JP7696466B2 - Ｓｍｎ２を調節するための化合物及び方法 - Google Patents

Description

配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０２１年２月２６日に作成された４４ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０３６７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されたファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

細胞または対象においてＳＭＮ２ ＲＮＡを調節するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状を寛解させるのに有用である。そのような症状には、筋力の低下；そのような症状には筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下があげられる。

近位脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄運動神経の喪失を特徴とする遺伝性神経変性疾患である。ＳＭＡは、早期発症の常染色体劣性疾患であり、乳児の主要な遺伝的死因である。ＳＭＡの重症度は患者によって異なるため、４つのタイプに分類されている。Ｉ型ＳＭＡは、出生時または６か月以内に発症する最も重症の形態であり、通常２年以内に死亡する。Ｉ型ＳＭＡの子供は、座ったり歩いたりすることができない。ＩＩ型ＳＭＡは中間形態であり、患者は座ることはできるが、立ったり歩いたりすることはできない。慢性型疾患であるＩＩＩ型ＳＭＡの患者は、通常、生後１８か月でＳＭＡを発症する（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９８，７，１５３１－１５３６）。ＩＶ型ＳＭＡはより穏やかな形態であり、通常１８歳以降、場合によっては１０歳以降に発症する。ＩＶ型ＳＭＡの患者は、限定的な軽度の運動障害があり、成人期に歩くことができ、一般に呼吸や栄養の問題はない（Ｆａｒｒａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ，２０１７，８１，３５５－３６８；Ｄ’Ａｍｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ．ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，６：７１）。

ＳＭＡの分子的機序は、運動神経生存遺伝子１（ＳＭＮ１）の両方のコピーの喪失であり、これはＳＭＮテロメア型としても知られ、ｓｎＲＮＰ生合成とリサイクルに関与すると考えられている多タンパク質複合体の一部であるタンパク質をコードする。ほぼ同一の遺伝子であるＳＭＮ２は、ＳＭＮセントロメア型としても知られている可能性があり、染色体５ｑ１３の重複領域に存在し、疾患の重症度を調節する。ＳＭＮ１とＳＭＮ２は同じタンパク質をコードする可能性があるが、通常のＳＭＮ１遺伝子の発現は完全長の運動神経生存（ＳＭＮ）タンパク質の発現のみをもたらし、ＳＭＮ２遺伝子の発現は２つの異なるタンパク質形態、完全長のＳＭＮ２タンパク質、及び切断型ＳＭＮ２タンパク質、ＳＭＮΔ７タンパク質をもたらす。ＳＭＮ２には、エキソン７の＋６の位置に翻訳的非表現突然変異が含まれているため、ＳＭＮ２転写産物にエキソン７が非効率的に含まれている。したがって、ＳＭＮ２の主な形態は、不安定で不活性なエキソン７を欠く切断型である（Ｃａｒｔｅｇｎｉ ａｎｄ Ｋｒａｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００２，３０，３７７－３８４）。ＳＭＮ２遺伝子の発現は、完全長ＳＭＮタンパク質の約１０～２０％、不安定／非機能性ＳＭＮΔ７タンパク質の８０～９０％をもたらす。ＳＭＮタンパク質は、スプライセオソームの組み立てで確立された役割を果たし、神経軸索及び神経末端でのｍＲＮＡ輸送を仲介する可能性もある。

本発明の目的は、ＳＭＡを治療するための化合物、方法及び医薬組成物を提供することである。

細胞または対象のＳＭＮ２ ＲＮＡのスプライシングを調節するための化合物、方法及び医薬組成物が提供される。特定の実施形態で、ＳＭＮ２ ＲＮＡのスプライシングを調節するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、エキソン７を含むＳＭＮ２ ＲＮＡの量を増加させる。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、完全長ＳＭＮ２タンパク質の発現を増加させる。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態で、対象は神経変性疾患である。特定の実施形態で、対象は脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。

神経変性疾患の少なくとも１つの症状を寛解させるのに有用な方法も提供される。特定の実施形態で、神経変性疾患はＳＭＡである。特定の実施形態で、症状には、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下があげられる。特定の実施形態で、ＳＭＡを治療するための修飾オリゴヌクレオチドが本明細書で提供される。

上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれもあくまで例示的かつ説明的なものに過ぎず、限定的なものではない点を理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」という用語、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。

本明細書で使用される条項の見出しは、あくまで構成上の目的のものであって、記載される発明の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩ参照配列レコードを含む、本明細書で引用されるすべての文書、または文書の一部は、本明細書で考察される文書の一部に関して、ならびにそれらの全体が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

特に指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。

本明細書で使用する場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態で、２’－デオ
キシリボヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボヌクレオシドであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にみられるようなβ－Ｄ立体配置を有する２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態で、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでもよい、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含んでもよい。

本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。特に明記しない限り、２’－ＭＯＥ糖部分はβ－Ｄ立体配置である。「ＭＯＥ」とは、Ｏ－メトキシエチルを意味する。

本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

本明細書で使用する場合、「２’－ＮＭＡ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３基を意味する。「２’－ＮＭＡ糖部分」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの糖部分を持つ２’－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３基を意味する。特に明記しない限り、２’－ＮＭＡ糖部分はβ－Ｄ立体配置である。「ＮＭＡ」はＯ－Ｎ－メチルアセトアミドを意味する。

本明細書で使用する場合、「２’－ＮＭＡヌクレオシド」とは、２’－ＮＭＡ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

本明細書で使用する場合、「２’－ＯＭｅ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＯＭｅ糖部分」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_３基を意味する。特に明記しない限り、２’－ＯＭｅ糖部分はβ－Ｄ立体配置である。「ＯＭｅ」はＯ－メチルを意味する。

本明細書で使用する場合、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」とは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

本明細書で使用する場合、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。糖部分に関して本明細書で使用する場合、「２’－置換」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。

本明細書で使用する場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾された核酸塩基である。

本明細書で使用する場合、「投与する」とは、対象に医薬品を与えることを意味する。

本明細書で使用する場合、治療に関連する「寛解」とは、少なくとも１つの症状が、その治療を行わない場合の同じ症状と比べて改善することを意味する。特定の実施形態では、寛解は、症状の重症度もしくは頻度の低下、または発症の遅延もしくは症状の重症度もしくは頻度の進行の遅延である。特定の実施形態で、症状は、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下である。

本明細書で使用する場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的
核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用する場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも１つのアンチセンス活性を得ることができるオリゴマー化合物またはオリゴマー二重鎖を意味する。

本明細書で使用する場合、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

本明細書で使用する場合、「二環式糖」または「二環式糖部分」は、２つの環を含む修飾糖部分を意味し、このとき第２の環は、第１の環内の２つの原子を接続する架橋を介し形成され、これによって２環式構造が形成される。特定の実施形態で、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。特定の実施形態で、フラノシル部分はリボシル部分である。特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。

本明細書で使用する場合、「脳脊髄液」または「ＣＳＦ」とは、脳及び脊髄の周りの空間を満たす液体を意味する。「人工脳脊髄液」または「ａＣＳＦ」は、脳脊髄液の特定の特性を有する調製または製造された液体を意味する。

本明細書で使用する場合、「ｃＥｔ」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’から２’への架橋を意味し、架橋は４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’の式を有し、架橋メチル基はＳ配置にある。「ｃＥｔ糖部分」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’から２’への架橋を持つ二環式糖部分であり、架橋は４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’であり、架橋メチル基はＳ配置にある。「ｃＥｔ」は拘束エチルを意味する。

本明細書で使用する場合、「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

本明細書で使用する場合、「キラル濃縮集団」とは、同じ分子式の複数の分子であって、特定のキラル中心で特定の立体化学的配置を有する集団内の分子の数または比率が、その特定のキラル中心がステレオランダムである場合に集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学的配置を有すると予想される分子の数または比率よりも大きいものを意味する。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル濃縮集団は、１つ以上のステレオランダムなキラル中心を含み得る。特定の実施形態では、前記分子は、修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、前記分子は、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物である。

オリゴヌクレオチドに関して本明細書で使用する場合、「相補的な」とは、オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の部分の核酸塩基と、別の核酸またはその１つ以上の部分の核酸塩基の少なくとも７０％が、そのオリゴヌクレオチドと他方の核酸の核酸塩基配列が逆方向に整列される場合に、互いに水素結合できることを意味する。相補的な核酸塩基とは、互いに水素結合を形成可能な核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対は、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）を含む。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または標的核酸は、それぞれのヌクレオシドで相補的な核酸塩基を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。オリゴヌクレオチドまたはその一部に関して本明細書で使用する場合、「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチドまたはその一部が、別のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸と、２つのオリゴヌクレオチドのうちの短い方のそれぞれの核酸塩基で別のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸と相補的であるか、またはオリゴヌクレオチドが同じ長さの場合はそれぞれのヌクレオシドで相補的であることを意味する。

オリゴヌクレオチドとの関連で本明細書で使用する場合、「連続した」とは、互いに直接隣接したヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続した核酸塩基」とは、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。

本明細書で使用する場合、「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／または核酸に相補的な対合またはアニーリングを意味する。特定の機構に限定されないが、最も一般的なハイブリダイゼーションの機構には水素結合が関与しており、これは相補的な核酸塩基間のワトソン・クリック型、フーグスティーン型、または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る。

本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の連続したヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置換された修飾ヌクレオシド間結合である。

本明細書で使用する場合、「ミスマッチ」または「非相補性」とは、第１と第２のオリゴマー化合物とが整列される場合に第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。

本明細書で使用する場合、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチド中の非修飾及び／または修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。

本明細書で使用する場合、「非二環式修飾糖部分」とは、第２の環を形成するための糖の２個の原子間に架橋を形成しない、置換基などの修飾を有する修飾糖部分を意味する。本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書において、「非修飾核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）が含まれる。本明細書で使用する場合、「修飾核酸塩基」とは、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対合することができる非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」とは、修飾核酸塩基の１つである。ユニバーサル塩基とは、５種類の非修飾核酸塩基の任意の１つと対合できる核酸塩基である。本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」とは、いかなる糖またはヌクレオシド間結合修飾とも無関係の標的核酸またはオリゴヌクレオチド中の連続的な核酸塩基の順序を意味する。

本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基と糖部分とを含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ独立して修飾されないかまたは修飾される。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用する場合、「結合されたヌクレオシド」とは、連続した配列中で連結された（すなわち、結合されたヌクレオシド間に更なるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。

本明細書で使用する場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び場合によりコンジュゲート基または末端基などの１つ以上の追加の特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物に相補的である第２のオリゴマー化合物と対合してもよく、または対合されなくともよい。「一本鎖オリゴマー化合物」とは、対合していないオリゴマー化合物である。「オリゴマー二本鎖」という用語は、相補的な核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二本鎖を意味する。オリゴマー二本
鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と呼ぶ場合がある。

本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合を介して結合された結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されてもまたは修飾されなくてもよい。別途示されない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の結合されたヌクレオシドで構成される。本明細書で使用する場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いかなるヌクレオシド修飾もヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」とは、対象への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物はオリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含むことができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、対象への投与での使用に適した任意の物質を意味する。特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、対象による経口摂取のための丸剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を親化合物に与えない。

本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡ」は、ＲＮＡ転写物を意味し、特に明記しない限り、ｍＲＮＡ前駆体及び成熟ｍＲＮＡを含む。

同じ分子式の分子集団との関連で本明細書で使用する場合、「ステレオランダムなキラル中心」とは、ランダムな立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムなキラル中心を含む分子集団において、（Ｓ）配置のステレオランダムなキラル中心を有する分子の数は、（Ｒ）配置のステレオランダムなキラル中心を有する分子の数と同じである場合もあるが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成法の結果である場合にはランダムであるとみなされる。特定の実施形態では、ステレオランダムなキラル中心は、ステレオランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。

本明細書で使用する場合、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄ－リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見られるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’及び４’位の各々に１個の水素、３’位に１個の酸素、５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用する場合、「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代替物を意味する。

