JP7687953B2 - 連続実時間血液培養測定のためのデバイス、システム、及び方法 - Google Patents

Description

〔関連出願への相互参照〕
この出願は、これによりその全体が引用によって組み込まれる２０１９年１月２３日出願の米国特許仮出願第６２／７９５，９１１号の利益を主張するものである。

本発明の開示は、血液培養サンプルのｐＨを決定するための血液培養測定システム等であるがこれに限定されない培養測定デバイス、システム、及び方法に関する。

多くの分野（例えば、医療、製薬、食品産業）では、特定のシステム（例えば、患者の血液、薬物製品のバッチ、食品供給物）内の微生物汚染の迅速で正確な決定が望ましい。サンプル内の微生物をその生物活性を通して間接的に検出するために、蛍光材料を含むセンサをインジケータ材料と併用する方法が開発されている。例えば、培養バイアル内に微生物が存在する時に、これらの微生物は、培養液中の栄養物を代謝し、サンプル中に二酸化炭素を放出する。二酸化炭素は、染料と反応してバイアル内のセンサによって吸収される光の量を変調する。光検出器が、微生物によって放出された二酸化炭素の量に対応する吸収レベルを測定する（蛍光測定のような）。これらの方法を採用する測定システムは、サンプル及びセンサを含む容器又はバイアルから放出された蛍光信号を検出するための蛍光センサ又は蛍光検出器を組み込んでいる。次いで、検出器によって収集されたデータを処理するために、ソフトウエア及び／又はハードウエアのシステムが利用される。

現在利用可能な培養測定システムは、例えば、測定変動の感度、バイアル導入遅延（ＤＶＥ）時間、温度変動に起因する一貫性の欠如、多成分センサの複雑さ、及び測定システム信号品質に関する実時間フィードバックの欠如を含むいくつかの制約を有する。更に、これらのシステムは、取得することが困難であって測定バイアルの中に組み込むのが困難である成分を含む場合がある。更に、これらの制約は、バイアル毎に一致しない結果をもたらすセンサをもたらす。本発明の開示の技術の実施形態は、血液培養測定システムでのこれら及び／又は他の欠点の少なくとも一部を解消又は軽減する。

本明細書では、経時変化を受けるサンプル内の特性又は特質を測定するために、例えば、サンプル内のｐＨ変化を測定するためのデバイス、システム、及び方法を説明する。

本明細書に提供する一部の実施形態は、血液培養ｐＨを測定するためのデバイスに関する。一部の実施形態では、デバイスは、血液培養バイアルのような培養バイアルである。一部の実施形態では、バイアルは、その内面上に位置決めされてｐＨ測定値の信号を送信するように構成されたｐＨセンサを含む。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、イオン特異電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）又はイオン選択性電極である。一部の実施形態では、培養バイアルは、ｐＨセンサを血液培養バイアルから分離する透過膜層を更に含む。一部の実施形態では、透過膜は、ポリマー材料を含む。一部の実施形態では、透過膜は、ナフィオン、ポリウレタン、又はセルロース系材料を含む。一部の実施形態では、培養バイアルはプラスチック又はガラスである。

本明細書に提供する一部の実施形態は、培養バイアルとｐＨセンサからの信号を取得するように構成された読取器とを含むシステムに関する。一部の実施形態では、システムは、電源を更に含む。一部の実施形態では、デバイスは、血液培養バイアルのような培養バイアルである。一部の実施形態では、バイアルは、その内面上に位置決めされてｐＨ測定値の信号を送信するように構成されたｐＨセンサを含む。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、イオン特異電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）又はイオン選択性電極である。一部の実施形態では、培養バイアルは、ｐＨセンサを血液培養バイアルから分離する透過膜層を更に含む。一部の実施形態では、透過膜は、ポリマー材料を含む。一部の実施形態では、透過膜は、ナフィオン、ポリウレタン、又はセルロース系材料を含む。一部の実施形態では、培養バイアルはプラスチック又はガラスである。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、血液培養バイアルを通して読取器に接続する電気リードを含む。一部の実施形態では、電気リードは、血液培養バイアルの底部分又は血液培養バイアルの隔壁を通過する。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、読取器と無線通信するように構成される。一部の実施形態では、読取器は、分析データを情報管理システム又はクラウドデータストレージ場所に無線送信するように構成される。一部の実施形態では、読取器は、データを病院情報管理システム、研究施設、又は臨床検査室に送信するように構成される。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、無線給電されるように構成される。

本明細書に提供する一部の実施形態は、血液培養ｐＨを測定するためのデバイスに関する。一部の実施形態では、デバイスは、血液培養バイアルのような培養バイアルである。一部の実施形態では、培養バイアルは、その内面上に位置決めされた反応性ラベルを含む。一部の実施形態では、反応性ラベルは、ｐＨ測定値に対応する吸収強度信号を放出するように構成される。一部の実施形態では、反応性ラベルは、ｐＨ反応性薬剤を含む。一部の実施形態では、ｐＨ反応性薬剤は、蛍光性、燐光性、又は比色性である。一部の実施形態では、反応性ラベルは、それ自体を血液培養バイアルの内容物から分離する透過膜を含む。一部の実施形態では、透過膜は、ポリマー材料を含む。一部の実施形態では、透過膜は、ナフィオン、ポリウレタン、又はセルロース系材料を含む。

本明細書に提供する一部の実施形態は、血液培養ｐＨを測定するためのデバイスに関する。一部の実施形態では、デバイスは、血液培養バイアルのような培養バイアルである。一部の実施形態では、培養バイアルは、その中に直接組み込まれたインジケータ化合物を含む。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、蛍光励起、燐光励起、又は比色励起に対して反応性であるように構成されたｐＨ反応性薬剤である。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、顔料、染料、有機化合物、又は無機化合物である。一部の実施形態では、培養バイアルは、それ自体内の一部分を覆う不透膜を含む。一部の実施形態では、血液培養バイアルは、プラスチック又はガラスである。

本明細書に提供する一部の実施形態は、培養バイアルと、インテロゲーティングエネルギ源への露出の後にｐＨ反応性薬剤から放出される１又は複数の信号の強度を測定するように構成された１又は２以上の検出器とを含むシステムに関する。一部の実施形態では、デバイスは、血液培養バイアルのような培養バイアルである。一部の実施形態では、培養バイアルは、その内面上に位置決めされた反応性ラベルを含む。一部の実施形態では、反応性ラベルは、ｐＨ測定値に対応する吸収強度信号を放出するように構成される。一部の実施形態では、反応性ラベルは、ｐＨ反応性薬剤を含む。一部の実施形態では、ｐＨ反応性薬剤は、蛍光性、燐光性、又は比色性である。一部の実施形態では、反応性ラベルは、それ自体を血液培養バイアルの内容物から分離する透過膜を含む。一部の実施形態では、透過膜は、ポリマー材料を含む。一部の実施形態では、透過膜は、ナフィオン、ポリウレタン、又はセルロース系材料を含む。一部の実施形態では、培養バイアルは、その中に直接組み込まれたインジケータ化合物を含む。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、蛍光励起、燐光励起、又は比色励起に対して反応性であるように構成されたｐＨ反応性薬剤である。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、顔料、染料、有機化合物、又は無機化合物である。一部の実施形態では、培養バイアルは、それ自体内の一部分を覆う不透膜を含む。一部の実施形態では、血液培養バイアルは、プラスチック又はガラスである。一部の実施形態では、システムは、分析データを情報管理システム、クラウドデータストレージ場所、又は電子ストレージ媒体（例えば、ハードドライブ）に無線送信するように構成された無線送信機を更に含む。

本明細書に提供する一部の実施形態は、血液培養サンプル内のｐＨを測定する方法に関する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に説明する培養バイアルに血液培養サンプルを植菌する段階と、血液培養サンプルのｐＨを本明細書に説明するシステムを用いてｐＨ測定値の信号を検出することによって測定する段階とを含む。一部の実施形態では、ｐＨ測定値信号は、血液培養バイアル内のセンサから放出された蛍光信号、燐光信号、又は比色信号を測定することによって取得される。一部の実施形態では、本方法は、血液培養サンプルのｐＨを第２又はその後の時点で測定する段階を更に含む。一部の実施形態では、血液培養サンプルの測定ｐＨは、血液培養サンプル内の病原体の量の度合に相関する。一部の実施形態では、病原体は、細菌又は真菌である。一部の実施形態では、システムは、感度範囲よりも高い又は低い測定値を無視するように構成されたプロセッサを含む。一部の実施形態では、本方法は、分析データを情報管理システム、クラウドデータストレージ場所、又は電子ストレージ媒体（例えば、ハードドライブ）に無線送信する段階を更に含む。

