JP7689923B2 - チエノピリジノン化合物 - Google Patents

Description

本発明は、新規のチエノピリジノン化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製方法、及びＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）阻害剤としての前記化合物の使用、及び癌等の疾患の処置での前記化合物の使用に関する。

線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）シグナル伝達経路は、胚形成から創傷治癒までのプロセスで重要な役割を果たすことが実証されており、癌のいくつかの特徴との強いつながりも示している。ＦＧＦＲファミリメンバーにおける遺伝子的変化は、腫瘍増殖、転移、血管新生、及び生存と関係している。様々なＦＧＦＲ阻害剤が臨床試験中であり、ＦＧＦＲ異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、ＦＧＦＲのアミノ酸に影響を与える変異、例えば、ＦＧＦＲ１、２、又は３は、ＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を引き起こしたり、ＦＧＦＲ阻害剤に対する感受性を低下させたりする場合があると報告されている。ＦＧＦＲ阻害剤による処置時の二次的なＦＧＦＲキナーゼドメイン変異の発生は、ＦＧＦＲ阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。癌では、同等のＦＧＦＲ点変異も新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの１つとして報告されている。ゲートキーパー変異として、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌが挙げられる。ＦＧＦＲ耐性変異は、臨床試験及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞系で報告されている。従って、第一世代のＦＧＦＲ阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服するための、ＦＧＦＲシグナル伝達経路中の変化を有する癌における、より持続的な活性化には、新しい（第二世代）ＦＧＦＲ阻害剤が必要である。上記のゲートキーパー変異を有するＦＧＦＲに対する第一世代のＦＧＦＲ阻害剤で観察される活性の低下を克服することによってＦＧＦＲ阻害活性を維持するために、第二世代のＦＧＦＲ阻害剤が必要である。

本発明の化合物は、変異ＦＧＦＲに対して、特にゲートキーパー変異を有するＦＧＦＲに対して、又は変異ＦＧＦＲ１若しくは変異ＦＧＦＲ２若しくは変異ＦＧＦＲ３に対して、特にＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉに対して、とりわけＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍに対して活性を示すことが見出された。

国際公開第２００２／０２２５９８号パンフレット、同第２００３／０８７０９５号パンフレット、同第２００４／０１８４１９号パンフレット、同第２００４／０４３３８９号パンフレット、同第２００５／０４６５８９号パンフレットは各々、一連のキノリノン誘導体を開示する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、又はＮを表し、但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの最大２つは、ＣＲ^ａを表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ_１～４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^ｙ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルであり；
Ｄは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

別の態様では、提供されるのは、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を投与することを含む方法である。

さらなる態様では、提供されるのは、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置での使用のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。

さらなる態様では、提供されるのは、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物の使用である。

別の態様では、提供されるのは、癌の予防又は処置（特に処置）の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を投与することを含む方法である。特に、この癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。

さらなる態様では、提供されるのは、癌の予防又は処置（特に処置）での使用のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。特に、この癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。

さらなる態様では、提供されるのは、癌の予防又は処置（特に処置）のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物の使用である。特に、この癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。

別途文脈が示さない限り、本文書の全項（本発明の用途、方法、及び他の態様を含む）における式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義されている他の全ての下位式（ｓｕｂ－ｆｏｒｍｕｌａ）（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ））、下位群（ｓｕｂ－ｇｒｏｕｐ）、選択物（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、実施形態、及び実施例への言及を含む。

接頭辞「Ｃ_ｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、本明細書で使用される場合、所与の基中の炭素原子の数を指す。そのため、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を含み、Ｃ_１～４アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含み、以下同様である。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。

用語「Ｃ_１～４アルキル」又は「Ｃ_１～６アルキル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１～４個又は１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシル、及び同類のものが挙げられる。

用語「Ｃ_２～４アルケニル」又は「Ｃ_２～６アルケニル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、２～４個又は２～６個の炭素原子を含み且つ炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。

用語「Ｃ_２～４アルキニル」又は「Ｃ_２～６アルキニル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、２～４個又は２～６個の炭素原子を有し且つ炭素炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。

用語「Ｃ_１～４アルコキシ」又は「Ｃ_１～６アルコキシ」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル基を指し、ここで、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～６アルキルは、本明細書で定義されている通りである。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及び同類のものが挙げられる。

用語「Ｃ_３～６シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３～６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられる。

用語「ヒドロキシＣ_１～４アルキル」又は「ヒドロキシＣ_１～６アルキル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１個又は複数個の水素原子がヒドロキシル基に置き換えられている、本明細書で定義されているＣ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキル基を指す。従って、用語「ヒドロキシＣ_１～４アルキル」又は「ヒドロキシＣ_１～６アルキル」は、モノヒドロキシＣ_１～４アルキル、モノヒドロキシＣ_１～６アルキルを含み、ポリヒドロキシＣ_１～４アルキル、及びポリヒドロキシＣ_１～６アルキルも含む。１個、２個、３個、又はより多くの水素原子がヒドロキシル基に置き換えられ得、そのため、ヒドロキシＣ_１～４アルキル又はヒドロキシＣ_１～６アルキルは、１個、２個、３個、又はより多くのヒドロキシル基を有し得る。そのような基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及び同類のものが挙げられる。

用語「ハロＣ_１～４アルキル」又は「ハロＣ_１～６アルキル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１個又は複数個の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されているＣ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキル基を指す。従って、用語「ハロＣ_１～４アルキル」又は「ハロＣ_１～６アルキル」は、モノハロＣ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～６アルキルを含み、ポリハロＣ_１～４アルキル及びポリハロＣ_１～６アルキルも含む。１個、２個、３個、又はより多くの水素原子がハロゲンに置き換えられ得、そのため、ハロＣ_１～４アルキル又はハロＣ_１～６アルキルは、１個、２個、３個、又はより多くのハロゲンを有し得る。そのような基の例として、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエチル、及び同類のものが挙げられる。

用語「ハロＣ_１～４アルコキシ」又は「ハロＣ_１～６アルコキシ」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１個又は複数個の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル基を指す。従って、用語「ハロＣ_１～４アルコキシ」又は「ハロＣ_１～６アルコキシ」は、モノハロＣ_１～４アルコキシ、モノハロＣ_１～６アルコキシを含み、ポリハロＣ_１～４アルコキシ及びポリハロＣ_１～６アルコキシも含む。１個、２個、３個、又はより多くの水素原子がハロゲンに置き換えられ得、そのため、ハロＣ_１～４アルコキシ又はハロＣ_１～６アルコキシは、１個、２個、３個、又はより多くのハロゲンを有し得る。そのような基の例として、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ、及び同類のものが挙げられる。

用語シアノＣ_１～４アルキル又はシアノＣ_１～６アルキルは、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されているＣ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキル基を指し、これは、１個又は２個のシアノ基（特に１個のシアノ基）で置換されている。

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、別途文脈が示さない限り、芳香族環系及び非芳香族環系の両方を含むべきである。そのため、例えば、用語「ヘテロシクリル」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、及び完全飽和のヘテロシクリル環系を含む。一般に、別途文脈が示さない限り、そのような環系は、単環式又は二環式又は橋架けであってもよく、例えば、３～１２個の環員、又は４～１０個の環員、又はより一般的には５～１０個の環員を含んでもよい。４～７個の環員への言及は、環内に４、５、６、又は７個の原子を含み、３～６個の環員への言及は、環内に３、４、５、又は６個の原子を含み、４～６個の環員への言及は、環内に４、５、又は６個の原子を含む。単環式ヘテロシクリル環系の例は、３、４、５、６、７、又は８個の環員、より一般的には３～７個、好ましくは４、５、６、又は７個の環員、より好ましくは５又は６個の環員を含む環系である。二環式ヘテロシクリル環系の例は、８、９、１０、１１、又は１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含むものである。ヘテロシクリル環系は、典型的には、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に、最大５個、最大４個、最大３個、最大２個、又は単独のヘテロ原子を含む。本明細書でヘテロシクリル環系への言及がなされる場合、ヘテロシクリル環は、別途文脈が示さない限り、本明細書で議論されているような１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換され得る（即ち、非置換であり得るか又は置換され得る）。

ヘテロシクリル環系は、５～１２個の環員、より一般的には５～１０個の環員を有するヘテロアリール環系であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香族の特徴を有するヘテロシクリル環系を表すのに使用される。用語「ヘテロアリール」は、多環式（例えば二環式）環系を包含し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であれば、１つ又は複数の環は非芳香族である。このような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。

ヘテロアリール基の例は、５～１２個の環員、より一般的には５～１０個の環員を含む単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合５員及び６員環、又は２つの縮合６員環、又は２つの縮合５員環から形成される５員又は６員の単環式環又は二環式構造であり得る。ヘテロアリール環系は、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大約５個のヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より典型的には最大３個のヘテロ原子、より一般的には最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合は塩基性であり得るか、又は本質的には、インドール若しくはピロール窒素の場合は、非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。

５員のヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾール、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、５員のヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

６員のヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。

二環式ヘテロアリール基は、例えば、下記から選択される基であり得る：
ａ）１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したピリジン環；
ｃ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したピロール環；
ｅ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｉ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したチアゾール環；
ｊ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したチオフェン環；
ｌ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環に縮合したフラン環；
ｍ）１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環に縮合したシクロヘキシル環；及び
ｎ）１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環に縮合したシクロペンチル環。

別の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。

５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。

５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。

５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

芳香族環及び非芳香族環を含む多環式ヘテロアリール基の例として、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル）、及びインドリニルが挙げられる。

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。加えて、各環は、典型的には、窒素、硫黄、及び酸素から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１個、２個、又は３個、より一般的には、最大２個の窒素、例えば、単一の窒素を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合は塩基性であり得るか、又は本質的には、インドール若しくはピロール窒素の場合は非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。

窒素含有ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、並びにプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

芳香族環及び非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例として、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びインドリニルが挙げられる。

用語「非芳香族基」は、別途文脈が示さない限り、芳香族の特徴を含まない不飽和環系、部分的飽和、及び完全飽和のヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」及び「部分的飽和」は、環構造が複数の原子価結合を共有する原子を含む環を指し、即ち、少なくとも１つの多重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、又はＮ＝Ｃ結合を含む）環を指す。用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基として、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリル基として、ピラゾリン（例えば、２－ピラゾリン及び３－ピラゾリン）が挙げられる。

非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３～１２個の環員、より一般的には５～１０個の環員を有する基である。そのような基は、単環式又は二環式であり得、例えば、典型的には、通常は窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子環員（より一般的には、１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員）を有し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンでの）環状エーテル部分、（例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンでの）環状チオエーテル部分、（例えば、ピロリジンでの）環状アミン部分、並びにこれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。

特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ－ピラニル又は４Ｈ－ピラニル）、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリニル、２－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基として、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニル等の飽和基が挙げられる。

特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、ピラニル（２Ｈ－ピラニル又は４Ｈ－ピラニル）、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基として、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニル等の飽和基が挙げられる。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、この環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例として、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。

３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｒｉｎｙｌ）、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル環系が挙げられる。

３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、オキシラニル、アゼチジニル環系が挙げられる。

３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）環系が挙げられる。

３～６員の単環式ヘテロシクリルの特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、１，２－ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。

３～６員の単環式ヘテロシクリルの特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。

３～１２員の複素環の特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、１，２－ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，２－ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、アゾカニル、アゾシニル、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル）、イミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル）、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル環系が挙げられる。

３～１２員の複素環の特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル）、イミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル）環系が挙げられる。

５～６員の芳香族複素環の特定の例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニル環系が挙げられるが、これらに限定されない。

Ｂ又はＤ置換基を表すヘテロシクリル及びカルボシクリル環として、橋架け環系、例えば、ノルボルナン（１，４－エンド－メチレン－シクロヘキサン）、アダマンタン、オキサ－アダマンタン等の橋架けシクロアルカン；例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン等の橋架けモルホリン環；例えば、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン等の橋架けピペラジン環；例えば、１，４－エチレンピペリジン等の橋架けピペリジン環が挙げられる。縮合と橋架け環系との間の違いの説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。

用語「カルボシクリル」は、本明細書で使用される場合、別途文脈が示さない限り、芳香族及び非芳香族炭素環系の両方を含むべきである。そのため、例えば、用語「カルボシクリル」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、及び完全飽和カルボシクリル環系を含む。一般に、別途文脈が示さない限り、そのような環系は、単環式又は二環式又は橋架けであってもよく、例えば、３～１２個の環員、又は４～１０個の環員、又はより一般的には５～１０個の環員を含んでもよい。４～７個の環員への言及は、環内に４、５、６、又は７個の原子を含み、４～６個の環員への言及は、環内に４、５、又は６個の原子を含む。単環式カルボシクリル環系の例は、３、４、５、６、７、及び８個の環員、より一般的には３～７個、好ましくは４、５、６、又は７個の環員、より好ましくは５又は６個の環員を含む環系である。二環式カルボシクリル環系の例は、８、９、１０、１１、及び１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含むものである。本明細書でカルボシクリル環系への言及がなされる場合、カルボシクリル環は、別途文脈が示さない限り、本明細書で議論されているような１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る（即ち、非置換であり得るか又は置換され得る）。

カルボシクリル環系は、アリール環系であり得る。用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、カルボシクリル芳香族基を指し、多環式（例えば、二環式）環系を包含し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であれば、１つ又は複数の環は非芳香族である。そのような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチル基が含まれる。

３～１２員の炭素環の特定の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクリヘキシル（ｃｙｃｌｙｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アズレニル、ノルボルナン（１，４－エンド－メチレン－シクロヘキサン）、アダマンタン環系が挙げられる。

環系内に描かれる線は、結合が好適な且つ利用可能な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。

２個以上のヘテロ原子が含まれる実施例において、これらのヘテロ原子は同じであっても、２つ以上のヘテロ原子の一部又は全部が異なっていてもよい。

用語「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、それに続いて記載される事象が起こってもよいし起こらなくてもよいことを意味する。この用語は、この事象が起こってもよいし起こらなくてもよい場合を包含する。

本明細書で使用される場合、表現「１つ又は複数」は、可能な場合、及び文脈に応じて、少なくとも１、例えば、１、２、３、４、５、又はより多くを指す。

式（Ｉ）の化合物において、下記の式で「^＊」と共に示される炭素原子は、キラル中心である。本発明は、前記キラル中心が特定の立体化学（Ｓ又はＲ）を表す式（Ｉ）の化合物、特に前記キラル中心がＳ－立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。キラル中心＊でＳ－立体化学を有する式（Ｉ）の化合物又はその任意の下位群は、高いＧＦＧＲ阻害活性を示す。

そのため、本発明は、式（Ｉ－ａ）

［式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、又はＮを表し、但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの最大２つは、ＣＲ^ａを表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ_１～４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^ｙ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル、又はフェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルであり；
Ｄは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、式（Ｉ－Ａ）

［式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、又はＮを表し、但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの最大２つは、ＣＲ^ａを表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ_１～４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^ｙ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルであり；
Ｄ_１は、ピペラジン－１－イルであり、前記ピペラジン－１－イルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、下記式（Ｉ－Ａ－ａ）：

［式中、置換基は、式（Ｉ－Ａ）の化合物について上記で定義された通りである］
のようなＳ立体中心を有する、本明細書において上記で定義された式（Ｉ－Ａ）の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、式（Ｉ－Ｂ）

