の生存性を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約２０％に減少する場合、組成物または化合物は、工程または反応を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する抑制の量または速度が約２５％以上、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％または約８０％に減少した場合、化合物または組成物は、１つ以上のタンパク質（例えば、ペンドリン）を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物は、１つ以上のタンパク質の生存力を抑制するもの、つまり、その発達を阻止するものと見なされる。
本発明に使用された「間欠的投与」は、製剤を投与する期間（これは「第１投与期間」と見なされる）、次に、製剤を摂取しなかったりより低い用量で摂取する期間（これは「オフ－期間」と見なされる）、次に、製剤を再び投与する期間（これは「第２投与期間」と見なされる）を含む。一般に、第２投与期間の、製剤の投与量レベルは、第１投与期間に投与されたものと一致するが、医学的に必要に応じて増加または減少可能である。
本発明による「ゼリー」は、ゲルで構成され、これは、構造的凝集性マトリックスが高い部分の液体、通常水を含有する液体によって浸透された小さい無機粒子または大きい有機分子のうちの１つからなる懸濁液で構成された半固体システムである。
本発明に使用された「液体」は、液体状態の組成物で構成された投与形態である。液体は注ぐことができ；これは室温で容器を流れて行動する。液体はニュートンまたは擬似可塑性流動挙動を示す。
実施形態において、本発明に使用された「半液体」は、液体および他の製剤（つまり、懸濁液、乳剤、溶液、クリーム、ゲル、ゼリーなど）のすべての特性を有することができる。
本発明に使用された用語「軟膏」は、疾患、症候群または状態の治療的治療に使用できる高粘度液体または半液体剤形を示すことができる。
本発明に使用された「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適した任意のおよびすべての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などを含む。担体の類型は、意図された投与経路に基づいて選択可能である。薬学的に許容可能な担体は、滅菌局所溶液または分散液のその場製造のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。薬学的な活性物質のためのかかる媒質および製剤の使用は当業界にてよく知られている。任意の従来の媒体または製剤が組成物と両立できない限り（例えば、本発明に記述された化学式１、化学式１の誘導体または類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒、水和物または多形体）、本発明のための組成物におけるその使用が考慮される。
本発明に使用された「薬学的な担体」または「担体」は、採用された投与量および濃度において細胞または哺乳動物に毒性のない薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤を追加的に含むことができる。生理学的に許容可能な担体は、時々、水性ｐＨ緩衝溶液である。生理学的に許容可能な担体の例示は、ホスフェート、シトレートおよび他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような塩－形成反対イオン；および／またはＴｗｅｅｎＴＭ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃｓＴＭのような非イオン性界面活性剤を含む。追加的に、「薬学的に許容可能な」は、連邦または州政府の規制機関または米国以外の国で当該機関によって承認されるか、承認され得るか、動物、およびより特に、ヒトに使用するために米国薬房局またはその他一般に認められる薬房局に挙げられていることを意味する。
用語「薬学的に許容可能な塩または錯体」は、下記の特定された化学式１で表される化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例示は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群より選択されるもののような金属陽イオンのヒドロキシド、カーボネートまたはバイカーボネートのような有機または無機塩基を有するか、または１級、２級、または３級アルキルアミンを有する化学式１で表される化合物の反応によって形成された塩基付加塩を含むが、これに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されたアミン塩は、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
また、本発明に使用された「塩」または「塩形態」または「薬学的に許容可能な塩」は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第２鉄ヒドロキシドのような無機塩基、および例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２－エチルアミノ－エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来する塩基付加塩（遊離カルボキシルまたは他の陰イオン性基で形成された）を含むことができる。このような塩は、任意の遊離陽イオン性基を有する酸付加塩として形成され、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、または例えば、酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸のような有機酸で一般に形成される。本発明の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸を有するアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩を含むことができる。また、本発明の塩は、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸などのような、適した有機酸を有するアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩を含む。
本発明に使用された用語「ｐＨ製剤」または「緩衝剤」は、ｐＨ調整剤として有用な化合物または緩衝剤を指すことができる。これらは、グリセロール緩衝剤、シトレート緩衝剤、ボレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、グルコネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤またはクエン酸－ホスフェート緩衝剤を含むことができるが、これに限定されない。ｐＨ製剤または緩衝剤は、任意の適した量で使用できる。
本発明に記述された用語「保存剤」は、本発明に記述された化合物または組成物または化学式の望ましくない化学的変化を防止する物質または化学物質を指すことができる。好適な保存剤は、例えば、ベンズアルコニウムクロライド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデテートジナトリウムソルビン酸、オナマーＭポリクォート、セチルブロミド、セチルピリジニウムクロライド、ベンジルブロミド、ＥＤＴＡ、フェニル水銀ニトレート、フェニル水銀アセテート、チメロサール、メルチオレート、アセテートおよびフェニル水銀ボレート、ポリミキシンＢスルフェート、メチルおよびプロピルパラベン、４級アンモニウムクロライド、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネートおよびナトリウムペルボレート、および当業者に公知の他の製剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。保存剤は任意の適した量で使用できる。
本発明に使用された用語「予防する」、「予防する」または「予防」および他の文法的な等価物は、症候群の発生を減少させるためだけでなく、疾病または状態症候群の発達、発生、妨害または回避を防止するためのものを含む。予防は、完全であったり（つまり、検出可能な症状がない）または部分的であり得て、治療がない時より少ない症状が観察される。用語は、予防的利点を追加的に含む。疾患または状態を予防するために、組成物は、特定の疾患が発病する危険がある患者、またはこのような疾患の診断でないかもしれないが疾患の１つ以上の生理学的症候群を報告する患者に投与される。
本発明に提供された範囲は、範囲内のすべての値に対する短縮であることが理解される。例えば、１～１０の範囲は、例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８および１．９といった、前述した整数間のすべての中間十進法の値だけでなく、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０からなる群より任意の数字、数字の組み合わせまたは下位範囲を含むことが理解される。下位範囲に関連して、範囲の終点のうちの１つから延長される「重なった下位範囲」は特に考慮される。例えば、１～５０の例示範囲の重なった下位範囲は、一方向に１～１０、１～２０、１～３０、および１～４０を含むか、他の方向に５０～４０、５０～３０、５０～２０、および５０～１０を含むことができる。範囲は、本発明において「約」１つの特定値および／または「約」他の特定値で表現される。このような範囲が表現される時、他の側面は、１つの特定値および／または他の特定値を含む。類似して、先行の「約」を用いて値が近似値で表現される時、特定値が他の側面を形成することが理解される。各範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点と独立して重要であることがさらに理解される。また、本発明に開示された多数の値があり、それぞれの値がまたもその値自体以外にその特定値に対して「約」で本発明に開示されることが理解される。また、応用全体にわたり、データは多数の異なるフォーマットで提供され、このようなデータはデータポイントの任意の組み合わせに対する終点および始点と範囲を示すことが理解される。例えば、特定のデータポイント「１０」および特定のデータポイント「１５」が開示される場合、１０および１５の間だけでなく、１０および１５超過、以上、未満、以下、および同等のものが開示されたと見なされる。さらに、２つの特定ユニット間のそれぞれのユニットが開示されることが理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
本発明の実施例で使用するために考慮される追加の賦形剤は、当業者に利用可能なもの、例えば、関連内容が参考文献として本発明に統合されるＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ Ｖｏｌ．ＸＶＩＩ，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．（１９８９）で発見される。
本発明による「半固体ゲル」は、半固体である。半固体製剤の見かけ粘度は、濃度に応じて増加できる。
本発明に使用された「順次的投与」は、２つの製剤（例えば、本発明に記述された化合物または組成物）の投与は、同じ日に個別的に発生するか、または同じ日に発生しないこと（例えば、連続した日に発生する）を含む。
本発明による「溶液」は、溶媒または互いに混和性である溶媒の混合物に溶解した１つ以上の化学物質を含有する透明で均質な液体投与形態であってもよい。溶液は、好適な溶媒または互いに混和性である溶媒の混合物内の１つ以上の溶解した化学物質を含有する液体製剤である。溶液内薬物物質の分子が均一に分散するため、投与形態としての溶液の使用は、投与時、均一な投与量の保障および溶液が希釈したり、他に混合された時、良好な正確度を一般に提供する。
本発明に使用された用語「溶媒」は、水性または非水性である液体溶媒を指す。溶媒の選択は、特に前記溶媒に対する組成物の溶解度および投与方式に依存する。水性溶媒は、水だけで構成されるか、水および１つ以上の混和性溶媒で構成されてもよいし、糖、緩衝剤、塩または他の賦形剤のような溶解した溶質を含有することができる。より通常使用される非水性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールのような短鎖有機アルコール、アセトンのような短鎖ケトン、およびグリセロールのようなポリアルコールである。
「対象」または「患者」は、哺乳動物のようなヒトまたは非ヒト動物を意味する。「対象」は、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚および鳥類を含む任意の動物を含むことができる。ヒト対象は、患者を指すことができる。
本発明に使用された「懸濁液」は、液体ビヒクル内の分散した固体粒子を含有する液体投与形態である。
本発明に使用された「粘度」は、流体の流動抵抗性を指す。粘度剤は、本発明で使用可能であり、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に公知の他の製剤、またはこれらの組み合わせを含む。
用語「重量百分率」または「％（ｗ／ｗ）」は、成分および溶媒の重量を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の１％（ｗ／ｗ）溶液は、１００ｇの溶媒に溶解した１ｇの成分を有するであろう。用語「体積百分率」または「％（ｖ／ｖ）」は、成分および溶媒の体積を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の１％（ｖ／ｖ）溶液は、１００ｍｌの溶媒に溶解した１ｍｌの成分を有するであろう。用語「重量／体積百分率」または「％（ｗ／ｖ）」は、成分の重量および溶媒の体積を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の１．０％（ｗ／ｖ）溶液は、１００ｍｌの溶媒に溶解した１ｇの成分を有するであろう。
本発明で使用された用語「症候群」は、持続的に共に発生する症状の群または一連の関連症状を特徴とする状態を指す。症候群（例えば、急性呼吸困難症候群）は、互いに関連があり、時々特定の疾病と関連がある一連の医学的兆候および症状であり得る。これに対し、疾病は、その後に明らかに定義された理由のある健康状態であり得る。しかし、症候群（「共に走る」を意味するギリシャ語由来）は、確認可能な原因なしに多数の症状を誘発することがある。それらは根本的な疾病の可能性または疾病が発生する可能性を暗示することができる。
本発明で使用された用語「治療する」、「治療する」または「治療」、および他の文法的な等価物は、疾患、状態（例えば、急性呼吸困難症候群）または症状の緩和、弱化、改善または予防、追加症状の予防、症状の根本的な代謝の原因の改善または予防、疾患または状態の抑制、例えば、疾患または状態の発達停止、疾患または状態の緩和、疾患または状態の退行、疾患または状態によって引き起こされる状態の緩和、または疾患または状態の症状の中止を含み、予防を含むように意図される。前記用語は、治療的利点および／または予防的利益を達成することを追加的に含む。治療的利点は、治療される根本的な障害の根絶または改善を意味する。また、根本的な障害に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善で治療的利点が達成されるので、患者が依然として根本的な障害に苦しめられるにもかかわらず、患者において改善が観察される。
用語「健康機能食品」は、人体の生理学的機能を向上および／または栄養および／または保存するのに有用な原料、機能性成分、活性薬学成分または添加剤として製造または加工された食品または食品補充剤を示す。
用語「急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）」は、肺で広範囲な炎症を有する重症患者から発生する医学的状態を指す。ＡＲＤＳは、肺炎および敗血症のような多様な病理によって発生しうる臨床表現型である。肺胞バリア、界面活性剤機能障害、異常な凝固および先天性免疫反応の活性化を形成する細胞に対する広範囲な損傷はＡＲＤＳの特徴である。
用語「急性肺損傷（ＡＬＩ）は、低酸素血症および古典的な放射線学的外観に関連する炎症症候群および増加した透過性を指す。このようなスペクトルの最も深刻な方向にはＡＲＤＳがある。
用語「気道表面液体（ＡＳＬ）」は、空気の界面で気道上皮の頂端部表面をコーティングする薄い層の流体を指す。ＡＳＬは、気道恒常性を維持するのに中枢的な役割を果たす。ＡＳＬの体積、ｐＨおよびイオン均衡は、抗菌活性、繊毛機能および粘膜クリアランスの調節に直接的に関与する。
用語「炎症性気道疾患」は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などを含む多様な炎症性気道障害を指す。
本発明の脈絡で使用される用語「抑制剤」は、所望の生物学的効果を誘導する標的または２以上の標的の活性を完全にまたは部分的に抑制する分子、２以上の分子または薬学組成物として定義される。標的の非限定的な例示は、酵素、受容体、イオン－チャネルまたは輸送体（例えば、ペンドリン）などを含む。「抑制剤」は、標的を可逆的にまたは不可逆的に抑制することができ、可逆的抑制は、競合抑制、競合しない（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）抑制、非－競合（ｎｏｎ－ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）抑制および混合抑制を含む。用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、１～２０個の炭素原子を有する１価のアルキル基を示す直鎖または分鎖Ｃ１－Ｃ２０アルキルを含む。このような用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、テトラヒドロゲラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｒａｎｙｌ）、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル、ｎ－ペンタデシル、ｎ－ヘキサデシル、ｎ－オクタデシル、ｎ－ノナデシルおよびｎ－エイコサニルなどのような群として例示される。好ましくは、これらは、Ｃ１－Ｃ９アルキル、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、特に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルを含むが、これは類似して、１～９個の炭素原子を有する１価のアルキル基、１～６個の炭素原子を有する１価のアルキル基および１～４個の炭素原子を有する１価のアルキル基をそれぞれ示す。
用語「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、直鎖または分鎖Ｃ２－Ｃ２０アルケニルを含む。任意の利用可能な位置において任意の利用可能な数の二重結合を有してもよく、二重結合の構成は、（Ｅ）または（Ｚ）構成であってもよい。このような用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル、ゲラニル、１－デセニル、１－テトラデセニル、１－オクタデセニル、９－オクタデセニル、１－エイコセニルおよび３，７，１１，１５－テトラメチル－１－ヘキサデセニルなどのような群として例示される。好ましくは、これらは、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、さらに好ましくは、Ｃ２－Ｃ６アルケニルを含む。なかでも、ビニルまたはエテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ－２－プロペニル（アリル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル、１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニルなどが特に好ましい。
用語「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、直鎖または分鎖Ｃ２－Ｃ２０アルキニルを含む。任意の利用可能な位置において任意の利用可能な数の三重結合を有してもよい。このような用語は、エチニル（－Ｃ≡１－プロピニル、２－プロピニル（プロパルギル：－ＣＨ２Ｃ≡２－ブチニル、２－ペンテン－４－イニルなどのような、炭素数２～２０個および任意の二重結合または三重結合を有してもよいアルキニル基のような基として例示される。特に、これらは、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、より好ましくは、Ｃ２－Ｃ６アルキニルなどを含む。好ましくは、２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または２個の位置のアルキニル不飽和を有する基を示すＣ２－Ｃ６アルキニルを含む。
用語「ヘテロアルキル」は、Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを指し、前記少なくとも１つの炭素は、２－メトキシエチルなどを含む、Ｏ、ＮまたはＳから選択されたヘテロ原子に代替される。
用語「アリール」は、単一環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、インデニル、ナフチル、２、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）を有する６～１４個の炭素原子の不飽和芳香族カルボサイクリック基を指す。アリールは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどを含む。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール」は、メチルフェニル、エチルフェニル、ｔ－ブチルフェニルなどを含むＣ１－Ｃ６アルキル置換基を有するアリール基を指す。
用語「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」は、３－フェニルプロパニル、ベンジルなどを含むアリール置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、モノサイクリックヘテロ芳香族、またはビサイクリックまたはトリサイクリック融合－環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例示は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３－ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ－ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピリジル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル、ピリド［４，３－ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリジル、キノリン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－クロメン、１Ｈ－インドールなどを含む。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール」は、メチルフリル、ｔ－ブチルフリルなどを含むＣ１－Ｃ６アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」は、フリルメチルなどを含むヘテロアリール置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「Ｃ２－Ｃ６アルケニルアリール」は、ビニルフェニルなどを含むＣ２－Ｃ６アルケニル置換基を有するアリール基を指す。
用語「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」は、フェニルビニルなどを含むアリール置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基を指す。
用語「Ｃ２－Ｃ６アルケニルヘテロアリール」は、ビニルピリジニルなどを含むＣ２－Ｃ６アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」は、ピリジニルビニルなどを含むヘテロアリール置換基を有するＣ１－Ｃ６アルケニル基を指す。
用語「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」は、単一環（例えば、シクロヘキシル）または多重縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３～８個の炭素原子の飽和カルボサイクリック基を指す。Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、最大３個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮＲ（Ｒは水素またはメチルで定義される）からなる群より選択されるヘテロ原子に置換された、前記定義によるＣ３－Ｃ８－シクロアルキルまたは多重縮合環を指す。ヘテロシクロアルキルは、ラクタムまたはラクトンを含む。非限定的な例示は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジニル、４－メチレン－５（４Ｈ）－オン、ピロリジン－２－オンなどである。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ８シクロアルキル」は、メチルシクロペンチルなどを含むＣ１－Ｃ６アルキル置換基を有するＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を指す。
用語「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」は、３－シクロペンチルプロピルなどを含むＣ３－Ｃ８－シクロアルキル置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」は、４－メチルピペリジニルなどを含むＣ１－Ｃ６アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」は、（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルなどを含むヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「カルボキシ」は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「カルボキシＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－カルボキシエチルなどを含むカルボキシ置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「アシル」は、アセチルなどを含む基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、この時、Ｒは、Ｈ、「アルキル」、好ましくは、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」を含む。
