JP7703611B2 - 注射可能な医薬組成物及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は、イソオキサゾリン化合物と生理活性大環状ラクトンとの組合せを含む注射可
能な動物用医薬組成物に関する。

家畜、とりわけネコやイヌのようなコンパニオンアニマルには、複数の寄生生物が侵襲
又は感染する可能性がある。これらの寄生生物は、動物及びその飼い主の両方にとって非
常に有害である。

イソオキサゾリン化合物は当技術分野で既知であり、これらの化合物の調製及び抗寄生
生物剤としてのそれらの使用は、例えば、米国特許出願公開第２００７／００６６６１７
号明細書、並びに国際公開第２００５／０８５２１６号、同２００７／０７９１６２号、
同２００９／００２８０９号、同２００９／０２４５４１号、同２００９／００３０７５
号、同２００９／０８０２５０号、同２０１０／０７００６８号、同２０１０／０７９０
７７号及び同２０１１／１２４９９８号に記載されている。

イソオキサゾリン化合物の注射可能な製剤については記載されている。国際公開第２０
１５／０４８３７１号には、スピロ環式イソオキサゾリン化合物、１つのバイオポリマー
及び少なくとも１つの担体、溶媒又は賦形剤を含む長時間作用性の注射可能な組成物が開
示されている。国際公開第２０１６／１３８３３９号には、少なくとも１つのイソオキサ
ゾリン活性剤、ポロキサマー及び共溶媒を含む長時間作用性の注射可能な製剤が開示され
ている。国際公開第２０１６／１６４４８７号には、少なくとも１つのイソオキサゾリン
活性剤、医薬的に許容されるポリマー及び溶媒を含む、寄生生物に対して使用するための
持続放出性の注射可能な動物用製剤が開示されている。

米国特許第９，６０９，８６９号明細書には、農業、園芸、畜産及びコンパニオンアニ
マルに関連した有害生物の防除に使用するための、イソオキサゾリン誘導体をベースとし
た殺虫性化合物が開示されている。

米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号明細書には、少なくとも１つのイソオ
キサゾリン活性剤、液体ＰＥＧ及び／又は中性油を含む、寄生生物に対抗するための長時
間作用性の注射可能な組成物が開示されている。

さらに、生理活性大環状ラクトンは、寄生生物の侵襲を防除することが知られている。
例えば、モキシデクチンは、蠕虫、線虫及び外部寄生節足動物によって引き起こされる感
染及び侵襲の予防及び処置に有用である。

米国特許第４，９１６，１５４号明細書及び欧州特許第０５２５３０７号明細書及び欧
州特許第１１９７２０７号明細書には、モキシデクチンのミクロスフェア及び注射可能な
組成物、並びに、それらの調製及びそれらの使用が開示されている。

米国特許出願公開第２００７／００６６６１７号明細書 国際公開第２００５／０８５２１６号 国際公開第２００７／０７９１６２号 国際公開第２００９／００２８０９号 国際公開第２００９／０２４５４１号 国際公開第２００９／００３０７５号 国際公開第２００９／０８０２５０号 国際公開第２０１０／０７００６８号 国際公開第２０１０／０７９０７７号 国際公開第２０１１／１２４９９８号 国際公開第２０１５／０４８３７１号 国際公開第２０１６／１３８３３９号 国際公開第２０１６／１６４４８７号 米国特許第９，６０９，８６９号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号明細書 米国特許第４，９１６，１５４号明細書 欧州特許第０５２５３０７号明細書 欧州特許第１１９７２０７号明細書

一態様では、本発明の主題は注射可能な動物用医薬組成物に関し、前記動物用医薬組成
物は、
（ａ）ミクロスフェアであって、
（ａ１）前記ミクロスフェアの重量に基づく約１％～約４０％ｗ／ｗの１以上の生理活
性大環状ラクトン、及び
（ａ２）前記ミクロスフェアの重量に基づく約６０％～約９９％ｗ／ｗのポリカプロラ
クトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ：ＰＣＬ）
を含む、ミクロスフェア、
（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の粒子であって、

式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、
ｎ＝０～３、好ましくは１、２又は３の整数、
Ｒ^２＝Ｃ_１～Ｃ_３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３又はＣＦ_２Ｃｌ、
Ｔ＝１以上の基Ｙで置換されていてもよい５～１２員の単環式環系又は二環式環系、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２－Ｃ＝Ｓ、又は２つの隣接
する基Ｙが一緒になって、鎖、とりわけ３員鎖又は４員鎖を形成し；
Ｑ＝Ｘ－ＮＲ^３Ｒ^４、又は、１以上の基で置換されていてもよい５員Ｎ－ヘテロアリー
ル環；
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジ－メチルアミノ）－カルボニルメチル、プ
ロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルア
ミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）；
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチル；又は
Ｒ^３及びＲ^４が一緒になって、

及び

からなる群から選択される置換基を形成する、
式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の粒子、および
ｃ）水性担体
を含み、
ここで、前記ミクロスフェア（ａ）及び前記化合物（ｂ）の粒子が、前記水性担体（ｃ）
に懸濁されている。

別の態様では、本発明の主題は、このような注射可能な動物用組成物を調製する方法に
関し、前記方法は、
ｉ）溶媒蒸発、回転ディスク微粒化又は噴霧乾燥、および、任意に、得られた生成物の
ふるい分けによって、大環状ラクトンのミクロスフェア（ａ）を調製する工程、
ｉｉ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の粒子を調製する工程、
ｉｉｉ）１以上の懸濁剤及び／又は１以上の湿潤剤を水に溶解することによって水性担
体を調製する工程、並びに
ｉｖ）工程ｉ）から得られた粒子及び工程ｉｉ）から得られたミクロスフェアを水性担
体と混合する工程
を含む。

別の態様では、本発明の主題はキットに関し、前記キットは、
（Ａ）上記で定義したミクロスフェアと式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の粒子との
混合物を含む第１の容器、
（Ｂ）上記で定義した水性担体を有する第２の容器、並びに
（Ｃ）動物への注射の前に前記水性担体において前記ミクロスフェア及び前記粒子を再
構成するための指示書
を含む。

別の態様では、本発明の主題は、動物における寄生生物の侵襲を処置及び／又は予防す
るのに使用するための上記で定義した注射可能な動物用組成物に関する。

溶媒蒸発によって調製された、モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの走査電子顕微鏡写真である。 回転ディスク微粒化（ジクロロメタンを使用）によって調製された、モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの走査電子顕微鏡写真である。 回転ディスク微粒化（アセトンを使用）によって調製された、モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの走査電子顕微鏡写真である。 噴霧乾燥によって調製された、モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの走査電子顕微鏡写真である。 フルララネル５０％及び乳酸－グリコール酸コポリマー（ｐｏｌｙ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ：ＰＬＧＡ）を含むミクロスフェアの走査電子顕微鏡写真である。 イヌにおける、本発明の注射可能な動物用組成物を投与した後の平均フルララネル血漿濃度を示す図である。 イヌにおける、本発明の注射可能な動物用組成物を投与した後の平均モキシデクチン血漿濃度を示す図である。 イヌにおける、フルラネル及びモキシデクチンの種々の懸濁液を投与した後の平均フルララネル血漿濃度を示す図である。 イヌにおける、フルララネル及びモキシデクチンの種々の懸濁液を投与した後の平均モキシデクチン血漿濃度を示す図である。

動物、とりわけコンパニオンアニマルを、最も影響のある寄生生物から単回注射で長時
間保護することは、獣医学のアンメット・メディカル・ニーズである。

この保護とは、ノミ、マダニ及びダニのような外部寄生生物、並びに、糸状虫及び特定
の消化管ヘミンスのような蠕虫寄生生物から、長期間保護することを意味する。注射可能
な動物用医薬組成物の予防的及び／又は治療的な効果を維持あるいは増強／改善するため
には、異なる抗寄生生物クラスの１以上の活性薬剤類を含む長時間作用性の剤形を有する
ことが望ましいであろう。

特に、単回注射により、処置された動物の血漿中で、イソオキサゾリン化合物並びにモ
キシデクチンなどの大環状ラクトンの活性化合物の両クラスの効果的な濃度レベルが長期
間にわたって提供されることが可能な、動物用途の注射可能で有利な医薬組成物が望まし
い。具体的には、有効量の上記のイソオキサゾリン化合物並びにモキシデクチンなどの大
環状化合物を組み合わせた組成物の有効かつ安全な放出が長時間にわたって安全かつ有効
に可能であり実行可能で注射可能である組成物が望ましいであろう。

医薬品の高い効力及びバイオアベイラビリティのためには、活性物質が非常に短時間で
高い血清レベルに到達することが必要な場合があり、それには、可能な限り迅速に放出さ
れる剤形が必要である。しかし、急速な放出は、活性物質の低水溶性によって妨害される
ことが多い。