［式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、又はＮを表し、但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの最大２つは、ＣＲ^ａを表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ_１～４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^ｙ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルであり；
Ｄ_２は、モルホリン－１－イルであり、前記モルホリン－１－イルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、下記式（Ｉ－Ｂ－ａ）：

［式中、置換基は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物について上記で定義された通りである］
のようなＳ立体中心を有する、本明細書において上記で定義された式（Ｉ－Ｂ）の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、式（Ｉ－Ｃ）

［式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、又はＮを表し、但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの最大２つは、ＣＲ^ａを表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ_１～４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^ｙ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルであり；
Ｄ_３は、４、５、６、又は７員の単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、下記式（Ｉ－Ｃ－ａ）：

［式中、置換基は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物について上記で定義された通りである］
のようなＳ立体中心を有する、本明細書において上記で定義された式（Ｉ－Ｃ）の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、式（Ｉ－Ｄ）：

［式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、又はＮを表し、但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの最大２つは、ＣＲ^ａを表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ_１～４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキルを形成し；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルであり；
Ｄは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

本発明は、下記式（Ｉ－Ｄ－ａ）：

［式中、置換基は、式（Ｉ－Ｄ）の化合物について上記で定義された通りである］
のようなＳ立体中心を有する、本明細書において上記で定義された式（Ｉ－Ｄ）の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、ＣＨ又はＣＲ^ａを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、ＣＨを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの１つは、ＣＲ^ａを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^ａを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１は、ＣＲ^ａを表し、Ａ_２及びＡ_３は、ＣＨを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_２は、ＣＲ^ａを表し、Ａ_１、及びＡ_３は、ＣＨを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、Ｎ又はＣＨを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの１は、ＣＲ^ａを表し、Ｒ^ａは、Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキル、例えばメチル；ハロＣ_１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル；又はハロ、例えばフルオロを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの１は、ＣＲ^ａを表し、Ｒ^ａは、Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキル、例えばメチル；ハロＣ_１～６アルキル（例えばトリフルオロメチル）；ハロ、例えばフルオロ；又はＣ_１～６アルコキシ、特にＣ_１～４アルコキシ、例えばメトキシを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つは、Ｎを表し、残りのＡ置換基は、ＣＨ又はＣＲａを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_２は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨ又はＣＲ^ａを表し、特に、Ａ_２は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨ又はＣＲ^ａを表し、特に、Ａ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３置換基のうちの２つは、Ｎを表し、残りのＡは、ＣＨ又はＣＲ^ａを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｙは、直接的結合である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｙは、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^ｙ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又はＣ_１～４アルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｙは、直接的結合、Ｃ（＝Ｏ）、又はＮＲ^ｙ、例えばＮＣＨ_３である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、又はＣ（＝Ｏ）である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｙは、－Ｏ－又はＣ（＝Ｏ）である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１は、水素である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_２は、水素である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１は、水素であり、Ｃ_２は、Ｃ_１～４アルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１及びＣ_２は両方とも、水素である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１は、水素であり、Ｃ_２は、ヒドロキシルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１は、水素であり、Ｃ_２は、Ｃ_１～４アルコキシである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１及びＣ_２は両方とも、Ｃ_１～４アルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｃ_１及びＣ_２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成する。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、

は、－ＣＨ_３を表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、

は、－ＣＨ_２（Ｃ_１～４アルキル）（特に－ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）を表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、

は、－ＣＨ（Ｃ_１～４アルキル）_２（特に－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、

は、－ＣＨ_２－（Ｃ_１～４アルコキシ）（特に－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３）を表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、

は、－シクロプロピルを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｒ^ｙは、Ｃ_１～４アルキル（特にメチル）である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒ^ｂは、水素である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ_３～６シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ_１～６アルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、シアノＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、又はＣ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１～４アルキル（特にメチル又はエチル）である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、１個、２個、３個、又は４個のＲ_ｃ置換基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、２個のＲ_ｃ置換基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、１個又は２個のＲ_ｃ置換基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、１個又は２個のＲ_ｃ置換基で置換されており、各Ｒ_ｃは、独立して、オキソ；ハロ、例えばフルオロ；Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキル、例えばメチル；Ｃ_１～６アルキルオキシ、特にＣ_１～４アルキルオキシ、例えばメトキシ；ハロＣ_１～６アルキル、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチル；ハロＣ_１～６アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシ；ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、例えば－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ；カルボキシル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、例えば、
－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３；Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、例えば－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３から選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、１個又は２個のＲ_ｃ置換基で置換されており、各Ｒ_ｃは、独立して、オキソ；ハロ、例えばフルオロ；Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキル、例えばメチル；Ｃ_１～６アルキルオキシ、特にＣ_１～４アルキルオキシ、例えばメトキシ；又はハロＣ_１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル又はトリフルオロエチルから選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、２個のＲ_ｃ置換基で置換されており、各Ｒ_ｃ置換基は、独立して、Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキル、例えばメチルを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ、Ｄ_１、Ｄ_２、又はＤ_３は、４個のＲ_ｃ置換基で置換されており、各Ｒ_ｃ置換基は、独立して、Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキル、例えばメチルを表す。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ又はＤ_３は、橋架けヘテロシクリル、例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｄ又はＤ３は、橋架けヘテロシクリルであり、ここで、この橋架けは、例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンな等における、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、特に－ＣＨ_２－ＣＨ_２－である。

一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｄ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４、５、６、又は７員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基又は１～４個のＲ^ｃ置換基、１～３個のＲ^ｃ置換基又は１個若しくは２個のＲ^ｃ置換基又は１個のＲ^ｃ置換基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｄ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４、５、６、又は７員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｄ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており、特にＮ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で、１～４個のＲ^ｃ置換基で、１～３個のＲ^ｃ置換基で、１若しくは２個のＲ^ｃ置換基で、又は１個のＲ^ｃ置換基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｄ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で、１～４個のＲ^ｃ置換基で、１～３個のＲ^ｃ置換基で、１若しくは２個のＲ^ｃ置換基で、又は１個のＲ^ｃ置換基で置換されている。一実施形態では、このヘテロシクリルは、置換されていない。一実施形態では、Ｄ_３は、任意選択的に置換されているピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｄ_３は、非置換のピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｄ_３は、非置換のピペラジニル；１個のＣ_１～４アルキル、例えばメチルで置換されているピペラジニル；非置換のモルホリニル；又は１若しくは２個のＣ_１～４アルキル、特に２個のＣ_１～４アルキル、例えばメチルで置換されているモルホリニルである。

一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｄ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で、１～４個のＲ^ｃ置換基で、１～３個のＲ^ｃ置換基で、１若しくは２個のＲ^ｃ置換基で、又は１個のＲ^ｃ置換基で置換されている。一実施形態では、このヘテロシクリルは、置換されていない。一実施形態では、Ｄ_３は、非置換のアゼチジニルである。

一実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｃ－ａ）の化合物において、Ｄ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で置換されており、特に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ^ｃ置換基で、１～４個のＲ^ｃ置換基で、１～３個のＲ^ｃ置換基で、１若しくは２個のＲ^ｃ置換基で、又は１個のＲ^ｃ置換基で置換されており、例えば、任意選択的に置換されておりピラゾールである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル－、シアノ、シアノＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、又はハロＣ_１～６アルキル、特にＣ_１～６アルキル、例えばメチルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個、特に、１～４個、又は１～３個、又は１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記フェニル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個、特に、１～４個、又は１～３個、又は１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個、特に、１～４個、又は１～３個、又は１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式非芳香族カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個、特に、１～４個、又は１～３個、又は１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む６員の芳香族単環式ヘテロシクリルでり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～４個、特に、１～３個、又は１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。例えば、Ｂは、任意選択的に置換されているピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、特に、Ｂは、任意選択的に置換されているピリジル又はピリミジニルである。一実施形態では、Ｂは置換されていない。一実施形態では、Ｂは、１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ置換基は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及びＣ_３～６シクロアルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ置換基は、ハロＣ_１～６アルキルである。一実施形態では、Ｂは、任意選択的に置換されているピリミジニルである。一実施形態では、Ｂは、非置換のピリミジニルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～３個、特に、１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。例えば、Ｂは、任意選択的に置換されているピラゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、特に、Ｂは、任意選択的に置換されているオキサゾリル又はチアゾリルである。一実施形態では、Ｂは置換されていない。一実施形態では、Ｂは、１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ置換基は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及びＣ_３～６シクロアルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ置換基は、ハロＣ_１～６アルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む９～１２員の二環式カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個、特に、１～４個、又は１～３個、又は１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、任意選択的に、１～３個のＲ置換基、特に、１若しくは２個、又は１個のＲ置換基で置換されているピリミジニルであり；特に、Ｂは、非置換のピリミジニルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、又はＣ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、１個のＲ置換基が存在し、前記Ｒは、ハロＣ_１～６アルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、置換されていない。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、Ｂは、１～５個のＲ置換基、特に、１～４個のＲ置換基、又は１～３個のＲ置換基、又は１若しくは２個のＲ置換基、又は１個のＲ置換基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物において、以下の条件のうちの１つ又は複数、特に可能な場合は全てが適用される：
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、ＣＨを表すか；又はＡ_１及びＡ_３は、ＣＨを表し、Ａ_２は、Ｎを表すか；又はＡ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^ａを表すか；又はＡ_１は、ＣＲ^ａを表し、Ａ_２及びＡ_３は、ＣＨを表すか；又はＡ_２は、ＣＲ^ａを表し、Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨを表すか；又はＡ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨを表し；特に、Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨを表し、Ａ_２は、Ｎを表すか、又はＡ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨを表し；
Ｃ１は、水素又はＣ_１～４アルキル、特に、水素又はメチルであり；
Ｃ２は、水素、又はＣ_１～４アルキル、又はＣ_１～４アルコキシ、特に、水素、メチル、又はメトキシであり；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、又はＣ（＝Ｏ）であり；特に、Ｙは、直接的結合であり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、例えばメチル、ハロＣ_１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、例えばフルオロ、又はＣ_１～６アルコキシ、例えばメトキシであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素又はＣ_１～６アルキル、特に、Ｃ_１～４アルキル、例えばメチル又はエチルであり；特に、各Ｒ^ｂは、水素であり；
Ｄは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４、５、又は６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；特に、Ｄは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、ここで、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；特に、Ｄは、ピペラジニル又はモルホリニルであり、ここで、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており、特に、Ｒ^ｃは、Ｃ_１～４アルキル、例えばメチルであり；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ；Ｃ_１～６アルキル、例えばメチル；ハロ、例えばフルオロ；Ｃ_１～６アルコキシ、例えばメトキシ；又はハロＣ_１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個のＲ置換基で置換されており；特に、Ｂは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり；特に、Ｂは、ピリミジニルであり；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、Ｃ_１～６アルコキシ、例えばメトキシ、又はＣ_３～６シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。

一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物であり、ここで、以下の条件のうちの１つ又は複数、特に可能な場合は全てが適用される：
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３はそれぞれ、独立して、ＣＨを表すか；又はＡ_１及びＡ_３は、ＣＨを表し、Ａ_２は、Ｎを表すか；又はＡ_１、Ａ_２、及びＡ_３のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^ａを表すか；又はＡ_１は、ＣＲ^ａを表し、Ａ_２及びＡ_３は、ＣＨを表すか；又はＡ_２は、ＣＲ^ａを表し、Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨを表すか；又はＡ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨを表し；特に、Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨを表し、Ａ_２は、Ｎを表すか、又はＡ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨを表し；
Ｃ１は、水素又はＣ_１～４アルキル、特に、水素又はメチルであり；
Ｃ２は、水素、又はＣ_１～４アルキル、又はＣ_１～４アルコキシ、例えば、水素、メチル、又はメトキシ；特に、水素又はＣ_１～４アルキル、例えば、水素又はメチルであり；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、又はＣ（＝Ｏ）であり；特に、直接的結合又はＣ（＝Ｏ）；より特定すると直接的結合であり、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、例えばメチル、ハロＣ_１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、例えばフルオロ、又はＣ_１～６アルコキシ、例えばメトキシ；特に、水素、ハロゲン、ハロ、又はＣ_１～６アルキルであり；
各Ｒ^ｂは、水素であり；
Ｄ又はＤ_３は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４、５、又は６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；特に、Ｄは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、ここで、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；特に、Ｄは、任意選択的に置換されているピペラジニル、モルホリニル、又はピロリジニルであり、特に、Ｄは、任意選択的に置換されているピペラジニル又はモルホリニルであり；
各Ｒ^ｃは、独立して、オキソ；Ｃ_１～６アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばフルオロ、Ｃ_１～６アルコキシ、例えばメトキシ；又はハロＣ_１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル又はトリフルオロエチル；特に、Ｃ_１～６アルキル、例えばメチルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個のＲ置換基で置換されており；特に、Ｂは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり；特に、Ｂは、置換ピリミジニルであり；
各Ｒは、独立して、Ｃ_１～６アルキル、例えば、メチル又はイソプロピル、Ｃ_１～６アルコキシ、例えばメトキシ、又はＣ_３～６シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。

一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｄ）又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物であり、ここで、下記の条件のうちの１つ又は複数、特に可能な場合は全てが適用される：
Ａ_１及びＡ_３は、ＣＨを表し、Ａ_２は、Ｎを表すか、又はＡ_３は、Ｎを表し、Ａ_１及びＡ_２は、ＣＨを表し；
Ｃ１は、水素又はＣ_１～４アルキルであり、特に、水素又はメチルであり；
Ｃ２は、水素、又はＣ_１～４アルキル、又はＣ_１～４アルコキシであり、特に、水素、メチル、又はメトキシであり；
Ｙは、直接的結合であり；
各Ｒ^ｂは、水素であり；
Ｄは、Ｎ又はＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；特にＤは、ピペラジニル又はモルホリニルであり、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；特にＤは、任意選択的に置換されているピペラジニル、又は任意選択的に置換されているモルホリニルであり、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基、例えば１個又は２個のＣ_１～４アルキル、例えば１個又は２個のメチルで置換されており；
Ｂは、１個又は２個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり；特にＢは、非置換ピリミジニルである。

一実施形態では、本発明の化合物は、

から選択されるか、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくはこれらの溶媒和物から選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、

であるか、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。

一実施形態では、本発明の化合物は、

であるか、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。

一実施形態では、本発明の化合物は、

であるか、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。

一実施形態では、本発明の化合物は、

であるか、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。

一実施形態では、本発明の化合物は、

であるか、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。

誤解を避けるため、一置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに実施例が、化学的に可能であれば、本明細書に定義される１つ又は複数の、好ましくは他の全置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに実施例と組み合わされ得ること、並びにそのような実施形態が全て本願に包含されることを理解されたい。

式（Ｉ）の化合物の調製方法
本項においては、本願の他の全項と同様に、別途文脈が示さない限り、式（Ｉ）への言及はまた、本明細書において定義されている全ての他の下位群及びその例（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ））も含む。

一般に、式（Ｉ）の化合物を、下記の反応スキーム１に従って調製し得る。スキーム１では、Ｗ_１及びＷ_２は、好適な脱離基（例えば、クロロ等のハロ）を表し、Ｐは、好適な保護基（例えば４－メトキシベンジル）を表す。スキーム１の他の可変要素は全て、本発明に従って定義されている。