用語「アシルＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－アセチルエチルなどを含むアシル置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「アシルアリール」は、２－アセチルフェニルなどを含むアシル置換基を有するアリール基を指す。
用語「アシルオキシ」は、アセチルオキシなどを含む基－ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、この時、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」を含む。
用語「アシルオキシＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（エチルカルボニルオキシ）エチルなどを含むアシルオキシ置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「アルコキシ」は、基－ＯＲを指し、この時、Ｒは、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどを含む。
用語「アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル」は、メトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、この時、Ｒは、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロアルキル」を含む。
用語「アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含むアルコキシカルボニル置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「アミノカルボニル」は、Ｎ－フェニルカルボニルなどを含む基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」である。
用語「アミノカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ－エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ－ジエチル－アセトアミジルなどを含むアミノカルボニル置換基を有するアルキル基を指す。
用語「アシルアミノ」は、アセチルアミノなどを含む基－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」である。
用語「アシルアミノＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（プロピオニルアミノ）エチルなどを含むアシルアミノ置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「ウレイド（ｕｒｅｉｄｏ）」は、基－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、この時、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」「アルケニル」「アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「Ｃ１－Ｃ６アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」であり、この時、Ｒ’およびＲ’’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。
用語「ウレイドＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（Ｎ’－メチルウレイド）エチルなどを含むウレイド置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
用語「カルバメート」は、基－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」であり、また、Ｒは、水素であってもよい。
用語「アミノ」は、基－ＮＲＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、この時、ＲおよびＲ’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。
用語「アミノアルキル」は、２－（１－ピロリジニル）エチルなどを含むアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
用語「アンモニウム」は、正に荷電した基－Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’を指し、この時、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、この時、ＲおよびＲ’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。
用語「アンモニウムアルキル」は、１－エチルピロリジニウムなどを含むアンモニウム置換基を有するアルキル基を指す。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子を指す。
用語「スルホニルオキシ」は、基－ＯＳＯ２Ｒを指し、この時、Ｒは、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」ハロゲンで置換された「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、例えば、－ＯＳＯ２ＣＦ３基、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルホニルオキシＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含むスルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指す。
用語「スルホニル」は、基「－ＳＯ２Ｒ」を指し、この時、Ｒは、「アリール」「ヘテロアリール」「Ｃ１－Ｃ６アルキル」ハロゲンで置換された「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、例えば、－ＳＯ２ＣＦ３基、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」から選択される。
用語「スルホニルＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（メチルスルホニル）エチルなどを含むスルホニル置換基を有するアルキル基を指す。
用語「スルフィニル（ｓｕｌｆｉｎｙｌ）」は、基「－Ｓ（Ｏ）Ｒ」を指し、この時、Ｒは、「アルキル」ハロゲンで置換された「アルキル」、例えば、－ＳＯＣＦ３基、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」から選択される。
用語「スルフィニルアルキル」は、２－（メチルスルフィニル）エチルなどを含むスルフィニル置換基を有するアルキル基を指す。
用語「スルファニル（ｓｕｌｆａｎｙｌ）」は、基－ＳＲを指し、この時、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、ｅ．ｇ．、－ＳＣＦ３基、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「アルキニルヘテロアリール」「シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
用語「スルファニルＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（エチルスルファニル）エチルなどを含むスルファニル置換基を有するＣ１－Ｃ５－アルキル基を指す。
用語「スルホニルアミノ」は、基－ＮＲＳＯ２Ｒ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」である。
用語「スルホニルアミノＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含むスルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
用語「アミノスルホニル」は、基－ＳＯ２ＮＲＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ１－Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」「アリールアルケニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルケニル」「アリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「ヘテロアリールＣ２－Ｃ６アルキニル」「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル」であり、この時、ＲおよびＲ’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。アミノスルホニル基は、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどを含む。
用語「アミノスルホニルＣ１－Ｃ６アルキル」は、２－（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。
個別置換基の定義によって他に制限されない限り、前記置換基のすべては、すべて任意に置換されたものと理解されなければならない。
個別置換基の定義によって他に制限されない限り、用語「置換された」は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される１～５個の置換基で置換された基を指す。
２．化合物
本発明の一側面は、下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その異性体２つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を提供する。
Figure 0007682541000003
 前記化学式１において、
Ｖ１およびＶ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４であり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
ｉおよびｊは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、４～１０員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
Ａ１は、
Figure 0007682541000004
 で表され、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ４およびＮＲ４からなる群より独立して選択され、
Ｘ３は、水素、ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、（Ｏ）ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３およびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され、前記ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ０～Ｃ３メチレンヒドラジン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、（Ｏ）ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＯＣＲ３Ｆ２、ＯＣＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４のうちの１つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｉ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｉ（ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群より任意に選択され、または、
Ｒ５およびＡ１は、４～１０員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの１つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１つ以上の群で任意に置換される。
前記化合物の非限定的な例示は、表１および表２に記載された下記の化合物を含む。
Figure 0007682541000005
Figure 0007682541000006
Figure 0007682541000007
Figure 0007682541000008
Figure 0007682541000009
Figure 0007682541000010
Figure 0007682541000011
Figure 0007682541000012
Figure 0007682541000013
Figure 0007682541000014
Figure 0007682541000015
Figure 0007682541000016
本明細書内の用語「本発明の化合物」および同等の表現は、先に記述した化学式１で表される化合物を含むもので、このような表現は、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その異性体２つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を含み、新規に合成されたものである。
本発明は、いかなる方式で本発明の範囲を限定しない下記の実施例によって追加的に説明される。
３．製造方法
本発明の他の側面は、化学式１で表される化合物を製造する方法を提供する。前記合成方法は、本発明に記述された詳細な実施例でよく記述されている。
一部の実施形態において、有機合成中に、塩基の使用は、有機または無機塩基であってもよい。前記有機塩基の非限定的な例示は、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ－７－エン（ＤＢＵ）を含む。前記無機塩基の非限定的な例示は、ナトリウムヒドロキシド、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネートおよびナトリウムハイドライドを含む。これらは、単独でまたは組み合わせて化学量論的または過剰に使用できる。使用できる溶媒の非限定的な例示は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルおよび１，２－ジメトキシエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、水、アセトンである。前記溶媒は、単独でまたは組み合わせて使用可能である。
４．組成物／剤形
本発明は、本発明に記述された化合物および本発明に記述された化合物の投与に適した剤形を含む薬学組成物を含む。任意の医学的に許容可能な手段による投与に適した薬学組成物の剤形が本発明に含まれる。薬学剤形は、投与の手段に適した薬学的に許容可能な添加剤または担体および薬学的に許容可能な化合物（組成物）を含むことができる。
本発明に記述された化合物は、賦形剤（例えば、１つ以上の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１つ以上の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、１つ以上の安定化剤）、保存剤（例えば、１つ以上の保存剤）、ｐＨ調整および／または緩衝剤（例えば、１つ以上のｐＨ調整および／または緩衝剤）、等張性調節剤（例えば、１つ以上の等張性調節剤）、増粘剤（例えば、１つ以上の増粘剤）、懸濁剤（例えば、１つ以上の懸濁剤）、結合剤（例えば、１つ以上の結合剤）、粘度増加剤（例えば、１つ以上の粘度増加剤）などのような添加剤を有する剤形（薬学組成物を含む）であってもよく、治療される特定の状態に対して薬学的に許容可能な追加成分として提供される。一部の実施形態において、前記剤形は、本発明に記述されたような追加成分（例えば、２、３、４、５、６、７、８以上の追加成分）の組み合わせを含むことができる。一部の実施形態において、前記添加剤は、例えば、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などのような、処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の２以上の組み合わせを含むことができる。
他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）で記述される。
本発明に記述された組成物の剤形は、吸入、鼻スプレー、静脈内、筋肉内注射、硝子体内注射、軟膏としてまたは溶液、懸濁液、半液体、半固体、ゲル、半固体ゲル、ゼリー、エマルジョン、軟膏、錠剤、液体およびクリームで構成される経口投与に適することができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、カルシウムホスフェート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微細結晶質セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、マグネシウムステアレート、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤、香味剤、染料、崩壊剤および薬学的に適した担体の１つ以上を含むことができる。カプセルは化合物と共に好適な賦形剤を含有できるか、化合物はシェルで単独で使用可能である。これら剤形化された化合物のすべては、単独で投与されるか、共－投与されるか、間欠的に投与されるか、順次にまたは同時に投与されてもよい。
５．投与
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入による、頬側または鼻腔内投与による、またはその組み合わせの任意の方式で投与されるものを含むが、これらに限定されない。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、脊椎腔内および動脈内を含むが、これらに限定されない。また、本発明の組成物は、インプラントで投与されてもよいし、これは、組成物の徐放だけでなく、徐放制御された静脈内投与を許容する。
個人に単一または多重用量で投与される用量は、薬動学的特性、患者の状態および特性（性別、年齢、体重、健康、大きさ）、症状の程度、同時治療、治療頻度および所望の効果を含む多様な因子に依存して多様に変化するであろう。
本発明の一実施形態によれば、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、単独でまたは呼吸器障害または疾患の治療に有用な補助剤と共に投与可能である。本発明の他の実施形態によれば、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、放射線療法と共に投与されてもよい。
本発明は、本発明による化合物またはその薬学的な剤形の投与を含み、本発明による化合物またはその薬学的な剤形は、治療学的に有効な量で、癌の治療に有用な他の治療療法または補助剤（例えば、多重薬物療法）に先立って同時にまたは順次に個体に投与される。前記補助剤と同時に投与される本発明による化合物またはその薬学剤形は、同一または異なる組成物においておよび同一または異なる投与経路によって投与可能である。
一実施形態において、本発明による患者は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸器症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧、特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのような呼吸器障害または疾患を患う患者である。
６．本発明による用途
他の実施形態において、本発明は、呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防、改善または治療のための化学式１で表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、ペンドリン抑制剤として化学式１で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存し、ムチンの分泌を減少させる。
他の実施形態において、本発明は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などからなる群より選択される１つ以上で呼吸器疾患（炎症性気道疾患）に対する用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のための化学式１で表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のためのペンドリン抑制剤として化学式１で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のためにクロライドチャネルを特異的に調節する。
他の実施形態において、本発明は、化学式１で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のために気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存し、ムチンの分泌を減少させる。
他の実施形態において、本発明は、健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のための用途を提供し、前記呼吸器疾患（炎症性気道疾患）は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より１つ以上選択される。
［実施例］
全体実験を限定しない詳細な実験の非限定的な実施例が本発明に記述される。本発明に記載された本発明の説明は実施例としての役割をし、本発明に係る技術に対する一般的な知識を有する者は、本発明の技術的な思想や必須の特徴を変更することなく他の特定領域または形態に容易に変更できることを理解しなければならない。記述された本発明は下記の実施例を例示的に提示するが、これに限定されるものではない。
化合物の名称はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｖ．１５．１によって生成された。本発明による化合物は、化学式１で表される化合物、その互変異性体、その幾何異性体（例えば、ｅ、ｚ異性体）、その光学異性体として光学的に活性である形態、その部分異性体およびそのラセミ体の形態だけでなく、その薬学的に許容可能な塩を含む。本発明に例示された誘導体は、次の一般的な方法および手順を用いて容易に利用可能な出発物質から製造できる。典型的なまたは好ましい実験条件（つまり、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられると、他に言及されない限り、他の実験条件が使用できることを理解するであろう。最適な反応条件は使用された特定の反応物または溶媒に応じて異なるが、このような条件は日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定可能である。
本発明に引用された参考文献は、その全体が参考文献として本発明に統合される。本発明は、本発明の個別の側面の単一の例示として意図される、本発明に記述された特定の実施形態として範囲に限定されず、機能的に同等の方法および成分は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に図示および説明されたものに追加して、本発明の多様な変形は、前述した説明および添付図面から当業者に明らかになるであろう。このような変形は、添付した特許請求範囲の範囲内に属することが意図される。
実施例１－２：新規化合物の製造
一部合成された化合物は、合成化学の性質またはそれらの固有の物理的／化学的性質によって異性体または異性体の混合物として存在することができる。場合によっては、他の異性体に相互変換可能である。例えば、化合物「Ｆ１」は、（Ｅ）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン、（Ｚ）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オンまたは２つの異性体の混合物を意味する。このような現象は、Ｇｒａｚｉａｎｏ ｅｔ ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６２（２００６）１１６５～１１７０）の研究によってよく文書化されている。
実施例１．１：４－（チオフェン－２－イルメチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１）
Figure 0007682541000017
グリシン（１８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．４１１ｍｌ、２．７５８ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温で１０％ＮａＯＨ溶液（２４ｍｌ）に順次添加し、このような温度で２時間攪拌した。ＨＣｌ ａｑ．溶液によるｐＨ２まで酸性化後、生成された固体をろ過漏斗でろ過し、固体をメチレンクロライドで洗浄して２－（４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸を得た。このような２－（４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸（５２９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（４１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でメチレンクロライド（２１ｍｌ）に順次添加した。その後、１Ｈ－ピロール－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９７ｍｌ、３．５６７ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温で添加し、このような温度で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成された固体をろ過漏斗でろ過し、メタノールで洗浄して所望の生成物（４－（チオフェン－２－イルメチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン、Ｆ１）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２４（ＭＨ＋）