本明細書で使用する場合、「糖代替物」とは、核酸塩基を例えば、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基などの別の基に結合することができるフラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレ
オシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上位置に組み込むことができ、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることができる。

本明細書で使用する場合、「標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ」とは、実施例２に記載のアッセイ及びその合理的な変形例を意味する。

本明細書で使用する場合、「症状」とは、疾患または障害の存在または程度を示すあらゆる物理的特徴または試験結果を意味する。特定の実施形態では、症状は、対象または前記対象を検査または試験する医療専門家にとって明らかである。

本明細書で使用する場合、「標的核酸」とは、これに影響を与えるようにアンチセンス化合物が設計されている核酸を意味する。

本明細書で使用する場合、「標的領域」とは、これとハイブリダイズするようにオリゴマー化合物が設計されている標的核酸の一部を意味する。

本明細書で使用する場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合する化学基または原子団を意味する。

本明細書で使用する「治療上有効な量」とは、対象に治療効果をもたらす薬剤の量を意味する。例えば、治療上有効な量は疾患の症状を改善する。

特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた各実施形態を提供する。

実施形態１．１６、１７、１８、１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。

実施形態２．１７、１８、１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０～２７、２９～３０または３２～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個または少なくとも１７個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。

実施形態３．１８、１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０～２７、３０または３３～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個または少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。

実施形態４．１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０、２２、２４～２７、３０、３３～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個または少なくとも１９個の連続し
た核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。

実施形態５．２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０、２２、２５、２７、３５、３９～４６または４９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。

実施形態６．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の核酸塩基配列に少なくとも８０％、８５％、８７．５％、８８．２％、８９％、８９．４％、９０％、９３．７％、９４％、９４．７％、９５％または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

実施形態７．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ
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実施形態８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｘｓ及びｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｘから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、ここで、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｘ」がメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合を表す、実施形態１～６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

実施形態９．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｚｚｚｚｚｚ、ｓｓｓｓｓｚｚｚｚｚｚｓｓｓｓｓｓ、ｚｚｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｚｚ、ｚｚｚｚｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｚｚ、ｚｚｚｚｚｚｏｏｏｏｏｏｏｏｏｚｚ、ｚｚｚｚｚｚｚｚｏｏｏｏｏｏｏｚｚ及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｚ」がメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合を表す、実施形態１～６のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態１０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｅｎｎｎｎｎｅｎｅｅｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｎｎｅｅｎ、ｎｅｎｎｎｎｎｅｎｅｅｎｅｎｎｅｅｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ
ｎｎｎｎｎｎｎｎｙ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄｄ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｋ、ｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｋ，ｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｋ，ｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｋ、ｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｋｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅ、ｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｙ、ｅｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、及びｅｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅから選択されるここで、糖部分モチーフ（５’から３’）を有し、ここで「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｎ」が２’－ＮＭＡ糖部分を表し、「ｋ」がｃＥｔ糖部分を表し、「ｄ」が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表す、実施形態１～９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態１１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｎｎ及びｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｎから選択される糖モチーフ（５’から３’）を有し、ここで、「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｎ」が２’－ＮＭＡ糖部分を表す、実施形態１～９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態１２．修飾オリゴヌクレオチドがｑｑｎｑｑｑｑｑｎｑｎｎｑｎｑｑｎｎの糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｎ」が２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各「ｑ」が２’－Ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アセトアミド糖部分、２’－Ｏ－（Ｎ－エチル）アセトアミド糖部分、２’－Ｏ－（Ｎ－プロピル）アセトアミド糖部分、２’－Ｏ－（Ｎ－シクロプロピル）アセトアミド糖 部分及び２’－Ｏ－（Ｎ－シクロプロピルメチル）アセトアミド糖部分からそれぞれ独立して選択される、実施形態１～９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態１３．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾糖部分を含む、実施形態１～９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態１４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の二環式糖部分を含む、実施形態１３のオリゴマー化合物。

実施形態１５．前記二環式修飾糖部分が４’－２’架橋を有し、前記４’－２’架橋が、－ＣＨ_２－Ｏ－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－から選択される、実施形態１４のオリゴマー化合物。

実施形態１６．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１３のオリゴマー化合物。

実施形態１７．前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分のいずれかである、実施形態１６のオリゴマー化合物。

実施形態１８．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の糖代替物を含む、実施形態１３のオリゴマー化合物。

実施形態１９．前記糖代替物がモルホリノ、修飾モルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ及びＦ－ＨＮＡのいずれかである、実施形態１８のオリゴマー化合物。

実施形態２０．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～６及び１０～１９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態２１．前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態２０のオリゴマー化合物。

実施形態２２．前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２０または実施形態２１のオリゴマー化合物。

実施形態２３．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～２０または２２のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態２４．前記各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態２０、２２または２３のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態２５．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓ、及びｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を有し、ここで、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、実施形態１３～１９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態２６．前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態１～２５のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態２７．前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態２６のオリゴマー化合物。

実施形態２８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２７のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態２９．前記修飾オリゴヌクレオチドが１個または２個の非相補性核酸塩基を含む、実施形態１～２８のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態３０．前記修飾オリゴヌクレオチドが１個または２個の切断可能部分を含む、実施形態１～２９のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態３１．前記切断可能部分がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態３０のオリゴマー化合物。

実施形態３２．前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～３１のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態３３．前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～３２のいずれかのオリゴマー化合物。

実施形態３４．以下の化学表記：^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｏ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｏＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。

実施形態３５．以下の化学表記：Ｔ_ｅｏＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓＧ_ｅｏ ^ｍＣ_ｅによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。

実施形態３６．以下の化学表記：Ｔ_ｅｏＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｏ ^ｍＣ_ｅによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。

実施形態３７．以下の化学表記：^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｏ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｏＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。

実施形態３８．以下の化学構造：

に基づく、修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）またはその塩。

実施形態３９．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態３８の修飾オリゴヌクレオチド。

実施形態４０．以下の化学構造：

に基づく、修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）。

実施形態４１．以下の化学構造：

に基づく、修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）またはその塩。

実施形態４２．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態４１の修飾オリゴヌクレオチド。

実施形態４３．以下の化学構造：

に基づく修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）。

実施形態４４．以下の化学構造：

に基づく修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）、またはその塩。

実施形態４５．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態４４の修飾オリゴヌクレオチド。

実施形態４６．以下の化学構造：

に基づく修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）。

実施形態４７．以下の化学構造：

に基づく修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）、またはその塩。

実施形態４８．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態４７の修飾オリゴヌクレオチド。

実施形態４９．以下の化学構造：

に基づく修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）。

実施形態５０．実施形態１～３６のいずれかのオリゴマー化合物または実施形態３８～４９のいずれかの修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。

実施形態５１．薬学的に許容される希釈剤を含む実施形態５０に記載の医薬組成物であって、前記薬学的に許容される希釈剤が人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）またはＰＢＳである、前記医薬組成物。

実施形態５２．前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる、実施形態５１の医薬組成物。

実施形態５３．前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる、実施形態５１の医薬組成物。

実施形態５４．実施形態３８～４９のいずれかの修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、前記キラル濃縮集団。

実施形態５５．前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドのために濃縮されている、実施形態５４のキラル濃縮集団。

実施形態５６．前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態５４のキラル濃縮集団。

実施形態５７．前記集団が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に特定の独立して選択された立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態５４に記載のキラル濃縮集団。

実施形態５８．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態５７のキラル濃縮集団。

実施形態５９．前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）配置を有し、及び残りのそれぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態５７のキラル濃縮された集団。

実施形態６０．前記集団が、５’から３’の方向にＳｐ、Ｓｐ、及びＲｐ配置の少なくとも３個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態５７のキラル濃縮集団。

実施形態６１．前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、実施形態３８～４９のいずれかの修飾オリゴヌクレオチドの集団。

実施形態６２．ＳＭＮ１またはＳＭＮ２に関連する疾患を治療する方法であって、ＳＭＮ１またはＳＭＮ２に関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある対象に、実施形態５０～５３のいずれかの医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含み、それによってＳＭＮ１またはＳＭＮ２に関連する疾患を治療する、前記方法。

実施形態６３．前記ＳＭＮ１またはＳＭＮ２と関連する疾患が、神経変性疾患である、実施形態６２の方法。

実施形態６４．前記神経変性疾患が脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、実施形態６３の方法。

実施形態６５．前記ＳＭＡがＩ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ、ＩＩＩ型ＳＭＡ、またはＩＶ型ＳＭＡのいずれかである、実施形態６４の方法。

実施形態６６．ＳＭＡの少なくとも１つの症状が寛解される、実施形態６４または実施形態６５の方法。

実施形態６７．前記症状が、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上
の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下のいずれかである、実施形態６６の方法。

実施形態６８．前記医薬組成物が中枢神経系にまたは全身的に投与される、実施形態６２～６７のいずれかの方法。

実施形態６９．前記医薬組成物が中枢神経系にかつ全身的に投与される、実施形態６８の方法。

実施形態７０．前記医薬組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のいずれかに投与される、実施形態６２～６７のいずれかの方法。

実施形態７１．細胞、組織または器官を実施形態１～３７のいずれかのオリゴマー化合物、実施形態３８～４９のいずれかの修飾オリゴヌクレオチド、または実施形態５０～５３のいずれかの医薬組成物と接触させることを含む、エキソン７を含有するＳＭＮ２ ＲＮＡを増加させる方法。

特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を本明細書で提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であってもよく、または修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾のＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／またはすくなくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。

特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。

特定の糖部分
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式の修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他のタイプの修飾糖部分の置換基に対応する１つ以上の置換基を含み得る。

特定の実施形態では、修飾糖部分は、そのいずれもフラノシル環の２つの原子を架橋して二環式構造を形成しないような１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分である。このような非架橋置換基は、これらに限定されないが２’、４’、及び／または５’位の置換基を含む、フラノシルの任意の位置にあってよい。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋置換基は分枝している。非二環式修飾糖部分に適した２’－置換基の例には、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（「ＭＯＥ」または「Ｏ－メトキシエチル」）、及び２’－Ｏ－Ｎ－アルキルアセトアミド、例えば、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（「ＮＭＡ」）、２’－Ｏ－Ｎ－ジメチルアセトアミド、２’－Ｏ－Ｎ－エチルアセトアミド、または２’－Ｏ－Ｎ－プロピルアセトアミドが含まれるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第６，１４７，２００号、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，４０３－６を参照のこと。「２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミドヌクレオシド」または「２’－ＮＭＡヌクレオシド」を以下に示す。

特定の実施形態で、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、またはＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）のなかから選択され、ここで、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルであり、前記２’－置換基はＣｏｏｋらの米国特許第６，５３１，５８４号、Ｃｏｏｋらの米国特許第５，８５９，２２１号、及びＣｏｏｋらの米国特許第６，００５，０８７号に記載されている。これらの２’－置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ_２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。非二環式修飾糖部分に適した４’－置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎらの国際特許第ＷＯ２０１５／１０６１２８号に記載されているものが挙げられる。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基の例としては、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態で、非二環式修飾糖部分は、複数の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａらの国際特許第ＷＯ２００８／１０１１５７号及びＲａｊｅｅｖの米国特許第２０１３／０２０３８３６号に記載される修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。

特定の実施形態で、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ（ＣＨ_２）、ＯＮ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、ここで、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキル、例えばＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３（「ＮＭＡ」）である。

特定の実施形態で、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む、糖部分を含む。

特定の実施形態で、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む、糖部分を含む。

特定の修飾糖部分は、フラノシル環の２個の原子を架橋して第２の環を形成することで二環式糖部分を与える、置換基を含む。特定のそのような実施形態で、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子の間に架橋を含む。そのような４’から２’への架橋糖置換基としては、これらに限定されないが、４’－ＣＨ_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_３－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と呼ばれる）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国特許第７，３９９，８４５号、Ｂｈａｔらの米国特許第７，５６９，６８６号、Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第７，７４１，４５７号及びＳｗａｙｚｅらの米国特許第８，０２２，１９３号を参照）、４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国特許第８，２７８，２８３号を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈらの米国特許第８，２７８，４２５号を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎらの米国特許第７，６９６，３４５号及びＡｌｌｅｒｓｏｎらの米国特許第８，１２４，７４５号を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国特許第８，２７８，４２６号を参照）、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられ、ここで、各Ｒ、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは独立して、Ｈ、保護基、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第７，４２７，６７２号を参照）である。