スキーム１では、下記の反応条件が適用される：
１：好適な温度（例えば室温）での、好適な保護試薬Ｈ－Ｐ（例えば４－メトキシベンアルデヒド）、及び好適な還元剤（例えばＮａＢＨ_４）、好適な酸（例えばトリフルオロ酢酸）、及び好適な溶媒（例えば酢酸エチル）の存在下；
２：ａ）好適な温度（例えば室温）での、メチルマロニルクロリド、好適な還元剤（例えば水素化ナトリウム）、及び好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）の存在下；並びにｂ）好適な温度（例えば１１０℃）での、ナトリウムメトキシドの存在下；
３：好適な温度（例えば室温又は１５℃）での、好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジクロロメタン）の存在下での好適な脱離基導入剤（例えば塩化オキサリル又は塩化ホスホリル）の存在下；
４：好適な温度（例えば－７８℃）での、好適な還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム）、及び好適な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン）の存在下；
５：好適な温度（例えば７０℃）での、フェニルメタンアミン、好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）、及び好適な溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下；
６：好適な温度（例えば５０℃）での、好適な溶媒（例えばアルコール、例えばメタノール）中での好適な還元剤（例えばＨ_２）及び好適な触媒（例えば炭上パラジウム）の存在下；
７：好適な温度（例えば２０℃又は２５℃）での、好適な酸化剤（例えばＦｅＣｌ_３）、及び好適な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）の存在下；
８：好適な温度（例えば、２０℃、６０℃、８０℃、又は８５℃）での、好適な脱保護剤（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）、及び好適な溶媒（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下；
９：好適な温度（例えば、３５℃、４０℃、６０℃、８５℃、又は１１０℃）での、好適な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウム）、好適な相間移動触媒（例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、又は１８－クラウン－６）、及び好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はエタノール等のアルコール）の存在下。

スキーム１において、式（ＸＩＩ）の中間体は、特定の立体異性体、例えば、特定の立体異性体をもたらすＳエナンチオマー、例えば式（Ｉ－ａ）の化合物の調製について下記のスキーム１ａで示すような式（Ｉ）のＳエナンチオマーであり得る。

式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｙは、ＮＲ^ｙを表し、前記中間体は、式（ＩＸ－ａ）で表される）も、下記の反応スキーム２に従って調製し得る。スキーム２において、Ｗ_３は、好適な脱離基（例えば、ブロモ等のハロ）を表す。スキーム２の他の可変要素は全て、本発明に従って定義されている。

スキーム２では、下記の反応条件が適用される：
１：好適な温度（例えば６０℃）での、好適な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中での好適な触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０））、好適なリガンド（例えば（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）、好適な塩基（例えばナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド）の存在下；
２：好適な温度（例えば室温）での、好適な溶媒（例えばジオキサン）中での好適な還元剤（例えばＨ_２）、好適な触媒（例えばラネーニッケル）の存在下。

式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｙは、結合を表し、前記中間体は、式（ＩＸ－ｂ）で表される）も、下記の反応スキーム２ａに従って調製し得る。スキーム２ａにおいて、Ｗ_３は、好適な脱離基（例えば、ブロモ又はクロロ等のハロ）を表す。スキーム２ａの他の可変要素は全て、本発明に従って定義されている。

スキーム２ａでは、下記の反応条件が適用される：
１：好適な温度（例えば１１０℃）での、好適な塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、及び好適な溶媒（例えば、ｎ－ブタノール等のアルコール）の存在下；
２：好適な溶媒（例えば、メタノール等のアルコール）中での好適な還元剤（例えばＨ_２）、好適な触媒（例えば炭上パラジウム）、及び好適な温度（例えば３０℃）の存在下。

式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、前記中間体は、式（ＸＩＶ－ａ）で表される）も、下記の反応スキーム３に従って調製し得る。スキーム３において、可変要素は、本発明に従って定義されている。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＮＲ^ｙを表し、前記化合物は、式（Ｉ－１）で表される）も、下記の反応スキーム４に従って調製し得る。スキーム４において、Ｗ_４は、好適な脱離基（例えば、ブロモ等のハロ）を表す。スキーム４の他の可変要素は全て、本発明に従って定義されている。

スキーム４の反応を、好適な触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のパラジウム触媒）、好適なリガンド（例えばｄａｖｅｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル））、好適な塩基（例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド））、及び好適な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下で実施する。

スキーム４において、式（ＸＶＩ）の中間体は、特定の立体異性体、例えば、特定の立体異性体をもたらすＳエナンチオマー、例えば式（Ｉ－１－ａ）の化合物の調製について以下のスキーム４ａで示すような式（Ｉ）のＳエナンチオマーであり得る。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、直接的結合を表し、前記化合物は、式（Ｉ－Ｄ）で表される）も、下記の反応スキーム５に従って調製し得る。スキーム５において、Ｗ_４は、好適な脱離基（例えば、ブロモ等のハロ）を表す。スキーム５の他の可変要素は全て、本発明に従って定義されている。

スキーム５の反応を、好適な触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のパラジウム触媒）、好適なリガンド（例えばＰＣｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン））、好適な塩基（例えばＫ_３ＰＯ_４（リン酸三カリウム））、及び好適な溶媒（例えばジオキサン及び水）の存在下で実施する。

スキーム５において、式（ＸＶＩ）の中間体は、特定の立体異性体、例えば、特定の立体異性体をもたらすＳエナンチオマー、例えば、式（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物の調製について下記のスキーム５ａで示すような式（Ｉ－Ｄ）のＳエナンチオマーであり得る。

式（ＸＶＩ）の中間体を、下記の反応スキーム６に従って調製し得る。スキーム６において、Ｗ_１は、好適な脱離基（例えば、クロロ等のハロ）を表し、Ｗ_４は、好適な脱離基（例えば、ブロモ等のハロ）を表す。スキーム６の他の可変要素は全て、本発明に従って定義されている。

スキーム６では、下記の反応条件が適用される：
１：好適な温度（例えば７０℃）での、好適な溶媒（例えば、エタノール等のアルコール）の存在下；
２：好適な温度（例えば８０℃）での、好適な塩基（例えばＮａＨＣＯ_３）、好適な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下。

式（ＸＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_１は、クロロを表し、前記中間体は、式（ＸＶＩＩＩ－ａ）で表される）、及び式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｗ_１は、クロロを表し、前記中間体は、式（ＸＩ－ａ）で表される）を、下記の反応スキーム７に従って調製し得る。スキーム７において、可変要素は、本発明に従って定義されている。

スキーム７では、下記の反応条件が適用される：
１：好適な温度（例えば１３５℃）での、アニリン、好適な保護基導入剤（例えばトリメトキシメタン）、好適な溶媒（例えばエチレングリコール）の存在下；
２：好適な温度（例えば６０℃）での、好適なクロロ導入剤（例えばホスホリルトリクロライド）、及び好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）の存在下；
３：好適な温度（例えば１１０℃）での、好適な酸化剤（例えばＦｅＣｌ_３）、及び好適な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）の存在下。

式（Ｉ）の化合物をまた、当該技術分野で既知の反応又は官能基形質転換を介して相互に変換し得る。

例えば、式（Ｉ）［式中、Ｒ_ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルで置換されているＣ_１～６アルキル、又はＣ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を表す］の化合物を、水酸化リチウムの存在下、及びテトラヒドロフラン又はアルコール（例えばメタノール）等の好適な溶媒の存在下で、式（Ｉ）［式中、Ｒ_ｃは、ＨＯＯＣ－Ｃ１～６アルキル又はカルボキシルを表す］の化合物に変換し得る。

本明細書で説明されている方法で調製される本発明の化合物を、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成し得、この混合物を、当該技術分野で既知の分割手順に従って相互に分離し得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物を、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換し得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態を、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離し、これから、エナンチオマーをアルカリで脱離させる。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容されるその付加塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の代替的な分離方法は、例えば超臨界流体クロマトグラフィーより、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導され得るが、但し、この反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されるだろう。この方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を有利に用いる。

本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質と、調製法の条件とに応じて変わる。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用の概要に関して、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

これらの調製の全てにおいて、反応生成物を、反応媒体から単離し得、必要であれば、当該技術分野において一般に知られている方法、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション、及びクロマトグラフィー等によってさらに精製し得る。反応生成物の純度を、例えば、ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等の当該技術分野で一般に知られている方法論に従って決定し得る。

本発明のさらなる態様は、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の調製方法であって：
（ｉ）好適な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸カリウム、若しくは重炭酸ナトリウム）、好適な相間移動触媒（例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム若しくは１８－クラウン－６）、及び好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、若しくはエタノール等のアルコール）の存在下で、式（ＸＩ）

［式中、Ｗ_１は、好適な脱離基（例えば、クロロ等のハロ）を表す］の中間体と、式（ＸＩＩ）

の中間体とを反応させること；又は
（ｉｉ）好適な触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のパラジウム触媒）、好適なリガンド（例えばｄａｖｅｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル））、好適な塩基（例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド））、及び好適な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下で、式（ＸＶＩ）

［式中、Ｗ_４は、好適な脱離基（例えば、ブロモ等のハロ）を表す］の中間体と、式

の中間体とを反応させること；又は
（ｉｉｉ）好適な触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のパラジウム触媒）、好適なリガンド（例えばＰＣｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン））、好適な塩基（例えばＫ_３ＰＯ_４リン酸三カリウム））、及び好適な溶媒（例えばジオキサン及び水）の存在下で、式（ＸＶＩ）

［式中、Ｗ_４は、好適な脱離基（例えば、ブロモ等のハロ）を表す］の中間体と、式

の中間体とを反応させることであり、可変要素は、本明細書で定義されている通りである、反応させること、並びに、任意選択的に、その後に、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することを含む方法である。

その薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は誘導体
本項においては、本願の他の全項と同様に、別途文脈が示さない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている全ての他の下位群、選択物、実施形態、及び実施例への言及を含む。

別途指示がない限り、特定の化合物への言及は、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、及び同位体、例えば、好ましくは、その塩又は異性体又は溶媒和物も含む。式（Ｉ）の化合物は、塩、例えば酸付加塩又は、特定の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩等の有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。そのような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物への言及は、この化合物の塩形態を含む。

本発明の化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１－１９で論じられている。しかし、薬学的に許容されない塩も、中間体形態として調製し得、次いで、これを薬学的に許容される塩に変換し得る。そのような薬学的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用になることがあり、また本発明の一部を形成する。

本発明の塩を、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２で説明されている方法等の従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、そのような塩を、この化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が使用される）で適切な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａによって、一塩又は二塩として存在し得る。

酸付加塩を、無機及び有機の両方の多様な酸で形成し得る。酸付加塩の例として、下記が挙げられる：酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えばナフタレン－２－スルホン酸）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、及び吉草酸からなる群から選択される酸、並びにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂で形成される塩。

特定の一群の塩が、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。別の群の酸付加塩として、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ－乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、ＤＬ－リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、及び酒石酸から形成される塩が挙げられる。

化合物が陰イオン性であるか、又は陰イオン性であり得る官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ^－であり得る）を有する場合、塩は、適切な陽イオンで形成され得る。適切な無機陽イオンの例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：Ｎａ^＋及びＫ^＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋等のアルカリ土類金属陽イオン、並びにＡｌ^３＋等の他の陽イオン。適切な有機陽イオンの例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニウムイオン（即ちＮＨ_４ ^＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）。

一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンに由来するである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合には、これは、当業者に周知の方法により、例えば、アルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。

本発明の化合物は、例えば水（即ち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ又は複数の溶媒分子、並びにそれらの薬学的に許容される付加塩と物理的に会合していることを意味する。この物理的会合は、水素結合が挙げられる様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に、単離が可能となるであろう。用語「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図されている。好適な溶媒和物の非限定的な例として、水（水和物）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミン、及び同類のものと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶液状態でその生物学的作用を発揮し得る。

溶媒和物は、物質調製のプロセス（例えば、この物質の精製に関連するプロセス）、物質の保存（例えば、この物質の安定性）、及び物質の取り扱いの容易さにとって重要であり得、多くの場合、化学合成の単離段階又は精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的で長く使用された手法により、水和物又は他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに使用された単離条件又は精製条件により形成されたかどうかを決定し得る。そのような手法の例として、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）、及び固体ＮＭＲ（ＳＳ－ＮＭＲ、別名マジックアングルスピニングＮＭＲ又はＭＡＳ－ＮＭＲ）が挙げられる。そのような手法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳと同様に、熟練した化学者の標準的な分析道具一式の一部である。或いは、当業者であれば、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量が挙げられる結晶化条件を使用して、溶媒和物を意図的に形成し得る。その後、上述の標準的な方法を使用して、溶媒和物が形成されたかを確認し得る。

さらに、本発明の化合物は、１つ又は複数の多形体（結晶性）又は非晶質形態を有してもよく、これらの形態は、それ自体が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体形態及び互変異性体形態で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物への言及は、そのような形態全てを含む。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの幾何異性体形態又は互変異性体形態のうちの１つとして存在してもよく、１つのみが具体的に説明されているか又は示されている場合、それにもかかわらず他の全てが式（Ｉ）により包含される。互変異性体形態の例として、例えば、下記の互変異性体対のような、ケト形態、エノール形態、及びエノラート形態が挙げられる：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン（ｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／ａｃｉ－ニトロ。

そのような形態は、存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。従って、１つの化合物は、立体異性体形態と互変異性体形態の両方で存在し得るということになる。

式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈から反対の意味が要求されない限り、その全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー、及びジアステレオ異性体）を、個別の光学異性体か又は２つ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。式（Ｉ）の化合物が、複数のキラル中心を有し、１つのキラル中心が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－Ａ－ａ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）、（Ｉ－Ｃ－ａ）、又は（Ｉ－Ｄ－ａ）の化合物等において絶対立体配置を有するものとして示される場合、他のキラル中心は、文脈から反対の意味が要求されない限り、全ての光学異性体を、個別の光学異性体、又はその２つ以上の光学異性体の混合物（ラセミ混合物など）のいずれかとして含む。光学異性体は、その光学活性（即ち、これらが平面偏光を回転させる方向に応じた＋及び－異性体、又はｄ及びｌ異性体としての光学活性）により特性化及び同定され得るか、又はそれらは、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用してその絶対立体化学の点で特性化される得、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９－１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ＆ Ｐｒｅｌｏｇ（１９６６）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５，３８５－４１５も参照されたい。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）により示され得る。

光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな担体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法により分離され得、そのような技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸、及び（－）－カンファースルホン酸等のキラルな酸とジアステレオ異性体塩を形成し、ジアステレオ異性体を優先晶出により分離し、次いで、塩を解離させて、遊離塩基の個別のエナンチオマーを与えることにより、光学異性体を分離し得る。

式（Ｉ）の化合物が２つ以上の異性体形態として存在する場合、１つの異性体形態、例えば１対のエナンチオマーのうちの１つのエナンチオマーは、例えば生物学的活性の点で、他の異性体形態に優る、例えば他のエナンチオマーに優る利点を示し得る。そのため、特定の状況で、１対のエナンチオマーのうちの一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを治療剤として使用するのが望ましくなり得る。下記の構造