作用持続時間に加えて、そのような注射可能な動物用組成物に対するさらに望ましい特
徴としては、適用が容易であること（注射器適性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）及び
再懸濁性）、組成物を滅菌できること、および／または、投与後の局所注射部位反応及び
全身性副作用などの副作用がないことなどがある。

別の目的は、そのような剤形中の活性成分、とりわけモキシデクチンのような大環状化
合物の含有量が安定的に保証される組成物を提供することである。

本発明の発明者らは、そのような要求の１以上に対処する好ましい特性を有する、本明
細書に記載の水性懸濁液の形態の注射可能な新規の組成物を特定した。

本発明者らは、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物又は式（ＩＩ）の化合物と大環状ラ
クトンの１以上との組合せの注射可能な組成物を見出し、その組成物は長い活性持続時間
を有し、そして、生体内で長期にわたる血漿レベルを提供し、そして、有益な特性、例え
ば、注射部位の忍容性、保存時の安定性、許容される粘度、広い温度範囲にわたる注射器
適性及び良好なバイオアベイラビリティを有する。

水性懸濁液とは、水性担体（液体水性ビヒクル又は不活性媒体とも呼ばれる）と混合さ
れるが溶解しない粒子を含む組成物を意味し、前記水性担体は、活性剤が製剤化及び／又
は投与される際の溶媒（又は希釈剤）として使用される水を含む。水性担体は、いくつか
の賦形剤、例えば１以上の懸濁剤及び／又は１以上の湿潤剤を含有してもよい。

粒子は、液体に懸濁された移動性の未溶解の固体物質である。本出願では、この用語は
、粒子としてのイソオキサゾリン化合物の結晶性（あるいは）非晶質固体形態、及び、粒
子としてのミクロスフェアの両方を包含する。

一実施形態において、イソオキサゾリン化合物又は式（ＩＩ）の化合物の粒子は結晶性
である。

好ましくは、イソオキサゾリン化合物の粒子は、国際公開第２０１９／０９１９４０号
に記載されている方法又は実施例に記載されている方法に従って製造される。

別の一実施形態において、イソオキサゾリン化合物粒子は、ミクロスフェア、とりわけ
ＰＬＧＡとして存在する。

ミクロスフェアは、粒径範囲が０．１～２００μｍであり、生分解性及び非生分解性の
材料並びに活性成分で構成される小さな球状粒子であり、注射され得る。

ポリカプロラクトンを用いて調製するミクロスフェアとして、大環状ラクトンを含める
ことが有利であると分かった。

本発明の重要な一態様は、（ａ）ミクロスフェアと共に（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物の粒子を含む注射可能な組成物であって、
前記ミクロスフェアは、ミクロスフェアの重量に基づいて、（ａ１）約１重量％～約４０
重量％の１以上の生理活性大環状ラクトンと、（ａ２）約６０重量％～約９９重量％のポ
リカプロラクトン（ＰＣＬ）とを含み、ここで、ミクロスフェア（ａ）及び化合物（ｂ）
は、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の懸濁剤と水とを含む水性担体（ｃ）に懸濁されて
いる、注射可能な組成物である。

注射可能な動物用組成物は、成分（ａ）ミクロスフェアを含み、ミクロスフェアの重量
に基づいて、（ａ１）約１重量％～約４０重量％の１以上の生理活性大環状ラクトンと、
（ａ２）約６０重量％～約９９重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とを含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア
（ａ）は、ミクロスフェア（ａ）の重量に基づいて、約１重量％～約４０重量％、好まし
くは約２重量％～約３５重量％、より好ましくは約３重量％～約３０重量％、特に約５重
量％～約２０重量％、とりわけ約８％～１２％、とりわけ１０重量％の、１以上の生理活
性大環状ラクトン（ａ１）を含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は１以
上の生理活性大環状ラクトンを、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％～約１．０
重量％、より好ましくは約０．０５重量％～約０．８５重量％、さらに好ましくは約０．
１重量％～約０．７重量％、特に好ましくは約０．１５重量％～約０．５重量％、とりわ
け約０．１７重量％の量で含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、１以上の生理活性大環状
ラクトン（ａ１）としては、アベルメクチン又はミルベマイシンを含み、これらに限定さ
れない。このようなアベルメクチン又はミルベマイシンは既知である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、生理活性大環状ラクトン
類（ａ１）は、イベルメクチン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチ
ン、ミルベメクチン、ネマデクチン、ミルベマイシン－Ｄ、ドラメクチン、セラメクチン
、エプリノメクチン、エマメクチン及びそれらの混合物から選択される。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、生理活性大環状
ラクトン類（ａ１）は、モキシデクチンである。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア
（ａ）は、ミクロスフェア（ａ）の重量に基づいて、約６０重量％～約９９重量％、好ま
しくは約６５重量％～約９８重量％、より好ましくは約７０重量％～約９７重量％、特に
約８０重量％～約９５重量％、とりわけ約９０％重量の（ａ２）ポリカプロラクトン（Ｐ
ＣＬ）を含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア
（ａ）は、ミクロスフェア（ａ）の重量に基づいて、約６０重量％、約６５重量％、約７
０重量％、約７２重量％、約７５重量％、約７８重量％、約８０重量％、約８１重量％、
約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量
％、約８８重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４
重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％又は約９９重量％の
（ａ２）ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。

いかなる理論にも束縛されるものではないが、ミクロスフェア（ａ）の体積加重粒径及
びイソオキサゾリン化合物の粒径は、本組成物の投与に関して重要であると思われる。任
意の成分、特に懸濁液中の活性成分の粒径は、再懸濁性及び注射器適性に影響を及ぼし得
る。

このため、粒径は、圧縮又は固化を防ぎ、かつ動物に投与した場合にいかなる悪影響も
引き起こさない再懸濁及び再構成を容易にするのに十分に小さくするべきである。

本明細書で使用される場合、本明細書に報告される粒径データは、静的光散乱（レーザ
ー回折としても知られる）、画像分析又はふるい分けのような当業者に周知の従来の粒子
技術によって測定される体積加重粒径を指す。以下で、粒径測定についてさらに解説する
。

体積加重粒径は、ふるい分け、顕微法又はレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ又はＳｙｍｐ
ａｔｅｃ）によって測定することができる。体積加重粒径測定は、Ｈｙｄｒｏ ２０００
Ｇ測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００、又はＨｏｒｉ
ｂａ ＬＡ－９１０レーザー散乱粒径分布分析装置を用いて行うことができる。体積加重
粒径は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ装置によって測定することができる。好ましくは
、粒径分析のためのＳｃｉｒｏｃｃｏ ２０００ドライ・サイジング・フィード付属品を
備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００が使用される。

粒径分布は、存在する粒子のサイズに応じた相対量を表す。

平均粒径（Ｄ１０）は、積分体積分布のＤ１０値とも示され、本発明の文脈において、
粒子の１０体積パーセントは、Ｄ１０値に相当する直径よりも小さい直径を有する粒径と
して定義される。同様に、粒子の９０体積パーセントは、Ｄ１０値よりも大きい直径を有
する。

平均粒径（Ｄ５０）は、積分体積分布のＤ５０値とも示され、本発明の文脈において、
粒子の５０体積パーセントは、Ｄ５０値に相当する直径よりも小さい直径を有する粒径と
して定義される。同様に、粒子の５０体積パーセントは、Ｄ５０値よりも大きい直径を有
する。

平均粒径（Ｄ９０）は、積分体積分布のＤ９０値とも示され、本発明の文脈において、
粒子の９０体積パーセントは、Ｄ９０値に相当する直径よりも小さい直径を有する粒径と
して定義される。同様に、粒子の１０体積パーセントは、Ｄ９０値よりも大きい直径を有
する。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア（ａ）の体積加
重粒径分布のＤ１０は、約２μｍ～約１３０μｍ、より好ましくは約３μｍ～約１１５μ
ｍ、さらに好ましくは約５μｍ～約１００μｍ、特に約１０μｍ～約５０μｍである。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア（ａ）の体積加
重粒径分布のＤ１０は、約２μｍ～約１０μｍ、より好ましくは約３μｍ～約８μｍ、特
に約４μｍ～約６μｍである。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア（ａ）の体積加
重粒径分布のＤ５０は、約８μｍ～約２５０μｍ、より好ましくは約２０μｍ～約２００
μｍ、さらに好ましくは約４０μｍ～約８０μｍ、特に約５０μｍ～約７０μｍである。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア（ａ）の体積加
重粒径分布のＤ９０は、約２５μｍ～約３２５μｍ、より好ましくは約３５μｍ～約３０
０μｍ、さらに好ましくは約５０μｍ～約２８０μｍ、特に約１００μｍ～約１５０μｍ
である。

注射可能な動物用組成物は、成分（ｂ）、すなわち式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物
の粒子であって、

