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JP7699052B2 - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 - Google Patents
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JP7699052B2 - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、参照によりそのそれぞれの内容全体が本明細書に組み込まれる２０１９年１月２３日に出願された米国仮出願第６２／７９５，７３５号および２０１９年７月３１日に出願された米国仮出願第６２／８８０，７５４号に対する利益を主張する。
本発明は、チロシンキナーゼ２としても公知の非受容体型チロシンプロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
近年、新たな治療剤の調査は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより十分に理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となってきた１つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能が保存されていることに起因して、共通の祖先遺伝子から進化したものと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、同様の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質など）。
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を実行することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能をモジュレートするかまたは調節することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外刺激および他の刺激に応じて誘発される。このような刺激の例として、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ－コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
多くの疾患は、キナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が依然として存在する。
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0007699052000001
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ ３ は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３Ａ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ ３Ｂ で置換されており、
Ｒ ５ は、水素もしくは－Ｌ １ －Ｒ ５Ａ であり、
Ｒ ６ は、水素、Ｒ Ａ 、もしくはＲ Ｂ であり、
またはＲ ５ とＲ ６ はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はＲ ５Ａ またはｎ個の例のＲ Ｃ によって置換されており、
Ｒ ７ は、水素、ハロゲン、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ７Ａ 、もしくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ７Ａ であり、
またはＲ ６ とＲ ７ はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はｐ個の例のＲ Ｃ によって置換されており、
Ｌ １ は、共有結合、またはＣ １～４ の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｒ ５Ｂ ） ２ －、－ＣＨ（Ｒ ５Ｂ ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｒ ３Ａ 、Ｒ ３Ｂ 、およびＲ ７Ａ は、それぞれ独立してＲ Ｂ であり、それぞれｑ個の例のＲ Ｃ によって置換されており、同じ炭素上の２個のＲ Ｃ 置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲ Ｃ 置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ ５Ａ 、およびＲ ５Ｂ の各例は、それぞれ独立してＲ Ａ またはＲ Ｂ であり、それぞれｒ個の例のＲ Ｃ によって置換されており、
Ｒ Ａ の各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり、
Ｒ Ｂ の各例は、独立して、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ Ｃ の各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか、またはＣ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
炭素に結合した各水素は、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの各例は、独立して、０、１、２、３、または４であり、
但し前記化合物は、
Figure 0007699052000002
 のいずれでもない）。
（項目２）
式ＩＩもしくはＩＩＩ：
Figure 0007699052000003
 の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
式ＶもしくはＶＩ：
Figure 0007699052000004
 の項目１もしくは２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
式Ｖ－ａもしくはＶＩ－ａ：
Figure 0007699052000005
 の項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ ７ が、－ＮＨ ２ もしくは－ＮＨＲ ７Ａ である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
式Ｖ－ｃもしくはＶＩ－ｃ：
Figure 0007699052000006
 の１つの項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ ３Ａ およびＲ ７Ａ がそれぞれ、独立してＲ Ｂ であり、ｑ個の例のＲ Ｃ によって置換されており、但しＲ ３Ａ もＲ ７Ａ もフェニルではない、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ７Ａ が、Ｃ １～６ 脂肪族である、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ７Ａ がメチルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
本明細書の表１に示されているものの１つから選択される、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目１２）
医薬としての使用のための、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
生体試料におけるＴＹＫ２を阻害する方法であって、前記試料を、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目１１に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
（項目１４）
患者におけるＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、項目１１に記載の医薬組成物または項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
（項目１５）
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記障害が、自己免疫障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記障害が、炎症性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記障害が、増殖性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
前記増殖性障害が、血液学的がんである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記増殖性障害が、白血病である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記白血病が、Ｔ細胞白血病である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｔ細胞白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
前記障害が、移植に関連する、項目１５に記載の方法。
（項目２７）
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記障害が、内分泌性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目２９）
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記障害が、神経学的障害である、項目１５に記載の方法。
（項目３１）
前記神経学的障害が、アルツハイマー病である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する、項目１４に記載の方法。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
ＴＹＫ２の偽キナーゼ結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007699052000007
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 0007699052000008
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、他に特定されない限り、その複素芳香族環上にあるか、またはこのヘテロ芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（ＮＲ○）Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合うこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１～１９頁において詳細に薬学的に許容される塩について記載し、これは参照により本明細書に組み込まれる。この発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いるかまたは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはそれより多くの重水素原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くの重水素原子で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的実施形態の記載：
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007699052000009
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており、
Ｒ５は、水素もしくは－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、
Ｒ６は、水素、ＲＡ、もしくはＲＢであり、
またはＲ５とＲ６はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はＲ５Ａまたはｎ個の例のＲＣによって置換されており、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、もしくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
またはＲ６とＲ７はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はｐ個の例のＲＣによって置換されており、
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ７Ａは、それぞれ独立してＲＢであり、それぞれｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂの各例は、それぞれ独立してＲＡまたはＲＢであり、それぞれｒ個の例のＲＣによって置換されており、
ＲＡの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
ＲＢの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
炭素に結合した各水素は、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの各例は、独立して、０、１、２、３、または４であり、
但し前記化合物は、
Figure 0007699052000010
 のいずれでもない）。
上に一般に定義されている通り、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａである。一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａである。一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下：
Figure 0007699052000011
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下：
Figure 0007699052000012
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下：
Figure 0007699052000013
Figure 0007699052000014
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下：
Figure 0007699052000015
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｒ５は、水素または－Ｌ１－Ｒ５Ａであり；またはＲ５とＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は－Ｌ１－Ｒ５Ａである。
一部の実施形態では、Ｒ５とＲ６はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、前記環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ５は水素または－Ｌ１－Ｒ５Ａである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下：
Figure 0007699052000016
Figure 0007699052000017
Figure 0007699052000018
Figure 0007699052000019
Figure 0007699052000020
Figure 0007699052000021
Figure 0007699052000022
Figure 0007699052000023
Figure 0007699052000024
Figure 0007699052000025
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下：
Figure 0007699052000026
Figure 0007699052000027
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0007699052000028
 である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｒ６は、水素、ＲＡ、もしくはＲＢであり、またはＲ５とＲ６はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ６はＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ６はＲＢである。一部の実施形態では、Ｒ５とＲ６はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、前記環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、水素、ＲＡ、またはＲＢである。
一部の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、もしくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり；またはＲ６とＲ７はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し；前記環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨ２または－ＮＨＲ７Ａである。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨＲ７Ａである。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａである。一部の実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；前記環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ７は、以下：
Figure 0007699052000029
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、この鎖の１個または２個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｎ（Ｈ）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～４の二価の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、この鎖の１個または２個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて独立して置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ）－または共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｈ）－または共有結合である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｒ３Ａは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換された３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；それぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３ＡはＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ３Ａはフェニルではない。
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族、またはｑ個の例のＲＣによって置換された３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、以下：
Figure 0007699052000030
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｒ３Ｂは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ｑ個の例のＲＣによって置換された３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；それぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３ＢはＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ３Ｂはフェニルではない。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族、またはｑ個の例のＲＣによって置換された３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、以下：
Figure 0007699052000031
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に示されている通り、Ｒ５Ａは、ＲＡまたはＲＢであり、ｒ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ｒ個の例のＲＣによって置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、ｒ個の例のＲＣによって置換されたＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、ｒ個の例のＲＣによって置換されたＲＢである。
一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、以下：
Figure 0007699052000032
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５Ａは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、Ｒ７Ａは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ７Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７Ａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ７Ａは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ７Ａは芳香族ではない。一部の実施形態では、Ｒ７Ａは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ７Ａはフェニルではない。
一部の実施形態では、Ｒ７Ａは、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ７Ａは水素である。一部の実施形態では、Ｒ７Ａはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ７Ａは、以下：
Figure 0007699052000033
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７Ａは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ，－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、ＲＡは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、ＲＡは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ＲＢの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。
一部の実施形態では、ＲＢは、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。
一部の実施形態では、ＲＢはメチルである。
一部の実施形態では、ＲＢは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
一部の実施形態では、ＲＣは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
一部の実施形態では、ＲＣはオキソである。一部の実施形態では、ＲＣは、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ－ブチルである。一部の実施形態では、ＲＣはフルオロである。一部の実施形態では、ＲＣはクロロである。一部の実施形態では、ＲＣはフェニルである。
一部の実施形態では、ＲＣは、以下：
Figure 0007699052000034
Figure 0007699052000035
Figure 0007699052000036
Figure 0007699052000037
 から選択される。
一部の実施形態では、ＲＣは、以下：
Figure 0007699052000038
 から選択される。
一部の実施形態では、ＲＣは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、その窒素に加え、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒは水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、その窒素に加え、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、炭素に結合する各水素は、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得る。
一部の実施形態では、炭素に結合する水素は、重水素により置き換えられている。
上に一般に定義されている通り、ｍは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。
一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｍは１または２である。一部の実施形態では、ｍは１または３である。一部の実施形態では、ｍは２または３である。一部の実施形態では、ｍは２または４である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、または４である。一部の実施形態では、ｍは、１、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは、２、３、または４である。
一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ｎは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは４である。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１または２である。一部の実施形態では、ｎは１または３である。一部の実施形態では、ｎは２または３である。一部の実施形態では、ｎは２または４である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または４である。一部の実施形態では、ｎは、１、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは、２、３、または４である。
一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ｐは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。
一部の実施形態では、ｐは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｐは、１または２である。一部の実施形態では、ｐは、１または３である。一部の実施形態では、ｐは、２または３である。一部の実施形態では、ｐは、２または４である。一部の実施形態では、ｐは、１、２、または４である。一部の実施形態では、ｐは、１、３、または４である。一部の実施形態では、ｐは、２、３、または４である。
