JP7701447B2

JP7701447B2 - ガドテリドールの製造方法

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Publication number: JP7701447B2
Application number: JP2023533859A
Authority: JP
Inventors: フレッタ，ロベルタ; ラットゥアーダ，ルチアーノ; メーリ，ガブリエレ
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 2020-12-04
Filing date: 2021-12-01
Publication date: 2025-07-01
Anticipated expiration: 2041-12-01
Also published as: CN116547271A; CN116547271B; ES3041702T3; JP2023551567A; WO2022117619A1; US20230391735A1; EP4255894A1; EP4255894B1; KR20230116805A; EP4255894C0; US11905257B2

Description

本発明は、ガドテリドールの製造方法に関する。

本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）造影剤の分野におけるものであり、特に、ガドテリドール（プロハンス（Prohance）の有効成分（ＡＰＩ）であるマクロ環構造のガドリニウムキレート）（M. Bottrill, L. Kwok, N. J. Long, Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 557-571）を製造するための新たな合成法に関する。

ガドテリドールは、臨床用に開発された最初の非イオン性のマクロ環構造のガドリニウムキレートであり、約３０年間にわたり市販されている(V. M. Runge, T. Ai, D. Hao, X. Hu, Invest. Radiol. 2011, 46, 807-816)。

ガドテリドールの製造法は、ＥＰ０９８８２９４に開示されている。開示された製法は、以下のスキーム１に要約される。

スキーム１に示すように、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンを酸の存在下、オルトギ酸トリエチルと反応させ、５Ｈ，９ｂＨ－２ａ，４ａ，７，９ａ－オクタヒドロ－テトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンを得（ステップａ）；
得られた５Ｈ，９ｂＨ－２ａ，４ａ，７，９ａ－オクタヒドロ－テトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンをブロモ酢酸およびＮａＯＨと反応させ、１０－ホルミル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩を得（ステップｂ）、これを単離することなく、ステップｃ）で加水分解し、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（ＤＯ３Ａ）を得；
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（ＤＯ３Ａ）をステップｄ）にてプロピレンオキシドでアルキル化し、１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸をナトリウム塩（ＨＰＤＯ３Ａ）として得、これをステップｅ）にて塩化ガドリニウムと錯体形成させ、単離することなくガドテリドールを得、次いでこれを精製および結晶化させて最終の原薬を得る。

アルキル化のステップｄ）は市販のプロピレンオキシド（ＰＯ）を用いて行われるが、これは沸点が低く（３４℃）、可燃性の高い液体であり、現行のＧＨＳ規則（Ｈ３５０およびＨ３４０）によれば有毒試薬に分類されている。物質安全データシート（ＭＳＤＳ）に明記されている通り（例えばメルク社のＭＳＤＳを参照；D. Kahlich, U. Wiechern, J. Lindner, "Propylene oxide" in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Viley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2005）、プロピレンオキシドは、癌、遺伝子異常、皮膚および眼に対する刺激、呼吸器に対する刺激を引き起こす可能性がある。

これらの理由から、プロピレンオキシドは細心の注意を払って取り扱い、保管しなければならない。これらの問題を克服するため、この化合物に代わる毒性の低い代替物の可能性を評価するために、詳細な調査が行われた。

プロピレンカーボネート（ＰＣ）をＰＯに変換することを含んでなる、ガドテリドールの製造法において、ＰＣをＰＯの前駆体として使用することができ、そのＰＣを単離・回収することなく、直ちに次のアルキル化ステップで使用することで、既知の工業的製造法で得られるガドテリドールの高収率と不純物プロファイルを維持できることを見出した。

ＰＣは毒物学的に安全な試薬であり、ガドテリドールの製造法において使用することにより、ＰＯのような有毒な反応物の輸送、貯蔵、取り扱いに関する問題を回避することができる。

