JP7704982B2 - 糖尿病、腎疾患、ｎａｓｈおよび心不全を処置するための分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤としての３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

本出願は、分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤および／または分解剤である化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびに例えば、糖尿病、ＮＡＳＨ、腎疾患および心不全を処置するためのそれらの使用を提供する。

分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）は、健康な対象における必須アミノ酸の約４０％を占め、バランスの良く取れた食事により獲得される必要がある。分枝鎖アミノ酸は、過剰では毒性であるが、タンパク質合成および細胞シグナル伝達プロセスに必要とされる。ＢＣＡＡは、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ（ＢＣＡＴ）によるアミノ基転移を受け、それらのアルファ－ケト酸形態：アルファ－ケトイソカプロエート（ＫＩＣ／ケトロイシン）、２－ケト－３－メチルヴァレレート（ＫＭＶ／ケトイソロイシン）およびアルファ－ケトイソヴァレレート（ＫＩＶ／ケトバリン）になる。次いで、分枝鎖ケト酸（ＢＣＫＡ）は、ＢＣＫＤＨ Ｅ１α／βテトラマー、ＢＣＫＤＨ Ｅ２、およびＢＣＫＤＨ Ｅ３サブユニットの複数のコピーからなる分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＫＤＨ）酵素複合体により、酸化的に脱カルボキシル化される。この複合体は、ＢＣＫＤＨキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）により媒介される阻害的リン酸化により調節され、この同じリン酸化部位が、ホスファターゼＰＰＭ１Ｋにより脱リン酸化される。複雑なリン酸化の阻害は、ＢＣＫＤＨ活性、したがって、ＢＣＫＡの不可逆的異化を促進する（Ｌｙｎｃｈ ＣＪ、Ａｄａｍｓ ＳＨ：Ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０１４、１０：７２３～３６）。Ｂｃｋｄｋを欠失したマウスが複数の組織においてＢＣＫＤＨ活性の上昇を示したので、マウスにおけるＢｃｋｄｋの欠失により、この調節が確認される（Ｊｏｓｈｉ ＭＡ、Ｊｅｏｕｎｇ ＮＨ、Ｏｂａｙａｓｈｉ Ｍ、Ｈａｔｔａｂ ＥＭ、Ｂｒｏｃｋｅｎ ＥＧ、Ｌｉｅｃｈｔｙ ＥＡ、Ｋｕｂｅｋ ＭＪ、Ｖａｔｔｅｍ ＫＭ、Ｗｅｋ ＲＣ、Ｈａｒｒｉｓ ＲＡ：Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｌｐｈａ－ｋｅｔｏ ａｃｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２００６、４００：１５３～６２）。

米国特許第９，０７８，８６５号は、例えば、１種または複数の分枝鎖アミノ酸または分枝鎖アルファ－ケト酸の血漿中レベルを低下させる方法であって、例えば、メープルシロップ尿症（ＭＳＵＤ）として公知の新生児における代謝の先天異常を処置するために、それを必要とする個体に、治療有効量の、式：フェニル－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０、２、４、６または８である）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法を対象とする。分枝鎖ケト酸尿症とも呼ばれるＭＳＵＤは、常染色体劣性障害である。

ＢＣＡＡ異化と心血管代謝の健康とには強い相関が存在する。ＢＣＡＡ／ＢＣＫＡレベルの上昇が、複数の研究において２型糖尿病患者の血漿において観察されていた（Ｗａｎｇ ＴＪ、Ｌａｒｓｏｎ ＭＧ、Ｖａｓａｎ ＲＳ、Ｃｈｅｎｇ Ｓ、Ｒｈｅｅ ＥＰ、ＭｃＣａｂｅ Ｅ、Ｌｅｗｉｓ ＧＤ、Ｆｏｘ ＣＳ、Ｊａｃｑｕｅｓ ＰＦ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＣＪ、Ｃａｒｒ ＳＡ、Ｍｏｏｔｈａ ＶＫ、Ｆｌｏｒｅｚ ＪＣ、Ｓｏｕｚａ Ａ、Ｍｅｌａｎｄｅｒ Ｏ、Ｃｌｉｓｈ ＣＢ、Ｇｅｒｓｚｔｅｎ ＲＥ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１１、１７：４４８～５３；Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ａｎ Ｊ、Ｂａｉｎ ＪＲ、Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ ＭＪ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＲＤ、Ｌｉｅｎ ＬＦ、Ｈａｑｑ ＡＭ、Ｓｈａｈ ＳＨ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｓｌｅｎｔｚ ＣＡ、Ｒｏｃｈｏｎ Ｊ、Ｇａｌｌｕｐ Ｄ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｗｅｎｎｅｒ ＢＲ、Ｙａｎｃｙ ＷＳ、Ｊｒ．、Ｅｉｓｅｎｓｏｎ Ｈ、Ｍｕｓａｎｔｅ Ｇ、Ｓｕｒｗｉｔ ＲＳ、Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ ＤＳ、Ｂｕｔｌｅｒ ＭＤ、Ｓｖｅｔｋｅｙ ＬＰ：Ａ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｔｈａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｏｂｅｓｅ ａｎｄ ｌｅａｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００９、９：３１１～２６）。

ＰＰＭ１Ｋレベルの低下およびＢＣＫＤＫレベルの上昇が、ヒトＮＡＳＨで観察された（Ｌａｋｅ ＡＤ、Ｎｏｖａｋ Ｐ、Ｓｈｉｐｋｏｖａ Ｐ、Ａｒａｎｉｂａｒ Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＤＧ、Ｒｅｉｌｙ ＭＤ、Ｌｅｈｍａｎ－ＭｃＫｅｅｍａｎ ＬＤ、Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＲＲ、Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＮＪ：Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１５， ４７：６０３～１５）。

異化経路における酵素についてのｍＲＮＡレベルの低下も、ヒト糖尿病患者の骨格筋において観察されている（Ｌｅｒｉｎ Ｃ、Ｇｏｌｄｆｉｎｅ ＡＢ、Ｂｏｅｓ Ｔ、Ｌｉｕ Ｍ、Ｋａｓｉｆ Ｓ、Ｄｒｅｙｆｕｓｓ ＪＭ、Ｄｅ Ｓｏｕｓａ－Ｃｏｅｌｈｏ ＡＬ、Ｄａｈｅｒ Ｇ、Ｍａｎｏｌｉ Ｉ、Ｓｙｓｏｌ ＪＲ、Ｉｓｇａｎａｉｔｉｓ Ｅ、Ｊｅｓｓｅｎ Ｎ、Ｇｏｏｄｙｅａｒ ＬＪ、Ｂｅｅｂｅ Ｋ、Ｇａｌｌ Ｗ、Ｖｅｎｄｉｔｔｉ ＣＰ、Ｐａｔｔｉ ＭＥ：Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｍｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１６， ５：９２６～３６）。

同様に、マウス心臓からのメタボロミクスおよびＲＮＡプロファイリングデータも、ＢＣＡＡ／ＢＣＫＡ異化経路における遺伝子が心不全では下方制御されることを示唆している（Ｌａｉ Ｌ、Ｌｅｏｎｅ ＴＣ、Ｋｅｌｌｅｒ ＭＰ、Ｍａｒｔｉｎ ＯＪ、Ｂｒｏｍａｎ ＡＴ、Ｎｉｇｒｏ Ｊ、Ｋａｐｏｏｒ Ｋ、Ｋｏｖｅｓ ＴＲ、Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｒ、Ｉｌｋａｙｅｖａ ＯＲ、Ｖｅｇａ ＲＢ、Ａｔｔｉｅ ＡＤ、Ｍｕｏｉｏ ＤＭ、Ｋｅｌｌｙ ＤＰ：Ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｅｄ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｆａｉｌｉｎｇ ｈｅａｒｔ： ａ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍｓ ａｐｐｒｏａｃｈ． Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１４， ７：１０２２～３１；Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６， １３３：２０３８～４９）。

これらのデータは総じて、ＢＣＡＡ異化が複数のヒト病状において損なわれることを示唆している。ＢＣＡＡ異化を増大させる機序の１つは、ＢＣＫＤＫ阻害剤および／またはＢＣＫＤＫ分解剤である。ＢＣＫＤＫを阻害するおよび／または分解することにより、ＢＣＫＤＨ活性が上昇し、ＢＣＡＡ異化が上昇する。

近年では、ＢＣＫＤＫの阻害剤が、両方とも２０２０年１２月３０日にそれぞれＷＯ２０２０／２６１２０５およびＷＯ２０２０／２６１１４４として公開された、本願の譲受人に譲渡されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５６０６６およびＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５９７４を含む文献および特許出願において報告されている。ＢＣＫＤＫに関するいくつかの初期の研究が存在しているが、ＢＣＫＤＫ阻害／分解活性を有し、本明細書において記述される病気の処置、予防または兆候の削減において有用である医薬作用物質が依然として必要である。

本出願は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ａは、

であり、
Ｘ_１は、ＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ_２およびＸ_３はそれぞれ独立に、ＣＲ^１１またはＯであり、Ｘ_２がＯであれば、Ｘ_３は、ＣＲ^１１であり、
Ｘ_４およびＸ_５はそれぞれ、両方ともＣであるか、またはＸ_４およびＸ_５の一方はＣであり、他方はＯであり、Ｘ_４がＯであれば、Ｒ^６は存在せず、Ｘ_５がＯであれば、Ｒ^８は存在せず、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）フルオロシクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルコキシ、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、
Ａが

であり、Ｘ_１が、ＣＲ^１１である場合、ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも１個は、ハロであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の他の少なくとも１個は、Ｈ以外であるか、またはｉｉ）Ｚは、Ｓであり、Ｒ^２は、ハロである］
または前記化合物の薬学的に許容できる塩を対象とする。

本出願は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ａは、

であり、
Ｘ_１は、ＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ_２およびＸ_３はそれぞれ独立に、ＣＲ^１１またはＯであり、Ｘ_２がＯであるならば、Ｘ_３は、ＣＲ^１１であり、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）フルオロシクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルコキシ、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、
Ａが、

であり、Ｘ_１がＣＲ^１１である場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも１個は、ハロであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の他の少なくとも１個は、Ｈ以外である］
または前記化合物の薬学的に許容できる塩も対象とする。

本出願は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することにより、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、腎疾患、末期腎疾患、進行のリスクがある慢性腎疾患、ならびにメープルシロップ尿症を処置する方法も対象とする。

本出願は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することにより、心不全、心臓血管死、うっ血性心不全、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ Ｉ～ＩＶ症状を伴う心不全、左室機能の低下を伴う心不全（ＨＦ－ｒＥＦ）、左室機能が保たれた心不全（ＨＦ－ｐＥＦ）、ミッドレンジの駆出率を伴う心不全（ＨＦ－ｍｒＥＦ）、心臓血管死、ＩＩ型真性糖尿病を伴う患者における心不全、冠状動脈性心疾患、不安定狭心症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置する、またはそれによる入院のリスクを低下させる、および心臓血管リスクを修正する方法も対象とする。

本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを有する医薬組成物も対象とする。

本出願は、
式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物；
抗糖尿病剤；非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を有する治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物も対象とする。

本出願は、式Ｉの化合物の結晶形態も対象とする。

先述の概要および下記の詳細な記述はいずれも、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される通りの本発明の制限ではないことを理解されたい。

６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（実施例９）、無水形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。 ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（実施例９）、無水形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。 ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（実施例９）、非晶質形態３を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。

本出願は、本発明の例示的な実施形態の下記の詳細な記述およびその中に含まれる例を参照することにより、より容易に理解され得る。

本発明は、作製のための具体的な合成方法に限定されず、それらは当然変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることを意図したものではないことも理解されたい。本明細書においておよびこの後の請求項において、若干数の用語を参照することになり、これらは下記の意味を有すると定義されるものとする。

本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。請求項において使用される場合、語「を含む」と併せて使用される際は、語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは１つ超を意味し得る。本明細書において使用される場合、「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味し得る。

用語「約」は、公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似を示す相対的な用語を指し、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％を指す。本開示の分野では、このレベルの近似は、該値がより狭い範囲を必要とするように具体的に述べられているのでない限り、適切である。

用語「および／または」は、１つまたは複数を意味する。例えば、「Ｘおよび／またはＹ」は、「ＸおよびＹ」または「ＸまたはＹ」のいずれかを意味すると理解され、両方の意味についての、またはいずれかの意味についての明確な裏付けを提供すると解釈されることとなる。同様に、「Ｘ、Ｙおよび／またはＺ」においてなど、２つより多い表示が列挙されている場合、これは、ｉ）「ＸおよびＹ」、「Ｘ、ＹおよびＺ」、「ＸおよびＺ」、もしくは「ＹおよびＺ」、またはｉｉ）「ＸまたはＹまたはＺ」のいずれかを意味すると理解され、すべての意味についての明確な裏付けを提供すると解釈されることとなる。

用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状または分枝鎖状であってよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含む。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の下限および上限の数字を指定する接頭辞によって指し示される、すなわち、接頭辞Ｃｉ～Ｃｊは、境界も含めて整数「ｉ」から整数「ｊ」炭素原子の部分を指し示す。故に、例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、境界も含めて１から３個の炭素原子のアルキルを指す。

「フルオロアルキル」は、１、２または３個のフルオロ原子で置換されている、本明細書で定義されている通りのアルキルを意味する。例示的な（Ｃ_１）フルオロアルキル化合物は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含み；例示的な（Ｃ_２）フルオロアルキル化合物は、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロエチル、１，１，２－トリフルオロエチル等を含む。

「シクロアルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ－１の完全に水素化された基である非芳香環を指す。そのような炭素環式環の例は、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。

「フルオロシクロアルキル」は、１、２または３個のフルオロ原子で置換されている本明細書で定義されている通りの非芳香族シクロアルキル環を意味する。例示的な（Ｃ３）フルオロシクロアルキル化合物は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルおよびトリフルオロシクロプロピルを含み；例示的な（Ｃ４）フルオロシクロアルキル化合物は、１－フルオロシクロブチル、２－フルオロシクロブチル、１，１－ジフルオロシクロブチル、１，２－ジフルオロシクロブチル、１，１，１－トリフルオロシクロブチル、１，１，２－トリフルオロシクロブチル等を含む。

「アルコキシ」では、オキシを介して結合している直鎖状飽和アルキルまたは分枝鎖状飽和アルキルが意味されている。そのようなアルコキシ基の例示は（指定の長さが特定の例を包含すると仮定して）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。

「フルオロアルコキシ」では、１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されている本明細書で定義されている通りのアルコキシが意味されている。例示的な（Ｃ_１）フルオロアルコキシ化合物は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシを含み；例示的な（Ｃ_２）フルオロアルキル化合物は、１－フルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、１，１，１－トリフルオロエトキシ、１，１，２－トリフルオロエトキシ等を含む。

「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。

「化合物」は、本明細書において使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）、アトロプ異性体（すなわち、障害された回転からの立体異性体）、およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体もしくは変化物を含む。表現「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的または生理的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグが生理的ｐＨにされてまたは酵素作用を介して所望の薬物形態に変換される）。開裂すると、例示的なプロドラッグは、対応する遊離の酸を放出し、式Ｉの化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基は、遊離の水素が（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_７）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルカルバモイル－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ－、ピロリジノ－、またはモルホリノ（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキルにより置き換えられているカルボキシル部分を有するものを含むがこれらに限定されない。

本明細書において使用される場合、矢印、「

」または波線、「

」は、別の基への置換基の結合点を示している。

用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜またはコンパニオン動物を指す。

用語「コンパニオン動物」または「コンパニオン動物（複数）」は、ペットまたは家庭用動物として飼育される動物を指す。コンパニオン動物の例は、イヌ、ネコ、ならびにハムスター、モルモット、アレチネズミ等を含むげっ歯類、ウサギ、フェレットを含む。

用語「家畜」は、食物もしくは繊維等の生産物を作るために、またはその労働のために農業環境において飼養または育成される動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、例えば、ヒトにより消費されるために好適である。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子羊を含むヒツジ、ならびにウサギを含む。

「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒト等の温血動物を指す。

用語「処置すること」、または「処置」は、疾患、障害もしくは状態と関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、本明細書において使用される場合の用語「処置」は、治癒的、姑息的、および予防的処置の１つまたは複数を含み得る。処置は、医薬製剤を他の治療と組み合わせて投与することも含み得る。

「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を減衰させる、向上させる、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書において記述される特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。

用語「薬学的に許容できる」は、患者への投与に好適である、物質（例えば、本発明の化合物）およびその任意の塩、または本発明の物質もしくは塩を含有する組成物を意味する。

化合物の一実施形態では、Ｚは、Ｓであり、Ａは、

であり、Ｒ^２は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ_１は、ＣＲ^１１であるか、または薬学的に許容できるその塩である。

化合物の別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ^２は、フルオロであるか、または薬学的に許容できるその塩である。

化合物の別の実施形態では、Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、シアノまたは（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｈ、フルオロまたはクロロであるか、または薬学的に許容できるその塩である。

化合物の別の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、および（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択されるか；または薬学的に許容できるその塩である。

化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシであるか、または薬学的に許容できるその塩である。

処置方法の一実施形態では、方法は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の本明細書において記述される化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置することを提供する。

処置方法の別の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎を処置する。

処置方法の別の実施形態では、方法は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の本明細書において記述される化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、心不全、心臓血管死、うっ血性心不全、左室機能低下を伴う心不全（ＨＦ－ｒＥＦ）、左室機能が保たれた心不全（ＨＦ－ｐＥＦ）、心臓血管死、ＩＩ型真性糖尿病を有する患者における心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管性疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置すること、またはそれによる入院のリスクを低下させること、および心臓血管リスクを修正することを提供する。

処置方法の別の実施形態では、心不全を処置する。

処置方法の別の実施形態では、方法は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の本明細書において記述される化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、腎疾患、末期腎疾患、進行のリスクがある慢性腎疾患、およびメープルシロップ尿症を処置することを提供する。

処置方法の別の実施形態では、腎疾患を処置する。

処置方法の別の実施形態では、方法は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の本明細書において記述される化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を処置することを提供する。

処置方法の別の実施形態では、肝細胞癌を処置する。

医薬組成物の一実施形態では、組成物は、治療有効量の本明細書において記述される通りの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを含む。

医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、
本明細書において記述される通りの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物；
抗糖尿病剤；非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤、腎疾患処置剤、または抗心不全処置剤である第２の化合物、および医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せを含む。

医薬組成物の別の実施形態では、組合せ組成物は、第２の化合物として、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸；［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸；２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；または２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩を含む。

医薬組成物の別の実施形態では、組合せ組成物において、前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤は、ＡＣＣ阻害剤、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ－２阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、メトホルミン、インクレチン類似体、またはインクレチン受容体モジュレーターである。

医薬組成物の別の実施形態では、組合せ組成物において、抗糖尿病剤は、ＳＧＬＴ－２阻害剤、メトホルミン、インクレチン類似体、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ－４阻害剤、またはＰＰＡＲアゴニストである。

医薬組成物の別の実施形態では、組合せ組成物において、前記抗糖尿病剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、シタグリプチンまたはエルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）である。

医薬組成物の別の実施形態では、前記抗心不全剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＳＧＬＴ－２阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤、ベータアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または血管拡張剤である。

医薬組成物の別の実施形態では、前記抗心不全剤は、バルサルタン、サクビトリル、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンまたはエルツグリフロジンである。

結晶形態の一実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）７．６±０．２、１４．６±０．２、および２７．９±０．２の２シータ値を有する。

結晶形態の別の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）１０．２±０．２、１３．９±０．２、および２４．７±０．２の２シータ値を有する。

一実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、心不全、心臓血管死、うっ血性心不全、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ Ｉ～ＩＶ症状を伴う心不全、左室機能の低下を伴う心不全（ＨＦ－ｒＥＦ）、左室機能が保たれた心不全（ＨＦ－ｐＥＦ）、ミッドレンジの駆出率を伴う心不全（ＨＦ－ｍｒＥＦ）、心臓血管死、ＩＩ型真性糖尿病を伴う患者における心不全、冠状動脈性心疾患、不安定狭心症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置する、またはそれによる入院のリスクを低下させる、および心臓血管リスクを修正する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、腎疾患、末期腎疾患、進行のリスクがある慢性腎疾患ならびにメープルシロップ尿症を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用を含む。

別の実施形態は、本明細書において記述される実施例のいずれか、または薬学的に許容できるその塩から選択される化合物を含む。

別の実施形態は、本明細書において記述される実施例のいずれか、または薬学的に許容できるその塩のプロドラッグを含む。

別の実施形態は、本明細書において記述される実施例のいずれか、または薬学的に許容できるその塩のリン酸エステルプロドラッグを含む。

別の実施形態は、一般スキームまたは実施例において記述される中間体のいずれかの新規の属を含む。

別の実施形態は、本明細書において記述される調製例および実施例において記述されるいずれかの新規の特異的中間体を含む。

別の実施形態は、本明細書において記述されるいずれかの新規のプロセスを含む。

１個または複数の原子が、同じ原子数を有するが、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、式Ｉのすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物は本出願の範囲内である。

本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈ等の水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ等の炭素、^３６Ｃｌ等の塩素、^１８Ｆ等のフッ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎ等の窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ等の酸素、ならびに^３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。

式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。

式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

ある特定の式Ｉの化合物および本明細書において記述される中間体は、概して、複数の結晶形態（概して「多形体」と称する）で存在し得る。多形体は、種々の条件下、例えば、再結晶のための異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を使用する結晶化；異なる温度での結晶化；ならびに／または結晶化中の非常に速いから非常に遅い冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製され得る。多形体は、化合物を加熱または融解すること、続いて、徐または急速冷却によって取得してもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル法、ＩＲスペクトル法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。

用語「薬学的に許容できる塩」に包含される塩は、概して、遊離塩基または遊離酸を、それぞれ好適な有機もしくは無機酸、または好適な有機もしくは無機塩基と反応させて、患者に投与するために好適である本発明の化合物の塩を提供することによって調製される、本発明の化合物を指す。塩基塩が好ましいが、しかしながら、一部の化合物は酸塩も形成し得る。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を含む。

好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）および亜鉛塩を含む。酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成することができる。好適な塩の概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成することができる。好適な塩の概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、本発明の化合物の好適な前駆体から、酸もしくは塩基不安定性保護基を除去することによるか、もしくは好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、もしくは好適なイオン交換カラムを用いて、本発明の化合物のある塩を他の塩に変換することによる方法。

３つの反応はすべて典型的には、溶液中で実施される。得られた塩を沈殿させ、濾取することができるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。

式Ｉの化合物、および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記述するために使用している。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。

有機水和物のための現在認可されている分類システムは、単離された部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにあり、ここで水分子は他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンと結合している。

溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係な明確に定義された化学量論を有し得る。しかしながら、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存し得る。そのような場合は、非化学量論が標準となる。

本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論または非化学量論量で存在する、多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も含まれる。この種類の錯体は、クラスレート（薬物ホスト包接錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有相互作用を介して互いに結合した中性分子構成要素の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、融解結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的に細砕することによって調製され得る。Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。

式Ｉの化合物（プロドラッグを含む）、すなわち、薬物の投与時に、多くの場合、酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物の活性代謝物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝物のいくつかの例は：
（ｉ） 式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（－ＣＨ_３→－ＣＨ_２ＯＨ）
および
（ｉｉ） 式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（－ＯＲ→－ＯＨ）
を含む。