特定の実施形態で、このような４’から２’への架橋は、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｃ（Ｒ_ｂ）－、－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲ_ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－－Ｓｉ（Ｒ_ａ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｘ－及び－Ｎ（Ｒ_ａ）－から独立して選択される１～４個の結合基を独立して含み、
ここで、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_５～Ｃ_７脂環式ラジカル、置換Ｃ_５～Ｃ_７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ_１、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＣＯＯＪ_１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｊ_１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ_１）であり、
各Ｊ_１及びＪ_２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ_１～Ｃ_１２
アミノアルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、または保護基である。

さらなる二環式糖部分は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第７，０５３，２０７号；Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第６，２６８，４９０号；Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８号；Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第ＲＥ４４，７７９号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第６，７９４，４９９号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第６，６７０，４６１号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第７，０３４，１３３号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第８，０８０，６４４号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第８，０３４，９０９号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第８，１５３，３６５号；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第７，５７２，５８２号；及びＲａｍａｓａｍｙらの米国特許第６，５２５，１９１号；Ｔｏｒｓｔｅｎらの国際特許第ＷＯ２００４／１０６３５６号；Ｗｅｎｇｅｌらの国際特許第ＷＯ１９９９／０１４２２６号；Ｓｅｔｈらの国際特許第ＷＯ２００７／１３４１８１号；Ｓｅｔｈらの米国特許第７，５４７，６８４号；Ｓｅｔｈらの米国特許第７，６６６，８５４号；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，０８８，７４６号；Ｓｅｔｈらの米国特許第７，７５０，１３１号；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，０３０，４６７号；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，２６８，９８０号；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，５４６，５５６号；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，５３０，６４０号；Ｍｉｇａｗａらの米国特許第９，０１２，４２１号；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，５０１，８０５号；ならびに米国特許公開のＡｌｌｅｒｓｏｎらの米国特許第２００８／００３９６１８号、及びＭｉｇａｗａらの米国特許第ＵＳ２０１５／０１９１７２７号を参照のこと。

特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置にあり得る。

α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的説明は、両方の異性体配置を含む。本明細書の例示される実施形態において特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が特定される場合、別途明記されない限り、それらはβ－Ｄ配置にある。

特定の実施形態では、修飾糖部分は１つ以上の非架橋糖置換及び１つ以上の架橋糖置換（例えば５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。

特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。特定のこのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子と置き換えられている。特定のこのような実施形態では、このような修飾糖部分はまた、本明細書に記載されるような架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔらの米国特許第７，８７５，７３３号及びＢｈａｔらの米国特許第７，９３９，６７７号を参照）及び／または５’位における置換を含む。

特定の実施形態では、糖代替物は５個以外の原子を有する環を含む。例えば、特定の実施形態では、糖代替物は、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。このようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。このような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照）、フルオロＨＮＡ：

（「Ｆ－ＨＮＡ」。例えば、Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第８，０８８，９０４号、Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第８，４４０，８０３号、Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第８，７９６，４３７号及びＳｗａｙｚｅらの米国特許第９，００５，９０６号を参照。Ｆ－ＨＮＡは、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランと称することもできる）、及び以下の式を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが挙げられ、

ここで、独立して、前記修飾ＴＨＰヌクレオシドのそれぞれにおいて、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ_３及びＴ_４は、それぞれ独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分と結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ_３及びＴ_４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分と結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ_３及びＴ_４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、または置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ_１Ｊ
_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、ＮＪ_３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、及びＣＮのなかから選択されており、そこで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ_１であり、各Ｊ_１、Ｊ_２、及びＪ_３は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７がそれぞれＨである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７のうち少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７のうち少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２のうちの１つがＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシであり、Ｒ_２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシエトキシであり、Ｒ_２はＨである。

特定の実施形態では、糖代替物は、５個よりも多い原子と１個よりも多いヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びオリゴヌクレオチドでのそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，６９８，６８５号；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，１６６，３１５号；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，１８５，４４４号；及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，０３４，５０６号を参照）。本明細書で使用する場合、「モルホリノ」という用語は、以下の構造を有する糖代替物を意味する：

特定の実施形態では、例えば、上記モルホリノ構造に様々な置換基を付加するかまたは改変することによって、モルホリノを修飾することができる。このような糖代替物は本明細書では「修飾モルホリノ」と呼ばれる。

特定の実施形態では、糖代替物は非環式部分を含む。このような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、これらに限定されるものではないが、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照）、及びＭａｎｏｈａｒａｎらの国際特許第２０１１／１３３８７６号に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。

修飾ヌクレオシドに使用することができる他の多くの二環式糖及び三環式糖ならびに糖代替物の環構造は、当該技術分野では周知である。

特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと呼ばれる、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。

特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６
及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－ＣＣ－ＣＨ_３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（偽ウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張塩基、及びフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンが含まれる。修飾核酸塩基にはまた、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンと置き換えられているものも含まれ得る。さらなる核酸塩基には、Ｍｅｒｉｇａｎらの米国特許第３，６８７，８０８号に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されるものが含まれる。

上記の修飾核酸塩基のうちの特定のもの、及び他の修飾核酸塩基の調製について教示する刊行物としては、これらに限定されるものではないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎらの米国特許第２００３／０１５８４０３号；Ｍａｎｏｈａｒａｎらの米国特許第２００３／０１７５９０６号；Ｄｉｎｈらの米国特許第４，８４５，２０５号；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌらの米国特許第５，１３０，３０２号；Ｒｏｇｅｒｓらの米国特許第５，１３４，０６６号；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらの米国特許第５，１７５，２７３号；Ｕｒｄｅａらの米国特許第５，３６７，０６６号；Ｂｅｎｎｅｒらの米国特許第５，４３２，２７２号；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第５，４３４，２５７号；Ｇｍｅｉｎｅｒらの米国特許第５，４５７，１８７号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，４５９，２５５号；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，４８４，９０８号；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第５，５０２，１７７号；Ｈａｗｋｉｎｓらの米国特許第５，５２５，７１１号；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓらの米国特許第５，５５２，５４０号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，５８７，４６９号；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，５９４，１２１号；Ｓｗｉｔｚｅｒらの米国特許第５，５９６，０９１号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，６１４，６１７号；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，６４５，９８５号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，６８１，９４１号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，８１１，５３４号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，７５０，６９２号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，９４８，９０３号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，５８７，４７０号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，４５７，１９１号；Ｍａｔｔｅｕｃ
ｃｉらの米国特許第５，７６３，５８８号；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，８３０，６５３号；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，８０８，０２７号；Ｃｏｏｋらの米国特許第６，１６６，１９９号；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第６，００５，０９６号が挙げられる。

特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは任意のヌクレオシド間結合を用いて互いに結合され得る。ヌクレオシド間連結基の２つの主要な種類は、リン原子の存否によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、これらに限定されるものではないが、ホスホジエステル結合（「Ｐ（Ｏ_２）＝Ｏ」）（非修飾または天然の結合とも呼ばれる）を含有するホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、メトキシプロピルホスホネート（「ＭＯＰ」）、ホスホロアミデート、メシルホスホラミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ（Ｏ_２）＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）が挙げられる。代表的なリン非含有ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－ＣＨ_２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ_２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）－）が含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するホスフェート結合と比較して修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、通常は増加させるために使用され得る。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別々の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者には周知のものである。

キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学的配置のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製できる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。このような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学的配置がランダムに選択される合成方法を用いて作製できる。それでも、当業者には十分に理解されるように、それぞれ個々のホスホロチオエートのそれぞれ個々のオリゴヌクレオチド分子は、規定の立体配置を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学的配置にある１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されている。特定の実施形態では、その特定の配置の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、その集団内の分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態では、その特定の配置の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、その集団内の分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態では、その特定の配置の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、その集団内の分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態では、その特定の配置の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、その集団内の分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態では、その特定の配置の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、その集団内の分子の少なくとも９９％に存在する。このようなキラル的に濃縮された修飾オリゴヌクレオチドの集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ ２００３，１２５，８３０７、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．，２０１４，４２，１３４５６、及び国際特許第ＷＯ２０１７／０１５５５５号に記載される方法を用いて生成され得る。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示され
るホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮される。特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式のうちの１つ以上を含み、ここで「Ｂ」は、核酸塩基を示す。

別途指示されない限り、本明細書に記載される修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、立体的にランダムであり得るか、または特定の立体化学的配置にあり得る。

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’から３’）ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間モチーフを含む。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドの特定の立体化学的配置は、（５’から３’）Ｓｐ－ｏｏｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ、またはＳｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐであり、ここで、各「Ｓｐ」は、Ｓ配置のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｒｐは、Ｒ配置のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。

中性のヌクレオシド間結合としては、これらに限定されるものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）が挙げられる。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル、及びアミドを含む、非イオン結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照）。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、混合したＮ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ_２成分部分を含む非イオン結合が含まれる。

特定の実施形態で、修飾ヌクレオシド間結合は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許第ＷＯ２０２１／０３０７７８号に記載されたもののいずれかである。

特定のモチーフ
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態では、修飾オリゴヌク
レオチドの修飾、未修飾、ならびに別様に修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは各々、互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフにより説明され得る（本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に依存しない核酸塩基に対する修飾を説明する）。

特定の糖モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分及び／または非修飾糖部分を含む。ある特定の例では、このような糖モチーフには、本明細書で考察される糖修飾のうちのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２個の外部領域または「ウィング」と、中央または内部領域または「ギャップ」とによって定義されるギャップマーモチーフを有する。ギャップマーモチーフの３個の領域（５’－ウィング、ギャップ、及び３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、ウィングのそれぞれのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部と異なっている。具体的には、各ウィングの、少なくともギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウィングとギャップとの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップ連結部）を画定する。特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する、１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、２つのウィングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。特定の実施形態では、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフと異なる（非対称糖ギャップマー）。

特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングは、１～６個の二環式ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。

特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドが修飾糖部分を含み、残りの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含む。

ここで、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、［５’－ウィングのヌクレオシドの数］－［ギャップのヌクレオシドの数］－［３’－ウィングのヌクレオシドの数］という表記を使用して付与されることができる。したがって、５－１０－５ギャップマーは、各ウィング内の５個の結合ヌクレオシド及びギャップ内の１０個の結合ヌクレオシドからなる。このような命名法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は各ウィングの各糖部分の修飾であり、ギャップヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含む。したがって、５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５’－ウィングの５個の結合された２’－ＭＯＥヌクレオシド、ギャップの１０個の結合された２’－デオキシリボヌクレオシド、及び３’－イングの５個の結合された２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。

特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドまたはその一部の各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分、二環式糖部分、糖代替物、または２’－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態で、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。特定の実施形態で、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。特定の実施形態で、糖代替物は、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含むヌクレオシドを少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個または少なくとも２０個含む。特定の実施形態で、修飾糖部分は、２’－置換糖部分、二環式糖部分、または糖代替物から独立して選択される。特定の実施形態で、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。特定の実施形態で、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。特定の実施形態で、糖代替物は、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む（「完全修飾型オリゴヌクレオチド」）。特定の実施形態では、完全修飾型オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分、二環式糖部分、または糖代替物を含む。特定の実施形態で、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。特定の実施形態で、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。特定の実施形態で、糖代替物は、モルフォリノ、修飾モルホリノ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。特定の実施形態では、完全修飾型オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、同じ修飾糖部分を含む（「均一修飾型オリゴヌクレオチド」）。特定の実施形態では、均一修飾型糖モチーフは、７～２０ヌクレオシド長である。特定の実施形態では、均一修飾型糖モチーフの各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分、二環式糖部分、または糖代替物を含む。特定の実施形態で、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。特定の実施形態で、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。特定の実施形態で、糖代替物は、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。特定の実施形態では、完全修飾型糖モチーフを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドは、２’－デオキシリボヌクレオシドも少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個または少なくとも４個有してもよい。