式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、
ｎ＝０～３、好ましくは１、２又は３の整数、
Ｒ^２＝Ｃ_１～Ｃ_３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３又はＣＦ_２Ｃｌ、
Ｔ＝１以上の基Ｙで置換されていてもよい５～１２員の単環式環系又は二環式環系、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２－Ｃ＝Ｓ、又は２つの隣接
する基Ｙが一緒になって、鎖、とりわけ３員鎖又は４員鎖を形成し、
Ｑ＝Ｘ－ＮＲ^３Ｒ^４、又は、１以上の基で置換されていてもよい５員Ｎ－ヘテロアリー
ル環、
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジ－メチルアミノ）－カルボニルメチル、プ
ロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルア
ミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）；
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチル；若し
くは、
Ｒ^３及びＲ^４が一緒になって、

及び

からなる群から選択される置換基を形成する、
式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の粒子、及び／又は
式（ＩＩ）による化合物の粒子

を含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）による
イソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物はまた、生理学的に許容され
るそれらの塩、エステル、溶媒及び／又はＮ－オキシドを含む。また、式（Ｉ）によるイ
ソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物は、その多形体、鏡像異性体又
は立体異性体のいずれかを等しく指す。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）による
イソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物は、様々な異性体の形態で存
在してもよい。式（Ｉ）による化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物についての言及
には、そのような化合物のあり得る全ての異性体形態が含まれる。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）による
イソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物には、式（Ｉ）によるイソオ
キサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物のラセミ混合物が使用されてもよく
、すなわち、対応する化合物の等量の鏡像異性体が含有されてもよい。

本発明の代替的に好ましい実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）
によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物には、対応する化合物
の鏡像異性体の１つにおいて、ラセミ混合物と比較して濃縮された立体異性体を含有する
式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物が使用されて
もよい。

また、式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物は、
対応する化合物の本質的に純粋な立体異性体であってもよい。式（Ｉ）によるイソオキサ
ゾリン化合物又は式（ＩＩ）による化合物の（Ｓ）－鏡像異性体がとりわけ好ましい。式
（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物の濃縮又は精製
されたこのような立体異性体調製物は、当技術分野で既知の方法によって調製されてもよ
い。本発明の生成物の化学的調製のために、当業者は、特に、「ケミカル・アブストラク
ツ」及びそこに引用されている文献の全内容を自由に入手できると考えられる。例として
は、触媒による不斉合成、又はジアステレオマー塩の分離を利用する化学プロセスがある
（例えば、国際公開第２００９／０６３９１０号及び特開２０１１／０５１９７７号公報
をそれぞれ参照されたい）。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は、式
（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物を、組成物の総
重量に基づいて、約０．１重量％～約５０．０重量％、好ましくは約１．０重量％～約４
５重量％、より好ましくは約２．０重量％～約３５重量％、さらに好ましくは約３重量％
～約２５重量％、特に約５重量％～約１５重量％、とりわけ約９重量％～１２重量％の量
で含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は、式
（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物を、組成物の重
量に基づいて０．１重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量
％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９
重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約
１５重量％、約２０重量％又は約２５重量％の量で含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）による
イソオキサゾリン化合物で、Ｔは、

及び

から選択され、
ここで、Ｔ－１、Ｔ－３及びＴ－４において、基Ｙは、好ましくは、水素、ハロゲン、メ
チル、ハロメチル、エチル又はハロエチルである。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）による
イソオキサゾリン化合物において、Ｑは、

及び

から選択され、
ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びＺ^Ａは、上記で定義した通りであり、
Ｚ^Ｂは、

又は

であり、
Ｚ^Ｄは、

又は

である。

式（Ｉ）の好ましい化合物を表１に列挙する。

式（Ｉ）のより好ましい化合物を表２に列挙する。

本発明の特に好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、イソオキサ
ゾリン化合物は、式（Ｉａ）によって表され、

式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、互いに独立して、水素、Ｃｌ又はＣＦ_３であり、より好ま
しくは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｃは、Ｃｌ又はＣＦ_３であり、そして、Ｒ^１ｂは、水素であり、
Ｔは、

又は

であり、
ここで、Ｙは、メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ又はＣ（Ｓ）ＮＨ_２であり、
Ｑは、上記の通りである。

本発明の別の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、Ｒ^３はＨで
あり、そして、Ｒ^４は、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＦ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ
）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２－ＣＦ_３である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－トリフルオロメチル－４
，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリ
フルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３
１－６１－３］；米国一般名（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ａｄｏｐｔｅｄ Ｎａｍｅ
ｓ：ＵＳＡＮ）フルララネル）である。

本発明の別の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキ
サゾリン化合物は、（Ｚ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－トリフルオ
ロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（メトキシイミノ）
メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［９２８７８９－７６－８］）である
。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、国際公開第２００７／０７９１６２号に開示された４－［５－［３－クロ
ロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメ
チル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオ
ロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ １０９３
８６１－６０－９、ＵＳＡＮアフォキソラネル）である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、ロチラネル（ＣＡＳ ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ
－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル－アミノ）エチル］－５－［（
５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ
－１，２－オキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド）である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、サロラネル（ＣＡＳ ＲＮ：１３９８６０９－３９－６；１－（５’－（
（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチ
ル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－３’－Ｈ－スピロ（アゼチジン
－３，１’－（２）ベンゾフラン）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）
である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、国際公開第２０１０／０７００６８号に開示された５－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサ
ゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）
アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ １２３１７５４－０
９－８）である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、国際公開第２００９／００８０２５０号に開示された４－［５－（３，５
－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イ
ル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ １１６４
２６７－９４－０）である。

本発明の代替の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、化合物ｂ）は、式
（ＩＩ）による化合物の粒子を含む。式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１９／０１
２３７７号に開示された２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［１’－
メチル－３’－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）－４’－（トリフルオロ
メチル）［１，５’－ビ－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル］ベンズアミド；チゴラネル（
Ｔｉｇｏｌａｎｅｒ）（ＣＡＳ ＲＮ １６２１４３６－４１－６）である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、フルララネル、アフォキソラネル、ロチラネル、サロラネル及びそれらの
混合物からなる群から選択される。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、アフォキソラネル又はフルララネルである。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は、ア
フォキソラネル又はフルララネル、好ましくはフルララネルを、組成物の総重量に基づい
て約０．１重量％～約５０．０重量％、好ましくは約１．０重量％～約４５重量％、より
好ましくは約２．０重量％～約３５重量％、さらに好ましくは約３重量％～約２５重量％
、特に約５重量％～約１５重量％、とりわけ約９重量％～１２重量％の量で含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、アフォキソラネルの（Ｓ）－鏡像異性体（エサフォキソラネル（ｅｓａｆ
ｏｘｏｌａｎｅｒ））又はフルララネルの（Ｓ）－鏡像異性体である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾ
リン化合物は、フルララネルの（Ｓ）－鏡像異性体である。

一実施形態において、本発明による組成物は、式（ＩＩ）による化合物の粒子を含む。

定義した粒径を有する式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）に
よる化合物の粒子を含む本発明の注射可能な組成物は、とりわけ有益な特性を有すること
が見出された。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、（ａ１）１以上の生理活
性ラクトン、好ましくはモキシデクチン、及びポリマー（ａ２）、好ましくはポリカプロ
ラクトンを含むミクロスフェア（ａ）の体積加重粒径と、式（Ｉ）によるイソオキサゾリ
ン化合物又は式（ＩＩ）による化合物の粒子の体積加重粒径とは、同様の範囲内にある。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、（ａ１）１以上の生理活
性ラクトン、好ましくはモキシデクチン、及び（ａ２）、ｙポリカプロラクトンを含むミ
クロスフェア（ａ）の体積加重粒径と、式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物又は式（
ＩＩ）による化合物の粒子の体積加重粒径とは、同様の範囲内にはない。

ミクロスフェア（ａ）の体積加重粒径、並びに式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物
及び／又は式（ＩＩ）による化合物の粒子の体積加重粒径は、同じ方法によって測定され
る。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）によるイソオキサゾリ
ン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物の粒子の体積加重粒径分布のＤ１０は、約５
μｍ～約７５μｍ、より好ましくは約１０μｍ～約５０μｍ、さらに好ましくは約１５μ
ｍ～約４０μｍ、特に約２０μｍ～約３５μｍである。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）によるイソオキサゾリ
ン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物の粒子の体積加重粒径分布のＤ５０は、約６
５μｍ～約１５０μｍ、より好ましくは約８０μｍ～約１２０μｍ、さらに好ましくは約
８５μｍ～約１１５μｍ、特に約９０μｍ～約１０５μｍである。

本発明の一実施形態又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）によるイソオキサゾリ
ン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物の粒子の体積加重粒径分布のＤ９０は、約１
００μｍ～約２５０μｍ、より好ましくは約１３０μｍ～約２００μｍ、さらに好ましく
は約１５０μｍ～約１８０μｍ、特に約１５５μｍ～約１７５μｍである。