一部の実施形態では、ｐは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ｑは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｑは１である。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは４である。
一部の実施形態では、ｑは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｑは、１または２である。一部の実施形態では、ｑは、１または３である。一部の実施形態では、ｑは、２または３である。一部の実施形態では、ｑは、２または４である。一部の実施形態では、ｑは、１、２、または４である。一部の実施形態では、ｑは、１、３、または４である。一部の実施形態では、ｑは、２、３、または４である。
一部の実施形態では、ｑは、以下の表１に示されているものから選択される。
上に一般に定義されている通り、ｒは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｒは０である。一部の実施形態では、ｒは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｒは１である。一部の実施形態では、ｒは２である。一部の実施形態では、ｒは３である。一部の実施形態では、ｒは４である。
一部の実施形態では、ｒは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｒは、１または２である。一部の実施形態では、ｒは、１または３である。一部の実施形態では、ｒは、２または３である。一部の実施形態では、ｒは、２または４である。一部の実施形態では、ｒは、１、２、または４である。一部の実施形態では、ｒは、１、３、または４である。一部の実施形態では、ｒは、２、３、または４である。
一部の実施形態では、ｒは、以下の表１に示されているものから選択される。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、それによって式ＩＩもしくはＩＩＩ：
Figure 0007699052000039
 の化合物を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｌ１は－Ｎ（Ｒ）－であり、それによって式ＩＶ：
Figure 0007699052000040
 の化合物を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ３、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｌ１は－Ｎ（Ｒ）－であり、それによって式ＶもしくはＶＩ：
Figure 0007699052000041
 の化合物をそれぞれ形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物であって、式中、Ｒ５Ａは、ｒ個の例のＲＣによってそれぞれ置換されるフェニルもしくはピリジン－３－イルであり、それによって式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩ：
Figure 0007699052000042
 の化合物をそれぞれ形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ５Ａ上の１個の例のＲＣはオキソであり、それによって式ＩＸ：
Figure 0007699052000043
 の化合物を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＩＸの化合物であって、式中、Ｒは水素であり、それによって式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ：
Figure 0007699052000044
 の化合物をそれぞれ形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物であって、式中、Ｒ６は水素であり、それによって式Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、Ｖ－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、ＩＸ－ａ、Ｘ－ａ ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＶ－ａ、もしくはＸＶ－ａ：
Figure 0007699052000045
 の化合物をそれぞれ形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、Ｖ－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、ＩＸ－ａ、Ｘ－ａ ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＶ－ａ、またはＸＶ－ａの化合物であって、式中、Ｒ７は－ＮＨ２または－ＮＨＲ７Ａである、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、Ｖ－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、ＩＸ－ａ、Ｘ－ａ ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＶ－ａ、もしくはＸＶ－ａの化合物であって、式中、Ｒ７は－ＮＨＲ７Ａであり、それによって式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、もしくはＸＶ－ｃ：
Figure 0007699052000046
Figure 0007699052000047
Figure 0007699052000048
 の化合物をそれぞれ形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７Ａはそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物であって、式中、Ｒ７Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されるＲＢであり、Ｒ７Ａはフェニルではない、化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物であって、式中、Ｒ７Ａはメチルである、化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物であって、式中、Ｒ７Ａは－ＣＤ３である、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物であって、式中、Ｒ３ＡはＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ３Ａはフェニルではない、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物であって、式中、Ｒ３ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ、ＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ３ＡもＲ７Ａもフェニルではない、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物であって、式中、Ｒ５Ａは、ｒ個の例のＲＣによって置換されたピリジン－２－イルであり、それによって式ＸＶＩ：
Figure 0007699052000049
 の化合物を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ５は－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、Ｌ１は共有結合であり、Ｒ５Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である、化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ５は－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、Ｌ１は共有結合であり、Ｒ５Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ５は－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、Ｌ１は共有結合であり、Ｒ５Ａはインドール－１－イル、インドール－３－イル、４－アザインドール－１－イル、７－アザインドール－３－イル、もしくは７－アザインダゾール－３－イルであり、各Ｒ５Ａはｒ個の例のＲＣによって置換されており、それによって式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、もしくはＸＸＩ：
Figure 0007699052000050
 の化合物をそれぞれ提供する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、もしくはＸＸＩの化合物であって、式中、Ｒ６は水素であり、それによって式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＩＸ－ａ、ＸＸ－ａ、もしくはＸＸＩ－ａ：
Figure 0007699052000051
 の化合物をそれぞれ提供する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、ＲＣ、Ｒ３、およびＲ７はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＩＸ－ａ、ＸＸ－ａ、もしくはＸＸＩ－ａの化合物であって、式中、Ｒ７は－ＮＨＲ７Ａであり、それによって式ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＸ－ｂ、もしくはＸＸＩ－ｂ：
Figure 0007699052000052
Figure 0007699052000053
 の化合物をそれぞれ提供する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、ＲＣ、Ｒ３、およびＲ７Ａはそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＸ－ｂ、もしくはＸＸＩ－ｂの化合物であって、式中、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、それによって式ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ｃ、もしくはＸＸＩ－ｃ：
Figure 0007699052000054
 の化合物をそれぞれ提供する、化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｒ、ＲＣ、Ｒ３、およびＲ７Ａはそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
本発明の例示的な化合物を、以下の表１に記載されている。
Figure 0007699052000055
Figure 0007699052000056
Figure 0007699052000057
Figure 0007699052000058
Figure 0007699052000059
Figure 0007699052000060
Figure 0007699052000061
Figure 0007699052000062
Figure 0007699052000063
Figure 0007699052000064
Figure 0007699052000065
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ａ」と表示される化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ｂ」と表示される化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ｃ」と表示される化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ｄ」と表示される化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ａ」または「Ｂ」と表示される化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」と表示される化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、表２に記載される場合に「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」または「Ｄ」と表示される化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、上で定義された式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上で定義された式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、医薬として使用される薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の置き換えまたは妨害を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物または阻害剤化合物のペンダント部分により置き換えられるかまたは妨害される水分子は、不安定な水分子である。
特定の実施形態において、上記方法は、ＴＹＫ２および阻害剤を含む複合体を使用し、ここでＴＹＫ２の少なくとも１つの不安定な水は、この阻害剤によって置き換えられているかまたは妨害されている。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２つの不安定な水が、この阻害剤によって置き換えられているかまたは妨害されている。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはベヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＴＹＫ２タンパク質キナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体として、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するために担体材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に許容される組成物
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非受容体型チロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物のＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわち、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＴＹＫ２を含む、ＪＡＫタンパク質は、サイトカインシグナル伝達に必須である。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型の受容体の細胞質ドメインと会合し、サイトカイン結合の際に、これらの受容体によって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとして、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら、「Ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α／β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ」、Ｃｅｌｌ（１９９２年）７０巻：３１３頁；Ｓｔａｈｌら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ－Ｔｙｋ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＣＮＴＦ－ＬＩＦ－ＯＳＭ－ＩＬ－６β ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）２６３巻：９２頁；Ｆｉｎｂｌｏｏｍら、「ＩＬ－１０ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｋ２ ａｎｄ Ｊａｋ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｓｔａｔ１ ａｎｄ Ｓｔａｔ３ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年）１５５巻：１０７９頁；Ｂａｃｏｎら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２ （ＩＬ－１２） ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ Ｊａｎｕｓ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＩＬ－２ ａｎｄ ＩＬ－１２」、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９９５年）１８１巻：３９９頁；Ｗｅｌｈａｍら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ： ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ」、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．（１９９５年）２７０巻：１２２８６頁；Ｐａｒｈａｍら、「Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＩＬ－２３ ｉｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ＩＬ－１２Ｒβ１ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ， ＩＬ－２３Ｒ」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２年） １６８巻：５６９９頁。次いで、活性化ＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質、例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６を含むＳＴＡＴファミリーのメンバーのリン酸化に進む。
ＩＬ－２３によるＴＹＫ２の活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら、「Ａ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＩＬ２３Ｒ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６年）３１４巻：１４６１～１４６３頁。ＩＬ－２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において、役割を果たす。Ｃｈｏら、「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏ－ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ（２０１１年）３６５巻：１６１２～１６２３頁；Ｃｏｒｔｅｓら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｉｓｋ ｖａｒｉａｎｔｓ ｆｏｒ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｌｏｃｉ」、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１３年）４５巻（７号）：７３０～７３８頁；Ｒｅｍｍｅｒｓら、「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ， ＩＬ１０， ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ－ＩＬ１２ＲＢ２ ｒｅｇｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：６９８～７０２頁。２，６２２名の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連研究は、疾患の感受性とＴＹＫ２の間の関連を特定した。Ｓｔｒａｎｇｅら、「Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ａｎｄ ａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＬＡ－Ｃ ａｎｄ ＥＲＡＰ１」、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：９８５～９９２頁。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ－２３誘導およびＩＬ－２２誘導の両方の皮膚炎を有意に低減する。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１３年）、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。
ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ－１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら、「Ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｂ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６ ｐａｔｈｗａｙ」、ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２０１２年）２６巻：１～１１頁。
低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリクスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低減した。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｊｏｉｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉ－ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１年）２３巻（９号）：５７５～５８２頁。
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、対照と比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４ Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ Ｐｌａｙｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００９年）１８３巻：７５３９～７５４６頁。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら、「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＴＹＫ２ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ」、Ｅｕｒ Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ．（２００９年）１７巻：１３０９～１３１３頁。ＴＹＫ２における機能喪失変異は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。
ＴＹＫ２は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３に共通する、唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトによって、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎が低減された。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）に関する、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および関連研究は、ＴＹＫ２に対する機能喪失変異と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強力かつ有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ ５ Ｇｅｎｅｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ．（２００５年）７６巻：５２８～５３７頁。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連研究は、ＴＹＫ２遺伝子座とＳＬＥの間の高度に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＣＦ２， ＩＫＺＦ１， ＩＲＦ８， ＩＦＩＨ１， ａｎｄ ＴＹＫ２ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１１年）７巻（１０号）：ｅ１００２３４１頁。
ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発生を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の効率的な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に好適であることを示唆した。ＪＡＫ３などの他のＪＡＫファミリーメンバーは、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすため、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ＣＴＬ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００９年）６９巻：２０３～２１１頁。
しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）における研究によって、Ｔ－ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性シグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ－１０に高度に依存することが示される。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を低減したが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を低減しなかった。がん細胞の生存を促進するＴＹＫ２に対する特異的な活性化変異として、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、およびキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた特定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼ失活変異（ｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素が、形質転換の失敗をもたらしたためである。Ｓａｎｄａら「ＴＹＫ２－ＳＴＡＴ１－ＢＣＬ２ Ｐａｔｈｗａｙ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻（５号）：５６４～５７７頁。
したがって、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ－１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍を有する患者、例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％のための好適な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｗｈａｔ Ｍａｋｅｓ ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＹＫ ｉｎ Ｔ－ＡＬＬ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻：４９４～４９６頁。