二酸化炭素放出からの蛍光放出に基づくサンプル測定システムの概略図である。 本発明の開示の例示的実施形態による培養測定システムの概略図である。 本発明の開示の例示的実施形態による培養測定システムの概略図である。 本発明の開示の例示的実施形態による血液サンプルの培養液中の着目検体の存在を示す信号を検出するための処理を示す流れ図である。 バイアル導入の遅延が病原体増殖の正確な読取を混乱させる血液培養システムでの病原体の増殖を示すグラフである。

状況から、本説明から、及び当業者の知識から明らかなように、本明細書に説明するあらゆる特徴又はその組合せは、いずれかのそのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾することがない限り、本発明の開示内に含まれる。更に、あらゆる特徴又はその組合せは、本発明の開示のあらゆる実施形態から特定的に除外することができる。本発明の開示を要約するために、本明細書では、本発明の開示のある一定の態様、利点、及び新しい特徴を説明する。当然ながら、全てのそのような態様、利点、又は特徴は、本発明の開示のいずれかの特定の実施形態に存在することになる必要はないことは理解されるものとする。

本明細書に提供する実施形態は、限定としてではなく例として提供するものであることは理解されるものとする。例示的実施形態を議論するが、以下の詳細説明の意図は、本発明の開示の精神及び範囲に収まる可能性があるこれらの実施形態の全ての修正物、代替物、及び均等物を網羅することであると解釈しなければならない。本明細書では、本発明の開示の技術の実施形態をＢｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ ＣｏｍｐａｎｙによるＢＤ ＢＡＣＴＥＣ（登録商標）血液培養デバイス・システム等であるがこれに限定されない血液培養測定デバイスシステムに関して説明する。しかし、本発明の開示の技術の実施形態は、血液培養測定デバイス及びシステムに限定されず、他のタイプの検出のデバイス及びシステムに適用することができることは理解されるであろう。

血液媒介病原体の検出は、微生物学検査室の重要な機能である。血液の培養液は、菌血症及び敗血症の原因である病原体を識別するのに不可欠である。現在、いくつかの自動血液培養システムが利用可能である。一部のシステムは、血液培養バイアル内の生物の増殖を検出するのに蛍光技術を使用する。図１は、現在利用可能な測定システム１００の概略図を示している。図１に示すように、培養バイアル１０２内に微生物が存在する時は、これらの微生物は、サンプル１０４中の栄養物を代謝して二酸化炭素をサンプル中に放出する。培養バイアル１０２内の染料センサ１０６が二酸化炭素と反応し、センサ１０６内の蛍光材料によって吸収された光の量を変調する。センサ１０６の蛍光材料を励起するための光を放出する光源１０８を組み込むことができる。光検出器のような検出器１１０が、微生物によって放出された二酸化炭素の量に対応する蛍光レベルを測定する。システム１００は、波長又は波長範囲をフィルタリングする励起フィルタ１１４又は放出フィルタ１１６を含むことができる。システム１００内には、サンプル内の微生物の増殖の量又は数量を決定するために蛍光レベルを処理するプロセッサ１１２を含めることができる。そのようなシステムは、本明細書に説明するようにいくつかの制約を呈する。

本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法の実施形態は、現在利用可能な培養測定システムの制約及び欠点の少なくとも一部を解消する。特に、デバイス、システム、及び方法の実施形態は、培養バイアルの内面上に位置決めされたセンサであって、培養バイアルの中に配置されたサンプルのｐＨを直接測定する上記センサを有する培養測定システムに関する。センサは、バイアルの中に位置付けられた、バイアルの中に位置付けられた反応性ラベルの中に組み込まれた、又は測定バイアル材料自体の中に組み込まれたｐＨセンサとすることができる。本明細書では、例えば、ｐＨの決定、病原体の存在、変動、又は数量の決定、又はサンプル内の検体の分析に向けて培養測定システムを使用する方法も提供する。更に、培養測定デバイス及びシステムを製造する方法を提供する。

本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法の実施形態のうちの一部は、例えば、測定変動の感度を排除すること、バイアル導入遅延（ＤＶＥ）時間を短縮すること、温度変動に起因する感度を低減すること、検出までの遅延時間を短縮すること、現在の技術の多成分態様を排除し、それによって製造での複雑さを軽減して供給の中断を低減すること、及び測定システムの信号品質に関する実時間フィードバックを可能にすることを含む現在利用可能な培養測定システムに優る１又は２以上の利点を含む。

従来の培養測定システムでは、いずれかの特定の時間での測定システムの出力は、バイアルがシステム内に最初に配置された時間（「時間ゼロ」）において取得された初期検出器読取値に対する現在検出器読取値の比に基づいて生成される。これらのシステムでは、現在検出器読取値は、その後の検出器読取値を時間ゼロでの初期検出器読取値で割り算することによって正規化される。いずれかの時間での検出器読取値をｉ_readingとして定め、初期検出器読取値をｉ_{reading #1}として定め、更に初期検出器読取値が取得された時間をｔ_{reading #1}として定めることにより、エンドユーザに示されている測定システム報告読取値の変動を次式によって表すことができる。
測定システム報告読取値の変動＝Δ（ｉ_reading／ｉ_{reading #1}）＋Δｔ_{reading #1}
この式に示すように、測定システム報告読取値の変動は、「ｉ_{reading #1}」で表す初期システム読取値のいずれかの変動である。この変動は、測定システムの感度を低減する場合がある。例えば、検査サンプルからの出力信号読取値の変動が、検出器の変動の結果ではなく微生物の存在の結果であることを区別するために、出力測定値のより大きい変動を必要とする場合がある。言い換えれば、検出器の変動は、サンプル内の検体の存在の決定に必要とされる測定閾値に影響を及ぼす場合がある。一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、ｐＨの絶対測定値のようなサンプルの絶対測定値を与える。絶対測定値は、培養バイアル内に組み込まれたセンサが較正を必要としないことに起因して取得される。一部の実施形態では、センサは、培養バイアル内に配置される前に較正される。一部の実施形態では、培養バイアルを製造するのに使用される材料の中にインジケータ化合物が任意的に指定濃度で混合される。一部の実施形態では、センサ又はインジケータ化合物は、測色計システムのエネルギ源による蛍光又は燐光の励起又はインテロゲーションに反応性を有する。一部の実施形態では、センサ又はインジケータ化合物は励起され、励起信号は、サンプルのｐＨレベルのようなサンプルの特性又は特質に対応する。これらの実施形態のいずれにおいても、センサ又はインジケータ化合物の組み込みは、時間ベースの基準読取値又は標準の分析基準のような別の基準点に対する読取を行う必要性を排除する。

従来の培養測定システムでは、サンプルが採取されて検査バイアルの中に注入される時間と、バイアルが測定システムに配置される時間とに遅延が多くの場合にある。一部の場合に、植菌されたバイアルは、数時間後又は数日もの後に、例えば、週末を挟んだ後に測定システムの中に配置される。すなわち、初期検出器読取値は、バイアルにサンプルを植菌した後の２４～７２時間にわたって取得されない場合がある。サンプルがバイアルに配置される時とバイアルが測定機器の中に配置される時の間の期間を一般的にバイアル導入遅延（ＤＶＥ）と呼ぶ。ＤＶＥ期間は、測定システム内へのバイアルの配置の前に細菌又は他の微生物の増殖を許す場合がある。測定システム内への配置の前の細菌又は他の微生物の増殖は、初期検出器読取値基準信号に影響を及ぼし、その結果、初期検出器読取値基準信号を用いて正規化される検査データに影響を及ぼす場合がある。ＤＶＥを図５にグラフに示している。図５に示すように、サンプルは、初期時点で採取され、次いで、後の時点で分析される（例えば、読取器に配置されることを意味する「ボトル導入」と呼ぶ時間０において分析される）。ボトル導入に続いて、増殖検出が行われる。サンプリングとボトル導入の間に遅延がない時に、増殖検出は確実に分析することができる。それとは対照的に、ボトル導入をサンプリング時間から遅延させることにより、困難で不確実な増殖検出がもたらされる。サンプリングからボトル導入までの時間中に、サンプル内の病原体は、無検出病原体増殖を経る。例えば、細菌増殖を検出するのに蛍光の相対測定値を必要とするシステムでは、この無検出増殖は、検出可能な変動の欠如（例えば、図５、３５℃の２４時間遅延恒温放置）に起因する場合がある。一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、検査サンプル中に存在する可能性がある病原体の増殖を停止する、遅延させる、又は減速することを目的とするものではない。絶対測定値を取得することにより、センサ又はインジケータ化合物からの出力信号閾レベルを設定する機能がもたらされる。一部の実施形態では、出力信号閾レベルよりも高い信号は、検査サンプル中に過剰な量の病原体増殖が発生し、別の検査サンプルを取得する是正アクションを必要とするという即時フィードバックを臨床医に提供する。この即時フィードバックは、バイアル導入遅延を検出するための時間を節約する。