環状構造のカーボネートを使用して様々な官能化アルコールやエポキシドを調製することが多くの文献に記載されている。特に、米国特許４３７１７０４号には、触媒として異なるアルカリ金属ハロゲン化物を用いて環状構造のカーボネートを加熱することによる、置換エチレンカーボネートから置換エポキシドへの変換が開示されている。特に、米国特許４３７１７０４には、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムから選択される触媒の存在下でＰＣを加熱することによるＰＣからＰＯへの変換が開示されている。この文献によれば、ＬｉＩを触媒として使用した場合、ＰＯは非常に低い選択性と収率で製造される。代わりにＫＩを使用すると、良好な選択率と収率が得られるが、４．８時間という比較的長い時間がかかる。従って、プロピレンカーボネートからプロピレンオキシドを製造するためのヨウ化物として、ＬｉＩは選択性が低いと結論している。

要旨
本発明は、アルカリ金属ハロゲン化物を触媒とするプロピレンカーボネートの熱分解により、必要に応じプロピレンオキシドを生成させる、ガドテリドールの合成に関する（スキーム２）。

生成したプロピレンオキシドは保存することなく、すぐにガドテリドールの合成に使用される。この手法は「オンサイト」または「オンデマンド」と呼ばれる。

こうすることで、プロピレンオキシドの輸送、貯蔵、取り扱いに関連するすべての問題や課題が回避される。

一方、プロピレンカーボネートは、高い沸点（２４０℃）、低い蒸気圧、生分解性及び低毒性である（J. Bayardon, J. Holz, B. Schaffner, V. Andrushko, S. Verevkin, A. Preetz, A. Borner, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5971-5974; J. Am. College Toxicol. 1987, 6, 23-51）ことから、安全で環境に優しい化合物とされており、大きな利点がある。さらに、プロピレンカーボネートは、工業的規模で比較的安価に入手でき、大量に安全に貯蔵できるため、溶剤として主に使用されている（B. Schaffner, F. Schaffner, S. P. Verevkin, A. Borner, Chem. Rev. 2010, 110, 4554-4581)。

図１は、ＰＯを生成させて、それをアルキル化ステップｉ）で直接使用するための、本発明の製造方法で使用可能な装置の概略図である。図２は、ＰＯが生成されるフラスコにＰＣを連続的または部分的に補充する代替装置の概略図である。

本発明の記載
本発明の目的は、式（Ｉ）：

で示されるガドテリドールを製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）次式：

で示されるプロピレンオキシドを、式（ＩＩ）：

［ここで、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはアルカリ金属、最も好ましくはＮａであり、ｎは１または２である］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｍおよびｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物を得；
ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物をＧｄ^３＋金属イオンと錯体化して、式（Ｉ）のガドテリドールを得ること
を含んでなり、
プロピレンオキシドが、触媒として金属ハロゲン化物の存在下、次式：

で示されるプロピレンカーボネートの分解によって調製され、単離することなく式（ＩＩ）の化合物と直接反応させることを特徴とする方法
である。

より具体的には、プロピレンカーボネートの分解は、アルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物である触媒の存在下でプロピレンカーボネートを加熱することによって行われる。

ＰＯは、ＰＣの分解によって得られるとすぐに、単離・回収することなく、式（ＩＩ）の化合物と即座に反応させる。

ＰＯは、上記のスキーム２に示す熱分解反応に従ってＰＣを加熱することにより得られる。ＰＣは反応温度で液体である。分解生成物、すなわちＰＯは低沸点の生成物で反応温度では気体であり、単離および／または回収することなく、分解反応によって生成するとすぐに式（ＩＩ）の化合物の溶液に直接送達しバブリングすることができる。

気体のプロピレンオキシドに加え、ＰＣの分解によって発生した二酸化炭素はＰＯとともに式（ＩＩ）の化合物の溶液に移る。

好ましくは、プロピレンオキシドの調製において触媒として使用されるアルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物は、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウムの、ヨウ化物、臭化物、塩化物またはフッ化物から選択される。より好ましくは、該金属ハロゲン化物は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの、臭化物またはヨウ化物から選択され、ヨウ化物が最も好ましい。

特に好ましい触媒はヨウ化ナトリウムおよびヨウ化リチウムであり、最も好ましいのはヨウ化ナトリウムである。

プロピレンカーボネートの分解に使用される触媒の量は、プロピレンカーボネートの量に対して０．１％ｗ／ｗ～１００％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％ｗ／ｗ～５．０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．１％ｗ／ｗ～２．０％ｗ／ｗ、例えば０．５％ｗ／ｗの範囲であり得る。