ミクロスフェア（ａ）及び粒子（ｂ）は、１以上の懸濁剤及び／又は１以上の湿潤剤を
含む水性担体中に懸濁される。

水性担体は、液体水性媒体又は不活性媒体である。水性担体は、活性薬剤が製剤化及び
又は投与される際の溶媒（又は希釈剤）として使用することができる。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、水性担体は、水
、水及び水混和性液体、又は水混和性液体である。

水混和性液体（共溶媒とも呼ばれる）は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルア
ルコール、グリコールエーテル類（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（
ＤＧＭＥ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、ブチルジグリコール、ジプロピレング
リコールｎ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリ
コールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテルなどが挙げられる
が、これらに限定される）、液体のポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）（例えばＰＥＧ
４００）、プロピレングリコール、カーボネート類（例えばプロピレンカーボネート）
、環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサン）、２－ピロリドン、Ｎ
－メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルホルムアミド、アセト
アミドジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセロール又はそれらの混合物
であり得るが、これらに限定されない。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、水混和性液体は極性プロ
トン性溶媒であり得、エタノール、イソプロパノール又はグリコール若しくはグリコール
エーテルのようなアルコールが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、水混和性液体は、Ｎ－メ
チルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
又は炭酸プロピレンのような極性非プロトン性溶媒であり得る。

一実施形態において、医薬組成物は、水混和性液体（共溶媒）を実質的に含まない。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、水性担体は懸濁剤を含む
。ここで、懸濁剤は、粒子の懸濁又は分散を促進し、沈降を低減するために、流体に添加
することができる物質と考えることができる。

懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントゴム、アカシアゴム及びそれらの混合物を含み、これらに限定されない。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、懸濁剤は、カルボキシメ
チルセルロース、特にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース及びそれらの混合物から選択される。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、懸濁剤は、カルボキシメ
チルセルロース、特にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、懸濁剤はポリビニルピロ
リドンである。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、懸濁剤はメチルセルロー
スである。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は懸濁剤を、組
成物の総重量に基づいて約０．５重量％～約１５重量％、好ましくは約１．０重量％～約
１２．５重量％、より好ましくは約１．５重量％～約１０重量％、約２．０重量％、特に
～約７．５重量％の量で含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、水性担体は湿潤剤を含む
。

湿潤剤（分散剤と呼ばれることもある）は、液体－液体、液体－気体及び液体－固体の
ような相間の表面張力を低下させるのに適した化合物である。

湿潤剤としては、レシチンなどの天然ホスファチド類、アルキレンオキシドと脂肪酸と
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族
アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカ－エチレン－オキシセタノール、エチレン
オキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、エチレンオキシドと脂肪酸ヘキシト
ール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類（ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導
体（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）及びＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール
１０００スクシネート）を含み、これらに限定されない。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、湿潤剤はポロキサマーで
ある。

ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖
が隣接する、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖を含
む非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマー１２４（Ｌｕｔｒｏｌ Ｌ４
４又はＫｏｌｌｉｓｏｌｖ Ｐ１２４としても知られている）は、ポリ（エチレングリコ
ール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコー
ル）である。Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８としても知られて
いるポロキサマー１８８は、別のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピ
レングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）である。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態では、本組成物は湿潤剤を、組成物
の総重量に基づいて約０．０１重量％～約１．０重量％、好ましくは約０．０５重量％～
約０．９重量％、より好ましくは約０．１重量％～約０．８重量％、特に約０．２重量％
～約０．５重量％の量で含む。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は、１
以上の生理学的に許容される賦形剤をさらに含む。生理学的に許容される賦形剤は、当技
術分野で既知である。例えば、そのような賦形剤は、「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」
（第２０版、２０００年）に記載されている。そのような生理学的に許容される賦形剤は
、全て使用される量において実質的に生理学的又は獣医学的に純粋でかつ無毒でなければ
ならず、活性成分と適合性でなければならない。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、生理学的に許容
される賦形剤は、ミクロスフェア（ａ）及び／又は水性担体に含有される。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、生理学的に許容
される賦形剤は、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤及びそれらの混合物から選択される。

界面活性剤は、２つの相の間の界面張力を低下させる物質と見なすことができる。一般
的な界面活性剤は、アルキルサルフェート類（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、アルキ
ルトリメチルアンモニウム塩、アルコールエトキシレート類などである。

ここでも、これらの化合物並びにその量は、当技術分野で周知である。

本発明の別の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本発明の組成物は、
界面活性剤としてポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）を
含んでもよい。他の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤としてポリオキシ
ル４０水添ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０）又はポリオキシル６
０水添ヒマシ油を含んでもよい。本発明の組成物はまた、界面活性剤の組合せを含んでも
よい。

界面活性剤は、水性担体中に存在することが好ましい。

緩衝剤は、製品のｐＨ値を維持／調整するための物質である。ここでも、このような化
合物は当業者に周知であり、これらの化合物の使用方法も周知である。緩衝系としては、
例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸
塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、リン酸／リン酸水素塩、グリシン／グリシメート
、ルタミン酸／グルタミン酸塩、及び、炭酸ナトリウム／炭酸水素塩からなる群から選択
される系、とりわけリン酸／リン酸ナトリウム又はクエン酸／クエン酸ナトリウムを含み
、これらに限定されない。緩衝剤は水性担体中に存在することが好ましい。

防腐剤は、微生物の増殖又は望ましくない化学変化による分解を防ぐために、混合物、
特に生理活性剤を含有する混合物に添加される物質である。ベンジルアルコールが好まし
い。防腐剤は、水性担体中又はミクロスフェア（ａ）中に存在する。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてエプリノメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン
化合物として、フルララネル、好ましくは（Ｓ）－フルララネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシム、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサ
ゾリン化合物として、フルララネル、好ましくは（Ｓ）－フルララネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてセラメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合
物として、フルララネル、好ましくは（Ｓ）－フルララネルを含む。

本発明のとりわけ好ましい実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は
、（ａ１）生理活性大環状ラクトンとしてモキシデクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソ
オキサゾリン化合物として、フルララネル、好ましくは（Ｓ）－フルララネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、組成物の総重
量に基づいて、モキシデクチンを約０．０１重量％～約１．０重量％、より好ましくは約
０．０５重量％～約０．８５重量％、さらに好ましくは約０．１重量％～約０．７重量％
、特に好ましくは約０．１５重量％～約０．５重量％、とりわけ約０．１７重量％の量で
、および、フルララネルを、約０．１重量％～約５０．０重量％、好ましくは約１．０重
量％～約４５重量％、より好ましくは約２．０重量％～約３５重量％、さらに好ましくは
約３重量％～約２５重量％、特に約５重量％～約１５重量％、とりわけ約９重量％～１２
重量％の量で含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてエプリノメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン
化合物として、アフォキソラネル、好ましくは（Ｓ）－アフォキソラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシム、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサ
ゾリン化合物として、アフォキソラネル、好ましくは（Ｓ）－アフォキソラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてセラメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合
物として、アフォキソラネル、好ましくは（Ｓ）－アフォキソラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてモキシデクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化
合物として、アフォキソラネル、好ましくは（Ｓ）－アフォキソラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてエプリノメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン
化合物としてサロラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシム、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサ
ゾリン化合物としてサロラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてセラメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合
物としてサロラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてモキシデクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化
合物としてサロラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてエプリノメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン
化合物としてロチラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシム、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサ
ゾリン化合物としてロチラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてセラメクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合
物としてロチラネルを含む。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、組成物は、（ａ１）生理
活性大環状ラクトンとしてモキシデクチン、及び、（ｂ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化
合物としてロチラネルを含む。

注射可能な組成物は、一般に、動物に投与する前に滅菌する必要がある。本発明の好ま
しい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、ミクロスフェアは、例えば、ガ
ンマ線又は電子ビームの照射によって滅菌される。生理活性大環状ラクトンは、照射を受
けると分解して生物学的活性の多くを失うことが報告されているが、ミクロスフェア（ａ
）は、活性成分の安定性に悪影響を受けることなく、注射用に滅菌され得る。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物は追加的治療剤
を含有することができる。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、本組成物を、追加的治療
剤と組み合わせて投与することができる。追加的治療剤の投与は、同じ組成物又は別の組
成物においてであってもよい。