実施例１．２：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（チアゾール－５－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２）
Figure 0007682541000018
塩化チオニル（２．０３８ｍｌ、２８．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０滴）を攪拌下でメチレンクロライド内４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）に順次添加して混合物を１２時間加熱した。溶媒を蒸発させて中間体（０．５４２ｍｌ、２．７５８ｍｍｏｌ）を得た。グリシン（１８０ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）およびこのような中間体を攪拌下で室温で１０％ＮａＯＨ ａｑ．溶液（２４ｍｌ）に順次添加し、このような温度で２時間攪拌した。ｐＨ２までａｑ．ＨＣｌ溶液で酸性化後、生成された固体をろ過漏斗でろ過し、メチレンクロライドで洗浄して２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）酢酸を得た。２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）酢酸（５００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（４４８ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でメチレンクロライド（２１ｍｌ）に順次添加した。チアゾール－５－カルバルデヒド（２１６ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１９ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でこのような混合物に順次添加し、全体混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成された固体をろ過漏斗を通して得て、固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（チアゾール－５－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン、Ｆ２）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１３（ＭＨ＋）
実施例１．３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イルｌ）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３）
Figure 0007682541000019
塩化チオニル（２．０４ｍｌ、２８．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０滴）を攪拌下で室温で４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液に順次添加し、混合物を１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して中間体（０．５４２ｍｌ、２．７５８ｍｍｏｌ）を提供した。グリシン（１８０ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）およびこのような中間体を攪拌下で室温で１０％ＮａＯＨ ａｑ．溶液（２４ｍｌ）に順次添加した。全体混合物を室温で２時間攪拌した。ｐＨ２に達するまでＨＣｌで酸性化した後、生成された固体をろ過漏斗でろ過して得て、メチレンクロライドで洗浄して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）酢酸を提供した。２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）酢酸（４００ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（４３３．５４ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でメチレンクロライド（２０ｍｌ）に順次添加した。２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１５ｍｌ、２．２６２ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でこのような混合物に順次添加し、全体混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成された固体をろ過漏斗でろ過して得た。固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イルｌ）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン、Ｆ３）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５９（ＭＨ＋）、３５７（ＭＨ－）
実施例１．４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（Ｆ４）
Figure 0007682541000020
４ｍＬのアセトニトリル内インドール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３６１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートを得た（段階１）。
塩化チオニル（２．０ｍｌ、２８．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０滴）を攪拌下で４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の０．１Ｍメチレンクロライド溶液に順次添加した。混合物を１２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去して中間体クロリドを得た（段階２）。グリシン（１８０ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）および中間体クロリド（０．５４２ｍｌ、２．７５８ｍｍｏｌ）を減圧下で室温で１０％ＮａＯＨ溶液（２３．９８ｍｌ）に順次添加し、混合物を２時間攪拌した。ｐＨ２に達するまで混合物をＨＣｌで酸性化し、ろ過漏斗を通過して生成された固体を得た。固体をメチレンクロライドで洗浄して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）酢酸を提供した（段階３）。２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）酢酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１７９．２５ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でメチレンクロライド（８．５ｍｌ）に順次添加した。ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０８ｍｌ、２．５５０ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でこのような混合物に順次添加し、全体混合物を１２時間攪拌した。室温で溶媒を減圧下で除去し、生成された固体をろ過漏斗を通過して得られた。得られた固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物（ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート、Ｆ４）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７－７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）
実施例１．５：４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｆ５）
Figure 0007682541000021
グリシン（１８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および４－シアノベンゾイルクロリド（４６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温で１０％ＮａＯＨ溶液（２４ｍｌ）に順次添加し、混合物をこのような温度で２時間攪拌した。混合物がｐＨ２に達するまでＨＣｌで酸性化した後、生成された固体（２－（４－シアノベンズアミド）酢酸）をろ過漏斗でろ過した後、メチレンクロライドで洗浄した。２－（４－シアノベンズアミド）酢酸（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（４１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でメチレンクロライド（２０ｍｌ）に順次添加し、混合物を１２時間攪拌した。チオフェン－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）を攪拌下で室温でこのような溶液に順次添加し、全体混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成された固体をろ過漏斗でろ過して得た。固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物（４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゾニトリル、Ｆ５）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）
実施例１．６：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６）
Figure 0007682541000022
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０９（ＭＨ＋）
実施例１．７：メチル４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゾエート（Ｆ７）
Figure 0007682541000023
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１４（ＭＨ＋）
実施例１．８：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８）
Figure 0007682541000024
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２７（ＭＨ＋）
実施例１．９：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（チオフェン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９）
Figure 0007682541000025
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０１－７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．７１－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１２（ＭＨ＋）
実施例１．１０：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０）
Figure 0007682541000026
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９５（ＭＨ＋）
実施例１．１１：４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメチレン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１）
Figure 0007682541000027
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３６２（ＭＨ＋）
実施例１．１２：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－イソプロピルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２）
Figure 0007682541000028
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．０１－２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８１（ＭＨ＋）
実施例１．１３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（キノリン－４－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３）
Figure 0007682541000029
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０－８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５７（ＭＨ＋）
実施例１．１４：２－（４－イソブチルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４）
Figure 0007682541000030
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９１－１．８１（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１２（ＭＨ＋）
実施例１．１５：２－（４－イソブチルフェニル）－４－（チオフェン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１５）
Figure 0007682541000031
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０１－７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９２－１．８１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１２（ＭＨ＋）
実施例１．１６：４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イルメチレン）－２－（４－イソプロピルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１６）
Figure 0007682541000032
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ、４Ｈ）、３．０３－２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例１．１７：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１７）
Figure 0007682541000033
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０５（ＭＨ－）、３０７（ＭＨ＋）
実施例１．１８：４－（チオフェン－３－イルメチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１８）
Figure 0007682541000034
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）
実施例１．１９：４－（フラン－２－イルメチレン）－２－（４－イソブチルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１９）
Figure 0007682541000035
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、２．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９０－１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１．２０：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－イソブチルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２０）
Figure 0007682541000036
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９０－１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１．２１：４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イルメチレン）－２－（４－イソブチルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２１）
Figure 0007682541000037
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８９－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１．２２：２－（４－ブロモフェニル）－４－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２２）
Figure 0007682541000038
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５０（ＭＨ＋）
実施例１．２３：２－シクロヘキシル－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２３）
Figure 0007682541000039
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．７１－２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５３－１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．１８（ｍ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２６２（ＭＨ＋）
実施例１．２４：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２４）
Figure 0007682541000040
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）
実施例１．２５：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２５）
Figure 0007682541000041
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３４－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２９（ＭＨ＋）、３２７（ＭＨ－）
実施例１．２６：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２６）
Figure 0007682541000042
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６５－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１．２７：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２７）
Figure 0007682541000043
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６２－７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
実施例１．２８：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２８）
Figure 0007682541000044
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、３Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）
実施例１．２９：２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ２９）
Figure 0007682541000045
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０８－２．００（ｍ、２Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９６（ＭＨ＋）
実施例１．３０：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（ナフタレン－１－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３０）
Figure 0007682541000046
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８９（ＭＨ＋）
実施例１．３１：メチル４－（４－（フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゾエート（Ｆ３１）
Figure 0007682541000047
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１－８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８４－６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）
実施例１．３２：メチル４－（５－オキソ－４－（チオフェン－３－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゾエート（Ｆ３２）
Figure 0007682541000048
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１６－８．００（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
実施例１．３３：Ｎ－（４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｆ３３）
Figure 0007682541000049
実施例１．３４：２－（２－メトキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３４）
Figure 0007682541000050
実施例１．３５：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ３５）
Figure 0007682541000051
実施例１．３６：Ｎ－イソプロピル－４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ３６）
Figure 0007682541000052
実施例１．３７：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３７）
Figure 0007682541000053
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７９－７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３２（ＭＨ＋）
実施例１．３８：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（フラン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３８）
Figure 0007682541000054
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９６（ＭＨ＋）
実施例１．３９：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３９）
Figure 0007682541000055
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１０（ＭＨ＋）
実施例１．４０：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（ピリジン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４０）
Figure 0007682541000056
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．７８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６１－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０７（ＭＨ＋）
実施例１．４１：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４１）
Figure 0007682541000057
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０７（ＭＨ＋）
実施例１．４２：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ピリジン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４２）
Figure 0007682541000058