中の^＊で示されるキラル中心がＳ配置を有する化合物は、対応するＲ配置よりも高い生物活性を示すことが見出された。特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まないこと、即ち、他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。そのため、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｓ）と特定される場合、これは、この化合物が（Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、この化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合又は破線のくさび形結合としてではなく、結合が実線としてのみ示される任意の化学式、又はそうでなくとも１つ又は複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示されない任意の化学式は、各々可能な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。

用語「立体異性体」、「立体異性体形態」、又は「立体化学的異性体形態」は、上記及び下記において互換的に使用される。

エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得、例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、この置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。

これらの全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物の意味は、当業者に既知である。

本発明の化合物は、１つ又は複数の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素への言及は、その元素の全同位元素、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかを、この化合物の範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ、並びに^１６Ｏ及び^１８Ｏを含む。同位体は、放射性であってもよいし、非放射性であってもよい。本発明の一実施形態では、化合物は、放射性同位体を含まない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、この化合物は、１つ又は複数の放射性同位体を含んでもよい。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断の観点で有用であり得る。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、及び^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈである。

特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

薬効薬理
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書で説明されている本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害するか又は調節し、そのため、この化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される病状又は病態の処置又は予防、特に処置に有用であろう。

ＦＧＦＲ
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌及び傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局所濃度の変化の影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。ＦＧＦ及びその受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある（Ｋｎｉｇｈｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１０ １２５：１（１０５－１１７）；Ｋｏｒｃ Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００９ ９：５（６３９－６５１））。

２つのプロトタイプメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ又はＦＧＦ１）及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ２）であり、現在までに少なくとも２０種の異なるＦＧＦファミリメンバーが特定されてきた。ＦＧＦに対する細胞応答は、１～４の番号のついた（ＦＧＦＲ１～ＦＧＦＲ４）４種の高親和性膜貫通型プロテインチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）により伝えられる。

このキナーゼは、内皮細胞を増殖させる他に、多くの腫瘍タイプで活性化されるため、ＦＧＦＲ１経路の混乱は、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすはずである。腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生におけるこの分子の役割を示唆した。

最近の研究は、ＦＧＦＲ１発現と古典的小葉癌（Ｃｌａｓｓｉｃ Ｌｏｂｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（ＣＬＣ）における発癌性との間の関連を示した。ＣＬＣは全乳癌の１０～１５％を占め、一般に、ｐ５３及びＨｅｒ２発現を欠く一方で、エストロゲン受容体の発現を保つ。８ｐ１２－ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％に示され、これはＦＧＦＲ１の発現増大と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡ、又は受容体の小分子阻害剤による予備的試験は、この増幅を有する細胞株が、このシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を有することを示した。横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格の筋形成の間の異常な増殖及び分化から恐らく生じる最もよく見られる小児科の軟部肉腫である。ＦＧＦＲ１は、原発横紋筋肉腫腫瘍において過剰発現され、５’ＣｐＧアイランドの低メチル化並びにＡＫＴ１、ＮＯＧ、及びＢＭＰ４遺伝子の異常な発現と関連している。

線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性及び／又は塩基性線維芽細胞増殖因子、並びにケラチン生成細胞成長因子リガンドに対する高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長及び分化の間にＦＧＦの強力な骨形成効果も伝達する。線維芽細胞増殖因子受容体２の変異は、複雑な機能改変につながるが、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）を誘発することが示され、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を意味する。例えば、早期の頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群において、ほとんどの症例は、線維芽細胞増殖因子受容体２における機能獲得を発生させる点変異と関連している。加えて、症候性頭蓋骨縫合早期癒合症を有する患者における変異スクリーニングは、いくつかのＦＧＦＲ２反復変異が、重症な形態のファイファー症候群の原因となることを示す。ＦＧＦＲ２の特定の変異として、ＦＧＦＲ２中のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが挙げられる。

アペール、クルーゾン、ジャクソン・ワイス、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、及びファイファー症候群を含むヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常は、線維芽細胞増殖因子受容体２における変異の発生と関連している。ファイファー症候群（ＰＳ）の症例の全部でないとしてもほとんども、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子の新規変異により起こり、線維芽細胞増殖因子受容体２における変異が、リガンド特異性を管理する基本ルールの１つを破ることが最近示された。即ち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの変異体スプライス形態であるＦＧＦＲ２ｃ及びＦＧＦＲ２ｂは、非定型なＦＧＦリガンドに結合し、それにより活性化される能力を獲得した。このリガンド特異性の喪失は、異常なシグナル伝達につながり、これらの疾患症候群の重度な表現型が、線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性のリガンド依存性活性化から生じることを示唆している。

染色体転座又は点変異等のＦＧＦＲ３受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所的に発現したか又は脱制御された構成的活性型のＦＧＦＲ３受容体をもたらす。そのような異常は、多発性骨髄腫のサブセットに、並びに、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌において関連付けられている。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤があれば、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌の処置に有用であるだろう。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に浸潤性膀胱癌においても過剰発現している。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）において変異により頻繁に活性化されている。発現増加は、変異と関連していたが（変異腫瘍の８５％は高レベルの発現を示した）、多くの筋浸潤性腫瘍を含む、検出可能な変異がない腫瘍の４２％も過剰発現を示した。

ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌と甲状腺癌の両方の予後不良と関連付けられてきた。加えて、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）及び前立腺癌の発生率増加と関連している。加えて、ＦＧＦＲ４の欠失型（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在しているが正常組織には存在していないことも見出された。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、及び肺腫瘍において観察されている。ＦＧＦＲ４は、そのリガンドＦＧＦ１９の発現が高い頻度で増大している大腸癌及び肝臓癌の原因とされてきた。

線維化の病態は、線維組織の異常な又は過度の沈着から生じる主要な医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾患、並びに創傷治癒の自然なプロセスで起こる。病的な線維症の機構は完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン及びフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する種々のサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及びトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ））の作用から生じると考えられている。これが、組織の構造及び機能の変化並びにその後の病状を引き起こす。

いくつかの前臨床試験により、肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子の上方制御が実証されている。ＴＧＦβ１及びＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告されており、さらに発表された研究は、ＦＧＦの上昇とその結果として生じる線維芽細胞増殖の増加が、上昇したＴＧＦβ１に対する反応であり得ることを示唆する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）等の病態において線維形成機構を標的とする潜在的な治療効果は、抗線維化剤ピルフェニドンの報告されている臨床効果により示唆される。特発性肺線維症（原因不明の線維化肺胞炎とも称される）は、肺の瘢痕化を伴う進行性病態である。肺の肺胞が徐々に線維組織に置き換えられ、この線維組織は厚くなり、酸素を血流に運ぶ組織の能力の不可逆な喪失を起こす。この病態の症状として、息切れ、慢性の乾性咳、疲労、胸痛、及び急速な体重減少を起こす食欲不振が挙げられる。病態は非常に重篤であり、５年後の死亡率は訳５０％である。

従って、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより、腫瘍の成長を防ぐか又は腫瘍のアポトーシスを誘導する手段を与えることに有用であるだろう。従って、化合物が癌等の増殖性疾患の処置又は予防で有用であると判明することが予期される。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ）又は受容体型チロシンキナーゼの上方制御を有する腫瘍は、阻害剤に特に感受性があり得る。本明細書で議論される具体的なＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者も、ＲＴＫ阻害剤による処置が特に有益であることに気づくだろう。

本明細書において上記で示される通り、様々なＦＧＦＲ阻害剤が臨床試験中であり、ＦＧＦＲ異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、ＦＧＦＲのアミノ酸に影響を与える変異、例えば、ＦＧＦＲ１、２、又は３は、ＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を引き起こすか又はＦＧＦＲ阻害剤に対する感受性を低下させる場合があると報告されている。ＦＧＦＲ阻害剤による処置時の二次的なＦＧＦＲキナーゼドメイン変異の発生は、ＦＧＦＲ阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。同等のＦＧＦＲ点変異も、癌に新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの１つとして報告されている。ゲートキーパー変異として、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌが挙げられる。ＦＧＦＲ耐性変異は、臨床試験及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞系で報告されている。従って、第一世代のＦＧＦＲ阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服し、同時に一次活性化ＦＧＦＲ変異に対するＦＧＦＲ阻害活性を維持するには、新しい（第二世代）ＦＧＦＲ阻害剤が必要である。

本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、２、３、又は４、より特定するとＦＧＦＲ３に対して活性を示すが、変異ＦＧＦＲに対して、特にゲートキーパー変異を有するＦＧＦＲに対して、又は変異ＦＧＦＲ１若しくは変異ＦＧＦＲ２若しくは変異ＦＧＦＲ３に対して、特にＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉに対して、とりわけ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍに対しても活性を示すことが見出された。

生物学的活性及び治療用途
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害又は調節活性を有し、本明細書で説明されている病状又は病態の予防又は処置、特に処置に有用であろう。加えて、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾患又は病態の予防又は処置、特に処置に有用であろう。癌等の病状又は病態の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は処置への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和させるか又は減少させることを含む。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼのＡＴＰ競合阻害剤である。

本明細書で使用される場合、キナーゼの活性に適用される場合の用語「調節」は、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義することが意図されている。そのため、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加又は減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」と説明され得る。調節は直接にも間接にも生じることがあり、あらゆる機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳、及び／又は翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルに直接又は間接に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現のレベルを含むあらゆる生理学的レベルで媒介され得る。そのため、調節は、転写効果による遺伝子増幅（即ち複数の遺伝子コピー）及び／又は増加若しくは減少した発現、並びに変異によるプロテインキナーゼの過剰（又は低）活性及び（不）活性化（（不）活性化を含む）を含む、キナーゼの上昇した／抑制された発現又は過剰若しくは過小の発現を意味し得る。用語「調節された」、「調節すること」、及び「調節する」は、適宜解釈されるものとする。

本明細書で使用される場合、例えば、本明細書に説明されているキナーゼと共に使用される（且つ、例えば、種々の生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、処置、又は介入に適用される）用語「媒介された」は、この用語が適用される種々のプロセス、疾患、状態、病態、処置、及び介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に作用することが意図されている。この用語が病状又は病態に適用される場合、キナーゼにより果たされる生物学的役割は、直接であってもよいし間接であってもよく、病状又は病態の症状（又はその病因若しくは進行）の発現に必要及び／又は充分であり得る。そのため、キナーゼ活性（特に、キナーゼ活性の異常なレベル、例えばキナーゼ過剰発現）は、必ずしもこの病状又は病態の近因である必要はなく、むしろ、キナーゼにより媒介される疾患、病状、又は病態は、多因子の病因、及び問題のキナーゼが部分的にのみ関与している複雑な進行を有するものを含むと予期される。この用語が、処置、予防、又は介入に適用される場合、キナーゼにより果たされる役割は、直接であってもよいし間接であってもよく、処置、予防の操作、又は介入の結果に必要及び／又は充分であり得る。そのため、キナーゼにより媒介される病状又は病態は、任意の特定の癌の薬又は処置に対する耐性の発生を含む。

そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の緩和又は減少に有用であり得る。

より詳細には、式（Ｉ）の化合物及びその下位群は、ＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４に対して、特にＦＧＦＲ１、２、及び３に対して活性を有する。より特定すると、本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲに対して、及び／又は変異ＦＧＦＲ、特に点変異を有するＦＧＦＲに対して、より特定するとゲートキーパー変異に対して活性を示す。ゲートキーパー変異として、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌが挙げられる。特に、本発明の化合物は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３に対して、より特定するとＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉに対して、特にＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍに対して活性を示す。

変異を有する腫瘍の診断を、ＲＴ－ＰＣＲ及びＦＩＳＨ等の当業者に既知であり本明細書で説明されている技法を使用して実施し得る。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：癌、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等の大腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（例えば、腺癌及び扁平上皮癌））、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌）、胃癌、消化管（胃腸としても知られている）癌（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌又は隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性及び慢性の骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉に由来する腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫等）、又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；又はカポジ肉腫。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、大腸癌、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、頚部癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮性癌、結腸癌、横紋筋肉腫、脳下垂体癌、胆管癌。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：膀胱癌、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、外科的切除不能な尿路上皮癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、肺の腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ）、肺腺癌（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、軟部肉腫、頭頚部扁平上皮癌、胃癌、食道癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胆管癌、肝細胞癌。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：進行性又は難治性のＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、局所的進行性又は転移性の尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、及び胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合、及び／又は変異）を有する進行性又は難治性のＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、局所的に進行したか又は転移した尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、及び胆管癌。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：転移性の、局所的進行性の、又は外科的切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合、及び／又は変異）を有する転移性の、局所的進行性の、又は外科的切除不能な尿路上皮癌。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：尿路上皮癌、局所的進行性又は転移性の尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合、及び／又は変異）を有する尿路上皮癌、局所的進行性又は転移性の尿路上皮癌。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：筋層非浸潤性膀胱癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合、及び／又は変異）を有する筋層非浸潤性膀胱癌。

処置（又は阻害）され得る癌の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、及び非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合、及び／又は変異）を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、及び非扁平上皮肺癌。

ある種の癌は、特定の薬物による処置に耐性を示す。これは、腫瘍の種類に起因し得るか、又は化合物による処置に起因して生じ得る。この点で、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）感受性慢性骨髄性白血病及び難治性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）は、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性顆粒球性白血病、又はＣＭＬとしても知られている。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、又はＡＭＬとも呼ばれている。

本発明の化合物はまた、前癌状態か又は安定状態かにかかわらず、骨髄増殖性疾患等の異常な細胞増殖の造血疾患の処置でも使用され得る。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰量の細胞が生産される骨髄の疾患の一群である。これは、骨髄異形成症候群に関連し、且つ骨髄異形成症候群へと進化し得る。骨髄増殖性疾患は、真性多血症、本能性血小板血症、及び原発性骨髄線維症を含む。さらなる血液学的障害は、好酸球増多症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患は、ナチュラルキラー細胞に由来するものを含む。

加えて、本発明の化合物を使用して、消化器（別名、胃）癌、例えば消化管間質腫瘍を処置し得る。消化器癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、及び肛門を含む消化管の悪性病態を指す。

そのため、異常細胞増殖を含む疾患又は病態を処置するための本発明の医薬組成物、使用、又は方法において、一実施形態における異常細胞増殖を含む疾患又は状態は、癌である。

癌の特定のサブセットとして、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、及び結腸癌が挙げられる。

癌のさらなるサブセットとして、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌が挙げられる。

ＦＧＦＲ１等のＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）、及びＦＧＦＲ１増幅又はＦＧＦＲ１変異を有する肺癌の処置又は予防に特に有用であり得る。

本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、この化合物は、前立腺癌若しくは下垂体癌の処置にも有用であるか、又は、この化合物は、乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（例えばＨＣＣ（肝細胞癌））、若しくは肺癌の処置に有用であるだろう。

特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、及び口腔扁平上皮癌の処置に有用である。

癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、及び甲状腺癌である。

特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座又は過剰発現しているＦＧＦＲ３を有する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性匍匐性（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌腫）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２中に活性化変異を有する子宮内膜の腫瘍）、及び乳癌（特に乳房小葉癌）の処置に有用である。

特に、本発明の化合物は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲ転座及び変異、又はＦＧＦ１９増幅を有する胆管癌の処置に有用である。

特に、本化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）等の小葉癌の処置に有用である。

本化合物がＦＧＦＲ３に対する活性を有するので、この化合物は、多発性骨髄腫及び膀胱癌の処置に有用であるだろう。

特に、本化合物は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３転座を有する腫瘍、特に、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３転座を有する膀胱又は脳の腫瘍に対して活性を有する。