従来の培養測定システムでは、初期検出器読取値基準信号は、センサの温度変動によって影響を受ける場合がある。センサの周り温度の変動は、エンドユーザによるセンサ及び／又はセンサ機器の周囲環境の不十分な制御、システム内への導入後のバイアル温度の変動、並びに測定システムを通る空気の移動のような外因によって引き起こされる場合がある。これらの温度変動は、バイアル内のガスの分圧、センサでのガスの拡散速度、ｐＨインジケータの吸収、信号の放出（蛍光放出、燐光放出、又は比色光放出のような）に影響を及ぼす。センサの温度変動は、正確な読取値を与えるのに補償を必要とする場合がある。一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、培養サンプルが露出される温度範囲にわたって温度に感度を持たないｐＨセンサを使用することによって温度変動に起因する測定値の変動を低減又は排除する。例えば、一部の実施形態では、ｐＨセンサの感度は、１０℃と５０℃の間の温度で±０．５ｐＨであるか又はそれよりも小さい。例えば、ｐＨセンサの感度は、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、又は５０℃の温度、又はこれらの値のうちのいずれか２つによって定められる範囲の温度で０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、又は０．５のｐＨ量、又はこれらの値のうちのいずれか２つによって定められる範囲のｐＨ変化量のｐＨだけしか変動しないことが可能である。一部の実施形態では、培養バイアル内へのセンサの組み込みは、従来の複雑なポリマーベースのセンサ及びｐＨインジケータと蛍光化合物とを含有するｐＨセンサではなく低い温度感度のみを有する改善されたｐＨセンサが使用されるので、温度依存変数を低減し、それによって温度変動中に取得される測定値の精度を改善する。

従来の培養測定システムでは、測定及びデータ処理の技術が、着目検体の存在の検出遅延をもたらす場合もある。ノイズ源（ユーザ干渉、温度変動のような）からの信号変動は、生物の増殖として現れる可能性がある。検出器データを処理するのに使用されるアルゴリズムは、移動平均を用いてこれらの信号変動を補償することができる。移動平均を用いて信号を平滑化することによってランダムノイズを低減することができるが、生物の増殖によって引き起こされる信号変動の検出を遅延させる場合もある。光学血液培養センサシステムも、インパルスノイズ（ボトルの移動及び引き出しの手荒い開閉のような）を生物の増殖から区別するはずであり、従って、これらのシステム内で検出信号を処理するアルゴリズムは、例えば、測定信号変動が持続されることを保証するためにある形態の遅延を採用する。そのような持続信号変動は、信号変動がインパルスノイズではなく血液培養ボトル内の生物の増殖に起因する時に発生する可能性の方が高い。しかし、この埋め込み遅延は、サンプルが採取される時間から血液培養検査結果が生成される時間までのより長い待ち時間に寄与する可能性がある。従って、１０分よりも長い期間にわたって分析される時に、ＳＮ比は、サンプルを正確に測定するほど十分に高くすることができる。それとは対照的に、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法の一部の実施形態では、サンプルを測定するためのＳＮ比は、５分よりも短い期間内、例えば、１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、又は６０秒よりも短く、又は１分、２分、３分、４分、又は５分よりも短い期間内、又はこれらの値のいずれか２つによって定められる範囲の期間内で１回、２回、又は３回の測定しか必要としない。従って、一部の実施形態では、これらのシステム、方法、及びデバイスは、ｐＨの絶対測定と較正の排除とに起因して検出までの時間遅延を短縮する。これらのシステムの一部の実施形態は、検出までの時間遅延に起因して従来は検出されなかった陽性培養の検出に起因して偽陰性検査読取値の発生率を低減する。特に、検出時間が遅延された時に、増殖曲線の対数増殖部分が測定の前に既に発生している場合がある。

従来の培養測定システムでは、使用されるセンサは、１０個よりも多い成分を含む場合がある多成分化学物質ベースの処方を採用する。センサの単一成分の化学特性又は純度のようないずれかの変動が、センサ性能に悪影響を及ぼす場合がある。更に、センサの単一成分の供給のいずれかの遅延又は中断が、センサの生産停止をもたらし、従って、培養バイアルの生産の遅延をもたらす場合がある。例えば、単一成分が以後利用可能ではない時に、製造が停止又は遅延され、それによって製品生産量が悪影響を受ける場合がある。一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、培養バイアルの中に組み込まれたセンサの複雑さを低減することによって多成分化学物質ベースのセンサの欠点を排除する。一部の実施形態では、センサは、１つ、２つ、３つ、又は４つ以下の成分のみを備える。

従来の培養測定システムでは、センサの製造は、センサ処方の配合、分配、及び硬化の段階を必要とする。各センサ製造段階は、センサの製造一貫性を低減するか、又は関連の性能均一性を低減する場合がある。更に、各センサ製造工程は、許容範囲外のセンサの生産をもたらし、生産収量を低減し、製品コストを増大させる。これら３つの製造段階は順番に実施され、従って、各段階でのいずれかの変動が伝播してセンサ間の均一性の結合集積的な変動がもたらされる。一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、これらのセンサ製造段階に関する欠点を排除する。特に、一部の実施形態では、本明細書に説明するシステム及びデバイスのセンサは、多成分化学物質系を配合する段階、そのような物質系を培養バイアルの中に分配する段階、又はそのような物質系を培養バイアル内で硬化させる段階を必要としない。代わりに、一部の実施形態では、本明細書でのシステム及びデバイスは、ｐＨセンサのようなセンサ、反応性ラベル、又はインジケータ化合物を培養バイアルの中に組み入れ、それによって化学処方ベースのセンサの製造を簡易化する。

従来の培養測定システムでは、現在の正規化技術は、測定システム構成要素の信号品質に関する実時間フィードバックを与え損ねている。測定システムのこのシステムアーキテクチャは、不正な測定をもたらす場合がある。例えば、センサ内の蛍光材料を励起するためのいくつかの光源構成要素が、その有効寿命中に放出強度において劣化する可能性がある。光学検出器の性能も同じく劣化する可能性がある。光源構成要素からのエネルギ放出又は光学検出器の感度のいずれの変動も、測定システムに不正確な検査データを報告させる場合がある。一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、放出強度がアッセイ測定システムのための実時間品質インジケータとして機能することを可能にする。放出強度が過度に高いか又は過度に低い場合に、センサ測定機器は、測定アッセイ検査バイアルを自動的に無視するように、又はバイアル測定検査ステーションが指定値範囲外の強度を表示するようにプログラムすることができる。例えば、システムは、ある一定の範囲よりも高いか又は低い測定読取値、例えば、通常予想読取値よりも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍よりも高く、又は通常予想読取値よりも０．５倍、０．１倍、０．０５倍、又は０．０１倍よりも低い測定読取値を無視するように構成されたプロセッサを含むことができる。

一部の実施形態では、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法は、既存培養バイアル、読取器、及び検出器を利用するが、従来の培養測定システムに関する欠点を解消する改善されたセンサを組み込んでいる。

培養測定デバイス及びシステムの実施形態
本明細書に提供する実施形態は、培養測定デバイス及びシステムに関する。一部の実施形態では、デバイスは、センサを含む培養バイアルを含む。一部の実施形態では、システムは、読取器又は検出器を更に含む。一部の実施形態では、センサは、バイアルの中に配置されたサンプルのｐＨを測定する。一部の実施形態では、ｐＨの測定は、サンプル内の病原体の増殖に相関する。

本明細書に提供する一部の実施形態は、培養バイアルの内面上に位置決めされたｐＨセンサを含む培養バイアルを含む培養測定デバイスに関する。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、検査サンプルのｐＨを測定するように構成される。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、ｐＨの測定値の信号を読取器に送信するように構成される。一部の実施形態では、読取器は、ｐＨセンサからｐＨの測定値の信号を取得するように構成される。ｐＨの測定値の信号は、読取器に無線で又は電気リードを通して送信することができる。信号が無線送信される実施形態では、ｐＨの測定値をｐＨセンサが取得することができ、ｐＨレベル、病原体の存在、不在、又は量の変動、又は検体のレベルを示す信号が読取器に送信される。信号が電気リードを通して送信される実施形態では、電気リードは、培養バイアルの底部分を貫通して、又は培養バイアルの隔壁を貫通して培養バイアルを通過することができる。電気リードは、読取器への信号送信のための導管として機能することができ、更にｐＨセンサに電力を供給するための導管として機能することができる。一部の実施形態では、デバイス及びシステムは、電源を更に含む。一部の実施形態では、システムは、ｐＨセンサの電気リードに電力を供給し、ｐＨセンサから電流読取値を受け入れるポテンショスタットを更に含む。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、無線給電されるように構成される。