ＴＹＫ２媒介性ＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド－β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３のＴＹＫ２リン酸化の低下によって、ニューロン細胞死の低下がもたらされ、ＳＴＡＴ３のリン酸化の増加が、アルツハイマー病患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｅｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１０年）３０巻（２０号）：６８７３～６８８１頁。
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害は、発毛、および円形脱毛症に伴う脱毛の逆転にも関与する。Ｘｉｎｇら、「Ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｓ ｄｒｉｖｅｎ
ｂｙ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．（２０１４年）２０巻：１０４３～１０４９頁；Ｈａｒｅｌら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＪＡＫ－ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｔｈ」、Ｓｃｉ． Ａｄｖ．（２０１５年）１巻（９号）：ｅ１５００９７３頁。
したがって、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物、特に、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を有するものが有益である。このような化合物は、本明細書に記載の状態のうちの１つまたは複数を、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を送達するはずである。
ＴＹＫ２阻害剤は当技術分野において公知であるにもかかわらず、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する、新規阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）に優先して高い選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。したがって、一部の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。
この発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株内で、アッセイされ得る。ｉｎ
ｖｉｔｒｏアッセイとして、活性化したＴＹＫ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって、阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイとして、例えば、 に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であり、したがって、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するために有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書において使用する場合、「ＴＹＫ２媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書において使用する場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２、またはその変異体が役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置するかまたは重症度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性障害として、これらに限定されないが、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。一部の実施形態では、障害は、１型糖尿病、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、障害は、炎症性障害である。一部の実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、血液学的がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。一部の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
一部の実施形態では、障害は、内分泌性障害である。一部の実施形態では、内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
一部の実施形態では、障害は、神経学的障害である。一部の実施形態では、神経学的障害は、アルツハイマー病である。
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
一部の実施形態では、障害は、移植に関連する。一部の実施形態では、移植に関連する障害は、移植拒絶、または移植片対宿主病である。
一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－１０シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－１２シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、Ｔｈ１７媒介性疾患は、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、皮膚エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ－２阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、ＪＨ２結合化合物は、式Ｉの化合物である。他の好適なＪＨ２ドメイン結合化合物として、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載されているものが挙げられる。好適なＪＨ１ドメイン結合化合物として、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載されているものが挙げられる。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料におけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたは複数よりも選択的に阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、２倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１００倍より高く選択的である。
「生体試料」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料におけるＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたは複数の活性を可逆的または不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗男性ホルモン」という用語は、本明細書において使用する場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチンおよびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物（ｐｌａｔｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８，１３８，３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤、ならびにＢｃｌ－２阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法であって、本発明の化合物を、１つまたは複数のＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンが挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
この発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
本発明は、ここで非限定的な実施形態１～３２の手段によってさらに記載される。
実施形態１：
式Ｉ：
Figure 0007699052000066
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており、
Ｒ５は、水素もしくは－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、
Ｒ６は、水素、ＲＡ、もしくはＲＢであり、
またはＲ５とＲ６はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はＲ５Ａまたはｎ個の例のＲＣによって置換されており、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、もしくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
またはＲ６とＲ７はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はｐ個の例のＲＣによって置換されており、
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ７Ａは、それぞれ独立してＲＢであり、それぞれｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂの各例は、それぞれ独立してＲＡまたはＲＢであり、それぞれｒ個の例のＲＣによって置換されており、
ＲＡの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
ＲＢの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
炭素に結合した各水素は、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの各例は、独立して、０、１、２、３、または４であり、
但し前記化合物は、
Figure 0007699052000067
 のいずれでもない）。
実施形態２：
式ＩＩもしくはＩＩＩ：
Figure 0007699052000068
 の一つの実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３：
式ＶもしくはＶＩ：
Figure 0007699052000069
 の実施形態１もしくは２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４：
式Ｖ－ａもしくはＶＩ－ａ：
Figure 0007699052000070
 の実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５：
Ｒ７が、－ＮＨ２もしくは－ＮＨＲ７Ａである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６：
式Ｖ－ｃもしくはＶＩ－ｃ：
Figure 0007699052000071
 の１つの実施形態１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７：
Ｒ３ＡおよびＲ７Ａがそれぞれ、独立してＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ３ＡもＲ７Ａもフェニルではない、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８：
Ｒ７Ａが、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９：
Ｒ７Ａがメチルである、実施形態１～８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１０：
本明細書の表１に示されているものから選択される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１：
実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
実施形態１２：
医薬としての使用のための、実施形態１～１０に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態１３：
生体試料におけるＴＹＫ２を阻害する方法、必要に応じてインビトロの方法であって、前記試料を、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１１に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
実施形態１４：
患者におけるＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態の処置における使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物であって、前記患者に、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、使用のための化合物または医薬組成物。
実施形態１５：
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、実施形態１４に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態１６：
前記障害が、自己免疫障害である、請求項１５に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態１７：
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１６に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態１８：
前記障害が、炎症性障害である、実施形態１５に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態１９：
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態１８に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２０：
前記障害が、増殖性障害である、実施形態１５に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２１：
前記増殖性障害が、血液学的がんである、実施形態２０に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２２：
前記増殖性障害が、白血病である、実施形態２０に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２３：
前記白血病が、Ｔ細胞白血病である、実施形態２２に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２４：
前記Ｔ細胞白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、実施形態２３に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２５：
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、実施形態２０に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２６：
前記障害が、移植に関連する、実施形態１５に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２７：
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、実施形態２６に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２８：
前記障害が、内分泌性障害である、実施形態１５に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態２９：
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、実施形態２８に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態３０：
前記障害が、神経学的障害である、実施形態１５に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態３１：
前記神経学的障害が、アルツハイマー病である、実施形態３０に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
実施形態３２：
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する、実施形態１４に従う使用のための実施形態１～１０のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１１に記載の医薬組成物。
下記実施例にて示した通り、ある特定の例示的実施形態では、化合物を以下の一般手順に従って調製する。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載したように、全ての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用できることは認識されるであろう。本発明の追加の化合物を、実施例にて本明細書に記載した方法と実質的に同様の方法および同業者に公知の方法により調製した。
（実施例１）
一般合成手順およびＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５）の合成。
合成一般手順Ａ（Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化）：
Figure 0007699052000072
化合物１．２の合成。１（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、１．１（０．１９３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（０．８６６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を 添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１１５℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン（ＤＣＭまたはＭＤＣ）中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．１４０ｇ、収率：２２．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｂ：（鈴木カップリング）：
Figure 0007699052000073
化合物１．４の合成。アルゴンを、２（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．３（１．９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）および酢酸カリウム（１．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４－ジオキサン：水（７５ｍＬ、９：１）中撹拌溶液に通して１５分間パージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．４（０．８ｇ、収率：３４．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｃ（酸－アミンカップリング）：
Figure 0007699052000074
化合物１．５の合成。３（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミン（０．０１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１．５（０．０５５ｇ、収率：８１．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｄ（トリフル酸による脱保護化）：
Figure 0007699052000075
化合物１．６（化合物Ｉ－５）の合成。１．５（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（ＤＣＭまたはＭＤＣ）（１ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でトリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、１．６（化合物Ｉ－５）（０．０３０ｇ、収率：６６．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順：ベンジル保護基を含有する関連化合物に適用し得るエチル－８－（ベンジル（メチル）アミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレートの合成。
Figure 0007699052000076
化合物１．７の合成。５（１０．０ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）および重炭酸ナトリウム（１３．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、２．０当量）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃で臭素（１２．４ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、沈殿した固体を濾取し、充分に乾燥させて、１．７（７．０ｇ、収率：４３．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．９および１．１０の合成。化合物１．７（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．８（３．９ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２％メタノール中で溶出して、１．９および１．１０（１．３ｇ、収率：２０．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．９および１．１０（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、１．１１（０．６６５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（０．８５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを水で粉砕して固体を得、これを濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．３（１．２８ｇ、収率：８６．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順：エチル６－クロロ－８－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレートおよびＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）保護基を含有する関連化合物の合成。
Figure 0007699052000077
化合物１．１２の合成。６（１０．０ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）および重炭酸ナトリウム（１３．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、２．０当量）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃で臭素（１２．４ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、沈殿した固体を濾取し、充分に乾燥させて、１．１２（７．０ｇ、収率：４３．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１４ａおよび１．１４ｂの合成。化合物１．１２（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１３（３．９ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２％メタノール中で溶出して、１．１４ａおよび１．１４ｂ（１．３ｇ、収率：２０．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１の合成。１．１４ａおよび１．１４ｂ（０．９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、１．１５（０．５７３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（０．５９３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗製の残留物を得、これを水で粉砕して固体を得、次いでこれを濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１（０．７ｇ、収率：５３．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５）の合成。
Figure 0007699052000078