特に、本化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性の多発性骨髄腫の処置に有用である。

一実施形態では、本化合物は、肉腫の処置に有用であり得る。一実施形態では、本化合物は、肺癌、例えば扁平上皮癌の処置に有用であり得る。

本化合物はＦＧＦＲ２に対する活性を有するので、この化合物は、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、及び大腸癌の処置に有用であるだろう。ＦＧＦＲ２は上皮卵巣癌においても過剰発現しているので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌等の卵巣癌の処置にとりわけ有用であり得る。

一実施形態では、本化合物は、肺癌、特にＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、前立腺癌の処置に有用であり得る。

癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１つ又は複数のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３から選択される１つ又は複数のＦＧＦＲの阻害に感受性がある癌であり得る。

特定の癌が、ＦＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性のあるものであるかどうかを、下記に述べられている細胞成長アッセイにより、又は「診断の方法」という見出しの項に述べられている方法により決定し得る。

本発明の化合物は、特に、高レベルのＦＧＦＲの存在に関連するか又は特徴づけられるタイプの癌の処置又は予防に有用であり得る。

本発明の化合物は、２型糖尿病、即ちインスリン非依存型糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病等の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症、及びピック病、例えば、自己免疫疾患及び神経変性疾患等の、増殖の異常に起因する他の病態の処置に有用であり得る。

本発明の化合物が有用であり得る病状及び病態の一下位群は、炎症性疾患、心血管疾患、及び創傷治癒からなる。

ＦＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、及び転写に役割を果たすことも知られており、従って、本発明の化合物はまた、癌以外の下記の疾患；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、鼻炎、及び上気道疾患；心血管疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、及び小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害に伴う心筋梗塞、脳卒中及び再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素による又はアルコールに関連する肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血及び再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、及び癌疼痛の処置に有用であり得る。

加えて、ＦＧＦＲ２の変異は、ヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常と関連しており、そのため、本発明の化合物は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮（ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ）症候群、及びファイファー症候群を含む、ヒトの骨格発達における異常の処置に有用であり得る。

ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３等のＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の処置又は予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾患は、軟骨発育不全症又は致死性小人症（別名、致死性骨異形成症）である。

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３等のＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性の線維症が症状である病変の処置又は予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が処置において有用であり得る線維形成状態として、線維組織の異常な又は過度の沈着を示す疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、並びに創傷治癒の自然なプロセスが挙げられる。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に特発性肺線維症の処置にも有用であり得る。

腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生の予防及びその開始の中断における本発明の化合物の役割も示唆した。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬ等の白血病、加齢黄斑変性、特に滲出型の加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ＲＯＰ）等の虚血性増殖性網膜症、及び糖尿病性網膜症等の眼疾患、関節リウマチ、並びに血管腫の処置に有用であり得る。

ＦＧＦＲ１～４、特に、例えば、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ等の点変異ＦＧＦＲ３の阻害剤としての本発明の化合物の活性を、下記の実施例に述べられているアッセイを使用して測定し得、所与の化合物により示される活性のレベルを、ＩＣ_５０値の点で定義し得る。好ましい本発明の化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、０．０１μＭ未満、又は０．００１μＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物である。

本発明は、ＦＧＦＲ阻害若しくは調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置、特に処置に有用であり得る化合物を提供する。

一実施形態では、療法に使用するための、医薬として使用するための、本明細書で定義されている化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置、特に処置での使用のための、本明細書で定義されている化合物が提供される。

そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の緩和又は減少に有用であり得る。従って、さらなる実施形態では、癌の予防又は処置、特に処置での使用のための、本明細書で定義されている化合物が提供される。一実施形態では、本明細書で定義されている化合物は、ＦＧＦＲ依存性癌の予防又は処置、特に処置に使用するためのものである。一実施形態では、本明細書で定義されている化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌の予防又は処置、特に処置に使用するためのものである。

従って、本発明は、特に下記を提供する：
－ ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置、特に処置の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

－ 本明細書で説明されている病状又は病態の予防又は処置、特に処置の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

－ 癌（特に、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３を有する癌、より特定すると、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、又はＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉを有する癌、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ又はＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌）の予防又は処置、特に処置の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。一実施形態では、この癌は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３に加えて、１種又は複数種の他のＦＧＦＲ異常、例えば、１つ若しくは複数のＦＧＦＲ変異、又は１つ若しくは複数のＦＧＦＲ転座、例えば本明細書で定義されているものを有する。

－ ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の発生率を緩和させるか又は減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

－ ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼと、本明細書で定義されている式（Ｉ）のキナーゼを阻害する化合物とを接触させることを含む方法。

－ 本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を使用してＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば細胞分裂）を調節する方法。

－ ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによる細胞プロセス（例えば細胞分裂）の調節物質としての使用のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物。

－ 癌（特に、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３を有する癌、より特定すると、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、又はＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉを有する癌、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ又はＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌）の予防又は処置、特に処置での使用のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物。一実施形態では、この癌は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３に加えて、１種又は複数種の他のＦＧＦＲ異常、例えば、１つ若しくは複数のＦＧＦＲ変異、又は１つ若しくは複数のＦＧＦＲ転座、例えば本明細書で定義されているものを有する。

－ ＦＧＦＲの調節物質（例えば、阻害剤）としての使用のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物。

－ ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療、特に処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用であって、この化合物は、本明細書で定義されている式（Ｉ）を有する、使用。

－ 本明細書で説明されている病状又は病態の予防又は処置、特に処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ 癌（特に、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３を有する癌、より特定すると、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、又はＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉを有する癌、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ又はＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌）の予防又は処置、特に処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。一実施形態では、この癌は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３に加えて、１種又は複数種の他のＦＧＦＲ異常、例えば、１つ若しくは複数のＦＧＦＲ変異、又は１つ若しくは複数のＦＧＦＲ転座、例えば本明細書で定義されているものを有する。

－ ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば阻害する）ための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば細胞分裂）を調節するための医薬品の製造における、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、又はＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患又は病態の予防又は処置、特に処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、又はＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とするものである癌の予防又は処置、特に癌の処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ ＦＧＦＲキナーゼ、特にＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団から選択される患者における癌の予防又は処置、特に処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ ＦＧＦＲキナーゼ、特にＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団の一部を形成すると診断されている患者における癌の予防又は処置、特に処置のための医薬品の製造のための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。

－ ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、又はＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患又は病態の予防又は処置、特に処置の方法であって、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

－ ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、又はＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾患又は病態の発生率を緩和させるか又は減少させる方法であって、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

－ 癌に罹患しているか又は罹患していると疑われる患者における癌の予防又は処置、特に処置の（又は癌の発生率を緩和させるか若しくは減少させる）方法であって；（ｉ）患者に診断テストを受けさせて、この患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定すること；及び（ｉｉ）この患者が前記バリアントを有する場合、その後に、この患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

－ ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、又はＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする病状又は病態の予防又は処置、特に処置の（又は病状若しくは病態の発生率を緩和させるか若しくは減少させる）方法であって；（ｉ）患者に診断テストを受けさせて、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、又はＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４）の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、及び（ｉｉ）この診断テストがＦＧＦＲキナーゼの上方制御を示す場合、その後に、この患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。

一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患（例えば、癌）である。一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患（例えば、癌以外の本明細書で開示されているあらゆる疾患）である。一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書で説明されている病態である。一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書で説明されている骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常として、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、軟骨発育不全症、及び致死性小人症（別名、致死性骨異形成症）が挙げられる。

変異したキナーゼ
本明細書において上記で示されているように、薬剤耐性キナーゼ変異は、キナーゼ阻害剤により処置される患者集団に起こり得る。これは、一部が、療法に使用される特定の阻害剤に結合するか又はこの阻害剤と相互作用するタンパク質の領域で起こる。そのような変異は、阻害剤が、問題とするキナーゼに結合して阻害する能力を減少させるか、又は増加させる。これは、阻害剤と相互作用するか又は前記阻害剤の標的への結合を支持するのに重要なアミノ酸残基のいずれでも起こり得る。変異したアミノ酸残基との相互作用を必要とすることなく標的キナーゼに結合する阻害剤は、恐らく変異による影響を受けず、酵素の効果的な阻害剤のままであるだろう。

胃癌患者サンプルの研究は、ＦＧＦＲ２中の２つの変異、即ちエクソンＩＩＩａ中のＳｅｒ１６７Ｐｒｏ及びエクソンＩＩＩｃ中のスプライス部位変異９４０－２Ａ－Ｇの存在を示した。これらの変異は、頭蓋骨縫合早期癒合症候群を起こす生殖細胞系活性化変異と同一であり、試験された原発性胃癌組織の１３％で観察された。加えて、ＦＧＦＲ３中の活性化変異は、試験された患者サンプルの５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群の予後不良と相関していた。

加えて、機能獲得、過剰発現、又は構成的活性型生物学的状態を起こすＦＧＦＲ中で観察された染色体転座又は点変異が存在する。

従って、本発明の化合物ならば、ＦＧＦＲ等の変異した分子標的を発現する癌に関連して特定の用途を見出すだろう。そのような変異を有する腫瘍の診断を、ＲＴ－ＰＣＲ及びＦＩＳＨ等の当業者に既知であり本明細書で説明されている技法を使用して実施し得る。

ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位での保存されたスレオニン残基の変異が阻害剤耐性を引き起こすであろうことが示唆されている。アミノ酸バリン５６１は、ＦＧＦＲ１においてメチオニンに変異したが、それは、選択的阻害剤に対する耐性を付与することが示されたＡｂｌ（Ｔ３１５）及びＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られる、既に報告された変異に相当する。ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍのアッセイデータは、この変異が、野生型のものと比較してチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与することを示した。判明している他の変異は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌである。本発明の化合物は、とりわけ、ゲートキーパー変異に対して、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉに対して、とりわけ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍに対して活性がある。

本発明の化合物は、成人集団の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の処置に有用であり得る。

診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与の前に、患者をスクリーニングして、この患者が罹患しているか又は罹患し得る疾患又は病態が、ＦＧＦＲ、特に点変異を有するＦＧＦＲ、特に、例えばＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉ、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ等のＦＧＦＲゲートキーパー変異に対する活性を有する化合物による処置に感受性があるであろうものであるかどうかを決定し得る。一実施形態では、癌は、ＦＧＦＲゲートキーパー変異、特に、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３、例えば、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉ、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍに加えて、１種又は複数種の他のＦＧＦＲ異常、例えば、１種若しくは複数種のＦＧＦＲ変異、又は１種若しくは複数種のＦＧＦＲ転座、例えば、本明細書で定義されているものを有する。

例えば、患者から採取された生体サンプルを分析して、患者が罹患しているか又は罹患し得る癌等の病態又は疾患が、ＦＧＦＲのレベル若しくは活性の上方制御、又は正常なＦＧＦＲ活性への経路の感作、又は成長因子リガンドレベル若しくは成長因子リガンド活性等のこれらの成長因子シグナル伝達経路の上方制御、又はＦＧＦＲ活性化の下流の生化学的経路の上方制御をもたらす遺伝的異常又は異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定し得る。

ＦＧＦＲシグナルの活性化又は感作を生じるそのような異常の例として、アポトーシス経路の喪失若しくは阻害、受容体若しくはリガンドの上方制御、又は受容体若しくはリガンドの変異体バリアント、例えばＰＴＫバリアントの存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、若しくはＦＧＦＲ３、若しくはＦＧＦＲ４の変異体、又はＦＧＦＲ１の上方制御、特に過剰発現、又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の機能獲得変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に対して感受性を特に有し得る。

例えば、ＦＧＦＲ２中に機能獲得を発生させる点変異が、多数の病態で確認されている。特に、ＦＧＦＲ２中の活性化変異が、子宮内膜腫瘍の１０％で確認されている。

加えて、異所的に発現したか又は脱制御された構成的活性型のＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座又は点変異等のＦＧＦＲ３受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常が確認されてきており、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌のサブセットに関連付けられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の変異Ｔ６７４Ｉは、イマチニブにより処置された患者で確認されている。加えて、８ｐ１２－ｐ１１．２の遺伝子増幅は、乳房小葉癌（ＣＬＣ）症例の約５０％で示され、これは、ＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡ、又は受容体の小分子阻害剤による予備的試験は、この増幅を有する細胞株が、このシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を有することを示した。

或いは、患者から採取された生体サンプルを、ＦＧＦＲの負の調節因子又は抑制因子の喪失に関して分析し得る。本文脈において、用語「喪失」は、調節因子若しくは抑制因子をコードする遺伝子の欠失、遺伝子の短縮化（例えば変異によるもの）、遺伝子の転写産物の短縮化、又は転写産物の不活性化（例えば点変異によるもの）、又は別の遺伝子産物による隔離を包含する。

用語上方制御は、遺伝子増幅（すなわち多数の遺伝子コピー）及び転写効果による増加した発現を含む上昇した発現又は過剰発現、並びに変異による活性化を含む過剰活性及び活性化を含む。そのため、患者に診断テストを受けさせて、ＦＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーを検出し得る。用語診断は、スクリーニングを含む。マーカーは、例えば、ＦＧＦＲの変異を特定するＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝子マーカーを含む。用語マーカーはまた、上述のタンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されたか否か）、及びｍＲＮＡレベルを含む、ＦＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーも含む。

診断テスト及びスクリーニングを、典型的には、腫瘍生検材料サンプル、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離及び濃縮）、便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側スピア（ｓｐｅａｒ）、生検材料、又は尿から選択される生体サンプルに対して実施する。

タンパク質の変異及び上方制御の特定及び分析の方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法として下記が挙げられるが、これらに限定されない：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）又は蛍光ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）等のｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション等の標準的な方法。

ＦＧＦＲにおける変異を有する個体の特定は、患者がＦＧＦＲ阻害剤による処置に特に好適であろうことを意味し得る。腫瘍は、優先的には、処置前に、ＦＧＦＲバリアントの存在に関してスクリーニングされ得る。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は変異体特異的抗体を含むであろう。加えて、そのような変異を有する腫瘍の診断を、ＲＴ－ＰＣＲ及びＦＩＳＨ等の当業者に既知であり本明細書で説明されている技法を使用して実施し得る。

加えて、例えばＦＧＦＲの変異体形態を、例えば、ＰＣＲ及び本明細書において先に説明されているＰＣＲ産物を直接配列決定する方法を使用する腫瘍生検の直接配列決定により特定し得る。当業者は、上述のタンパク質の過剰発現、活性化、又は変異の検出のためのそのような周知の全技法が、本件に適用可能であることを認識するだろう。

ＲＴ－ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作成と、それに続くＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅の条件は、当業者に知られている。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０） ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏで説明されている標準的な方法により実行される。同様に、核酸技術に関わる反応及び操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（２００１），３^ｒｄＥｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓで説明されている。或いは、ＲＴ－ＰＣＲの市販キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号明細書；同第４，６８３，２０２号明細書；同第４，８０１，５３１号明細書；同第５，１９２，６５９号明細書、同第５，２７２，０５７号明細書、同第５，８８２，８６４号明細書、及び同第６，２１８，５２９号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）で記載されている方法論を使用し得る。ｍＲＮＡ発現を評価するｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照されたい）。