本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶性までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記述される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化により特徴付けられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶性」は、その材料が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような材料は十分に加熱されると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化により特徴付けられる（「融点」）。

式Ｉの化合物は、好適な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記述され、水または他の溶媒等の第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記述され、イオン性（－ＣＯＯ^－Ｎａ^＋、－ＣＯＯ^－Ｋ^＋、または－ＳＯ_３ ^－Ｎａ^＋など）または非イオン性（－Ｎ^－Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ． ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

式Ｉの化合物は、多形性および／または１種または複数の異性（例えば、光学、幾何、または互変異性）を示すことがある。式Ｉの化合物は、同位体標識されていてもよい。そのような変形は、それらの構造的特徴を参照することによりそれらであると定義される式Ｉの化合物を黙示しており、したがって、本発明の範囲内である。

用語「室温または周囲温度」は、１８℃から２５℃の間の温度を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＭＳ」は、質量スペクトルまたは質量分析または質量分析法を指し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＥ」は、１，２－ジメトキシエタンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「Ｐｈ」は、フェニル基を指し、「Ｐｒ」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。

概して、本発明の化合物は、化学分野で公知のものに類似のプロセスを含むプロセスによって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて、作製することができる。本発明の化合物の製造のためのある特定のプロセスは、本発明のさらなる特色として提供され、下記の反応スキームによって例証される。他のプロセスは、実験の項において記述され得る。式Ｉの化合物を調製するための特異的合成スキームを下に概説する。

本明細書において使用される場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、所望生成物の収量に悪影響を及ぼす方式で、出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない、溶媒またはその混合物を指す。

式Ｉ化合物の調製における最初の注記として、本明細書において記述される化合物の調製に有用な調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、式Ｉ前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当業者が備える技能の範囲内である。保護基の概要およびそれらの使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

例えば、ある特定の化合物は、保護しないまま放置すると、分子の他の部位における反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、その後のステップで除去され得る適切な保護基によって保護されてよい。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基は、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンにはＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル、ならびにカルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル等）を含み、これらは概して、記述されている反応条件下では化学的に反応性でなく、典型的には、式Ｉ化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除去され得る。

式Ｉの化合物および中間体は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。別段の定めがない限り、化合物のすべての立体異性体型、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本明細書に含まれることが意図されている。加えて、すべての幾何および位置異性体は、化合物の範囲内に含まれる。例えば、化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。

加えて、式Ｉの化合物および中間体は、すべてのアトロプ異性体および、ラセミ混合物を含むその立体異性体混合物を包含する。アトロプ異性体は、別々の立体異性体として単離することができ、中期および長期を含む様々な期間にわたってそれらの立体異性純度を維持するものを含む。アトロプ異性体は、短期から中期を含むある程度の期間かけての相互変換により別々の立体異性体として容易に分離することができない異性体も含む。

クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して樹脂上で、不斉固定相と、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いることで、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、鏡像異性的まで濃縮された形で得ることができる。溶離液を濃縮することで、濃縮された混合物が得られる。

ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化等の当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違を基に、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。好適な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸等のキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することができる。代わりに、光学的に活性な出発材料を使用することにより、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により、ある種の立体異性体を他のものに変換することにより、特定の立体異性体を合成することができる。

化合物が２個以上の不斉中心を持ち、かつ絶対または相対立体化学が名称において示されている場合、記号ＲおよびＳはそれぞれ、各分子についての従来のＩＵＰＡＣナンバースキームに従った昇順数値（１、２、３等）で各不斉中心を指す。化合物が１個または複数の不斉中心を有し、立体化学が名称または構造式において示されていない場合、その名称または構造は、ラセミ体を含む化合物のすべての形態を包含することが意図されていることは理解される。

本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。用語「シス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（両方とも「上」か、または両方とも「下」かのいずれか）。同様に、用語「トランス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（それらの置換基が、環の反対側にある）。

式Ｉの中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化等のプロトンの移動を介しての相互変換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、次の通りにプロトンが４個の環窒素の間を移動し得るテトラゾール部分である。

原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。

１つよりも多い種類の異性を示す化合物およびその１つまたは複数の混合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の特許請求される化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リシン、またはラセミ体、例えばＤＬ－酒石酸塩もしくはＤＬ－アルギニンも含まれる。

式Ｉの化合物は、本明細書において提供される一般スキームおよび実施例により調製することができる。

一般スキーム
式Ｉの化合物は、スキームＩ～Ｘにより調製することができ、可変基Ａ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＺは、別段の注記がない限り、既に記述された意味を与えられる。さらに、スキームＩ～Ｘにおいて、可変基Ｒ^１４は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６（アルキル）であり、Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６（アルキル）であり、Ｒ^＊は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６（アルキル）であり、Ｒ^＊＊は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６（アルキル）であるか、またはＲ^＊およびＲ^＊＊は、Ｏ原子およびＢ基と一緒になって、１、２、３、４、５または６個のＣ_１～Ｃ_６（アルキル）で置換されていてもよい複素環式化合物を形成している。

式Ｉの化合物は、スキームＩにおいて示されている通り、式Ｈの化合物の加水分解により調製することができる。当業者は、エステル加水分解のための種々の方法が存在することが分かるであろう。式Ｉベンゾチオフェン酸化合物またはベンゾフラン酸化合物は、式Ｈエステルから、適切なヒドロキシド源との加水分解反応により調製することができる。この変換のための条件は、次の例示的な手順を含む、エステルと無機水酸化物との反応を含むがこれに限定されない。式Ｈエステルを、例えば、水酸化ナトリウムとの、または水酸化リチウムとの反応により加水分解して、対応する式Ｉにする。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、水、２－メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランを含む。反応液を約２５℃から約９０℃の温度、典型的には約２５℃の温度で、約１時間から約１６時間、典型的には約１６時間にわたって加熱する。

式Ｉベンゾチオフェン酸化合物またはベンゾフラン酸化合物が

の通りのＡを有する式Ｉ’化合物は、代わりに、スキームＩＩに示されている通りの式ＩＡまたはＩＢ酸の後期アリール環修飾を使用して調製することができる。例えば、メトキシ基を有する式ＩＡ酸は、三臭化ホウ素を含む種々の試薬により、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、約０℃から約２５℃で、通常は約１６時間にわたって脱アルキル化することができる。その同じアリール環上に酸性水素を有する式ＩＢ酸は、当業者に公知の様々な方法により脱プロトン化することができる。例えば、式ＩＢの化合物の脱プロトン化は、ｎ－ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドで、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、およそ－６０℃の温度で、約１時間にわたって達成することができる。次いで、アニオンをＮ－クロロスクシンイミド等の多くの求電子試薬で約－６０℃で約１時間にわたって捕捉することができる。

式Ｈエステルは、スキームＩＩＩに示されている通り、式Ｅまたは式Ｆの対応する化合物から、当業者に公知の種々の方法により調製することができる。例の通り、式Ｄおよび式Ｇの化合物等のカップリングパートナーとの鈴木反応が、式Ｈの化合物をもたらし得るであろう。この誘導体化は、フッ化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムを含む種々の試薬、好ましくは、フッ化カリウムを使用して、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエンおよび水を含む広範な溶媒中で達成することができる。反応は、多くの好適な触媒および触媒－リガンド組合せを用いて進めることができる。例示的な触媒および触媒－リガンド組合せは、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、メタンスルホニル［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐｄ Ｇ３］、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２］および／またはクロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐｄ Ｇ２］を含む。例示的なリガンドは、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルを含む。反応を進めるために、加熱が約６０℃から約１２０℃、通常は約８０℃の温度で、約１から２４時間にわたって、通常は約１６時間にわたって必要とされ得るであろう。アトロプ異性が観察される場合には、当業者に公知のキラル技術を使用する分離が単一のアトロプ異性体をもたらし得る。

代わりに、スキームＩＶに示されている通り、式Ｈのエステルは、当業者が利用可能な追加の方法により合成することができる。例えば、式Ｋの化合物は、式Ｊの化合物を、Ｎ－ブロモスクシンイミド等の好適な試薬をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の種々の好適な極性溶媒、または好ましくは酢酸中で使用して臭素化することにより得ることができる。反応のための好適な温度は、１６時間にわたる約８０℃である。式Ｈの化合物は、式Ｋの対応する化合物から、当業者に公知の種々の方法により調製することができる。スキームＩＶに示されている通り、式Ｄの化合物等の対応するカップリングパートナーとの鈴木カップリング反応は、式Ｈの化合物をもたらし得る。この誘導体化は、炭酸セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含むがこれらに限定されない種々の試薬により、１，４－ジオキサンおよび水等の好適な溶媒系中で達成することができる。反応は、８０℃の温度で、１６時間にわたって進行し得る。さらなる例示的な鈴木カップリング反応条件は、スキームＩＩＩで記述されている。

式Ｍの化合物等のアリール臭化物は、当業者が利用可能な種々の方法により調製することができる。例えば、式Ｌの化合物は、Ｎ－ブロモスクシンイミド等の好適な試薬を使用して種々の好適な有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で臭素化することができる。反応に好適な温度は、２０時間にわたる約２５℃から約３５℃である。式Ｍのアリール臭化物は、一酸化炭素雰囲気下での触媒エステル化により式Ｈの化合物に誘導体化することができる。好適な触媒－リガンド組合せのリストは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体を含むがこれに限定されない。種々の塩基、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをこの変換のために使用することができる。反応は、１６時間にわたる約７０℃の加熱で進行し得る。種々のプロトン性溶媒をこのエステル化のために使用することができるが、メタノールが好ましい。

式Ｈの化合物は、式Ｎ化合物から、式Ｎ化合物により記述されるもの等のワインレブアミド化合物の反応により、式Ｏの化合物を得るための式Ｇのアリールハロゲン化物の金属－ハロゲン交換の後に調製することもできる。この金属－ハロゲン交換は、当業者に公知の種々の条件下で行うことができる。例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の試薬を使用することができるが、好ましくは、ｎ－ブチルリチウムを使用する。ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフラン等の種々の非プロトン性溶媒をこの反応のために使用することができる。反応は、約３時間にわたって温度約－７８℃で進行し得る。スキームＩＶに示されている通りの式Ｏ化合物とアセテートとの縮合は、式Ｈの化合物をもたらし得る。この変換の例は、スルファニル酢酸エチルならびに炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の他の試薬の使用を伴ってよい。反応液を約１６時間にわたって１００℃に加熱すると、式Ｈの化合物を得ることができる。

式Ｅ２のアミノ－ベンゾチオフェンおよびアミノ－ベンゾフラン化合物は、スキームＶに示されている通り、式Ｐ１または式Ｐ２ニトリルから、アルキル化、続く、ニトリル基との内部縮合により調製することができる。この変換のための条件は、式Ｐ１化合物とスルファニル酢酸アルキルとを反応させて、塩基で処理して所望のアミノ－ベンゾチオフェンを得ることを含むがこれに限定されない。この反応のための好適な塩基のリストは、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、およびトリエチルアミンを含む。ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを溶媒として使用することができ、１８－クラウン－６の使用は、この縮合を促進し得るであろう。反応は、ある特定の場合には約０℃から約１３０℃の温度、典型的には約０℃で、約３時間から約１６時間、典型的には約３時間にわたって行うことができる。ブロモ酢酸アルキルでの式Ｐ２化合物のアルキル化は、式Ｅ１の化合物をもたらし得る。例として、この変換は、好適な溶媒としてのアセトニトリルおよび好適な塩基としての炭酸カリウムで進行し得る。反応は、１５℃の温度で約１６時間にわたって行うことができる。所望のアミノ－ベンゾフランは、好適な溶媒としてのテトラヒドロフランおよび好適な塩基としてのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドでの式Ｅ１化合物の環化から得ることができる。反応は、約２時間にわたって温度約０℃で進行し得る。

式Ｅのエステルは、例えば、式Ｅ２のアミンのザントマイヤー反応により調製することができる。これは、式Ｅの所望のアリールハロゲン化物に応じて、種々の試薬を用いて達成することができる。それらは、アセトニトリル等の好適な溶媒中の臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、ジヨードメタン、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび亜硝酸３－メチルブチルを含む。反応は０℃で進行し得るか、または反応液を、適切な溶媒の還流温度まで加熱することができる。好適な反応時間は典型的には、約１時間から１６時間の間である。次いで、式Ｆのアリールボロン酸エステルを式Ｅのアリールハロゲン化物から、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン等のボロン酸エステル源との宮浦反応により調製することができる。反応は、１，４－ジオキサンを含む種々の好適な溶媒中で起きる可能性があり、酢酸カリウム等の好適な塩基を使用することができる。変換は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の触媒－リガンド組合せの使用を必要とし得る。反応液を、適切な溶媒の還流温度まで加熱することができる。好適な反応時間は典型的には、約１６時間である。

必要な上式Ｄのボロン酸またはエステルは、スキームＶＩに示されている通り、当業者に公知の種々の方法により調製することができる。例えば、式Ｄの化合物は、式Ｇ１のアリールハロゲン化物、典型的にはアリール臭化物またはアリールヨウ化物の宮浦ホウ素化により得ることができる。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を含むがこれらに限定されない種々の触媒および触媒－リガンド組合せを使用することができる。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、テトラヒドロキシジボラン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびエタン－１，２－ジオール等の様々なリガンドおよび試薬を使用して、宮浦変換に影響を及ぼすことができる。この反応のための好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサンおよびメタノールであり得る。反応は、約５０℃から約１００℃の温度で約１６時間かけて進行し得る。

代わりに、式Ｄのボロン酸またはエステルは、式Ｇ１の化合物の金属－ハロゲン交換または脱プロトン化により調製することができる。ｎ－ブチルリチウムおよびイソプロピルマグネシウムクロリド等の試薬を使用して、交換を行うことができる。４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパン－２－イルオキシ）－１，３，２－ジオキサボロランおよびホウ酸トリメチル等の種々の試薬をボロネート源として使用することができる。反応は、約－７８℃から約２５℃の温度で、好ましくは－７８℃で、約１時間かけて行うことができる。ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等の非プロトン性溶媒、ただし好ましくはテトラヒドロフランを使用することができる。

式Ｄのボロン酸またはエステルを得るための代替の方法は、式Ｇ１の化合物等のアレーンのＣＨ活性化によるホウ素化であり得る。この変換の例は、触媒として（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマーおよびリガンドとして４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジンを使用することができる。この反応のための適切なボロネート源は、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランであり得、テトラヒドロフランを好適な溶媒として、この誘導体化のために使用することができる。約１６時間にわたる約８０℃の温度が、所望のボロン酸またはエステルを得るために必要とされ得る。

式Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４のアレーンは、スキームＶＩＩに示されている通り、当業者に公知の様々な従来の修飾から調製することができる。これらの修飾の例は、テトラヒドロフラン中、温度約－７８℃から０℃で、約２時間にわたる臭化メチルマグネシウム等の好適な試薬との式Ｔのアルデヒドの反応を含み得るがこれに限定されない。式Ｕの第二級アルコールを塩化メタンスルホニル等の活性化基と反応させると、ＬＧがメシレート、トシレート、またはトリフレート等の脱離基である式Ｖの化合物を得ることができる。この反応のために使用するために適切な塩基は、トリエチルアミンであり得、この変換のために好適な溶媒は、約０℃の温度で約３０分間にわたるジクロロメタンであり得る。式Ｖの化合物の還元は、水素化トリエチルホウ素リチウムを用いて達成することができる。種々の非プロトン性溶媒をこの反応のために使用することができるが、テトラヒドロフランが好ましいことがある。適切な反応温度は、式Ｑ_１アレーン等の化合物を得るためには約３０分間にわたる約０℃であり得る。

式Ｑ_２の化合物は、式Ｗの化合物から、当業者に公知のヨウ素化、その後のハロゲンダンス反応により調製することができる。式Ｗの化合物のヨウ素化は、ｎ－ブチルリチウムおよびヨウ素等の求電子試薬を用いて、約－７８℃から約２０℃の温度で、約３時間かけて行うことができる。多くの非プロトン性溶媒をこのプロセスのために使用することができるが、テトラヒドロフランが好ましいことがある。テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で式Ｘの化合物をリチウムジイソプロピルアミド等の塩基で処理すると、ハロゲンを移動させることができる。この反応での典型的な温度は、２時間にわたる－６５℃から約２０℃であり得る。

式Ｙの安息香酸をパラジウム触媒プロセスによりヨウ素化して、式Ｚの化合物を得ることができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）等の種々の触媒を使用して、ヨウ素および（ジアセトキシヨード）ベンゼン等の試薬と共にこの反応を行うことができる。変換を生じさせるために、約１２０℃の温度で約１６時間にわたってＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒が必要なことがある。式ＡＡ化合物は、式Ｚの化合物から、当業者に公知の条件により調製することができる。例として、式Ｚの化合物を、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド、４－メチルモルホリンおよび水酸化アンモニウム水溶液で処理することができる。多くの非プロトン性溶媒をこの反応のために使用することができるが、テトラヒドロフランが好ましいことがある。反応温度は、約１６時間にわたる約１５℃であり得る。式Ｑ３のアリールニトリルは、式ＡＡの化合物から脱水条件下で合成することができる。トリフルオロ酢酸無水物およびピリジン等の様々な試薬が、この変換のために好適であり得る。ジクロロメタンが、約１５℃の温度で約１６時間にわたり、この反応のために好適な溶媒であり得る。

式ＡＢのヨードアレーンの修飾は、リチウムジイソプロピルアミド等の好適な塩基で、約－７８℃から２５℃の温度で達成することができる。次いで、式Ｑ_４の化合物を得るために、多くの求電子試薬、例えば、ヨードメタンを約１時間にわたって使用することができる。誘導体化を生じさせるために、約１６時間が必要であり得る。

加えて、Ｒ^’が（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルキルである式Ｑ５の化合物は、スキームＶＩＩＩに示されている通り、代替経路により調製することができる。式ＡＣの化合物等のアレーン上の脱離基の求核性置換は、式ＡＤの化合物をもたらし得る。例えば、式ＡＤの化合物は、アリールエーテルが示されている場合、ナトリウムメトキシド等の好適な求核性試薬をメタノール中で使用して調製することができる。反応のための好適な温度は、典型的には約１６時間にわたる約２５℃であり得る。当業者に公知の様々な条件を使用して、式ＡＤの化合物をモノ－脱臭素化すると、式Ｑ５の化合物を得ることができる。例として、ｎ－ブチルリチウム等の塩基を、ジエチルエーテル等の好適な溶媒を用いて使用することができる。この反応のための典型的な反応温度は、約５時間にわたる－７８℃であり得る。

代わりに、式Ｑ_５のアレーンは、式ＡＥアリール臭化物から調製することができる。例えば、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基での式ＡＥ化合物のホウ素化は、式ＡＦの所望のアリールボロン酸をもたらし得る。この変換は、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル等の多くの好適な溶媒中で、好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中で行うことができる。リチウム－アリール錯体を、ホウ酸トリメチル等の求電子試薬でクエンチすることができ、それを塩化水素等の水性酸で処理すると式ＡＦのアレーンをもたらすであろう。この反応のための典型的な温度は、約４時間にわたる約－７０℃から約０℃であり得る。式ＡＧのフェノールは、種々の試薬、好ましくは過酸化水素を使用して、式ＡＥのボロン酸のヒドロキシル化により調製することができる。溶媒が使用される場合、好適な溶媒は、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、または好ましくはジクロロメタンを含む。上記の反応のための好適な温度は典型的には、３０℃から４０℃の間である。好適な反応時間は典型的には、約１６時間である。式Ｑ_５のアリールエーテルは、対応する式ＡＧフェノールから、炭酸カリウム等の無機塩基の添加を伴って、約－１０℃から３０℃の間の温度、好ましくは周囲温度で、約１６時間にわたるアセトン等の好適な極性非プロトン性溶媒中でのヨードメタンでのアルキル化を含む様々な条件下での反応により好都合に調製することができる。記述されたものに加えて、この変換を行う他の方法が存在することは当業者には明らかであろう。

Ｘがハロを表すスキームＩＸに示されている通りに式Ｒの化合物を作製するために当業者が進めることができる広く種々のアプローチが存在する。例えば、式ＡＨの化合物を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中でエチル（トリフェニル－λ^５－ホスファニリデン）アセテートと反応させると、アリールエチルプロパ－２－エノエートを得ることができる。この変換のための典型的な温度は、１６時間にわたる約２５℃であり得る。得られたアルケンを、水素化ホウ素ナトリウムと組み合わせたニッケル（ＩＩ）六水和物等の触媒で還元すると、式ＡＩの化合物を生じさせることができる。種々の溶媒または溶媒の組合せを使用することができるが、好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物を使用することができる。反応は、約０℃の温度で、約１時間にわたって行うことができる。ｐ－トルエンスルホン酸等の酸による式ＡＩのフェノールの酸触媒縮合は、式ＡＪの化合物をもたらし得る。典型的な反応時間は、約１３０℃の好適な温度で１６時間であり得る。式ＡＫの化合物は、式ＡＪの化合物から、ジイソブチルアルミニウム水素化物等の還元試薬を用いて調製することができる。この変換のための好適な溶媒は、約３時間にわたるジクロロメタンであり得る。反応のための好適な温度は、約－７８℃から０℃の間、好ましくは約－７８℃である。

式ＡＫの化合物では、追加の誘導体化を、ジエチルエーテル等の好適な非プロトン性溶媒中の、臭化メチルマグネシウムを含むがこれに限定されないアルキル化薬の添加により行って、式ＡＬのジオールを生じさせることができる。反応のための好適な温度は、約０℃から２５℃の間、好ましくは約０℃である。反応時間は、約３から約１６時間、典型的には約３時間である。式ＡＬの化合物の酸媒介性脱水は最後に、式Ｒの化合物をもたらし得る。この反応のために使用することができる試薬組合せの例は、硫酸および酢酸の混合物である。典型的には、反応を、約３時間にわたって約１００℃の好適な温度で行うことができる。

式Ｒの化合物を得るための追加の方法は、式ＡＭの化合物に由来し得る。例として、アセトニトリル等の好適な溶媒中での１，３－ジブロモプロパン等の求電子試薬での式ＡＭのフェノールのアルキル化を、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で実施することができる。この誘導体化のための好適な温度は、１６時間にわたる約８０℃であり得る。式Ｒの化合物は、式ＡＮの化合物から調製することができる。この変換は、ｎ－ブチルリチウム等の塩基を使用して行うことができる。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、または好ましいテトラヒドロフラン等の種々の非プロトン性溶媒で進行し得る。反応は、２から約１６時間にわたって、約－７８℃からほぼ室温の温度で式Ｒの化合物をもたらし得る。代わりに、式ＡＰの化合物を使用して、式Ｒの化合物を合成することができる。式ＡＱの化合物は、メタンスルホン酸等の酸の存在下で式ＡＰの化合物を（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸等の試薬で処理することにより調製することができる。反応は、約１００℃の温度で約１６時間にわたって進行し得る。式ＡＱの化合物の還元は、酸性条件下でトリエチルシラン等のオルガノ－シランにより行うことができる。典型的には、トリフルオロ酢酸を使用することができる。反応を実行するために好適な温度は、約３日間にわたる約２５℃である。