化合物１．３の合成。上記コア合成の一般手順を使用して化合物を合成して、１．３を得た。（収率：８６．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。アルゴンを、２（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．３（１．９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）および酢酸カリウム（１．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中撹拌混合物に通して１５分間パージし、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、さらにパージを１０分間行った。反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．４（０．８ｇ、収率：３４．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１６の合成。化合物１．４（０．８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋な１．１６（０．６ｇ、収率：９２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１７の合成。水素化ナトリウム（０．０４３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中懸濁液に、０℃で１．１６（０．３９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、続いて２－ヨードプロパン（０．１７０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な１．１７（０．２５０ｇ、収率：５８．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３の合成。１．１７（０．２５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を温度で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な３（０．２１０ｇ、収率：８９．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。３（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて１．１８（０．０１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１．５（０．０５５ｇ、収率：８１．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６（Ｉ－５）の合成。１．５（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－５（０．０３０ｇ、収率：６６．６１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： ９７．２１％； ＨＰＬＣ純度： ９９．３４％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．０９－９．０８ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．４９ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０－８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０６－３．０５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９－１．５７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１－１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－１．００ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２）
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３）の合成。
Figure 0007699052000079
化合物３．１の合成。実施例３において下記した化合物Ｉ－４の合成における中間体を調製するために使用した実験プロトコールに従って化合物を合成した（収率：６５．２３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３．２の合成。３．１（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１５９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて３．１（０．０１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、３．２（０．０８６ｇ、収率：７６．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３の合成：３．２（０．０８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－３（０．０４２ｇ、収率：５８．９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： ９８．９７％， ＨＰＬＣ純度： ９７．１０％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ８．６６ （ｂｓ， ３Ｈ）， ８．０６－８．０３ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．８３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｓ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．８７－２．８６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例３）
Ｎ－シクロプロピル－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４）の合成。
Figure 0007699052000080
化合物４．３の合成。４．１（２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、４．２（７．２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．６４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）およびヨウ化銅（０．６９２ｇ、３．６３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中３％メタノールによりさらに精製して、４．３（２ｇ、収率：５８．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。コア合成の一般手順を使用して化合物を合成して、１．３（収率：８６．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４．４の合成。１．３（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、４．３（０．７７９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．１３２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２０１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて５分間さらに脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な４．４を得た。（０．６５０ｇ、３７．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３．１の合成。４．４（０．２６０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（１２ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．３１４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な３．１（０．４ｇ、収率：６５．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４．６の合成。３．１（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１５９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて４．５（０．０１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、４．６（０．０８０ｇ、収率：７３．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４の合成：４．６（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－４（０．０３０ｇ、収率：４５．６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： ９８．８９％， ＨＰＬＣ純度： ９９．３８％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ８．６７－８．６６ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．００ （ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６－６．４５ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１－０．８０ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５７ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例４）
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６）の合成。
Figure 0007699052000081
化合物１．３の合成。実施例１中の化合物Ｉ－５に関する上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１．３（収率：９２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５．２の合成。水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中懸濁液に、０℃で１．３（０．２５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、続いて５．１（０．０９５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な５．２（０．２６０ｇ、収率：８２．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５．３の合成。５．２（０．２６０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１１５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な５．３（０．１９０ｇ、収率：７７．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５．５の合成。５．３（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０７３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて５．４（０．０１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、５．５（０．０５０ｇ、収率：８９．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６の合成：５．５（０．０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－６（０．０２８ｇ、収率：６６．５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７９．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： ９７．７３％， ＨＰＬＣ純度： ９５．４２％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９９．１５％ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．０７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．４９ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０４－３．０３ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．３１－１．２６ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．１０－１．０６ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例５）
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１５）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０）およびＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７）の合成。
Figure 0007699052000082
化合物３の合成。実施例１中の化合物３に関する実験プロトコールに従って化合物を合成して、３（収率：８９．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６．２の合成。３（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて６．１（０．０２２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、６．２（０．１１５ｇ、収率：９９．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１５の合成：６．２（０．１１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－１５（０．０８０ｇ、収率：８４．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．２７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＬＣＭＳ純度： ９７．９２％， ＨＰＬＣ純度： ９５．０％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ３５％， ６２％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．３５－９．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５－８．７４ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１－５．５０ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５９－１．５７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．０６－１．０４ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物Ｉ－１０およびＩ－７の合成。Ｉ－１５の異性体（０．０８０ｇ）を、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋なＩ－１０（０．０２４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．０％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９９．７８％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．３５－９．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５－８．７４ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１－５．５０ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５９－１．５７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．０６－１．０４ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋なＩ－７（０．０４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９６．８６％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９９．８３％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．３５－９．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５－８．７４ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１－５．５０ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５９－１．５７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．０６－１．０４ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）．
（実施例６）
ｒａｃ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３１）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１）およびＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８）の合成。
Figure 0007699052000083
Figure 0007699052000084
化合物１．１６の合成。実施例１において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１．１６（収率：９２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７．２の合成。７．２（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、７．１（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）、炭酸セシウム（０．６８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（０．１１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノール中で溶出して、７．２（０．２２０ｇ、収率：６１．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７．３の合成。７．２（０．５１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な７．３（０．１７０ｇ、収率：８１．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７．５の合成。一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、７．５（０．１５０ｇ、収率：７７．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７．６（Ｉ－３１）の合成：一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、７．６（０．０２５ｇ、収率：５９．７６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６２．３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： １００％； ＨＰＬＣ純度： ９８．５２％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ５０．０５％， ４９．９４％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７７ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９－８．３８ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ０．８８－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）．
化合物７．５ａおよび７．５ｂの合成：７．５の異性体（０．１ｇ）を、キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ ＭＥＯＨ：ＡＣＮ（５０：５０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な７．５ａ（０．０４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な７．５ｂ（０．０４４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１の合成：一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－１１（０．０３２ｇ、収率：８５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６２．４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．２１％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８－８．３７ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５－５．４４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１－ ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｔ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物Ｉ－８の合成：一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－８（０．０３２ｇ、収率：８６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６２．４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％； ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： １００％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８－８．３７ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５－５．４４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１－ ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｔ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例７）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１６）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９）の合成。
Figure 0007699052000085
Figure 0007699052000086
化合物５．３の合成。実施例４における実験プロトコールに従って化合物を合成して、５．３（収率：７７．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８．２の合成。５．３（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて８．１（０．０１９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、８．２を得た。（０．１１０ｇ、収率：９６．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１６の合成。化合物８．２（０．１１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ－１６（０．０７５ｇ、収率：８０．７１％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９１．３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： ９７．２６％， ＨＰＬＣ純度： ９６．１４％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ３４％， ６３％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．３３－９．３１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６－８．７４ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３８ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７９ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４－５．５３ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６－３．０５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４－２．８１ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）．
化合物Ｉ－１２およびＩ－９の合成。Ｉ－１６の異性体（０．０８０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてヘキサン／ｉ－ＰｒＯＨ－ＭｅＯＨ（５０－５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋なＩ－１２（０．０１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９１．５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９５．３１％， ＨＰＬＣ純度： ９５．００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９５．２８％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．３３－９．３１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６－８．７４ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３８ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７９ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４－５．５３ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６－３．０５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４－２．８１ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）．
ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋なＩ－９（０．０３０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９１．６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．７１％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．３３－９．３１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６－８．７４ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．３９－８．３８ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７９ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５０－４．４８ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６－３．０５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４－２．８１ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例８）
