JP7704986B2 - ３，４－ジヒドロイソキノリン類化合物の塩及びその応用 - Google Patents

Description

本発明は、出願日が２０２１年１２月８日の中国特許出願２０２１１１４９４６６７．８の優先権を主張する。本発明は、上記中国特許出願の全文を援用する。

本発明は、医薬技術分野に属し、３，４－ジヒドロイソキノリン類化合物の塩、その結晶形態及び具体的な結晶形、それを含む医薬組成物及びその医薬分野への応用に関する。

タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ、ＰＲＭＴｓ）は、タンパク質アルギニンメチル化反応を触媒できるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ又はＡｄｏＭｅｔ）依存性メチルトランスフェラーゼであり、具体的には、ＡｄｏＭｅｔに由来するメチル基をヒストン又はその他のタンパク質のアルギニン残基の末端のグアニジノ窒素原子に転移するとの役目を担う。ＰＲＭＴｓは、例えば選択的スプラシイング、転写後調節、ＲＮＡプロセシング、細胞増殖、細胞分化、アポトーシス及び腫瘍形成に関与する等、タンパク質のメチル化において重要な役割を果たす。アルギニンのメチル化を触媒する様々な方法により、ＰＲＭＴファミリーのメンバーは３種類に分類されることができ、ＰＲＭＴ１－４、ＰＲＭＴ６、ＰＲＭＴ８はＩ型に属し、モノメチル化及び非対称性ジメチル化を触媒するが、ＰＲＭＴ５及びＰＲＭＴ９はＩＩ型に属し、対称性ジメチル化を触媒し、ＰＲＭＴ７はＩＩＩ型に属し、モノメチル化を触媒する。

ＰＲＭＴ５は、Ｐｏｌｌａｃｋらによる酵母ツーハイブリッド研究でＪａｋ２（Ｊａｎｕｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２）に結合するタンパク質複合体から最初に分離されたため、ＪＢＰ１（ｊａｋ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）とも呼ばれる。ＰＲＭＴ５は、遺伝子転写及びタンパク質修飾のプロセスを調節できるのみならず、腫瘍細胞の成長において、細胞増殖、分化、アポトーシスを調節する作用も果たすものであり、極めてポテンシャルのある腫瘍治療の標的である。こでまでのところ、ＰＲＭＴ５阻害剤の研究開発はすべて初期段階にあり、最も進んでいるものはＧＳＫ社より発表されたＧＳＫ３３２６５９５であり、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験に入った。Ｊａｎｓｓｅｎより初めて発表されたＪＮＪ－６４６１９１７８、Ｐｆｉｚｅｒより発表されたＰＦ－０６９３９９９９、及びＰｒｅｌｕｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓより発表されたＰＲＴ－５４３はすべて第Ｉ相臨床試験の段階である。現在、ＰＦ－０６９３９９９９及びＰＲＴ－５４３は、構造式がまだ公開されていない。ＧＳＫ３３２６５９５及びＪＮＪ－６４６１９１７８の構造式は以下のとおりである。

現在、ＰＲＭＴ５阻害剤の販売が未だ承認されていないため、良好な治療効果と良好な投与性を両立させた新規ＰＲＭＴ５阻害剤の設計及び合成は重要な臨床応用価値を有する。

第１の態様によれば、本発明は、無機酸付加塩又は有機酸付加塩である式（Ａ）で表される化合物の塩を提供する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記無機酸付加塩は、硫酸塩又はリン酸塩である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記有機酸付加塩は、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩及びゲンチジン酸塩から選択され、好ましくはリンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩又はグルコン酸塩であり、好ましくはリンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、Ｌ－酒石酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩又はグルコン酸塩であり、更に好ましくはリンゴ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩又はグルコン酸塩であり、より更に好ましくはリンゴ酸塩又はシュウ酸塩であり、より更に好ましくはＬ－リンゴ酸塩又はシュウ酸塩である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ａ）で表される化合物の塩において、式（Ａ）で表される化合物と有機酸または無機酸分子との化学配合比は、１：０．５～２であり、好ましくは１：１～１．５であり、さらに好ましくは１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４または１：１．５であり、さらに好ましくは１：１、１：１．３、１：１．４または１：１．５であり、さらに好ましくは１：１または１：１．５であり、さらに好ましくは１：１である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ａ）で表される化合物の塩は、式（Ａ－１）で表される化合物である。

（ここで、Ｘは無機酸または有機酸であり、ｎは０．５～２から選択され、好ましくは１～１．５であり、さらに好ましくは１、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５であり、さらに好ましくは１、１．３、１．４または１．５であり、さらに好ましくは１：１または１：１．５であり、よりさらに好ましくは１である。）
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｘは無機酸であり、硫酸およびリン酸から選択される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｘは有機酸であり、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸及びゲンチジン酸から選択され、好ましくはリンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、Ｌ－乳酸、アジピン酸、クエン酸又はグルコン酸であり、好ましくはリンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、アジピン酸、クエン酸又はグルコン酸であり、更に好ましくはリンゴ酸、シュウ酸、クエン酸又はグルコン酸であり、より更に好ましくはリンゴ酸又はシュウ酸であり、より更に好ましくはＬ－リンゴ酸又はシュウ酸である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物は、固体形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物は、結晶形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ａ－１）で表される化合物は、式（Ｂ）で表される化合物である。