追加的治療剤は、好ましくは殺寄生生物剤又はワクチン、好ましくは別の殺寄生生物剤
であり得る。

追加的治療剤は、プロ－ベンゾイミダゾール類（例えば、フェバンテル、ネトビミン及
びチオファネート）；ベンゾイミダゾール誘導体、例えば、チアゾールベンゾイミダゾー
ル誘導体（例えば、チアベンダゾール及びカンベンダゾール）、カルバメートベンゾイミ
ダゾール誘導体（例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール（オキシド）、メベン
ダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダ
ゾール及びトリクラベンダゾール）；イミダゾチアゾール類（例えば、レバミソール及び
テトラミソール）；テトラヒドロピリミジン（例えば、モランテル及びピランテル）、サ
リチルアニリド類（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド及びニク
ロサミド）；ニトロフェノール化合物（例えば、ニトロキシニル及びニトロスカネート（
ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ））；ベンゼンジスルホンアミド類（例えばクロルスロン）；
ピラジノイソキノリン類（例えば、プラジクアンテル及びエプシプランテル）；シクロオ
クタデプシペプチド類（例えばエモデプシド）；パラヘルクアミド類（例えばデルクアン
テル）及びアミノ－アセトニトリル化合物（例えばモネパンテル、ＡＡＤ １５６６）；
アミジン化合物（例えば、アミダンテル及びそれらのトリベンジミジナンド混合物からな
る群から選択されてもよい。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、注射可能な動物用医薬組
成物は、注射前に再構成されなければならない。例えば、（ａ）ミクロスフェアと、（ｂ
）式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物（類）及び／又は式（ＩＩ）による化合物の粒
子との混合物を、注射前に水性担体において再構成することができる。

再構成可能な製剤は、液体ビヒクル（例えば水性担体）が１つの容器（例えばバイアル
）内にあり、そして、１以上の固体活性成分（例えば、ミクロスフェア及び粒子）が別の
容器内にあり、そして、動物への投与前のある時点で２つの容器の内容物が組み合わされ
て液体最終製剤を形成する製剤である。本発明の組成物の場合、大環状ラクトンのミクロ
スフェアと微粒子形態のフルララネルの粒子とを含む水性懸濁液が形成される。

本発明の別の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、注射可能な動物用組
成物は、動物への注射の準備ができた、すぐに使用できる組成物である。

本発明は、式（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物（類）及び／又は式（ＩＩ）による
化合物の粒子と、１以上の生理活性大環状ラクトン、例えばモキシデクチンを含むミクロ
スフェアとを含む注射可能な組成物を提供し、ここで、当該組成物は、組成物及び活性剤
が、安全で、物理的及び化学的に安定であり、かつ／又は注射部位刺激のリスクが低いこ
とが分かった。

注射可能な懸濁液の物理的安定性は、正確な量の１以上の生理活性大環状ラクトンと式
（Ｉ）によるイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）による化合物との両方を含む
均一な懸濁液の注射による、１つの一般的な製剤での正確な投薬を可能にするためにとり
わけ重要である。本発明の場合、本発明者らは、２つの異なる固体成分の均一な懸濁液を
提供することは、それらの密度が異なるために困難であるという問題を克服した。

さらに、安定な組成物が提供されることも保証される。特に、安定な組成物に関してと
りわけ困難である、１以上の生理活性大環状ラクトン、とりわけモキシデクチンに関する
安定性が提供される。

さらに、穏やかに振盪することによって、投薬の精度に悪影響を及ぼす懸濁粒子の発泡
又は浮遊又は沈降を引き起こすことなく、水性担体と容易に再懸濁することができる安定
な懸濁液が提供される。さらに、注射される最終組成物は、再懸濁／再構成後の使用期間
全体にわたって、物理的（及び化学的）に安定な状態を保つ。

ミクロスフェア（ａ）及びイソオキサゾリン粒子（ｂ）並びに本発明の注射可能な動物
用医薬組成物は、好ましくは、著しく分解されることなく、すなわち、生物学的活性が著
しく失われることなく貯蔵寿命を維持するために、ガンマ線又は電子ビームによって滅菌
され得る。

注射可能な動物用組成物の製造
本発明の別の態様は、本発明による注射可能な動物用組成物を調製する方法であり、前
記方法は、以下の工程を含む；
ｉ）式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物の粒子を調製し
、
ｉｉ）溶媒蒸発、回転ディスク微粒化又は噴霧乾燥によってミクロスフェア（ａ）を調
製し、得られた生成物をふるい分けし、
ｉｉｉ）１以上の懸濁剤及び／又は１以上の湿潤剤と水とを溶解することによって水性
担体を調製し、
ｉｖ）工程ｉ）から得られた粒子及び工程ｉｉ）から得られたミクロスフェアを水性担
体に添加するか、又はその逆に添加する。

例えば、生理活性大環状ラクトン（ａ１）、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及び／
又は懸濁剤のような成分（類）、それらの含有量及び特性に関しては、上記と同じである
。

式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物の粒子
工程ｉ）において、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物
の粒子が調製される。当該粒子は、例えば、国際公開第２０１９／０９１９４０号に記載
されている方法に従って調製され得る。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、当該プロセスは
、結晶化を開始し、次いで、溶媒の一部を、除去、再加熱、リサイクルすることによって
準安定領域の結晶化の温度を維持し、それにより、より新しくより小さい結晶の形成を最
小限に抑えながら、既存の結晶をより大きく成長させることを含む。

溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール
）、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メ
チルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジエチル－ｍ
－トルアミド（ＤＥＥＴ）、２－ピロリドン、ｇ－ヘキサラクトン、グリコフロール（テ
トラグリコール）、メチルエチルケトン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔ
ｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、ジメチルイソソルビド、マクロゴールグリセロール
カプリルカプラート（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ジプロピレングリコールモノメ
チルエーテル（Ｄｏｗａｎｏｌ（商標）ＤＰＭ）、グリセロールホルマール、ベンジルア
ルコール、メタノール、ポリエチレングリコール２００、プロピレンカーボネート、１－
メトキシ－２－プロピルアセテート（Ｄｏｗａｎｏｌ（商標）ＰＭＡ）、イソプロピリデ
ングリセロール（ソルケタール）、エチルアルコール、グリセロールトリアセテート（ト
リアセチン）、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標
）８１２）、オレイン酸エチル、トルエン、又はそれらの混合物、好ましくはイソプロパ
ノール（イソプロピルアルコール）を含み、これらに限定されない。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、当該プロセスの
工程ｂ）は、６０℃～７５℃、好ましくは約６５℃の温度で実施され得る。

あるいは、粒子は、例えばＰＬＧＡミクロスフェアなどのミクロスフェアであり得る。

大環状ラクトンのミクロスフェア
工程ｉｉ）において、ミクロスフェア（ａ）は、溶媒蒸発、回転ディスク微粒化又は噴
霧乾燥によって、そして、任意に、得られた生成物をふるい分けすることによって、調製
される。

一般に、溶媒蒸発、回転ディスク微粒化、噴霧乾燥並びにふるい分けは、当業者に既知
の方法である。

溶媒蒸発は、ミクロスフェアを調製するために最も一般的に使用される方法の１つであ
る。一般的に行われているように、薬物が溶解する揮発性有機溶媒にポリマーを溶解する
。次いで、得られた溶液を、高均質化の下で界面活性剤を含有する水相に添加してエマル
ジョンを形成する。最後に、減圧下で温度を上昇させるか又は連続的に撹拌することによ
って有機溶媒を蒸発させ、液滴を分散させる。

回転ディスク微粒化－機械的エネルギーを用いて液膜を加圧するか、又は液膜の運動エ
ネルギーを増加させて、液滴の形態で崩壊させ得るカプセル化技術である。

噴霧乾燥は、液体又はスラリーから、高温ガスで急速乾燥することによって乾燥粉末を
製造する方法である。

換言すれば、ミクロスフェア（ａ）は、生理活性大環状ラクトン（ａ１）及び任意の他
の賦形剤をポリマー（ａ２）に組み込み、次いで、上に記した技術のような様々な技術に
より得られた混合物のミクロスフェアを形成することによって調製されるミクロスフェア
と見なすことができる。あるいは、生理活性大環状ラクトン（ａ１）及び任意の他の賦形
剤とポリマー（ａ２）との混合物を冷却して固体を得てもよく、次いで、これを粉砕、磨
砕などの手順によって加工してもよい。

本発明の好ましい一実施形態及び又は複数のその実施形態において、ミクロスフェア（
ａ）は、溶媒蒸発によって、そして、任意に、得られた生成物をふるい分けすることによ
って、調製される。

このために、生理活性大環状ラクトン（ａ１）、ポリマー（ａ２）、及び任意に生理学
的に許容されるさらなる賦形剤を、溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解し、好ましく
は水溶液、好ましくは、ポリビニルアルコール水溶液に添加し得ることが好ましい。工程
ｉｉ）における上記の添加は、混合物を得るために約２０℃～約３０℃、好ましくは約２
３℃の温度で行われることが好ましい。工程ｉｉ）における上記の添加は、撹拌のような
機械的処理の下で実施することが好ましい。さらに、工程ｉｉ）は、好ましくは、得られ
た混合物を、メッシュ、好ましくは７５μｍのふるいでふるい分けし、続いて、好ましく
は２３℃及び／又は減圧で乾燥させることによってミクロスフェア（ａ）を単離すること
を含む。

本発明の別の好ましい一実施形態及び又は複数のその実施形態において、ミクロスフェ
アａ）は、ディスクを回転させ、そして、得られた生成物をふるい分けすることによって
調製される。