一部の実施形態では、ｐＨレベル、病原体の存在、不在、又は量の変動、又は検体レベルを示す信号は電気リードを通して読取器に送信される。これらの実施形態のいずれにおいても、読取器は、ｐＨレベルを病原体の数量又は数量変動に相関させる機能を有するプロセッサを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、読取器は、測定結果を示す、例えば、ｐＨレベル、サンプルの品質、又は病原体の存在又は数量をユーザに示すディスプレイを含む。一部の実施形態では、読取器は、例えば、病院情報管理システム、研究施設、又は臨床検査室などを含むデータ管理システム又はクラウドデータストレージ場所に検査結果を含むデータを送信することによってこれらのデータを患者、臨床医、又は研究者に無線送信するように構成される。

一部の実施形態では、ｐＨセンサは、イオン特異電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）センサである。一部の実施形態では、ｐＨセンサは、イオン選択性電極（ＩＳＥ）である。

一部の実施形態では、ｐＨセンサは、それを培養バイアルの中に配置されたサンプルから分離するように配置された透過膜をこの透過膜の外面がサンプルとの液体接触しており、内面がｐＨセンサとの接触しており、それによってサンプルがｐＨセンサとの直接接触状態にならないように含む。一部の実施形態では、例えば、ｐＨセンサ汚損を回避するためにサンプル内の検体をサンプルに直接接触することなく検出する機能をｐＨセンサが有することができるように、透過膜は、イオンのようなある一定の成分の通過を許すが、他のあらゆる成分の通過を阻止するように構成される。

透過膜は、特定のイオンの透過性を許すのに適するいずれかの材料を含むことができる。一部の実施形態では、透過膜は、ポリマー材料を含む。透過膜に対して使用することができる材料は、例えば、ナフィオン、ポリウレタン、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン－テトラフルオロエチレンコポリマー、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生体安定性ポリテトラフルオロエチレン、ホモポリマー、コポリマー、ポリウレタンのターポリマー、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、セルロース系ポリマー、又はポリスルホン、又はその組合せを含むことができる。一部の実施形態では、透過膜は生体保護層であり、選択的透過性を有し、ある一定の検体（イオンのような）がセンサに接触することを許すが、他がセンサに接触することを阻止し、それによってセンサ汚損を防止する。

本明細書に提供する一部の実施形態は、培養測定デバイス及びシステムに関する。一部の実施形態では、デバイスは、培養バイアルと、その内面上に位置決めされた反応性ラベルとを含む。一部の実施形態では、システムは、反応性ラベルからの信号を検出する機能を有する検出器を更に含む。一部の実施形態では、反応性ラベルは、サンプルが培養バイアルの中に配置された時にサンプルに接触するように培養バイアルの内面上に位置決めされる。

一部の実施形態では、反応性ラベルは、それを培養バイアルの中に配置されたサンプルから分離するように配置された透過膜をこの透過膜の外面がサンプルとの液体接触しており、内面が反応性ラベルとの接触しており、それによってサンプルが反応性ラベルとの直接接触状態にならないように含む。一部の実施形態では、サンプル内の検体をサンプルに直接接触することなく検出する機能を反応性ラベルが有することができるように、透過膜は、イオンのようなある一定の成分の通過を許すが、他のあらゆる成分の通過を阻止するように構成される。

一部の実施形態では、反応性ラベルは、ｐＨ反応性薬剤を含む。ｐＨ反応性薬剤は、反応性ラベルに接触する陽子流束に対する応答を与えて反応性ラベルのスペクトル特性を変化させる薬剤である。例えば、ｐＨ反応性薬剤は、サンプルのｐＨと比例して変動する吸光強度を放出する化合物とすることができる。吸光度放出は、測色計システムのエネルギ源による蛍光又は燐光（冷光）の励起又はインテロゲーションに起因する蛍光、燐光、又は比色光の放出とすることができる。適切なｐＨ反応性薬剤は、顔料、染料、蛍光染料、燐光染料、発色団染料、有機化合物、又は無機化合物を含むことができる。

一部の実施形態では、反応性ラベルの吸光度の変化を励起源と検出器とを用いて測定することができる。励起源は、発光ダイオードのような蛍光、燐光、又は比色光の励起源とすることができる。検出器は、光電子増倍管のような蛍光、燐光、又は比色光の検出器とすることができる。

反応性ラベルを有する培養システムの実施形態を図２に示している。図２に示すように、培養測定システム２００は、培養バイアル２０２と反応性ラベル２０６とを含む。培養バイアル２０２内にはサンプル２０４が配置され、検体の測定値（ｐＨのような）が、透過膜を通して反応性ラベル２０６において測定される。励起源２０８が反応性ラベル２０６を励起し、反応性ラベル２０６上のｐＨ反応性薬剤の吸収を励起する。ｐＨ反応性薬剤は、サンプル２０４のｐＨに比例して変動する強度を有する吸光強度信号を放出し、この信号は、検出器２１０によって検出される。

培養バイアル２０２は、血液培養サンプルのようなサンプル２０４を受け入れるように構成される。測定システム２００は、培養バイアル２０２内に受け入れられたサンプル２０４のｐＨを測定するように構成される。サンプルのｐＨは、サンプル内の病原体の存在又は不在に基づいて異なり又は変動し、従って、測定ｐＨ値は、病原体の存在又は不在に相関する。培養バイアル２０２は、ｐＨ反応性薬剤を含む反応性ラベル２０６を含む。バイアル２０２は、その内部の病原体の増殖を促進する培養液を含むことができる。バイアル２０２は、例えば、血液培養ボトルとすることができる。

励起源２０８は、反応性ラベル２０６のｐＨ反応性薬剤を励起する１又は２以上の波長又は波長範囲の光を放出するように起動することができる。ある一定の実施形態では、励起源２０８は、１又は２以上の発光ダイオード（ＬＥＤ）を含むことができる。

検出器２１０は、反応性ラベル２０６の励起に続いて反応性ラベル２０６のｐＨ反応性薬剤によって放出される吸光強度信号を検出するように構成することができる。検出器２１０は、光電子増倍管、シリコンフォトダイオード、ＰＩＮシリコンダイオード、ＧａＡｓＰフォトダイオード、又はいずれかの他の適切な光検出器とすることができる。一部の実施形態では、検出器２１０は、光起電性デバイス、光抵抗性デバイス、光導電性デバイス、又は反応性ラベル２０６から放出される吸光強度信号を検出するのに適するいずれかの他のデバイスを含むことができる。ある一定の実施形態では、反応性ラベル２０６によって放出された吸光強度信号を測定するために１又は複数の検出器２１０を採用することができる。

システム２００は、特定の波長又は波長範囲の光のみを蛍光材料に供給するように励起源２０８からの光をフィルタリングするように構成された１又は２以上の励起フィルタ２１４を含むことができる。例えば、ある一定の実施形態では、１又は２以上の励起フィルタ２１４は、ｐＨ反応性薬剤の吸収スペクトルに対応する特定の波長又は波長範囲をｐＨ反応性薬剤に供給するように光をフィルタリングすることができる。

システム２００は、ある波長又は波長範囲を検出器に供給するように光をフィルタリングするように構成された１又は２以上の放出フィルタを含むことができる。例えば、ある一定の実施形態では、１又は２以上の放出フィルタは、ｐＨ反応性薬剤の放出スペクトルに対応する波長又は波長範囲を検出器に供給するように光をフィルタリングすることができる。

システム２００に使用されるｐＨ反応性薬剤は、励起源２０８の放出スペクトル及び／又は検出器２１０の仕様に基づいて選択することができる。ある一定の実施形態では、ｐＨ反応性薬剤は、１又は２以上の蛍光染料、燐光染料、又は比色染料、又はｐＨ変化に比例して変動する検出可能信号を与える機能を有する他の薬剤を含むことができる。そのような薬剤は、例えば、プロピルレッド、Ｐ－ニトロフェノール、アゾリトミン、クロロフェノールレッド、３，６－ジヒドロキシキサントン、アリザリン、ブロムキシレノールブルー、Ｍ－ジニトロベンゾイレン尿素、ブロモチモールブルー、オーリン（ロゾール酸）、ニュートラルレッド、クレゾールレッド、ブロモクレゾールレッド、ブロモクレゾールパープル、ロゾール酸、ナイルブルー、フェノールレッド、ニトロアミン、クレゾールパープル、及びメチルイエローフルオロフォアを含むことができる。