ＰＣの分解は、好ましくは１６０℃～２５０℃、最も好ましくは１８０℃～２２０℃、例えば２００℃の範囲の温度で加熱することによって行われる。

アルキル化ステップｉ）では、式（ＩＩ）の化合物は好ましくは水に溶解する。

アルキル化は、ＥＰ０９８８２９４および引用文献に開示されている条件に従って行われる。特に、アルキル化反応は、好都合には２０℃～５０℃の範囲の温度で行われる。アルキル化の間、ｐＨは、ＫＯＨまたはＮａＯＨ、より好ましくはＮａＯＨのような塩基の添加により、塩基性の値、好ましくは１１．０以上に維持される。

錯体形成ステップｉｉ）は、例えば、ステップｉ）で得られた溶液に、適切なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、特にＧｄ_２Ｏ_３のような酸化物、または好ましくはＧｄＣｌ_３のようなガドリニウム塩を化学量論的に添加することにより、公知の手順に従って実施される。一実施形態では、ステップｉｉ）の錯体形成反応は、ステップｉ）で得られたリガンドの溶液に、水中のガドリニウム塩、例えばＧｄＣｌ_３を添加し、ｐＨを６．５～７．５の範囲に調整することによって行われる。この溶液を２５℃～６０℃の範囲の温度に、錯体形成が完了するまで０．５時間～１．５時間の範囲の時間維持する。

錯体形成ステップｉｉ）の前に、ステップｉ）で得られた溶液に酸、好ましくはＨＣｌを加えてＮａ_２ＣＯ_３を中和し、ＣＯ_２として除去することができる。

一実施形態では、ステップｉ）で得られたＨＰＤＯ３Ａの溶液を約２５℃の温度で冷却し、ＨＣｌを最終ｐＨ約４．５まで添加し、ＣＯ_２の生成とバブリングを生じさせる。次いで、ガドリニウム塩を加え、既知の手順（例えばＥＰ０９８８２９４を参照）に従って錯体形成を行う。

代替的な一実施形態では、ステップｉ）で得られたＨＰＤＯ３Ａの溶液にガドリニウム塩を加え、次にＨＣｌを加えてＮａ_２ＣＯ_３を中和することによってｐＨを４．０～５．０に調整し、既知の手順（例えば、上記引用文献を参照）に従って錯体形成を行う。

ガドリニウム塩とＨＣｌの添加順序の変更からなるこの代替的な実施態様によって、Ｎａ_２ＣＯ_３の中和を可能にする所望のｐＨ条件を達成するのに必要なＨＣｌの量は有利に減少する。

式（ＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１に要約されているように、または１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンから出発するガドテリドールの調製を記載したＥＰ０９８８２９４に報告されているように中間生成物を単離することなく得ることができる。

好ましい実施形態では、ステップｉ）のアルキル化反応は、前の調製ステップで得た式（ＩＩ）の化合物を単離することなく用いて行われる。

プロピレンオキシドは、アルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物の存在下でプロピレンカーボネートを加熱することにより、第１の反応器（分解反応器（小規模の場合は通常フラスコ）で調製され、形成したプロピレンオキシドは、化合物（ＩＩ）を含む別の反応器（アルキル化反応器、通常はジャケット付き反応器）に直接供給される。

分解反応器に必要量のプロピレンカーボネートを加え、アルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物の存在下で加熱する。

プロピレンカーボネートからプロピレンオキシドへの変換は、バッチモードで（例えば、分解反応器中でプロピレンカーボネートを一度に添加することにより）、またはセミバッチまたは連続モードで、すなわちプロピレンカーボネートを、分解反応器中で連続的にまたは何回かに分けて供給することができる。

図１または図２は、プロピレンオキシドの調製および本発明のアルキル化ステップ（ｉ）に使用できる２つの異なる例示的な装置を示している。

図１および図２において、（１）は窒素ボンベ、（２）はフラスコ、（３）は加熱装置、（４）および（５）はバルブ、（６）はＮａＯＨ用の容器、（７）はポンプ装置（例えばＤｏｓｉｍａｔなど）、（８）はｐＨメーター、（９）はメカニカルスターラー、（１０）は温度計、（１１）はＮａＯＨ用ドリッパー、（１２）はｐＨメータープローブ、（１３）は多孔質ガラスチップ、（１４）はジャケット付きリアクター、（１５）は５０％硫酸を満たしたトラップ、（１６）は３０％水酸化ナトリウムを満たしたトラップ、（１７）は加熱／冷却流体の入口、（１８）は加熱／冷却流体の出口、（１９）は通気口、（２０）は滴下漏斗である。