特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾されている。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾されている。特定の実施形態では、各アデニンが修飾されている。特定の実施形態では、各グアニンが修飾されている。特定の実施形態では、各チミンが修飾されている。特定の実施形態では、各ウラシルが修飾されている。特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちの一部またはすべてが５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、シトシン核酸塩基のすべては５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の核酸塩基のすべては非修飾核酸塩基である。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。特
定のこのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’－末端にある。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’－末端から３ヌクレオシド以内にある。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’－末端にある。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’－末端から３ヌクレオシド以内にある。

特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のこのような実施形態では、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。特定のこのような実施形態では、ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル糖部分である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。

特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合基はホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムなホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合はすべて修飾される。特定のそのような実施形態では、ウィング内のヌクレオシド間結合のいくつかまたはすべては、非修飾のホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも一方のウィングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、この少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のこのような実施形態では、そのホスホロチオエートヌクレオシド間結合はすべて、ステレオランダムである。特定の実施形態では、そのウィング内のホスホロチオエートヌクレオシド間結合はすべて、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、そのギャップは、Ｓｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを少なくとも１つ含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態で、１つ以上のヌクレオシド間結合は、メシルホスホラミデートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態で、１つ以上のヌクレオシド間結合は、メトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合から独立して選択される。

特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合
を少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個含む。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個含む。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドはホスホジエステルヌクレオシド間結合を少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、または少なくとも５個含み、残りのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

特定の長さ
活性を失うことなく、オリゴヌクレオチドの長さを増加または減少させることができる。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９：７３０５－７３０９，１９９２では、核酸塩基１３～２５個の長さを有する一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注入モデルにて標的核酸の切断を誘導する能力について試験した。オリゴヌクレオチドの末端近くに８個または１１個のミスマッチ塩基を含む核酸塩基２５個の長さのオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度であったが、標的核酸の特異的切断を導くことができた。同様に、１個または３個のミスマッチを有するものを含む核酸塩基１３個からなるオリゴヌクレオチドを使用して、標的特異的切断が得られた。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な範囲の長さのいずれかを有することができる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。特定のそのような実施形態では、ＸがＹ以下であることを条件として、Ｘ及びＹは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０からそれぞれ独立して選択される。例えば、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３個、１２～１４個、１２～１５個、１２～１６個、１２～１７個、１２～１８個、１２～１９個、１２～２０個、１２～２１個、１２～２２個、１２～２３個、１２～２４個、１２～２５個、１２～２６個、１２～２７個、１２～２８個、１２～２９個、１２～３０個、１３～１４個、１３～１５個、１３～１６個、１３～１７個、１３～１８個、１３～１９個、１３～２０個、１３～２１個、１３～２２個、１３～２３個、１３～２４個、１３～２５個、１３～２６個、１３～２７個、１３～２８個、１３～２９個、１３～３０個、１４～１５個、１４～１６個、１４～１７個、１４～１８個、１４～１９個、１４～２０個、１４～２１個、１４～２２個、１４～２３個、１４～２４個、１４～２５個、１４～２６個、１４～２７個、１４～２８個、１４～２９個、１４～３０個、１５～１６個、１５～１７個、１５～１８個、１５～１９個、１５～２０個、１５～２１個、１５～２２個、１５～２３個、１５～２４個、１５～２５個、１５～２６個、１５～２７個、１５～２８個、１５～２９個、１５～３０個、１６～１７個、１６～１８個、１６～１９個、１６～２０個、１６～２１個、１６～２２個、１６～２３個、１６～２４個、１６～２５個、１６～２６個、１６～２７個、１６～２８個、１６～２９個、１６～３０個、１７～１８個、１７～１９個、１７～２０個、１７～２１個、１７～２２個、１７～２３個、１７～２４個、１７～２５個、１７～２６個、１７～２７個、１７～２８個、１７～２
９個、１７～３０個、１８～１９個、１８～２０個、１８～２１個、１８～２２個、１８～２３個、１８～２４個、１８～２５個、１８～２６個、１８～２７個、１８～２８個、１８～２９個、１８～３０個、１９～２０個、１９～２１個、１９～２２個、１９～２３個、１９～２４個、１９～２５個、１９～２６個、１９～２７個、１９～２８個、１９～２９個、１９～３０個、２０～２１個、２０～２２個、２０～２３個、２０～２４個、２０～２５個、２０～２６個、２０～２７個、２０～２８個、２０～２９個、２０～３０個、２１～２２個、２１～２３個、２１～２４個、２１～２５個、２１～２６個、２１～２７個、２１～２８個、２１～２９個、２１～３０個、２２～２３個、２２～２４個、２２～２５個、２２～２６個、２２～２７個、２２～２８個、２２～２９個、２２～３０個、２３～２４個、２３～２５個、２３～２６個、２３～２７個、２３～２８個、２３～２９個、２３～３０個、２４～２５個、２４～２６個、２４～２７個、２４～２８個、２４～２９個、２４～２０個、２５～２６個、２５～２７個、２５～２８個、２５～２９個、２５～３０個、２６～２７個、２６～２８個、２６～２９個、２６～３０個、２７～２８個、２７～２９個、２７～３０個、２８～２９個、２８～３０個、または２９～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１７個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１８個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１９個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２０個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）が、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメーターはそれぞれ互いに独立している。故に、別途指示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても、または非修飾であってもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も、従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じかまたは異なっていてよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じかまたは異なっていてよい。同様に、かかる糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別途示されない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列から独立している。

修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団のすべての修飾オリゴヌクレオチドが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダムな集団またはキラル濃縮された集団であり得る。すべての修飾オリゴヌクレオチドのすべてのキラル中心は、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル濃縮された集団では、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドでステレオランダムではない。特定の実施形態では、キラル濃縮された集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分について濃縮されており、すべてのホスホロチオエートヌクレオシド間結合はステレオランダムである。特定の実施形態では、キラル濃縮された集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学配置のβ－Ｄリボシル糖部分及び少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮される。

核酸塩基配列
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに記述される。特定の実施形態では、オリゴヌクレ
オチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。

特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態では、本明細書において、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）と場合により１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基とからなる、オリゴマー化合物が提供される。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端もしくは両端及び／または任意の内部位置に結合させてもよい。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合させられる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端または両端に結合させたコンジュゲート基は、末端基である。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合させられる。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合させられる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合させられる。特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させられる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合させられる。

末端基の例としては、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、脱塩基ヌクレオシド、修飾または非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾または非修飾の２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。

特定のコンジュゲート基
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合される。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、これらに限定されるものではないが、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定特性、結合特性、吸収特性、組織分布特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性及びクリアランス特性を含む、結合オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を改変する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合オリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にする蛍光団またはレポーター基を付与する。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分についてはこれまでに記載されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えばヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えばド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えばジ－
ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１４．７２及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば国際特許第ＷＯ２０１４／１７９６２０号）である。

コンジュゲート部分
コンジュゲート部分としては、これらに限定されるものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、蛍光団、及び色素が挙げられる。

特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、有効成分、例えば、アスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジン、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、糖尿病治療薬、抗菌薬または抗生物質を含む。

共役リンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される。特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは単結合である（すなわち、コンジュゲート部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合される）。特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを構成するサブユニットである１つ以上のコンジュゲートリンカー部分を含む、より複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。

特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。特定のこのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくと
も１つの中性連結基を含む。

特定の実施形態では、上記のコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性の結合部分、例えば本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドのような親化合物にコンジュゲート基を結合するうえで有用であることが当技術分野で知られているものである。一般に、二官能性結合部分には少なくとも２つの官能基が含まれる。官能基のうち一方は、親化合物の特定の部位に結合するように選択され、他方はコンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性結合部分に使用される官能基の例としては、これらに限定されるものではないが、求核性基と反応するための求電子基及び求電子基と反応するための求核性基が挙げられる。特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。

コンジュゲートリンカーの例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられる。他のコンジュゲートリンカーには、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニルが含まれるがこれらに限定されず、ここで、好ましい置換基の非限定的なリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。

特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ちょうど３個のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。特定の実施形態では、このようなリンカーヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、このようなリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、非修飾である。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される場合により保護された複素環式塩基を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが一般的に望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、一般的には、切断可能な結合を介して互いに、及びオリゴマー化合物の残りの部分に結合される。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。

本明細書では、リンカーヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の結合されたヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定の相補率（％）からなるオリゴヌクレオチドを含み、かつオリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含むような実施形態では、これらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにカウントされず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補率（％）を決定するうえで用いられない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと隣接する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含み得る。そのようなオリゴマー化合物中の隣接する結合されたヌクレオシドの総数は３０よりも多い
。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、コンジュゲート基を含まない修飾オリゴヌクレオチドを含んでもよい。そのようなオリゴマー化合物中の隣接する結合されたヌクレオシドの総数は３０以下である。特に明記しない限り、コンジュゲートリンカーは１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１個のリンカーヌクレオシドを含む。

特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、特定の状況で、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型により取り込まれやすいが、オリゴマー化合物が取り込まれた後、コンジュゲート基が切断されて、非コンジュゲートまたは親オリゴヌクレオチドが放出されることが望ましい。したがって、特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含むことができる。特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、または４個よりも多い切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、細胞内部またはリソソームなどの細胞内区画内で選択的に切断される。特定の実施形態では、切断可能部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に切断される。

特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、ホスホジエステル結合の一方または両方のエステル結合、ホスフェートエステル結合、カルバメート結合、またはジスルフィド結合の中から選択される。特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルのエステルの一方もしくは両方である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のホスフェート結合である。

特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むまたはそれからなる。特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、切断可能な結合を介して互いに、及び／またはオリゴマー化合物の残りの部分に結合される。特定の実施形態では、このような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートヌクレオシド間結合によって、オリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドまたは５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合しているとともに、ホスフェートまたはホスホロチオエートのヌクレオシド間結合によって、そのコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残部に共有結合している２’－デオキシリボヌクレオシドである。特定のこのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。

特定の末端基
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１個以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された５’－ホスフェートを含む。安定化された５’－ホスフェートとしては、これに限定されないが５’－ビニルホスホネートを含む、５’－ホスファネートが含まれる。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’結合ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。

オリゴマー二本鎖
特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は第２のオリゴマー化合物と対合してオリゴマー二本鎖を形成する。このようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸に相補的な部分を有する第１のオリゴマー化合物と、第１のオリゴマー化合物に相補的な部分を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び場合によりコンジュゲート基と、（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び場合によりコンジュゲート基と、を含むかまたはそれらからなる。オリゴマー二本鎖の一方または両方のオリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的な突出ヌクレオシドを含み得る。

アンチセンス活性
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも１つのアンチセンス活性を与えることができる。このようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標準的な細胞アッセイにおいて、標的核酸の量または活性を２５％以上低減、調節または増大させる場合に、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に影響する。このようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性を与え、かつ１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような形で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。

特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションによって、標的核酸を切断するタンパク質が動員される。例えば、特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅＨを介した標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態では、本明細書において、ＲＮａｓｅＨ活性を誘発するうえで充分に「ＤＮＡ様」のアンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップ内の１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。

特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の一部がＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸が切断される。例えば、特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれるアンチセンス化合物はＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）の場合がある。

特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との結合相互作用の阻害をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、エキソン含有をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の量または活性の増加をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、スプライシングが改変されて、ＲＮＡ含有をもたらす。

アンチセンス活性は直接的または間接的に観察することができる。特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸もしくはこのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライス変異体の比の変化、及び／または細胞もしくは対象の表現型の変化の観察または検出が含まれる。

特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸はタンパク質をコードする。特定のこのような実施形態では、標的核酸は、成熟ｍＲＮＡ及びｍＲＮＡ前駆体（イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む）から選択される。特定の実施形態では、標的核酸は、成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡ前駆体である。特定の実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エキソン接合部にまたがる。特定の実施形態では、標的領域は、少なくとも５０％がイントロン内にある。