本明細書に説明するように、反応性ラベル２０６内のｐＨ反応性薬剤は、検体の変化、例えば、サンプル内の陽子の濃度変化に応答して光学変化を受け、それによってｐＨを示すことができる。ある一定の実施形態では、サンプル内の検体の濃度変化に起因する培養バイアル内のｐＨ変化に基づいて光学特性変化を受けるｐＨ反応性薬剤が選択される。

ｐＨ反応性薬剤の光学変化は、反応性ラベル２０６のｐＨ反応性薬剤を励起するか又はｐＨ反応性薬剤から放出される光の量を変化させる光学フィルタとして機能することができる。それに従ってサンプル内の着目検体の濃度変化は、反応性ラベル２０６のｐＨ反応性薬剤の光学特性を変化させることによって検出器２１０によって検出される信号の変動をもたらすことができる。その結果、検出器２１０によって検出される信号の強度変化は、サンプル内の着目検体の濃度変化を示すことができる。

一例として、ある一定の実施形態では、システム２００は、培養バイアル２０２の中に配置されたサンプル内の病原体の不在、存在、又は数量変動を検出するように構成される。病原体の不在、存在、又は数量変動をモニタすることが望ましい実施形態では、反応性ラベル２０６のｐＨ反応性薬剤は、ｐＨが変動する時に吸光度の変化を受けるように構成される。病原体が増殖する時に、ＣＯ₂が呼気される。ＣＯ₂は、バイアル２０２内の水性培養液と混合して炭酸を生成することができる。炭酸量の増大は、ｐＨの低下をもたらす。バイアル２０２内のｐＨが低下すると、ｐＨ反応性薬剤の吸光度が低減し、それによってより多くの励起エネルギが反応性ラベル２０６内のｐＨ反応性薬剤に到達することを可能にし、ｐＨ反応性薬剤からの信号放出強度の増大がもたらされる。検出器２１０は、信号放出強度の増大を検出することができ、この検出は、ＣＯ₂濃度増大の間接測定として機能することができる。上述のように、ＣＯ₂濃度は、病原体の増殖と直接相関される。従って、検出器２１０による信号強度増大の検出は、サンプル内の病原体の存在を示すことができる。

ある一定の実施形態では、測定システム２００は、検出器２１０によって測定された信号強度の変化に基づいて病原体の存在を決定するための信号処理を実施するように構成されたプロセッサを更に含むことができる。ある一定の実施形態では、プロセッサは、コンピュータシステムの一部とすることができる。そのようなコンピュータシステムは、メモリ、入力、及びディスプレイのうちの１又は２以上を含むことができる。読取専用メモリ（ＲＯＭ）又はＲＯＭとランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）との両方を含むことができるメモリは、プロセッサに命令及びデータを供給するように構成することができる。例えば、メモリは、信号処理機能を実施するようにプロセッサを構成するための命令を定めるデータ値を格納する１又は２以上のモジュールを格納することができる。一部の実施形態では、コンピュータシステムは、例えば、病院情報管理システム、研究施設、又は臨床検査室などを含むデータ管理システム又はクラウドデータストレージ場所に検査結果を含むデータを送信することによってこれらのデータを患者、臨床医、又は研究者に無線送信するように構成される。

本明細書に提供する一部の実施形態は、培養測定デバイス及びシステムに関する。一部の実施形態では、デバイスは、培養バイアルの材料の中に直接組み込まれたインジケータ化合物を含む培養バイアルを含む。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、測色計システムのエネルギ源による蛍光又は燐光の励起又はインテロゲーションに対して反応性であるように構成される。一部の実施形態では、励起は、検出器によって検出される。一部の実施形態では、システムは、インジケータ化合物から励起を検出する機能を有する検出器を更に含む。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、培養バイアルの内面の中に組み込まれる。例えば、インジケータ化合物は、培養バイアルの製造の前、例えば、培養バイアルの射出成形以前の時点で培養バイアル材料（例えば、プラスチック）の中に混合することができる。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、プラスチック培養バイアルの内層の中に組み込まれるか、又はガラス培養バイアルのプラスチックライナ層の中に組み込まれる。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、サンプルが培養バイアルの中に配置された時にサンプルに接触するように培養バイアルの内面上に位置決めされる。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、バイアルの全て又は一部分の中に組み込まれる。例えば、インジケータ化合物は、培養バイアル全体、培養バイアルの底部分、培養バイアルの１又は２以上の壁、又は培養バイアルのいずれかのセグメント又は部分の中に組み込むことができる。

一部の実施形態では、インジケータ化合物を含む培養バイアルは、インジケータ化合物を培養バイアルの中に配置されたサンプルから分離するように配置された透過膜をこの透過膜の外面がサンプルとの液体接触しており、内面がインジケータ化合物との接触しており、それによってサンプルがインジケータ化合物との直接接触状態にならないように更に含む。一部の実施形態では、サンプル内の検体をサンプルに直接接触することなく検出する機能をインジケータ化合物が有することができるように、透過膜は、イオンのようなある一定の成分の通過を許すが他のあらゆる成分の通過を阻止するように構成される。一部の実施形態では、透過膜は、バイアルの内側の全て又は一部分を保護する。

一部の実施形態では、インジケータ化合物を含む培養バイアルは、不透膜を更に含む。一部の実施形態では、不透膜は、サンプルが培養バイアルのセンサ領域としか相互作用することができず、センサ領域のみが、サンプル内の検体を感知して検出可能信号を放出することができるように培養バイアルの内面のセンサ領域を除く全てを覆う。不透膜は、材料が膜を貫流することを防止又は阻害するいずれかの材料を含むことができ、かつ様々な無孔性のプラスチック材料又はポリマー材料を含むことができる。

一部の実施形態では、インジケータ化合物はｐＨ反応性薬剤である。例えば、ｐＨ反応性薬剤は、サンプルのｐＨと比例して変動する吸光強度を放出する化合物とすることができる。吸収放出は、蛍光、燐光、比色光の放出とすることができる。適切なｐＨ反応性薬剤は、顔料、染料、蛍光染料、燐光染料、発色団染料、有機化合物、又は無機化合物を含むことができる。

一部の実施形態では、インジケータ化合物の吸光度の変化を励起源と検出器とを用いて測定することができる。励起源は、発光ダイオードのような蛍光、燐光、又は比色光の励起源とすることができる。検出器は、光電子増倍管のような蛍光、燐光、又は比色光の検出器とすることができる。

インジケータ化合物が組み込まれた培養システムの実施形態を図３に示している。図３に示すように、培養測定システム３００は、培養バイアル３０２とインジケータ化合物３０６とを含む。インジケータ化合物３０６は、培養バイアル３０２内の内面上に組み込むことができ、又は培養バイアルの内面を裏打ちするインナーライナ内に組み込むことができる。培養バイアル３０２内にサンプル３０４が配置され、検出器３１０を用いて吸光度信号を測定することによって検体の測定値（ｐＨのような）が測定される。励起源３０８がインジケータ化合物３０６を励起し、インジケータ化合物３０６の吸収を励起する。インジケータ化合物３０６は、サンプル３０４のｐＨに比例して変動する強度を有する吸光強度信号を放出し、この信号は、検出器３１０によって検出される。インジケータ化合物の励起及び検出は、インジケータ化合物が組み込まれた培養バイアルのあらゆる部分で行うことができ、従って、検出が培養バイアルのいずれかを特定の場所で行われることを必要としない。それとは対照的に、図２に記載の培養バイアルは、その内部の場所に配置された反応性ラベルの励起及び感知を必要とする。

培養バイアル３０２は、血液培養サンプルのようなサンプル３０４を受け入れるように構成される。測定システム３００は、培養バイアル３０２内に受け入れられたサンプル３０４のｐＨを測定するように構成される。サンプルのｐＨは、サンプル内の病原体の存在又は不在に基づいて異なり又は変動し、従って、ｐＨの測定値は、病原体の存在又は不在に相関される。培養バイアル３０２は、ｐＨ反応性薬剤を含むインジケータ化合物３０６を含む。バイアル３０２は、その内部の病原体の増殖を促進することができる培養液を含むことができる。バイアル３０２は、例えば、血液培養ボトルとすることができる。

励起源３０８は、インジケータ化合物３０６のｐＨ反応性薬剤を励起する１又は２以上の波長又は波長範囲の光を放出するように起動することができる。ある一定の実施形態では、励起源３０８は、１又は２以上の発光ダイオード（ＬＥＤ）を含むことができる。