このために、生理活性大環状ラクトン（ａ１）、ポリマー（ａ２）、及び任意の生理学
的に許容されるさらなる賦形剤を、溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解し、当業者に
既知の標準的な構成を有するカスタムディスク回転に供給し得ることが好ましい。上記の
供給は、約０℃～約２０℃の温度で行われることが好ましい。得られた粒子を、好ましく
は少なくとも１つのメッシュ、好ましくは４２０μｍ及び２５０μｍのふるいでふるい分
けして、微小顆粒（ａ）を得る。「回転ディスク」は、例えば溶融温度、流量及びディス
ク速度のようなプロセスパラメータを制御することにより、粒径分布スパンが小さい均一
な球状粒子を生成するための製造技術であることが分かった。

本発明の別の好ましい一実施形態及び又はその実施形態において、ミクロスフェアａ）
は、噴霧乾燥及びふるい分けによって調製される。

このために、生理活性大環状ラクトン（ａ１）、ポリマー（ａ２）、及び任意の生理学
的に許容されるさらなる賦形剤を、溶媒、好ましくはアセトンに溶解し、当業者に既知の
標準的な構成を有する従来の実験用噴霧乾燥機をスピニングにより微粒化することが好ま
しい。上記の微粒化は、約１５℃～約２５℃、好ましくは約２０℃の温度で行われること
が好ましい。

水性担体
工程ｉｉｉ）において、水性担体は、１以上の懸濁剤及び／又は１以上の湿潤剤と、任
意の他の賦形剤とを水に溶解することによって調製される。１以上の懸濁剤及び／又は１
以上の湿潤剤と、任意の生理学的に許容されるさらなる賦形剤（類）とが、水に、又は水
及び水混和性液体に、好ましくは水に懸濁されることが好ましい。水混和性液体に関して
は、上記と同じである。

工程ｉｉｉ）における上記の溶解は、約２０℃～約３０℃、好ましくは約２３℃の温度
で行われて混合物を得ることが好ましい。工程ｉｉｉ）における上記の溶解は、撹拌のよ
うな機械的処理の下で実施することが好ましい。

工程ｉｉｉ）において、工程ｉ）から得られた粒子及び工程ｉｉ）から得られたミクロ
スフェアは、工程ｉｉｉ）で得られた水性担体と混合される。粒子及びミクロスフェアを
水性担体に添加することができ、又はその逆の添加も可能である。好ましくは、工程ｉ）
から得られた粒子及び工程ｉｉ）から得られたミクロスフェアを、水性担体に添加する。
工程ｉｖ）における上記の添加は、混合物を得るために、約２０℃～約３０℃、好ましく
は約２３℃の温度で行われることが好ましい。工程ｉｖ）における上記の添加は、撹拌の
ような機械的処理の下で実施することが好ましい。

本発明の別の態様はキットであり、前記キットは、
（Ａ）第１の容器であって、
請求項１から１４のいずれか一項に記載のミクロスフェアと、請求項１から１４のいず
れか一項に記載の式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及び／又は請求項１から１４のいず
れか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の粒子との混合物を含む、第１の容器、
（Ｂ）１以上の湿潤剤及び／又は１以上の懸濁剤と水とを含む水性担体を有する第２の
容器、および、
（Ｃ）請求項１から１４のいずれか一項に記載のミクロスフェアと、請求項１から１４
のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物又は請求項１から１４のいず
れか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の粒子とを、注射前に前記水性担体を用いて再構成
するための指示書
を含む。

例えば、生理活性大環状ラクトン（ａ１）、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及び／
又は懸濁剤のような成分類、それらの含有量及び特性に関しては、上記と同じである。

本発明の一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、前記キットは、第１及び
第２の容器からの組成物の混合物を、再構成し、そして、動物に対して非経口投与するた
めの器具、とりわけ注射器をさらに含む。

処置方法
本発明の別の態様は、動物での寄生生物の侵襲を処置及び／又は予防するのに使用する
ための、本発明の注射可能な動物用組成物である。本発明の組成物は、注射によって非経
口投与される。

寄生生物の侵襲とは、ヒト又は動物に危険をもたらす数の寄生生物の存在を指す。

実施例では、本発明の組成物が、６ヶ月を超える長期間にわたって、有効血漿濃度のモ
キシデクチン及びフルララネルをもたらすことが示された。このことは、注射可能な本組
成物は、外部寄生生物（ノミ、マダニ及びダニなど）、及び寄生虫（蠕虫）のような内部
寄生生物に対して、生理活性大環状ラクトン（ａ１）及び式（Ｉ）によるイソオキサゾリ
ン化合物又は式（ＩＩ）による化合物が有効な持続放出効果を奏することを意味している
。

本発明はまた、生理活性大環状ラクトン（ａ１）と、式（Ｉ）によるイソオキサゾリン
化合物、とりわけフルララネル、及び／又は式（ＩＩ）による化合物とを、とりわけ、モ
キシデクチンとフルララネル、好ましくは（Ｓ）－フルララネルとを、動物に導入し、そ
して、長期間にわたってそれらの血中レベルを維持する方法、並びに、動物において、蠕
虫、線虫及び外部寄生節足動物によって引き起こされる感染及び侵襲を予防又は処置する
方法を提供する。

さらに、動物に対して安全である注射可能な本組成物は、注射後に望ましいバイオアベ
イラビリティ及び効力の持続時間を示し、許容できない副作用、とりわけ許容できない注
射部位刺激を引き起こさず、ここで、本組成物は、皮下注射又は筋肉内注射によって投与
し得ることが分かった。一実施形態において、懸濁液は、動物への皮下注射又は筋肉内注
射によって投与される。

また、そのような組成物の単回投与により、一般に、１以上の寄生生物（例えば、ノミ
、マダニ又はダニなどの外部寄生生物）に対して強力な活性が提供され、一方、活性の迅
速な開始、活性の長い持続時間、及び／又は望ましい安全性プロファイルも提供される傾
向のあることが見出された。

最後に、新規の注射可能な組成物により、これらの最新の化合物を、個別の注射及び反
復投与が望ましくない条件の下で使用することを可能とする。

本発明は、上述の有利な特性の少なくとも１つを示す注射可能な組成物を提供する。

本発明の別の態様は、動物での寄生生物の侵襲を処置及び／又は予防するのに使用する
ための、本発明の注射可能な動物用組成物である。

注射可能な動物用組成物に関しては、上記と同じである。寄生生物及び寄生生物の侵襲
についても同じである。本明細書で使用される「処置」という用語は、寄生生物の侵襲を
逆転させ、軽減し、阻害することを指す。予防／保護とは、新たな又は到来する侵襲又は
感染の確立を阻止することである。

本発明による組成物のインビボ投与について、有効量は、「治療的又は予防的な有効量
」と同義であり、これは、全体的又は部分的に、任意の医学的処置に適用可能な合理的な
有益性／リスク比で、寄生生物感染若しくは侵襲の症状及び／又は徴候を、処置された動
物により予防若しくは処置／回復させるか、又は、寄生生物の侵襲を予防するか、又は、
動物の体内及び／若しくは体表面の寄生生物数を低減し、及び／又は、動物の体内若しく
は体表面での寄生生物の侵襲の発生を阻害する投与量又は量である。

動物に深刻な害を及ぼす内部寄生生物は、糸状虫としても知られるディロフィラリア・
イミティスである。最も一般的な宿主はイヌ及びネコであるが、フェレット及びアライグ
マのような他の動物も感染する場合がある。寄生虫は、糸状虫の幼虫を運ぶ蚊に刺される
ことによって伝染する。成虫は肺の主要な血管内に生息し、血管の炎症を引き起こし、そ
して、心臓障害及び早期死亡をもたらす可能性がある。進行した感染症では、虫は心臓に
も侵入する。

本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の組成物を使用して、ディロフィラリア・
イミティスによる感染を処置又は予防する。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成
物を使用して、ディロフィラリア・レペンスによる感染を処置又は予防する。

大環状ラクトンは、動物、とりわけペット又はコンパニオンアニマル、特に、イヌ又は
ネコにおける糸状虫（ジロフィラリア種）の侵襲を防除するのにとりわけ有用である。

組成物中の活性成分の濃度は、処置される動物に応じて、注射可能な投与に許容される
量で所望の治療的又は予防的な有効量を提供するのに十分である必要がある。

注射可能な動物用組成物は、非経口的に、特に皮下注射又は筋肉内注射によって動物に
投与される。皮下又は筋肉内の注射可能な投与は、例えば、注射器によって実施すること
ができる。