標的核酸との相補性／ミスマッチ
活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｏｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２とｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できることを実証している。さらに、このオリゴヌクレオチドはｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、ウサギ網状赤血球アッセイで、一連のタンデムな１４個核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ２つまたは３つのタンデムなオリゴヌクレオチドの配列から構成された２８個及び４２個核酸塩基オリゴヌクレオチドにおける、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止する能力を試験した。３つの１４個核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は、単独では、２８個または４２個核酸塩基オリゴヌクレオチドよりはレベルが低いものの、翻訳を阻害することができた。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に１００％または完全に相補的な部分を含む。特定の実施形態では、完全に相補的な部分は、核酸塩基６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の長さを有する。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。特定の実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０位にある。

ＳＭＮ２
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＭＮ２をコードする標的核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドまたはその一部を含むかまたはそれからなる。特定の実施形態で、ＳＭＮ２は、配列番号１に示される配列を有する（ヌクレオチド１９９３９７０８から１９９６７７７７へ切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）。

特定の実施形態では、細胞を配列番号１に相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、細胞のＳＭＮ２ ＲＮＡのスプライシングを調節する。特定の実施形態では、細胞を配列番号１に相補的なオリゴマー化合物と接触させると、エキソン７を含有するＳＭＮ２
ＲＮＡの量が増加する。特定の実施形態では、細胞を配列番号１に相補的なオリゴマー化合物と接触させると、完全長ＳＭＮ２タンパク質の発現を増加させる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。

特定の実施形態では、対象の細胞と、配列番号１と相補的なオリゴマー化合物を接触させると、神経変性疾患の１つ以上の症状が寛解する。特定の実施形態で、神経変性疾患は、Ｉ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ、ＩＩＩ型ＳＭＡ、及びＩＶ型ＳＭＡを含むＳＭＡである。特定の実施形態で、症状は、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下；のいずれかである。

特定の実施形態で、配列番号１に相補的なオリゴマー化合物は、標準的なｉｎ ｖｉｖｏアッセイに従って投与された場合、ｉｎ ｖｉｖｏでエキソン７を含むＳＭＮ２ ＲＮＡを少なくとも１倍、２倍、または３倍増加させることができる。特定の実施形態で、配列番号１に相補的なオリゴマー化合物は、標準的なｉｎ ｖｉｖｏアッセイに従って投与された場合、ｉｎ ｖｉｖｏで完全長ＳＭＮ２タンパク質を少なくとも１倍、２倍、または３倍増加させることができる。

特定の組織中の特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、標的核酸は薬理学的に関連する組織において発現される。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、中枢神経系（ＣＮＳ）を含む細胞及び組織である。そのような組織には、脊髄、皮質、及び冠状脳組織などの脳組織が含まれる。

特定の医薬組成物
特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物について本明細書で記載する。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液（「人工ＣＳＦ」または「ａＣＳＦ」）を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。

特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。

特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。特定のそのような実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。

特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬学的に許容される活性及び／または不活性物質と混合することができる。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、これらに限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、または投与量を含む多数の基準によって決まる。

特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはかかるエステルの塩を包含する。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む対象に投与される際、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）与えることができる。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、かかるプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物を対象とする。適当な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合された１つ以上のコンジュゲート基を含み、このコンジュゲート基は、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断される。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合された１つ以上のコンジュゲート基を含み、このコンジュゲート基は、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断される。

脂質部分は、核酸療法において様々な方法で用いられている。特定のそのような方法において、オリゴマー化合物のような核酸は、カチオン性脂質と中性脂質との混合物から調製された予め形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の非存在下で形成される。特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、筋肉組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。

特定の実施形態では、医薬組成物は送達系を含む。送達系の例としては、これらに限定されるものではないが、リポソーム及びエマルジョンが挙げられる。特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む特定の医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が用いられる。

特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の組織または細胞型に、本明細書で提供されるオリゴマー組成物を含む１つ以上の医薬品を送達するように設計された、１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。

特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ
％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。

特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与用に調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注射投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）用に調製される。特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液などの中で製剤化される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル単位で提供されるか、または多用量容器内に提供される。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注射用の医薬組成物での使用に適した特定の溶媒としては、これらに限定されるものではないが、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームが挙げられる。

特定の条件下では、本明細書に開示される特定の化合物は酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で、またはイオン化されカチオンと会合した（塩）形態で図示または記載され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別途指示されない限り、本明細書に記載される化合物は、すべてのこのような形態を含むことを意図する。その上、特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのそのような結合を有し、それらの各々が平衡状態である。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、すべて平衡状態にある複数の位置の各形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、そのような形態のすべてを含むことを意図している。描写された構造は、必然的に単一の形態を表す。それでも、別途指示されない限り、そのような図は同様に、対応する形態を含むことを意図する。本明細書において、化合物の遊離酸を示す構造に「またはその塩」という用語が続く場合、完全または部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと会合している場合があるすべてのそのような形態を明示的に含む。特定の例では、１つ以上の特定のカチオンが特定される。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水中に存在する。特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨが得られるよう、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。

ここで、特定の具体的用量について記載する。用量は、用量単位の形とすることができる。説明を明確にするため、ミリグラム単位の修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の用量（または投与単位）は、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上記のように、水溶液中では、遊離酸はアニオン型及び塩型と
平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、無溶媒、酢酸ナトリウムフリー、無水の遊離酸として存在していると仮定する。例えば、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物がナトリウムを含む溶液中にある場合（例えば、生理食塩水）、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合し得る。しかしながら、プロトンの質量は、なお用量の重量にカウントされ、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量にカウントされない。したがって、例えば、１０ｍｇの化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５及び化合物番号１３５８９９６の用量または投与単位は、重さ１０ｍｇの完全にプロトン化された分子の数に等しい。これは、１０．５３ｍｇの無溶媒、ナトリウムアセテートを含まない、無水ナトリウム化化合物番号１２６３７８９、１０．５３ｍｇの無溶媒、ナトリウムアセテートを含まない、無水ナトリウム化化合物番号１２８７７１７、１０．５２ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウムを含まない、無水ナトリウム化化合物番号１２８７７４５、及び１０．５１ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウムを含まない、無水ナトリウム化化合物番号１３５８９９６に相当する。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、そのようなオリゴマー化合物の用量の計算に含まれる。コンジュゲート基も酸を有する場合、コンジュゲート基は、用量を計算する目的では完全にプロトン化されているものと同様に仮定する。

特定の組成物
化合物番号：１２６３７８９
特定の実施形態では、化合物番号１２６３７８９は、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧＣ（配列番号２１）の配列（５’から３’へ）を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、各ヌクレオシドが２’－ＭＯＥ糖部分であり、ヌクレオシド２～３及び４～５の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、３～４、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであるとして特徴付けられる。

特定の実施形態では、化合物番号１２６３７８９は、以下の化学表記（５’から３’）：^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｏ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｏＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅ（配列番号２１）で表され、
ここで、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり^、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

特定の実施形態では、化合物１２６３７８９は、以下の化学構造によって表される：

構造１．化合物番号１２６３７８９
特定の実施形態では、化合物１２６３７８９のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される：

構造２．化合物番号１２６３７８９のナトリウム塩
化合物番号：１２８７７１７
特定の実施形態では、化合物番号１２８７７１７は、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧＣ（配列番号２２）の配列（５’から３’）を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、各ヌクレオシドが２’－ＭＯＥ糖部分を含み、ヌクレオシド１～２及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステル間結合であり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、１７～１８、及び１８～１９の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであるものとして特徴付けられる。

特定の実施形態では、化合物１２８７７１７は、以下の化学表記（５’から３’）：
Ｔ_ｅｏＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓＧ_ｅｏ ^ｍＣ_ｅ（配列番号２２）によって表され、
ここで、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり^、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

特定の実施形態では、化合物１２８７７１７は、以下の化学構造によって表される：

構造３．化合物番号１２８７７１７
特定の実施形態では、化合物１２８７７１７のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される：

構造４．化合物番号１２８７７１７のナトリウム塩
化合物番号：１２８７７４５
特定の実施形態では、化合物番号１２８７７４５は、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧＣ（配列番号２２）の配列（５’から３’へ）を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド１及び２０のそれぞれが２’－ＭＯＥを含み、ヌクレオシド２～１９のそれぞれが２’－ＮＭＡを含み、ヌクレオシド１～２及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、１７～１８、及び１８～１９の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであるものとして特徴付けられる。

特定の実施形態では、化合物番号１２８７７４５は以下の化学表記（５’から３’）：Ｔ_ｅｏＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｏ ^ｍＣ_ｅ（配列番号２２）によって表され、
ここで、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり^、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

特定の実施形態では、化合物１２８７７４５は、以下の化学構造によって表される：

構造５．化合物番号１２８７７４５
特定の実施形態では、化合物１２８７７４５のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される：

構造６．化合物番号１２８７７４５のナトリウム塩
化合物番号：１３５８９９６
特定の実施形態では、化合物番号１３５８９９６は、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧＣ（配列番号２１）の配列（５’から３’へ）を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、各ヌクレオシドが２’－ＮＭＡ糖部分であり、ヌクレオシド２～３及び４～５の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、３～４、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであるとして特徴付けられる。

特定の実施形態では、化合物番号１３５８９９６は以下の化学表記（５’から３’）：^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｏ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｏＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎ（配列番号２１）によって表され、
ここで、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり^、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

特定の実施形態では、化合物１３５８９９６は、以下の化学構造によって表される：

構造７．化合物番号１３５８９９６
特定の実施形態では、化合物１３５８９９６のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される：

構造８．化合物番号１３５８９９６のナトリウム塩
特定の比較組成物
特定の実施形態で、ＳＭＡの治療のために承認されたＳｐｉｎｒａｚａ（登録商標）（一般名ヌシネルセン；化合物番号３９６４４３）は、比較化合物である（例えば、Ｃｈｉｒｏｂｏｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８６（１０）：８９０－８９７，２０１６；Ｆｉｎｋｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３３８（１００６３）：３０１７－３０２６，２０１６；Ｆｉｎｋｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３７７（１８）：１７２３－１７３２ ２０１７；Ｍｅｒｃｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３７８（７）：６２５－６３５，２０１８；Ｍｏｎｔｅｓ，ｅｔ
ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．６０（４）：４０９－４１４，２０１９；Ｄａｒｒａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，９２（２１）：ｅ２４９２－ｅ２５０６，２０１９を参照）。Ｓｐｉｎｒａｚａ（登録商標）は、本明細書に参照により組み込まれる国際特許第ＷＯ２０１０１２０８２０号に以前に記載されていて、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（愛列番号２３）の配列（５’から３’）を有しており、各ヌクレオシドが２’－ＭＯＥ糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオネートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンである。

特定の実施形態では、ヒトの治療には承認されていないが、化合物番号３８７９５４、
３９６４４２、４４３３０５、及び８１９７３５を含む他の以前に記載された化合物は比較化合物である。

化合物番号３８７９５４は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許第ＷＯ２０１４／１７９６２０号に以前に記載されていた。化合物番号３８７９５４はＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号２０）の配列（５’から３’）を有し、各ヌクレオシドが２’－ＭＯＥ糖部分であり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンである。

化合物番号３９６４４２は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許第ＷＯ２０１０／１２０８２０号に以前に記載されていた。化合物番号３９６４４２はＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧＣ（配列番号２１）の配列（５’から３’）を有し、各ヌクレオシドが２’－ＭＯＥ糖部分であり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンである。

化合物番号４４３３０５は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許第ＷＯ２０１８／０１４０４１号に以前に記載されていた。化合物番号４４３３０５はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号２３）の配列（５’から３’）を有し、各ヌクレオシドが２’－ＮＭＡ糖部分であり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンである。

化合物番号８１９７３５は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許第ＷＯ２０１８／０１４０４１号に以前に記載されていた。化合物番号８１９７３５はＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧＣ（配列番号２１）の配列（５’から３’）を有し、各ヌクレオシドが２’－ＮＭＡ糖部分であり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンである。