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６１－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４７－７．３６（ｍ、２Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２７（ＭＨ＋）
実施例１．４３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（４－（メチルチオ）ベンジリデン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４３）
Figure 0007682541000059
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５２（ＭＨ＋）
実施例１．４４：４－ベンジリデン－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４４）
Figure 0007682541000060
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０６（ＭＨ＋）
実施例１．４５：２－（４－ブロモフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４５）
Figure 0007682541000061
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）
実施例１．４６：２－（４－イソプロピルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４６）
Figure 0007682541000062
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．０２－２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９８（ＭＨ＋）
実施例１．４７：２－（４－イソプロピルフェニル）－４－（チオフェン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４７）
Figure 0007682541000063
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２－８．００（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．０３－２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９８（ＭＨ＋）
実施例１．４８：４－（フラン－２－イルメチレン）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４８）
Figure 0007682541000064
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．８３－６．８１（ｍ、１Ｈ）
実施例１．４９：４－（フラン－２－イルメチレン）－２－（４－イソプロピルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ４９）
Figure 0007682541000065
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８３－６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
実施例１．５０：２－（４－ブロモフェニル）－４－（フラン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５０）
Figure 0007682541000066
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０７－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）
実施例１．５１：２－（４－ブロモフェニル）－４－（チオフェン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５１）
Figure 0007682541000067
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０１－７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）
実施例１．５２：２－（ナフタレン－２－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５２）
Figure 0007682541000068
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２１－８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７４－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０６（ＭＨ＋）
実施例１．５３：２－（４－ブチルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５３）
Figure 0007682541000069
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５－７．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６１－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１．５４：２－（４－ブチルフェニル）－４－（フラン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５４）
Figure 0007682541000070
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８６－６．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６６－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１．５５：２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５５）
Figure 0007682541000071
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４－７．２２（ｍ、１Ｈ）
実施例１．５６：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５６）
Figure 0007682541000072
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．７、１６２．１、１５７．２、１３７．６、１３６．９、１３６．６、１３０．７、１２９．６、１２９．１、１２９．１、１２６．４、１２６．４、１２４．９、１２２．８、３５．４６、３１．２、３１．２、３１．２
実施例１．５７：４－（２－ニトロベンジリデン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５７）
Figure 0007682541000073
実施例１．５８：４－（（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェニルアセテート（Ｆ５８）
Figure 0007682541000074
実施例１．５９：２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－４－（４－（ジメチルアミノ）ベンジリデン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ５９）
Figure 0007682541000075
実施例１．６０：４－（（２－４－メトキシフェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）安息香酸（Ｆ６０）
Figure 0007682541000076
実施例１．６１：２－フェニル－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６１）
Figure 0007682541000077
実施例１．６２：４－（４－イソプロピルベンジリデン）－２－（ナフタレン－１－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６２）
Figure 0007682541000078
実施例１．６３：２－（３－ヨード－４－メチルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６３）
Figure 0007682541000079
実施例１．６４：４－（４－（ベンジルオキシ）ベンジリデン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６４）
Figure 0007682541000080
実施例１．６５：４－（（１－（２－クロロベンジル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６５）
Figure 0007682541000081
実施例１．６６：Ｎ－（４－（４－（２－（アリルオキシ）－４－（ジエチルアミノ）ベンジリデン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）－５－ブロモニコチンアミド（Ｆ６６）
Figure 0007682541000082
実施例１．６７：４－（（２－（２－クロロフェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェニル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゾエート（Ｆ６７）
Figure 0007682541000083
実施例１．６８：４－（（Ｚ）－１－（３－エチル－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－イリデン）ブタン－２－イリデン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ６８）
Figure 0007682541000084
実施例１．６９：４－（（２－（４－アセトアミドフェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）－２－エトキシフェニルチオフェン－２－カルボキシレート（Ｆ６９）
Figure 0007682541000085
実施例１．７０：４－（（６－エトキシ－２－（フェニルチオ）キノリン－３－イル）メチレン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ７０）
Figure 0007682541000086
実施例１．７１：２－（３－ブロモフェニル）－４－（（５－クロロ－３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ７１）
Figure 0007682541000087
実施例１．７２：４－（（１－アセチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）－２－（４－ブロモフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ７２）
Figure 0007682541000088
実施例１．７３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）フラン－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ７３）
Figure 0007682541000089
実施例１．７４：４－（（７－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）メチレン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ７４）
Figure 0007682541000090
実施例１．７５：２－（４－メトキシフェニル）－４－（２－（チオフェン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－イリデン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ７５）
Figure 0007682541000091
実施例１．７６：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－オキソ－２－（ｐ－トリル）オキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－１－スルホンアミド（Ｆ７６）
Figure 0007682541000092
実施例１．７７：２－（（２－（４－クロロフェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェニル４－アセトアミドベンゼンスルホナート（Ｆ７７）
Figure 0007682541000093
実施例１．７８：４－（（５－オキソ－２－フェニルオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェニルフラン－２－カルボキシレート（Ｆ７８）
Figure 0007682541000094
実施例１．７９：２，２’－（１，４－フェニレン）ビス（４－（（５－メチルフラン－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン）（Ｆ７９）
Figure 0007682541000095
実施例１．８０：２－（（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェニルベンゼンスルホナート（Ｆ８０）
Figure 0007682541000096
実施例１．８１：４－（（１－アセチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８１）
Figure 0007682541000097
実施例１．８２：４－（（１－アセチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８２）
Figure 0007682541000098
実施例１．８３：４－（（１，３－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－（ｐ－トリル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８３）
Figure 0007682541000099
実施例１．８４：４－（（６－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）メチレン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８４）
Figure 0007682541000100
実施例１．８５：４－（２，６－ジフェニル－４Ｈ－チオピラン－４－イリデン）－２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８５）
Figure 0007682541000101
実施例１．８６：Ｎ－（４－（４－（４－（（２－クロロエチル）（メチル）アミノ）ベンジリデン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｆ８６）
Figure 0007682541000102
実施例１．８７：２－（４－メトキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８７）
Figure 0007682541000103
実施例１．８８：２－（４－クロロフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８８）
Figure 0007682541000104
実施例１．８９：２－（チオフェン－２－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ８９）
Figure 0007682541000105
実施例１．９０：４－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニルアセテート（Ｆ９０）
Figure 0007682541000106
実施例１．９１：２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９１）
Figure 0007682541000107
実施例１．９２：２－（２－クロロフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９２）
Figure 0007682541000108
実施例１．９３：２－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９３）
Figure 0007682541000109
実施例１．９４：４－（チオフェン－２－イルメチレン）－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９４）
Figure 0007682541000110
実施例１．９５：２－（４－フェノキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９５）
Figure 0007682541000111
実施例１．９６：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（５－メチルチオフェン－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９６）
Figure 0007682541000112
実施例１．９７：２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソイル－５－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９７）
Figure 0007682541000113
実施例１．９８：２－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９８）
Figure 0007682541000114
実施例１．９９：４－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチレン）－２－（４－メトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ９９）
Figure 0007682541000115
実施例１．１００：２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソイル－５－イル）－４－（（５－（ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１００）
Figure 0007682541000116
実施例１．１０１：２－（３，４－ジエトキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０１）
Figure 0007682541000117
実施例１．１０２：２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０２）
Figure 0007682541000118
実施例１．１０３：２－（５－エチル－４－メチルチオフェン－２－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０３）
Figure 0007682541000119
実施例１．１０４：２－（３－メトキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０４）
Figure 0007682541000120
実施例１．１０５：４－（（５－（ジメチルアミノ）チオフェン－２－イル）メチレン）－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０５）
Figure 0007682541000121
実施例１．１０６：Ｎ－（４－（４－（（４－ブロモチオフェン－２－イル）メチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｆ１０６）
Figure 0007682541000122
実施例１．１０７：Ｎ－（４－（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｆ１０７）
Figure 0007682541000123
実施例１．１０８：Ｎ－（４－（４－（（５－（ジメチルアミノ）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｆ１０８）
Figure 0007682541000124
実施例１．１０９：２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０９）
Figure 0007682541000125
実施例１．１１０：２－（（Ｅ）－スチリル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１０）
Figure 0007682541000126
実施例１．１１１：２－（５－メチルチオフェン－２－イル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１１）
Figure 0007682541000127
実施例１．１１２：Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ１１２）
Figure 0007682541000128
実施例１．１１３：２－（２－メトキシフェニル）－４－（（２，４，５－トリメチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１３）
Figure 0007682541000129
実施例１．１１４：４－（（５－（ジメチルアミノ）チオフェン－２－イル）メチレン）－２－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１４）
Figure 0007682541000130
実施例１．１１５：４－（（５－メチルチオフェン－２－イル）メチレン）－２－（チオフェン－２－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１５）
Figure 0007682541000131
実施例１．１１６：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－オキソ－４－（チオフェン－２－イルメチレン）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ１１６）
Figure 0007682541000132
実施例１．１１７：４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチレン）－２－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１７）
Figure 0007682541000133
実施例１．１１８：４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチレン）－２－（チオフェン－２－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１８）
Figure 0007682541000134
実施例１．１１９：２－（５－メチルチオフェン－２－イル）－４－（（５－メチルチオフェン－２－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１１９）
Figure 0007682541000135
実施例１．１２０：４－（（５－（ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－イル）メチレン）－２－（チオフェン－２－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２０）
Figure 0007682541000136
実施例１．１２１：４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチレン）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２１）
Figure 0007682541000137
実施例１．１２２：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２２）
Figure 0007682541000138
実施例１．１２３：４－（（１－（２－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２３）
Figure 0007682541000139
実施例１．１２４：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２４）
Figure 0007682541000140
実施例１．１２５：２－（２－メトキシフェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１２５）
Figure 0007682541000141
実施例１．１２６：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（５－メチルフラン－２－イル）メチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ１２６）
Figure 0007682541000142
実施例１．１２７：Ｎ，Ｎ－ジエチル－４－（４－（１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－イリデン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ１２７）
Figure 0007682541000143
実施例１．１２８：２－（４－（（２－（２－メトキシフェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェノキシ）アセトアミド（Ｆ１２８）
Figure 0007682541000144
実施例１．１２９：Ｎ－（４－（（２－（４－イソプロポキシフェニル）－５－オキソオキサゾール－４（５Ｈ）－イリデン）メチル）フェニル）アセトアミド（Ｆ１２９）
Figure 0007682541000145
実施例１．１３０：４－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３０）