本発明による組成物は、良好な注射器適性を有する。「注射器適性」という用語は、ア
ンプル／バイアル／容器から針で注射器の中に容易に引き出すことができ、続いてそのよ
うな注射器から針（例えば１８ゲージ針）を通して筋肉内（ｉｍ）又は皮下（ｓｃ）に注
射することができる懸濁液を表す。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、注射可能な動物
用組成物の投与レジメは、月１回、半年に１回、又は年に１回である。好ましくは、注射
可能な医薬組成物は、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと、６ヶ月
ごと、７ヶ月ごと、８ヶ月、９ヶ月ごと、１０ヶ月ごと、１１ヶ月ごと、１２ヶ月ごと、
１３ヶ月ごと、１４ヶ月ごと、１５ヶ月ごと、１６ヶ月ごと、１７ヶ月ごと又は１８ヶ月
ごとに、特に６ヶ月に１回又は１２ヶ月に１回投与されてもよい。

６ヶ月ごとの投与がとりわけ好ましい。投与又は１２ヶ月ごとも好ましい。一実施形態
において、投与レジメは、少なくとも６ヶ月に１回、又は１２ヶ月に１回である。

これにより、外部寄生生物、とりわけノミ及びマダニ、並びに、内部寄生生物、とりわ
け糸状虫及び／又は消化管蠕虫の両方から、動物の長期間保護が提供される。糸状虫侵襲
に対する長期の保護がとりわけ好ましい。

有益なのは、本発明の注射可能な組成物を、ジステンパー、インフルエンザ、狂犬病の
ような感染性疾患に対する毎年のワクチン接種、及び従来の抗原を用いた他のワクチンと
一緒に適用するのが可能であることである。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、動物はペットで
ある。ペット（コンパニオンアニマルとも呼ばれる）は、一般に、その飼い主の居住地又
は居住地に近いところで生活する動物と見なすことができる。ペットの例としては、イヌ
、ネコ、ウサギ、モルモット、並びにセキセイインコ及びオウムのようなトリを含み、こ
れらに限定されない。

一実施形態において、動物はペットである。一実施形態において、動物はイヌ又はネコ
である。本発明のより好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、動物
はイヌである。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、式（Ｉ）のイソ
オキサゾリン化合物、好ましくはフルララネル、及び／又は式（ＩＩ）による化合物は、
動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１～約２００ｍｇ、好ましくは動物の体重１ｋｇ当たり
約０．１～約１００ｍｇ、より好ましくは動物の体重１ｋｇ当たり約０．５～約５０ｍｇ
、特に動物の体重１ｋｇ当たり約１～約３０ｍｇで投与される。総投与量を、一度に、又
は分割した投与量で与えることができる。

本発明の好ましい一実施形態及び／又は複数のその実施形態において、生理活性大環状
ラクトン、好ましくは、モキシデクチンは、動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１～約１０
ｍｇ、好ましくは動物の体重１ｋｇ当たり約０．１～約５ｍｇで投与される。

本発明の注射可能な動物用組成物が動物における寄生生物の侵襲を処置及び／又は予防
するのに使用された場合、処置された動物は、最小限の注射部位刺激を被ることが分かっ
た。

注射部位刺激は、動物が医薬組成物の注射を受けた場合に、注射部位及び周囲の組織に
生じる損傷である。そのような損傷は、腫脹、皮膚の変色及び組織の壊死であり得る。一
部の動物では注射部位刺激は避けられない場合があるが、２×２ｃｍを超える注射部位の
腫脹が２～３日を超えてさらに持続することは、一般に、獣医及び動物の飼い主にとって
許容できないことと考えられる。

本発明の別の態様は、動物における寄生生物の侵襲を処置及び／又は予防する方法であ
り、本発明による注射可能な動物用組成物又は本発明によるキットの治療有効量を、処置
及び／又は予防を必要とする対象に投与することを含む。

ここでも、注射可能な動物用組成物及びキットに関しては、上記と同じである。寄生生
物及び寄生生物の侵襲についても同じである。

このように、本発明は、治療有効量の本発明の注射可能な動物用組成物を動物に投与す
ること、又は本発明によるキットを使用することを含む、寄生生物の侵襲を処置及び／又
は予防する方法を提供する。

本発明の特徴は、本出願の実施形態で説明されている。ただし、簡潔にするために、特
徴の全ての組合せが完全に説明されているわけではない。しかし、上記の特徴の組合せは
、本発明の一部であると明確に考えられる。

［実施例１］：溶媒蒸発によるモキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む
ミクロスフェアの製造
１１．２５ｇのポリビニルアルコールを１５００ｍＬの脱イオン水に溶解した。別途、
４．５ｇのポリカプロラクトン及び０．５ｇのモキシデクチンを、５０ｍＬのジクロロメ
タンに溶解した。３３０ｒｐｍ及び２０℃で上記の水溶液をオーバーヘッド撹拌しながら
、ジクロロメタンを含む溶液をこの水溶液に滴下した。得られたエマルジョンを４時間撹
拌した。ミクロスフェアを７５μｍのふるいで単離し、脱イオン水ですすいだ後、室温で
風乾した。

得られたミクロスフェアの走査電子顕微鏡（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍ
ｉｃｒｏｓｃｏｐｅ：ＳＥＭ）画像を、図１に示す。

粒径分析は、以下の値、すなわち、Ｄ１０値：１１７．６６μｍ、Ｄ５０値：１９０．
４８μｍ、Ｄ９０値：２７３．４３μｍを示した。

［実施例２］：ジクロロメタンを使用した、回転ディスク微粒化によるモキシデクチン及
びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの製造
６．０ｇのモキシデクチン及び５４．０ｇのポリカプロラクトンを、６９０ｍＬのジク
ロロメタンに溶解し、そして、４℃に冷却した。この溶液を、１５０ｇ／分で、３０フィ
ートの高さから２５００ｒｐｍで回転する直径４インチのカスタムディスク上に供給した
。微粒化空間を１９℃に冷却した。得られた粒子を収集し、４２０μｍのふるい、次いで
２５０μｍのふるいを通過させてミクロスフェアを得た。

得られたミクロスフェアのＳＥＭ画像を図２に示す。

粒径分析は、以下の値、すなわち、Ｄ１０値：４１．１９μｍ、Ｄ５０値：６８．０１
μｍ、Ｄ９０値：１１３．８９μｍを示した。

［実施例３］：アセトンを使用した、回転ディスク微粒化によるモキシデクチン及びポリ
カプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの製造
２．５ｇのモキシデクチン及び２２．５ｇのポリカプロラクトンを、４７５ｍＬのアセ
トンに溶解し、そして、４℃に冷却した。カスタムステンレス鋼回転ディスク微粒化チャ
ンバ（直径約４フィートの円錐体）を３５℃に加熱した。その微粒化チャンバには、上部
中央にディスクが収容され、回転しており、円錐体の底部にサイクロン収集器が接続され
ている。約５０００ｒｐｍで回転する直径３インチのステンレス鋼ディスク上に、上記の
溶液を５０ｇ／分でポンプ輸送した。得られた粒子を収集してミクロスフェアを得た。

得られたミクロスフェアのＳＥＭ画像を図３に示す。

粒径分析は、以下の値、すなわち、Ｄ１０値：３１．２３μｍ、Ｄ５０値：５８．６５
μｍ、Ｄ９０値：１０５．４４μｍを示した。

［実施例４］：噴霧乾燥による、モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含
むミクロスフェアの製造
３７．０ｇのポリカプロラクトン及び４．２ｇのモキシデクチンを、８００ｍＬのアセ
トンに溶解した。その混合物を、６００μｍ二流体ノズル（ノズル圧力３．２バール）を
介して、入口温度２５℃、チャンバ温度１９℃及び出口温度１９．５４℃のＰｒｏ－Ｃ－
ｅｐＴ ４Ｍ８実験用噴霧乾燥機内に、６～７ｇ／分で微粒化した。得られた粒子を収集
してミクロスフェアを得た。

得られたミクロスフェアのＳＥＭ画像を図４に示す。

粒径分析は、以下の値、すなわち、Ｄ１０値：４．５４μｍ、Ｄ５０値：１１．１６μ
ｍ、Ｄ９０値：３３．９４μｍを示した。

［実施例５］：モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェア
の滅菌
モキシデクチン及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含むミクロスフェアの試料、並び
にモキシデクチン薬物物質の試料を、それぞれ２０ｍＬ血清バイアルに入れた。次いで、
滅菌のために、モキシデクチン及びポリカプロラクトンを含むミクロスフェアに、ガンマ
線及び電子ビームの両方によって１５ｋＧｙ、２０ｋＧｙ及び２５ｋＧｙの照射を行った
。５℃又は周囲温度（２３℃）のいずれかで、窒素オーバーレイあり又はなしでミクロス
フェアを滅菌した。試料をアッセイでの変化について評価した。％アッセイを非照射アッ
セイの％として報告した。結果を下の表１に示す。