特定の実施形態で、本明細書で説明される化合物は、それらが１つ以上の改良された特性（例えば、効力、有効性及び忍容性）を示すので、国際特許第ＷＯ２００７／００２３９０号、国際特許第ＷＯ２０１０／１２０８２０号、国際特許第ＷＯ２０１５／１６１１７０号及び国際特許第ＷＯ２０１８／０１４０４１号に記載されている化合物と比べて優れている。

例えば、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６はそれぞれ、化合物番号３９６４４３と比較してｉｎ ｖｉｖｏで改善された効力を示した。実施例５に示すように、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６は、脊髄でそれぞれ１３．３、８．８、及び７．４のＥＤ_５０を達成した。比較すると、化合物番号３９６４４３は脊髄で２２．０のＥＤ_５０を達成した。したがって、このアッセイでは、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６のそれぞれが、化合物番号３９６４４３よりも効力がある。

例えば、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６はそれぞれ、化合物番号３９６４４３、化合物番号３８７９５４、及び化合物番号４４３３０５と比較して改善された３時間ＦＯＢスコアを示した。実施例６に示すように、７００μｇで、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６は、それぞれ、０、３．２５、１、及び０の３時間ＦＯＢスコアを達成した。比較すると、半分の用量（３５０μｇ）で化合物番号３９６４４３は４．０の３時間ＦＯＢスコアを達成し、同じ用量（７００μｇ）で化合物番号３８７９５４と化合物番号４４３３０５は、それぞれ４．０と４．７５の３時間ＦＯＢスコアを達成した。したがって、このアッセイでは、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６のそれぞれが、化合物番号３９６４４３、化合物番号３８７９５４、及び化合物番号４４３３０５よりも忍容性が高い。

例えば、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６はそれぞれ、化合物番号３９６４４２及び化合物番号８１９７３５と比較して改善された長期忍容性を示した。実施例７に示されるように、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６は、有害事象及びプルキンエ細胞喪失を示さず、対照の２倍未満の皮質ＧＦＡＰｍＲＮＡを示した。比較すると、３９６４４２と８１９７３５はそれぞれ、特定の治療動物で、有害事象、プルキンエ細胞の喪失、及び対照の２倍を超える皮質ＧＦＡＰｍＲＮＡを示した。したがって、このアッセイでは、化合物番号１２６３７８９、化合物番号１２８７７１７、化合物番号１２８７７４５、及び化合物番号１３５８９９６のそれぞれが、化合物番号３９６４４２及び化合物番号８１９７３５よりも忍容性が高い。

参照による非限定的な開示及び組み込み
本明細書に列挙される文献及び特許公開のそれぞれは、参照によってその全体を本明細書に組み込む。本明細書に記載の特定の化合物、組成物、及び方法が特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に引用される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号などの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本出願に添付される配列表が必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のような指定が、特定の事例において、任意であることを容易に認識するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分（ＤＮＡの１個の２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記述することができる。したがって、配列表中のものを含むが、これ
らに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例として、限定するものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾または非修飾に関わらず、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するようなＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」など一部のＤＮＡ塩基と一部のＲＮＡ塩基を有するもの、及び「ＡＴ^ｍＣＧＡＵＵＣＧ」（ただし、^ｍＣは、５位にメチル基を有するシトシン塩基を示す）など他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含する。

本明細書に記載の特定の化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）は１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）もしくは（Ｓ）として、糖アノマー等の場合にはαもしくはβとして、またはアミノ酸等の場合では（Ｄ）もしくは（Ｌ）として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体配置を生じる。特定の立体異性体配置を有するものとして描写または記述される本明細書で提供される化合物には、示される化合物のみが含まれる。定義されない立体化学によって描写または記述される本明細書で提供される化合物には、別途明記されない限り、それらのステレオランダムな及び光学的に純粋な形態を含むすべてのそのような可能な異性体が含まれる。同様に、本明細書の化合物のすべてのシス及びトランス異性体ならびに互変異性体も、別途明記されない限り含まれる。本明細書に記載のオリゴマー化合物には、キラル的に純粋なまたは濃縮された混合物、ならびにラセミ混合物が含まれる。例えば、複数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するオリゴマー化合物には、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のキラリティーが制御されているかまたはランダムであるような化合物が含まれる。別途明記されない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩を含むことを意図している。

本明細書に記載される化合物は、１個以上の原子が、示された元素の非放射性同位体または放射性同位体で置換された変形例を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、^１Ｈ水素原子のそれぞれについてすべての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物に包含される同位体置換としては、これらに限定されるものではないが、^１Ｈの代わりの^２Ｈまたは^３Ｈ、^１２Ｃの代わりの^１３Ｃまたは^１４Ｃ、^１４Ｎの代わりの^１５Ｎ、^１６Ｏの代わりの^１７Ｏまたは^１８Ｏ、及び^３２Ｓの代わりの^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、または^３６Ｓが挙げられる。特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療用または研究用のツールとしての使用に有益な新たな性質をオリゴマー化合物に付与することができる。特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、イメージングなどの研究または診断目的に適したものにすることができる。

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を例示するものであって、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。

実施例１：ヒトＳＭＮ２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＳＭＮ２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを以下の表に示すように設計し、合成した。

以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、示すように長さが１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチドは、示すように、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、ｃＥｔ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び／または２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合
は、示すように、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。シトシンは、示すように、非メチル化シトシンまたは５－メチルシトシンのいずれかである。

以下の表に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。以下の表に列挙されている各修飾オリゴヌクレオチドは、エキソン７含有のためのＳＭＮ２転写物の活性部位を標的とする。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表２
以下の表２の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは２’－ＭＯＥ糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは５－メチルシトシンである。
以下の表２に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表３
以下の表３の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは２’－ＮＭＡ糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは５－メチルシトシンである。

以下の表３に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド１９
９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表４
以下の表４の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが１８または１９ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＮＭＡ糖部分のいずれかを含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表４に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表５
以下の表５の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが１６、１７または１８ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分またはｃＥｔ糖部分のいずれかを含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表５に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表６
以下の表６の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが１９または２０ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各「ｙ」は２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏであり、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシンは、非メチル化シトシンまたは５－メチルシトシンのいずれかであり、核酸塩基配列列の各小文字の「ｃ」は非メチル化シトシンを表し、核酸塩基配列列の各大文字の「Ｃ」は５－メチルシトシンを表す。

以下の表６に列挙される修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基は、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表７
以下の表７の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが１９または２０ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、または２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏであり、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表７に列挙される修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基は、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表８
以下の表８の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ１９ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、または２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓｏであり、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表８に列挙される修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基は、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表９
以下の表９の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ１９ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、または２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオ
チドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｏであり、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表９に列挙される修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基は、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表１０
以下の表１０の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ１９ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＮＭＡ糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’）：ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表１０に列挙される修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基は、特に記載のない限り、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オ
リゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

表１１
以下の表１１の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ２０ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＮＭＡ糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’）：ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏであり、ここで、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。

以下の表１１に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

実施例２：トランスジェニックマウス、単回投与（３５μｇ）でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性は、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験された。ＳＭＮＩＩＩ型マウスの台湾株は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）から入手した。これらのマウスはマウスＳＭＮを欠いており、ヒトＳＭＮ２に対してホモ接合型（ｍＳＭＮ－／－；ｈＳＭＮ２＋／＋；ＦＶＢ．Ｃｇ－Ｔｇ（ＳＭＮ２）２ＨｕｎｇＳＭＮ１ｔｍ１Ｈｕｎｇ／Ｊ，ストック番号００５０５８；Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）であるか、ＨＯＭ／ＨＯＭ（ストック番号００００５０５８）をＦＶＢ／ＮＪ（ストック番号００１８００）に繁殖させることによって得られたマウスＳＭＮに対してヘテロ接合型、及び ヒトＳＭＮ２のヘテロ接合型（ｍＳＭＮ＋／－；ｈＳＭＮ２＋／－；ＦＶＢ．Ｃｇ－Ｔｇ（ＳＭＮ２）２ＨｕｎｇＳＭＮ１ｔｍ１Ｈｕｎｇ／Ｊ）である。

処置
ホモ接合型またはヘテロ接合型のトランスジェニックマウスをそれぞれ４匹のマウスの群に分けた。各マウスに３５μｇの修飾オリゴヌクレオチドをＩＣＶボーラス注射で単回投与した。比較化合物番号３８７９５４、３９６４４２、及び３９６４４３もこのアッセイで試験した。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。

ＲＮＡ分析
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２
ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。プライマープローブセットｈＳＭＮ２ｖｄ＃４＿ＬＴＳ００２１６＿ＭＧＢ（順方向配列：ＧＣＴＧＡＴＧＣＴＴＴＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＴＴＡ（配列番号１１）；逆方向配列ＣＡＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＴＴＴＴＧＡＴＴＴＴＧＴＣ、本明細書では配列番号１２と指定；プローブ配列ＴＡＣＡＴＧＡＧＴＧＧＣＴＡＴＣＡＴＡＣＴ（配列番号１３））を使用して、エキソン７（エキソン７^＋）を含むＳＭＮ２ ＲＮＡの量を決定した。プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿Ｓｕｍｎｅｒ６８＿ＰＰＳ５０４８１（順方向配列：ＣＡＴＧＧＴＡＣＡＴＧＡＧＴＧＧＣＴＡＴＣＡＴＡＣＴＧ（配列番号１４）；逆方向配列：ＴＧＧＴＧＴＣＡＴＴＴＡＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＴＧ（配列番号１５）；プローブ配列ＣＣＡＧＣＡＴＴＴＣＣＡＴＡＴＡＡＴＡＧＣ（配列番号１６））を使用して、エキソン７（エキソン７^－）を除くＳＭＮ２ ＲＮＡの量を決定した。総ＳＭＮ２ ＲＮＡレベルは、プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿ＬＴＳ００９３５（順方向配列：ＣＡＧＧＡＧＧＡＴＴＣＣＧＴＧＣＴＧＴＴ（配列番号１７）；逆方向配列：ＣＡＧＴＧＣＴＧＴＡＴＣＡＴＣＣＣＡＡＡＴＧＴＣ（配列番号１８）；プローブ配列：ＡＣＡＧＧＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴ（配列番号１９））を使用して測定した。

結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。表１２～１８は、それぞれ異なる実験を表す。

実施例３：トランスジェニックマウス、単回投与（１５μｇ）でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性は、本質的に上記の実施例２に記載されたように、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験された。比較化合番号３９６
４４３及び８１９７３５もこのアッセイで試験された。トランスジェニックマウスを各４匹の群に分けた。各マウスに１５μｇの修飾オリゴヌクレオチドをＩＣＶボーラス注射で単回投与した。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。表１９～２３は、それぞれ異なる実験を表す。

実施例４：トランスジェニックマウス、単回投与（７０μｇ）でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
改変オリゴヌクレオチドの活性は、本質的に上記の実施例２に記載されているように、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験された。トランスジェニックマウスは、それぞれ４匹のマウスの群に分けられた。各マウスに７０μｇの修飾オリゴヌクレオチドをＩＣＶボーラス注射で単回投与した。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。

実施例５：トランスジェニックマウス、複数回投与でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オ
リゴヌクレオチドの活性
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性は、本質的に上記の実施例２に記載されたように、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験された。比較化合番号３９６４４３もこのアッセイで試験された。トランスジェニックマウスを各４匹の群に分けた。各マウスは、以下の表に示されるように複数回投与で修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶ注射を受けた。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。エキソン包含（エキソン７^＋）のＥＤ_５０は、非線形回帰、４パラメーター用量反応曲線［Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（１０＾ｌｏｇＥＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）］を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７で計算した。