式ＡＲの化合物と適切なアルデヒドとの塩基促進縮合は、式ＡＱの化合物をもたらし得る。典型的には、ピロリジンをこの変換のために、エタノール等の好適なプロトン性溶媒中で使用することができる。反応の温度は、約３時間にわたる約２０℃から約７０℃の範囲であり得る。式Ｒの化合物は、トリエチルシラン等のオルガノ－シラン試薬およびトリフルオロ酢酸等の酸を使用する、上で記述されたのと同様の反応条件下での式ＡＱの化合物の還元後に得ることができる。加えて、式ＡＱの化合物を、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で臭化メチルマグネシウム等のアルキル化試薬での処理で誘導体化すると、式ＡＯの化合物を生じさせることができる。塩化セリウム（ＩＩＩ）を使用して、この変換を促進することができ、これは、約－５０℃から約２５℃の温度で約１６時間かけて達成することができる。式ＡＯの化合物の還元的脱水は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと組み合わせたトリエチルシラン等の試薬での処理で、式Ｒの化合物を最後にもたらし得る。典型的な反応温度は、３０分間にわたって約０℃であり得る。

式ＡＲの化合物を鈴木カップリングの前に、当業者に公知の種々の方法により、さらに精錬することができる。そのような変換は、スキームＸに示されている例を含むがこれらに限定されない。例えば、式ＡＲの化合物は、種々の方法によりケトンのアルファ位で誘導体化することができる。例として、ケトンに対してアルファ位でのアルキル化は、リチウムジイソプロピルアミドおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ヘキサメチルリン酸トリアミド等の試薬の組合せでのエノラート形成により開始することができる。ジエチルエーテルまたは好ましくはテトラヒドロフラン等の種々の好適な極性非プロトン性溶媒を使用することができる。反応のための好適な温度は、約－７８℃から０℃の間である。求電子試薬の添加は、合計で約４時間の典型的な反応時間の後に、式ＡＱの化合物をもたらし得る。式Ｓの化合物を生じさせるための式ＡＱの化合物中のカルボニルの還元は、酸性条件下でトリエチルシラン等のオルガノシランを使用して実施することができる。典型的には、トリフルオロ酢酸を使用することができる。反応を実行するための好適な温度は、約１６時間にわたる約５０℃である。これらの誘導体の多くがそれ自体、追加の式Ｓの化合物にアクセスするためのさらなる操作に好適であり得ることは当業者には明らかであろう。

同様の手法で、式ＡＳの化合物の誘導体化は、式Ｓの化合物ももたらし得る。例えば、テトラヒドロフラン等の好適な非プロトン性溶媒中での（プロパン－２－イル）マグネシウムクロリド等の好適な試薬での式ＡＳの化合物の金属－ハロゲン交換には、式ＡＴの化合物を得るために、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下での求電子試薬との反応が続いてもよい。当業者に公知の同様の変換のために、様々な求電子試薬を使用することができ、例として、３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エンの使用は、約－２０℃から約２５℃の典型的な温度で、式ＡＴの化合物をもたらし得る。反応は、約１６時間を必要とし得る。式ＡＴの化合物のヒドロホウ素化－酸化は、式ＡＵの化合物をもたらし得る。多くの試薬を、上記の変換を達成するために使用することができ；例として、テトラヒドロフラン中のボランの使用は、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素の使用と共に、式ＡＵの化合物をもたらし得る。典型的な反応温度は、ステップアプローチで約４時間にわたる約０℃から約６０℃であり得る。式ＡＵの化合物の分子内求核性芳香族置換は、式Ｓの化合物をもたらし得る。例として、当業者に公知の種々の溶媒、ただし、好ましくはトルエンおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物下での水素化ナトリウムと式ＡＵの化合物の使用は、式Ｓの化合物をもたらし得る。反応を実行するための好適な温度は、約０℃から室温の間である。好適な反応時間は約１６時間である。これらの誘導体の多くはそれ自体が、式Ｓの追加の化合物にアクセスするためにさらに操作するために好適であり得ることは当業者には明らかであろう。

上述された式Ｉ化合物のための出発材料および試薬も容易に入手可能であるか、または有機合成の従来の方法を使用して当業者により容易に合成することができる。例えば、本明細書において使用される化合物の多くは、大きな科学的関心および実需がある化合物に関連するか、またはそれに由来し、したがって、多くのそのような化合物が市販されているか、または文献において報告されているか、または、文献において報告されている方法によって他の市販されている物質から容易に調製される。

本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを有する医薬組成物も対象とする。

本発明の化合物は、本明細書において記述される疾患／状態を処置するために、他の医薬作用物質（例えば、抗アテローム硬化および抗血栓剤）と併せて使用することもできる。本出願は、
式Ｉのいずれかの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物；
腎疾患のための処置剤、抗糖尿病剤；非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を有する治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物も対象とする。

一実施形態では、腎疾患のための前記処置剤は、急性および／または慢性腎疾患を処置するために有用である。

一実施形態では、前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤は、ＡＣＣ阻害剤、ＫＨＫ阻害剤、ＤＧＡＴ－２阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、メトホルミン、インクレチン類似体、またはインクレチン受容体モジュレーターである。

別の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、ＳＧＬＴ－２阻害剤、メトホルミン、インクレチン類似体、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ－４阻害剤、またはＰＰＡＲアゴニストである。

別の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、シタグリプチンまたはエルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）である。

別の実施形態では、前記抗心不全剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン－受容体ネプリライシン阻害剤、ベータアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または血管拡張剤である。

組合せ剤
化合物は、単独でまたは１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」が意味するのは、化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が、処置されている哺乳動物に同時発生的に投与されることである。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは異なる時点にて任意の順序で順次に投与されてよい。故に、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別個にではあるが時間的に十分に近くなるように投与されてよい。語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。故に、本明細書において記述される予防および処置の方法は、組合せ剤の使用を含む。

組合せ剤は、哺乳動物に治療有効量で投与される。「治療有効量」が意味するのは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される場合に、所望の疾患／状態（例えば、ＮＡＳＨ、心不全、腎疾患または糖尿病）を処置するために有効な、式Ｉの化合物の量である。

本発明の化合物のＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ活性を考慮すると、それらは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）ならびに関連疾患／状態を処置のための他の作用物質、例を挙げると、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン感作剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ－３－酸エチルエステル（例えば、ロバザ）、フィブラート、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン
、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ－１０４（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ－４５２２（別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチン））、エゼチミブ、プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤（例えば、エボロクマブ、アリロクマブ）、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ－アセチルシステイン、還元グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンとブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）との組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン、エルツグリフロジン、ＡＳＰ－１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１ならびにＷＯ２０１００２３５９４におけるものを含む）、フェンテルミン、トピラメート、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト（すなわち、ＯＰＫ８８００３、ＭＥＤＩ０３８２、ＪＮＪ－６４５６５１１１、ＮＮ９２７７、ＢＩ４５６９０６）、デュアルＧＬＰ－１受容体（ｒｅｃｅｐｒｔｏｒ）／ＧＩＰ受容体アゴニスト（すなわち、チルゼパチド（ＬＹ３２９８１７６）、ＮＮ９４２３）、アンジオテンシン受容体遮断薬アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ－１）阻害剤、例えば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記述されているもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ－２）阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＦＧＦ２１類似体、ＦＧＦ１９類似体、ＰＰＡＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＡＭＰＫ活性化因子、ＳＣＤ１阻害剤またはＭＰＯ阻害剤と共投与されてよい。

例示的なＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭ１５２１１、ＬＹ３２９８１７６、Ｍｅｄｉ－０３８２、ＮＮ－９９２４、ＴＴＰ－０５４、ＴＴＰ－２７３、エフェグレナタイド、下記を含む、ＷＯ２０１８１０９６０７において記述されているもの、および２０１９年６月１１日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７において記述されているもの：
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、ＤＩＡＳＴ－Ｘ２；および
２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩を含む。

例示的なＡＣＣ阻害剤は、４－（４－［（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［インダゾールｅ－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）カルボニル］－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸;およびフィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。

例示的なＦＸＲアゴニストは、トロピフェクサー（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）（２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）；シロフェクサール（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４）；オベチコール酸、ＬＹ２５６２１７５；Ｍｅｔ４０９；ＴＥＲＮ－１０１；およびＥＤＰ－３０５ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。

例示的なＤＧＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；および
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩を含む。

例示的なＫＨＫ阻害剤は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸および薬学的に許容できるその塩を含む。

本発明の化合物の抗糖尿病活性を考慮すると、それらは、他の抗糖尿病剤と共投与されてよい。好適な抗糖尿病剤は、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（本明細書で上述したもの）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（本明細書で上述したもの）、ＳＧＬＴ２阻害剤（本明細書で上述したもの）、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン－Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７およびＳＢ－２１９９９４）、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３～３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ－１活性化因子（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進剤（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ－ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、例を挙げると、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３ｆ８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、グルカゴン受容体モジュレーター、例を挙げると、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９～１３７において記述されているもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９～１７０において記述されているもの（例えば、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、例を挙げると、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９～３６４において記述されているもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６～３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０アゴニスト、例を挙げると、ＴＡＫ－８７５を含むがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５～８５において記述されているもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、およびＳＧＬＴ１阻害剤、例を挙げるとＧＳＫ１６１４２３５を含む。本出願の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見ることができる。

他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６－ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、好適な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７～５１によって収載されている機序を含む。

本出願の化合物の抗心不全活性を考慮すると、それらは、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン）、アンジオテンシン－受容体ネプリリシン阻害剤（サクビトリル／バルサルタン）、Ｉ_ｆチャネル遮断薬イバブラジン、ベータアドレナリン遮断剤（例えば、ビソプロロール、メトプロロールスクシネート、カルベジロール）、ＳＧＬＴ２阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン）、心臓ミオシン活性化因子（例えば、オメカムチブメカルビル）、グアニル酸シクラーゼ刺激薬（例えば、ベルイシグアト）、心臓ミオシン阻害剤（例えば、マバカムテン）、ＳＥＲＣＡ２ａ活性化因子（例えば、イスタロキシム）、ヒドララジンおよび二酸イソソルビド、利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロロチアジド、アミロリド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トリアムテレン）、またはジゴキシン等の他の抗心不全剤と共投与されてよい。

式Ｉの化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用されてもよく、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って、当業者により容易に決定される。好適な抗高血圧剤の例は、アルファアドレナリン作動性遮断薬；ベータアドレナリン作動性遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（ｄｉｒｕｅｔｉｃｓ）（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ－１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよびニトレート）を含む。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。

好適なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンならびにミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）を含む。

好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。

一実施形態では、式Ｉ化合物は、１つまたは複数の利尿薬と共投与されてよい。好適な利尿薬の例は、（ａ）ループ利尿薬、例を挙げると、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）等）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）等）、ブメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）等）およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）等）；（ｂ）チアジド系利尿薬、例を挙げると、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）等）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）等）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）等）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）等）；（ｃ）フタルイミジン系利尿薬、例を挙げると、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）等）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）等）；（ｄ）キナゾリン系利尿薬、例を挙げると、キネタゾン；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、例を挙げると、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）等）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）等）を含む。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ループ利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、フロセミドと共投与されてよい。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、トルセミドと共投与されてよく、これは、トルセミドの制御または調節放出形態であってもよい。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、チアジド系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、クロロチアジドと共投与されてよい。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与されてよい。

別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、フタルイミジン系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。

好適なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノンを含む。

好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾール等）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィル等）を含む。

当業者ならば、本発明の化合物が、ＰＣＩ、ステント留置術、薬剤溶出ステント、幹細胞療法および植え込み型ペースメーカー、除細動器等の医療機器、または心臓再同期療法を含む、他の心血管または脳血管処置と併せて使用されてもよいことを認識するであろう。

式Ｉの化合物は、リン酸結合剤（例えば、スクロオキシ水酸化鉄、セベラマー、酢酸カルシウム）、炭酸水素ナトリウム、エリスロポイエチン刺激剤、経口または静脈内鉄剤（例えば、鉄スクロース、カルボキシマルトース第二鉄、フェルモキシトール）、カリウム結合剤、カルシトリオール、またはＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、または本明細書において列挙される他のＳＧＬＴ２阻害剤）を含む、慢性腎疾患の管理において使用される薬物と組み合わせて使用されてもよい。

特に、単一の投薬量単位として提供される場合、組み合わさった活性原料間に化学的相互作用の潜在性が存在する。この理由から、式Ｉ化合物および第２の治療剤を単一の投薬量単位中で組み合わせる場合、それらは、活性原料を単一の投薬量単位中で組み合わせても、活性原料間の物理的接触が最小化される（すなわち、低減される）ように製剤化され得る。例えば、１つの活性原料は、腸溶コーティングされてよい。活性原料の１つを腸溶コーティングすることにより、組み合わさった活性原料間の接触を最小化することが可能なだけでなく、これらの成分が胃では放出されず腸で放出されるように、胃腸管内のこれらの成分のうちの１つの放出を制御することも可能である。活性原料のうちの１つを、胃腸管全体を通して持続放出を達成し、組み合わさった活性原料間の物理的接触を最小化する働きもする材料でコーティングしてもよい。さらに、この成分の放出が腸でのみ起こるように、持続放出成分を追加で腸溶コーティングすることもできる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分が、持続および／または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、他の成分も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のポリマーまたは当技術分野で公知の通りの他の適切な材料でコーティングされている、組合せ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成する働きをする。

組合せ製品の成分間の接触を最小化するこれらおよび他の手法は、単一剤形で投与されるか、別個の形態であるが同じ方式によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示を理解すれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。

併用療法処置では、本発明の化合物および他の薬物療法の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）に投与される。

本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩はいずれも、哺乳動物、特にヒトにおいてＢＣＫＤＫを阻害および／または分解する作用物質として治療的使用に適応し、故に、そのような作用が関係する種々の状態（例えば、本明細書において記述されるもの）の処置に有用である。

式Ｉの化合物で処置され得る疾患／状態は、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ、糖尿病、腎疾患、および心不全および関連疾患／状態を含むがこれらに限定されない。

特に、ＢＣＫＤＫの阻害および／または分解は、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患／状態と関連し、それというのも、ＢＣＡＡレベルの上昇がヒトＮＡＳＨ試料において観察されたためである（Ｌａｋｅ ＡＤ、Ｎｏｖａｋ Ｐ、Ｓｈｉｐｋｏｖａ Ｐ、Ａｒａｎｉｂａｒ Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＤＧ、Ｒｅｉｌｙ ＭＤ、Ｌｅｈｍａｎ－ＭｃＫｅｅｍａｎ ＬＤ、Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＲＲ， Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＮＪ： Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１５、４７：６０３～１５）。ＰＰＭ１Ｋ ｍＲＮＡのレベルの低下およびＢＣＫＤＫタンパク質レベルの上昇も、ヒトＮＡＳＨにおいて観察された（Ｌａｋｅ ＡＤ、Ｎｏｖａｋ Ｐ、Ｓｈｉｐｋｏｖａ Ｐ、Ａｒａｎｉｂａｒ Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＤＧ、Ｒｅｉｌｙ ＭＤ、Ｌｅｈｍａｎ－ＭｃＫｅｅｍａｎ ＬＤ、Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＲＲ， Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＮＪ： Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１５、４７：６０３～１５）。ＢＣＫＤＫ阻害剤および／または分解剤での肥満マウスまたはラットの処置は、脂肪肝およびトリグリセリド含有量を減少させ、ラットにおけるＰＰＭ１Ｋの過剰発現は肝トリグリセリド含有量を減少させた（Ｗｈｉｔｅ ＰＪ、ＭｃＧａｒｒａｈ ＲＷ、Ｇｒｉｍｓｒｕｄ ＰＡ、Ｔｓｏ ＳＣ、Ｙａｎｇ ＷＨ、Ｈａｌｄｅｍａｎ ＪＭ、Ｇｒｅｎｉｅｒ－Ｌａｒｏｕｃｈｅ Ｔ、Ａｎ Ｊ、Ｌａｐｗｏｒｔｈ ＡＬ、Ａｓｔａｐｏｖａ Ｉ、Ｈａｎｎｏｕ ＳＡ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｔ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｏｌｓｏｎ ＬＢ、Ｌａｉ Ｍ、Ｚｈａｎｇ ＧＦ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｈｅｒｍａｎ ＭＡ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ： Ｔｈｅ ＢＣＫＤＨ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ＢＣＡＡ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｖｉａ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ－Ｃｉｔｒａｔｅ Ｌｙａｓｅ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１８、２７（６）、１２８１～１２９３）。さらに、ＮＡＳＨにおける第ＩＩＩ相研究のための規制当局に認められた条件付承認は、肝生検によって取得される組織学的代理マーカーに基づく。これらの一般に許容されている代理は、ｉ）線維症の悪化（すなわち、線維症段階における数値的増大）のないＮＡＳＨの消散；ｉｉ）ＮＡＳＨの悪化のない線維症における１つまたは複数の段階低減である。詳細は、Ｒａｔｚｉｕ、Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ＮＡＳＨ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｉａｌｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、６８．３５３～３６１およびその中の参考文献において見られ得る。

したがって、ＢＣＫＤＫの活性化と、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患／状態の発生との間の正の相関を考慮すると、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌の予防、停止および／または退縮に有用である。

加えて、ＢＣＫＤＫの増加は、心不全および関連疾患／状態と関連しており、それというのも、ＢＣＫＡの増加が、心不全を有する患者からの心臓において観察されているためである（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９）。

心不全では、ＢＣＫＤＨ（ＰＰＭ１Ｋ）を活性化する調節ホスファターゼが下方制御され、ＢＣＫＤＫが上方制御される；故に、心不全では、ＢＣＡＡ異化がおそらく損なわれている（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９）。

ＢＣＫＤＨおよびＢＣＫＤＫは両方とも遍在的に発現される；しかしながら、ＢＣＫＤＨを脱リン酸化する調節ホスファターゼＰＰＭ１Ｋは、心臓組織において最も高度に発現される。ＰＰＭ１Ｋが欠如したマウスは、加齢誘導性心不全を発症し、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）心不全モデルに掛けられる場合、心機能が悪化している（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９）。

ＢＣＫＤＫの阻害剤および／または分解剤の使用は、３つの異なる前臨床心不全モデル（ＴＡＣ、左前下行動脈結紮／心筋梗塞、および虚血／再灌流）において心機能を改善した（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９；Ｗａｎｇ Ｗ、Ｚｈａｎｇ Ｆ、Ｘｉａ Ｙ、Ｚｈａｏ Ｓ、Ｙａｎ Ｗ、Ｗａｎｇ Ｈ、Ｌｅｅ Ｙ、Ｌｉ Ｃ、Ｚｈａｎｇ Ｌ、Ｌｉａｎ Ｋ、Ｇａｏ Ｅ、Ｃｈｅｎｇ Ｈ、Ｔａｏ Ｌ：Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１６、３１１：Ｈ１１６０－Ｈ９；Ｌｉ Ｔ、Ｚｈａｎｇ Ｚ、Ｋｏｌｗｉｃｚ ＳＣ、Ｊｒ．、Ａｂｅｌｌ Ｌ、Ｒｏｅ ＮＤ、Ｋｉｍ Ｍ、Ｚｈｏｕ Ｂ、Ｃａｏ Ｙ、Ｒｉｔｔｅｒｈｏｆｆ Ｊ、Ｇｕ Ｈ、Ｒａｆｔｅｒｙ Ｄ、Ｓｕｎ Ｈ、Ｔｉａｎ Ｒ：Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｉｓｒｕｐｔｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ｔｏ Ｉｓｃｈｅｍｉａ－Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１７、２５：３７４～８５）。

したがって、心臓または末梢組織におけるＢＣＫＤＫの阻害および／または分解は、代謝性疾患および心機能について利益を実証するはずである。

したがって、ＢＣＫＤＫの活性化と、心不全および関連疾患／状態の発症との間の正の相関を考慮すると、式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、うっ血性心不全、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ Ｉ－ＩＶ症状を伴う心不全、左室機能低下を伴う心不全（ＨＦ－ｒＥＦ）、左室機能が保たれた心不全（ＨＦ－ｐＥＦ）、ミッドレンジの駆出率を伴う心不全（ＨＦ－ｍｒＥＦ）、不安定狭心症、末梢動脈疾患、肺高血圧症、血管炎または哺乳動物が心筋梗塞を経験している場合には（二次予防（第２の心筋梗塞））についての心臓血管死および入院のリスクの低下を含めて、それらの予防、停止および／または退縮に有用である。