一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、下記の主な工程：（１）分析されることとなる組織の固定；（２）標的核酸のアクセシビリティを増大させ、且つ非特異的結合を減らすための、サンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）生物学的構造又は組織内の核酸に対する、核酸の混合物のハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄、及び（５）ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出を含む。そのような用途に使用されるプローブは、典型的には、例えば放射性同位体又は蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下での標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能にするほど充分に長く、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチド～約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを実施する標準的な方法が、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１－５９２５９－７６０－２；Ｍａｒｃｈ ２００４，ｐｐｓ．０７７－０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅで説明されている。

遺伝子発現プロファイリングの方法が、（ＤｅＰｒｉｍｏ ｅｔ ａｌ．（２００３），ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，３：３）により説明されている。簡潔に説明すると、このプロトコルは下記の通りである：二本鎖ｃＤＮＡを、全ＲＮＡから、第１の鎖ｃＤＮＡ合成を準備するための（ｄＴ）２４オリゴマーを使用して合成し、それに続いてランダムヘキサマープライマーによる第２の鎖ｃＤＮＡ合成を行う。二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを使用するｃＲＮＡのインビトロ転写の鋳型として使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）により説明されているプロトコルに従って化学的に断片化し、次いでＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｒｒａｙ上で一晩ハイブリダイズする。

或いは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートによる固相免疫アッセイ、ウェスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び当該技術分野に既知の特定のタンパク質を検出する他の方法によりアッセイし得る。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むであろう。当業者は、ＦＧＦＲの上方制御の検出のための又はＦＧＦＲバリアント若しくは変異体の検出のためのそのような周知の全技法が、本件に適用可能であることを認識するであろう。

ＦＧＦＲ等のタンパク質の異常なレベルを、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書で説明されているアッセイを使用して測定し得る。活性化又は過剰発現も、組織サンプル、例えば、腫瘍組織中で検出し得る。Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから得られるもの等のアッセイによりチロシンキナーゼ活性を測定することによる。目的のチロシンキナーゼは、サンプル溶解物から免疫沈降され、その活性が測定されるであろう。

アイソフォームを含むＦＧＦＲの過剰発現又は活性化の測定の代替方法は、微小血管密度の測定を含む。これを、例えば、Ｏｒｒｅ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９９），８４（２）１０１－８）により説明されている方法を使用して測定し得る。

従って、これらの技法の全てを使用して、本発明の化合物による処置に特に好適な腫瘍も特定し得る。

本発明の化合物は、変異したＦＧＦＲを有する患者の処置に特に有用である。ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ変異は、口腔扁平上皮細胞癌の６２％で観察され、キナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化変異は、膀胱癌の症例においても特定されている。これらの変異は、様々な優勢（ｐｒｅｖｅｌｅｎｃｅ）度を有する下記の６種であった：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ。加えて、ＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型は、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）、及び乳癌の発生率及び侵攻性の増加と関連することが見出されている。本発明の化合物は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３転座を有する患者の処置に特に有用である。

従って、さらなる態様において、本発明は、スクリーニングされて、ＦＧＦＲに対する活性を有する化合物による処置に感受性があるだろう疾患又は病態に罹患しているか又は罹患する危険性があると決定されている患者における病状又は病態の処置又は予防のための医薬品の製造のための、本発明に係る化合物の使用を含む。

患者がスクリーニングされる特定の変異として、ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｋ６５２Ｑ変異、及びＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型、特にＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、又はＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃが挙げられる。

患者がスクリーニングされる特定の変異として、特にＦＧＦＲゲートキーパー変異が挙げられる。ゲートキーパー変異として、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌが挙げられる。患者がスクリーニングされる特定の変異として、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉ、特にＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍが挙げられる。

別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子のバリアント（例えば、ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ変異及びＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する下位集団から選択された患者における癌の予防又は治療での使用のための本発明の化合物を含む。

本発明の化合物は、ＦＧＦＲ融合又は転座、特にＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ ｖ３；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ Ｉｎｔｒｏｎ；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；及びＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１を有する患者の処置で特に有用である。以下の略語が使用される：ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と、形質転換性酸性コイルドコイル含有タンパク質３をコードする遺伝子との融合）；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と、脳特異的血管新生阻害剤１関連タンパク質２様タンパク質１をコードする遺伝子との融合）；ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と、ＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリ、メンバー３をコードする遺伝子との融合）；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と、双尾Ｃホモログ１をコードする遺伝子との融合）；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と、カスパーゼ７をコードする遺伝子との融合）；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と、コイルドコイルドメイン含有６をコードする遺伝子との融合）；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と、口腔顔面指趾症候群１をコードする遺伝子との融合）。

医薬組成物及び組み合わせ
有用な薬理的性質を考慮すると、本主題の化合物を、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化し得る。

一実施形態では、本医薬組成物（例えば製剤）は、少なくとも１種の本発明の活性化合物を、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者に周知である他の物質、及び任意選択的な他の治療剤又は予防剤を含み得る薬学的に許容できる担体と共に含む。

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み込まれるが、この担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態を取り得る。この医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適なあらゆる形態であり得る。この医薬組成物は、好ましくは経口投与、経直腸投与、経皮投与、又は非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、この組成物を経口剤形に調製する際には、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油、アルコール、及び同類のもの；又は、散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及び同類のもの等の通常の医薬媒体のいずれかを使用し得る。

錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、又は生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製し得る。注射用懸濁剤も調製し得、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤、及び同類のものが使用され得る。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質を有する好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、及び／又は所望の組成物の調製に有用となり得る。

この組成物を、様々な方法で、例えば経皮貼布として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与し得る。投与を容易にし且つ用量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位用量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された定義量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量、大さじ量、及び同類のもの、並びにそれらを分割して複合したものである。

本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するか又はそのＦＧＦＲ阻害効果を発揮するのに充分な量で投与される。

一実施形態では、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物は、経口投与用である。

当業者であれば、下記に表される試験結果から有効量を決定できるであろう。一般に、治療有効量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうことが企図される。必要な用量を、１、２、３、４、又はより多いサブ用量として、１日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量を、単位剤形として製剤化し得、例えば、単位剤形当たり０．５～５００ｍｇ、特に１ｍｇ～５００ｍｇ、より特定すると１０ｍｇ～５００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として製剤化し得る。

投与様式に応じて、本医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、さらにより好ましくは０．１～５０重量％の本発明の化合物と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、さらにより好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含み、パーセンテージは全て、この組成物の全重量を基準とする。

一部のＦＧＦＲ阻害剤を他の抗癌剤と組み合わせて使用し得ることが発見された。例えば、アポトーシスを誘導する阻害剤を、細胞成長を制御する異なる機構により作用する別の薬剤と組み合わせて、癌発生の独特の特徴のうちの２つを処置することが有益であり得る。そのような組み合わせの例を、下記に記載する。

本発明の別の態様として、特に医薬品としての使用のための、より具体的には癌又は関連疾患、特にＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態又は疾患の処置での使用のための、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される。

上記病態の処置のために、本発明の化合物は、１種又は複数種の他の薬剤、より特定すると、癌治療における他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて用いることが有利であり得る。抗癌剤又はアジュバント（治療における補助剤）の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：
－ アミホスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
－ タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、又はドセタキセル；
－ カンプトテシン化合物等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ－３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
－ 抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、又はテニポシド；
－ 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン；
－ 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
－ ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤、例えば、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
－ 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
－ ＩＧＦ－１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
－ テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
－ 糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン；
－ 抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
－ エストロゲン受容体アンタゴニスト、又は選択的エストロゲン受容体調節剤、又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン、又はレトロゾール；
－ エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン、及びボロゾール等のアロマターゼ阻害剤；
－ レチノイド、ビタミンＤ、又はレチノイン酸等の分化剤、及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
－ ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン；
－ 抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
－ 抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
－ 代謝拮抗薬、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
－ Ｂｃｌ－２阻害剤等のアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４－１、ＴＷ３７、又はデカン酸；
－ チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
－ キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤、ｃｍｅｔ阻害剤）、例えば、フラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テンシロリムス、６－｛ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容される塩、６－［ジフルオロ（６－ピリジン－４－イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容される塩；
－ ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
－ ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
－ ユビキチン－プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ－３４１、ＭＬＮ．４１、又はボルテゾミブ；
－ ヨンデリス；
－ テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
－ マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット。
－ 組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ
－ ＭＡＰＫ阻害剤
－ レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
－ 三酸化ヒ素
－ アスパラギナーゼ
－ ステロイド類、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン
－ ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は拮抗薬、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
－ サリドマイド、レナリドマイド
－ メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
－ ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ－７３７
－ ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ－１０４０
－ コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン。
－ ステロイド性シトクロムＰ４５０ １７アルファ－ヒドロキシラーゼ－１７，２０－リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン
－ ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用をブロックする抗体。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と、６－｛ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容される塩との組み合わせに関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と、６－［ジフルオロ（６－ピリジン－４－イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容される塩との組み合わせに関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と、６－｛ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と、６－［ジフルオロ（６－ピリジン－４－イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物に関する。

本発明の化合物はまた、放射線療法及び化学療法に対する腫瘍細胞の感作における治療的用途も有する。

従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」及び／若しくは「化学療法増感剤」として使用され得るか、又は別の「放射線増感剤」及び／若しくは「化学療法増感剤」との組み合わせで投与され得る。

用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、及び／又は電離放射線で処置可能な疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。

用語「化学療法増感剤」は、本明細書で使用される場合、動物に治療有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、及び／又は、化学療法で処置可能な疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。

例えば、酸素を擬態するか又は低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２－ニトロイミダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ得、それにより、放射線により誘発されるＤＮＡ分子の切断が促進され、並びに／又は正常なＤＮＡ修復メカニズムを阻止される等の放射線増感剤の作用様式のいくつかの機序が、文献で示唆されており、且つ疾患の処置における放射線増感剤に関して様々な他の潜在的な作用機序の仮説が立てられている。

多くの癌処置プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、脱メチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９，ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５－ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５－ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、及び治療上有効な類似体及びその誘導体。

癌の光線力学的治療（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を利用する。光線力学的放射線増感剤の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオホルビド－ａ、バクテリオクロロフィル－ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びに治療上有効な類似体及びその誘導体。

放射線増感剤を、治療有効量の１種又は複数種の他の化合物と共に投与し得、この化合物として下記が挙げられるが、これらに限定されない：標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素、及び／若しくは酸素の流れを制御する化合物；さらなる放射線によるか若しくはよることなく腫瘍に作用する化学療法剤；又は癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物。

化学療法増感剤を、治療有効量の１種又は複数種の他の化合物と共に投与し得、この化合物として下記が挙げられるが、これらに限定されない：標的細胞への化学療法増感剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素、及び／若しくは酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、又は癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法剤に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、薬物感受性悪性腫瘍におけるそのような化合物の効力を増強させるために、抗新生物剤との組み合わせにおいて有用性が見出されている。

それらの有用な薬理学的性質を鑑みて、本発明に係る組み合わせの成分、即ち１種又は複数種の他の医薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｇｅｎｔ）と、本発明に係る化合物とは、投与目的で種々の医薬形態に製剤化され得る。これらの成分は、個別の医薬組成物に別々に製剤化されてもよいし、全成分を含む単位医薬組成物に製剤化されてもよい。

従って、本発明は、１種又は複数種の他の医薬剤と本発明に係る化合物とを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物にも関する。

本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における、本発明に係る組み合わせの使用に関する。

本発明はさらに、癌に罹患している患者の処置において同時に、別々に、又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第１の有効成分としての本発明に係る化合物と、さらなる有効成分としての１種又は複数種の抗癌剤とを含む製品に関する。

１種又は複数種の他の医薬剤と本発明に係る化合物とを、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与してもよいし、いずれかの順序で逐次的に投与してもよい。後者の場合、２種以上の化合物を、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与する。好ましい投与方法及び投与順序、並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画は、投与される特定の他の医薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、並びに処置される特定の宿主に応じて異なることが理解されるであろう。当業者は、最適な投与方法及び投与順序、並びに投与量及び投与計画を、従来の方法を使用し且つ本明細書に記載されている情報を考慮して容易に決定し得る。

組み合わせて投与する場合、当業者は、本発明に係る化合物と１種又は複数種の他の抗癌剤との重量比を決定し得る。前記比、並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知の通り、使用される本発明に係る特定の化合物、及び他の抗癌剤、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、及び全身の健康状態、投与様式、並びにその個体が服用している可能性がある他の医薬剤に依存する。さらに、有効１日量を、処置される対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少させ得るか又は増加させ得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０～１０／１、より特定すると１／５～５／１、さらにより特定すると１／３～３／１の範囲であり得る。

白金配位化合物は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり１～５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０～４００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

タキサン化合物は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり５０～４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７５～２５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で、特にパクリタキセルでは約１７５～２５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で、ドセタキセルでは約７５～１５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

カンプトテシン化合物は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり０．１～４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１～３００ｇ／ｍ^２の投与量で、特にイリノテカンでは約１００～３５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で、トポテカンでは約１～２ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり３０～３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０～２５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で、特にエトポシドでは約３５～１００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、テニポシドでは約５０～２５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり２～３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投与量で、特にビンブラスチンでは約３～１２ｍｇ／ｍ^２の投与量で；ビンクリスチンでは約１～２ｍｇ／ｍ^２の投与量で、ビノレルビンでは約１０～３０ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり２００～２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投与量、例えば７００～１５００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、特に５－ＦＵでは２００～５００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００～１２００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、及びカペシタビンでは約１０００～２５００ｍｇ／ｍ^２で投与することが有利である。

ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１００～５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１２０～２００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、特にシクロホスファミドでは約１００～５００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、クロランブシルでは約０．１～０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルムスチンでは約１５０～２００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、ロムスチンでは約１００～１５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１０～７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１５～６０ｍｇ／ｍ^２の投与量で、特にドキソルビシンでは約４０～７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５～４５ｍｇ／ｍ^２の投与量で、及びイダルビシンでは約１０～１５ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。

抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置される病態に応じて、１日当たり約１～１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５～５０ｍｇ、好ましくは１日２回１０～２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な期間にわたり治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な期間にわたり治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０～１００ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。

抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１～５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の投与量で投与するか、又は異なる場合には当技術分野で知られている通りに投与することが有利である。トラスツズマブは、一連の治療毎に、体表面積１平方メートル当たり１～５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、特に、２～４ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することが有利である。これらの投与量は、一連の治療毎に、例えば１回又は２回以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎、又は２８日毎に繰り返されてもよい。

式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩、及び立体異性体形態は、それらが、標識された化合物と、他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との間の複合体の形成の検出又は特定に使用され得る点で有用な診断用の性質を有し得る。

検出又は特定の方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質等の標識剤により標識されている化合物を使用し得る。放射性同位体の例として、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３Ｈ、及び^１４Ｃが挙げられる。酵素は、通常、検出可能な反応を触媒する適切な基質の共役によって検出可能になる。その例として、例えば、ベータ－ガラクトシダーゼ、ベータ－グルコシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは西洋ワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光物質として、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼが挙げられる。

生体サンプルは、体組織又は体液と定義され得る。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液、及び同類のものである。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、下記の実施例で説明する。別途断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。