実施例６：野生型マウス、３時間試験でのＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、忍容性を評価するために野生型雌性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで試験した。野生型雌性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスのそれぞれに、以下の表に記載される７００μｇの修飾オリゴヌクレオチドを単回ＩＣＶ注射した。比較化合物番号３９６４４３も、３５０μｇの用量でこのアッセイで試験した。比較化合物番号３８７９５４、３
９６４４２、４４３３０５、及び８１９７３５も、７００μｇの用量でこのアッセイで試験した。各処置群は４匹のマウスで構成された。４匹のマウスの一群に、各実験の陰性対照としてＰＢＳを投与した（以下の別々の表で識別される）。注射の３時間後に７つの異なる基準に従ってマウスを評価した。基準は次のとおりである。（１）マウスは活発、敏感で、反応が良かった。（２）マウスは刺激なしで立ちあがったり、背中を丸めたりした。（３）マウスは刺激なしで何らかの動きを示した。（４）マウスを持ち上げるとマウスは前方への動きを示した。（５）マウスを持ち上げるとマウスは何らかの動きを示した。（６）マウスは尾を摘まむと反応した。（７）規則的な呼吸。７つの基準のそれぞれについて、基準を満たした場合はサブスコア０を与え、満たさなかった場合にはサブスコア１を与えた（機能観察総合スコアまたはＦＯＢ）。７つの基準すべてを評価した後、スコアを合計し、各処置群内で平均した。結果を以下の表に示す。表２６～表４９は、それぞれ異なる実験を表す。

実施例７：ラット、長期評価でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
同じ条件下で行われた別の試験では、スプラーグドーリーラットで上記の選択した修飾オリゴヌクレオチドを試験して、オリゴヌクレオチドの長期忍容性を評価した。比較化合物番号３９６４４２及び８１９７３５もこのアッセイで試験した。スプラーグドーリーラットの各々に、オリゴヌクレオチド３ｍｇの単回髄腔内（ＩＴ）送達用量またはＰＢＳを投与した。処置の１週間後から各動物の体重を測定し、訓練を受けた観察者が毎週有害事象を評価した。有害事象は、ＰＢＳ処置対照動物では典型的ではない神経学的機能障害として定義され、限定されるものではないが、異常な四肢伸展、異常歩行、振戦、呼吸異常、麻痺、及び痙縮が含まれる。有害事象の発生は、機能障害が最初に記録された際の投薬後の週として定義される。有害事象が観察されなかった場合、発生はない（－）。有害事象の発生は通常、ＰＢＳ処置動物と同様の体重増加／維持の欠如によって定義される発育不全と相関する。同様の忍容性評価は、Ｏｅｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２０１３Ｎｏｖ，４１（２１），９６３４－９６５０及びＳｏｕｔｈｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．，２０１４Ｄｅｃ，２２（１２），２０９３－２１０６に記載されている。

実験の終わりに、ラットを屠殺して組織を収集した。組織病理学は、カルビンジン染色
を使用して小脳の切片で実施された。下の表に示すように、プルキンエ細胞の喪失がカルビンジン染色した小脳切片で観察された。小脳と脊髄も、修飾オリゴヌクレオチドに特異的な抗体を使用して評価した。オリゴヌクレオチドの取り込みがないことを示す動物は、組織病理学的分析から除外した。有害事象のために早期に屠殺した動物の組織学は完了しなかった。さらに、アストログリアのマーカーである皮質ＧＦＡＰ（Ａｂｄｅｌｈａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，８，１４７９８）がＲＴ－ＰＣＲを使用して測定され、平均上昇が２倍を超えていることが以下に示される。

実施例８：非ヒト霊長類、単回または反復投与での修飾オリゴヌクレオチドの忍容性及び薬物動態
カニクイザルを修飾オリゴヌクレオチドで処理して、修飾オリゴヌクレオチドの局所的及び全身忍容性と薬物動態を調べた。各群は、人工ＣＳＦまたは修飾オリゴヌクレオチドを単一の腰椎髄腔内ボーラス投与注射（ＩＴ）として、または反復投与の群の場合、実験の１日目にＩＴボーラス投与を行い、その後の時点でＩＴボーラス投与を行う。組織は、最後の注射の１週間後に収集される。

単回投与試験では、サルに修飾オリゴヌクレオチドの単回投与が行われ、忍容性が評価される。成体のカニクイザルでの単回投与試験の代表的な用量には、１ｍｇ、３ｍｇ、７ｍｇ、及び３５ｍｇが含まれる。

反復投与試験で、サルは試験の１日目にＩＴボーラス用量を投与され、その後毎週（例えば、４週間の試験では８、１５及び２２日目）または毎月（例えば、１３週間の試験では２９、５７及び８４日目）にＩＴボーラス投与される。成体のカニクイザルでの反復投
与試験の代表的な用量には、１ｍｇ、３ｍｇ、７ｍｇ、及び３５ｍｇが含まれる。

忍容性の評価は、臨床観察、体重、食物消費、感覚運動反射、脳反射及び脊髄反射を含む身体的及び神経学的検査、凝固、血液学、臨床化学（血液及び脳脊髄液（ＣＳＦ））、細胞数、及び解剖学的病理学の評価に基づく。肉眼での異常を記録して完全な剖検を実施する。臓器重量を測定し、顕微鏡検査を実施する。補体分析のために血液を採取する。さらに、毒物動態評価のために、血液、ＣＳＦ、及び組織（剖検時）が採取される。

修飾オリゴヌクレオチドの忍容性は、修飾オリゴヌクレオチドまたは対照で処理されたカニクイザルのＡｉｆ１及びＧｆａｐレベルを測定することにより、脳及び脊髄組織で分析される。脳と脊髄の試料を採取し、液体窒素で瞬間冷凍し、凍結保存する（－６０℃～－９０℃）。サンプリング時に、２ｍｍの生検パンチを使用して、ＲＮＡ分析用の凍結組織から試料を採取する。パンチは、複数の脳と脊髄の領域から取得される。

実施例９：化合物番号１２６３７８９、１２８７７１７、１２８７７４５、または１３５８９９６を用いた第Ｉａ相ヒト臨床試験
ヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び有効性は、臨床試験設定で評価される。修飾オリゴヌクレオチドの単回及び／または複数回投与は、Ｉ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ、ＩＩＩ型ＳＭＡ、またはＩＶ型ＳＭＡなどの確認されたＳＭＡの患者で評価される。

試験期間中は患者の安全性を綿密に監視する。安全性と忍容性の評価には、身体検査と標準的な神経学的評価（眼底を含む）、バイタルサイン（ＨＲ、ＢＰ、起立性変化、体重）、ＥＣＧ、ＡＥ及び併用薬、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、ＣＳＦ安全性ラボ（細胞数、タンパク質、ブドウ糖）、血漿検査室試験（臨床化学、血液学）、及び尿検査が含まれる。

年齢と型に適した有効性評価が選択され、例えば、ＳＭＡの子供の運動機能を評価するために使用される信頼性の高い検証済みツールであるＨａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ運動機能評価スケール（ＨＦＭＳＥ）；小児の生活の質（ＰｅｄｓＱＬ（商標））測定４．０一般的尺度、小児の生活の質３．０神経筋モジュール；複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）；運動単位数推定（ＭＵＮＥ）；上肢モジュール（ＵＬＭ）；及び６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）が含まれる（Ｄａｒｒａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１９，９２：ｅ２４９２－ｅ２５０６）。

実施例１０：ヒトＳＭＮ２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＳＭＮ２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを以下の表に示すように設計し、合成した。

以下の表に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７に切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿００６７１３．１４）に１００％相補的である。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＮＭＡ糖部分のいずれかを含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、メトキシプロピルホ
スホネートヌクレオシド間結合、またはメシルホスホルアミデート（ＭｓＰ）ヌクレオシド間結合のいずれかである。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供され、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｘ」はメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合を表し、各「ｚ」は、メシルホスホルアミデート（ＭｓＰ）ヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。修飾オリゴヌクレオチド４４９３２０は、国際特許第ＷＯ２０１５／１６１１７０Ａ２号に以前に記載されている。

以下の表の修飾オリゴヌクレオチドはすべて、配列（５’から３’）：ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号２３）からなる。以下の表に記載される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１に１００％相補的である（上述）。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＮＭＡ糖部分のいずれかを含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオ
エートヌクレオシド間結合、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、またはメシルホスホルアミデート（ＭｓＰ）ヌクレオシド間結合のいずれかである。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供され、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｚ」は、メシルホスホルアミデート（ＭｓＰ）ヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基に共役されている。コンジュゲート基の構造は次のとおりである。

以下の表の修飾オリゴヌクレオチドはすべて、配列（５’から３’）：ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号２３）からなり、配列番号１の開始部位２７０６２及び停止部位２７０７９であり（上述）、ここで、「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示し、「停止部位」は修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。

以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各修飾オリゴヌクレオチドの糖及びヌクレオシド間結合モチーフは、配列及び化学表記の列に示され、ここで、各下付き文字「ｎ」は２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各下付き文字「［ＤＭＡ］」は２’－Ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アセトアミド部分を表し、各下付き文字「［ＮＥＡ］」は２’－Ｏ－（Ｎ－エチル）アセトアミド部分を表し、各下付き文字「［ＮＰＡ］」は２’－Ｏ－（Ｎ－プロピル）アセトアミド部分を表し、各下付き文字「［ＮｃＰＡ］」は２’Ｏ－（Ｎ－シクロプロピル）アセトアミド部分を表し、各下付き文字「［ＭｃＰＡ］」は２’－Ｏ－（Ｎ－シクロプロピルメチル）アセトアミド部分を表し、各下付き文字「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは５－メチルシトシンであり、シトシン残基（^ｍＣ）の前の上付き文字「ｍ」は５－メチルシトシンを表す。以下の表に示されている各糖の構造は次のとおりである。

実施例１１：トランスジェニックマウス、単回投与（３５μｇ）でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性を、本質的に上記の実施例２に記載されているように、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験した。

処置
トランスジェニックマウスを各４匹からなるマウスの群に分けた。各マウスは、以下の表に示される用量で修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。エキソン包含（エキソン７^＋）のＥＤ_５０は、非線形回帰、４パラメーター用量反応曲線［Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（１０＾ｌｏｇＥＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）］を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７で計算した。

ＲＮＡ分析
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２
ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。プライマープローブセットｈＳＭＮ２ｖｄ＃４＿ＬＴＳ００２１６＿ＭＧＢを使用して、エキソン７（エキソン７^＋）を含有する
ＳＭＮ２ ＲＮＡの量を測定した。プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿Ｓｕｍｎｅｒ６８＿ＰＰＳ５０４８１を使用して、エキソン７（エキソン７^－）を除くＳＭＮ２ ＲＮＡの量を測定した。総ＳＭＮ２ ＲＮＡレベルは、プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿ＬＴＳ００９３５を使用して測定した。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。

実施例１２：トランスジェニックマウス、単回投与（１５μｇ）でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性を、本質的に上記の実施例２に記載されているように、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験した。

処置
トランスジェニックマウスを各４匹からなるマウスの群に分けた。各マウスは、以下の表に示される用量で修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。エキソン包含（エキソン７^＋）のＥＤ_５０は、非線形回帰、４パラメーター用量反応曲線［Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（１０＾ｌｏ
ｇＥＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）］を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７で計算した。

ＲＮＡ分析
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２
ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。プライマープローブセットｈＳＭＮ２ｖｄ＃４＿ＬＴＳ００２１６＿ＭＧＢを使用して、エキソン７（エキソン７^＋）を含有するＳＭＮ２ ＲＮＡの量を測定した。プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿Ｓｕｍｎｅｒ６８＿ＰＰＳ５０４８１を使用して、エキソン７（エキソン７^－）を除くＳＭＮ２ ＲＮＡの量を測定した。総ＳＭＮ２ ＲＮＡレベルは、プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿ＬＴＳ００９３５を使用して測定した。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。

実施例１３：トランスジェニックマウス、複数回投与でのヒトＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性を、本質的に上記の実施例２に記載されているように、ヒトＳＭＮ２トランスジェニックマウスで試験した。

処置
トランスジェニックマウスを各４匹の群に分けた。各マウスは、以下の表に示されるように複数回投与で修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶ注射を受けた。４匹のマウスの一群に陰性対照としてＰＢＳを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。エキソン包含（エキソン７^＋）のＥＤ_５０は、非線形回帰、４パラメーター用量反応曲線［Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（１０＾ｌｏｇＥＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）］を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７で計算した。