加えて、ＢＣＡＡ異化の減少は、糖尿病および関連疾患／状態と関連しており、それというのも、血漿中ＢＣＡＡは、空腹時グルコースレベルが上昇している患者において上方制御され、血漿中ＢＣＫＡ濃度の１標準偏差の上昇は、糖尿病の発症可能性を５０％超上昇させるためである（Ｗａｎｇ ＴＪ、Ｌａｒｓｏｎ ＭＧ、Ｖａｓａｎ ＲＳ、Ｃｈｅｎｇ Ｓ、Ｒｈｅｅ ＥＰ、ＭｃＣａｂｅ Ｅ、Ｌｅｗｉｓ ＧＤ、Ｆｏｘ ＣＳ、Ｊａｃｑｕｅｓ ＰＦ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＣＪ、Ｃａｒｒ ＳＡ、Ｍｏｏｔｈａ ＶＫ、Ｆｌｏｒｅｚ ＪＣ、Ｓｏｕｚａ Ａ、Ｍｅｌａｎｄｅｒ Ｏ、Ｃｌｉｓｈ ＣＢ、Ｇｅｒｓｚｔｅｎ ＲＥ： Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１１、１７：４４８～５３；Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ａｎ Ｊ、Ｂａｉｎ ＪＲ、Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ ＭＪ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＲＤ、Ｌｉｅｎ ＬＦ、Ｈａｑｑ ＡＭ、Ｓｈａｈ ＳＨ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｓｌｅｎｔｚ ＣＡ、Ｒｏｃｈｏｎ Ｊ、Ｇａｌｌｕｐ Ｄ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｗｅｎｎｅｒ ＢＲ、Ｙａｎｃｙ ＷＳ、Ｊｒ．、Ｅｉｓｅｎｓｏｎ Ｈ、Ｍｕｓａｎｔｅ Ｇ、Ｓｕｒｗｉｔ ＲＳ、Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ ＤＳ、Ｂｕｔｌｅｒ ＭＤ、Ｓｖｅｔｋｅｙ ＬＰ：Ａ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｔｈａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｏｂｅｓｅ ａｎｄ ｌｅａｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００９、９：３１１～２６； Ｍｅｎｎｉ Ｃ、Ｆａｕｍａｎ Ｅ、Ｅｒｔｅ Ｉ、Ｐｅｒｒｙ ＪＲ、Ｋａｓｔｅｎｍｕｌｌｅｒ Ｇ、Ｓｈｉｎ ＳＹ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＡＫ、Ｈｙｄｅ Ｃ、Ｐｓａｔｈａ Ｍ、Ｗａｒｄ ＫＪ、Ｙｕａｎ Ｗ、Ｍｉｌｂｕｒｎ Ｍ、Ｐａｌｍｅｒ ＣＮ、Ｆｒａｙｌｉｎｇ ＴＭ、Ｔｒｉｍｍｅｒ Ｊ、Ｂｅｌｌ ＪＴ、Ｇｉｅｇｅｒ Ｃ、Ｍｏｈｎｅｙ ＲＰ、Ｂｒｏｓｎａｎ ＭＪ、Ｓｕｈｒｅ Ｋ、Ｓｏｒａｎｚｏ Ｎ、Ｓｐｅｃｔｏｒ ＴＤ： Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｏｎｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１３、６２：４２７０～６；Ｗｈｉｔｅ ＰＪ、ＭｃＧａｒｒａｈ ＲＷ、Ｇｒｉｍｓｒｕｄ ＰＡ、Ｔｓｏ ＳＣ、Ｙａｎｇ ＷＨ、Ｈａｌｄｅｍａｎ ＪＭ、Ｇｒｅｎｉｅｒ－Ｌａｒｏｕｃｈｅ Ｔ、Ａｎ Ｊ、Ｌａｐｗｏｒｔｈ ＡＬ、Ａｓｔａｐｏｖａ Ｉ、Ｈａｎｎｏｕ ＳＡ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｔ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｏｌｓｏｎ ＬＢ、Ｌａｉ Ｍ、Ｚｈａｎｇ ＧＦ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｈｅｒｍａｎ ＭＡ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ： Ｔｈｅ ＢＣＫＤＨ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ＢＣＡＡ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｖｉａ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ－Ｃｉｔｒａｔｅ Ｌｙａｓｅ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１８、２７（６）、１２８１～１２９３ｅ７；Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｓｈａｏ Ｊ、Ｗｕ Ｃ－Ｙ、Ｓｈｕ Ｌ、Ｄｏｎｇ Ｗ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｃｈｅｎ Ｍ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｗａｎｇ Ｊ、Ｗａｎｇ Ｊ、Ｇｕｉ Ｗ－Ｊ、Ｑｉ Ｘ、Ｌｕｓｉｓ ＡＪ、Ｌｉ Ｚ、Ｗａｎｇ Ｗ、Ｎｉｎｇ Ｇ、Ｙａｎｇ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｗａｎｇ Ｙ、Ｓｕｎ Ｈ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＢＣＡＡ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｏｂｅｓｉｔｙ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１９、６８（９）、１７３０～１７４６． Ｓｊｏｇｒｅｎ、ＲＪＯ、Ｒｉｚｏ－Ｒｏｃａ Ｄ、Ｃｈｉｂａｌｉｎ ＡＶ、Ｃｈｏｒｅｌｌ Ｅ、Ｆｕｒｒｅｒ Ｒ、Ｋａｔａｙｍａ Ｓ、Ｈａｒａｄａ Ｊ、Ｋａｒｌｓｓｏｎ ＨＫＲ、Ｈａｎｄｓｃｈｉｎ Ｃ、Ｍｏｒｉｔｚ Ｔ、Ｋｒｏｏｋ Ａ、Ｎａｓｌｕｎｄ Ｅ、Ｚｉｅｒａｔｈ ＪＲ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２０２１、６４、２０７７～２０９１）。

遺伝子分析は、ＰＰＭ１Ｋ遺伝子座における機能欠損変異がＢＣＡＡ／ＢＣＫＡレベルを上昇させ、２型糖尿病の発症と関連していることを示唆している（Ｌｏｔｔａ ＬＡ、Ｓｃｏｔｔ ＲＡ、Ｓｈａｒｐ ＳＪ、Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｓ、Ｌｕａｎ Ｊ、Ｔｉｌｌｉｎ Ｔ、Ｓｃｈｍｉｄｔ ＡＦ、Ｉｍａｍｕｒａ Ｆ、Ｓｔｅｗａｒｔ ＩＤ、Ｐｅｒｒｙ ＪＲ、Ｍａｒｎｅｙ Ｌ、Ｋｏｕｌｍａｎ Ａ、Ｋａｒｏｌｙ ＥＤ、Ｆｏｒｏｕｈｉ ＮＧ、Ｓｊｏｇｒｅｎ ＲＪ、Ｎａｓｌｕｎｄ Ｅ、Ｚｉｅｒａｔｈ ＪＲ、Ｋｒｏｏｋ Ａ、Ｓａｖａｇｅ ＤＢ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＬ、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ Ｎ、Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ ＡＤ、Ｋｈａｗ ＫＴ、Ｂａｒｒｏｓｏ Ｉ、ＭｃＣａｒｔｈｙ ＭＩ、Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ Ｓ、Ｗａｒｅｈａｍ ＮＪ、Ｌａｎｇｅｎｂｅｒｇ Ｃ：Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ａｎ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ： Ａ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｒａｎｄｏｍｉｓａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ． ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ２０１６、１３：ｅ１００２１７９）。

ＢＣＫＤＫ阻害剤および／または分解剤での糖尿病性肥満マウスまたはラットの処置は、空腹時糖血症、糖負荷試験における糖血症を改善し、インスリンレベルを低下させ、インスリン感受性を改善した。ラットにおけるＰＰＭ１Ｋの過剰発現も、糖血症を改善し、インスリンレベルを低下させた（Ｗｈｉｔｅ ＰＪ、ＭｃＧａｒｒａｈ ＲＷ、Ｇｒｉｍｓｒｕｄ ＰＡ、Ｔｓｏ ＳＣ、Ｙａｎｇ ＷＨ、Ｈａｌｄｅｍａｎ ＪＭ、Ｇｒｅｎｉｅｒ－Ｌａｒｏｕｃｈｅ Ｔ、Ａｎ Ｊ、Ｌａｐｗｏｒｔｈ ＡＬ、Ａｓｔａｐｏｖａ Ｉ、Ｈａｎｎｏｕ ＳＡ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｔ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｏｌｓｏｎ ＬＢ、Ｌａｉ Ｍ、Ｚｈａｎｇ ＧＦ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｈｅｒｍａｎ ＭＡ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ： Ｔｈｅ ＢＣＫＤＨ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ＢＣＡＡ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｖｉａ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ－Ｃｉｔｒａｔｅ Ｌｙａｓｅ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１８）。

したがって、ＢＣＫＤＫと、糖尿病および関連疾患／状態の発症との間の正の相関を考慮すると、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症の予防、停止および／または退縮に有用である。

本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身におよび／または局部的に送達する任意の方法を介することができる。これらの方法は、経口ルート、非経口、十二指腸内ルート、口腔、鼻腔内等を含む。概して、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切である場合または患者が薬物を摂取することができない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）が利用され得る。

ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の経口１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから５０００ｍｇの範囲内であってよい。経口１日用量は、使用され得る３ｍｇから３０００ｍｇの範囲内である。さらなる経口１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。便宜上、式Ｉの化合物は、単位剤形で投与され得る。所望ならば、１日あたり複数回用量の単位剤形を使用して、総１日用量を増大させることができる。単位剤形は、例えば、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの化合物を含有する、錠剤またはカプセル剤であってよい。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。

ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の注入１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内であってよい。さらなる注入１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。

これらの化合物を、例えば上記で詳述した適応症のために、ヒト以外の動物に投与してもよい。各活性原料の投与される正確な投薬量は、処置されている動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与ルートを含むがこれらに限定されない任意の数の要因に応じて変動することになる。

式Ｉ化合物と併せて使用される組合せ医薬作用物質の投薬量は、処置されている適応症に有効なものが使用される。そのような投薬量は、上記で参照したおよび本明細書で提供されるもの等の標準的なアッセイによって決定することができる。組合せ剤は、同時にまたは任意の順序で順次に投与され得る。

これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの重量を有する平均的なヒト対象に基づく。内科医は、乳児および高齢者等、その重量がこの範囲外となる対象のための用量を決定することが容易にできるであろう。

投薬量レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回の分割用量が経時的に投与されてよく、または、用量が、治療状況の緊急事態によって指し示されるように比例的に低減もしくは増大されてよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で非経口組成物を製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、所定分量の活性化合物を含有する各単位は、所望の治療効果を、必要とされる医薬担体と一緒に生成するように算出した。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の限定によって決定付けられ、それらに直接依存する。

故に、当業者ならば、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投薬レジメンが治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各作用物質を投与する一次的な要求と同様に、患者に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。

用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度と共に変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象では、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って、具体的な投薬量レジメンが経時的に調整されるべきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものにすぎず、特許請求されている組成物の範囲も実践も制限することを意図していないことを、さらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、該パラメーターは、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る。故に、当業者によって決定される通りに、患者内の用量漸増を使用することができる。化学療法剤の投与のための好適な投薬量およびレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示される教示が提供されれば、当業者により、包含されると理解されるであろう。

本出願はさらに、医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）として使用するための式Ｉの化合物の使用を含む。別の実施形態では、本出願は、処置方法について論じた上記の項において先に同定された状態の１つまたは複数を処置するための医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）の製造のための、式Ｉの化合物の使用を含む。

本発明の医薬組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装またはバルク販売されてよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性原料を含む医薬組成物の不連続な量である。活性原料の量は、概して、対象に投与されるであろう活性原料の投薬量、または、例えばそのような投薬量の２分の１もしくは３分の１等、そのような投薬量の好都合な割合に等しい。

本発明の化合物または組合せは、単独で投与され得るが、概して、当技術分野において公知である１つまたは複数の好適な医薬添加剤、アジュバント、賦形剤または担体との混和物で投与され、意図されている投与ルートおよび標準的な医薬実務に関して選択されることになる。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合った、所望の投与ルートおよび放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出剤形を提供するように製剤化されてよい。

医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、概して組成物の約１％から約７５％、８０％、８５％、９０％またはさらには９５％（重量で）の範囲内、通常は約１％、２％または３％から約５０％、６０％または７０％の範囲内、より頻繁には約１％、２％または３％から５０％未満、例を挙げると約２５％、３０％または３５％の範囲内の量で含む。

具体的な量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ、第２０版、２０００を参照されたい。

非経口注射に好適な組成物は、概して、薬学的に許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液、または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散体への復元のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体または賦形剤（溶媒およびビヒクルを含む）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能な、グリセリンまたはプロピレングリコールを加えたＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドカプリル／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。妥当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の添加剤も含有してよい。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて遂行することができる。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。吸収を遅延させることができる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注射用医薬組成物の持続的吸収を起こすことができる。

経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、キャンディー剤、丸剤、散剤およびマルチ微粒子調製物（顆粒剤）を含む。そのような固体剤形では、式Ｉの化合物または組合せは、少なくとも１つの不活性添加剤、賦形剤または担体と混和される。好適な添加剤、賦形剤または担体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の材料、ならびに／または（ａ）１つもしくは複数の充填剤もしくは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（登録商標）として入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）１つもしくは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）１つもしくは複数の保湿剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）１つもしくは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（登録商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）１つもしくは複数の溶液緩染剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）１つもしくは複数の吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物等）；（ｇ）１つもしくは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）１つもしくは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；ならびに／または（ｉ）１つもしくは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。

同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の添加剤および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用され得る。

錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知である他のもの等のコーティングおよび外殻を用いて調製され得る。それらは、乳白剤を含有してもよく、式Ｉの化合物および／または追加の医薬作用物質を遅延方式で放出するような組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。薬物は、適切な場合、上記で言及した添加剤の１つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。

錠剤では、活性剤は、典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば、重量で５％または２．５％等の約１０％未満を構成することになる。製剤の主部は、充填剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を含み、香味剤を含んでいてもよい。これらの添加剤の組成は、当技術分野において周知である。高頻度で、充填剤／賦形剤は、下記の成分：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全種類）、デンプンおよびリン酸二カルシウムのうちの２つ以上の混合物を含むことになる。充填剤／賦形剤混合物は、典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成する。好ましい崩壊剤は、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成することになる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成することになる。

錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝固プロセスおよび押出によって製造され得る。錠剤核は、単または多層であってよく、当技術分野において公知の適切な保護膜でコーティングされ得る。

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。式Ｉの化合物または組合せに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤、例を挙げると、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してよい。

そのような不活性賦形剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等の添加剤も含み得る。

本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が完全に溶解する溶液を含む。溶媒の例は、経口投与に好適なすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系を含む。グリセリルおよびグリセリドベースの系は、例えば、下記のブランド製品（および対応するジェネリック製品）：Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ製、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ製、Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ、ＵＫ）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｉｄｅｓ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわちトリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（登録商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製、Ｃｒａｎｆｏｒｄ Ｎ．Ｊ．）、Ｍｉｇｙｏｌ（登録商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（登録商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール－６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）およびＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５－１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）を含み得る。特に興味深いのは、中鎖（約Ｃ_８からＣ_１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度で、組成物の主部、すなわち、約５０％超、通常は、約８０％、例えば約９５％または９９％超を構成する。アジュバントおよび添加物が、溶媒と共に、主に矯味剤、嗜好性および香味剤、酸化防止剤、安定剤、質感および粘度調整剤ならびに可溶化剤として含まれていてもよい。

懸濁剤は、式Ｉの化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の担体をさらに含んでよい。

直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、坐剤を含み、これは、式Ｉの化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、それにより、活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製され得る。

式Ｉの化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を含む。薬物は、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体、および、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混和される。

本発明の化合物の多くは、水への溶解度が乏しい、例えば約１μｇ／ｍＬ未満である。したがって、上記で論じた中鎖トリグリセリド油等の可溶化非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物のための好ましい剤形である。

スプレー乾燥プロセスによって形成された分散体を含む固体非晶質分散体も、本発明の溶解度が乏しい化合物のための好ましい剤形である。「固体非晶質分散体」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物の少なくとも一部が非晶質形態であり、水溶性ポリマー中に分散されている、固体材料である。「非晶質」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物が結晶性ではないことである。「結晶性」が意味するのは、化合物が各次元において少なくとも１００の繰返し単位の三次元の長距離秩序を呈することである。故に、非晶質という用語は、本質的に秩序を有さない材料だけでなく、わずかな程度の秩序を有し得るがその秩序が三次元未満であるおよび／または短距離しかない材料も含むように意図されている。非晶質材料は、当技術分野において公知の技術、例を挙げると、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の熱的技術によって特徴付けられ得る。

好ましくは、固体非晶質分散体中の溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）が非晶質である。化合物は、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中の固体非晶質分散体内に、ポリマー全体に均質に分布している化合物の固溶体またはこれらの状態もしくはそれらの間の中間にある状態の任意の組合せとして、存在することができる。好ましくは、固体非晶質分散体は実質的に均質であり、そのため、非晶質化合物はポリマー全体に可能な限り均質に分散されている。本明細書において使用される場合、「実質的に均質」は、固体非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物の割合が比較的小さく、薬物の総量のおよそ２０ｗｔ％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満であることを意味する。

固体非晶質分散体における使用に好適な水溶性ポリマーは、溶解度が乏しい化合物と有害な方式で化学的に反応せず、薬学的に許容できるものであり、生理的に関連するｐＨ（例えば、１～８）で水溶液への少なくともいくらかの溶解度を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であることができ、１～８のｐＨ範囲の少なくとも一部を上回る、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。

式Ｉの化合物での使用に好適な水溶性ポリマーは、セルロースであっても非セルロースであってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能およびセルロースポリマーが好ましく、イオン化可能セルロースポリマーがより好ましい。

例示的な水溶性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても公知である）、ならびにそれらの混合物を含む。とりわけ好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物を含む。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

固体非晶質分散体は、溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態であるという結果をもたらす固体非晶質分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製され得る。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは、製粉および押出；高温溶融、溶媒修飾溶融（ｓｏｌｖｅｎｔ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｕｓｉｏｎ）および融解凝固プロセスを含む融解プロセス；ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよびスプレー乾燥を含む溶媒プロセスを含む。例えば、下記の米国特許を参照されたく、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる：押出プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；製粉プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに融解凝固プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散体は、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号で開示される通り、スプレー乾燥によって形成される。このプロセスでは、化合物およびポリマーが、アセトンまたはメタノール等の溶媒に溶解され、次いで、スプレー乾燥によって溶媒が溶液から迅速に除去されて、固体非晶質分散体を形成する。固体非晶質分散体は、化合物の最大約９９ｗｔ％、例えば、所望される通りに１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％を含有するように調製され得る。

固体分散体は、それ自体が剤形として使用されてもよいし、またはカプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤等の他の剤形の調製において製造使用製品（ＭＵＰ）としての働きをしてもよい。水性懸濁剤の例は、２％ポリソルベート－８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦスプレー乾燥分散体の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、概して、典型的にはそのような剤形において見られる他の添加剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦスプレー乾燥分散体（６０％）、ラクトース（高速流）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、アビセル．ｓｕｐ．（Ｒ０－１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。

ＨＰＭＣＡＳポリマーは、日本、東京の信越化学工業株式会社からそれぞれＡｑｏａ（登録商標）－ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）－ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）－ＨＦとして、低、中および高グレードで入手可能である。より高いＭＦおよびＨＦグレードが概して好ましい。

次のパラグラフでは、非ヒト動物に有用な例示的な製剤、投薬量などを記述する。式Ｉの化合物および抗肥満剤との組合せの投与は、経口または非経口で行うことができる。

有効な用量が投与されるような量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物と別の抗肥満剤との組合せを投与する。概して、動物に経口投与される１日用量は、約０．０１から約１，０００ｍｇ／体重ｋｇの間、例えば、約０．０１から約３００ｍｇ／ｋｇの間または約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの間または約０．０１から約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、または約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１および約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１および約５ｍｇ／ｋｇである。

好都合なことに、式Ｉの化合物（または組合せ）は、治療投薬量の化合物が日常の給水と共に摂取されるように、飲用水中に担持され得る。化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液等）の形態で、飲用水に直接計り入れることができる。

好都合なことに、式Ｉの化合物（または組合せ）は、飼料に直接、そのままで、またはプレミックスもしくは濃縮飼料とも称される動物用飼料サプリメントの形態で添加することもできる。飼料に作用物質を包含させるためには、添加剤、賦形剤、または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮飼料がより一般的に使用される。好適な添加剤、賦形剤、または担体は、所望に応じて、水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミール、およびコーンミール等の様々なミール、モラセス、尿素、骨粉、ならびに家禽飼料において一般的に使用されるようなミネラルミックス等の液体または固体である。特に有効な添加剤、賦形剤、または担体は、個々の動物飼料自体；すなわち、少量のそのような飼料である。担体により、プレミックスが混合される最終飼料における化合物の均一な分布が簡単になる。好ましくは、化合物をプレミックスに、続いて、飼料に十分に混合する。この点において、化合物を大豆油、トウモロコシ油、綿実油等の好適な油性ビヒクルに、または揮発性有機溶媒に分散または溶解させ、次いで、担体と混合することができる。最終飼料中の化合物の量は、所望のレベルの化合物が得られるように、適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドすることにより調整することができるので、濃縮飼料中の化合物の割合は幅広く変化させることができることは分かるであろう。

動物に直接供給するために好適な濃縮サプリメントを生産するために、飼料製造者は、効力が高い濃縮飼料を上述の通りの大豆油ミールおよび他のミール等のタンパク質担体とブレンドしてもよい。そのような場合、動物は、通常の飼料を消費することが許される。代わりに、そのような濃縮サプリメントを飼料に直接添加して、治療上有効なレベルの化合物を含有する栄養的にバランスの取れた最終飼料を生産することができる。均一性を保証するために、ツインシェルブレンダーにおいてなど、標準的な手順により、混合物を十分にブレンドする。

サプリメントを飼料のトップドレッシング（ｔｏｐ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として使用すると、これは同様に、ドレッシングされた飼料の表面全体での化合物の分布の均一性を保証するために役立つ。

概して、飼料または水中で化合物約０．００１から約５００ｐｐｍを提供するように、式Ｉの化合物を十分な量の動物飼料と混合することにより、赤身肉の蓄積を増大させ、かつ脂肪に対する赤身肉の比を向上させるために有効な飲料水および飼料を調製する。

好ましい薬物処理されたブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギ用飼料は概して、飼料１トンあたり式Ｉの化合物（または組合せ）約１から約４００グラムを含有し、これらの動物のための最適な量は通常、飼料１トンあたり約５０から約３００グラムである。

好ましい家禽および家庭用ペットのための飼料は通常、飼料１トンあたり化合物（またはその組合せ）約１から約４００グラム、好ましくは約１０から約４００グラムを含有する。

動物における非経口投与では、式Ｉの化合物（または組合せ）をペーストまたはペレットの形態で調製し、赤身肉の蓄積を増大させ、かつ脂肪に対する赤身肉の比を向上させることが求められている動物の、通常は頭部または耳の皮下にインプラントとして投与することができる。

薬物を落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油等の薬学的に許容できるオイルに分散させることにより、ペースト配合物を調製することができる。

式Ｉの化合物または組合せをカーボワックス、カルナウバワックス（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）等の賦形剤と混合することにより、有効量の式Ｉの化合物、医薬組成物、または組合せを含有するペレットを調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム等の滑沢剤を添加して、ペレット化プロセスを改善することができる。

所望される赤身肉の蓄積の増大および脂肪に対する赤身肉の比の向上をもたらす所望の用量レベルを達成するために、１つよりも多いペレットを動物に投与することができることは勿論、認められるであろう。さらに、動物の体内において適正な薬物レベルを維持するために、動物の処置期間中に、インプラントを定期的に行うこともできる。

これらの作用物質および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号において記述されているもの等、当技術分野において公知の方法によって調製される。循環時間が強化されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって産生され得る。リポソームは、定義された細孔径のフィルターを通して押出されて、所望の直径を持つリポソームを産出する。

これらの作用物質および／または本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術によって、または、界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、それぞれコロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）もしくはマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）で開示されている。

持続放出調製物が使用され得る。持続放出調製物の好適な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）または’ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸およびＬ－グルタミン酸７エチルのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例を挙げると、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）で使用されているもの、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。

静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなくてはならない。これは、例えば、滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に遂行される。本発明の化合物は、概して、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルに入れられる。

好適な乳剤は、市販されている脂肪乳剤、例を挙げると、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（登録商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性原料は、予め混合されたエマルション組成物に溶解されるか、または代替として、油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）と水との混合時に形成されたエマルションに溶解されるかのいずれかであってよい。乳剤の等張性を調整するために、他の原料、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加してよいことが分かるであろう。好適な乳剤は、典型的には、最大２０％、例えば、５から２０％の間の油を含有することになる。脂肪乳剤は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲内のｐＨを有することができる。

エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されるものであることができる。

吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容できる、水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記で明記した通りの好適な薬学的に許容できる添加剤を含有してよい。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または鼻呼吸ルートによって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得るか、または、噴霧デバイスを、フェイスマスク、テントもしくは間欠陽圧呼吸器に取り付けてよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻内に投与され得る。

本明細書における化合粒は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与のために、または吸入による投与に好適な形態で、製剤化され得る。本発明の化合物は、持続送達のために製剤化されてもよい。

ある特定の量の活性原料を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、または、本開示を踏まえて、当業者には明らかとなるであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。

本発明に従う医薬組成物は、０．１％～９５％、好ましくは１％～７０％の本発明の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される組成物は、ある分量の本発明に従う化合物を、処置されている対象の疾患／状態を処置するために有効な量で含有することになる。

本出願は、別個に投与され得る活性原料の化合物を用いる本明細書において記述される疾患／状態の処置に関する態様を有することから、本発明は、別個の医薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述した通りの第２の化合物とを含む。キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の別個の組成物を含有するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与指示書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または、組合せの個々の成分の滴定が処方医師によって所望される場合に、特に有利である。

そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセス中に、陥凹がプラスチックホイル中に形成される。陥凹は、錠剤またはカプセル剤が梱包されるサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が陥凹に入れられ、比較的剛性の材料のシートが、陥凹が形成された方向とは反対のホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の陥凹内に密封される。好ましくは、シートの強さは、陥凹に圧力を手動で印加することによって錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから除去することができ、それにより、シート内の陥凹の場所に開口部が形成されるようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部を介して除去することができる。

キットへの記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に、そのように指定されている錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日数の数字と一致する数字の形態で提供することが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、例えば次の通りにカードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月曜日、火曜日等・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・」等。記憶補助の他の変形形態は容易に明らかとなるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル剤または数個の丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、式Ｉの化合物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、一方、第２の化合物の１日用量は、数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、逆も然りである。記憶補助はこれを反映すべきである。

本発明の別の具体的な実施形態では、１日用量を一度に１回分ずつそれらの意図された使用順序で分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンへのコンプライアンスをさらに容易にするように、記憶補助を装備している。そのような記憶補助の例は、分注された１日用量の数を指し示す機械的計数器である。そのような記憶補助の別の例は、液晶表示器と、または、例えば、前回の１日用量が服用された日付を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべき日付を思い出させる、可聴リマインダーシグナルと連結された、電池式マイクロチップメモリである。

また、本出願は、一緒に投与され得る活性原料の組合せを用いる、本明細書において記述される疾患／状態に関する態様を有するため、本発明は、別個の医薬組成物を、単一の錠剤もしくはカプセル剤、二重層もしくは多層錠剤もしくはカプセル剤等の（であるがこれらに限定されない）単一剤形で、または、錠剤もしくはカプセル剤内の隔離された成分もしくは区画の使用によって組み合わせることにも関する。

活性原料は、薬学的に許容できる賦形剤、添加剤、ビヒクルまたは担体から選択される追加の溶媒、共溶媒、添加剤または錯体形成剤を加えてまたは加えずに、水性または非水性ビヒクル中の溶液として送達され得る。

活性原料は、薬学的に許容できる添加剤を加えて、固体分散体としてまたは自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化され得る。

活性原料は、即時放出または調節放出の錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。代替として、活性原料は、追加の添加剤を加えずに、カプセル殻内の活性原料として単独で送達され得る。

実験手順
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を使用して、単独でまたは当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで調製され得る。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知のもしくは本明細書において記述される通りの方法によって調製できるかのいずれかである。

別段の注記がない限り、すべての反応は、窒素またはアルゴンガスの雰囲気下での連続的な撹拌を使用して実施した。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥させ、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品、またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪのＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。一部の場合には、下記の水のＱＣ基準に到達するまで、４Å分子篩を詰めたカラムに市販の溶媒を通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。非常に感受性が高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。他の市販の溶媒および試薬はさらに精製せずに使用した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（溶媒、反応時間および／または温度）が変わってもよい。生成物は、概して、真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越すか、または生物学的検査に送った。

指示されている場合、ＢｉｏｔａｇｅイニシエーターまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙエムリーズオプティマイザーマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって、反応液を加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー－質量分析法（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ励起波長）を用いるプレコートシリカゲルプレートで実施し、ＵＶ光下でならびに／またはＩ_２、ＫＭｎＯ_４、ＣｏＣｌ_２、リンモリブデン酸および／もしくはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ジェミニＣ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、および、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸アンモニウム、もしくは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で獲得した。カラム溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計走査を、１００から１２００Ｄａまでの正および負イオンモード両方で使用して分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは概して、表示のカラム、アセトニトリル／水勾配、および、トリフルオロ酢酸または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で獲得した。ＧＣＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０オーブンを使用して、ＨＰ６８９０インジェクタ、ＨＰ－１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウム担体ガスを用いて獲得した。試料をＨＰ５９７３質量選択検出器で、電子イオン化を用いて５０から５５０Ｄａまでを走査して分析した。精製は、Ｉｓｃｏコンビフラッシュコンパニオン、ＡｎａＬｏｇｉｘインテリフラッシュ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅアイソレラワン機器およびプレパックＩｓｃｏレディセップもしくはＢｉｏｔａｇｅスナップシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって実施した。キラル精製は、概してＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；キラルパック－ＡＤ、－ＡＳ、－ＩＣ、キラルセル－ＯＤまたは－ＯＪカラムなどのカラム；および、単独のまたはトリフルオロ酢酸またはプロパン－２－アミンを使用して修飾された、メタノール、エタノール、プロパン－２－オール、またはアセトニトリルとのＣＯ_２混合物を使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施した。ＵＶ検出を使用して、分別捕集を誘引した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、精製は変動し得る：概して、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＲ_ｆＳまたは保持時間を提供するように選択した。

質量分析データは、ＬＣＭＳ分析により報告される。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）または電子散乱イオン化（ＥＳ）源を介して実施した。プロトン磁気共鳴スペクトル法（^１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のパーツパーミリオンで記され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌ分析計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現される（クロロホルム、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ_２ＨＯＤ、３．３１ｐｐｍ；アセトニトリル－ｄ_２、１．９４ｐｐｍ；ジメチルスルホキシド－ｄ_５、２．５０ｐｐｍ；ＤＨＯ、４．７９ｐｐｍ）。ピーク形状は、次の通りに記述される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広域一重線；ａｐｐ、見掛け。分析的ＳＦＣデータは、上述した通りにＢｅｒｇｅｒ分析機器で獲得した。旋光度データは概して、１ｄｍセルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３偏光計で獲得した。マイクロ分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．により実施され、算出値の０．４％以内であった。

段の注記がない限り、化学反応は、室温（摂氏約２３度）で実施した。

別段の注記がない限り、すべての反応物を商業的にさらに精製せずに取得し、使用したか、または文献に公知の方法を使用して調製した。

用語「濃縮した」、「蒸発させた」および「真空で濃縮した」は、６０℃未満の浴温度を持つロータリーエバポレーターにおける、減圧での溶媒の除去を指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は、１８℃から２５℃の間の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー－質量分析を指し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。

水素化は、加圧水素ガス下、Ｐａｒｒシェーカー内で、または、完全水素および１から２ｍＬ／分の間の流速で、指定された温度にて、Ｔｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈキューブフロー式水素化装置内で、実施され得る。

ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順において注記されている方法を使用して測定した。

一部の実施例では、キラル分離を行って、ある特定の本発明の化合物の鏡像異性体ジアステレオ異性体、またはアトロプ異性体（もしくはアトロプ鏡像異性体）を分離した［一部の実施例では、分離された鏡像異性体をそれらの溶離の順序に従って、ＥＮＡＮＴ－１およびＥＮＡＮＴ－２と指定し；同様に、分離されたジアステレオ異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＤＩＡＳＴ－１およびＤＩＡＳＴ－２と指定し、分離されたアトロプ異性体（またはアトロプ鏡像異性体）をそれらの溶離の順序に従って、ＡＴＲＯＰ－１およびＡＴＲＯＰ－２と指定する］。一部の実施例では、鏡像異性体またはアトロプ異性体（もしくはアトロプ鏡像異性体）の旋光度を、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体またはアトロプ異性体（もしくはアトロプ鏡像異性体）を（＋）－鏡像異性体または（＋）－アトロプ異性体［もしくは（＋）－アトロプ鏡像異性体］と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体またはアトロプ異性体（もしくはアトロプ鏡像異性体）を（－）－鏡像異性体または（－）－アトロプ異性体［もしくは（－）－アトロプ鏡像異性体］と指定した。ラセミ化合物は、描出もしくは記述の立体化学の非存在により、または構造に隣接する（＋／－）の存在によりのいずれかで指し示され；後者の場合には、指し示されている立体化学は、ラセミ混合物を構成する２つの鏡像異性体の一方のみを表している。

後述する化合物および中間体は、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１９．１．１、ファイルバージョンＣ０５Ｈ４１、ビルド１１０７１２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）が提供する命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１９．１．１が提供する命名規則は、当業者に周知であり、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１９．１．１が提供する命名規則は、概して、有機化合物の命名法におけるＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）勧告およびＣＡＳインデックスルールに適合すると考えられる。

調製例Ｐ１
メチル３－ブロモ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ１）

ステップ１． メチル３－アミノ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロベンゾニトリル（３０．０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、スルファニル酢酸メチル（２５．２ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を滴下方式にて添加した。反応混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ；６４．７ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、撹拌をさらに２時間にわたって継続した。得られた懸濁液を氷水に注ぎ入れ、固体を濾過によって収集し；この材料を、２，４－ジフルオロベンゾニトリル（２０．０ｇおよび３０．０ｇ、合計３５９ｍｍｏｌ）を使用して実施された２つの同様の反応の生成物と合わせて、Ｃ１を白色の固体として得た。合わせた収量：８０．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 226.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.41
(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (br s,
2H), 3.89 (s, 3H).

ステップ２． メチル３－ブロモ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ１）の合成。
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（４０．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ１（３４．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間にわたって撹拌した後に、それをＣ１（３３．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応と合わせ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）に掛けて、Ｐ１を白色の固体として得た。合わせた収量：２０ｇ、６９ｍｍｏｌ、２３％。GCMS m/z 290 (臭素同位体パターンが認められた) [M⁺].
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H),
7.29 - 7.22 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.97 (s, 3H).

調製例Ｐ２
メチル６－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ２）

１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）中のＰ１（２５．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（４３．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１．２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２；３．１６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ］の混合物を真空および窒素を交互に適用することによって３回脱気し、次いで、１６時間にわたって９０℃で加熱した。反応混合物をＰ１（１．０ｇ、５．０ｇ、および１０．０ｇ；合計５５．３ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応と合わせ、濾過し；濾過ケーキを石油エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した後に、残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）で粉砕して、黒色の固体を得、それを濾過によって収集した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）を使用してこの固体を精製して、Ｐ２を白色の固体として得た。合わせた収量：２０．５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 337.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.52
(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.9, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),
1.48 (s, 12H).

調製例Ｐ３
エチル３－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ３）

ステップ１． エチル３－アミノ－６，７－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ２）の合成。
スルファニル酢酸エチル（０．７６８ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の２，３，４－トリフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ；１．９１ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間にわたって継続した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥器内で乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって、Ｃ２を白色の固体として得た。収量：７８８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (br dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H),
7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.88 (br s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J =
7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ３）の合成。
アセトニトリル（１５．５ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（４１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、Ｃ２（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を０℃で１５分間にわたって、および室温（２６℃）で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、塩酸（０．５Ｍ；２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって、Ｐ３を薄黄色の固体として得た。収量：３３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６７％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (ddd, J = 9.0, 4.0, 1.3 Hz, 1H),
7.37 (ddd, J = 10.1, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J =
7.1 Hz, 3H).

調製例Ｐ４
エチル３－ブロモ－４，６－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ４）

ステップ１． エチル３－アミノ－４，６－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ３）の合成。
スルファニル酢酸エチル（０．７６８ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ；１．９１ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間にわたって継続した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥器内で乾燥させ；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって、Ｃ３を白色の固体として得た。収量：９５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、５８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (br dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H),
6.77 (ddd, J = 11.3, 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－ブロモ－４，６－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ４）の合成。
アセトニトリル（３７ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（９９６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６６８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、Ｃ３（９５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間にわたって、次いで、室温（２６℃）で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩酸（０．５Ｍ；２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって、Ｐ４を白色の固体として得た。収量：６７４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、５７％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 6.93
(ddd, J = 11.3, 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1
Hz, 3H).

調製例Ｐ５
エチル３－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ５）

ステップ１． エチル３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４）の合成。
スルファニル酢酸エチル（０．２８４ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－クロロ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（４５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ；０．６２２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０℃で１時間にわたって継続した。得られた懸濁液を氷水に注ぎ入れ；濾過して、Ｃ４を固体（５００ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、この材料が不純であることを明らかにし；それをそのまま、次のステップに進めた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 推定される生成物のピークのみ: δ 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.79 (br s,
2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ５）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（４０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、Ｃ４（先行するステップから；５００ｍｇ、＜１．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間にわたって、および室温（２８℃）で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩酸（１Ｍ；２ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって、Ｐ５を白色の固体として得た。収量：１７５ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、２ステップで２０％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J =
9.1 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

調製例Ｐ６
メチル６－フルオロ－３－ヨード－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ６）

ステップ１． メチル［（２－シアノ－５－フルオロフェニル）スルファニル］アセテート（Ｃ５）およびメチル３－アミノ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
スルファニル酢酸メチル（３５６ｍＬ、３．９８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）中の２，４－ジフルオロベンゾニトリル（４９６ｇ、３．５７ｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した後に、水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ；１．０７Ｌ、５．３５ｍｏｌ）を、反応混合物を２０℃から５０℃に維持する速度で２時間かけて滴下で添加した。次いで、撹拌をさらに１時間にわたって２５℃で継続し、その後すぐに、懸濁液を氷水（６Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを水（３×１．５Ｌ）で洗浄して、生成物、薄紫色の固体をＣ５およびＣ１の混合物として得；^１Ｈ ＮＭＲ分析によると、これは、およそ１：２比のＣ５ 対 Ｃ１からなった。この材料のバルクを次のステップでそのまま使用した。収量：５２８ｇ、２．３４ｍｏｌ、６６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (主成分; dd,
J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (副成分; m, 1H), 7.41 (主成分; dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (副成分;
m, 2H), 7.16 - 7.08 (主成分; m, 1H), 5.89 (主成分; br s, 2H), 3.89 (主成分; s, 3H), 3.78 (副成分; s, 3H), 3.75 (副成分; s, 2H).

Ｃ５およびＣ１の分離および特徴付け
このＣ５およびＣ１の混合物の一部（６４４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ３４％から７４％）によって分離した。両方の構成要素を薄黄色の固体として単離した。
Ｃ５ － 収量：５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ。LCMS m/z 225.9 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s,
2H).保持時間：４．３８分［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｓｉｌ ＸＢ－Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１．０分かけてＢ１％から５％へ、次いで、５分かけてＢ５％から１００％；流速：１．２ｍＬ／分］。
Ｃ１ － 収量：５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ。LCMS m/z 226.0 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),
7.12 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H).保持時間：４．７０分（Ｃ５について使用されたものと同一の分析条件）。

ステップ２． メチル３－アミノ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２Ｌ）中のＣ５およびＣ１（先行するステップから；４９０ｇ、２．１８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０１ｇ、４．３５ｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８－クラウン－６；２８．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を９８℃に加熱し、９８℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、氷水（６Ｌ）に添加し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、次いで、水（２Ｌ）に懸濁し、１２時間にわたって２５℃で撹拌し、濾過し、Ｃ１を緑色の固体として得た。収量：３８２ｇ、１．７０ｍｏｌ、７８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.40
(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (br s,
2H), 3.88 (s, 3H).

ステップ３． メチル６－フルオロ－３－ヨード－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ６）の合成。
アセトニトリル（２Ｌ）中のＣ１（３５１ｇ、１．５６ｍｏｌ）の溶液に、ジヨードメタン（１８８ｍＬ、２．３３ｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、混合物を７０℃に加熱した。亜硝酸３－メチルブチル（３１４ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を１．５時間かけて、反応温度を７０℃から８０℃の間に維持する速度で添加した。添加の終了時に、反応混合物を７０℃でさらに２時間にわたって撹拌した。それを２５℃に冷却したら、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２．５％酢酸エチル）を使用して精製した。得られた材料をメタノール（５００ｍＬ）と共に２５℃で１．５時間にわたって撹拌し、濾過して、Ｐ６を薄黄色の固体として得た。収量：１８４ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 336.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.52
(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.97 (s, 3H).

調製例Ｐ７
エチル３－ブロモ－６－クロロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ７）

ステップ１． エチル３－アミノ－６－クロロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
スルファニル酢酸エチル（３．１０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、反応混合物を水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ；７．７１ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌をさらに２時間にわたって継続した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し；得られた沈殿物を濾過によって収集し、凍結乾燥させて、Ｃ７を白色の固体として得た。収量：６．５２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、９９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.87 (br s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－ブロモ－６－クロロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ７）の合成。
アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（３．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、Ｃ７（３．５２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間にわたって撹拌した後に、それを室温（２６℃）で１時間にわたって撹拌させ、その後すぐに、それを塩酸（０．５Ｍ；２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって精製して材料を得、それを、Ｃ７（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からの生成物と合わせ、Ｐ７を黄色の固体として得た。合わせた収量：５．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 320.7 (ブロモクロロ同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =
8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

調製例Ｐ８
メチル６－クロロ－３－ヨード－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ８）

ステップ１． メチル３－アミノ－６－クロロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ８）の合成。
ジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、スルファニル酢酸メチル（０．２４１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーター＋マイクロ波シンセサイザー内で、２０分間にわたって１３０℃で照射した。反応混合物を圧縮空気流内で室温に冷却した後に、それを氷水に注ぎ入れ；得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、Ｃ８を灰色の固体として得、それを精製せずに、さらなる化学作用で使用した。収量：５６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 242.0 (塩素同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H),
7.22 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).

ステップ２． メチル６－クロロ－３－ヨード－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ８）の合成。
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７２ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ８（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５９１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下で添加した。反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した後に、ｐＨをほぼ３に調節し、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ８を白色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、２７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J =
8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

調製例Ｐ９
エチル６－フルオロ－３－ヨード－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｐ９）

ステップ１． エチル（２－シアノ－５－フルオロフェノキシ）アセテート（Ｃ９）の合成。
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（８．５０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモ酢酸エチル（１２．４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で３時間にわたって撹拌した後に、それを濾過し；濾液を真空下で濃縮して、Ｃ９を黄色の固体として得た。収量：１４．９ｇ、定量的と推定。LCMS m/z 224.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 6.78
(ddd, J = 8.6, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H),
4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－アミノ－６－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｃ１０）の合成。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ９（８．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．４４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加し、反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ１０を黄色の固体として得た。収量：６．６８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 224.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.15
(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.9, 8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (br s,
2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ３． エチル６－フルオロ－３－ヨード－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｐ９）の合成。
アセトニトリル（６０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（２．５６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＣ１０（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後すぐに、反応混合物を０℃で１５分間にわたって、および室温（１５℃）で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを、塩酸（１Ｍ；１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液（３×４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって精製して、Ｐ９を黄色の固体として得た。収量：１９０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.29
(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

調製例Ｐ１０
エチル６－クロロ－３－ヨード－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｐ１０）

ステップ１． エチル（５－クロロ－２－シアノフェノキシ）アセテート（Ｃ１１）の合成。
アセトニトリル（２９０ｍＬ）中の４－クロロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（９．００ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモ酢酸エチル（１１．７ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを濾過し；濾液を真空下で濃縮して、Ｃ１１を白色の固体として得た。収量：１３．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ、９６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J
= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－アミノ－６－クロロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＣ１１（１３．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した後に、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ１２を固体として得た。収量：８．７０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 239.9 (塩素同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ３． エチル６－クロロ－３－ヨード－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｐ１０）の合成。
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＣ１２（７．４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８．８２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃に加熱し、その後すぐに、アセトニトリル（４ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５５ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４５℃で２時間にわたって撹拌した後に、それを真空下で濃縮し、混合物のｐＨがおよそ３になるまで希塩酸で処理した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）によって精製して、Ｐ１０を白色の固体として得た。収量：１．１２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 350.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, AB四重線の半分, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, ABX系の成分, J =
8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

調製例Ｐ１１
５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１１）

ステップ１． エチル（２Ｅ）－３－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノエート（Ｃ１３）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル（トリフェニル－λ^５－ホスファニリデン）アセテート（８．４８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（５０％；７．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した後に、それを真空下で濃縮し；残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２５％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ１３を黄色の固体として得た。収量：２．７１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、５４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 16.4 Hz,
1H), 6.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 9.7, 2, 2 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J
= 11.0, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． エチル３－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（Ｃ１４）の合成。
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３．３９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）およびメタノール（１６ｍＬ）の混合物中のＣ１３（２．７１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物が完全に溶解した後に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌させた。水（５０ｍＬ）を慎重に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ１４を黄色の油状物として得た。収量：２．８８ｇ；残留酢酸エチルで補正：２．３５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ；８６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (br s, 1H), 6.47 (ddd, J = 10.1,
2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ３． ５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－オン（Ｃ１５）の合成。
トルエン（６０ｍＬ）中のＣ１４（先行するステップから；Ｃ１４の２．３５ｇを含有する２．８８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（２１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、反応混合物を１３０℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後に、それを水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：（５：１の石油エーテル／ジクロロメタン）中０％から２０％酢酸エチル］によって精製して、Ｃ１５を黄色の固体として得た。収量：１．７０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、９０％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.68 - 6.61 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m,
2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H).

ステップ４． ５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－オール（Ｃ１６）の合成。
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（ＤＩＢＡＬ、１Ｍ；７．８２ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ１５（１．２０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で２．５時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ）に０℃で添加し；得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー［勾配：（５：１の石油エーテル／ジクロロメタン）中０％から２０％酢酸エチル］によって、Ｃ１６を黄色の油状物として得た。収量：７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、５８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.44 - 6.34 (m, 2H), 5.64 - 5.60 (m,
1H), 3.15 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H),
1.99 - 1.87 (m, 1H).

ステップ５． ３，５－ジフルオロ－２－（３－ヒドロキシブチル）フェノール（Ｃ１７）の合成。
ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ；３．７６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のＣ１６（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、２５℃で２．５時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩酸（１Ｍ；１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ１７を黄色の油状物として得た。収量：５４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.43 (ddd, J = 10.2, 2.1, 2.1 Hz, 1H),
6.41 - 6.34 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m,
2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

ステップ６． ５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１１）の合成。
酢酸（６ｍＬ）中のＣ１７（５４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（５０％；６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（５：１比；３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｐ１１を茶色の油状物として得た。収量：３５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.38 - 6.29 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m,
1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.72 - 1.59
(m, 1H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

Ｐ１１の代替調製例
５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１１）

ステップ１． ５，７－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ｃ１８）の合成。
（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸（１．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（５０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（２．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって、Ｃ１８を黄色の油状物として得た。収量：５６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 - 6.41 (m, 2H), 4.66 - 4.54 (m,
1H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

ステップ２． ５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１１）の合成。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のＣ１８（５６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（２．２９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、反応混合物を２５℃で３日間にわたって撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ７に調節した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって、Ｐ１１を無色の油状物として得た。収量：４１６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、７９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C18を使用して類似の、より小さなスケールの反応から実施された: δ 6.37 - 6.30 (m, 2H), 4.12 (dqd, J = 10.1, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 2.82 -
2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.00 (dddd, J = 13.8, 6.3, 3.1, 2.2 Hz, 1H),
1.65 (dddd, J = 13.7, 11.3, 10.1, 5.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

調製例Ｐ１２
メチル３－ブロモ－６－クロロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｐ１２）

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化銅（ＩＩ）（８０６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｃ８（５６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、その温度で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸（１Ｍ；２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２％酢酸エチル）によって精製して、Ｐ１２を白色の固体として得た。収量：３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 304.9 (ブロモクロロ同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =
8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

調製例Ｐ１３
５－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１３）

ステップ１． ２－ブロモ－１－（３－ブロモプロポキシ）－３－フルオロベンゼン（Ｃ１９）の合成。
炭酸カリウム（６．５１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）および１，３－ジブロモプロパン（７．１７ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（４．５０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１％酢酸エチル）によってＣ１９を無色の油状物として得た。収量：５．５６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、７５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.4 Hz, 1H),
6.78 (ddd, J = 8.3, 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H).