検出器３１０は、インジケータ化合物３０６の励起に続いてインジケータ化合物３０６のｐＨ反応性薬剤によって放出される吸光強度信号を検出するように構成することができる。検出器３１０は、光電子増倍管、シリコンフォトダイオード、ＰＩＮシリコンダイオード、ＧａＡｓＰフォトダイオード、又はいずれかの他の適切な光検出器とすることができる。一部の実施形態では、検出器３１０は、光起電性デバイス、光抵抗性デバイス、光導電性デバイス、又はインジケータ化合物３０６から放出される吸光強度信号を検出するのに適するいずれかの他のデバイスを含むことができる。ある一定の実施形態では、インジケータ化合物３０６によって放出された吸光強度信号を測定するために１又は複数の検出器３１０を採用することができる。

システム３００は、特定の波長又は波長範囲の光のみを蛍光材料に供給するように励起源３０８からの光をフィルタリングするように構成された１又は２以上の励起フィルタ３１４を含むことができる。例えば、ある一定の実施形態では、１又は２以上の励起フィルタ３１４は、ｐＨ反応性薬剤の吸収スペクトルに対応する特定の波長又は波長範囲をインジケータ化合物３０６に供給するように光をフィルタリングすることができる。

システム３００は、ある波長又は波長範囲を検出器に供給するように光をフィルタリングするように構成された１又は２以上の放出フィルタを含むことができる。例えば、ある一定の実施形態では、１又は２以上の放出フィルタは、ｐＨ反応性薬剤の放出スペクトルに対応する波長又は波長範囲を検出器に供給するように光をフィルタリングすることができる。

システム３００に使用されるインジケータ化合物３０６は、励起源３０８の放出スペクトル及び／又は検出器３１０の仕様に基づいて選択することができる。ある一定の実施形態では、インジケータ化合物３０６は、蛍光染料、燐光染料、又は比色染料、又はｐＨ変化に比例して変動する検出可能信号を与える機能を有する他の薬剤のようなｐＨ反応性薬剤とすることができる。そのような薬剤は、例えば、プロピルレッド、Ｐ－ニトロフェノール、アゾリトミン、クロロフェノールレッド、３，６－ジヒドロキシキサントン、アリザリン、ブロムキシレノールブルー、Ｍ－ジニトロベンゾイレン尿素、ブロモチモールブルー、オーリン（ロゾール酸）、ニュートラルレッド、クレゾールレッド、ブロモクレゾールレッド、ブロモクレゾールパープル、ロゾール酸、ナイルブルー、フェノールレッド、ニトロアミン、クレゾールパープル、及びメチルイエローフルオロフォアを含むことができる。

本明細書に説明するように、インジケータ化合物３０６は、検体の変化、例えば、サンプル内の陽子の濃度変化に応答して光学変化を受け、それによってｐＨを示すことができる。ある一定の実施形態では、サンプル内の検体の濃度変化に起因する培養バイアル内のｐＨ変化に基づいて光学特性変化を受けるインジケータ化合物３０６が選択される。

インジケータ化合物３０６の光学変化は、インジケータ化合物３０６を励起するか又はインジケータ化合物３０６から放出される光の量を変化させる光学フィルタとして機能することができる。それに従ってサンプル内の着目検体の濃度変化が、インジケータ化合物３０６の光学特性を変化させることによって検出器３１０によって検出される信号の変動をもたらすことができる。その結果、検出器３１０によって検出される信号の強度変化が、サンプル内の着目検体の濃度変化を示すことができる。

一例として、ある一定の実施形態では、システム３００は、培養バイアル３０２の中に配置されたサンプル内の病原体の不在、存在、又は数量変動を検出するように構成される。病原体の不在、存在、又は数量変動をモニタすることが望ましい実施形態では、インジケータ化合物３０６は、ｐＨが変動する時に吸光度の変化を受けるように構成される。病原体が増殖する時に、ＣＯ₂が呼気される。ＣＯ₂は、バイアル３０２内の水性培養液と混合して炭酸を生成することができる。炭酸量の増大は、ｐＨの低下をもたらす。バイアル３０２内のｐＨが低下すると、インジケータ化合物３０６の吸光度が低減し、それによってより多くの励起エネルギがインジケータ化合物３０６に到達することを可能にし、インジケータ化合物３０６からの信号放出強度の増大がもたらされる。検出器３１０は、信号放出強度の増大を検出することができ、この検出は、ＣＯ₂濃度増大の間接測定として機能することができる。上述のように、ＣＯ₂濃度は、病原体の増殖と直接に相関される。従って、検出器３１０による信号強度増大の検出は、サンプル内の病原体の存在を示すことができる。

ある一定の実施形態では、測定システム３００は、検出器３１０によって測定された信号強度の変化に基づいて病原体の存在を決定するための信号処理を実施するように構成されたプロセッサを更に含むことができる。ある一定の実施形態では、プロセッサは、コンピュータシステムの一部とすることができる。そのようなコンピュータシステムは、メモリ、入力、及びディスプレイのうちの１又は２以上を含むことができる。読取専用メモリ（ＲＯＭ）又はＲＯＭとランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）との両方を含むことができるメモリは、プロセッサに命令及びデータを供給するように構成することができる。例えば、メモリは、信号処理機能を実施するようにプロセッサを構成するための命令を定めるデータ値を格納する１又は２以上のモジュールを格納することができる。一部の実施形態では、コンピュータシステムは、例えば、病院情報管理システム、研究施設、又は臨床検査室などを含むデータ管理システム又はクラウドデータストレージ場所に検査結果を含むデータを送信することによってこれらのデータを患者、臨床医、又は研究者に無線送信するように構成される。

本明細書に説明する実施形態のいずれにおいても、サンプルは、検体の検出が望ましい血液サンプル、血清サンプル、脳脊髄流体サンプル、又は他の生体サンプルのような液体生体サンプル、食品サンプル、又は環境サンプル、又はこれらのサンプルのいずれかの培養液である。一部の実施形態では、サンプルは血液サンプルであり、そのｐＨを測定することによって病原体を測定するように分析される。

一部の実施形態では、培養バイアルは、既存測定システムを使用する実施に向けて製造及び構成される。例えば、培養バイアルは、既存測定プラットフォーム内のサンプルの測定を可能にするために既存培養バイアルと同じか又は類似のサイズ及び形状とすることができる。本明細書に提供する実施形態のいずれにおいても、培養バイアルは、サンプルの測定に適する材料のものである。一部の実施形態では、培養バイアルはガラス又はプラスチックである。一部の実施形態では、培養バイアルは、サンプルの光学インテロゲーションを可能にし、従って、光学信号が培養バイアルを通過すること、例えば、蛍光、燐光、比色光の放出を可能にする。

検体を検出する方法の実施形態
本明細書に提供する一部の実施形態は、サンプル内の検体を検出する方法に関する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書での実施形態のうちのいずれか１又は２以上に説明する培養バイアルにサンプルを植菌する段階と、サンプルのｐＨを測定する段階とを含む。一部の実施形態では、サンプルのｐＨは、ｐＨの経時変化の度合を提供するために第１の時点及びその後の時点で測定することができる。例えば、ｐＨ測定は、第１の時点、第２の時点、第３の時点、第４の時点、又はそれよりも多い時点を用いて実施することができる。一部の実施形態では、培養バイアルにサンプルを植菌した直後にｐＨ測定値が決定される。

一部の実施形態では、サンプル内の検体を検出する方法は、例えば、上記及び本明細書の他の箇所での実施形態のうちの１又は２以上に説明する血液培養バイアルの内面上に位置決めされたｐＨセンサを含む培養測定デバイス及びシステムを利用する。一部の実施形態では、本方法は、ｐＨセンサが内面上に位置決めされた培養バイアルにサンプルを植菌する段階と、ｐＨセンサが平衡になることを可能にするための期間にわたってサンプルを恒温放置する段階と、ｐＨセンサからの信号を読取器において測定する段階とを含む。一部の実施形態では、読取器は、ｐＨセンサからの信号を電気リードを通して又は無線で取得するように構成される。一部の実施形態では、読取器はプロセッサを含む。ある一定の実施形態では、プロセッサは、コンピュータシステムの一部とすることができる。そのようなコンピュータシステムは、メモリ、入力、及びディスプレイのうちの１又は２以上を含むことができる。読取専用メモリ（ＲＯＭ）又はＲＯＭとランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）との両方を含むことができるメモリは、例えば、上記及び本明細書の他の箇所で説明するプロセッサに命令及びデータを供給するように構成することができる。例えば、メモリは、信号処理機能を実施するようにプロセッサを構成するための命令を定めるデータ値を格納する１又は２以上のモジュールを格納することができる。この実施形態では、ｐＨの測定値は、ＩＳＦＥＴ又はＩＳＥとすることができるｐＨセンサを用いて直接決定される。