Figure 0007682541000146
実施例１．１３１：Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｆ１３１）
Figure 0007682541000147
実施例１．１３２：４－（４－（１Ｈ－１，２，４－チアゾール－１－イル）ベンジリデン）－２－（２－ヨードフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３２）
Figure 0007682541000148
実施例１．１３３：４－（４－（（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メトキシベンジリデン）－２－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３３）
Figure 0007682541000149
実施例１．１３４：Ｎ－（４－（４－（４－（１Ｈ－１，２，４－チアゾール－１－イル）ベンジリデン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｆ１３４）
Figure 0007682541000150
実施例１．１３５：２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－（（Ｅ）－３－（フラン－２－イル）アリリデン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３５）
Figure 0007682541000151
実施例１．１３６：４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３６）
Figure 0007682541000152
実施例１．１３７：４－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メチレン）－２－（４－プロピルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３７）
Figure 0007682541000153
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．１、１２．６、１６０．６２、１５９．７６、１４９．２、１３２．０、１２９．９、１２９．３、１２６．５、１２３．０、１２１．３、３７．７、２４．１、１６．２、１４．０
実施例１．１３８：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－ブトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３８）
Figure 0007682541000154
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７０－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４５－１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）
実施例１．１３９：２－（４－ヘキシルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１３９）
Figure 0007682541000155
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６（ｂｒｓ２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、０．８１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．７、１６２．２、１４９．２、１３７．６、１３６．９、１３６．６、１３０．７、１２９．７、１２８．６、１２８．２、１２４．８、１２３．０、３５．７、３１．５、３０．９、２８．７、２２．５、１４．４
実施例１．１４０：４－（（１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４０）
Figure 0007682541000156
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．９、１６１．９、１５７．１、１３９．７、１３３．２、１３０．８、１２８．５、１２８．２、１２６．５、１２５．６、１２２．９、１２２．１、１２１．０、１２０．８、１１３．４、１１３．０、３５．３、３１．２
実施例１．１４１：４－（フラン－２－イルメチレン）－２－（４－ペンチルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４１）
Figure 0007682541000157
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５９－１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．０、１６２．８、１５０．４、１４９．３、１４８．３、１３０．５、１２９．７、１２８．４、１２３．０、１２０．８、１１７．４、１１４．６、３５．６、３１．３、３０．７、２２．３、１４．３
実施例１．１４２：２－（４－ブトキシフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４２）
Figure 0007682541000158
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８－７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７３－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．８、１６３．４、１６２．０、１３７．７、１３６．５、１３６．１、１３０．９、１３０．３、１２９．５、１２３．８、１１７．４、１１５．８、６９．２、３１．０、１９．１、１４．１
実施例１．１４３：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－プロピルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４３）
Figure 0007682541000159
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．３４－６．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６５－１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８１（ＭＨ＋）
実施例１．１４４：２－（４－プロピルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４４）
Figure 0007682541000160
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６５－１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９８（ＭＨ＋）
実施例１．１４５：２－（４－プロピルフェニル）－４－（チオフェン－３－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４５）
Figure 0007682541000161
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６５－１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９８（ＭＨ＋）
実施例１．１４６：４－（フラン－２－イルメチレン）－２－（４－プロピルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４６）
Figure 0007682541000162
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６３－１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．０、１６２．８、１５０．４、１４９．０、１４８．３、１３０．５、１２９．８２、１２８．４２、１２３．０、１２０．８、１１７．４、１１４．６、３７．７、２４．１、１４．０
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８２（ＭＨ＋）
実施例１．１４７：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－ヘキシルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４７）
Figure 0007682541000163
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２３（ＭＨ＋）
実施例１．１４８：２－（４－（４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）－２－メチルプロペンニトリル（Ｆ１４８）
Figure 0007682541000164
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０６（ＭＨ＋）
実施例１．１４９：４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（３，５－ジメチルフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１４９）
Figure 0007682541000165
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２６７（ＭＨ＋）
実施例１．１５０：２－（３，５－ジメチルフェニル）－４－（チオフェン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１５０）
Figure 0007682541000166
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８４（ＭＨ＋）
実施例２．１：メチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリレート（Ｇ１）
Figure 0007682541000167
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５４－６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
実施例２．２：メチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリレート（Ｇ２）
Figure 0007682541000168
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．１２－７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
実施例２．３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリレート（Ｇ３）
Figure 0007682541000169
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６２（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５４－７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５２（ＭＮａ＋）、３２８（ＭＨ－）
実施例２．４：メチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（フラン－２－イル）アクリレート（Ｇ４）
Figure 0007682541000170
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－（フラン－２－イルメチレン）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ３８）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を攪拌下でＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に添加した。懸濁液が透明な溶液となった時、トリエチルアミン（０．４２５ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で除去した。ろ過漏斗を通過させ、メタノールで再結晶化して生成された固体２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（フラン－２－イル）アクリレート（Ｇ４）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．６０－６．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２８（ＭＨ＋）、３５０（ＭＮａ＋）、３２６（ＭＨ－）
実施例２．５：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（フラン－２－イル）アクリル酸（Ｇ５）
Figure 0007682541000171
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．５８－６．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３６（ＭＮａ＋）、３１２（ＭＨ－）
実施例２．６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリレート（Ｇ６）
Figure 0007682541000172
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
実施例２．７：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ７）
Figure 0007682541000173
４－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン（Ｆ１０）（１．０２ｍｍｏｌ）を攪拌下でアセトン（５ｍｌ）に添加した。懸濁液が透明な溶液となった時、１％ＮａＯＨ（３．０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ）、１０％ＨＣｌで酸性化した後、ろ過漏斗を通過させて、固体（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ７）を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
実施例２．８：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（チオフェン－３－イル）アクリル酸（Ｇ８）
Figure 0007682541000174
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（Ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．５１（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
実施例２．９：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）アクリル酸（Ｇ９）
Figure 0007682541000175
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
実施例２．１０：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸（Ｇ１０）
Figure 0007682541000176
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３９（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９５－７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２８（ＭＨ＋）、３５０（ＭＮａ＋）、３２７（ＭＨ－）
実施例２．１１：メチル２－（４－ブチルベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリレート（Ｇ１１）
Figure 0007682541000177
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７２－２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９８－０．８４（ｍ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２７（ＭＨ＋）、３４９（ＭＮａ＋）、３２５（ＭＨ－）
実施例２．１２：２－（４－ブチルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ１２）
Figure 0007682541000178
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５９－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６６－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３０（ＭＨ＋）、３２８（ＭＨ－）
実施例２．１３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ１３）
Figure 0007682541000179
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５－７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３８９（ＭＨ＋）、３８７（ＭＨ－）
実施例２．１４：メチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリレート（Ｇ１４）
Figure 0007682541000180
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６２－７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４０３（ＭＨ＋）、４２５（ＭＮａ＋）、４０１（ＭＨ－）
実施例２．１５：メチル３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アクリレート（Ｇ１５）
Figure 0007682541000181
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３９（ＭＨ＋）、３６１（ＭＮａ＋）、３３７（ＭＨ－）
実施例２．１６：２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（フラン－２－イル）アクリル酸（Ｇ１６）
Figure 0007682541000182
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．６４－６．５８（ｍ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３６（ＭＨ＋）、３３８（ＭＨ＋）、３３４（ＭＨ－）、３３５（ＭＨ－）
実施例２．１７：メチル３－（フラン－２－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アクリレート（Ｇ１７）
Figure 0007682541000183
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８８－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．６６－６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３４０（ＭＨ＋）、３６２（ＭＮａ＋）、３３８（ＭＨ－）
実施例２．１８：３－（フラン－２－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アクリル酸（Ｇ１８）
Figure 0007682541000184
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．６３－６．５９（ｍ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２６（ＭＨ＋）、３２４（ＭＨ－）
実施例２．１９：２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ１９）
Figure 0007682541000185
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．１６－７．１２（ｍ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５４（ＭＨ＋）、３５２（ＭＨ＋）、３５２（ＭＨ－）、３５０（ＭＨ－）
実施例２．２０：メチル２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（フラン－２－イル）アクリレート（Ｇ２０）
Figure 0007682541000186
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．６１－６．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５０（ＭＨ＋）、３５２（ＭＨ＋）、３４８（ＭＨ－）、３５０（ＭＨ－）
実施例２．２１：２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（フラン－２－イル）アクリル酸（Ｇ２１）
Figure 0007682541000187
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．６３－６．５９（ｍ、１Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３６（ＭＨ＋）、３３８（ＭＨ＋）、３３４（ＭＨ－）、３３６（ＭＨ－）
実施例２．２２：２－（４－ブチルベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ２２）
Figure 0007682541000188
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６４－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例２．２３：メチル－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリレート（Ｇ２３）
Figure 0007682541000189
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．１、１６５．９、１５４．９、１３１．４、１２８．０、１２６．６、１２６．５、１２５．６、１２２．６、１１９．７、１１３．９、１１１．０、５２．２、３５．１、３１．４
実施例２．２４：２－（２－ナフタアミド）－３－（チオフェン－３－イル）アクリル酸（Ｇ２４）
Figure 0007682541000190
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０５－８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．９、１６６．４、１３５．８、１３４．８、１３２．６、１３１．３、１３０．３、１２９．４、１２８．７、１２８．５、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２７．３、１２７．２、１２５．９、１２４．７
実施例２．２５：３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）アクリル酸（Ｇ２５）
Figure 0007682541000191
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６－７．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．６、１６６．３、１３９．２、１３８．５、１３１．２、１２９．５、１２９．０、１２８．９、１２８．１、１２５．６、１２５．４、１２５．２、１２３．９、１２３．４、１３１．９、３５．１、３１．４
実施例２．２６：２－（４－イソブチルベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ２６）
Figure 0007682541000192
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（２、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１．９０－１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．０、１６５．９、１４５．４、１３２．０、１２９．３、１２９．０、１２６．７、１２６．１、１２２．２、１２０．７、１１３．４、１１０．８、４４．８、３０．０、２２．５７
実施例２．２７：２－（１－ナフタアミド）－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）アクリル酸（Ｇ２７）
Figure 0007682541000193
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４０－８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９９－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７－７．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．３、１６６．１、１５６．８、１５６．６、１３４．１、１３３．６、１３０．８、１３０．３、１２８．６、１２７．３、１２６．８、１２６．２、１２６．１、１２６．０、１２５．９、１２５．４、１２４．９、１６．１
実施例２．２８：２－（４－プロピルベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ２８）
Figure 0007682541000194