ステップ２． ５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ２０）の合成。
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ１９（５．５６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；９．２７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、それを２５℃に加温し、その温度で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ２０への変換を示した：LCMS m/z 153.1 [M+H]⁺。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ２０を黄色の油状物として得た。収量：２．７０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m,
2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H).

ステップ３． ６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ２１）の合成。
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．３４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ２０（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、その後すぐに、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１％酢酸エチル）によって、Ｃ２１を無色の油状物として得た。収量：１．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、５３％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 (br dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H),
6.53 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
2.03 - 1.95 (m, 2H).

ステップ４． ５－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１３）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ２１（２００ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（３３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、８６μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ１３を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 279.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.60 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 -
1.94 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).

調製例Ｐ１４
３－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１４）

ステップ１． ７－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ｃ２２）の合成。
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を次の通り調製した：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．３１ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．４Ｍ；１１．９ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、反応混合物を－６０℃で１時間にわたって撹拌した。

テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ；１９．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、上で調製されたリチウムジイソプロピルアミド溶液で処理した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のヨードメタン（１５．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式にて添加した。この添加の終了時に、反応混合物を０℃に加温し、０℃で２時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加後に、得られた混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１５％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ２２を黄色の固体として得た。収量：２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 240.9 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 11.4,
5.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.3, 11.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 1.21 (d, J
= 7.0 Hz, 3H).

ステップ２． ７－ブロモ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ２３）の合成。
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中のＣ２２（３．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（２５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを真空下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した；残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ２３を白色の固体として得た。収量：３．０１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、９２％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (br d, AB四重線の半分, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.6, 3.4, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (dd,
J = 10.6, 9.4 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 16.2, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J =
16.2, 9.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

ステップ３． ３－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１４）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のＣ２３（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．５４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（５．０３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を水（２×３００ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１５％酢酸エチル）によって精製して、Ｐ１４を白色の固体として得た。収量：２．７０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 275.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.03 (br d, J =
7.4 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.6, 3.4, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.6, 9.4 Hz,
1H), 2.84 (ddd, J = 16.4, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.5, 9.7 Hz, 1H),
2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.32 (s, 12H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

調製例Ｐ１５
２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１５）

ステップ１． ６－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ｃ２４）の合成。
ピロリジン（３．３１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、それを７０℃に加熱し、その後すぐに、エタノール（１００ｍＬ）中のアセトアルデヒドの溶液（テトラヒドロフラン中５．０Ｍ；４６．５ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下方式にて添加した。添加の終了時に、撹拌を７０℃で１時間にわたって継続した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、Ｃ２４への変換を示した：LCMS m/z 241.1（臭素同位体パターンが認められた）［Ｍ＋Ｈ］^＋。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）に添加し；得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって、固体および油状物の混合物が得られ、これを温ヘプタンに入れ、冷却して、濾過の後にＣ２４を黄色の固体として得た。収量：２．４４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２２％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J
= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 2.73 - 2.60
(m, 2H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

ステップ２． ６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ２５）の合成。
トリエチルシラン（２５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中のＣ２４（３．９４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６時間にわたって５０℃で加熱した後に、それを真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８に塩基性にした。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって、Ｃ２５を淡黄色の固体として得た。収量：３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、８１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 4.11 (dqd, J = 10.1, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 2.83 (br ddd, ABXY系の成分, J = 16.6, 11.5, 6.1 Hz, 1H), 2.71 (ddd, ABXY系の成分, J = 16.7, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 (dddd, J = 13.6, 6.1, 3.2, 2.2
Hz, 1H), 1.68 (dddd, J = 13.6, 11.5, 10.1, 5.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz,
3H).

ステップ３． ２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１５）の合成。
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（５．０３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．５５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９６４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＣ２５（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応容器を排気し、窒素を装入し；この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、反応混合物を１６時間にわたって９０℃で加熱した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した後に、得られた混合物を濾過し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％から１０％酢酸エチル）によって、Ｐ１５を淡黄色の固体として得た。収量：２．５６ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 275.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 4.16 (dqd, J = 10.1, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 2.84 (br ddd, ABXY系の成分, J = 16.4, 11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, ABXY系の成分, J = 16.4, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 1.99 (dddd, J = 13.6, 5.8, 3.3, 2.2
Hz, 1H), 1.71 (dddd, J = 13.6, 11.4, 10.0, 5.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.33 (s, 12H).

調製例Ｐ１６
４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１６）

ステップ１． ６－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オール（Ｃ２６）の合成。
（ＩＩＩ）塩化セリウム（２．１７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、混合物を－５０℃に冷却し、ジエチルエーテル中の塩化メチルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ；１７．６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）で滴下方式にて処理した。添加の完了後に、反応混合物を１６時間かけて２５℃に加温し、次いで、２５℃で２日間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を添加し；得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）によって、Ｃ２６を白色の固体として得た。収量：２．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、６１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 2.08 - 2.03
(m, 2H), 1.85 (br s, 1H), 1.61 (s, 3H).

ステップ２． ６－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ２７）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９８％、２．１４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ２６（１．２０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．８７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し；水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１％酢酸エチル）によって、Ｃ２７を透明無色の液体として得た。収量：８０１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、７１％。GCMS m/z 226 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.7, 2.4, 0.7 Hz,
1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.11 -
2.00 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

ステップ３． ４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１６）の合成。
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のＣ２７（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（８３９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間脱気し、その後すぐに、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９６．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を真空下で濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し；シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によってＰ１６を透明な黄色の液体として得た。収量：３５０ｍｇ。

調製例Ｐ１７
８－フルオロ－３－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１７）

ステップ１． １－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）ベンゼン（Ｃ２８）の合成。
（プロパン－２－イル）マグネシウムクロリドの溶液（２Ｍ；４．０８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（２．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の－２０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を１０分間にわたって撹拌した後に、それを０℃に加温し、さらに５０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、ヨウ化銅（Ｉ）（２９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１０分間にわたって継続した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（９３１ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し；反応混合物を２５℃に加温し、１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、石油エーテル（８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ２８を黄色の油状物として得た。収量：１．４８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、９６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H),
6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.33 (s, 2H), 1.71 (s,
3H).

ステップ２． ３－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（Ｃ２９）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ２８（１．４８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１Ｍ；８．３９ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を滴下方式にて添加した。反応混合物を３０分間にわたって撹拌した後に、それを室温に加温し、２時間にわたって撹拌し、０℃に逆に冷却した。水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ；９．９８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を、続いて、過酸化水素（水中３０％；３．０６ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間にわたって継続し、その後すぐに、反応混合物を６０℃に加熱し、その温度で、さらに１．５時間にわたって撹拌した。それを室温に冷却した後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ２９を無色の油状物として得た。収量：８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５０％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (ddd, J = 8.2, 6.1, 2.0 Hz, 1H),
6.85 (ddd, J = 8.3, 6.9, 2.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 2.81
(ddd, J = 13.5, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 13.6, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 2.01 -
1.90 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

ステップ３． ７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ３０）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；３１５ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物中のＣ２９（９５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、その後すぐに、反応混合物を１６時間にわたって２５℃で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を水（１５ｍＬ）および石油エーテル（９ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（３×９ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製のＣ３０を黄色の溶液（２．７ｍＬ）として得た。この溶液の一部をそのまま、次のステップに進めた。

Ｃ２９を使用して実施された同様の反応の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）に掛けて、Ｃ３０の精製試料を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 6.69
(br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 10.7, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J =
10.6, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 16.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.3,
9.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

ステップ４． ８－フルオロ－３－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｐ１７）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）中のＣ３０（先行するステップからの溶液の一部；１．８ｍＬ、≦２．３９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（３６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸カリウム（２３２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応容器を排気し、窒素を装入し；この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを濾過し、濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）を使用して精製して、Ｐ１７を黄色の油状物として得た。収量：１８９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、２ステップで２７％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.79
(br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 10.5, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J =
10.6, 9.5 Hz, 1H), 2.85 (br dd, ABX系の成分, J = 16.6, 5.0
Hz, 1H), 2.45 (dd, ABX系の成分, J = 16.7, 9.7 Hz, 1H), 2.24
- 2.09 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

調製例Ｐ１８
２－（３－エチル－２，４，５－トリフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｐ１８）

ステップ１． １－（３－ブロモ－２，５，６－トリフルオロフェニル）エタン－１－オール（Ｃ３１）の合成。
臭化メチルマグネシウムの溶液（３Ｍ；４．５８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－２，５，６－トリフルオロベンズアルデヒド（２．１９ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間にわたって、次いで、０℃で１．５時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から７％酢酸エチル）によって、Ｃ３１を得、それを、３－ブロモ－２，５，６－トリフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応の生成物と合わせて、Ｃ３１を無色の油状物として得た。合わせた収量：２．４０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、８４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (ddd, J = 8.6, 8.5, 6.4 Hz, 1H),
5.32 - 5.21 (m, 1H), 2.27 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

ステップ２． １－（３－ブロモ－２，５，６－トリフルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（Ｃ３２）の合成。
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．８２４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ３１（１．９０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、それをジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１６％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ３２を無色の油状物として得た。収量：２．４０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、９７％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (ddd, J = 8.9, 8.1, 6.3 Hz, 1H),
6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

ステップ３． １－ブロモ－３－エチル－２，４，５－トリフルオロベンゼン（Ｃ３３）の合成。
テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中のＣ３２（２．４０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウムの溶液（１Ｍ；１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下方式にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で０℃で滴下処理し、石油エーテル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で２０℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって、Ｃ３３を無色の油状物として得た。収量：１．３１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、７６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.24 (ddd, J = 9, 8, 6.5 Hz, 1H), 2.75
(qt, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

ステップ４． ２－（３－エチル－２，４，５－トリフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｐ１８）の合成。
１，４－ジオキサン（８．４ｍＬ）中のＣ３３（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（８５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間脱気し、次いで、１６時間にわたって９５℃で加熱した。真空下で濃縮して、残渣を得、それを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ１８を黄色の油状物として得た。収量：３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (ddd, J = 9.7, 9.7, 5.2 Hz, 1H),
2.70 (qt, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

調製例Ｐ１９
３－クロロ－１，５－ジフルオロ－２－ヨード－４－メトキシベンゼン（Ｐ１９）

ステップ１． １－クロロ－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（Ｃ３４）の合成。
ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；２．６７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中の１－クロロ－３，５－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（１．０９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の－６５℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－６５℃で１時間にわたって撹拌した後に、ヨウ素（１．５６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、２０℃で２時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を石油エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ３４を茶色の油状物として得た。収量：１．６８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、９０％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.99 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.92
(d, J = 1.0 Hz, 3H).

ステップ２． ３－クロロ－１，５－ジフルオロ－２－ヨード－４－メトキシベンゼン（Ｐ１９）の合成。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ３４（１．６８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の－６５℃溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２Ｍ；３．５９ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間にわたって撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした後に、得られた混合物を石油エーテル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｐ１９を黄色の油状物として得た。収量：１．２３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、７３％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.91 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.92
(d, J = 1.0 Hz, 3H).

調製例Ｐ２０
３－フルオロ－６－ヨード－２－メトキシベンゾニトリル（Ｐ２０）

ステップ１． ３－フルオロ－６－ヨード－２－メトキシ安息香酸（Ｃ３５）の合成。
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．８９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、およびヨウ素（１．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、その後すぐに、反応混合物を１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をおよそ４のｐＨに調節した。酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）によって、Ｃ３５を無色のゴム状物（１．２０ｇ）として得た；この材料は、^１Ｈ ＮＭＲ分析によると不純物を含有した。このロットの一部を次のステップにおいて使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物のピークのみ: δ
7.49 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J =
2.0 Hz, 3H).

ステップ２． ３－フルオロ－６－ヨード－２－メトキシベンズアミド（Ｃ３６）の合成。
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中のＣ３５（先行するステップから；２００ｍｇ、＜０．６７６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール（２７４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、および１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２９８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、４－メチルモルホリン（２２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を添加し；撹拌を１５℃で１６時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ３６を白色の固体として得た。収量：８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２ステップで３０％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H),
7.10 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.3 Hz, 3H).

ステップ３． ３－フルオロ－６－ヨード－２－メトキシベンゾニトリル（Ｐ２０）の合成。
トリフルオロ酢酸無水物（３０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＣ３６（８６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の１５℃混合物に添加した。反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）によって、Ｐ２０を無色のゴム状物として得た。収量：７９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、９８％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H),
4.06 (d, J = 2.8 Hz, 3H).

（実施例１）
３－（５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１）

ステップ１． ６－ブロモ－５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ３７）の合成。
Ｎ－ブロモスクシンイミド（８１９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（７８３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）を使用して精製して、Ｃ３７を白色の固体として得た。収量：８５５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.46 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.20 -
4.15 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H).

ステップ２． （５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）ボロン酸（Ｃ３８）の合成。
Ｃ３７（９２０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０６ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４ｍｇ、４０μｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２；２９ｍｇ、３７μｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ；５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコを窒素でパージした。メタノール（２０ｍＬ）、エタン－１，２－ジオール（２ｍＬ）およびテトラヒドロキシジボラン（３６４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を反応混合物に１０分間にわたって吹き込み、その後すぐに、それを６時間にわたって５０℃（内部温度）に加熱した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）の後に、Ｃ３８を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この材料は不純物を含有した。収量：２４３ｍｇ、＜１．１４ｍｍｏｌ、＜３１％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 6.40 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.18 -
4.10 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H).

ステップ３． メチル３－（５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ３９）の合成。
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中のメチル３－クロロ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ３８（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１９８ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２；３３ｍｇ、４７μｍｏｌ］、および水（０．２５ｍＬ）を添加した。窒素を反応混合物に２分間にわたって吹き込んだ後に、それを１１０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ３９の存在を示した：LCMS m/z 379.3 [M+H]⁺。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ３９を白色の固体として得た。収量：１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、６％。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz,
1H), 7.48 (br dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H),
6.54 (dd, J = 10.8, 1.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H),
2.75 (br dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).

ステップ４． ３－（５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１）の合成。
水（１．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ３９（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを水（２０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸の添加によって４のｐＨに調節し、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３－（５，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１）を黄色の固体として得た。収量：２．６ｍｇ、７．１μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 365.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,
1H), 7.44 (br dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H),
6.51 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 2.75 (br dd, J = 6.5, 6.5
Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H).

（実施例２）
６－フルオロ－３－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２）

ステップ１． １，３，５－トリフルオロ－２－ヨード－４－メトキシベンゼン（Ｃ４０）の合成。
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；９．５０ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下方式にてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１，３，５－トリフルオロ－２－メトキシベンゼン（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の－７０℃から－７５℃溶液に添加した。反応混合物を７５分間にわたって－７５℃で撹拌し、それをテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中のヨウ素（９．９７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物をさらに２０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを室温に加温し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で３５℃の浴温度で濃縮し；Ｃ４０を黄色の油状物として得た。収量：６．１５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、９７％。GCMS m/z 288.1 [M⁺]. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.03 (ddd, J = 10.7, 8.0,
2.4 Hz, 1H), 3.92 (br s, 3H).

ステップ２． メチル６－フルオロ－３－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４１）の合成。
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物中のＣ４０（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、Ｐ２（１１７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４０．３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３；１５．９ｍｇ、１７．４μｍｏｌ］の懸濁液を、窒素で１分間脱気し、その後すぐに、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（７．０２ｍｇ、３４．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ４１を無色のゴム状物として得た。収量：４０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44
(br dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.9, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (ddd,
J = 11.0, 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (br s, 3H), 3.84 (s, 3H).

ステップ３． ６－フルオロ－３－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２）の合成。
水酸化リチウム（２５．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物中のＣ４１（４０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩酸の添加によっておよそ３のｐＨに酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ４８％から６８％；流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、６－フルオロ－３－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２）を白色の固体として得た。収量：１０．４ｍｇ、２９．２μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 354.9 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45
(br dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd,
J = 10.8, 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).

（実施例３）
３－（５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（３）

ステップ１． ５，７－ジフルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（Ｃ４２）の合成。
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；１．６３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＰ１１（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の－６５℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－６５℃で１時間にわたって撹拌した後に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパン－２－イルオキシ）－１，３，２－ジオキサボロラン（９０９ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に加温し、その温度で１時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって、Ｃ４２を黄色の油状物として得た。収量：３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.31 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.18
- 4.10 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H),
1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).

ステップ２． メチル３－（５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４３）の合成。
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物中のＰ１（１１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７２．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＣ４２（１６５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で２分間脱気し、その後すぐに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．９７ｍｇ、７．６１μｍｏｌ）およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間にわたって撹拌した後に、それを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ４３を無色のゴム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの調査は、この材料が回転異性体の混合物として存在することを示唆した。収量：１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、７４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 -
7.45 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H),
[3.84 (s)および3.83 (s), 計3H],
2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m,
1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

ステップ３． ３－（５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（３）の合成。
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）の混合物中のＣ４３（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８２．３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それをおよそ４のｐＨに調節し、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、３－（５，７－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（３）を白色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 379.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.60 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz,
1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J =
10.7, 1.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m,
1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).

（実施例４）
６，７－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（４）

ステップ１． エチル６，７－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４４）の合成。
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のフェニルボロン酸（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＰ３（３３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、Ｃ４４を白色の固体として得た。収量：６７．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、２０％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 7.29
- 7.24 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.20 (ddd, J = 9.8, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． ６，７－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（４）の合成。
メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中のＣ４４（６７．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４２．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温（２６℃）で１６時間にわたって撹拌した後に、それを真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸の添加によっておよそ６のｐＨに酸性化した。得られた懸濁液の濾過によって、固体を得、それを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３０×７５ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ０％から３２％；流速：２５ｍＬ／分）を使用して精製して、６，７－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（４）を白色の固体として得た。収量：１５．３ｍｇ、５２．７μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 291.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (br
dd, J = 9, 4 Hz, 1H).

（実施例５）
アンモニウム４，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（５）

ステップ１． エチル４，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４５）の合成。
炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中のＰ４（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ４５の存在を示した：LCMS m/z 318.9 [M+H]⁺。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、Ｃ４５を白色の固体として得た。収量：２８２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、７１％。

ステップ２． アンモニウム４，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（５）の合成。
メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物中のＣ４５（２８２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１７７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温（２６℃）で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸の添加によっておよそ６のｐＨに酸性化した。濾過によって固体を得、それを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３０×７５ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ０％から３１％；流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、アンモニウム４，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（５）を白色の固体として得た。収量：９１．４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 288.9 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 7.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H),
7.05 (ddd, J = 11.9, 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (br s, およそ4H).

（実施例６）
６－クロロ－５－フルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（６）

ステップ１． エチル６－クロロ－５－フルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４６）の合成。
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中のＰ５（１５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５４．２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で１分間脱気し、その後すぐに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３ｍｇ、８９．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを濾過し；濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ４６を無色のゴム状物として得た。収量：１１０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、７４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44
(m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． ６－クロロ－５－フルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（６）の合成。
メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中のＣ４６（１１０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、塩酸（１Ｍ；２ｍＬ）を使用して、ｐＨをおよそ３に調節し、その後すぐに、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ４５％から８５％；流速：３０ｍＬ／分）によって、６－クロロ－５－フルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（６）を白色の固体として得た。収量：３１．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 261.1 (塩素同位体パターンが認められた) [M-CO₂H]^-
. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.40 -
7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H).

（実施例７）
３－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（７）

ステップ１． メチル３－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４７）の合成。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中のＰ１（１７５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、２－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２１１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トルエン中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの溶液（１Ｍ；６０．５μＬ、６０．５μｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５．４ｍｇ、６０．５μｍｏｌ）の懸濁液を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、反応混合物を終夜６０℃で加熱した。次いで、それを濾過し；濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ４７を黄色の油状物として得た。収量：２１４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、９５％。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,
1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (br dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J =
9.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).

ステップ２． ３－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（７）の合成。
Ｃ４７（２１４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウムの水溶液（１．０Ｍ；１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）の混合物を終夜、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸との間で分配し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を少量のジエチルエーテルを含有するヘプタンで粉砕した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２０％メタノール）によって精製した。得られた材料をヘプタンで粉砕して、３－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（７）を白色の固体として得た。収量：９４．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 358.8 (ジクロロ同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (br dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.0, 9.0,
2.4 Hz, 1H).

（実施例８）
３－（３，５－ジフルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（８）

ステップ１． ３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－メチルピリジン（Ｃ４８）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ；２．２８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のヨードメタン（６４８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。撹拌を－７８℃で１時間にわたって、続いて、１６時間にわたって２５℃で継続し、その後すぐに、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ４８を白色の固体（１４０ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲによると、この材料は大部分、出発材料であったが、Ｃ４８を含有した（およそ４：１の比、出発材料／Ｃ４８）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物のピークのみ: δ
8.13 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 3H).

ステップ２． メチル３－（３，５－ジフルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ４９）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ４８（先行するステップから；１４０ｍｇ）、Ｐ２（１８５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（９５．７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．１ｍｇ、２７．４μｍｏｌ）、続いて、トルエン中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの溶液（１Ｍ；５４．９μＬ、５４．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって６０℃で加熱し、その後すぐに、それを水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、Ｃ４９を黄色の固体として得た。収量：４０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、２ステップで３％。LCMS m/z 337.9 [M+H]⁺。

ステップ３． ３－（３，５－ジフルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（８）の合成。
水酸化リチウム（２８．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）の混合物中のＣ４９（４０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸の添加によっておよそ５のｐＨに酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２０％から４０％；流速：３５ｍＬ／分）によって精製して、３－（３，５－ジフルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（８）を白色の固体として得た。収量：２．７８ｍｇ、８．６０μｍｏｌ、７％。LCMS m/z 324.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.34 (s, 1H), 7.66 (dd, J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.0, 9.0,
2.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 3H).

（実施例９）
６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（９）

ステップ１． １，２－ジブロモ－３，４，６－トリフルオロ－５－メトキシベンゼン（Ｃ５０）の合成。
１，２－ジブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼン（２５．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール中のナトリウムメトキシド（重量で２５％；３７．１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）の混合物に添加した。反応液を室温で終夜撹拌した後に、それを水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｃ５０を薄黄色の油状物として得た。この材料は、定量的変換を示すと推定され、そのまま次のステップに進めた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 4.06 (t, J = 1.3 Hz, 3H).

ステップ２． １－ブロモ－２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゼン（Ｃ５１）の合成。
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；３２．５ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（８１３ｍＬ）中のＣ５０（２６ｇ、８１ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加し、反応混合物を－７８℃で５時間にわたって撹拌した。次いで、それを水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルを含有するプレパックドハイドロジェネーターフィルターカートリッジを通して濾過した。濾液を、３０℃浴を使用して真空下で濃縮して、Ｃ５１を透明な黄色の油状物（２０ｇ、定量的と推定）として得た。この材料を次のステップに進めた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.36 (ddd, J = 9.7, 7.8,
6.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 1.2 Hz, 3H).