一部の実施形態では、サンプル内の検体を検出する方法は、例えば、上記及び本明細書の他の箇所での実施形態に説明する培養バイアルの内面上に位置決めされた反応性ラベルを含む培養測定デバイス及びシステムを利用する。一部の実施形態では、本方法は、反応性ラベルが内面上に位置決めされた培養バイアルにサンプルを植菌する段階と、反応性ラベルが平衡になることを可能にするための期間にわたってサンプルを恒温放置する段階と、反応性ラベルを励起源によって励起する段階と、放出された吸光強度信号を検出器において検出する段階とを含む。この実施形態では、ｐＨの測定値は、サンプルのｐＨに相関する信号強度を測定することによって決定される。一部の実施形態では、ｐＨの低下は、反応性ラベルでの励起エネルギの増大に起因して信号強度の増大をもたらす。

図４は、血液培養サンプル内の検体の存在を決定するための例示的処理４００を示している。処理４００は段階４１０で始まり、そこで図２に関して説明されたバイアル２０２のような反応性ラベルを有する培養バイアルにサンプルが植菌される。反応性ラベルは、図２を参照して上述したようにｐＨ反応性薬剤を含むことができる。

培養バイアルが植菌された後に、処理４００は段階４２０に移り、そこでｐＨ反応性薬剤の励起周波数の励起光が検査バイアルに伝達される。励起周波数は、ｐＨ反応性薬剤の吸収スペクトル内にある周波数又は周波数範囲とすることができる。光は、図２に関して説明された励起源２０８のような励起源が伝達することができる。

光が検査バイアルに伝達された後に、処理４００は段階４３０に移り、そこで検査バイアルから放出された信号の強度が測定される。本明細書に説明するように、測色計システムのエネルギ源による蛍光励起又は燐光（冷光）励起又はインテロゲーションへの反応性に起因してｐＨ反応性薬剤が吸収強度信号を放出することができる。この信号は、図２に関して説明された検出器２１０のような検出器が測定することができる。ある一定の実施形態では、段階４３０において信号の強度を測定する段階は、放出フィルタを用いて信号をフィルタリングする段階を含む。

血液培養サンプル内の着目検体の存在の検出を図４で説明した処理４００に関して説明したか、当業者は、本明細書に説明する方法が、血液培養サンプルに限定されず、当業技術で公知のいずれの培養液中の微生物の検出にも適用可能とすることができることは理解されるであろう。

一部の実施形態では、サンプル内の検体を検出する方法は、例えば、上記及び本明細書の他の箇所での実施形態に説明する培養バイアルの内面上に組み込まれたインジケータ化合物を含む培養バイアルを含む培養測定デバイス及びシステムを利用する。一部の実施形態では、本方法は、インジケータ化合物が内面上に組み込まれた培養バイアルにサンプルを植菌する段階と、インジケータ化合物が平衡になることを可能にするための期間にわたってサンプルを恒温放置する段階と、インジケータ化合物を励起源によって励起する段階と、吸光強度信号を検出器において検出する段階とを含む。この実施形態では、ｐＨの測定値は、サンプルのｐＨに相関する信号強度を測定することによって決定される。一部の実施形態では、ｐＨの低下は、インジケータ化合物での励起エネルギの増大に起因して信号強度の増大をもたらす。

検体を検出する方法の実施形態のいずれにおいても、病原体が増殖する時に、ＣＯ₂が呼気される。ＣＯ₂は、培養バイアル内の水性培養液と混合して炭酸を生成することができる。炭酸量の増大は、ｐＨの低下をもたらす。ｐＨの低下は、本明細書に説明する方法を用いて測定され、従って、ｐＨの検出は、サンプル内の病原体の存在の度合と相関する。

検体を検出する方法の実施形態のいずれにおいても、センサ（ｐＨセンサ、反応性ラベル、又はインジケータ化合物）の平衡化は、１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、又は６０秒、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、又は６０分、又はこれらの時間のいずれか２つによって定められる範囲の時間量を含む期間にわたって発生する。第２又はその後の測定値を第１の測定時間に続く第２の時間に取得することができる。第２又はその後の測定は、第１の測定の１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、又は６０分後、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、又は２４時間後、又はこれらの値のいずれか２つによって定められる範囲の時点で行うことができる。その後の時点は、サンプル内の病原体の存在の決定に有利な期間で同じく採用することができる。

培養測定デバイス及びシステムを製造する方法の実施形態
本明細書に提供する一部の実施形態は、本明細書に説明する実施形態のうちのいずれか１又は２以上のデバイス及びシステムを製造する方法に関する。一部の実施形態では、培養バイアルが取得され、ｐＨセンサが、例えば、上述の実施形態のうちの１又は２以上及び本明細書の他の箇所で説明する培養バイアル内にサンプルが植菌された時にｐＨセンサがサンプル中に浸漬されるように培養バイアルの内面に組み込まれる。一部の実施形態では、培養バイアルは、ｐＨセンサの電気リードが培養バイアルを通過するためのポートを含む。一部の実施形態では、ポートは、培養バイアルの底部分のｐＨセンサの位置の直近に位置付けられる。一部の実施形態では、ポートは、培養バイアルを閉蓋する隔壁内に位置付けられる。

一部の実施形態では、例えば、上述の実施形態のうちの１又は２以上及び本明細書の他の箇所で説明するように、反応性ラベルが中に配置された培養バイアルが製造される。一部の実施形態では、反応性ラベルは、培養バイアルの内面上に位置決めされる。一部の実施形態では、反応性ラベルは、それと培養バイアル内のサンプルの間の生体保護層として機能する透過膜を含む。一部の実施形態では、反応性ラベルは、二重層テープ又は他の生体適合性接着剤のような接着剤によって培養バイアルの内面に接着される。

一部の実施形態では、例えば、上述の実施形態のうちの１又は２以上及び本明細書の他の箇所で説明するように、インジケータ化合物が内面の中に組み込まれた培養バイアルが製造される。一部の実施形態では、培養バイアルの製造中にインジケータ化合物が培養バイアルの一体的構成要素を形成するように、インジケータ化合物は、培養バイアルの製造前に培養バイアル材料と混合される。一部の実施形態では、培養バイアルはプラスチックの培養バイアルであり、射出成形技術を用いて形成される。一部の実施形態では、培養バイアルはガラスの培養バイアルであり、インジケータ化合物は、ガラス培養バイアルの内面を裏打ちするプラスチック層の中に組み込まれる。インジケータ化合物は、プラスチック層の処方の前にインジケータ化合物をプラスチック層材料と混合することによってプラスチック層の中に組み込むことができる。一部の実施形態では、インジケータ化合物は、培養バイアルの全て又は一部分の中に組み込まれる。例えば、インジケータ化合物は、培養バイアル全体又はその一部分内にのみ、例えば、培養バイアルの底部分内、培養バイアルの１又は２以上の壁内、又は培養バイアルの分割部分又は領域内にのみ組み込むことができる。一部の実施形態では、インジケータ化合物を有する培養バイアルは、その内側の全て又は一部分を覆い、インジケータ化合物と培養バイアル内のサンプルとの間の生体保護層として機能する透過膜を更に含む。一部の実施形態では、インジケータ化合物を有する培養バイアルは、その内側の全て又は一部分を覆う不透膜を更に含む。不透膜が存在しない領域はセンサ領域であり、サンプルが、培養バイアル内に組み込まれたインジケータ化合物と相互作用することができる領域である。

培養測定デバイス及びシステムを製造するための実施形態のいずれにおいても、特定の（例えば、上述の実施形態のうちの１又は２以上及び本明細書の他の箇所で説明するｐＨセンサ、反応性ラベル、又はインジケータ化合物のいずれを含むかに関わらず）培養バイアルを既存測定システム内の使用に向けて製造することができる。例えば、培養バイアルは、それを既存測定システムの中に継ぎ目なく組み込むことができるように既存培養バイアルと同じか又は類似のサイズ及び形状とすることができる。一部の実施形態では、培養バイアルは、その内部のサンプルをＢＤ ＢＡＣＴＥＣ（登録商標）システムを用いて測定することができるようにＢｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造されたＢＤ ＢＡＣＴＥＣ（登録商標）血液培養システムバイアルと同じか又は同様であるように製造される。

本明細書に開示する実施は、サンプルのｐＨを決定するためにｐＨセンサ、反応性ラベル、又はインジケータ化合物を用いてサンプル内の検体を測定するためのデバイス、システム、及び方法を提供する。当業者は、これらの実施形態をハードウエア、ソフトウエア、ファームウエア、又はこれらのあらゆる組合せに実施することができることを認識するであろう。