ｒａｃ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３２）、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１４）およびＮ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３）の合成。
Figure 0007699052000087
化合物１．１６の合成。実施例１において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１．１６（収率：９２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１７の合成。１．１６（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、ヨウ化イソプロピル（０．２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、１．１７（０．３ｇ、収率：７８．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３の合成。１．１７（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１５３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な３（０．２６２ｇ、収率：９２．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９．２の合成。一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、９．２（０．２５０ｇ、収率：７９．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９．３（Ｉ－３２）の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、９．３（Ｉ－３２）（０．０３０ｇ、収率：７２．４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３６．４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．４６％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ４９．３９％， ４９．２８％，； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．２０－９．１８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７－８．６５ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９－８．３８ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７９ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４－５．６３ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７－３．０６ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５８－１．５７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物９．２ａおよび９．２ｂの合成。９．２の異性体（０．２ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ ＭＥＯＨ：ＭｅＣＮ（５０：５０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な９．２ａ（０．０７０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な９．２ｂ（０．０７２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１４の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－１４（０．０３０ｇ、収率：５１．７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３６．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．１８－９．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５－８．６３ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７－８．３６ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２－５．６１ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５－１．５７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－１３の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－１３（０．０３１ｇ、収率：５１．９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３６．３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．７６％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９８．５９％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．１８－９．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５－８．６３ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７－８．３６ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２－５．６１ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５－１．５７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）．
（実施例９）
６－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１７）の合成。
Figure 0007699052000088
Figure 0007699052000089
化合物１０．２の合成。１０（２．５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１－メチルピロリジン－２－オン（５０ｍＬ）中溶液に、１０．１（３．４ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いてリン酸カリウム三塩基酸（１２．０４ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を９０～１００℃で２２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２．０％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１０．２（２．３ｇ、４９．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０．３の合成。上記したコア合成の実験プロトコールに従って化合物を合成して、１０．３を得た。（収率：２０．８４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０．４の合成。１０．３（８．０ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（８．４ｇ、６１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてメチルアミン（２．０ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１０．４（５．０ｇ、収率：６３．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０．５の合成。１０．４（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．７６９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．８当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な１０．５（０．４８０ｇ、収率：６８．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０．６の合成。１０．５（０．４８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（１．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約５～６にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで粉砕して、純粋な１０．６（０．３５０ｇ、収率：７９．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０．８の合成。１０．６（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４．６５ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて１０．７（０．６１９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１０．８を得た。（１．６ｇ、収率：６３．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０．９の合成。１０．８（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１０．２（０．１０３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０２４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０．９（０．１６０ｇ、６４．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１７の合成。化合物１０．９（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－１７（０．０１５ｇ、７２．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７９．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９５．００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ４８．９７％， ４９．７０％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８７－８．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３－８．５２ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－８．１５ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０－８．０６ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７４ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４４ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４５ （ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８－４．３４ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８－２．８７ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１０）
Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１８）の合成。
Figure 0007699052000090
化合物１１の合成。実施例９における上記実験プロトコールに従って化合物を合成して、１１（収率：６３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１．１の合成。実施例３において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１１．１（収率：５８．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１．２の合成。１１（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１１．１（０．１０３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１．２（０．１７０ｇ、収率：７１．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１８の合成。化合物１１．２（０．０３０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－１８（０．０１８ｇ、収率：７３．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６１．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： ９９．３３％， ＨＰＬＣ純度： ９９．５９％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ４７．０１％， ４８．０１％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８８－８．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６－８．６５ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３－８．１１ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７－６．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．８８ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．５１（ｍ， ３Ｈ）．
（実施例１１）
Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－６－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１９）の合成。
Figure 0007699052000091
化合物１２．２の合成。１２（３．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、１２．１（２．３０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．３８４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびヨウ化銅（０．４９７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールによりさらに精製して、１２．２（１．５６ｇ、収率：４４．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２．３の合成。実施例９において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１２．３（収率：６３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２．４の合成。１２．３（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１２．２（０．１０３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１２．４を得た。（０．１６０ｇ、収率：６５．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１９の合成。化合物１２．４（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－１９（０．０１５ｇ、収率：７２．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７５．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ４６．４４％， ４７．３４％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－８．１６ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５－６．４３ （ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ），２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， １Ｈ）．
（実施例１２）
Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０）の合成。
Figure 0007699052000092
化合物１３．２の合成。１３（３．０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１３．１（２．４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素下酢酸銅（２．６０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な１３．２（０．３８０ｇ、１１．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．３の合成。１３．１（０．３８０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４ｍｌ）中溶液に、炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を室温で３時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．４％メタノール中で溶出して、純粋な１３．３（０．１２０ｇ、３６．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．４の合成。上記したコア合成の一般手順を使用して化合物を合成して、１３．４を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．６の合成。１３．４（２．０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（３．８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにトリエチルアミン（１．８ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて１３．５（０．７４０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１３．６（１．６ｇ、収率：６３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．７の合成。１３．６（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１３．３（０．０９７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１３．７（０．１５０ｇ、収率：６１．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２０の合成。化合物１３．７（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－２０（０．０１５ｇ、７２．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ純度： ４７．３０％， ４９．０３％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８３－８．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９６ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６－６．３３ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３３－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例１３）
Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－６－（（１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２１）の合成。
Figure 0007699052000093
Figure 0007699052000094
化合物１４．１の合成。１４（４ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（７ｇ、１０４．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（７．８ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中５％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１４．１（５．２ｇ、６５．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．３の合成。１４．１（５．２ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、１４．２（３．４ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、３３．９９ｍｏｌ、１．５当量）および４－ジメチルアミノピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｙｉｄｉｎｅ）（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１４．３（１．８ｇ、２１．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．４の合成。１４．３（１．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４－ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して、純粋な１４．４（１．２ｇ、９６．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．５の合成。１４．４（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、続いてヨウ化メチル（０．６７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．４％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１４．５（０．７８ｇ、６１．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．６の合成。１４．５（０．７８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１４．６（０．６５ｇ、８７．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．７の合成。１４．６（０．６５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリメチルアミン（１０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１４．７（０．３８ｇ、４５．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．８の合成。１４．７（０．３８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４－ジオキサン中塩酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して、純粋な１４．８（０．２０ｇ、７６．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．９の合成。実施例１２において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１４．９（収率：６３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．１０の合成。１４．９（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１４．８（０．１１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１４．１０（０．１５３ｇ、収率：６０．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２１の合成。化合物１４．１０（０．０２５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－２１（０．０１８ｇ、８６．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９６．６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．４３％， Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ純度： ４７．０８％， ４８．９２％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６－８．９４ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５－６．３１ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， ３Ｈ）．
（実施例１４）
６－（（１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２）の合成。
Figure 0007699052000095