ステップ３． （２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（Ｃ５２）の合成。
１，４－ジオキサン（８３０ｍＬ）中のＣ５１（先行するステップから；２０ｇ、≦８１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（５２．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．０７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで、それを、珪藻土を充填されたカートリッジを通して濾過し、カートリッジを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を真空下でほぼ乾燥まで濃縮し、次いで、１Ｍ塩酸で処理した。得られた混合物をおよそ１０分間にわたって撹拌し、それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ５２を黒色の油状物（１７．１ｇ）として得た。この材料をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 205.1 [M-H]^-。

ステップ４． メチル６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ５３）の合成。
テトラヒドロフラン中のＰ６（２０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、Ｃ５２（ステップ３から；１７．１ｇ、≦８１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニル［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３ Ｐｄ Ｇ３；３．４０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ］、フッ化セシウム水溶液（１Ｍ；８９．３ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）、およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１７．３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、反応混合物を終夜７０℃で加熱した。次いで、それを酢酸エチルに注ぎ入れ、水で洗浄し；水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、珪藻土をパックされたカートリッジを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１０％酢酸エチル）によって２回精製して、Ｃ５３を薄茶色の油状物として得た。収量：１７．３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 339.1 [M-OCH₃]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd,
J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (br dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.9,
8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.9, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 1.2 Hz,
3H), 3.84 (s, 3H).

ステップ５． ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（９）の合成。
水酸化ナトリウムの水溶液（重量で５０％；１２．９ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３６０ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（２３９ｍＬ）の混合物中のＣ５３（４３．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、反応混合物を１時間にわたって５５℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物に添加した。水層を酢酸エチルで抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮に由来する少量の残留溶媒を含有する得られた材料を、ヘプタンで粉砕し、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５０．０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］；流速：２２５ｍＬ／分；背圧：１７５バール｝によって精製して、９のアンモニウム塩を白色の固体として得た。収量：３２．７ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、７５％。保持時間２．２２分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：Ｂ５％を１．００分間にわたって、次いで、７．５０分かけてＢ５％から１００％；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。

この材料を、Ｃ５３（２２．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応の生成物と合わせ、酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１の混合物に添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮に由来する少量の残留酢酸エチルを含有する残渣をヘプタンで粉砕して、６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（９）を白色の固体として得た。合わせた収量：４４．６７ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 311.0 [M-CO₂H]^-. ¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.59 (br s, 1H), 8.07
(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (br dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m,
2H), 4.02 (br s, 3H).

結晶形態１、無水６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸の調製例（実施例９）

ステップ１． （３－ブロモ－２，５，６－トリフルオロフェニル）ボロン酸（Ｃ５４）の合成。
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６５．５ｋｇ）中の１－ブロモ－２，４，５－トリフルオロベンゼン（２９．５ｋｇ、１４０ｍｏｌ）の溶液を－６０℃から－５５℃に冷却し、その後すぐに、それをリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフランおよびヘキサンの混合物中の２．０Ｍ溶液；５７．１ｋｇ、１４７ｍｏｌ）で滴下処理し、反応混合物を－６０℃から－５５℃で維持した。撹拌を２時間にわたって－５５℃で実施した後に、ホウ酸トリメチル（１８．９ｋｇ、１８２ｍｏｌ）を－６０℃から－５５℃で滴下で添加し、反応混合物を－６０℃から－５５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、それを０℃で、塩酸（１Ｍ；７００ｋｇ、７０７ｍｏｌ）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２１８ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で３０℃未満で１７７ｋｇまで濃縮し、その後すぐに、ヘプタン（３８３ｋｇ）を添加した。この時点でおよそ３８０ｋｇまでの同じ手法での第２ラウンドの濃縮に、ヘプタン（３８３ｋｇ）の添加を続け；得られた混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した。固体を濾過によって収集し、続いて、濾過ケーキをヘプタン（３０から６０ｋｇ）で洗浄して、Ｃ５４を固体として得た。収量：２４ｋｇ、９４ｍｏｌ、６７％。１－ブロモ－２，４，５－トリフルオロベンゼンを使用して実施された同様の反応からのデータ：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (ddd, J = 8.7, 8.7, 6.8 Hz, 1H).

ステップ２． ３－ブロモ－２，５，６－トリフルオロフェノール（Ｃ５５）の合成。
過酸化水素の水溶液（３０％、１５．２ｋｇ、１３４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５９ｋｇ）中のＣ５４（２２．８ｋｇ、８９．５ｍｏｌ）の３０℃から４０℃溶液に滴下で添加した。反応混合物を３５℃から４０℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを－１０℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（９８ｋｇ、３９２ｍｍｏｌ）で、混合物の温度を－１５℃から－１０℃の間に維持する速度で滴下処理した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３３６ｋｇ）で抽出し；合わせた有機層を３０℃で真空下で濃縮して、ジクロロメタン中のＣ５５の溶液（７０ｋｇ、重量によってＣ５５ ３０．３％とアッセイされた）を得た。この材料を次の反応で使用した。Ｃ５４を使用して実施された同様の反応からのデータ：LCMS m/z 224.9 (臭素同位体パターンが認められた)
[M-H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 6.96 (ddd, J = 9.3, 7.7, 6.1 Hz, 1H).

ステップ３． １－ブロモ－２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゼン（Ｃ５１）の合成。
アセトン（９４．８ｋｇ）中のＣ５５（先行するステップから；≦８９．５ｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（３８．７ｋｇ、２８０ｍｍｏｌ）で処理し、－１０℃から０℃に冷却し、その後すぐに、ヨードメタン（１９．９ｋｇ、１４０ｍｏｌ）を－１０℃から０℃で滴下で添加した。反応混合物を２５℃から３０℃で１６時間にわたって撹拌させ、次いで、濾過した。濾過ケーキをヘプタン（５５ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を、ヘプタンで繰り返し希釈し、続いて、およそ１００ｋｇの最終重量まで減圧下で溶媒を除去することによってヘプタンに交換した。このヘプタン溶液を水（６４ｋｇ）で、および硫酸ナトリウム水溶液（５％、６４ｋｇ）で洗浄し、シリカゲル（１１ｋｇ）を通して濾過し、３０℃未満で真空下で濃縮して、Ｃ５１をヘプタン中の溶液として得た（３５．２ｋｇ、重量によってＣ５１ ５１．４％とアッセイされた）。収量：１８ｋｇ、７５ｍｏｌ、２ステップで８４％。Ｃ５５を使用して実施された同様の反応からのデータ：GCMS m/z 240.0 (臭素同位体パターンが認められた) [M⁺].
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.37 (ddd, J = 9.7, 7.9, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 1.2 Hz, 3H).

ステップ４． （２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（Ｃ５２）の合成。
（プロパン－２－イル）マグネシウムクロリドの溶液（２Ｍ；４５Ｌ、９０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６１ｋｇ）中のＣ５１（１８．１ｋｇ、７５．１ｍｏｌ）の－７０℃から－６５℃溶液に滴下で添加した。反応混合物を－７０℃から－６５℃で２から３時間にわたって撹拌した後に、ホウ酸トリメチル（１０．１ｋｇ、９７．２ｍｏｌ）を、内部反応温度を－７０℃から－６５℃の間に維持する速度で滴下で添加した。反応混合物を－５０℃から－４０℃で１から２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを０℃から５℃で塩酸（１Ｍ；３７５ｋｇ、３７９ｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６１ｋｇ）で抽出し；合わせた有機層を水（９０ｋｇ）および硫酸ナトリウム水溶液（１０％、９０ｋｇ）で連続して洗浄し、真空下で濃縮した。溶媒をテトラヒドロフラン（１８０から３６０ｋｇ）と交換し、得られた混合物を濾過した。濾液を３０℃未満で５５Ｌの体積まで真空下で濃縮し、次いで、ヘプタン（９０ｋｇ）で処理し、同じ手法で５５Ｌまで濃縮した。ヘプタン（９０ｋｇ）を再び添加し、混合物を１５℃から２５℃で１から２時間にわたって撹拌し、その時点で、固体を濾過によって収集し、ヘプタン（３６ｋｇ）でスラリー化した。濾過によって得られた固体の単離によって、Ｃ５２を固体として得た。収量：１０．２ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 205.1 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.27 (br ddd, J = 9, 9, 5.4 Hz,
1H), 5.07 - 5.02 (m, 2H), 4.03 (見掛けbr t, J = 1 Hz, 3H).

ステップ５． ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（９）の合成。
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＰ６（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｃ５２（７３５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（５２０ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を２分間にわたって散布し、その後すぐに、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（９９％、３４．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１０．７ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）を添加した。散布を１分間にわたって継続し、次いで、反応混合物を７００ｒｐｍ磁気撹拌を伴う５０℃の加熱ブロックに入れた。反応混合物を５０℃で１時間にわたって撹拌した後に、有機層を水中の塩化ナトリウムの溶液（２３．５質量％；３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で洗浄した。次いで、それを水（２．４ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（９９％、６００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、６０℃で１時間にわたって撹拌し；有機層を、水中の塩化ナトリウムの溶液（２３．５質量％；３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で、６０℃で２分間にわたって撹拌することによって洗浄した。ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ；３００ｍｇ）を有機層に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、２０℃に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（６ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。得られた材料をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液（３．０Ｍ；１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃加熱ブロック内で、７００ｒｐｍ磁気撹拌しながら１時間にわたって加熱し、次いで、２０℃に冷却し、塩酸（３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ、次いで、３ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を減圧下で濃縮し、プロパン－２－オール（７ｍＬ）で処理し、再び濃縮した。得られた油状物をプロパン－２－オール（４ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）をゆっくりと添加して、スラリーを得、これを２０℃および５００ｒｐｍで１７時間にわたって撹拌した。混合物を氷浴内で冷却し、１０分間にわたって撹拌した後に、それを濾過した。濾過ケーキをプロパン－２－オール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の氷冷混合物で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、９をオフホワイト色の固体として、形態１で得た。収量：０．９１２ｇ、９９．３質量％（定量ＮＭＲによって決定）、２．５４ｍｍｏｌ、８５％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.58 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =
9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).この材料を、本明細書において記述される通りの粉末Ｘ線回折のために分析した。

６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸の非晶質形態３を、形態１ 無水６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸を２０５℃に加熱し、およそ２分間にわたって恒温で保持し、その後、周囲温度に冷却してガラス状物を得ることによって調製した。この材料を、本明細書において記述される通りの粉末Ｘ線回折のために分析した。

（実施例１０）
６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メチルフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１０）

ステップ１． ４，４，５，５－テトラメチル－２－（２，４，５－トリフルオロ－３－メチルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｃ５６）の合成。
１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）中の１－ブロモ－２，４，５－トリフルオロ－３－メチルベンゼン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（５６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を２分間にわたって窒素で脱気し、その後すぐに、それを１６時間にわたって１００℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から６％酢酸エチル）によって、Ｃ５６を薄黄色の油状物として得た。収量：１６７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、５５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (ddd, J = 9.7, 9.7, 5.2 Hz, 1H),
2.20 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H).

ステップ２． エチル６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メチルフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ５７）の合成。
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物中のＰ７（２００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、Ｃ５６（１６７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７．３ｍｇ、６２．６μｍｏｌ）の懸濁液を１分間にわたって窒素で脱気し、その後すぐに、トルエン中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの溶液（１Ｍ；６２．６μＬ、６２．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって６０℃で加熱した後に、それを真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）を使用して精製して、Ｃ５７を黄色の油状物として得た。収量：２２１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 385.0（塩素同位体パターンが認められた）[M+H]⁺。

ステップ３． ６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メチルフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１０）の合成。
水酸化リチウム一水和物（２４１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物中のＣ５７（２２１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２２℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸の添加によっておよそ５のｐＨに酸性化し；濾過して固体を得、それを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ４３％から８３％；流速：６０ｍＬ／分）に掛けて、６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メチルフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１０）を白色の固体として得た。収量：１０９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 310.8 [M-COOH]^-. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 -
7.48 (m, 1H), 7.49 (dd, ABX系の成分, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H),
7.46 (d, AB四重線の半分, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 (br s, 3H).

（実施例１１）
５，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１１）

ステップ１． ３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン（Ｃ５８）の合成。
酢酸（４７ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェン（Ｒ．Ａｃｈａｒｙａら；ＷＯ２０１６１００１８４ Ａ１、２０１６年６月２３日を参照されたい；１．６０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ－ブロモスクシンイミド（２．０１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを水で希釈し、石油エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって、Ｃ５８を白色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、５４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 7.60
(dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).

ステップ２． ５，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン（Ｃ５９）の合成。
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のＣ５８（６４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３１３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間にわたって撹拌した後、それを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、Ｃ５９をゴム状物として得た。収量：５６１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、８９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m,
4H), 7.46 - 7.40 (m, 2H).

ステップ３． ２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン（Ｃ６０）の合成。
エタノール（１ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（４２５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物中のＣ５９（５６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって、次いで、３５℃で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって、Ｃ６０を無色の油状物として得た。収量：２６０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、３５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 - 7.41 (m, 6H), 7.32 (dd, J =
10.8, 7.5 Hz, 1H).

ステップ４． メチル５，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ６１）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中のＣ６０（２６０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６５．３ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、雰囲気を一酸化炭素に換えた。反応混合物を７０℃で１６時間にわたって撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーによる分析は、出発材料が消費されなかったことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、材料を得、次いで、それを第２の反応に掛け：残渣をメタノール（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６５．３ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）で処理し、一酸化炭素の雰囲気下に置いた。この反応混合物を８０℃で３時間にわたって撹拌し、濾過し；濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）に掛けて、Ｃ６１を無色のゴム状物として得た。収量：５２．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、２１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.65 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 7.54 -
7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s,
3H)

ステップ５． ５，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１１）の合成。
メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物中のＣ６１（５２．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７１．７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、反応混合物を２０℃で４時間にわたって撹拌した。水を添加し、得られた混合物を石油エーテル（２×８ｍＬ）で洗浄し；次いで、水層を、塩酸（１ｍＬ）の添加によっておよそ３のｐＨに調節した。この水性混合物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１３％から４３％；流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、５，６－ジフルオロ－３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１１）を白色の固体として得た。収量：２６．５ｍｇ、９１．３μｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 291.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.86 (dd, J = 10.2, 7.2
Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H).

（実施例１２）
アンモニウム６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（１２）

ステップ１． ４，４，５，５－テトラメチル－２－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｃ６２）の合成。
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のＣ５１（４００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間にわたって脱気し、その後すぐに、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱した。濾過の後に、濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から８％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ６２をゴム状物として得た。収量：５００ｍｇ、定量的と推定された。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (ddd, J = 9.8, 8.8, 4.6 Hz, 1H),
4.03 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H).

ステップ２． メチル６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ６３）の合成。
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＣ６２（２００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、Ｐ８（２００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１分間にわたって窒素で脱気し、その後すぐに、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１．５ｍｇ、５６．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し；濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ６３を無色のゴム状物として得た。収量：１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、７３％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (br d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (br
d, AB四重線の半分, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, ABX系の成分, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.9, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.09
(t, J = 1.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H).

ステップ３． アンモニウム６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（１２）の合成。
メタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物中のＣ６３（１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１７４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した後に、それを水（５ｍＬ）で希釈し、４のｐＨに調節した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ３％から４３％；流速：２５ｍＬ／分）によって精製した。アンモニウム６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（１２）を白色の固体として単離した。収量：７１．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 370.8 (塩素同位体パターンが認められた) [M-H]^-.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12
(br s, 1H), 7.37 (dd, ABX系の成分, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H),
7.34 (d, AB四重線の半分, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (br s, およそ3H), 7.22 (ddd, J = 10.8, 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.00 (br s, 3H).

（実施例１３）
６－クロロ－３－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１３）

ステップ１． ２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｃ６４）の合成。
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシベンゼン（３３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１分間にわたって窒素で脱気し、その後すぐに、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって９５℃で加熱した。次いで、それを濾過し；濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、Ｃ６４を黄色のゴム状物として得た。収量：３７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、９３％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (ddd, J = 8.5, 6.3, 6.3 Hz, 1H),
6.88 (ddd, J = 10.1, 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

ステップ２． エチル６－クロロ－３－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ６５）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中のＣ６４（３７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐ７（３９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（１９３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．８ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）で、続いて、トルエン中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの溶液（１Ｍ；０．１１１ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間にわたって６５℃で加熱した後に、それを濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ６５をゴム状物として得た。収量：２４０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、５１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (br d,
AB四重線の成分, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, ABX系の成分, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (ddd, ABXY系の成分,
J = 10.1, 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (ddd, ABXY系の成分, J =
8.7, 7.1, 5.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.05 (br s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1
Hz, 3H).

ステップ３． ６－クロロ－３－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１３）の合成。
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２６３ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）の混合物中のＣ６５（２４０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２．５時間にわたって撹拌した後に、それをおよそ３のｐＨに調節し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水で処理し、次いで、凍結乾燥させて、６－クロロ－３－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１３）を緑色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 372.0 (塩素同位体パターンが認められた) [M+NH₄ ⁺].
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.05 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, AB四重線の半分, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, ABX系の成分, J =
8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (ddd, ABXY系の成分, J = 10.4, 8.7,
1.6 Hz, 1H), 7.05 (ddd, ABXY系の成分, J = 8.7, 7.2, 5.8 Hz,
1H), 4.00 (br s, 3H).

（実施例１４、１５、および１６）
３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１４）、３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、ＡＴＲＯＰ－１（１５）、および３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、ＡＴＲＯＰ－２（１６）

ステップ１． ２－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｃ６６）の合成。
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ；１０．１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０．４ｍＬ）中の５－クロロ－１，３－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の－６５℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－６５℃で１時間にわたって撹拌した後に、それを４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパン－２－イルオキシ）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間かけて０℃に加温した。塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；これらの有機層を、５－クロロ－１，３－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（１．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からのものと合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって、Ｃ６６を無色の油状物として得た。合わせた収量：３．１０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、６５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.92 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 3.94
(t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H).

ステップ２． メチル３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ６７）の合成。
トルエン（３０ｍＬ）中のＰ１（１．８０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、Ｃ６６（３．０３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（３．９６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、クロロホルム錯体（３２２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ；３８３ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、反応混合物を１００℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ６７を無色の油状物（１．８０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、生成物が脂肪族不純物を含有することを示し；それをそのまま、次のステップに進めた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物のピークのみ: δ
7.59 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m,
2H), 4.03 (br s, 3H), 3.83 (s, 3H).

ステップ３． ３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１４）の合成。
水（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合物中のＣ６７（先行するステップから；１．８０ｇ、＜４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９７６ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、１４への変換を示した：LCMS m/z 370.9 [M-H]^-。反応混合物を真空下で濃縮した後に、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸の添加によって、およそ４のｐＨに酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ７％から４７％；流速：６０ｍＬ／分）によって精製した。１４を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去し、続いて、１Ｍ塩酸の添加によって、およそ４のｐＨに酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１４）を白色の固体として得た。収量：１．０１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２ステップで４３％。LCMS m/z 373.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9,
5.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.0, 8.9, 2.4 Hz,
1H), 4.00 (t, J = 0.9 Hz, 3H).

ステップ４． ３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、ＡＴＲＯＰ－１（１５）および３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、ＡＴＲＯＰ－２（１６）の単離。
超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール；背圧：１００バール；流速：８０ｍＬ／分）を使用して、先行するステップからの生成物１４（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をその構成要素のアトロプ異性体に分離した。第１に溶離するアトロプ異性体、オフホワイト色の固体を３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、ＡＴＲＯＰ－１（１５）と指定し、第２に溶離するアトロプ異性体、白色の固体を、３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、ＡＴＲＯＰ－２（１６）と指定した。
１５ － 収量：０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、分離で４５％。LCMS m/z 373.2
(塩素同位体パターンが認められた) [M+H]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.66 (br s, 1H), 8.08
(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, ABX系の成分, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, ABXY系の成分,
J = 9.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
保持時間：１．１６分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ５％を０．２５分間にわたって、次いで、２．２５分かけてＢ５％から７０％；背圧：１００バール；流速：２．５ｍＬ／分）。
１６ － 収量：０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、分離で４９％。LCMS m/z 373.3
(塩素同位体パターンが認められた) [M+H]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.66 (br s, 1H), 8.08
(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, ABX系の成分, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, ABXY系の成分,
J = 9.0, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
保持時間：１．３４分（１５のために使用されたものと同一の分析条件）。

（実施例１７）
６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１７）

ステップ１． エチル６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｃ６８）の合成。
トルエン（３．０ｍＬ）中のＣ６２（１９４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、Ｐ９（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．６ｍｇ、２２．５μｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ；２７．６ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から８％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ６８をオレンジ色の固体として得た。収量：１３４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 369.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 (br dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H),
7.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.00
(ddd, J = 10.0, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 1.2
Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１７）の合成。
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中のＣ６８（１３０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した後に、それを水（５ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（２×８ｍＬ）で洗浄した。水層を、塩酸（１Ｍ；３ｍＬ）の添加によって４のｐＨに酸性化し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出し；合わせた酢酸エチル層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ８％から３８％；流速：３０ｍＬ／分）によって、６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１７）を白色の固体として得た。収量：４８．４ｍｇ、０．１４２ｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 338.9 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.19
- 7.07 (m, 2H), 4.05 (br s, 3H).

（実施例１８）
６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１８）

ステップ１． エチル６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（Ｃ６９）の合成。
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＰ１０（７３．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｃ６２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７２．０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１分間にわたって窒素で脱気し、その後すぐに、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．７ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを濾過し；濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から７％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ６９を無色のゴム状物として得た。収量：３９．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、６１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (br d,
AB四重線の半分, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, ABX系の成分, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.0, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.36
(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２． ６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１８）の合成。
メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中のＣ６９（８４．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９１．６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを水（５ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（４ｍＬ）で洗浄した。水層を、塩酸（１Ｍ；３ｍＬ）の添加によってｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し；合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２５％から５０％；流速：２５ｍＬ／分）に、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するプロパン－２－オール）；流速：７０ｍＬ／分］を続けて、６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１８）を白色の固体として得た。収量：９．７１ｍｇ、２７．２μｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 356.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
7.45 (br d, AB四重線の半分, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, ABX系の成分, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 10.6, 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.06
(br s, 3H).

（実施例１９）
６－フルオロ－３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１９）

ステップ１． メチル６－フルオロ－３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ７０）の合成。
トルエン（３ｍＬ）中のメチル３－クロロ－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、（２，３，４－トリフルオロフェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（８５．８ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２；１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応容器を排気し、窒素を装入し；この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、反応混合物を１６時間にわたって１２０℃で加熱した。次いで、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）によって、Ｃ７０をゴム状物として得た。収量：７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 341.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.44
(dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.02
(m, 2H), 3.83 (s, 3H).

ステップ２． ６－フルオロ－３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１９）の合成。
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２４．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中のＣ７０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ２に調節し、その後すぐに、それを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－フルオロ－３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１９）を固体として得た。収量：１１．５ｍｇ、３５．２μｍｏｌ、１７％。LCMS m/z 327.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.01 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H),
7.37 - 7.23 (m, 2H).

（実施例２０）
６－クロロ－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２０）

ステップ１． （４－クロロ－２－フルオロフェニル）（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン（Ｃ７１）の合成。
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．４Ｍ；０．４４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロベンゼン（２００ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２０８ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。撹拌を－７８℃で１時間にわたって継続し、その後すぐに、反応混合物を２０℃に加温し、２０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、塩酸（１Ｍ；３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加し、得られた水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し；シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）によって、Ｃ７１を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 287.1 [M+H]⁺。

ステップ２． エチル６－クロロ－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ７２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ７１（１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファニル酢酸エチル（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱し、その後すぐに、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）、続く、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、Ｃ７２を白色の固体として得た。この材料をそのまま、次のステップに進めた。収量：１５ｍｇ、４１μｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 369.0 (ジクロロ同位体パターンが認められた) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (d, AB四重線の半分, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, ABX系の成分, J =
8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1
Hz, 3H).