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６４－１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．０、１６５．９、１４６．４、１３１．９、１２９．７、１２８．１、１２６．７、１２６．１、１２２．１、１２０．７、１１３．４、１１０．８、３７．５、２４．３、１４．０
実施例２．２９：２－（４－ブチルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ２９）
Figure 0007682541000195
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、３Ｈ）、７．５４－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５９－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３０（ＭＨ＋）
実施例２．３０：２－（４－プロピルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ３０）
Figure 0007682541000196
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６４（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６３－１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．５、１６６．４、１４６．７、１３７．０、１３３．８、１３１．８、１３１．７、１２９．９、１２８．８（２）、１２８．２（２）、１２７．５、１２４．５、３７．５、２４．３、１４．１
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１６（ＭＨ＋）
実施例２．３１：２－（４－プロピルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ３１）
Figure 0007682541000197
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６４（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０－７．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６３－１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．５、１６６．４、１４６．７、１３６．９、１３３．８、１３１．８、１３１．７、１２９．８、１２８．８（２）、１２８．２（２）、１２７．５、１２４．５、３７．５、２４．４、１４．１
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１６（ＭＨ＋）
実施例２．３２：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）アクリル酸（Ｇ３２）
Figure 0007682541000198
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３４５（ＭＨ＋）
実施例２．３３：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンズアミド）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）アクリル酸（Ｇ３３）
Figure 0007682541000199
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３６３（ＭＨ＋）
実施例２．３４：３－（フラン－２－イル）－２－（４－プロピルベンズアミド）アクリル酸（Ｇ３４）
Figure 0007682541000200
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６４－１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６、４、１６５．８、１４９．８、１４６．７、１４５．６、１３１．６、１２８．８（２）、１２８．２（２）、１２４．９、１２０．９、１１５．７、１１２．９、３７．５、２４．３、１４．０
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３００（ＭＨ＋）
実施例２．３５：３－（フラン－２－イル）－２－（４－ペンチルベンズアミド）アクリル酸（Ｇ３５）
Figure 0007682541000201
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６１－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．４、１６５．８、１４９．８、１４６．９、１４５．６、１３１．６、１２８．７（２）、１２８．２（２）、１２４．９、１２０．９、１１５．７、１１２．９、３５．４、３１．３、３０．８、２２．４、１４．３
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２８（ＭＨ＋）
実施例２．３６：２－（４－ブトキシベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ３６）
Figure 0007682541000202
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７３－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．５、１６６．１、１６１．９、１３７．０、１３３．７、１３１．７、１３０．１（２）、１２９．７、１２７．４、１２６．３、１２４．７、１１４．５（２）、６７．９、３１．１、１９．１、１４．１
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３４６（ＭＨ＋）
実施例２．３７：２－（４－ヘキシルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ３７）
Figure 0007682541000203
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５８（ＭＨ＋）
実施例２．３８：２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキサミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ３８）
Figure 0007682541000204
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０－７．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０５－２．０１（ｍ、２Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１４（ＭＨ＋）
実施例２．３９：２－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ３９）
Figure 0007682541000205
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．５５－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３４０（ＭＨ＋）
実施例２．４０：２－（４－ペンチルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ４０）
Figure 0007682541000206
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６３（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０－７．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．６１－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
１３Ｃ ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．５、１６６．４、１４６．９、１３６．９、１３３．８、１３１．８、１３１．７、１２９．８、１２８．７（２）、１２８．２（２）、１２７．５、１２４．５、３５．４、３１．３、３０．８、２２．４、１４．３
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３４４（ＭＨ＋）
実施例２．４１：２－（４－ブトキシベンズアミド）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリル酸（Ｇ４１）
Figure 0007682541000207
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１．７２－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２９（ＭＨ＋）
実施例２．４２：２－（３，５－ジメチルベンズアミド）－３－（チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｇ４２）
Figure 0007682541000208
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６２（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３０２（ＭＨ＋）
実施例３：新規化合物のペンドリン抑制剤としての機能
実施例３．１：細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）－Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ユニット（ｕｎｉｔｓ）／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地内維持させた。ＣＨＯ－Ｋ１細胞をハライドセンサＹＦＰ－Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ／Ｆ４６Ｌおよびヒト野生型（ＷＴ）－ペンドリンを暗号化するｐｃＤＮＡ３．１で安定的に形質感染させた。ヒト鼻腔上皮（ＨＮＥ）細胞の１次培養の分化のために、継代－２細胞を２×１０５細胞（ｃｅｌｌｓ）／ｃｍ２の密度で０．４５μｍの気孔サイズ（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）でトランスウェル－透明培養挿入物にシーディングした。細胞を、製造業者の指示による次の成長因子が補充された、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）およびｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｏｎｚａ）の１：１混合物内維持させた。細胞を最初の７日間浸漬させた後、培養期間の残りの間に頂端部の空気の界面に露出させた。空気－液体界面の確立後１４～２１日の間に細胞を使用した。培養のすべての段階で、細胞を空気インキュベータで５％ＣＯ２下に３７℃で維持させた。
実施例３．２：細胞ベースの高速大量スクリーニング
ヒトＷＴペンドリンおよびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞をウェルあたり２×１０４細胞の密度で９６－ウェルマイクロプレートにプレーティングし、４８時間培養した。細胞培養された９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、それぞれの５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝溶液で充填した。試験化合物（１μＬ）を５０μＭの最終濃度で添加した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを蛍光分析のためのＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に位置させた。１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ペンドリン－媒介Ｉ－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌを代替するＮａＩ）を添加し、５秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された（図１参照）。
実施例３．３：短絡電流の測定
ＡＮＯ１－およびＣＦＴＲ－発現ＦＲＴおよびヒト鼻腔上皮（ＨＮＥ）細胞の１次培養物を含有するスナップウェル挿入物をＵｓｓｉｎｇチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）上に装着した。
ＨＮＥ細胞における短絡電流を測定するために、頂端部および基底部槽を対称ＨＣＯ３ －緩衝溶液で充填した。ＡＮＯ１－およびＣＦＴＲ－発現ＦＲＴの場合、頂端部槽を半分－Ｃｌ－溶液で満たし、側部槽をＨＣＯ３ －緩衝溶液で充填した。基底部メンブレンを２５０μｇ／ｍＬアンホテリシンＢに透過させてＡＮＯ１およびＣＦＴＲの頂端部メンブレン電流を測定した。短絡電流および頂端部メンブレン電流をＥＶＣ４０００多重－チャネルＶ／Ｉクランプ（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ、ＵＳＡ）およびＰｏｗｅｒＬａｂ４／３５（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で測定した。Ｌａｂｃｈａｒｔ Ｐｒｏ７（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータを記録し分析した。サンプリング速度は４Ｈｚであった。
実施例３．４：Ｃｌ－／Ｉ－交換活性の測定
Ｃｌ－／Ｉ－交換活性測定のために、ペンドリンおよびハライドセンサＹＦＰ発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるＹＦＰ蛍光を測定した。細胞培養された９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））それぞれで充填した。試験化合物（１μＬ）を５０μＭ最終濃度で添加した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを、蛍光分析のためにＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上に位置させた。１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ペンドリン－媒介Ｉ－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＩ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））を添加し、５秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。
実施例３．５：Ｃｌ－／ＨＣＯ３－交換活性の測定
Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性測定のために、ｐＨセンサＳＮＡＲＦ５－ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いてＷＴ－ペンドリン発現ＣＨＯ－Ｋ１およびＨＮＥ細胞における細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）を測定した。細胞に３０分間５μＭ ＳＮＡＲＦ５－ＡＭを処理した後、冷却された電荷－結合装置カメラ（Ｚｙｌａ ｓＣＭＯＳ）が装着された逆蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）、イメージ収集および分析ソフトウェア（Ｍｅｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｅｒｉｅｓ７．７）の段階上に灌流チャンバ内装着した。細胞を１２０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１ＣａＣｌ２、１０Ｄ－グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、５ＨＥＰＥＳ、および２５ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）が（ｍＭで）含有されたＨＣＯ３ －緩衝溶液で灌流させた。Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を測定するために、ＨＣＯ３ －緩衝溶液をＣｌ－－フリーＨＣＯ３ －緩衝溶液に変更した。外部Ｃｌ－－フリーＨＣＯ３ －緩衝溶液を適用すれば、ペンドリンを通してＣｌ－の流出およびＨＣＯ３ －の流入を増加させる。ＨＣＯ３ －緩衝溶液のｐＨを維持するために、溶液を９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で連続的にガス処理した。ＳＮＡＲＦ５蛍光は、励起波長の５１５±１０ｎｍおよび放出波長の６４０±１０ｎｍで記録され、６．２－７．６に補正されたｐＨを有する１４５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび５ｍＭニゲリシンを含む溶液で細胞内ｐＨ補正を行った。
実施例３．６：Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換活性の測定
Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換活性測定のために、ペンドリンおよびハライドセンサＹＦＰ発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるＹＦＰ蛍光を測定した。Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換活性を測定するために、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液をペンドリンを通したＳＣＮ－の流入を駆動するＳＣＮ－勾配の発生のためのＮａＳＣＮ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＳＣＮ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））に変更した。ＳＣＮ－の流入によるＹＦＰ蛍光の変化は、ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）およびＭＡＲＳデータ分析ソフトウェア（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いてモニタリングされた。
実施例３．７：Ｃｌ－／ＯＨ－交換活性の測定
Ｃｌ－／ＯＨ－交換活性測定のために、ｐＨセンサＳＮＡＲＦ５－ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いてＷＴ－ペンドリン発現ＣＨＯ－Ｋ１およびＨＮＥ細胞における細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）を測定した。細胞に３０分間５μＭ ＳＮＡＲＦ５－ＡＭを処理した後、冷却された電荷－結合装置カメラ（Ｚｙｌａ ｓＣＭＯＳ）が装着された逆蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）、イメージ収集および分析ソフトウェア（Ｍｅｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｅｒｉｅｓ７．７）の段階上に灌流チャンバ内装着した。Ｃｌ－／ＯＨ－交換活性を測定するために、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液をペンドリンを通したサイトソールのＣｌ－の流出およびＯＨ－の流入を駆動するＣｌ－傾きの発生のためのＣｌ－－フリーＨＥＰＥＳ緩衝溶液に変更した。
実施例３．８：タンパク質発現量の測定
ＣＨＯ－Ｋ１およびＨＮＥ細胞を、細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ－４０、０．２５％ナトリウムデオキシコレート、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、およびプロテアーゼ抑制混合物）に溶解させた。全体細胞溶解物を４℃で１０分間、１５，０００×ｇで遠心分離して細胞破片を除去し、同量（５０μｇのタンパク質または５μｇのタンパク質／レーン）の上澄液のタンパク質を４－１２％トリス－グリシン プレキャスト（Ｔｒｉｓ－ｇｌｙｃｉｎｅ ｐｒｅｃａｓｔ）ゲル（ＫＯＭＡ ＢＩＯＴＥＣＨ、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）上に分離し、ＰＶＤＦメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）に移動させた。メンブレンを室温で１時間０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含むＴＢＳ内５％無脂肪脱脂乳またはＴＢＳ内５％ウシ血清アルブミンで遮断した。その後、メンブレンを４℃でペンドリン（ｓｃ－５０３４６；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＮＦ－κＢ ｐ６５（４７６４Ｓ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）、ｐ－ＮＦ－κＢ ｐ６５（３０３３Ｓ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＩｋＢα（９２４２Ｓ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ｐ－ＩｋＢα（９１４１Ｓ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、β－ａｃｔｉｎ（ｓｃ－４７７７８；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、またはＡＮＯ１（ａｂ６４０８５；Ａｂｃａｍ）に対する一次抗体で一晩培養した。ＰＢＳ内０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）で洗浄した後、二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）で室温で６０分間ブロットを追加培養した。その後、メンブレンを５分間ＴＢＳＴで３回洗浄した後、ＥＣＬ Ｐｌｕｓウェスタンブロッティング検出システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡ）を用いて可視化した。
実施例３．９：リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ分析
全メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）をＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて抽出し、ランダムヘキサマープライマー、オリゴ（ｄＴ）プライマーおよびＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＩＩＩ逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて逆転写させた。定量的リアルタイムＰＣＲは、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）およびＴｈｕｎｄｅｒｂｉｒｄ ＳＹＢＲ ｑＰＣＲ ｍｉｘ（Ｔｏｋｙｏｂｏ、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を用いて行った。熱的サイクリング条件は、９６－ウェル反応プレートで９５℃で５分間初期段階、次に、９５℃で１０秒間、５５℃で２０秒間、および７２℃で１０秒間４０サイクルを含んだ。プライマー配列は下記表３に列挙された。
Figure 0007682541000209
その結果、下記表４に３０μＭでペンドリン抑制活性を示す化合物を示し、下記表５に３０μＭで５０％以上ペンドリン抑制活性を示す化合物に対するＩＣ５０を示した。
Figure 0007682541000210
Figure 0007682541000211
Figure 0007682541000212
Figure 0007682541000213
ＷＴ－ペンドリンおよびヨード敏感性ＹＦＰを過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞における、Ｆ５６のペンドリン抑制効果を測定した。これは用量依存的方式でペンドリンのＣｌ－／Ｉ－交換活性を有意に抑制した（図２）。
本発明者らは、Ｆ５６が同じくペンドリンのＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を抑制できるかを分析した。ＷＴ－ペンドリンおよびヨード敏感性ＹＦＰを過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞が高濃度Ｃｌ－溶液で処理される時、Ｃｌ－は細胞に移動し、ＨＣＯ３ －は細胞外に移動し、このような変化はＹＦＰ蛍光の減少と共に細胞内ｐＨの酸性化を誘導する。結果的に、これは用量依存的方式でＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を有意に抑制した（図３）。
Ｃｌ－／Ｉ－交換実験の結果と類似して、Ｆ５６はＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を強く抑制した。Ｆ５６はそれぞれ～３μＭおよび～１０μＭでＣｌ－／Ｉ－およびＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性の５０％抑制を示した（図４（ａ）Ａ）。
一方、Ｆ１０はＦ５６に比べて非常に高い活性を示し、ペンドリンによるＣｌ－／Ｉ－、Ｃｌ－／ＳＣＮ－、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －、Ｃｌ－／ＯＨ－陰イオン交換を強力に抑制することが確認される（Ｃｌ－／Ｉ－交換活性に対するＦ１０の抑制効果：ＩＣ５０＝～８０ｎＭ）。したがって、Ｆ１０はペンドリン抑制剤の中でも非常に強力な物質であることが確認される（図４（ｂ））。また、Ｇ７はＦ１０の医薬代謝体であって、Ｆ１０に比べて効力は低いが、代謝安定性に優れた物質である。
実施例４：新規化合物（Ｆ５６）の喘息マウスにおける気道過敏性およびムチン発現の減少機能
実施例４．１：タリウムフラックス分析
ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞をｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ－ｒｅｌａｔｅｄ）遺伝子で安定的に形質感染させ、ポリ－Ｌ－リシンコーティングされた９６ウェルプレートにウェルあたり７×１０４細胞の密度でシーディングし、細胞を４８時間培養した。分析４時間前、ｈＥＲＧチャネルの向上したメンブレン発現のために、細胞を３７℃から２８℃に転換させた。４時間後、培地を８０μＬ／ｗｅｌｌのＦｌｕｘＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ローディング緩衝液に切り替え、暗所および３７℃で１時間培養した。ローディング緩衝液を除去し、１００μＬの分析緩衝液をそれぞれのウェルに添加した。ｈＥＲＧチャネルに対するＦ５６の効果を測定するために、細胞を１０分間Ｆ５６で事前処理した。２０μＬのタリウムイオンを含有する刺激緩衝剤を添加する４時間前、ＦｌｕｘＯＲ蛍光（励起／放出：４９０／５２５ｎｍ）を記録し、さらに５６秒間蛍光をモニタリングした。ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＭＡＲＳデータ分析ソフトウェア（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いてＦｌｕｘＯＲ蛍光を記録し分析した。
実施例４．２：５－ＨＴ２Ａ活性の測定
ヒト５－ＨＴ２Ａ、ＡＮＯ１（ａｂｃ）およびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＦＲＴ細胞をウェルあたり２×１０４細胞の密度で９６－ウェルマイクロプレートにプレーティングし、４８時間培養した。９６－ウェルプレートの各ウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、１００μＬのＰＢＳで充填した。５－ＨＴ２Ａチャネルに対するＦ５６の効果を測定するために、細胞をＦ５６で事前処理した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートをＹＦＰ蛍光測定のためにＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー上に置いた。２秒間ＹＦＰ蛍光を連続的に（ポイントあたり８００ｍｓ）記録することによって、５－ＨＴ２Ａ－媒介Ｉ－の流入に対して各ウェルを個別的に分析した（基準線）。その後、１００μＬの２０μＭ ５－ＨＴ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する１４０ｍＭ Ｉ－溶液を２秒で添加した後、ＹＦＰ蛍光を１０秒間記録した。
実施例４．３：ＡＳＬおよび流体メニスカスの体積の測定
細胞培養挿入物壁と共に、流体である、ＡＳＬおよび流体メニスカスの総体積をろ過紙を通した流体吸収によって測定した。Ｗｈａｔｍａｎろ過紙（１０ｍｍ直径円；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を１０秒間１２ウェルトランスウェル挿入物（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏ．）の頂端部側に置いた。ろ過紙の重量変化からＡＳＬおよび流体メニスカスの吸収を測定した。ろ過紙の重量は分析秤（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＢＰ６１Ｓ；Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＡＧ、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定された。
実施例４．４：ＯＶＡで減作およびチャレンジ
８週齢ＢＡＬＢ／ｃマウスを用いて実験を行った。実験プロトコルは延世大学動物倫理委員会の承認を受けた。動物施設で標準実験室の条件［１２／１２時間の明／暗周期、制御温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）および任意の食物および水に対する接近性］でマウスを飼育し維持させた。すべての実験は延世大学動物研究委員会の指針に従って行われた。マウスは３つのグループ、ビヒクルグループ（ビヒクルで処理されたＰＢＳ－減作およびチャレンジマウス）、ＯＶＡグループ（ビヒクルで処理されたＯＶＡ－減作およびチャレンジマウス）およびＯＶＡ＋Ｆ５６グループ（Ｆ５６で処理されたＯＶＡ－減作およびチャレンジマウス）に分けられた。年齢および性別に合った８週齢マウスを０および１４日目にＯＶＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のｉ．ｐ．注入によって減作させた。減作エマルジョンは２００μＬの食塩水内の５０μｇのＯＶＡおよび２ｍｇのアルミニウムカリウムスルフェートで構成された。２１、２２および２３日目に、減作されたマウスをイソフルランの吸入によって軽く麻酔し、鼻腔内投与された３０μＬの食塩水で１００μｇのＯＶＡでチャレンジさせた。対照群マウスはＰＢＳと同一の方式で処理された。ｉ．ｐ注入によってそれぞれｉ．ｎ．ＯＶＡチャレンジ１２時間前にＦ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
実施例４．５：メタコリンチャレンジに対する気道反応性の評価
ＦｌｅｘｉＶｅｎｔシステム（Ｓｃｉｒｅｑ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａ）を用いて最後のＯＶＡ露出２４時間後にメタコール（ＭＣｈ）に対する気道反応を測定した。Ｚｏｌｅｔｉｌ（３０ｍｇ／ｋｇ；Ｖｉｒｂａｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａｒｒｏｓ、Ｆｒａｎｃｅ）およびＲｏｍｐｕｎ（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の混合物の腹腔内注射によってマウスを麻酔した後、気管切開してＦｌｅｘｉＶｅｎｔに連結させた。Ａｅｒｏｎｅｂ超音波ネブライザー（ＳＣＩＲＥＱ）を用いて１０秒間食塩水噴霧後に基準線の気道抵抗を測定した。基準線の測定後、マウスを増加した濃度のネブライザーされたメタコリン（０、１．５６、３．１３、６．２５、１２．５および２５ｍｇ／ｍＬ）に露出させた。また、全身体積記録法（Ｂｕｘｃｏ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ、ＵＳＡ）を用いて気管支の気道応答性を測定した。気道応答性の主要指数として向上したｐａｕｓｅ（Ｐｅｎｈ）を使用した。基準線の条件で２分間Ｐｅｎｈを測定した。その後、マウスを２分間ＰＢＳまたはＭＣｈ（２５ｍｇ／ｍＬ）の吸入に露出させた。Ｐｅｎｈの結果は絶対値で表示される。
実施例４．６：気管支肺胞洗浄
気道反応性の評価後にＢＡＬを行った。細胞を遠心分離によってペレット化し、ＰＢＳ内再懸濁させて細胞数を得た。サイトスピンは細胞遠心分離機（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｃｙｔｏｓｐｉｎ４細胞遠心分離機；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ、ＵＳＡ、ＵＳＡ）で製造し、Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋ Ｓｔａｉｎ Ｓｅｔ（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ、ＵＳＡ、ＤＥ、ＵＳＡ）で染色して炎症を評価した。
実施例４．７：炎症の組織学的評価
気道炎症の評価のために、左肺を４％パラホルムアルデヒドに一晩固定させ、パラフィンに包埋した。組織学的スライドを５－μｍセクションから用意し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。気管支炎症の重症度を示す炎症点数は従来報告された方法を用いて３人の盲検観察者によって評価された。杯細胞過形成を評価するために、セクションは、製造業者のプロトコルに従って、ＰＡＳ染色キット（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）で染色された。トランスウェル上に収穫された鼻腔粘膜およびＨＮＥ細胞をＰＢＳで柔らかに洗浄し、４％パラホルムアルデヒドで固定させた。脱パラフィン化および水和後、スライドを室温で５分間過ヨウ素酸溶液に浸漬させた。蒸留水に洗い落した後、スライドを室温で１５分間シッフの試薬に浸漬させた後、流れる水道水で５分間洗浄した。
実施例４．８：ＯＶＡ－特異ＩｇＥの測定
製造業者のプロトコルに従って、Ａｎｔｉ－Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ ＩｇＥ（ｍｏｕｓｅ）ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ）を用いて血清内ＯＶＡ－特異ＩｇＥを測定した。血清内ＯＶＡ－特異ＩｇＥのレベルを測定するために、希釈した血清を抗－ＩｇＥ抗体－プレコーティングされた９６－ウェルプレートに添加した後、ＯＶＡ－ビオチン接合体と共に培養した。結合したビオチン化されたＯＶＡを基質として３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を用いてストレプトアビジン－ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）（ＨＲＰ）で検出した。
実施例４．９：上皮ＳＣＮ－運搬
鼻腔上皮細胞をトランスウェル透過性支持体上にプレーティングし、１４日間ＡＬＩ（空気－液体の界面）で培養した。完全に分化された上皮細胞を４８時間ＩＬ－４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０ｎｇ／ｍＬ）で培養した後、Ｆ５６（３０μＭ）またはビヒクルを３０分間添加した。細胞を有するトランスウェル挿入物をＰＢＳで洗浄し、基底部側を１０ｍＭグルコースおよび５μＣｉのＳ１４ＣＮ（総濃度ＳＣＮ－：８６μＭ）を含有する１ｍＬのＰＢＳで処理した。トランスウェルの頂端部側を５μＭアミロライドを含有する０．５ｍＬのＰＢＳで充填して上皮のナトリウムを遮断した。次に、頂端部の流体を５分ごとに収集し、放射能の評価のために閃光バイアルに置いた。
実施例４．１０：Ｔ３およびＴ４の測定
雌ｂａｌｂ／ｃマウスに７日の期間にかけて２４時間ごとに１０ｍｇ／ｋｇのＦ５６でｉ．ｐ投与してＦ５６の否定的な影響を試験した。最後の投与２４時間後、マウスの聴力を測定し、血漿を得た。製造業者のプロトコルに従って、マウスＥＬＩＳＡキット（Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ、Ｔ３０４３Ｔ－１００またはＴ４０４４Ｔ－１００）を用いてトリヨードチロニン（Ｔ３）またはチロキシン（Ｔ４）の総血漿レベルを分析した。
実施例４．１１：聴覚脳幹反応（ＡＢＲ）
聴覚－誘発潜在的ワークステーションおよびＢｉｏＳｉｇソフトウェア（Ｔｕｃｋｅｒ－Ｄａｖｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ａｌａｃｈｕａ、ＦＬ、ＵＳＡ）を用いてＡＢＲ閾値を測定することによって、各マウスにおける聴覚レベルを測定した。スピーカからの出力はＰＣＢ ３７７Ｃ１０マイクロホン（ＰＣＢ Ｐｉｅｚｏｔｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、ＵＳＡ）を用いて校正され、試験された周波数範囲に対して±４ｄＢ以内であることが明らかになった。マウスを麻酔した後、耳道内部に密封された耳プローブで各耳を刺激した。マウスの体温を等温性加熱ウォーター－パッドで３８℃に維持した。クリック音の強度は５－ｄＢ減少で７０ｄＢ ＳＰＬから１０ｄＢ ＳＰＬに減少した。ＡＢＲの平均値が計算され、聴覚閾値はＡＢＲの波動Ｉがそれ以上視覚的に識別できなくなるまで認識可能な最低ＡＢＲ応答で定義された。
実施例４．１２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ光学イメージング
８週齢ＮＦ－β ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ－ｄＴｏｍａｔｏレポーターマウス（韓国マウス表現型センター）を０および１４日目にＯＶＡ（５０μｇ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）および２ｍｇのアルミニウムカリウムスルフェートのｉ．ｐ．注入によって減作させた。２１、２２および２３日目に、減作されたマウスをイソフルランの吸入によって麻酔し、３０μＬの鼻腔内に投与された食塩水内の１５０μｇのＯＶＡでチャレンジさせた。対照群マウスはＰＢＳと同一の方式で処理された。ｉ．ｐ注入によってそれぞれｉ．ｎ．１２時間前にＦ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＩＶＩＳシステムを用いてＮＦ－ｋＢレポーターマウスの肺におけるＮＦ－κ発現を比較した。肺をマウスから分離し、ＩＶＩＳスペクトルを用いて蛍光イメージした（Ｅｘ５７０、Ｅｍ６２０）。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ４．３．１ソフトウェアを用いてイメージの平均蛍光密度を分析した。
実施例４．１３：気管収縮の測定
４週齢ＳＤ雄ラットを用いてすべての実験を行った。実験プロトコルは延世大学動物倫理委員会の承認を受けた。ラットを犠牲にし、気管ストリップを分離した。結合組織を分離した後、気管を３ｍｍ長さの環に切断した。気管を１ｇの張力下で張力記録のために装着し、２５ｍＬの酸素化された生理学的溶液を含有する臓器槽（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）で１時間平衡化させた。溶液を３７℃で９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で連続的にガス処理した。１時間の安定化後、０．３μＭカルバコール（ＣＣｈ）を用いて臓器槽で持続的な収縮反応を誘導した。持続的な張力が確立されると、Ｆ５６（３０μＭ）およびホルスコリン（１０μＭ）およびＩＢＭＸ（１００μＭ）を槽に適用した。気管収縮はＦＯＲＴ １０Ｇ変換器（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ、ＵＳＡ）およびＰｏｗｅｒＬａｂ４／３５（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて測定した。Ｌａｂｃｈａｒｔ Ｐｒｏ７（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータを記録し分析した。
膜貫通陰イオン交換体であるペンドリン（ＳＣＬ２６Ａ４）は、Ｃｌ－をＨＣＯ３ －、Ｉ－、ＯＨ－およびＳＣＮ－のような塩基と交換し、喘息患者から気管支生検で最も高度に上方調節された遺伝子である。興味深いことに、ペンドリン変異体を有する患者は喘息発病率が低く、ペンドリン－ヌル（ｎｕｌｌ）マウスは減少したアレルギー性気道炎症を示す。本発明者らは、オボアルブミン（ＯＶＡ）－誘導された喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性炎症に強力な治療学的効果を有する、新規ペンドリン抑制剤、Ｆ５６（２－（４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－４－（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｏｘａｚｏｌ－５（４Ｈ）－ｏｎｅ）を分離した。
Ｆ５６は５４，４００個の合成化合物は細胞ベースの高速大量スクリーニングで確認された（図５（ａ）、Ａ）。Ｆ５６は用量依存的方式でペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＳＣＮ－、Ｃｌ－／Ｉ－、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －およびＣｌ－／ＯＨ－交換活性を強く抑制した（図５（ａ）、ＢおよびＣと、図６（ａ）、Ａ－Ｃ）。Ｆ５６はＮＩＨ３Ｔ３およびＣＨＯ－Ｋ１細胞で最大３０μＭの細胞毒性を示しておらず、最近確認されたペンドリン抑制剤、ＰＤＳｉｎｈ－Ａ０１およびＰＤＳｉｎｈ－Ｃ０１よりペンドリンの活性をさらに強く抑制した（図６（ａ）、Ｄ－Ｉ）。一方、Ｆ１０はＦ５６のようにＮＩＨ３Ｔ３およびＣＨＯ－Ｋ１細胞で３０μＭまで全く細胞毒性を示さないことが確認される（図６（ｂ））。Ｆ５６はほぼ同一の効能でヒトおよびマウスペンドリン－媒介Ｃｌ－／Ｉ－交換を抑制した（図７（ａ）、ＡおよびＢ）。Ｆ５６はＩＣ５０＞１００μＭでＳＣＬ２６Ａ３およびＳＬＣ２６Ａ６のＣｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を弱く抑制し、ＳＣＬ２６Ａ７およびＳＬＣ２６Ａ９には影響を及ぼさなかった。Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＣＦＴＲ）、ａｎｏｃｔａｍｉｎ－１（ＡＮＯ１）、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ－ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャネルおよび５－ＨＴ２Ａ活性はＦ５６の影響を受けなかった（図７（ａ）、Ｃ－Ｊ）。一方、Ｆ１０はＦ５６のようにＣＦＴＲ、ＡＮＯ１および
ｈＥＲＧイオンチャネルの活性には何ら影響を示さないことが確認される（図７（ｂ））。ヒト鼻腔上皮（ＨＮＥ）およびヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞の１次培養で、ＩＬ－４処理はペンドリン発現およびペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を強く上方調節し、Ｆ５６はペンドリン－媒介Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性を潜在的に抑制した（図５（ａ）、Ｄ－Ｆおよび図８（ａ）、Ａ－Ｃ）。本発明者らは、ＡＳＬ調節に関与するペンドリンおよび他のイオンチャネルの機能的発現に対するＦ５６の長期間の処理効果を観察した。興味深いことに、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －交換活性のＩＬ－４－誘導された上方調節およびペンドリンのタンパク質発現量レベルは、ｍＲＮＡ発現量レベルの変化なしにＦ５６での長期間処理によって強く減少したが、ＡＮＯ１のＩＬ－４－誘導された上方調節は影響を受けなかった（図５（ａ）、Ｇ－Ｉ）。一方、Ｆ１０はＦ５６のようにＰＤＳのｍＲＮＡ発現量には何ら影響を示さないことが確認される（図５（ｂ））。ＡＮＯ１、ＣＦＴＲおよびＥＮａＣのｍＲＮＡ発現量レベルおよびイオンチャネルの活性はＦ５６での長期間処理によって変更されなかった（図８（ａ）、Ｄ－Ｆ）。一方、Ｆ１０はＦ５６のようにＡＮＯ１、ＣＦＴＲおよびＥＮａＣのｍＲＮＡ発現量には何ら影響を示さないことが確認される（図８（ｂ））。
Ｆ５６での事前処理はＯＶＡ－誘導された気道過敏性を顕著に弱化させ（図９（ａ）、Ａ）、ＯＶＡ－減作マウスのＢＡＬＦで好酸球および好中球の数を減少させた。組織学的分析の結果、増加した炎症浸潤および上皮厚さと増加した中央気道で増加した数の杯細胞はＯＶＡ－チャレンジされたマウスでＦ５６で処理することによって弱くなった。ＯＶＡ－チャレンジされたマウスの平均炎症点数は、非処理されたグループよりＦ５６－処理されたグループで有意に低かったが、ＯＶＡ－特異ＩｇＥの血清レベルはＦ５６によって変更されず、これはＦ５６が一般的なアレルギー反応メカニズムに作用しないことを表す（図１０）。一方、Ｆ１０はＦ５６のようにＯＶＡによって誘導された喘息マウスモデルにおいて増加した気道抵抗性を減少させたことが確認される（図９（ｂ））。
最近の研究によれば、気道上皮でペンドリン、ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓおよびｄｕａｌ ｏｘｉｄａｓｅ（Ｄｕｏｘ１／Ｄｕｏｘ２）の上方調節による増加したｈｙｐｏｔｈｉｏｃｙａｎｉｔｅ（ＯＳＣＮ－）の生産によるＮＦ－ｋＢの活性化がアレルギー性気道炎症に関与することが明らかになった。頂端部表面でＳＣＮ－の濃度はＩＬ－４処理によって有意に増加し、Ｆ５６によって抑制された（図９（ａ）、Ｂ）。リアルタイムＰＣＲ分析は、ＩＬ－４処理がＤｕｏｘ１のｍＲＮＡ発現量を有意に増加させたが、Ｄｕｏｘ２に影響を及ぼさず、Ｆ５６はＤｕｏｘ１またはＤｕｏｘ２のｍＲＮＡ発現量に影響を及ぼさなかったことを示した（図９（ａ）、Ｃ）。Ｆ５６の事前処理はＨＮＥ細胞でＮＦ－ｋＢのＩＬ－４－誘導された活性化を有意に抑制した（図９（ａ）、Ｄ）。特に、ＮａＳＣＮの鼻腔内投与は気道過敏性に対するＦ５６の抑制効果を有意に遮断し、ＯＶＡ－チャレンジされた喘息マウスで肺損傷に対するＦ５６の保護効果を無くした（図９（ａ）、ＥおよびＦ）。また、Ｆ５６はＯＶＡ－処理されたマウスの肺でＮＦ－ｋＢの活性化を有意に遮断し、ＳＣＮ－の処理はトランスジェニックＮＦ－ｋＢレポーターマウスでＦ５６の保護効果を抑制した（図１０、Ｇ）。アレルギー性喘息の確立されたモデルにＦ５６を適用すれば、気道上皮でＯＶＡ－誘導された気道過敏性およびＰＡＳ陽性細胞が有意に減少した（図１１）。このような結果は、Ｆ５６がアレルギー性喘息の予防および治療に有用であることを示唆する。
ペンドリンは、気道上皮でＭＵＣ５ＡＣの気道炎症－媒介上方調節に関連がある。特に、本発明によれば、Ｆ５６での処理がＩＬ－４－誘導されたＭＵＣ５ＡＣのｍＲＮＡ発現量を有意に減少させたことを示した（図１２（ａ）、Ａ）。また、Ｆ５６での事前処理はＨＮＥ細胞でＩＬ－４およびＩＬ－１３－誘導された杯細胞過形成を減少させた（図１２（ａ）、Ｂ）。気道上皮細胞のＩＬ－１３－処理された１次培養物におけるＡＳＬの厚さは、対照群と比較して突然変異ＳＬＣ２６Ａ４遺伝子を有するペンドリン－ヌル（ｎｕｌｌ）マウスおよび聴覚障害者患者で有意により高かった。野生型ペンドリンを発現するＨＮＥ細胞で、ＩＬ－４およびＩＬ－１３処理は、対照群と比較してペンドリンのタンパク質発現量を強く増加させ、ＡＳＬおよび流体メニスカスの総体積を減少させ、Ｆ５６処理はＡＳＬおよび流体メニスカスの総体積をほとんど減少させなかった。しかし、総体積は突然変異ペンドリンを発現するＨＮＥ細胞でＩＬ－４およびＦ５６によって変更されなかった（図１２（ａ）、Ｃ－Ｆ）。このような結果は、ＰＤＳｉｎｈ－Ａ０１がＩＬ－１３－処理されたＨＢＥ細胞でＡＳＬの深さを有意に増加させたことを発見した従来の研究結果と一致する。Ｆ５６によるＭＵＣ５ＡＣの抑制およびＡＳＬの厚さでの増加は、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症および喘息のような気道炎症疾患に追加的に有益な効果を提供することができる。一方、Ｆ１０はＦ５６のように濃度依存的にＭＵＣ５ＡＣのｍＲＮＡ発現量を減少させることが確認される（図１２（ｂ））。
ＳＬＣ２６Ａ４遺伝子突然変異を有する患者が言語修得前難聴（ｐｒｅｌｉｎｇｕａｌ ｄｅａｆｎｅｓｓ）および甲状腺腫に関連があるため、聴覚または甲状腺ホルモンレベルにおける変更はペンドリン抑制によって誘導できる。しかし、１週間Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）処理後、Ｔ３およびＴ４の聴覚閾値およびプラズマレベルは変化しなかった（図１３、Ａ－Ｃ）。また、Ｆ５６は気管平滑筋の収縮に影響を及ぼさなかった（図１３、Ｄ）。
まとめれば、Ｆ５６はＳＣＮ－／ＮＦ－ｋＢ経路の抑制により気道過敏性および気道炎症を減少させた。また、Ｆ５６はＩＬ－４およびＩＬ－１３－誘導された杯細胞過形成およびＡＳＬ欠乏に対して保護効果を示した（図１４）。このような結果は、ペンドリン抑制剤がアレルギー性喘息治療のための有望な候補者であることを表す。
実施例５：新規化合物（Ｆ５６）のマウスにおけるリポ多糖類－誘導された急性肺損傷の減少機能
実施例５．１：実験動物
Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ（Ｓｕｎｇｎａｍ、Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）から８－１０週齢であり、体重が２０－２４ｇである野生型雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを購入した。すべての動物に食物および水を供給し、類似の昼夜の光学周期を適用した。形質転換ＮＦ－κレポーター／ＳＰＣ－Ｃｒｅ－ＥＲＴ２マウスを本発明においてＩＶＩＳに使用した。簡略に、ＮＦ－κレポーターマウスは、プロモーターとＮＦ－κ遺伝子との間に挿入されたＲＯＳＡ２６ ｌｏｘ－ＳＴＯＰ－ｌｏｘ－カセット（ｃａｓｓｅｔｔｅ）を含有する。一般に、停止遺伝子はｌｏｘＰとｌｏｘＰとの間に位置し、ＮＦ－κは発現しない。界面活性剤タンパク質Ｃ（ＳＰＣ）－Ｃｒｅ－ＥＲＴ２マウスにＲＯＳＡ２６Ｒマウスを飼育してＮＦ－κレポーター／ＳＰＣ－Ｃｒｅ－ＥＲＴ２マウスを得た。これらの形質転換マウスにおけるＣｒｅ－ＥＲＴ２の組換え酵素の活性はタモキシフェンによって誘導された。これらのＮＦ－κレポーター／ＳＰＣ－Ｃｒｅ－ＥＲＴ２マウスは、タモキシフェンの存在下でｄＴｏｍａｔｏ蛍光またはルシフェラーゼのうちの１つを通して肺胞上皮でＮＦ－κ活性を発現する。タモキシフェン（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を１０：１のヒマワリシードオイル／エタノールの混合物に溶解させた（１０ｍｇ／ｍＬ）。それぞれの４週齢マウスに連続５日間１００ｍＬのタモキシフェン／日を腹腔内注射した。最後の注射１週間後、マウスをＩＶＩＳまたは生体内映像化に使用した。延世大学から形質転換ＮＦ－κレポーターおよびＳＰＣ－Ｃｒｅ－ＥＲＴ２マウスを受けた。
実施例５．２：マウスモデルにおいてＬＰＳ－誘導されたＡＬＩ
マウスをイソフルラン吸入（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）によって軽く麻酔し、頭を上げながら仰臥した位置に維持させた。５０μＬ ＰＢＳ内のＬＰＳ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を鼻腔内（ｉ．ｎ．）吸入で投与した。対照群は鼻腔内に５０μＬの滅菌ＰＢＳを受けた。ハミルトンからマイクロシリンジの補助により、投与溶液を鼻孔内に次第に放出させた。前処理モデルの場合、５０μＬ ＤＭＳＯ内のＦ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）をＬＰＳ吸入１時間前に腹腔内（ｉ．ｐ）投与した。治療後のモデルの場合、ＬＰＳ吸入後６時間および１２時間で２回用量のＦ５６を投与した。前処理グループのマウスを安楽死させ、ＬＰＳ吸入４８時間後に肺を収穫した。治療後のグループで、安楽死およびサンプル収集はＬＰＳ投与２４時間後に発生した。ＳＣＮ－実験のために、Ｆ５６処理後、５０μＬのＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、またはＮａＳＣＮ（１００ｍＭ）を鼻腔内投与した。対照群に対して同一の方式でＰＢＳを投与した。