結論：モキシデクチンＰＣＬミクロスフェアは、両方の照射方法を用いて滅菌すること
ができる。ガンマ線で滅菌したミクロスフェアでは、Ｅビームに曝露したミクロスフェア
よりもモキシデクチンの損失が大きかった。Ｅビーム照射にはより高い線量率を使用し、
それにより曝露時間を短くし、薬物の潜在的な分解を低減した。分解は照射線量に依存す
ることも観察された。窒素でミクロスフェアをスパージしても、安定性に対する効果は示
されなかった。

［実施例６］：液体水性担体（ビヒクル）の調製
水性担体の例示的な配合組成（再構成／再懸濁のためのビヒクル）：

約５０％の注射用の水を容器に装入し、約７０～８０℃に加熱し、懸濁剤のカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ポロキサマー１２４を添加し、溶解するま
で均質化した。他の成分をゆっくり添加し、撹拌しながら混合して分散させた。熱を除去
し、注射用の冷水を添加して体積を１０リットルにした。ＨＣｌを添加することによって
、ｐＨを４．５～５．５に調整した。

ビヒクルをオートクレーブで滅菌し、ビヒクル溶液を滅菌容器に保存した。

［実施例７］：フルララネルの粒子の調製
フルララネルを、７３～７７℃でイソプロパノールに溶解した。溶液を濾過し、晶析装
置反応器に移した。混合物を４８～５２℃に冷却し、シーディングした。３０分間のシー
ディング後熟成の後、混合物を２０℃に冷却した（シード床）。得られた懸濁液の一部を
第二の反応器（溶解器）に移し、完全に溶解するまで、最高７０℃まで加熱した。晶析装
置に残ったスラリーを最高５４℃まで加熱した。晶析装置の内容物を溶解器に移し、０．
４０ＢＶ／ｈの再循環定流量（バッチ体積＝１０Ｖ→４．０Ｖ／ｈ）で２．５時間かけて
晶析装置に戻した。溶解器から晶析装置への溶液の移動が完了したら、スラリーを５４℃
で５時間熟成させた。次いで、非常に遅い冷却勾配、すなわち、６時間かけて５４℃から
４５℃まで（０．０２５℃／分）、１５時間かけて４５℃から０℃まで（３℃／時間）の
冷却を開始した。スラリーを－１０℃で１時間熟成させ、次いで、洗浄を施さずに濾過に
よって生成物を単離した。次いで、湿った生成物を乾燥させた。

［実施例８］：ＰＬＧＡミクロスフェアにおけるフルララネル粒子の調製
１６．０ｇのフルララネル及び１６．０ｇのポリ（ラクチド－コ－グリコリド）５０：
５０を、２８５．０ｇのジクロロメタンに溶解した。約３０００ｒｐｍで回転している直
径４インチのカスタムディスク上に、溶液を約１００ｇ／分で供給した。６０°の角度が
付けられた底部円錐体を有するカスタムポリエチレン正方形（４ｘ４ｘ４フィート）エン
クロージャにディスクを取り付けた。微粒化の過程で、エンクロージャを乾燥空気で加温
し、上部を５４．２～５４．７℃、底部を３６．３～３８．１℃とした。

得られたミクロスフェアのＳＥＭ画像を図５に示す。

［実施例９］：本発明による注射可能な組成物の調製及び投与量精度の決定
実施例３からのモキシデクチンのミクロスフェア及び実施例７からのフルララネルの粒
子を含むバイアルを、１７ｍＬの実施例６の水性担体で再構成した。再構成中、モキシデ
クチンのミクロスフェア及びフルララネルの粒子を含有するバイアルを、担体の添加の間
、水平に保持しながら回転させた。

全ての担体を添加したら、バイアルを１分間振盪した。

モキシデクチン及びフルララネルを含む再構成組成物１ｍＬを投薬した場合に、正しい
量のモキシデクチン及びフルララネルが分注されることを実証するために、投与量精度の
検討を行った。

ここで、上記の再構成組成物を有するバイアルを、以下の方法のうちの１つの方法で操
作した。
－サンプリング前に１分間、２分間又は３分間激しく手で振盪、
－サンプリング前に３分間激しく手で振盪し、注射器を使用して５回混合、又は、
－サンプリング前に３分間激しく手で振盪し、注射器を使用して５回混合し、そして、
２０秒間ボルテックスする。

固体材料が完全に懸濁した後、投与量１ｍＬをバイアルから６つサンプリングした。各
投薬の前に、試料間での沈降を避けるためにバイアルを１５秒間激しく振盪した。

投与量の６つそれぞれを、１０ｍＬの水と共に別々の５０ｍＬメスフラスコに移し、次
いで、各試料を５０／５０のアセトニトリル／イソプロパノールで容積に希釈し、２０分
間超音波処理した。

これらの試料を分析して、モキシデクチン濃度を決定した。

また、１ｍＬの各試料を別々の２５ｍＬメスフラスコに移し、４０／４０／２０のアセ
トニトリル／イソプロパノール／水で希釈した。これらの希釈試料からフルララネル濃度
を決定した。

以下の表２は、モキシデクチン及びフルララネルの濃度の結果を表し、試料についての
全操作は、各試料アリコートで均一な活性成分濃度になり、したがって、注射可能な組成
物は、容易に再懸濁可能であり、均一であることが示されている。

［実施例１０］：ポリカプロラクトン中にモキシデクチンのミクロスフェアを含むミクロ
スフェア、および、フルララネル及び乳酸－グリコール酸コポリマーを含むミクロスフェ
アの薬物動態評価
［実施例１０．１］
実施例１のように製造されたモキシデクチン含有ミクロスフェア、及び実施例８に示す
ように製造されたＰＬＧＡミクロスフェア中のフルララネルの、すぐに使用できる注射可
能な懸濁液を、１０ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ：ＢＷ）のフルララネル及
び０．１７ｍｇ／ｋｇ ＢＷのモキシデクチンで、３匹のビーグル犬に単回皮下投与した
。試験品の局所耐性を、最長８４日の間隔で評価した。

試験の１、３、４、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４３、４９、５６、７０
、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８及び１８２日目に、フルララネ
ル及びモキシデクチンの血漿濃度を決定するための血液試料を採取した。

フルララネル及びモキシデクチンの血漿濃度を、それぞれ図５及び図６に示す。

溶媒蒸発によって調製されたＰＣＬミクロスフェア中のモキシデクチン１０％の皮下投
与後に、長期モキシデクチン血漿濃度を示す好ましい薬物動態プロファイルが得られた。

［実施例１０．２］
実施例２及び３のように製造されたモキシデクチン含有ミクロスフェア、並びに実施例
７のように製造されたフルララネル粒子の、３つの注射可能な懸濁液を、１７ｍＬの実施
例６の水性担体で再構成し、１５ｍｇ／ｋｇ ＢＷのフララネル及び０．１７ｍｇ／ｋｇ
ＢＷのモキシデクチンで８匹のビーグル犬に単回皮下投与した。

グループ１：ミクロスフェアは実施例３に相当する。
グループ２及びグループ３－ミクロスフェアは実施例２に相当し、この場合、グループ
２は１５ｋＧで照射し、グループ３は２５ｋＧで照射した。

試験品の局所耐性を５４日間にわたって評価した。

試験の１日目（投薬前及び投薬後８時間）、２、４、６、８、１１、１５、２２、２９
、３６、４３、５０、５７、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６
９及び１８３日目に、フルララネル及びモキシデクチンの血漿濃度を決定するための血液
試料を採取した。

フルララネル及びモキシデクチンの血漿濃度をそれぞれ図７及び図８に示す。

溶媒蒸発と比較して、回転ディスク微粒化によって調製されたＰＣＬミクロスフェア中
のモキシデクチンから、モキシデクチン濃度がより速い速度で低下した。

しかし、全ての製剤について、フルララネルの長期血漿濃度を示す好ましい薬物動態プ
ロファイルが得られた。

結論：溶媒蒸発によって調製されたＰＣＬミクロスフェア中のモキシデクチン１０％と
フルララネル粒子との組合せにより、イヌで最長６ヶ月間の長期血漿濃度が提供される。

Claims (3)

1. すぐに使用できる注射用の動物用医薬組成物であって、
   （ａ）モキシデクチンミクロスフェアであって、
   （ａ１）前記ミクロスフェアの重量に基づく１％～４０％ｗ／ｗのモキシデクチン、及び
   （ａ２）前記ミクロスフェアの重量に基づく６０％～９９％ｗ／ｗのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）
   を含むミクロスフェア；
   （ｂ）フルララネルを含むＰＬＧＡミクロスフェア；および、
   （ｃ）水性担体；
   を含み、
   ここで、水性担体は、水に加え、懸濁剤及び／又は湿潤剤を含み、ここで、
   前記モキシデクチンミクロスフェア（ａ）及びフルララネルを含むＰＬＧＡミクロスフェア（ｂ）が、前記水性担体（ｃ）に懸濁されている、注射用の動物用医薬組成物。
2. 懸濁剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース及びそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の注射用の動物用医薬組成物。
3. 湿潤剤がポロキサマーである、請求項１に記載の注射用の動物用医薬組成物。

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