立体中心が「ＲＳ」で示される場合、別途示さない限り、これは、この示された中心で立体異性体の混合物が得られたことを意味する。いくつかの化合物中の立体中心に関する立体化学的配置は、「Ｒ」若しくは「Ｓ」で、及び／又は絶対立体配置を示す実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合で示されることが知られている。いくつかの化合物について、示された立体中心での立体化学的配置は、実線の結合と共に「Ｒ^＊」若しくは「Ｓ^＊」として示されるか、又は立体中心での絶対立体化学的を示す実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合は、絶対的ではあるが未確定である。そのため、Ｓ^＊として示される立体中心は、絶対立体中心であることを意味するが、それがＳかＲかは判別されない。

これ以降で使用される場合、用語：「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＦＡ」は、ギ酸を意味し、「ＴｆＯＨ」は、トリフルオロメタンスルホン酸を意味し、「ＤＩＰＥＡ」又は「ＤＩＥＡ」は、エチルジイソプロピルアミン、又はＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン、又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「Ｒ_Ｔ」又は「Ｒ_ｔ」は、保持時間を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを意味し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＴＢＡＩ」は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析を意味し、「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰を意味する。

実施例１

ａ）中間体１の調製
７－ヒドロキシチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

中間体１を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１９８０，＃１ｐ．１１３－１２６で説明されているように合成した。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）（Ｖａｒｉａｎ）７．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ）．

ｂ）中間体２の調製
６－（（フェニルアミノ）メチレン）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン

撹拌子、中間体１（７－ヒドロキシチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン）（６５．０ｇ，３８９ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（６００ｍＬ）を、１Ｌ丸底フラスコに入れた。得られた混合物を１３５℃で撹拌し、トリメトキシメタン（６１．９ｇ，５８３ｍｍｏｌ）及びアニリン（３６．２ｇ，３８９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。得られた混合物を、１６時間にわたり１３５℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ別した。ろ過ケーキを、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。この固体を５０℃で乾燥させて、黄色固体として中間体２（５２．０ｇ，純度９７．９％，収率４８．４％）を得た。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）１３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），１２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．４Ｈ），１１．４６（ｓ，０．４Ｈ），１１．３２（ｓ，０．６Ｈ），８．８４－８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ）

ｃ）中間体３の調製
７－クロロ－５－オキソ－４，５－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルバルデヒド

撹拌子、中間体２（６－（（フェニルアミノ）メチレン）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン）（５２．０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（５２．７ｇ，３４４ｍｍｏｌ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）を、２Ｌ丸底フラスコに入れた。得られた混合物を、１８時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、黄色固体が析出し、この混合物を１時間にわたり２５℃で撹拌した。この黄色固体をろ別により集めて、黄色固体として中間体３（３３．０ｇ，純度９５．６％，収率７６．８％）を得た。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）１３．１３－１２．５８（ｍ，１Ｈ），１０．２３－１０．１４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）

ｄ）中間体４の調製
６－モルホリノピリジン－３，４－ジアミン

中間体４を、国際公開第２０１４／０８１９７Ａ１号パンフレットで説明されているように合成した。

ｅ）中間体５の調製
７－クロロ－６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

撹拌子、中間体３（７－クロロ－５－オキソ－４，５－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルバルデヒド）（１．００ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）、中間体４（６－モルホリノピリジン－３，４－ジアミン）（１．０９ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）、塩化第二鉄（３．０４ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、及び乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を、４０ｍＬガラス瓶に入れ、１時間にわたり１１０℃で撹拌した。次いで、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝約９．０に調整し、ろ過し、次いで、ろ液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝０％～５０％）で精製して、黒色粉末として中間体５（９００ｍｇ，純度８６．０％，収率４２．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ａ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝０．７９分、Ｃ１７Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの質量計算値３８７．０６、ｍ／ｚ実測値３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｆ）化合物１、２、及び３の調製
６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン；（Ｓ）－６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン；及び（Ｒ）－６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

撹拌子、中間体５（７－クロロ－６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン）（４００ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）、中間体６（（Ｓ）－１－（ピリミジン－２－イル）エタンアミンヒドロクロリド）（２１３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２２４ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３４．５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びクロロホルム（６ｍＬ）を、８ｍＬガラス瓶に入れ、１２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を室温まで緩やかに冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×５回）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１（立体異性体の混合物）を得た。この粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。次いで、この生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件３８％Ｂ～６８％Ｂ）でさらに精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この溶液を凍結乾燥させて、生成物を得た。この生成物を、ＳＦＣ分離（分離条件：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５（８０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）で精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この混合物を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物２（３６．４ｍｇ，純度１００％，収率８．７％）を得、黄色粉末として化合物３（１０６ｍｇ，純度１００％，収率２５．１％）を得た。

化合物２ （Ｓ）－６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．５８分、Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２Ｓの質量計算値４７４．１６、ｍ／ｚ実測値４７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）δ １３．１６（ｓ，０．３Ｈ），１３．１２（ｓ，０．７Ｈ），１２．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．７Ｈ），１１．９９（ｓ，０．３Ｈ），１１．９６（ｓ，０．７Ｈ），８．８７－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，０．３Ｈ），８．５２（ｓ，０．７Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．７Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，０．３Ｈ），５．７３－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，３Ｈ）．

化合物３
（Ｒ）－６－（６－モルホリノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ、方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．５８分、Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２Ｓの質量計算値４７４．１６、ｍ／ｚ実測値４７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）δ １３．２６（ｂｒ．ｓ．，０．２Ｈ），１３．１８（ｂｒ．ｓ．，０．８Ｈ），１２．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．７Ｈ），１１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８７－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，０．３Ｈ），８．５１（ｓ，０．７Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．７Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，０．３Ｈ），５．７３－５．６４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，３Ｈ）．

実施例２

ａ）中間体９の調製
２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－ニトロピリジン－４－アミン

撹拌子、中間体７（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン）（１．００ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、中間体８（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン）（８００ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、及びｎ－ブタノール（１０ｍＬ）を、４０ｍＬガラス瓶に入れ、１６時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、黄色固体が生じた。この沈殿物をろ別し、エタノール（５ｍＬ×３回）で洗浄して、黄色粉末として中間体９（１．５０ｇ，純度９０．０％，収率９２．９％）を得た。

ｂ）中間体１０の調製
６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３，４－ジアミン

撹拌子、中間体９（２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－ニトロピリジン－４－アミン）（１．５０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）を水素化ガラス７５ｍＬに添加した後、この混合物に、湿ったパラジウム炭素（４００ｍｇ，水中に５０％）を添加し、窒素で３回脱気した後に水素で３回脱気し、次いで、この混合物を、水素（４０ｐｓｉ）雰囲気下で２時間にわたり３０℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５μ、移動相：水（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％Ｂ～３５％Ｂ）で精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、褐色粉末として中間体１０（８００ｍｇ、純度９５．０％、収率５７．５％）を得た。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）

ｃ）中間体１２の調製
７－クロロ－６－（６－ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

撹拌子、中間体３（７－クロロ－５－オキソ－４，５－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルバルデヒド）（５７９ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、中間体１０（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３，４－ジアミン）（６２０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、及び乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を、４０ｍＬガラス瓶に入れ、次いで、この反応混合物にＦｅＣｌ_３（８８８ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝約９．０に調整し、ろ過した。次いで、ろ液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０％～５％メタノール）で精製して、黒色粉末として中間体１２（２２０ｍｇ，純度８０．０％，収率１５．６％）を得た。

ｄ）化合物６、化合物７、及び化合物８の調製
（ｒａｃ）－６－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン；（Ｓ＊）－６－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン；及び（Ｒ＊）－６－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

撹拌子、中間体１２（７－クロロ－６－（６－ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン）（２００ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）、中間体１３（（ｒａｃ）－２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エタンアミンヒドロクロリド）（７２．５ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（４９４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、及びｎ－ブタノール（５ｍＬ）を、４０ｍＬガラス瓶に入れ、１６時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×５回）で抽出した。まとめた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ １０ｕ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／分、勾配条件：１８％Ｂ～４８％Ｂ）でさらに精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この混合物を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物６（５０．０ｍｇ，純度１００％，収率２４．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（基本手順Ｃ、方法１）：Ｒ_Ｔ＝１．９８分；ピーク面積：１００％。

化合物７及び８を、化合物６のＳＦＣ分離（分離条件：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ：Ａ：Ｂ＝５５：４５（８０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により得た。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この溶液を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物７（１１．６ｍｇ，純度９９．０％，収率２３．０％）を得、黄色粉末として化合物８（１６．６ｍｇ，純度１００％，収率３３．２％）を得た。

化合物７
（Ｓ＊）－６－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．７５分、Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_３Ｓの質量計算値５３２．２０、ｍ／ｚ実測値５３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ １３．３５－１３．０７（ｍ，１Ｈ），１２．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），１２．１７－１１．７１（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，０．３Ｈ），８．４６（ｓ，０．７Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．７Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，０．３Ｈ），５．７８－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，６Ｈ）．

化合物８
（Ｒ＊）－６－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．７５分、Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_３Ｓの質量計算値５３２．２０、ｍ／ｚ実測値５３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ １３．４５－１３．１２（ｍ，１Ｈ），１２．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），１１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，０．３Ｈ），８．４５（ｓ，０．７Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，０．７Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．３Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，６Ｈ）．

下記の化合物を、必要に応じて代替の出発物質を使用して、上記の実施例のうちの１つの反応プロトコルに従って調製した。（表１において、Ｅｘ．Ｘは、この化合物の調製が実施例Ｘで説明されているか又は実施例Ｘに従って調製されることを示す）。

当業者に理解されているように、示されたプロトコルを使用して合成される化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、及び／又は残留溶媒若しくは少量の不純物を含み得る。塩形態として単離される化合物は、化学量論的な整数、即ち、一塩若しくは二塩であってもよいし、中間の化学量論であってもよい。

化合物についての精製法、ＬＣＭＳ、ＳＦＣ、及びＮＭＲは、表１に示される手順に従って調製した。

化合物４
６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

及び化合物５
（Ｓ）－６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－７－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

反応を完了させた後、この混合物を室温まで緩やかに冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×５回）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物４（立体異性体の混合物）を得、この粗化合物４を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝０％～１００％テトラヒドロフラン）で精製した。次いで、化合物４を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件：２０％ Ｂ～５０％ Ｂ）でさらに精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この溶液を凍結乾燥させて粗生成物を得、この粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝６５：３５（８０ｍＬ／分）；カラム温度：３８；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０；エバポレーター温度：２０；トリマー温度：２５；波長：２２０ｎｍ）で精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物５（５５．２ｍｇ、純度９８．８％、収率８．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．０５分、Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_９ＯＳの質量計算値４８７．１９、ｍ／ｚ実測値４８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）δ１３．１２（ｓ，０．３Ｈ），１３．０８（ｓ，０．７Ｈ），１２．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．７Ｈ），１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８７－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，０．３Ｈ），８．４９（ｓ，０．７Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１．７Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，０．３Ｈ），５．７３－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，３Ｈ）．

化合物９、化合物１０、及び化合物１１
６－（５－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－（（（Ｓ＊）－２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン；（Ｓ＊）－６－（５－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－（（（Ｓ＊）－２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン；及び（Ｒ＊）－６－（５－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－（（（Ｓ＊）－２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

反応を完了させた後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（８ｍＬ×５回）で抽出した。まとめた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物９を得、この粗生成物９を、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１０：１）で精製して、黄色粉末として化合物９（５０．０ｍｇ，純度９９．０％，収率６４．４％）を得た。このラセミ生成物を、ＳＦＣ（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５（８０ｍＬ／分）；カラム温度：３８；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）で精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この溶液を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物１０（９．８ｍｇ，純度９９．１％，収率１９．４％）を得、黄色粉末として化合物１１（２．７ｍｇ，純度９８．８％，収率５．３％）を得た。

化合物１０
（Ｓ＊）－６－（５－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－（（（Ｓ＊）－２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．９４分、Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_３Ｓの質量計算値５３２．２０、ｍ／ｚ実測値５３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）δ １３．０９（ｓ，０．５Ｈ），１２．９４（ｓ，０．５Ｈ），１２．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１２．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ），１１．８５（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０６（ｍ，６Ｈ）．

化合物１１
（Ｒ＊）－６－（５－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－（（（Ｒ＊）－２－メトキシ－１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ；方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．９４分、Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_３Ｓの質量計算値５３２．２０、ｍ／ｚ実測値５３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ １２．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．４Ｈ），１２．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８７－８．７５（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，１．４Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，０．６Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，６Ｈ）．

化合物１２
（Ｓ＊）－７－（（２－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）プロピル）アミノ）－６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン ０．６ギ酸塩

反応が完了した後、この混合物を室温まで緩やかに冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×５回）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ １０ｕ、移動相Ａ：水（１０Ｍｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／分、勾配条件：１２％ Ｂ～４２％ Ｂ）でさらに精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。この混合物を凍結乾燥させて、黄色粉体として化合物１２（６．０ｍｇ、純度９８．５％、収率１４．５％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（基本手順Ｂ、方法１）：Ｒ_Ｔ＝３．２７分、Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_９ＯＳの質量計算値５１５．２２、ｍ／ｚ実測値５１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
基本手順Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）（Ｖａｒｉａｎ）δ １２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ），５．６１－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，６Ｈ）．

分析パート
ＬＣＭＳ ＨＰＬＣ
基本手順Ａ
ＬＣＭＳ測定を、脱気装置を備えたクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別途示されていない限り５０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び下記の各方法において指定されるカラムを含むＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ ＥＶシリーズシステムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。０．２５秒のサイクル時間を使用して１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。検出器電圧は１．６ｋＶであり、イオン源温度を２５０℃で維持した。窒素を、ネブライザーガスとして使用した。データ取得を、ＬＣＭＳソルーションデータシステムで実施した。

方法１
基本手順Ａに加えて：０．８ｍＬ／分の流速で、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で逆相ＨＰＬＣを実行した。２種の移動相（移動相Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を用いて、勾配条件（６分で９０％Ａ、１０％Ｂから２０％Ａ、８０％Ｂへ、次いで０．５分にわたりこの条件を保持、０．０１分で９０％Ａ及び１０％Ｂへ、次いで０．４９分にわたり９０％Ａ、１０Ｂで再平衡）を実行した。０．１～２０μＬの注入容積を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合には７０Ｖであった。

基本手順Ｂ
ＬＣ測定を、脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び下記の各方法において指定されるカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムを使用して実施した。ＤＡＤからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーター（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０又は６１４０）及びＥＬＳＤに送った。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。ネブライザーガスとして、窒素を使用した。乾燥ガス温度を、３５０℃で維持した。キャピラリ電圧は、正イオン化モードでは２．５Ｖであり、負イオン化モードでは３．０Ｖであった。質量スペクトルを、ステップサイズ０．１で１００から１０００まで走査することにより取得した。サイクルタイムは、０．８９秒／サイクルである。データ取得を、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｂ．０４．０３で実施した。

方法１
基本手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流速で、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８カラム（５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実行した。２種の移動相（移動相Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ）を使用した。１００％Ａを１分間保持し、１００％Ａから４０％Ａへの勾配を４分間適用し、２．５分間で４０％Ａから１５％Ａへ低下させた。次いで、２分間で１００％Ａに戻し、０．５分間保持した。ポスト時間は０．５分である。オーブン温度は、５０℃であった。注入容積は２μＬである。（ＭＳ極性：正）

基本手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置を備えたクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別途示されていない限り５０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び下記の各方法において指定されるカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズシステムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。０．５２秒のサイクル時間を使用して１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶであり、イオン源温度を３５０℃で維持した。窒素を、ネブライザーガスとして使用した。データ取得を、ＬＣ／ＭＳＤ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎデータシステムで実施した。