化合物１５．１の合成。１５（０．２５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン塩酸塩（０．２１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４０２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１５．１を得た。（０．１８０ｇ、収率：４７．１７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５．２の合成。１５．１（０．１８０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１６０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１５．２（０．１４０ｇ、収率：８２．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５．３の合成。１５．２（０．１４０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２２６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（０．１０８ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．０％ＭｅＯＨを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１５．３（０．１５０ｇ、収率：８１．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５．４の合成。１５．３（０．１５０ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、１５．４（０．０９０ｇ、７６．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５．５の合成。実施例１２において記載した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１５．５（収率：６３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５．６の合成。１５．５（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１５．４（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再度脱気した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１５．６（０．１４０ｇ、収率：５７．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２２の合成。化合物１５．６（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－２２（０．０１６ｇ、７７．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６６．８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．４０％， ＣＨＩＲＡＬＨＰＬＣ： ４９．４１％， ４９．２４％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８２－８．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２７ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６－６．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２－１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例１５）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２３）の合成。
Figure 0007699052000096
化合物１６．２の合成。１６（５．０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中冷却溶液に、１６．１（３．９９ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．７９０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノール中で溶出して、１６．２（３．３５ｇ、４６．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．３の合成。１６．２（３．３５ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．４４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加し、３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（２．７ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。反応混合物を同一温度で２０分間撹拌し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン中２～２．５％メタノールで純粋な化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６．３（２．８５ｇ、８０．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．４の合成。１６．３（２．８５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（３０ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（２．８８ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な１６．４を得た。（２．４ｇ、８９．５０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．５の合成。１６．４（２．４ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（２５ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（３．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチル中で溶出して、純粋な１６．５（２．０ｇ、６３．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．６の合成。１６．５（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１６．６（１．４ｇ、８９．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．７の合成。実施例１２において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１６．７（収率：６３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．８の合成。１６．７（０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１６．６（０．０９７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再度脱気した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１６．８（０．１４５ｇ、収率：５９．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２３の合成。化合物１６．８（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－２３（０．０１６ｇ、７７．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： ９８．６４％， ＨＰＬＣ純度： ９８．３７％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ４９．０８％， ４８．９２％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３－６．３１ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１－５．２７ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例１６）
ｒａｃ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２４）およびＮ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２７）の合成。
Figure 0007699052000097
Figure 0007699052000098
化合物１７の合成。上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１７を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．１の合成。１７（０．２５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１１０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、純粋な１７．１（０．１９５ｇ、収率：８２．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．３の合成。一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、１７．３（０．１５５ｇ、収率：６８．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．４（Ｉ－１）の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、１７．４（０．０２５ｇ、収率：６５．４６％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： ９９．００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．８９％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ５０．０５％， ４９．９４％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０－８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２６ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．６０ （ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－３．０２ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物１７．３ａおよび１７．３ｂの合成。１７．３の異性体（０．１１５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な１７．３ｂ（０．０４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な１７．３ａを得た。（０．０４６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２４の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－２４（０．０３０ｇ、収率：７８．５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．６０％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９７．５５％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．２５－９．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５８ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．００ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－２７の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－２７（０．０３２ｇ、収率：８１．９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．９８％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．２５－９．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）．
（実施例１７）
ｒａｃ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２５）およびＮ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２６）の合成。
Figure 0007699052000099
Figure 0007699052000100
化合物１８の合成。実施例１において上記した実験プロトコールに従って化合物を合成して、１８（収率：９２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．２の合成。１８（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、１８．１（０．３８７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．０４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で４８時間還流させた。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、１８．２（０．８ｇ、収率：５８．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．３の合成。化合物１８．２（０．８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０７２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２３７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．０％メタノール中で溶出して、１８．３（０．６４０ｇ、収率：７７．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．３ａおよび１８．３ｂの合成。１８．３の異性体（０．６４０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な１８．３ａ（０．２４２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な１８．３ｂ（０．２５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．４の合成。１８．３ａ（０．２４２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、混合物を１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノール中で溶出して、純粋な１８．４（０．１８５ｇ、収率：８０．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．６の合成。一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、１８．６（０．１５０ｇ、収率：６９．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．７（Ｉ－２）の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、１８．７（０．０２５ｇ、収率：７３．６４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．３０％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ５０．０５％， ４９．９４％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７７ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物１８．６ａおよび１８．６ｂの合成。１８．５の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な１８．６ｂ（０．０４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な１８．６ｂ（０．０４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２５の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－２５（０．０３０ｇ、収率：７８．５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．２２％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９６．４１％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．２５－９．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７７ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－２６の合成。一般手順Ｄを使用して化合物を合成して、Ｉ－２６（０．０３１ｇ、収率：８１．１７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．９２％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．２５－９．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， １Ｈ）．
（実施例１８）
６－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（メトキシ－ｄ３）シクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３０）の合成。
Figure 0007699052000101
化合物１９．１の合成。１９（１００ｇ、４３４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３００ｍＬ）および水（１５．６ｍＬ）中冷却溶液に、触媒のシリカゲル上塩化鉄（ＩＩＩ）（５００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中６０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な１９．１（３２ｇ、収率：８５．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ８７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．２の合成。１９．１（３２ｇ、３７２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３２０ｍＬ）中冷却溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（４．５３ｇ、３７．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いでジベンジルアミン（７３．３０ｇ、３７２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチル中で溶出して、純粋な１９．２（７４ｇ、収率：７５．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．２ａおよび１９．２ｂの合成。１９．２（７４ｇ、２７９．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（７５０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７９．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物１９．２ａをヘキサン中３０％酢酸エチル中で溶出し、１９．２ｂをヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１９．２ａ（３２ｇ、収率：４２．９２％）および１９．２ｂ（２４．７ｇ、収率：３３．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．３の合成。１９．２ｂ（０．６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中冷却溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル－ｄ３（０．３５７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で反応混合物に添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中３０％酢酸エチル中で溶出して、純粋な１９．３（０．４ｇ、収率：６２．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．４の合成。１９．３（０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１０％炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。この濾液にジオキサン中１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをｎ－ペンタンで粉砕することによりさらに精製して、純粋な１９．４（０．１ｇ、収率：５０．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：１０５．１３［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
化合物１９．５の合成。実施例９における上記実験プロトコールに従って化合物を合成して、１９．５（収率：７９．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．６の合成。１９．５（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて１９．４（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチル中で溶出して、１９．６（０．２２０ｇ、収率：７４．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．７の合成。実施例９における上記実験プロトコールに従って化合物を合成して、１９．７（収率：４９．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９．８の合成。１９．６（０．２２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、１９．７（０．１３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０３０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１９．８を得た。（０．１５０ｇ、収率：４８．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３０の合成。化合物１９．６（０．０４０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３０（０．０２５ｇ、収率：７５．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８２．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度： ９７．４６％， ＨＰＬＣ純度： ５０．１７％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ５０．１７％， ４９．４６％； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８６－８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９－８．０４ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７８－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．８６ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例１９）
６－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（メトキシ－ｄ３）シクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２８）、６－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（メトキシ－ｄ３）シクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２９）の合成。
Figure 0007699052000102
ｔｒａｎｓジアステレオマーＩ－３０の混合物からの化合物Ｉ－２８およびＩ－２９の単離。Ｉ－３０の異性体（０．０９０ｇ）を島津ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器上で分離した。使用したカラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０＊２１．０ｍｍ、５ミクロン）であり、カラム速度は１８．０ｍｌ／分であった。移動相は、（Ａ）ｎ－ヘキサン中０．１％ジエチルアミンおよび（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（７０：３０）中０．１％ジエチルアミンを使用した。ＵＶスペクトルを２７５ｎｍのＬａｍｂｄａｍａｘで記録した。定組成比は下記した通りであった。
Figure 0007699052000103
 純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。
ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋なＩ－２８（０．０３０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８２．７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．２９％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： ９９．５０％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ８．８５－８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５０ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４－８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．５１ （ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－１．０２ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）．
ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋なＩ－２９（０．０３０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８２．６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．５３％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９６．７７％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．８５－８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５０ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．５１ （ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４－１．０２ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ４Ｈ）．