図１および図２に示した装置は一般に実験室規模で示したものであるが、当業者であれば容易に工業規模にスケールアップできる。

図１の装置を用いて、必要量のプロピレンカーボネートと触媒をすべてフラスコ（２）に装入する。１６０℃～２５０℃の温度まで昇温し、温度、触媒量、触媒の種類に応じて０．５時間～２時間保持する。例えば、２００℃で作業する場合、プロピレンカーボネートの完全な分解を得るには１時間で十分であり、触媒としてＮａＩまたはＬｉＩを使用する場合はさらに短く、例えば約０．５時間で十分である。この間、生成したプロピレンオキシドおよびＣＯ_２は、窒素流によって輸送され、末端に多孔質ガラスチップ（１３）を接続したパイプを通して、ジャケット付き反応器（１４）に直接バブリングされる（これにより、容易に溶解する小さなガスバブルを得ることができ、反応混合物中のプロピレンオキシドおよびＣＯ_２の完全な可溶化が保証される）。このようにして、反応器（１４）において、アルキル化反応のｐＨを塩基性の値に維持するために、例えばＤｏｓｉｍａｔ装置などの供給装置を用いて３０％ＮａＯＨを連続的に添加しながら、プロピレンオキシドを式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

あるいは、図２の装置を使用することもできる。フラスコ（２）に、ある量のプロピレンカーボネート（例えば全体の約１／３の量）と、ＰＣの初発量（重量）に対して決定された適量の触媒を装入する。１６０℃～２５０℃、例えば２００℃に昇温し、使用する装置、温度、触媒量に応じて、０．５～９時間、好ましくは０．５～３時間保持し、プロピレンカーボネートを分解する。生成したプロピレンオキシドとＣＯ_２は、窒素流によって搬送され、末端に多孔質ガラスチップ（１３）を接続したパイプを通じて、ジャケット付き反応器（１４）に直接バブリングされる。反応中、追加のプロピレンカーボネートが滴下漏斗を通してフラスコ２に連続的に添加され、変換された量のＰＣを補充してフラスコ（２）内のレベルを一定に保つ。興味深いことに、触媒はそれ以上添加されない。

このようにして、上記のように、例えばＤｏｓｉｍａｔ装置を用いて３０％のＮａＯＨを連続的に添加して反応のｐＨを塩基性値で一定に保ちながら、反応器（１４）に到達したプロピレンオキシドの流れを式（ＩＩ）の化合物と即座に反応させて式（ＩＩＩ）の中間体を生成することができる。

提案された方法、例えば図２に概略的に示された装置を使用するセミバッチまたは連続モードを使用する利点は、使用する触媒の量を減らせることであり、触媒量は実際には反応器に最初に装填されたＰＣの量によってのみ計算され、プロピレンカーボネートの再充填中にさらに添加する必要がない。実際、ＰＣを連続的にシステムに供給することで、加熱しやすい小型の分解反応器を使用でき、変換反応に必要な高温を達成するのに必要なエネルギー消費量を削減できる。

本製法では、ＰＯのような有毒で可燃性の物質の貯蔵を回避できるだけでなく、分解によって生成したＰＯがアルキル化反応で直ちに反応するため、製造プラントへの蓄積も回避することができる。

実験パート
手順
初発溶液における１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸ナトリウム塩（化合物（ＩＩ）、ＤＯ３Ａ）の濃度を錯滴定により測定し、１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸）ナトリウム塩（化合物（ＩＩＩ）、ＨＰＤＯ３Ａ）へのアルキル化をＨＰＬＣ分析によりモニターした。
１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸）ナトリウム塩（化合物（ＩＩＩ））及びガドテリドール溶液の不純物プロファイルはＨＰＬＣ分析により評価した。