実施例５．３：気管支肺胞洗浄の分離
すべてのマウスを致命的な過剰のケタミンおよびキシラジンで安楽死させた。ＢＡＬＦは１ｍＬ滅菌食塩水を用いて気管カニューレによって得られた。ＢＡＬＦを遠心分離し（４℃、３０００ｒｐｍ、１０分）、上澄液を追加分析のために－８０℃に保管した。細胞ペレットを１００μＬ ＰＢＳで再構成し、細胞数およびサイトスピンサンプルに使用した。各サンプルの総細胞数は、製造業者のプロトコルに従って、血球計算機（Ｍａｒｉｅｎｆｉｅｌｄ）を用いて決定された。９０μＬ分取量のそれぞれのサンプルをスライドチャンバに移動させた後、スライドが外側を向くようにしてサイトスピン内に挿入した。スライドを５分間８００ｒｐｍで遠心分離した後、細胞遠心分離機から除去し、染色前に乾燥させた。サイトスピンを細胞遠心分離機（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｃｙｔｏｓｐｉｎ ４ ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で製造し、Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋ Ｓｔａｉｎ Ｓｅｔ（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ、ＵＳＡ）で染色して炎症を評価した。ＢＡＬ上澄液のタンパク質濃度はＢＣＡ分析（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて測定した。２マイクロリットルのそれぞれのサンプルおよび１９８μＬの作動試薬をマイクロプレートウェル内にピペッティングし、３０分間プレートシェーカー上で完全に混合した。３７℃で３０分間培養した後、プレートを冷却させ、分光光度計の５６２ｎｍにおける吸光度を読み取った。
実施例５．４：肺組織の収穫および組織学的検査
右肺を分離し、低圧下で食塩水で肺脈管構造をフラッシングした後、タンパク質の抽出前に－８０℃で保存した。胸膜マージンが鋭くなるまで、２５ｃｍ Ｈ２Ｏの圧力でＰＢＳ内低融点アガロース（４％）を有する気管切開術により左肺を膨張させた。その後、肺を切除し、ＰＢＳ内１０％ホルムアルデヒドで一晩固定させ、５μｍの切片でパラフィンに包埋した。左肺部分をＨ＆Ｅで染色し、光学顕微鏡で主観的に評価した。組織病理学は２人の資格を持った研究者によってブラインド方式で検討された。公式ＡＴＳワークショップ報告書に提示された加重尺度を用いて簡単に識別できる５つの病理学的過程を採点した。抗－ウサギＳＬＣ２６Ａ４（ａｂ９８０９１、ａｂｃａｍ）抗体を用いて免疫組織化学のために肺セクションを処理した。
実施例５．５：Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換測定
ヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）一時的形質感染したヒトペンドリン（ＰＤＳ）およびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌをウェルあたり２×１０４細胞（ｃｅｌｌ）の密度で９６－ウェルプレートにプレーティングし、４８時間培養した。９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、１００μＬのＰＢＳで充填した。ｈＰＤＳ－媒介Ｃｌ－／ＳＣＮ－交換活性に対するＦ５６の影響を測定するために、細胞をＦ５６で前処理した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを冷却された電荷－結合装置カメラ（Ｚｙｌａ ｓＣＭＯＳ）が装着された逆蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）、イメージ収集および分析ソフトウェア（Ｍｅｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｅｒｉｅｓ７．７）の段階上に置いた。４秒間ＹＦＰ蛍光を連続的に（ポイントあたり２秒）記録することによって、ｈＰＤＳ－媒介ＳＣＮ－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した。その後、１００μＬの１４０ｍＭ ＳＣＮ－溶液を４秒で添加した後、ＹＦＰ蛍光を１４秒間記録した。
実施例５．６：リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ分析
全メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）をＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて抽出し、ランダムヘキサマープライマー、オリゴ（ｄＴ）プライマーおよびＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＩＩＩ逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて逆転写させた。定量的リアルタイムＰＣＲはＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）およびＴｈｕｎｄｅｒｂｉｒｄ ＳＹＢＲ ｑＰＣＲ ｍｉｘ（Ｔｏｋｙｏｂｏ、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を用いて行った。熱的サイクリングの条件は９６－ウェル反応プレートで９５℃で５分間初期段階、次に、９５℃で１０秒間、５５℃で２０秒間、および７２℃で１０秒間４０サイクルを含んだ。プライマー配列は前記表３に列挙された。
実施例５．７：ＥＬＩＳＡ
肺溶解物においてＭａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＩＰ－２）、ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β（ＩＬ－１β６およびｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α（ＴＮＦ－α）レベルを、製造業者の指示に従って、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて測定した。
実施例５．８：タンパク質発現量の測定
肺組織を収穫し、均質化緩衝液（ＰＲＯ－ＰＲＥＰＴＭ抽出溶液、ｉＮｔＲＯＮ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解させた。サンプルを４℃で３０分間１３０００ｇで遠心分離した。上澄液のタンパク質濃度はＢＣＡ分析（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって決定された。同量のタンパク質をＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースメンブレンに移動させた。メンブレンを室温で１時間ＴＢＳ－Ｔ（ＴＢＳ（１７０－６４３５、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および１％Ｔｗｅｅｎ－２０（１７０－６５３１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で５％脱脂乳で遮断した。その後、メンブレンを４℃でＴＢＳ－Ｔ内５％脱脂乳で希釈した一次抗体で一晩培養した。ＴＢＳ－Ｔで洗浄した後、ブロットを室温で１時間ＴＢＳ－Ｔ内ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－結合した二次抗体および５％脱脂乳で培養した後、Ｓｕｐｅｒ－Ｓｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ検出キットを用いて開発した。本発明で使用された抗体は、ウサギＳＬＣ２６Ａ４（ａｂ９８０９１、ａｂｃａｍ）、マウスｐｈｏｓｐｈｏ－Ｉκ（９２４６、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、マウスＩκ（４８１４、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、およびウサギα－ｔｕｂｕｌｉｎ（ＰＡ５－１６８９１、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含む。ウェスタンブロット定量化はＩｍａｇｅＪ（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｊａｖａ；ＮＩＨ、ＵＳＡ）ソフトウェアを用いて行った。
実施例５．９：ＩＶＩＳ
生きている動物および気管のイメージングはＩＶＩＳ運動イメージングシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｒｅｓｔｏｎ Ｂｒｏｏｋ Ｒｕｎｃｏｒｎ、ＵＫ）を用いて行われた。ＩＶＩＳシステムは、軽い試料チャンバに装着された冷却された電荷結合装置カメラで構成された。蛍光励起光は適切な励起フィルタと組み合わされたハロゲンランプによって提供された。照射されたＦＰの放出スペクトルに応じて、特定波長の光線を記録できるように、放出フィルタをカメラの絞りの前に置いた。励起波長５５４ｎｍおよび放出波長５８１ｎｍで蛍光イメージングを得た（ｄＴｏｍａｔｏ）。マウスをＩＶＩＳイメージングのために３つのグループに分け（ＤＭＳＯ＋ＰＢＳ、ＤＭＳＯ＋ＬＰＳおよびＦ５６（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）＋ＬＰＳ）、生体外肺はＬＰＳ処理６時間後に無菌的に除去した。臓器をイメージングする時、組織厚さの差による測定で潜在的な変動を最小化するために完全で一貫した光線の浸透を可能にするためにできるだけ平らに配置した。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ３．２、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で関心領域ツールを用いて蛍光を定量化した。
実施例５．１０：ヒト気管支肺胞洗浄液の収集
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を経験した肺炎によるＡＲＤＳ患者４１人は、ＡＲＤＳグループに分類された。肺感染の証拠なしに、ＳＰＮ評価のために入院した患者２５人は、２０１３年５月から２０１５年９月の間にセブランス病院で対照群として分類された。気管支内視鏡検査前に、対象はネブライザーにより局所麻酔（リドカイン）を受けた後、ミダゾラムおよびペンタニルで落ち着かせた。気管支内視鏡を挿入し、ＢＡＬのために口内にウェッジした。標準化されたプロトコル（肺炎グループ：肺病変の気管支、対照群：肺質量から反対気管支）によりＢＡＬを行い、約３０ｍＬ０．９％滅菌食塩水を用いてそれぞれの患者から１０ｃｃのＢＡＬＦを獲得した。ＢＡＬＦを遠心分離し（１０分；１５００ｇ）、使用するまで上澄液を－８０℃で凍結保存した。年齢、性別、体質量指数（ＢＭＩ）、随伴疾患、ＢＡＬＦ分析、肺炎の原因および最終診断を含む人口統計および臨床データは、医療記録だけでなくそれぞれの参加者から得た。上澄液のペンドリンレベルは、製造業者の指示に従って、ヒトＳＬＣ２６Ａ４ ＥＬＩＳＡキット（ＭＢＳ７６４７８９、Ｍｙｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて測定された。
実施例５．１１：研究承認
すべての動物のプロトコルは延世大学医科大学気管動物保護委員会（２０１６－０３２２）の承認を受けた。すべての動物実験は国立保健院の実験動物の管理および使用のためのガイドの推奨事項に従って行われた。ヒト研究プロトコルは韓国、ソウル、セブランス病院、延世大学保健局の気管審査委員会（ＡＲＤＳ ｇｒｏｕｐ ＩＲＢ Ｎｏ．４－２０１３－０５８５、ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ＩＲＢ Ｎｏ．４－２０１４－１０１４）によって検討され承認された。ＢＡＬＦサンプルの使用に関連して患者または保護者から予め書面による同意を受けた。
予想した通り、気管内へのＬＰＳ注入はＷＴマウスにおいてＡＬＩを誘導した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）における総細胞数およびタンパク質濃度は、ＬＰＳ処理後に顕著に増加した（図１５Ａ）。また、肺組織学は、ＷＴマウスで白血球浸潤および肺損傷を示した（図１５Ｂ）。対照的に、ＬＰＳはペンドリン－ヌルマウスで細胞数またはタンパク質濃度を増加させなかった（図１５Ｃ）。さらに、肺組織学は、ＬＰＳ処理後、ペンドリン－ヌルマウスで白血球浸潤および肺損傷の不足を示した（図１５ｄ）。４８時間のＬＰＳ注入後の平均体重変化はペンドリン－ヌルマウスに比べてＷＴマウスでより目立った（－３．３８ｇ ｖｓ．－１．７５ｇ、ｐ＜０．０１、図１Ｅ）。肺組織の免疫ブロット分析は、ビヒクル対照群と比較してＬＰＳ処理後にペンドリンのタンパク質発現が増加することを示した（図１５Ｆ）。このような結果は、ペンドリンがＬＰＳ－誘導されたＡＬＩの開発に必須の役割を果たすことを示唆した。
先に記載したように、新規ペンドリン抑制剤、Ｆ５６は５４，４００個の合成化合物が高速大量スクリーニングで確認された。Ｆ５６は用量－依存的方式でＣｌ－／Ｉ－、Ｃｌ－／ＳＣＮ－、Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －およびＣｌ－／ＯＨ－交換活性を強く抑制し、鼻腔気管上皮でペンドリンのタンパク質発現量レベルは強く減少させたが、ペンドリンのｍＲＮＡ発現量レベルは減少させなかった。
本発明者らは、ヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）におけるペンドリンのｍＲＮＡとタンパク質レベルに対するＬＰＳおよびＦ５６の影響を調べた。ＬＰＳ処理はペンドリンのｍＲＮＡ発現量レベルおよびタンパク質発現量レベルを有意に増加させ、Ｆ５６はペンドリンのタンパク質発現量レベルを減少させたが、ｈＡＥＣでペンドリンのｍＲＮＡ発現量レベルは変更しなかった（図１６Ｂおよび図１６Ｃ）。また、Ｆ５６は野生型ヒトペンドリン形質感染したｈＡＥＣでペンドリンのＣｌ－／ＳＣＮ－交換活性（ＩＣ５０＝４．７±０．８２ｍＭ）を強く抑制した（図１６Ｄ）。先に記載したように、ペンドリンの上方調節がアレルギー性炎症の気道上皮で二重酸化酵素（Ｄｕｏｘ１／Ｄｕｏｘ２）の上方調節によりｈｙｐｏｔｈｉｏｃｙａｎｉｔｅ（ＯＳＣＮ－）の生産を増加させてＮＦ－βを活性化させることができることを示した。リアルタイムＰＣＲ分析はＬＰＳ処理がＤｕｏｘ２のｍＲＮＡ発現量レベルを有意に増加させ、Ｆ５６はＤｕｏｘ２のｍＲＮＡ発現量レベルを変化させなかったことを示した（図１６Ｅ）。
ＬＰＳ－誘導されたＡＬＩマウスモデルにおいてＦ５６の保護機能を調べるために、マウスをＬＰＳ鼻腔内注入１時間前にＦ５６で処理し、ＬＰＳ投与４８時間後に安楽死させた（図１７Ａ）。Ｆ５６（１０ｍｇ／ｋｇ）事前処理されたマウスは、ビヒクル処理されたマウスと比較してＢＡＬＦの総細胞数およびタンパク質濃度レベルが減少したことが明らかになった（図１７Ｂおよび図１７Ｃ）。また、Ｆ５６事前処理は、ＬＰＳ露出が抑制された後、白血球浸潤が発生したビヒクル処理マウスと比較して肺損傷点数を有意に減少させた（図１７Ｄおよび図１７Ｅ）。ＬＰＳ損傷後、Ｆ５６処理が効果的か否かを決定するために、マウスをＬＰＳ鼻腔内注入６時間および１２時間後にＦ５６で処理した後、ＬＰＳ投与２４時間後に安楽死させた（図１７Ｆ）。ＬＰＳ注入後、Ｆ５６処理は、Ｆ５６事前処理実験の結果と一致して、肺損傷点数だけでなくＢＡＬＦの総細胞数およびタンパク質濃度を大きく減少させた（図１７Ｇ－図１７Ｉ）。
ＬＰＳ－誘導されたＡＬＩでＦ５６の根本的な治療効果メカニズムを確認するために、本発明者らは、ペンドリンによって分泌された陰イオン（ＯＨ－、ＨＣＯ３ －、およびＳＣＮ－）を供給した。ＮａＳＣＮの鼻腔内適用（１００μＭの５０μＬ）は、ＬＰＳ－誘導されたＡＬＩでＦ５６の保護効果を遮断し；ＢＡＰＳの総細胞数および肺損傷点数はＬＰＳ単独で処理されたグループと比較して増加した。しかし、ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３の投与はＬＰＳ－誘導されたＡＬＩマウスでＦ５６の影響を変化させなかった（図１８Ａおよび図１８Ｂ）。また、組織学的分析は、ＬＰＳ投与後、炎症細胞浸潤および肺損傷に対するＦ５６の保護効果がＮａＳＣＮ投与によって廃止されたことが明らかになった（図１８Ｃ）。より興味深いことに、ＬＰＳとＮａＳＣＮの同時適用は、ペンドリン－ヌルマウスで強い肺損傷を誘発するのに対し、ＬＰＳ単独の投与はＡＬＩを誘導しなかった（図１８Ｄ）。これらのデータは、Ｆ５６の処理効果がペンドリンのＳＣＮ－輸送機能抑制からもたらされることを強く表す。
本発明者らは、ＮＦ－κ ｒｅｐｏｒｔｅｒ／ＳＰＣ－Ｃｒｅ－ＥＲＴ２マウスを用いてＬＰＳ－誘導されたＡＬＩモデルにおいてＦ５６が行動することによって、シグナル経路を追加的に解剖した。定量化蛍光は、イメージングの直前に無菌的に除去されたマウス肺のインビボ光学イメージング（ＩＶＩＳ）イメージを用いて測定した。切除された肺の蛍光はＬＰＳ処理後に増加し、これはＦ５６によって抑制された（図１９Ａおよび図１９Ｂ）。このような結果は、ＬＰＳ注入されたマウスでＮＦ－κの活性化がＦ５６によって抑制されることを示唆した。免疫ブロット分析はＮＦ－κ経路がＦ５６の作用に関連があることを示した。ＮＦ－κの活性化を示す、ホスホ（Ｐｈｏｓｐｈｏ）－Ｉκタンパク質発現はＬＰＳ投与後に増加し、ＬＰＳ前のＦ５６処理はホスホ（Ｐｈｏｓｐｈｏ）－Ｉκ発現を有意に減少させた（図１９Ｃおよび図１９Ｄ）。
ＩＬ－１β腫瘍壊死因子－αおよび大食細胞炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－２を含むサイトカインのレベルは、ＰＢＳと比較してＬＰＳ投与後に有意に増加した（図１９Ｅ－１９Ｈ）。差は統計的に有意ではなかったが、ＩＬ－６はＰＢＳに比べて増加する傾向があった。対照的に、前－炎症性サイトカインのレベルは、ＬＰＳ投与後にビヒクル（ＤＭＳＯ）処理を受けたものと比較して、Ｆ５６事前処理されたマウスで減少した（図１９Ｅ－図１９Ｈ）。
インビトロおよびインビボ所見をヒト疾患に翻訳するために、本発明者らは、肺炎による患者（ＡＲＤＳグループ、ｎ＝４１）およびインフルエンザ性肺結節（ＳＰＮ）を有するが、感染のない患者（対照群、ｎ＝２５）を測定した。患者の臨床的な特性は下記表６に示す。
Figure 0007682541000214
平均年齢は対照群およびＡＲＤＳグループの間に有意な差がなく（６３．８ｖｓ．６５．９、ｐ＝０．５１７）、男性は２つのグループで優位であった（８０％ｖｓ．７８％、ｐ＝０．８５１）。ＡＲＤＳ患者のうち平均入院期間は３６日であり、２８日死亡率は２４．４％であった（表１）。ペンドリンレベルは、対照群（ｎ＝２５）と比較してＡＲＤＳ患者（ｎ＝４１）のＢＡＬＦで有意に上昇した（平均、２４．８６対６．８３ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．００１）（図２０）。
総合すれば、新たな証拠は、ペンドリンが喘息、慢性閉塞性肺疾患および鼻炎を含む気道炎症性疾患の発病に核心タンパク質であることを強く示唆する。本発明者らは、ＬＰＳ－処理されたマウス気道でペンドリンの発現レベルが増加したことを証明した。また、本発明者らは、ＬＰＳ－誘導されたＡＬＩペンドリンヌルマウスで開発せず、これはＡＬＩ病因にペンドリンの重要な役割を強く表した。これは、ペンドリンの発現がＬＰＳ－誘導されたＡＬＩで向上し、非特異的ペンドリン抑制剤がマウスでＡＬＩを弱化させたという最近の報告と一致する。このような証拠は、本発明者らにＡＬＩ治療のための新たな薬物としてペンドリン抑制剤を開発するように奨励した。本発明者らは、５４，４００個の合成化合物をスクリーニングし、嚢胞性線維症膜横断コンダクタンスレギュレータ（ＣＦＴＲ）およびカルシウム活性化塩化物チャネル（ＣａＣＣ）のような他のイオン輸送に影響を及ぼさない特定のペンドリン抑制剤（Ｆ５６）を発見した。ペンドリンの発現はヒト肺胞上皮でのＬＰＳ処理によって上方調節され、これはＦ５６で効果的に抑制された。驚くべきことに、Ｆ５６はマウスにおいてＬＰＳ－誘導されたＡＬＩの発生をほぼ完全に遮断した。また、ＬＰＳ処理後、Ｆ５６の投与はマウスで肺損傷を弱化させ、これはペンドリン抑制剤の臨床治療期間がＡＬＩ後の期間を含むのに十分に広いことを示した。本発明者らは、肺炎患者からＢＡＬＦおよびＬＰＳ－処理されたマウス気道でペンドリンの発現が増加し、これは炎症性気道疾患にペンドリン抑制剤の臨床応用に対する高い可能性を強く提案した。
ＡＬＩモデルにおいてペンドリンの役割およびＦ５６の治療効果の基本メカニズムは明確ではない。本発明者らは、ペンドリンのＣｌ－／ＳＣＮ－交換活性およびｈｙｐｏｔｈｉｏｃｙａｎｉｔｅ（ＯＳＣＮ－）に焦点を合わせ、これは気道上皮でラクトペルオキシダーゼによって様々な陰イオン輸送体（ペンドリンを含む）を通して輸送されたＳＣＮ－から合成された。ＯＳＣＮ－は気道で微生物に対する重要な先天防御システムの一部であることが知られており、気道上皮で気道炎症を誘導する。最近の研究によれば、ＩＬ－４はペンドリンのＣｌ－／ＳＣＮ－交換活性を上方調節し、ＯＳＣＮ－の生成を増加させ、これはＮＦ－κの活性化を誘発し、ミューリンアレルギー性喘息モデルで気道炎症を誘発する。本発明者らは、ＮａＳＣＮをマウスの気道に添加する場合、肺損傷に対するＦ５６の治療効果が無くなったことを示した。また、ＮａＳＣＮの適用は、ペンドリンヌルマウスでも肺損傷を誘発したが、ＬＰＳ－誘導ＡＬＩは発生しなかった。このようなデータは、ペンドリンによって輸送された気道表面のＳＣＮ－がＬＰＳ－誘導された気道炎症の必須成分であることを表す。
ＮＦ－κは気道において炎症反応に重要な決定因子であり、その抑制はｉｎ ｖｉｖｏ ＡＬＩを弱化させる。また、本発明者らは、Ｆ５６がミューリンＡＬＩモデルおよび肺胞上皮でＬＰＳ－誘導されたＮＦ－κの活性化および後続のサイトカインの生成を抑制することを観察した。総合的に、本発明によるデータは、ペンドリン抑制剤の作用方式がＳＣＮ－の上皮内輸送を遮断し、次に、ＯＳＣＮ－の生成およびＮＦ－κの活性化を抑制するＦ５６からもたらされたことを示した。これは前炎症性サイトカインの生成を抑制させた（図２１）。これはペンドリン（ｐｅｎｄｒｉｎ）抑制剤がペンドリン（ｐｅｎｄｒｉｎ）／ＯＳＣＮ－／ＮＦ－κカスケードを抑制することによって、ＯＶＡ－誘導されたアレルギー気道炎症を弱化させる喘息マウスモデルにおいて発見されたのと非常に類似の作用モードである（１８）。しかし、ＬＰＳがＴＬＲ４／ＭｙＤ８８経路を通してＮＦ－κを活性化できることを示した前の報告書（２８、２９）を考慮すれば、ＹＳ－０１がＬＰＳで誘発されたＡＬＩをほぼ完全に抑制する理由は分からない。しかし、ペンドリンヌルマウスでＮａＳＣＮによって誘発されたＡＬＩ表現型の欠乏は、ペンドリン－媒介ＯＳＣＮがＬＰＳ－誘導ＡＬＩモデルでＮＦ－κカスケードを支配的に活性化することを強く表す。これは、ペンドリン抑制剤がペンドリン／ＯＳＣＮ－／ＮＦ－κカスケードを抑制することによって、ＯＶＡ－誘導されたアレルギー性気道炎症を弱化させる、本発明による喘息マウスモデルにおいて発見されたのと非常に類似の作用モードである。しかし、ＬＰＳがＴＬＲ４／ＭｙＤ８８経路を通してＮＦ－κを活性化できることを示した従来の報告を考慮すれば、Ｆ５６がＬＰＳ－誘導されたＡＬＩをほぼ完全に抑制する理由は分からない。しかし、ペンドリンヌルマウスでＮａＳＣＮによって誘発されたＡＬＩ表現型の欠乏は、ペンドリン－媒介ＯＳＣＮ－がＬＰＳ－誘導されたＡＬＩモデルでＮＦ－κカスケードを支配的に活性化することを強く表す。
ＡＬＩ患者に対する重要な治療が改善されたが、ＡＬＩ／ＡＲＤＳ死亡率は依然として高く、ＡＬＩ／ＡＲＤＳの医学的治療オプションは制限的である。Ｆ５６がＡＬＩミューリンモデルに強力な治療効果を示したので、ペンドリンはＡＬＩ／ＡＲＤＳの治療のための新たな目標になり得る。肺炎患者ＢＡＬＦでペンドリンの発現が上方調節されて、ＡＬＩ／ＡＲＤＳに対するペンドリン抑制剤の潜在的な臨床治療の利点を増加させることが有望である。また、Ｆ５６は細胞毒性が低く化学的に安定であり、ナノモルレベルで作動し；それは臨床試験のための最終候補の追加開発のための立派な化合物である。
言い換えれば、本発明者らは、ペンドリンがＬＰＳ－誘導されたＡＬＩに必須的であり、ペンドリンを抑制する化合物（Ｆ５６）がＬＰＳ－誘導されたＡＬＩを強く抑制したことを証明した。本発明によれば、ペンドリン抑制剤はＡＬＩ治療に有望な新薬等級である。

Claims (10)

  1. 表１に記載の下記の化合物からなる群から選択される化合物、そのＥ－異性体またはＺ－異性体、その光学異性体、前記Ｅ－異性体、前記Ｚ－異性体および前記光学異性体のうちの２つの異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物。
    Figure 0007682541000215
    Figure 0007682541000216
  2. 請求項１に記載の化合物、そのＥ－異性体またはＺ－異性体、その光学異性体、前記Ｅ－異性体、前記Ｚ－異性体および前記光学異性体のうちの２つの異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を有効成分として含む、呼吸器疾患の予防または治療用薬学組成物。
  3. 前記呼吸器疾患は、炎症性気道疾患である、請求項２に記載の薬学組成物。
  4. 前記炎症性気道疾患は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器
    感染症、急性上部呼吸器感染症、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される１つ以上である、請求項３に記載の薬学組成物。
  5. 前記有効成分は、ペンドリン抑制剤として作用する、請求項２に記載の薬学組成物。
  6. 前記有効成分は、呼吸器疾患と関連するチャネルを特異的に制御する、請求項２に記載の薬学組成物。
  7. 前記有効成分は、気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存し、ムチン（ｍｕｃｉｎ）の分離を減少させる、請求項２に記載の薬学組成物。
  8. 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項２に記載の薬学組成物。
  9. 他の薬学成分をさらに含む、請求項２に記載の薬学組成物。
  10. 請求項１に記載の化合物、そのＥ－異性体またはＺ－異性体、その光学異性体、前記Ｅ－異性体、前記Ｚ－異性体および前記光学異性体のうちの２つの異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を有効成分として含む、健康機能食品。
JP2021559016A 2019-04-02 2020-04-01 新規化合物およびこれを有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用組成物 Active JP7682541B2 (ja)

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