（実施例２０）
６－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３３）、６－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３４）。
Figure 0007699052000104
化合物２０の合成。Ｉ－１７の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２０を得た。（収率：６４．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２０ａおよび２０ｂの合成。２０の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてイソプロピルアルコール中０．１％ジエチルアミンを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２０ａを得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２０ｂを得た。（０．０４１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－３３の合成。化合物２０ａ（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３３（０．０２５ｇ、収率：７５．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７９．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８５－８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５０ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５２ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｂｓ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－３４の合成。化合物２０ｂ（０．０４１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３４（０．０２５ｇ、収率：７３．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７９．８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．４４％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８５－８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５０ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５２ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｂｓ， １Ｈ）．
（実施例２１）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３５）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３６）。
Figure 0007699052000105
化合物２１の合成。Ｉ－１８の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２１を得た。（収率：７１．０２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２１ａおよび２１ｂの合成。２１の異性体（０．１２０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２１ａを得た。（０．０４２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２１ｂを得た。（０．０４１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－３５の合成。化合物２１ａ（０．０４２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３５（０．０２５ｇ、収率：７２．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６１．３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．５１％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８６－８．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４－８．６３ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８６ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５－６．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４２ （ｍ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－３６の合成。化合物２１ｂ（０．０４１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３６（０．０２５ｇ、収率：７４．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６１．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８６－８．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５－８．６４ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８６ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６－６．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４２ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２２）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３７）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３８）。
Figure 0007699052000106
化合物２２の合成。Ｉ－１９の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２２を得た。（収率：６５．２１％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２２ａおよび２２ｂの合成。２２の異性体（０．１０２ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２２ａを得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２２ｂを得た。（０．０４３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－３７の合成。化合物２２ａ（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３７（０．０２６ｇ、収率：７８．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７５．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．８０％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８４－８．８２ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８－８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２－８．１１ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８５ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．５１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３－６．４１ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－３８の合成。化合物２２ｂ（０．０４０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３８（０．０２７ｇ、収率：７６．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７５．９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．８１％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８４－８．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－８．１１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．５１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３－６．４１ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２３）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）－６－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４０）。
Figure 0007699052000107
化合物２３の合成。Ｉ－２０の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２３を得た。（収率：６１．８９％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２３ａおよび２３ｂの合成。２３の異性体（０．１２５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２３ａを得た。（０．０５５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２３ｂを得た。（０．０５２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－３９の合成。化合物２３ａ（０．０５５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－３９（０．０３０ｇ、収率：６６．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．７０％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： ９９．１６％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８０ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９６ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６－６．３２ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， １Ｈ），１．７３ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－４０の合成。化合物２３ｂ（０．０５２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４０（０．０２８ｇ、収率：６３．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．３４％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９９．０５％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９６ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６－６．３２ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， １Ｈ），１．７３ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２４）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２）。
Figure 0007699052000108
化合物２４の合成。Ｉ－２１の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２４を得た。（収率：６０．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２４ａおよび２４ｂの合成。２４の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２４ａを得た。（０．０４８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２４ｂを得た。（０．０４７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４１の合成。化合物２４ａ（０．０４８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４１（０．０２９ｇ、収率：７２．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９６．９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９５．００％， ＨＰＬＣ純度： ９６．９５％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： ９８．７１％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．４０ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３－６．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４－１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）．
化合物Ｉ－４２の合成。化合物２４ｂ（０．０４７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４２（０．０２７ｇ、収率：６９．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９６．８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５－７．９４ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２－６．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４－１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例２５）
６－（（１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３）、６－（（１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４）。
Figure 0007699052000109
化合物２５の合成。Ｉ－２２の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２５を得た。（収率：５７．９７％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２５ａおよび２５ｂの合成。２５の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２５ａを得た。（０．０４４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２５ｂを得た。（０．０４６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４３の合成。化合物２５ａ（０．０４４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４３（０．０４４ｇ、収率：７１．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６６．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９６．８３％， ＨＰＬＣ純度： ９７．４７％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： ９８．６９％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７－６．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２－１．３８ （ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）．
化合物Ｉ－４４の合成。化合物２５ｂ（０．０４６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４４（０．０４６ｇ、収率：７３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６６．９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： １００％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９９．７９％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８２－８．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６－６．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．８６－２．８５ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２－１．３８ （ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例２６）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（（１－（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６）。
Figure 0007699052000110
化合物２６の合成。Ｉ－２３の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２６を得た。（収率：５９．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２６ａおよび２６ｂの合成。２６の異性体（０．１０２ｇ）をカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２６ａを得た。（０．０３８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２６ｂを得た。（０．０３２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４５の合成。化合物２６ａ（０．０３８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４５（０．０２５ｇ、収率：７９．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９７．０８％， ＨＰＬＣ純度： ９７．３５％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度 ： ９９．５５％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３５－６．３１ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５１ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３－４．３８ （ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， ３Ｈ）．
化合物Ｉ－４６の合成。化合物２６ｂ（０．０３８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ－４６（０．０２３ｇ、収率：９０．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．６９％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ純度： ９９．５９％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３５－６．３１ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５１ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３－４．３８ （ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｂｓ， ３Ｈ）．
（実施例２７）
Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４７）。
Figure 0007699052000111
化合物２７の合成。Ｉ－５の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２７を得た。（収率：９２．６１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７．２の合成。２７（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、２７．１（０．３０１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．０４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で４８時間還流させた。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノール中で溶出して、２７．２を得た。（０．７８０ｇ、収率：６４．９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７．２ａおよび２７．２ｂの合成。：２７．２の異性体（０．７８０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２７．２ａ（０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２７．２ｂを得た。（０．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７．３の合成。水素化ナトリウム（０．０３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中懸濁液に、０℃で２７．２ｂ（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．０９０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．０％メタノール中で溶出して、２７．３を得た。（０．２３０ｇ、収率：７４．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７．４の合成。２７．３（０．２３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中３．１％メタノール中で溶出して、純粋な２７．４を得た。（０．１９０ｇ、収率：８７．２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７．６の合成。一般手順Ａを使用して化合物を合成して、２７．６を得た。（０．１５０ｇ、収率：６７．６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－４７の合成：２７．６（０．０４０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－４７（０．０２５ｇ、収率：７３．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．５８％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ４９．１３％， ４９．１２％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２－８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２３ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６９ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４－３．２３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３－３．０２ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例２８）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９）。
Figure 0007699052000112
化合物２８の合成。Ｉ－４７の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２８を得た。（収率：６７．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２８ａおよび２８ｂの合成。２８の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２８ａを得た。（０．０４５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な２８ｂを得た。（０．０４５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－４８の合成：２８ａ（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－４８（０．０３１ｇ、収率：８１．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．０７％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９６．９６％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ９．２５－９．２３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０－８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６４ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－３．００ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ， １Ｈ）．