触媒のスクリーニング
ＰＣ分解触媒のスクリーニングは、分解温度を２００℃、ＰＣ量を２．０当量（ＤＯ３Ａ量に対する計算値）に固定し、触媒の種類と量（出発ＰＣに対する％（ｗ／ｗ）として決定）を変化させて行った。その後、アルキル化反応を同じ操作条件で（例えば同じｐＨと温度で）５時間行った。ＰＣの分解で発生したＣＯ_２を中和するためにＮａＯＨを使用した。

詳細について、ＮａＩを転化触媒として使用した以下の代表的な実施例に記載する。

実施例１
ＮａＩの存在下でプロピレンカーボネートをプロピレンオキシドに変換し、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（ＤＯ３Ａナトリウム塩、化合物（ＩＩ））を直接アルキル化することによる、１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（化合物（ＩＩＩ））の調製
反応は図１の装置を用いて行った。
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（４００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液を１Ｌ容の反応器（リアクター１４）に装入し、３７％塩酸（２４．４ｇ）を用いて２５℃にてｐＨを１１．５～１２．５の間に調整した。温度を４０～４５℃に上げ、プロピレンオキシドおよびＣＯ_２添加の間維持した。
プロピレンカーボネート（１９．１ｇ）とＮａＩ（０．０９６ｇ）を５０ｍＬ容のフラスコ（２）に装入した。温度を２００℃まで上昇させてＰＣの分解を促進し、ＰＯとＣＯ_２を発生させ、末端に多孔質ガラスチップを接続しパイプを通してリアクター１４に直接バブリングした。
フラスコの温度は、ＰＣの完全な分解を達成するのに十分な２００℃で１時間維持した。
ＰＯおよびＣＯ_２バブリングの間、リアクター１４内のｐＨは、３０％ＮａＯＨ（４９．９ｇ）を自動的に投与して上記の値に維持した。
アルキル化反応は４０～４５℃にて計５時間維持し、ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した。その後、アルキル化媒体の温度を２５℃まで下げた。
アルカリ金属ヨウ化物（ＰＣ分解触媒として使用）およびその量を変更し、分解温度およびＰＣ：化合物（ＩＩ）比は先の試験で用いたものを維持したまま、試験を繰り返した。得られた結果を表１にまとめた。

上の表のＰＣの変換率（初発のＰＣに対するｗ／ｗ）は、反応器の重量を測定することにより求めた。
得られた結果から、意外にも、選択したヨウ化物触媒、特にＮａＩとＬｉＩを使用することで、ＰＣからＰＯへの完全な変換を達成するのに必要な触媒の量と時間を大幅に削減できることがわかった。

実施例２
ＰＣのＰＯへの変換、および１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（ＤＯ３Ａナトリウム塩、化合物（ＩＩ））のアルキル化による、１０－（２－ヒドロキシプロピル）－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（ＨＰＤＯ３Ａ、化合物（ＩＩＩ））の調製
反応は、図２の装置を用いて行った。
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩の溶液（７．５１９ｋｇ；０．２６６ｍｏｌ／ｋｇ、２．００ｍｏｌに相当）を８Ｌ容の反応器（リアクター１４）に装入し、３７％塩酸（４９７ｇ）を用いて２５℃にてｐＨを１１．５～１２．５の間に調整した。温度を４０～４５℃に上げ、ＰＯおよびＣＯ_２添加の間維持した。
最初にＰＣ（１００ｇ）とＮａＩ（１．０ｇ）を１００ｍＬフラスコに装入した（２）。温度を２００℃に上昇させ、ＰＣの分解によりＰＯとＣＯ_２を生成させ、末端に多孔質ガラスチップを接続したＰＶＣパイプを通じてリアクター１４に直接バブリングした（これにより、反応混合物中のＰＯとＣＯ_２の完全な可溶化を保証する小さなガスバブルを得ることができる）。
フラスコの温度を２００℃に９時間維持し、この間、滴下漏斗（２０）を通じて反応の完了を達成するのに十分な量のＰＣ（２５２ｇ）を供給して変換された量を補充し、フラスコ（２）内のＰＣのレベルを一定に保った。ＰＣを補充している間、さらなる量のＮａＩは添加しない。
ＰＯおよびＣＯ_２バブリングの間、リアクター１４内のｐＨは、３０％ＮａＯＨ（９１９．２ｇ）を自動的に注入して１１．５～１２．５の範囲に維持した。
アルキル化は、ＨＰＬＣ分析によって１時間ごとにモニターし、１．７２当量のＰＣが分解された後に完了した。