ＲＮＡ分析
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からＲＮＡを抽出して、ＳＭＮ２
ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。プライマープローブセットｈＳＭＮ２ｖｄ＃４＿ＬＴＳ００２１６＿ＭＧＢを使用して、エキソン７（エキソン７^＋）を含有するＳＭＮ２ ＲＮＡの量を測定した。プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿Ｓｕｍｎｅｒ６８＿ＰＰＳ５０４８１を使用して、エキソン７（エキソン７^－）を除くＳＭＮ２ ＲＮＡの量を測定した。総ＳＭＮ２ ＲＮＡレベルは、プライマープローブセットｈＳＭＮ２＿ＬＴＳ００９３５を使用して測定した。結果は、総ＳＭＮ２レベルに正規化された、ＰＢＳ対照と比較したＲＮＡレベルの変化倍率として表す。

実施例１５：野生型マウスでのＳＭＮ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチドの忍容性を評価するために野生型雌性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで試験した。野生型雌性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスのそれぞれに、７００μｇの以下の表に記載される修飾オリゴヌクレオチドを単回ＩＣＶ投与した。各処置群は４匹のマウスで構成された。４匹のマウスの一群に、各実験の陰性対照としてＰＢＳを投与した（以下の別々の表で識別される）。注射の３時間後に７つの異なる基準に従ってマウスを評価した。基準は次のとおりである。（１）マウスは活発、敏感で、反応が良かった。（２）マウスは刺激なしで立ちあがったり、背中を丸めたりした。（３）マウスは刺激なしで何らかの動きを示した。（４）マウスを持ち上げるとマウスは前方への動きを示した。（５）マウスを持ち上げるとマウスは何らかの動きを示した。（６）マウスは尾を摘まむと反応した。（７）規則的な呼吸。７つの基準のそれぞれについて、基準を満たした場合はサブスコア０を与え、満たさなかった場合にはサブスコア１を与えた（機能観察総合スコアまたはＦＯＢ）。７つの基準すべてを評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各処置群内で平均した。結果を以下の表に示す。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１６、１７、１８、１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様２］１７、１８、１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０～２７、２９～３０または３２～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個または少なくとも１７個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様３］１８、１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０～２７、３０または３３～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個または少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様４］１９または２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０、２２、２４～２７、３０、３３～５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個または少なくとも１９個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様５］２０個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号２０、２２、２５、２７、３５、３９～４６または４９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様６］前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の核酸塩基配列に少なくとも８０％、８５％、８７．５％、８８．２％、８９％、８９．４％、９０％、９３．７％、９４％、９４．７％、９５％または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、態様１～５のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様７］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏ、ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓｏ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｏｓｓｏｓｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｏｓｏｓｏｓｏｓｏｓｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｏｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｓｏｓｓｏｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｏｓｓｏｓｓｏｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｏｓｏｓｏｓｏｓｏｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、及びｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓから選択される、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を有し、ここで、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、態様１～６のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｘｓ及びｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｘから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、ここで、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｘ」がメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合を表す、態様１～６のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様９］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｚｚｚｚｚｚ、ｓｓｓｓｓｚｚｚｚｚｚｓｓｓｓｓｓ、ｚｚｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｚｚ、ｚｚｚｚｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｚｚ、ｚｚｚｚｚｚｏｏｏｏｏｏｏｏｏｚｚ、ｚｚｚｚｚｚｚｚｏｏｏｏｏｏｏｚｚ及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｚ」がメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合を表す、態様１～６のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様１０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｅｎｎｎｎｎｅｎｅｅｎｎｎｎｎｎｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｎｎｅｅｎ、ｎｅｎｎｎｎｎｅｎｅｅｎｅｎｎｅｅｎ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｙ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄｄ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄｅ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｄ、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｋ、ｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｋ，ｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｋ，ｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｋ、ｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｅｋ、ｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋ、ｋｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅ、ｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅｅｋｅｅｅｅ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋｅｅｋ、ｋｅｅｋｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｋｅｅｋ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｄ、ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｙ、ｅｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ、及びｅｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅから選択されるここで、糖部分モチーフ（５’から３’）を有し、ここで「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｎ」が２’－ＮＭＡ糖部分を表し、「ｋ」がｃＥｔ糖部分を表し、「ｄ」が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表す、態様１～９のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様１１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｎｎ及びｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｅｎから選択される糖モチーフ（５’から３’）を有し、ここで、「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｎ」が２’－ＮＭＡ糖部分を表す、態様１～９のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様１２］修飾オリゴヌクレオチドがｑｑｎｑｑｑｑｑｎｑｎｎｑｎｑｑｎｎの糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｎ」が２’－ＮＭＡ糖部分を表し、各「ｑ」が２’－Ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アセトアミド糖部分、２’－Ｏ－（Ｎ－エチル）アセトアミド糖部分、２’－Ｏ－（Ｎ－プロピル）アセトアミド糖部分、２’－Ｏ－（Ｎ－シクロプロピル）アセトアミド糖部分及び２’－Ｏ－（Ｎ－シクロプロピルメチル）アセトアミド糖部分からそれぞれ独立して選択される、態様１～９のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様１３］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾糖部分を含む、態様１～９のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様１４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の二環式糖部分を含む、態様１３に記載のオリゴマー化合物。
［態様１５］前記二環式修飾糖部分が４’－２’架橋を有し、前記４’－２’架橋が、－ＣＨ_２－Ｏ－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－から選択される、態様１４に記載のオリゴマー化合物。
［態様１６］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非二環式修飾糖部分を含む、態様１３に記載のオリゴマー化合物。
［態様１７］前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分のいずれかである、態様１６に記載のオリゴマー化合物。
［態様１８］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の糖代替物を含む、態様１３に記載のオリゴマー化合物。
［態様１９］前記糖代替物がモルホリノ、修飾モルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ及びＦ－ＨＮＡのいずれかである、態様１８に記載のオリゴマー化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１～６及び１０～１６のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様２１］前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、態様２０に記載のオリゴマー化合物。
［態様２２］前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２０または態様２１に記載のオリゴマー化合物。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１～２０または２２のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様２４］前記各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、態様２０、２２、または２３のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様２５］前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓ、及びｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を有し、ここで、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、態様１０～１６のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様２６］前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を含む、態様１～２５のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様２７］前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、態様２６に記載のオリゴマー化合物。
［態様２８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の連結ヌクレオシドからなる、態様１～２７のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様２９］前記修飾オリゴヌクレオチドが１個または２個の非相補性核酸塩基を含む、態様１～２８のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様３０］前記修飾オリゴヌクレオチドが１個または２個の切断可能部分を含む、態様１～２９のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様３１］前記切断可能部分がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様３０に記載のオリゴマー化合物。
［態様３２］前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様１～３１のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様３３］前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、態様１～３２のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
［態様３４］以下の化学表記：^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｏ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｏＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
［態様３５］以下の化学表記：Ｔ_ｅｏＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＧ_ｅｓＧ_ｅｏ ^ｍＣ_ｅによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
［態様３６］以下の化学表記：Ｔ_ｅｏＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｏ ^ｍＣ_ｅによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２２）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔは、チミン核酸塩基であり、
ｅは、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
［態様３７］以下の化学表記：^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｏ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｏＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）であって、ここで
Ａは、アデニン核酸塩基であり、
^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
［態様３８］以下の化学構造：
に基づく、修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様３９］前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様３８に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４０］以下の化学構造：
に基づく、修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４１］以下の化学構造：
に基づく、修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４２］前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様４１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４３］以下の化学構造：
に基づく修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４４］以下の化学構造：
に基づく、修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４５］前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様４４に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４６］以下の化学構造：
に基づく修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４７］以下の化学構造：
に基づく、修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４８］前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様４７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４９］以下の化学構造：
に基づく、修飾オリゴヌクレオチド。
［態様５０］態様１～３７のいずれか一に記載のオリゴマー化合物または態様３８～４９のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。
［態様５１］医薬的に許容される希釈剤を含む態様５０に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤が人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）またはＰＢＳである、前記医薬組成物。
［態様５２］前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる、態様５１に記載の医薬組成物。
［態様５３］前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる、態様５２に記載の医薬組成物。
［態様５４］態様３８～４９のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、前記キラル濃縮集団。
［態様５５］前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、態様５４に記載のキラル濃縮集団。
［態様５６］前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様５４に記載のキラル濃縮集団。
［態様５７］前記集団が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に特定の独立して選択された立体化学配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様５４に記載のキラル濃縮集団。
［態様５８］前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様５７に記載のキラル濃縮集団。
［態様５９］前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）配置を有し、残りのそれぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様５７に記載のキラル濃縮集団。
［態様６０］前記集団が、５’から３’の方向にＳｐ、Ｓｐ、及びＲｐ配置の少なくとも３個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様５７に記載のキラル濃縮集団。
［態様６１］前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、態様３８～４９のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
［態様６２］ＳＭＮ１またはＳＭＮ２に関連する疾患を治療する方法であって、ＳＭＮ１またはＳＭＮ２に関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある対象に、態様５０～５３のいずれか一に記載の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含み、それによってＳＭＮ１またはＳＭＮ２に関連する疾患を治療する、前記方法。
［態様６３］前記ＳＭＮ１またはＳＭＮ２と関連する疾患が、神経変性疾患である、態様６２に記載の方法。
［態様６４］前記神経変性疾患が脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、態様６３に記載の方法。
［態様６５］前記ＳＭＡがＩ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ、ＩＩＩ型ＳＭＡ、またはＩＶ型ＳＭＡのいずれかである、態様６４に記載の方法。
［態様６６］ＳＭＡの少なくとも１つの症状が寛解される、態様６４または態様６５に記載の方法。
［態様６７］前記症状が、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下のいずれかである、態様６６に記載の方法。
［態様６８］前記医薬組成物が中枢神経系にまたは全身的に投与される、態様６２～６７のいずれか一に記載の方法。
［態様６９］前記医薬組成物が中枢神経系にかつ全身的に投与される、態様６８に記載の方法。
［態様７０］前記医薬組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のいずれかに投与される、態様６２～６７のいずれか一に記載の方法。
［態様７１］細胞、組織または器官を態様１～３７のいずれか一に記載のオリゴマー化合物、態様３８～４９のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチド、または実施形態５０～５３のいずれか一に記載の医薬組成物と接触させることを含む、エキソン７を含有するＳＭＮ２ ＲＮＡを増加させる方法。

Claims (13)

1. 以下の化学構造：
   に基づく修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容される希釈剤を含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための医薬組成物。
2. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 以下の化学構造：
   に基づく修飾オリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される希釈剤を含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための医薬組成物。
4. 以下の化学表記：^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｏ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｏＴ_ｎｓＴ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＡ_ｎｓＡ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎｓＴ_ｎｓＧ_ｎｓＧ_ｎｓ ^ｍＣ_ｎによる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号２１）を含むオリゴマー化合物および薬学的に許容される希釈剤を含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための医薬組成物であって、ここで
   Ａは、アデニン核酸塩基であり、
   ^ｍＣは、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
   Ｇは、グアニン核酸塩基であり、
   Ｔはチミン核酸塩基であり、
   ｎは、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
   ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
   ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、
   上記医薬組成物。
5. ＳＭＡが、Ｉ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ、ＩＩＩ型ＳＭＡ、またはＩＶ型ＳＭＡのいずれかである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. ＳＭＡの少なくとも１つの症状が寛解される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記症状が、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下のいずれかである、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 薬学的に許容される希釈剤が人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びａＣＳＦから本質的になる、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる、請求項８に記載の医薬組成物。
11. 医薬組成物が前記オリゴマー化合物及びａＣＳＦから本質的になる、請求項８に記載の医薬組成物。
12. 医薬組成物が前記オリゴマー化合物及びＰＢＳから本質的になる、請求項８に記載の医薬組成物。
13. 医薬組成物が髄腔内に投与される、請求項８に記載の医薬組成物。