方法１
基本手順Ｃに加えて：０．８ｍＬ／分の流速で、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８カラム（５ｕｍ、２．１＊５０ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣを実行した。２種の移動相（移動相Ａ：水（１Ｌ）＋ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、勾配条件（６分で９０％Ａ、１０％Ｂから２０％Ａ、８０％Ｂへ、次いで０．５分にわたりこの条件を保持、０．０１分で９０％Ａ及び１０％Ｂへ、次いで０．４９分にわたり９０％Ａ、１０Ｂで再平衡）を実行した。０．１～２０μＬの注入容積を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合には７０Ｖであった。

ＮＭＲ
ＮＭＲに関する基本手順Ａ
ＮＭＲ実験を、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００の場合はＢＢＯ ４００ ＭＨｚプローブヘッドを装備して、Ｖａｒｉａｎ ４００の場合はＶａｒｉａｎ ４００ ＡＳＷ ＰＦＧ ４ｎｕｃ（^１Ｈ、^１３Ｃ、^１９Ｆ、^３１Ｐ）プローブヘッドを装備した、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００及びＶａｒｉａｎ ４００分光計を使用して実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。

薬理学パート
生物学的アッセイ
ＦＧＦＲ３野生型移動度シフトアッセイ（酵素アッセイ）
２５μＬの最終反応体積で、０．０４ｎｇ／μＬのヒトＦＧＦＲ３野生型酵素（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの細胞質ドメイン）を、７５μＭ ＡＴＰ、１μＭ ＦＬ－ペプチド３０基質、及び２５０ｎＬの試験用化合物（１％ＤＭＳＯ最終）と共にアッセイバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００３％ Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＤＴＴ）中でインキュベートした。３０℃で５０分間のインキュベーションの後に、１０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ ｐＨ８．０で反応を停止させ、次いで２５μＬの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーＥＺリーダーＩＩで測定した。基質－生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点）を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ移動度シフトアッセイ（酵素アッセイ）
２５μＬの最終反応体積で、０．０４ｎｇ／μＬのヒトＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ酵素（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの、Ｖ５５５Ｍ変異を保有する細胞質ドメイン）を、３０μＭ ＡＴＰ、１μＭ ＦＬ－ペプチド３０基質、及び２５０ｎＬの試験用化合物（１％ＤＭＳＯ最終）と共にアッセイバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００３％ Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＤＴＴ）中でインキュベートした。３０℃で４５分間のインキュベーションの後に、１０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ ｐＨ８．０で反応を停止させ、次いで２５μＬの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーＥＺリーダーＩＩで測定した。基質－生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点）を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ移動度シフトアッセイ（酵素アッセイ）
２５μＬの最終反応体積で、０．０４ｎｇ／μＬのヒトＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｌ酵素（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの、Ｖ５５５Ｌ変異を保有する細胞質ドメイン）を、４０μＭ ＡＴＰ、１μＭ ＦＬ－ペプチド３０基質、及び２５０ｎＬの試験用化合物（１％ＤＭＳＯ最終）と共にアッセイバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００３％ Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＤＴＴ）中でインキュベートした。３０℃で５０分間のインキュベーションの後に、１０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ ｐＨ８．０で反応を停止させ、次いで２５μＬの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーＥＺリーダーＩＩで測定した。基質－生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点）を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

ＮＩＨ／３Ｔ３ ＦＧＦＲ３ ＷＴ－ＴＡＣＣ３細胞増殖アッセイ
１日目に、９０μＬの細胞懸濁液（ＦＧＦＲ３ ＷＴ－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を過剰発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計３０，０００個の細胞）を、９６ウェルプレートに播き、次いで３７℃及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、試験用化合物の１０倍原液を含む１０μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での９用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ_２で７２時間インキュベーションした後、５日目に、体積５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を、細胞を入れた９６－ウェルプレート中に添加し、このプレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、ＲＬＵ（相対発光量）を測定した。ＲＬＵ値を生存％まで正規化し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

ＮＩＨ／３Ｔ３ ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ－ＴＡＣＣ３細胞増殖アッセイ
１日目に、９０μＬの細胞懸濁液（ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を過剰発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計３０，０００個の細胞）を、９６ウェルプレートに播き、次いで３７℃及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、試験用化合物の１０倍原液を含む１０μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での９用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ_２で７２時間インキュベーションした後、５日目に、体積５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を、細胞を入れた９６－ウェルプレート中に添加し、このプレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、ＲＬＵ（相対発光量）を測定した。ＲＬＵ値を生存％まで正規化し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

ＮＩＨ／３Ｔ３モック細胞増殖アッセイ
１日目に、９０μＬの細胞懸濁液（上記の２つの増殖アッセイと同じコントロールベクターをトランスフェクトしたＮＩＨ／３Ｔ３細胞）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計３０，０００個の細胞）を、９６ウェルプレートに播き、次いで３７℃及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、試験用化合物の１０倍原液を含む１０μＬの増殖培地を、細胞培養（３０μＭから始まる３倍連続希釈での９用量点、０．３％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ_２で７２時間インキュベーションした後、５日目に、体積５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を、細胞を入れた９６－ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、ＲＬＵ（相対発光量）を測定した。ＲＬＵ値を生存％まで正規化し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。このアッセイは、ＮＩＨ／３Ｔ３ ＦＧＦＲ ＷＴ／Ｖ５５５Ｍ－ＴＡＣＣ３細胞増殖アッセイに関するカウンターアッセイとして機能し、オフターゲット効果によって引き起こされる試験用化合物の一般的な毒性を示す。

ＮＩＨ／３Ｔ３ ＦＧＦＲ３ ＷＴ－ＴＡＣＣ３細胞性ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫアッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＤアッセイ）
５０μＬの細胞懸濁液（ＦＧＦＲ３ ＷＴ－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を過剰発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計１０，０００個の細胞）を、３８４ウェルプレートに播いた。３７℃及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベーションした後、１０倍の試験用化合物を含む５．５μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ_２で１時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）を、キット説明書に従って、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫレベル検出について適用した。ＲＦＵ（相対蛍光単位）をＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ｅｘ．６８０ｎｍ，ｅｍ．６１５ｎｍ）で測定し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

ＮＩＨ／３Ｔ３ ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ－ＴＡＣＣ３細胞性ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫアッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＤアッセイ）
５０μＬの細胞懸濁液（ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ－ＴＡＣＣ３融合タンパク質を過剰発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計１０，０００個の細胞）を、３８４ウェルプレートに播いた。３７℃及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベーションした後、１０倍の試験用化合物を含む５．５μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ_２で１時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）を、キット説明書に従って、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫレベル検出について適用した。ＲＦＵ（相対蛍光単位）をＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ｅｘ．６８０ｎｍ，ｅｍ．６１５ｎｍ）で測定し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ_５０（Ｍ）、ｐＩＣ_５０（－ｌｏｇＩＣ_５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。

また、本発明は以下を提供する。
［１］
式（Ｉ）：

［式中、
Ａ _１ 、Ａ _２ 、及びＡ _３ はそれぞれ、独立して、ＣＨ、ＣＲ ^ａ 、又はＮを表し、但し、Ａ _１ 、Ａ _２ 、及びＡ _３ のうちの最大２つは、ＣＲ ^ａ を表し得；
Ｃ１は、水素若しくはＣ _１～４ アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシル、若しくはＣ _１～４ アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒に、それらが結合している炭素原子と共にＣ _３～６ シクロアルキルを形成し；
Ｙは、直接的結合、－Ｏ－、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ ^ｙ 、Ｓ（＝Ｏ） _２ 、又はＣ _１～４ アルキルであり；
Ｒ ^ｙ は、水素又はＣ _１～４ アルキルであり；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、ハロＣ _１～６ アルキル、ハロ、Ｃ _１～６ アルコキシ、カルボキシル、Ｃ _１～６ アルキルオキシカルボニル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _２～６ アルキニル、シアノ、シアノＣ _１～６ アルキル、ヒドロキシＣ _１～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ _２ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ _１～４ アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ _１～４ アルキル） _２ 、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
各Ｒ ^ｂ は、独立して、水素、Ｃ _１～６ アルキル、ハロＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルコキシ、Ｃ _１～６ アルキルオキシカルボニル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _２～６ アルキニル、シアノＣ _１～６ アルキル、ヒドロキシＣ _１～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ _２ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ _１～４ アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ _１～４ アルキル） _２ 、Ｃ _３～６ シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリル、又はＣ _３～６ シクロアルキル又はフェニル又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されているＣ _１～６ アルキルであり；
Ｄは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ ^ｃ 置換基で置換されており；
各Ｒ ^ｃ は、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルキルオキシ、ヒドロキシＣ _１～６ アルキル、ハロＣ _１～６ アルキル、ハロＣ _１～６ アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯＯＣ－Ｃ _１～６ アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ _１～６ アルキルで置換されているＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シアノ、シアノＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ _２ －Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のカルボシクリル又は３～１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ _１～６ アルコキシ、ハロＣ _１～６ アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ _１～６ アルキル、ハロＣ _１～６ アルキル、オキソ、－ＳＯ _２ －ＮＨ _２ 、－ＳＯ _２ －ＮＨ（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＳＯ _２ －Ｎ（Ｃ _１～４ アルキル） _２ 、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _２～６ アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _１～６ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ _３～６ シクロアルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物であって、その任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
［２］
下記式（Ｉ－ａ）

を有する、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｄは、ピペラジン－１－イルであり、前記ピペラジン－１－イルは、任意選択的に、１～５個のＲ ^ｃ 置換基で置換されている、［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
Ｄは、モルホリン－１－イルであり、前記モルホリン－１－イルは、任意選択的に、１～５個のＲ ^ｃ 置換基で置換されている、［１］又は［２］に記載の化合物。
［５］
Ｄは、４、５、６、又は７員の単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ ^ｃ 置換基で置換されている、［１］又は［２］に記載の化合物。
［６］
Ａ２は、Ｎを表し、且つＡ _１ 及びＡ _３ はそれぞれ、ＣＨを表す、［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ａ _３ は、Ｎを表し、且つＡ _１ 及びＡ _２ はそれぞれ、ＣＨを表す、［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
Ｙは、直接的結合である、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
Ｃ _１ は、水素であり、Ｃ _２ は、Ｃ _１～４ アルコキシである、［１］～［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
Ｃ _１ 及びＣ _２ は、Ｃ _１～４ アルキルである、［１］～［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］
Ｃ _１ 及びＣ _２ は、水素である、［１］～［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］
各Ｒ ^ｂ は、水素である、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
Ｄは、任意選択的に、１個又は２個のＲ _ｃ 置換基で置換されており、各Ｒ _ｃ は、独立して、オキソ；Ｃ _１～６ アルキル、例えばメチル；ハロ、例えばフルオロ；Ｃ _１～６ アルコキシ、例えばメトキシ；及びハロＣ _１～６ アルキル、例えばトリフルオロメチル又はトリフルオロエチルから選択される、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
各Ｒ _ｃ は、Ｃ _１～６ アルキルであり、例えばメチルである、［１３］に記載の化合物。
［１５］
Ｄは置換されていない、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
Ｂは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～５個のＲ置換基で置換されている、［１］～［１５］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］
Ｂは、芳香族ヘテロシクリルである、［１６］に記載の化合物。
［１８］
Ａ _１ 及びＡ _３ は、ＣＨを表し、且つＡ _２ は、Ｎを表すか、又はＡ _３ は、Ｎを表し、且つＡ _１ 及びＡ _２ は、ＣＨを表し；
Ｃ１は、水素又はＣ _１～４ アルキルであり、特に水素又はメチルであり；
Ｃ２は、水素、又はＣ _１～４ アルキル、又はＣ _１～４ アルコキシであり、特に水素、メチル、又はメトキシであり；
Ｙは、直接結合であり；
各Ｒ ^ｂ は、水素であり；
Ｄは、Ｎ又はＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個又は２個のＲ ^ｃ 置換基で置換されており；特にＤは、ピペラジニル又はモルホリニルであり、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ ^ｃ 置換基で置換されており；特にＤは、任意選択的に置換されているピペラジニル又は任意選択的に置換されているモルホリニルであり、前記環系は、任意選択的に、１個又は２個のＲ ^ｃ 置換基、例えば１個又は２個のＣ _１～４ アルキル、例えば１個又は２個のメチルで置換されており；
Ｂは、１個又は２個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢは、非置換のピリミジニルである、
［１］又は［２］に記載の化合物。
［１９］
前記化合物は、

から選択される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
［２０］
［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［２１］
治療での使用のための、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物。
［２２］
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置での使用のための、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物。
［２３］
癌の予防又は処置での使用のための、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物。
［２４］
癌の処置での使用のための、［２３］に記載の使用のための化合物。
［２５］
前記癌は、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌である、［２４］に記載の使用のための化合物。
［２６］
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置のための医薬品の製造のための、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［２７］
癌の予防又は処置のための医薬品の製造のための、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［２８］
癌の処置のための、［２７］に記載の化合物の使用。
［２９］
前記癌は、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌である、［２８］に記載の化合物の使用。
［３０］
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は処置の方法であって、それを必要とする対象に、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   
   ［式中、
   Ａ_２は、Ｎを表し、且つＡ_１及びＡ_３はそれぞれ、ＣＨを表すか、又は、Ａ_３は、Ｎを表し、且つＡ_１及びＡ_２はそれぞれ、ＣＨを表し；
   Ｃ１は、水素若しくはＣ_１～４アルキルであり；
   Ｃ２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、若しくはＣ_１～４アルコキシであり；
   Ｙは、直接的結合であり；
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素であり；
   Ｄは、Ｎ、又はＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、１～２個のＲ^ｃ置換基で置換されており；
   各Ｒ^ｃは、独立して、Ｃ _１～６アルキルであり；
   Ｂは、１個又は２個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族単環式ヘテロシクリルである］
   の化合物、その互変異性体、その立体化学的異性体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
2. 前記化合物は、下記式（Ｉ－ａ）
   
   を有する、請求項１に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
3. Ｄは、ピペラジン－１－イルであり、前記ピペラジン－１－イルは、任意選択的に、１～２個のＲ^ｃ置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
4. Ｄは、モルホリン－１－イルであり、前記モルホリン－１－イルは、任意選択的に、１～２個のＲ^ｃ置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
5. Ａ_２は、Ｎを表し、且つＡ_１及びＡ_３はそれぞれ、ＣＨを表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
6. Ａ_３は、Ｎを表し、且つＡ_１及びＡ_２はそれぞれ、ＣＨを表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
7. Ｃ_１は、水素であり、Ｃ_２は、Ｃ_１～４アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
8. Ｃ_１及びＣ_２は、Ｃ_１～４アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
9. Ｃ_１及びＣ_２は、水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
10. Ｄは置換されていない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
11. Ｄは、ピペラジニル又はモルホリニルであり、前記ピペラジニル又はモルホリニルは、任意選択的に、１個又は２個のＲ^ｃ置換基で置換されており、Ｂは、非置換のピリミジニルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
12. 前記化合物は、
    
    から選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
14. 癌の処置での使用のための、請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記癌は、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌である、医薬組成物。
15. 癌の処置のための医薬品の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、立体化学的異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用であって、前記癌は、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍを有する癌である、使用。