ステップ３． ６－クロロ－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２０）の合成。
水（１．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ７２（１５ｍｇ、４１μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下での濃縮によって除去した後に、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｏｕｒｙｏｎ Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、２１．２×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．１％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ６０％から７０％）を使用して精製して、６－クロロ－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２０）を白色の固体として得た。収量：３．２ｍｇ、９．４μｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 294.9 (ジクロロ同位体パターンが認められた) [M-COOH]^-.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30
(br s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 4H).

（実施例２１）
３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２１）

ステップ１． ２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｃ７３）の合成。
この３ステップシークエンスを、ライブラリフォーマットで実施した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー｛［ＩｒＯＭｅ（ｃｏｄ）］_２；６．６ｍｇ、１０μｍｏｌ｝および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．３４ｍｇ、４．９９μｍｏｌ）、続いて、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（およそ２９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、その後すぐに、反応バイアルのキャップを締め、反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ濃縮器を使用して溶媒を除去し、Ｃ７３を得、それをそのまま、次のステップに入れた。

ステップ２． メチル３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ７４）の合成。
１，４－ジオキサン中のＰ１の溶液（０．１Ｍ；１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｃ７３（先行するステップから；≦０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、水（０．２ｍＬ）およびフッ化カリウム（１７４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３ Ｐｄ Ｇ２；２．６ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルのキャップを締め、バイアルを８０℃で１６時間にわたって振盪し、その後すぐに、Ｓｐｅｅｄｖａｃ濃縮器を使用して、揮発性物質を除去した。残渣を水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し；Ｓｐｅｅｄｖａｃ濃縮器を使用して、合わせた有機層を蒸発して、Ｃ７４を得、それをそのまま、次のステップに入れた。

ステップ３． ３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２１）の合成。
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｃ７４（先行するステップから；≦０．２０ｍｍｏｌ）、続いて、メタノール（０．４ｍＬ）に添加し、その後すぐに、反応バイアルのキャップを締め、バイアルを３０℃で２時間にわたって振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ濃縮器を使用しての蒸発の後に、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウムを含有する水（ｐＨ１０）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１２％から５２％；流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２１）を得た。収量：８．４ｍｇ、２５μｍｏｌ、２ステップで２５％。LCMS m/z 339 [M+H]⁺。保持時間：３．１６分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：Ｂ１０％を０．５０分間にわたって；３．５分かけてＢ１０％から１００％；流速：０．８ｍＬ／分。

（実施例２２）
６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２２）

ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ；４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の９（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、その温度で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを０℃に冷却し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ、２．８１ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ）を再び添加した。反応混合物を室温に加温し；それを室温でさらに１６時間にわたって撹拌した後に、それを冷却水（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。得られた固体を濾過によって収集し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９：１、２０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９：１、１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中５％から１５％（メタノール中５％酢酸）］に掛けて、６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２２）を白色の固体として得た。収量：２１７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 343.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,
1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73
(ddd, J = 10.5, 8.1, 6.0 Hz, 1H).

（実施例２３）
６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２３）

ステップ１． メチル６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ７５）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中のＰ２（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，４，５－トリフルオロベンゼン（１５１ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（１０４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７．２ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）を、続いて、トルエン中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの溶液（１Ｍ；５９．５μＬ、５９．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって６０℃で加熱し、その後すぐに、それを水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から６％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ７５を黄色の固体として得た。収量：１８０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、８９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46
(dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 10.1, 8.7, 6.6
Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).

ステップ２． ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２３）の合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物中のＣ７５（１８０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化リチウム（１２７ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、それを減圧下で濃縮し；残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸の添加によっておよそ５のｐＨに調節した。得られた懸濁液を濾過し、収集された固体を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３０×７５ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１３％から５３％；流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２３）を白色の固体として得た。収量：８４．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 280.9 [M-COOH]^-. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.65 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz,
1H), 7.39 (ddd, J = 9.0, 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.5 Hz,
1H), 7.23 (ddd, J = 10.8, 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.4 Hz,
1H).

（実施例２４）
３－（３－クロロ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２４）

テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２３（１６４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の－６５℃溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ；０．５２８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－６０℃で１時間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－クロロスクシンイミド（６７．１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、それを塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ４７％から８７％；流速：２５ｍＬ／分）によって、３－（３－クロロ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２４）を黄色の固体として得た。出発材料２３（２９．４ｍｇ）も白色の固体として単離した。収量：１６．１ｍｇ、４４．６μｍｏｌ、９％（回収された出発材料に基づく１１％）。LCMS m/z 358.8 (塩素同位体パターンが認められた) [M-H]^-.
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H),
7.40 (ddd, J = 10.3, 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.0, 8.9, 2.4 Hz, 1H).

（実施例２５）
６－フルオロ－３－（３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２５）

ステップ１． メチル６－フルオロ－３－（３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ７６）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合物中のＰ１（０．２１０ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、（３－メトキシフェニル）ボロン酸（０．２２１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（０．３０９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間にわたってパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４．０ｍｇ、７２．７μｍｏｌ）を一度に添加し、反応バイアルを密封し、反応混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター＋マイクロ波シンセサイザー内で、２５分間にわたって１２５℃で照射し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ７６への変換を示した：LCMS m/z 285.2 [M-OCH₃]⁺。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後に、それを珪藻土の小さなプラグを通して濾過し；濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル上で吸着し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｃ７６を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 285.2 [M-OCH₃]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (dd,
J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9
Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.9, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.7 Hz,
1H), 6.96 (br ddd, J = 7.5, 1, 1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 3.84
(s, 3H), 3.79 (s, 3H).

ステップ２． ６－フルオロ－３－（３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２５）の合成。
水酸化リチウム（０．１４８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、メタノール（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中のＣ７６（１１５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３時間にわたって６５℃で加熱した。次いで、それを塩酸（１Ｍ；１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾過し、真空下で濃縮し、得られた材料をジクロロメタン（１０ｍＬ）で粉砕し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）ですすいで、６－フルオロ－３－（３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２５）をオフホワイト色の固体として得た。収量：６４．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 300.9 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 13.24 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H),
7.44 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J =
9.0, 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).

市販されていない出発材料を含めて、表１に記されている合成方法を使用して実施例２６～１５９を生産した。

タンパク質産生
ＮからＣ末端へと：６ｘＨｉｓ、ＭＢＰ、ＴＥＶプロテアーゼ部位（ＥＮＬＹＦＱＧ）、ビオチンアクセプターペプチド（ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ）、およびヒトＢＣＫＤＫ（プロセシング前タンパク質の残基３１～４１２、ＮＰ００５８７２．２）を含有するｐＥＴベクターを使用して、ＢＣＫＤＫタンパク質を生成した。ＬＢ培地中で、タンパク質をＢＬ２１（ＤＥ３）Ｅ．ｃｏｌｉにおいてＧｒｏＥＬ－ＧｒｏＥＳと同時発現させ、タンパク質産生を１のＯＤ_６００で、０．５ｍＭ ＩＰＴＧおよび０．５ｍｇ／ｍＬ Ｌ－アラビノースで誘発し、２６℃で１６時間にわたって増殖させた。マイクロフルイダイザーを使用して、１００ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、およびプロテアーゼ阻害剤中で、細菌を溶解させた。ＭＢＰタグ付きタンパク質をアフィニティークロマトグラフィーによって、アミロース樹脂を使用して精製し、ＴＥＶプロテアーゼインキュベーション、続く、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、３００ｍＭ Ｌ－アルギニン、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１０％グリセロール中でのゲル濾過クロマトグラフィーによって、ＭＢＰをＢＣＫＤＫから除去した。

Ｅ．ｃｏｌｉ ＬｐｌＡを含有するｐＥＴベクターを、ＬＢ培地内でＢＬ２１（ＤＥ３）Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現させ、タンパク質産生を１のＯＤ_６００で、０．７５ｍＭ ＩＰＴＧで誘発し、３０℃で１６時間にわたって増殖させた。マイクロフルイダイザーを使用して、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５、３５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および１ｍＭ ＤＴＴ中で、細菌を溶解させた。ＬｐｌＡタンパク質を、１Ｍ硫酸アンモニウムで清澄化溶解産物から沈殿させ、ゲル濾過クロマトグラフィーによって５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．５、３５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１０％グリセロール中でさらに精製した。

ヒトＢＣＫＤＨＥ１α－Ｅ２融合基質をｐＥＴベクターにクローニングしたが、これは、ＮからＣ末端へと：Ｅ２のリポイル結合ドメイン（プロセシング前の残基６２～１６０、ＮＰ００１９０９．４）、ＴＥＶプロテアーゼ部位（ＬＥＮＬＹＦＱＧ）、Ｅ１αからの残基３３１～３４５（プロセシング前、ＮＰ０００７００．１）、および６ｘＨｉｓを含有した（Ｔｓｏ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４、２８９（３０）、２０５８３～２０５９３）。融合基質をＬＢ培地中でＢＬ２１（ＤＥ３）Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現させ、タンパク質産生を１のＯＤ_６００で、０．７５ｍＭ ＩＰＴＧで誘発し、１６時間にわたって３０℃で増殖させた。マイクロフルイダイザーを使用して、５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．５、３５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、およびプロテアーゼ阻害剤中で、細菌を溶解させた。Ｎｉ－ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー、続いて、５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．５、３５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１０％グリセロール中でのゲル濾過クロマトグラフィーによって、融合基質を精製した。リポイル化のために、融合基質をＬｐｌＡと共に１０：１（基質：ＬｐｌＡ）比で、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４、６ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＤＬ－６，８－チオクト酸中で、３７℃でインキュベートした。Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣに連結したＡｇｉｌｅｎｔ ６５３０ Ｑ－ＴＯＦを使用して、反応をモニターした。ゲル濾過クロマトグラフィーによって、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール中で、最終リポイル化融合基質を精製した。

インビトロＦＲＥＴ
ＢＣＫＤＫ活性を、上で記述された通りのＨＩＳタグ付き融合ＢＣＫＤＨＥ１α－Ｅ２基質タンパク質のリン酸化によってモニターし、時間分解－蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイシステムを使用して検出した。化合物を３８４ウェルプレートにスポットし、精製ヒトＢＣＫＤＫタンパク質を、プレーティングされた化合物に添加した。インキュベーションの後に、ＬＢＤ－リンカー－Ｅ１リン酸化シークエンスを１５μＭ ＡＴＰの存在下で添加した。反応をＥＤＴＡで停止させた。リン酸化基質はウサギ抗Ｅ１ホスホＳｅｒ２９３抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ － Ａ３０４－６７２Ａ）の添加によって認識され、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、抗ＨＩＳドナー分子（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ － ＡＤ０２０５、ＡＤ０１１０、ＡＤ０１１１）および抗ウサギアクセプター分子（Ｕｌｉｇｈｔ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ － ＴＲＦ５０２Ｄ、ＴＲＦ５０２Ｍ、ＴＲＦ５０２Ｒ）の添加によって生じさせた。リン酸化Ｅ１の認識は、ドナーおよびアクセプター分子を近くに接近させ、３２０ｎｍでの励起は、ＥｕｒｏｐｉｕｍドナーからＵｌｉｇｈｔアクセプター色素へのエネルギー転移を引き起こし、次いで、このことが６６５ｎｍで発光した。シグナル強度はＢＣＫＤＫ－媒介基質リン酸化のレベルと比例した。反応をＤＭＳＯでのゼロパーセント作用、および６００μＭラディシコール、既知のＢＣＫＤＫ阻害剤での１００パーセント作用に対して正規化した。ＩＣ_５０曲線を、ＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を使用して作成した。

表２において、アッセイデータ（ＩＣ_５０）を、上記アッセイに従って下の実施例について表す（試験された反復試験の回数（数字）に基づき、２つの有意な数値に対して相乗平均として）。

ホスホＢＣＫＤＨＡ Ａｌｐｈａ Ｓｕｒｅｆｉｒｅ細胞アッセイ
アッセイを行う前に、ＢＣＫＤＨ抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ａ３０３－７９０Ａ）を、ＣｈｒｏｍａＬｉｎｋ（商標）Ｏｎｅ－Ｓｈｏｔ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＴｒｉＬｉｎｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂ－９００７－００９Ｋ）を使用してビオチン化し、ホスホ（Ｓ２９３）ＢＣＫＤＨＡ抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ａ３０３－６７２Ａ）を、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ－Ｌｉｎｋ（登録商標） ＣａｐｔＳｕｒｅ（商標）Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＴＧＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ６３００００７）を使用してＣａｐｔＳｕｒｅ（商標）タグ付けした。ヒト骨格筋細胞（Ｇｉｂｃｏ Ａ１１４４０）を、細胞へのｈＴＥＲＴの導入より予め不死化した。

ヒト骨格筋細胞（Ｇｉｂｃｏ Ａ１１４４０）を、３８４ウェルプレートに１５，０００生細胞／ウェルの密度で播種し、培地サプリメントおよびニワトリ胚抽出物（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ Ｃ－２３０６０およびＣ－２３１６０、ＭＰ９２８５０１４５）を含有する骨格筋増殖培地中で増殖させた。終夜のインキュベーションの後に、培地を除去し、ＢＣＫＤＫ阻害剤をアッセイ培地（ＰＢＳ中で１０倍希釈した増殖培地）に添加した。６０分後に、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、２ｎＭビオチン化全ＢＣＫＤＨ抗体および１倍プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ５８７２）を含有する緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃９８０３）１０μＬ中で溶解させた。試料を６０分間にわたってインキュベートし、１倍イムノアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬ０００Ｆ）中の希釈されたＣａｐｔＳｕｒｅタグ付きホスホＢＣＫＤＨＡ抗体５μＬ（１：４００）および抗ＣａｐｔＳｕｒｅアクセプタービーズ（４０μｇ／μＬ）を溶解産物に添加した。６０分のインキュベーションの後に、光から保護しながら、ストレプトアビジンドナービーズ５μＬ（４０μｇ／μＬ）ビーズを１倍イムノアッセイ緩衝液中で添加した。ホスホおよび全ＢＣＫＤＨ抗体が近接しているときは蛍光が発光され、Ｓ２９３ＢＣＫＤＨのリン酸化を意味した。蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでモニターした。ゼロパーセント作用をＤＭＳＯ処理から決定し、最大作用をＢＣＫＤＫ阻害剤ＢＴ２に対して推定した（Ｔｓｏ，Ｓ．Ｃ．；Ｇｕｉ，Ｗ．Ｊ．；Ｗｕ，Ｃ．Ｙ．；ら、Ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｌｐｈａ－ｋｅｔｏａｃｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４、２８９、２０５８３～２０５９３）。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を使用して、ＩＣ_５０曲線を作成した。

表３において、アッセイデータ（ＩＣ_５０）を、上記アッセイに従って下の実施例について表す（試験された反復試験の回数（数字）に基づき、２つの有意な数値に対して相乗平均として）。

腎疾患モデル
ＺＳＦ１（ＺＳＦ１－Ｌｅｐｒ^ｆａＬｅｐｒ^ｃｐ／Ｃｒｌ）ラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｓから購入したが、それらは２０週齢であり、その時点で、ＢＴ２ １．３６ｇ／ｋｇを含有するＴｅｋｌａｄ ２９２０飼料を自由に投与された。４週間のＢＴ２処置の後に、５時間の採尿を行った。肥満ＺＳＦ１ラットは尿１４．２±７．６ｍＬを生じた一方で、ＢＴ２処置ラットは尿４．４±２．７ｍＬを生じた。ＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）によってタンパク質を尿において測定し、クレアチニンに対して正規化した（Ｓｉｅｍａｎ’ｓ）。肥満ＺＳＦ１ラットは、クレアチニン１ｍｇあたりタンパク質６１．６±４．４ｍｇを有した一方で、ＢＴ２処置ラットは、クレアチニン１ｍｇあたりタンパク質５５．４±７．２ｍｇを有した。さらに４週間のＢＴ２処置の後に、動物を安楽死させた。腎臓重量は、肥満ＺＳＦ１ラットでは２．５±０．３ｇであったが、ＢＴ２処置の後には２．０９±０．１ｇであった。組織切片を腎臓から調製し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。獣医病理学者が切片を糖尿病性腎症について、０～４のスケールで格付けした。肥満ＺＳＦ１ラットは、３．８±０．４の糖尿病性腎症スコアを有した一方で、ＢＴ２処置ラットは、２．９±０．８の糖尿病性腎症スコアを有した。データを平均±ＳＤとして報告する。

心不全モデル
ＺＳＦ１（ＺＳＦ１－Ｌｅｐｒ^ｆａＬｅｐｒ^ｃｐ／Ｃｒｌ）ラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｓから購入したが、それらは２０週齢であり、その時点で、実施例９（０．３５ｇ／固形飼料ｋｇおよび１．３５ｇ／固形飼料ｋｇ）を含有するＴｅｋｌａｄ ２９２０飼料を自由に投与された。７週間の処置後に、すべての動物で心エコーを行った。標準固形飼料でのＺＳＦ１肥満ラットは、固形飼料でのＺＳＦ１痩せラットと比較して、駆出率（ＥＦ）％の１％低下（８３．６６±２．９６ 対 ８２．７０±２．５７）および短縮率（ＦＳ）％の２．５％低下（７４．１１±４．６２ 対 ７１．７７±３．６６）を示した。高用量実施例９飼料を給餌された動物は、対照固形飼料を給餌されたＺＳＦ１肥満ラットと比較して、ＥＦ％の有意な４％の改善（８５．５８±３．５２）およびＦＳ％の有意な６％の改善（７５．８０±２．３０）を示した。処置の９週間後に、すべての動物で運動能力を評価した。標準固形飼料でのＺＳＦ１肥満ラットは、固形飼料でのＺＳＦ１痩せラットと比較して、移動距離の有意な７３％低下（５８４．２５±１２１．１５ 対 １５８．４８±３２．８９メートル）および疲れるまでの時間の４６％低下（３９．８３±５．５２ 対 ２１．５５±２．５６分）を示した。高用量実施例９飼料でのＺＳＦ１肥満ラットは、固形飼料でのＺＳＦ１肥満ラットと比較して、移動距離の有意な２４％上昇（１９６．６４±４７．４７ｍ；ｐ＝．００８）および疲れるまでの時間の１４％上昇（２４．５０±３．５４分；ｐ＝．０１１）の両方を示し、運動能力の改善を示した。１１週間の処置の後に、動物を安楽死させ、心臓全体および左房を秤量した。対照固形飼料を給餌されたＺＳＦ１肥満ラットは、左房重量の増加を示し（２７．６４±４．０５ｍｇ 対 ３４．２３±４．７４ｍｇ）、心臓肥大の発生と一致した。高用量実施例９飼料を給餌された動物は、対照固形飼料を給餌されたＺＳＦ１肥満ラットと比較して、左房重量の１４％低下を示した（２９．３２ｍｇ±４．３０ｍｇ；ｐ＝０．０６）。データは、平均±ＳＤとして報告する。

粉末Ｘ線回折分析
Ｃｕ放射線源（Ｋ－α平均）が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を使用して、実施例９の化合物での粉末Ｘ線回折分析を行った。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、検出器ＰＳＤ開口部を２．９９度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０１度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを３．０ｍｍの固定距離に設定した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に回転させることによって調製した。

データはＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１０の閾値を持つ選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大＋／－０．２°２シータである（ＵＳＰ－９４１）。図１、２および３はそれぞれ、結晶性無水形態１、実施例９および結晶性無水形態２、実施例９、および実施例９の非晶質形態３の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。これらの図からのＰＸＲＤデータをさらに下に記述する。

本出願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本出願に組み込まれる。

本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、種々の修正および変形が為され得ることが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書において開示される発明の実践から、当業者に明らかであろう。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、下記の特許請求の範囲によって指し示されることが意図されている。

Claims (29)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｚは、Ｓであり、
   Ａは、
   
   

   

   
   であり、
   Ｘ_１は、ＣＲ^１１であり、
   Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択され、
   Ｒ^２は、フルオロまたはクロロであり、
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^１１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）フルオロシクロアルキル、または（Ｃ_１～Ｃ_４）フルオロアルコキシから選択され、
   Ｒ^１０は、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、
   Ａが、
   

   

   であり、Ｘ_１がＣＲ^１１である場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも１個は、ハロであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の他の少なくとも１個は、Ｈ以外である］
   または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
2. Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ、Ｈであり、Ｒ^２が、フルオロである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
3. Ｒ^５が、フルオロ、クロロ、シアノまたは（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ^１０が、Ｈ、フルオロまたはクロロである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
4. Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、および（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから独立に選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
5. Ｒ^１１が、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
6. ６－フルオロ－３－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ６－クロロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メチルフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ６－クロロ－３－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、
   ＡＴＲＯＰ－２；
   ３－（３－クロロ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ６－クロロ－３－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；
   ６－クロロ－３－（３－エチル－２，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；もしくは
   アンモニウム３－（３－エチル－２，４，５－トリフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート；
   である化合物または薬学的に許容できるその塩。
7. ６－フルオロ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸；または
   ３－（６－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸、
   ＡＴＲＯＰ－２；
   である化合物または薬学的に許容できるその塩。
8. 

   である化合物または薬学的に許容できるその塩。
9. 

   である化合物。
10. 

    ；
    である化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
11. 

    である化合物。
12. 脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置するための、請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
13. 非アルコール性脂肪性肝炎を処置する、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 心不全、心臓血管死、うっ血性心不全、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ Ｉ～ＩＶ症状を伴う心不全、左室機能の低下を伴う心不全（ＨＦ－ｒＥＦ）、左室機能が保たれた心不全（ＨＦ－ｐＥＦ）、ミッドレンジの駆出率を伴う心不全（ＨＦ－ｍｒＥＦ）、心臓血管死、ＩＩ型真性糖尿病を伴う患者における心不全、冠状動脈性心疾患、不安定狭心症、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置する、またはそれによる入院のリスクを低下させる、および心臓血管リスクを修正するための、請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
15. 心不全を処置する、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、腎疾患、末期腎疾患、進行のリスクがある慢性腎疾患、およびメープルシロップ尿症を処置するための、請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
17. 腎疾患を処置する、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を処置するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
19. 肝細胞癌を処置する、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 治療有効量の、請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
21. 請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物；
    抗糖尿病剤；非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤、腎臓疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
    医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
    を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。
22. 前記第２の化合物が、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸；［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸；２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；または２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩である、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
23. 前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤が、ＡＣＣ阻害剤、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ－２阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、メトホルミン、またはインクレチン受容体モジュレーターである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
24. 前記抗糖尿病剤が、ＳＧＬＴ－２阻害剤、メトホルミン、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ－４阻害剤、またはＰＰＡＲアゴニストである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
25. 前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、シタグリプチンまたはエルツグリフロジンである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
26. 前記抗心不全剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＳＧＬＴ－２阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害剤、ベータアドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬または血管拡張剤である、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
27. 前記抗心不全剤が、バルサルタン、サクビトリル、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンまたはエルツグリフロジンである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
28. 構造：
    

    

    を有する化合物または薬学的に許容できるその塩の結晶であって、
    （ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）７．６±０．２、１４．６±０．２、および２７．９±０．２の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶。
29. 構造：
    

    

    を有する化合物または薬学的に許容できるその塩の非晶質。
    

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