上述した利点に加えて、本明細書に説明するデバイス、システム、及び方法の実施形態は、現在の血液培養測定システム内の消耗構成要素を変更することなく有利に実施することができる。例えば、本発明の開示の技術の実施は、培養液又は栄養溶液からなる内容物を含むアッセイボトルの態様を変化させることなく実施することができる。

本発明の開示の技術の実施形態は、血液培養測定デバイス及びシステムに限定されず、他のタイプの光学検出のデバイス又はシステムに適用することができることは更に理解されるであろう。

本明細書に説明する読取器、検出器、又はプロセッサの機能及び構成は、１又は２以上の命令としてプロセッサ可読媒体又はコンピュータ可読媒体上に格納することができる。「コンピュータ可読媒体」という用語は、コンピュータ又はプロセッサがアクセス可能ないずれかの利用可能な媒体を意味する。限定ではなく例として、そのような媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＣＤ－ＲＯＭ、又は他の光ディスクストレージ、磁気ディスクストレージ、又は他の磁気ストレージデバイス、又は望ましいプログラムコードを命令又はデータ構造の形態で格納するのに使用することができる又はコンピュータがアクセス可能であるいずれかの他の媒体を含むことができる。本明細書に使用するディスクは、コンパクトディスク（ＣＤ）、レーザディスク、光ディスク、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、フロッピーディスク、及びＢｌｕ－ｒａｙ（登録商標）ディスクを含み、通常、ディスクはデータを磁気的に複製し、ディスクはデータをレーザを用いて光学的に複製する。コンピュータ可読媒体は、有形で非一時的とすることができることに注意しなければならない。「コンピュータプログラム製品」という用語は、コンピュータデバイス又はプロセッサと、それらによって実行、処理、又は計算することができるコード又は命令（例えば、「プログラム」）との組合せを意味する。本明細書に使用する場合に、「コード」という用語は、コンピュータデバイス又はプロセッサによって実行可能なソフトウエア、命令、コード、又はデータを意味することができる。

デバイス、システム、又は方法のいずれか１又は２以上の実施形態では、ｐＨ値の測定値は、細菌増殖曲線を導出するためのそのようなデータの分析に向けてシステム構成要素に無線送信することができる。一部の実施形態では、研究者、患者、又は臨床医が分析にアクセス可能であるように、ｐＨ分析データの送信は、情報システム又はクラウドリポジトリのような中央集中システム又は検査室に送信される。

ソフトウエア又は命令は、送信媒体を通して送信することができる。例えば、ソフトウエアが、ウェブサイト、サーバ、又は他のリモート情報源から同軸ケーブル、光ファイバケーブル、ツイストペア、デジタル加入者線（ＤＳＬ）、又は赤外線、電波、及びマイクロ波のような無線技術を用いて送信される場合に、同軸ケーブル、光ファイバケーブル、ツイストペア、ＤＳＬ、又は赤外線、電波、及びマイクロ波のような無線技術は、送信媒体の定義の中に含まれる。

本明細書に開示する方法は、説明する方法を提供するための１又は２以上の段階又はアクションを含む。方法の段階及び／又はアクションは、本発明の開示の範囲から逸脱することなく互いに入れ替えることができる。言い換えれば、説明する方法の適正な作動に段階又はアクションの特定の順序が必要とされない限り、特定の段階及び／又はアクションの順序及び／又は使用は、本発明の開示の範囲から逸脱することなく修正することができる。

「決定する」という用語は、広範なアクションを包含し、従って、「決定する」は、計算、演算、処理、導出、調査、参照（例えば、テーブル、データベース、又は別のデータ構造内の参照）、及び確認などを含むことができる。同様に、「決定する」は、受け入れる（例えば、情報を受け入れる）及びアクセスする（例えば、メモリ内のデータにアクセスする）などを含むことができる。更に、「決定する」は、解決する、選択する、選ぶ、及び確立するなどを含むことができる。

以上の説明では、複数の例の完全な理解をもたらすために特定の詳細事項を提示した。しかし、当業者は、これらの例をこれらの特定の詳細事項を用いずに実施することができることを理解するであろう。例えば、これらの例を不要な詳細事項で不明瞭にしないために、電気構成要素／デバイスは、ブロック図に示す場合がある。他の場合に、これらの例をより詳しく説明するために、そのような構成要素、他の構造、及び技術は詳細に示す場合がある。

本明細書には、参照のために、更に様々な節を探し出すことを助けるために見出しを含めている。これらの見出しは、それに関して説明する概念の範囲を限定するように意図したものではない。そのような概念は、本明細書全体を通して適用性を有することができる。

上述の例は、フローチャート、流れ図、有限状態図、構造図、又はブロック図として示された処理として説明することができることにも注意しなければならない。流れ図は、作動を順次処理として説明することができるが、これらの作動のうちの多くは、並列で又は同時に実施することができ、処理は繰り返すことができる。更に、作動の順序は、再編成することができる。処理は、その作動が完了した時に中止される。処理は、方法、関数、手順、サブルーチン、サブプログラム等に対応することができる。処理がソフトウエア関数に対応する場合に、その中止は、呼び出し関数又は主関数への関数の戻りに対応する。

本発明の開示の実施の以上の説明は、いずれかの当業者が本発明の開示の実施形態を製造又は使用することを可能にするために提示したものである。当業者には、これらの実施への様々な修正が直ちに明らかであり、本発明の開示の精神又は範囲から逸脱することなく本明細書で定める一般原理を他の実施に適用することができる。従って、本発明の開示は、本明細書に示した実施に限定されず、本明細書に開示したこれらの原理及び新しい特徴に一致する最も広い範囲に従うように意図したものである。

Claims (17)

1. 培養ｐＨを測定するための培養バイアルであって、
   前記培養バイアルの内面上に位置決めされ、かつｐＨ測定値の信号を送信するように構成されたｐＨセンサを含み、
   前記ｐＨセンサは、イオン特異電界効果トランジスタ又はイオン選択性電極であり、
   ｉ）前記ｐＨセンサは、前記培養バイアルを通過して、前記ｐＨセンサから前記信号を取得するように構成された読取器に接続するように構成された、電気リードを含み、又は、
   ｉｉ）前記ｐＨセンサは、前記ｐＨセンサから前記信号を取得するように構成された読取器と無線通信するように構成される、
   培養バイアル。
2. 前記ｐＨセンサを前記培養バイアルの内容物から分離する透過膜層を更に含む、請求項１に記載の培養バイアル。
3. 前記透過膜は、ポリマー材料を含み、及び／又は
   前記透過膜は、ナフィオン、ポリウレタン、又はセルロース系材料を含む、
   請求項２に記載の培養バイアル。
4. 前記培養バイアルが、プラスチック又はガラスである、請求項１から３のいずれか１項に記載の培養バイアル。
5. 前記電気リードは、前記培養バイアルの底部分を通過するか又は該培養バイアルの隔壁を通過する、請求項１から４のいずれか１項に記載の培養バイアル。
6. 前記ｐＨセンサは、前記読取器と無線通信するように構成される、請求項１から４のいずれか１項に記載の培養バイアル。
7. 前記ｐＨセンサは、無線給電されるように構成される、請求項１から６のいずれか１項に記載の培養バイアル。
8. 前記培養バイアルは、血液サンプル中に存在する病原体の増殖を促進する培養液を含む血液培養バイアルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の培養バイアル。
9. 請求項１から８のいずれか１項に記載の培養バイアル又は血液培養バイアルと、
   前記ｐＨセンサから前記信号を取得するように構成された前記読取器と、
   を含む、システム。
10. 前記読取器は、前記ｐＨセンサからの前記信号を分析して分析データを生成するように構成され、前記読取器は、分析データを情報管理システム又はクラウドデータストレージ場所に無線送信するように構成される、請求項９に記載のシステム。
11. 培養サンプル内のｐＨを測定する方法であって、
    請求項１から８のいずれか１項に記載の培養バイアルに培養サンプルを植菌し、前記培養バイアルを請求項９又は１０に記載の培養システム内に配置する段階と、
    ｐＨ測定値の信号を検出することによって前記培養サンプルのｐＨを測定する段階と、
    を含む、方法。
12. 第２の又はその後の時点で前記培養サンプルのｐＨを測定する段階を更に含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記培養サンプルの前記測定されたｐＨは、該培養サンプル内の病原体の量の度合と相関する、請求項１１又は１２に記載の方法。
14. 前記病原体は、細菌又は真菌である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記システムは、感度範囲よりも高いか又は低い測定値を無視するように構成されたプロセッサを含む、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 分析データを情報管理システム又はクラウドデータストレージ場所に無線送信する段階を更に含む、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記培養バイアルは、血液サンプル中に存在する病原体の増殖を促進する培養液を含む血液培養バイアルであり、前記サンプルは血液サンプルである、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の方法。

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