化合物Ｉ－４９の合成：２８ｂ（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－４９（０．０３２ｇ、収率：８４．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．１８％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： １００％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ９．２５－９．２３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１－８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６４ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．００ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２９）
Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０）。
Figure 0007699052000113
化合物２９の合成。Ｉ－４７の実験プロトコールに従って化合物を合成して、２９を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９．１の合成。水素化ナトリウム（０．０３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中懸濁液に、０℃で２９（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．０９０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．０％メタノール中で溶出して、２９．１を得た。（０．２３０ｇ、収率：７４．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９．２の合成。２９．１（０．２３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ約６～６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中３．１％メタノール中で溶出して、純粋な２９．２を得た。（０．１９２ｇ、収率：８８．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９．４の合成。一般手順Ａを使用して化合物を合成して、２９．４を得た。（０．１５０ｇ、収率：６６．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－５０の合成：２９．６（０．０４０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－５０（０．０２５ｇ、収率：７３．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．１５％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ４９．１３％， ４９．１２％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２－８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２３ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６９ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４－３．２３ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３－３．０２ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例３０）
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－６－（１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５２）。
Figure 0007699052000114
化合物３０の合成。Ｉ－５０の実験プロトコールに従って化合物を合成して、３０を得た。（収率：６６．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３０ａおよび３０ｂの合成：３０の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な３０ａを得た。（０．０４５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを３０℃で減圧下にて濃縮して、純粋な３０ｂを得た。（０．０４５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－５１の合成：３０ａ（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－５１（０．０３１ｇ、収率：８１．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９７．６２％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９８．９４％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２－８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２３ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４－４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－３．０２ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１２－１．０８ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物Ｉ－５２の合成：３０ｂ（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ－５２（０．０３０ｇ、収率：７８．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＬＣＭＳ純度 ： ９９．３４％， ＨＰＬＣ純度： ９７．０３％， ＣＨＩＲＡＬ ＨＰＬＣ： ９６．９６％， １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨＺ） ： ９．２６－９．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２－８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２３ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－３．０２ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．１２－１．０８ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３１：ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイ
ＪＨ２ドメインに対する本発明の化合物の結合定数を、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）についての以下のプロトコールによって決定した。ヒトＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）の部分長コンストラクト（参照配列ＮＰ＿００３３２２．３に基づくアミノ酸Ｇ５５６～Ｄ８８８）とＮＦκＢのＤＮＡ結合ドメインとの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において発現させた。これらのＨＥＫ２９３細胞から、製造業者の説明書に従い、Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下でＭ－ＰＥＲ抽出バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ）中で抽出物を調製した。ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）融合タンパク質をｑＰＣＲリードアウトのアンプリコンに融合させたＮＦκＢ結合部位（５’－ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ－３’）を含有するキメラ二重鎖ＤＮＡ－タグで標識し、これを、発現抽出物に直接加えた（結合反応物中のＤＮＡ－タグの最終濃度は０．１ｎＭである）。
ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ２８０）を室温で３０分間ビオチン化した小分子リガンドで処理し、アフィニティ樹脂 結合アッセイを生成させた。リガンド付加ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的な結合を低減させた。
結合反応は、１６μｌのＤＮＡ－タグ付加キナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド付加アフィニティビーズおよび０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ 超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）］を組み合わせることによって構築した。抽出物は、いかなる酵素精製ステップも行わずに、全体として１０，０００倍以上のストック希釈（最終的なＤＮＡ－タグ付加酵素濃度＜０．１ｎＭ）で結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物を、ＤＮＡ－タグとともにロードし、２段階プロセスにおいて結合反応へと希釈した。最初の抽出物は、１０ｎＭ ＤＮＡ－タグを含有する１×結合バッファー（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ 超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）中で１：１００希釈した。この希釈物を、室温で１５分間平衡化させ、その後、引き続いて１×結合バッファー中で１：１００希釈した。試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋｄ測定のための全化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて行った。各々が０．０２ｍＬの最終容量であった。アッセイを、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。その後、ビーズをペレット状にし、洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄して、移動させられたキナーゼと試験化合物を除去した。洗浄したビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭ 非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁し、振盪させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。ｑＰＣＲ反応は、０．１５μＭアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに２．５μＬのキナーゼ溶出物を添加ことによって構築した。ｑＰＣＲプロトコールは、９５℃で１０分間のホットスタート、それに続く、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間の３５サイクルから成った。
試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄ値は、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋｄ測定のための全化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。Ｋｄ値は、３０，０００ｎＭの化合物最高濃度を用いて決定した。Ｋｄ測定は、二連で実施した。
結合定数（Ｋｄ値）は、Ｈｉｌｌの式を用い、標準的な用量－応答曲線により計算した：
Figure 0007699052000115
Ｈｉｌｌ勾配は－１に設定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ、Ｋ．，Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｔａｉｎ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ，Ｑ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２，１６４－１６８（１９４４））とともに非線形最小二乗法フィッティングを用いて、曲線をフィッティングさせた。
Ｔｙｋ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイの結果を表２に与える。「Ａ」と表示される化合物は、２００ｐＭ未満のＫｄを有した；「Ｂ」と表示される化合物は、２００ｐＭと１ｎＭとの間のＫｄを有した；「Ｃ」と表示される化合物は、１ｎＭと１０ｎＭとの間のＫｄを有した；そして「Ｄ」と表示される化合物は、１０ｎＭより高いＫｄを有した。
Figure 0007699052000116
（実施例３２． Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２放射性キナーゼアッセイ）
ペプチド基質、［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］、（２０μＭ）を、反応緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中で調製する。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼを添加し、続いて、ＤＭＳＯ中の化合物を添加する。３３ＰＡＴＰを添加し、１０μＭのＡＴＰ中で反応を開始する。キナーゼ反応を室温で１２０分間インキュベートし、反応物をＰ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）上にスポットし、次いで、放射能カウントを読み取る前に、０．７５％のリン酸中で広範囲にわたって洗浄する。ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１），０．２ｍｇ／ｍＬを、ＴＹＫ２についてと同様に行う反応において、使用する。
Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２放射性キナーゼアッセイは、Ｔｙｋ２キナーゼドメイン（ＪＨ１）における阻害の百分率およびＪＡＫ２キナーゼドメイン（ＪＨ１）における阻害の百分率を測定する。アッセイの結果を１０μＭでの阻害の百分率として示す。
同様のアッセイをＪＡＫ１およびＪＡＫ３キナーゼドメインにおける阻害の百分率を測定するために行った。
Ｔｙｋ２およびＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３の放射性キナーゼアッセイの結果を表３Ａおよび３Ｂに与える。「Ａ」と表示される化合物は、５０未満の、１０μＭでの阻害の百分率を有した；「Ｂ」と表示される化合物は、５０と７０との間の、１０μＭでの阻害の百分率を有した；「Ｃ」と表示される化合物は、７０と９０との間の、１０μＭでの阻害の百分率を有した；そして「Ｄ」と表示される化合物は、９０より高い、１０μＭでの阻害の百分率を有した。
Figure 0007699052000117
Figure 0007699052000118
実施例３３． Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２のカリパスアッセイ
カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ＡＴＰ Ｋｍに等価なＡＴＰ濃度、および１ｍＭのＡＴＰで行う。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ）中にさらに希釈する。５ｕｌの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで１０ｕｌの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、１０ｕＬの基質ミックス（１０ｍＭのＭｇＣｌ２中のペプチドおよびＡＴＰ）を添加して、反応を開始させた。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで２５ｕｌの停止バッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１５％のＢｒｉｊ－３５、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、その後、カリパスで読み取った。１ｎＭの最終濃度のＪＡＫ２および９．７５ｎＭのＴＹＫ２は、Ｃａｒｎａ製であり、そして使用した基質は、それぞれ２０ｕＭおよび１６ｕＭのＡＴＰである。ＪＡＫ２アッセイはペプチド２２を、そしてＴＹＫ２アッセイはペプチド３０（Ｃａｌｉｐｅｒ）を、それぞれ３ｕＭで使用する。
実施例３４． ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘発性ｐＳＴＡＴ４
ヒトＰＢＭＣを、バフィーコートから単離し、必要に応じてアッセイのために凍結保存する。アッセイのための細胞を解凍し、血清を含有する完全培地中に再懸濁させ、次いで、１ウェル当たり１２０μｌが２００，０００個の細胞となるように、細胞を、１ｍｌ当たり１．６７ｘ１０６個の細胞まで希釈する。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを所望の濃度でウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートする。１５μｌの刺激物（最終濃度が１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１２）を、製造業者のプロトコル通りにＭＳＤの試薬で調製および分析する細胞溶解物を使用するｐＳＴＡＴ４および総ＳＴＡＴ４分析の前に３０分間添加する。アッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
ＩＬ－１２誘発性ｐＳＴＡＴ４アッセイは、Ｔｙｋ２／ＪＡＫ２（ヘテロ二量体複合体）により媒介されるＩＬ－１２誘発性ＳＴＡＴ４リン酸化の阻害を評価する。
ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘発性ｐＳＴＡＴ４の結果を表４に与える。「Ａ」と表示される化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有した；「Ｂ」と表示される化合物は、０．１～０．５μＭの間のＩＣ５０を有した；「Ｃ」と表示される化合物は、０．５～１．０μＭの間のＩＣ５０を有した；「Ｄ」と表示される化合物は、１．０μＭより高いＩＣ５０を有した。
「＊」と表示される化合物は、５０未満の、０．０５μＭでの阻害の百分率を有し、「＊＊」と表示される化合物は、５０と７０との間の、０．０５μＭでの阻害の百分率を有し、「＊＊＊」と表示される化合物は、７０と９０との間の、０．０５μＭでの阻害の百分率を有し、「＊＊＊＊」と表示される化合物は、９０より高い、０．０５μＭでの阻害の百分率を有した。
Figure 0007699052000119
実施例３５． ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ－ＣＳＦ誘発性ｐＳＴＡＴ５。
細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ５および全ＳＴＡＴ５分析の２０分前に、１５μｌのＧＭ－ＣＳＦ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
ＧＭ－ＣＳＦ誘発性ｐＳＴＡＴ５アッセイは、ＪＡＫ２／ＪＡＫ２ホモ二量体複合体により媒介されるＧＭ－ＣＳＦ誘発性ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害を評価するＪＡＫ２細胞選択性アッセイである。
実施例３６． エキソビボマウスＩＬ－１２誘発性ＩＦＮγ研究
Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、１０ｍＬ／ｋｇの容量でビヒクルまたは様々な用量の化合物のいずれかの単一経口用量を与える。投薬から３０分～１時間後に、動物を安楽死させ、大静脈を介してへパリンナトリウム採血管中に血液を集め、数回反転させる。その後、血液を抗ＣＤ３コーティングしたプレート上にプレーティングし、５％ ＣＯ２の加湿インキュベーター内で３７℃にて２４時間、ＲＰＭＩ培地中２ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１２で刺激した。インキュベーションの終わりに、血液を２６０ｇで５分間遠心分離して、上清を集める。上清中のＩＦＮγ濃度を、マウスＩＦＮγ ＭＳＤキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造業者の説明書に従って用いて決定する。採血時に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる薬物レベル分析のために血漿を集める。
実施例３７． Ｔ－ＡＬＬ細胞増殖アッセイ
Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＴ－Ｋ１、ＨＰＢ－ＡＬＬ、ＤＮＤ－４１、ＰＥＥＲおよびＣＣＲＦ－ＣＥＭを、１０％胎仔ウシ血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養する。細胞を、９６ウェルプレート中、１×１０４細胞／ウェルで三連でプレートする。Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＤＵ．５２８、ＬＯＵＣＹおよびＳＵＰ－Ｔ１３を、同じ培地中で培養し、１．５×１０４細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、ＤＭＳＯまたは異なる濃度の本発明の各化合物で処理する。薬物に対する７２時間曝露時点での細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔをウェルに添加し、１０分間インキュベートする。その後、９６ウェルプレート発光リーダーを用いて、発光を測定する。細胞生存率は、１００％としてＤＭＳＯ処理したサンプルを用いて計算する。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、非線形回帰によって計算する。
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。

Claims (25)

  1. 式ＸＸ：


    の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており、
    Ｒ６は、水素、ＲＡ、もしくはＲＢであり、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、もしくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
    またはＲ６とＲ７はそれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の部分不飽和もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環はｐ個の例のＲＣによって置換されており、
    Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ７Ａは、それぞれ独立してＲＢであり、それぞれｑ個の例のＲＣによって置換されており、同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
    ＲＡの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
    ＲＢの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
    ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成し、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
    各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
    炭素に結合した各水素は、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
    ｍ、ｐ、ｑ、およびｒの各例は、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  2. Ｒ７が、－ＮＨ２もしくは－ＮＨＲ７Ａである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３ＡおよびＲ７Ａがそれぞれ、独立してＲＢであり、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、但しＲ３ＡもＲ７Ａもフェニルではない、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ７Ａが、Ｃ１～６脂肪族である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ７Ａがメチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. ｒが、１である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  11. ＲＣが、




    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。







  12. から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。






  13. から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  15. 医薬としての使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  16. 生体試料におけるＴＹＫ２を阻害するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物または前記医薬組成物は、前記生体試料と接触させられることを特徴とする、組成物。
  17. 患者におけるＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態を処置するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  18. 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記障害が、乾癬である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 前記障害が、クローン病である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. 前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. 前記障害が、潰瘍性大腸炎である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  23. 前記障害が、皮膚エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  24. 前記障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、白血病またはアルツハイマー病である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  25. 前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する、請求項１７に記載の医薬組成物。
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