実施例３
１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（化合物（ＩＩＩ）、ＨＰＤＯ３Ａナトリウム塩）とＧｄＣｌ _３の錯体形成による、ガドテリドール（式（Ｉ）の化合物）の調製
ＧｄＣｌ _３の調製
水（５００ｇ）とＧｄ_２Ｏ_３（３６２．５ｇ）を２Ｌ容のフラスコに入れ、３７％塩酸（６５６．３ｇ）を２５～３０℃で１時間かけて滴下した。懸濁液を９０℃から９５℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌した後、２５℃に冷却した。

１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（化合物（ＩＩＩ）、ＨＰＤＯ３Ａ）の錯体形成
ＨＰＤＯ３Ａ（理論値２．００ｍｏｌのＨＰＤＯ３Ａを含む式（ＩＩＩ）の化合物）の溶液を１０Ｌ容の反応器に移し、温度を３０℃以下に保ちながら、３７％のＨＣｌ（４００ｇ）を５時間かけてゆっくりと投入してＮａ_２ＣＯ_３を完全に中和し、ＣＯ_２の生成とバブリングを生じさせた（最終ｐＨ＝４．５）。
ＧｄＣｌ_３溶液を１時間かけてゆっくりと投入し、２回目の３７％塩酸（２９１ｇ）を投入し、溶液を２時間撹拌した（ｐＨは約１．７）。
温度を５０℃に上げ、３０％ＮａＯＨ（１．１７ｋｇ；８．７８ｍｏｌ）を用いてｐＨを７．０～７．５にして、錯体形成は２時間で完了した。
上記の本発明の方法に従って実施したアルキル化の結果を表２に示し、市販のＰＯを用いた標準的なアルキル化（ＥＰ０９８８２９４に開示）と比較した。本発明の方法によって得られた１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ酢酸ナトリウム塩（化合物（ＩＩＩ））の不純物プロファイルは、市販のＰＯを使用して得られたものと同等であり、新たな不純物は観察されなかった。

Claims

式（Ｉ）：
で示されるガドテリドールを製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）次式：
で示されるプロピレンオキシドを、式（ＩＩ）：
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、ｎは１または２である］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｍおよびｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物を得；
ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物をＧｄ^３＋金属イオンと錯体化して、式（Ｉ）のガドテリドールを得ること
を含んでなり、
プロピレンオキシドが、触媒としてアルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物の存在下、次式：
で示されるプロピレンカーボネートの分解によって調製され、単離することなく式（ＩＩ）の化合物と直接反応させることを特徴とする製造方法。
Ｍがアルカリ金属である、請求項１に記載の製造方法。
ＭがＮａである、請求項１に記載の製造方法。
金属ハロゲン化物が、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの、ヨウ化物または臭化物から選択される、請求項１に記載の製造方法。
金属ハロゲン化物が、ナトリウム、カリウムおよびリチウムの、ヨウ化物から選択される、請求項４に記載の製造方法。
アルカリ金属ハロゲン化物が、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化リチウムである、請求項５に記載の製造方法。
触媒の量が、プロピレンカーボネートの量の０．１～１００％ｗ／ｗの範囲である、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
触媒の量が、プロピレンカーボネートの量の０．１～５％ｗ／ｗの範囲である、請求項７に記載の製造方法。
プロピレンカーボネートが１６０℃～２５０℃の範囲の温度で加熱される、請求項１～８のいずれかに記載の製造方法。
式（ＩＩ）の化合物が水に溶解される、請求項１～９のいずれかに記載の製造方法。
プロピレンカーボネートが、触媒としてアルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物の存在下で加熱される第１の反応器中に、一度に、またはセミバッチもしくは連続モードで添加され、形成したプロピレンオキシドが、化合物（ＩＩ）を含む反応器に直接供給される、請求項１に記載の製造方法。