（ここで、ｎは０．５～２から選択され、好ましくは１～１．５であり、さらに好ましくは１、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５であり、好ましくは１または１．５である。）

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ｂ）で表される化合物は、固体形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ｂ）で表される化合物はＫＢｒ錠剤法を用いた赤外スペクトルは以下の位置（±４ｃｍ^－１）：３３０１、２９４０、１６１１、１５２８、１４５６、１３６８、１０４５にある特徴ピークを含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ｂ）で表される化合物は、式（Ｂ－１）で表される化合物である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ｂ－１）で表される化合物は、固体形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ｂ－１）で表される化合物は、結晶形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形Ｉであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．２、６．５、１３．３、１９．１に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．２、６．５、１３．３、１９．１、２０．１、２２．０に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．２、６．５、１３．３、１８．３、１９．１、２０．１、２２．０に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα線を使用する場合、基本的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｉは、示差走査熱量曲線が１１３±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｉは、示差走査熱量曲線が１０２．１５±５℃及び１１３±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｉは、熱重量分析曲線が室温～１１０±５℃の間に８．６５２２％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．９、６．６、１３．２、１８．７、１９．８に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．９、６．６、１３．２、１８．７、１９．８、２２．１、２６．５に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．９、６．６、１３．２、１８．７、１９．８、２２．１、２３．３、２６．５に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．９、６．６、１３．２、１８．７、１９．８、２０．３、２２．１、２３．３、２６．５に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．９、６．６、１２．３、１３．２、１８．７、１９．８、２０．３、２２．１、２３．３、２４．０、２６．５に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．９、６．６、１２．３、１３．２、１８．７、１９．８、２０．３、２２．１、２３．３、２４．０、２６．５、２８．８に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図２に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、示差走査熱量曲線が１０３．５８±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、示差走査熱量曲線が８９．８±５℃及び１０３．５８±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩは、熱重量分析曲線が室温～８０±５℃の間に２．６３５８％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、２０．３に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、８．８、２０．３、２１．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、８．８、１２．８、１３．３、２０．３、２１．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、８．８、１２．８、１３．３、１４．０、１５．９、２０．３、２１．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図３に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、示差走査熱量曲線が１１７．９３±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、示差走査熱量曲線が７０．８２±５℃及び１１７．９３±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＩＩは、熱重量分析曲線が室温～７５±５℃の間に３．０００１％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形ＩＶであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．４、７．６、８．９、１３．９、２０．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．４、７．６、８．９、１２．１、１３．９、１５．２、２０．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．４、７．６、８．９、１２．１、１３．９、１５．２、１７．８、１８．５、２０．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．４、７．６、８．９、１２．１、１３．９、１５．２、１７．１、１７．８、１８．５、２０．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図４に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、示差走査熱量曲線が１１３．２７±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、示差走査熱量曲線が７７．９１±５℃及び１１３．２７±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＩＶは、熱重量分析曲線が室温～６０±５℃の間に２．６２７１％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形Ｖであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：５．０、１３．６、１８．６、１９．６、２０．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：５．０、６．８、１３．１、１３．６、１８．６、１９．６、２０．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：５．０、６．８、１３．１、１３．６、１６．７、１８．６、１９．６、２０．２、２４．３に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：５．０、６．８、１３．１、１３．６、１６．７、１８．６、１９．６、２０．２、２３．２、２４．３、２５．０に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：５．０、６．８、１３．１、１３．６、１６．７、１８．６、１９．６、２０．２、２３．２、２４．３、２５．０、２８．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図５に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、示差走査熱量曲線が１０４．６９±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、示差走査熱量曲線が６８．３８±５℃及び１０４．６９±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形Ｖは、熱重量分析曲線が室温～７５±５℃の間に３．６０４１％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形ＶＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．５、７．０、９．０、１２．９、２０．２、２１．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．５、７．０、９．０、１２．９、１３．３、１５．８、２０．２、２１．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．５、７．０、９．０、１２．９、１３．３、１３．９、１５．８、２０．２、２１．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．５、７．０、９．０、１２．９、１３．３、１３．９、１５．８、１６．９、２０．２、２１．６、２５．４に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩは、示差走査熱量曲線が１１３．２９±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩは、熱重量分析曲線が室温～１２０±５℃の間に０．３４％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物は、結晶形ＶＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、１３．２、１９．１、２０．０に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、８．９、１３．２、１９．１、２０．０、２１．７に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．３、６．９、８．９、１３．２、１５．１、１９．１、２０．０、２１．１、２１．７に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図７に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩＩは、示差走査熱量曲線が１９７．３±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩＩは、示差走査熱量曲線が９２．４±５℃及び１９７．３±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形ＶＩＩは、熱重量分析曲線が室温～１１０±５℃の間に７．８８％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ａ－１）で表される化合物は、式（Ｃ）で表される化合物である。

（ここで、ｎは０．５～２から選択され、好ましくは１～１．５であり、さらに好ましくは１、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５であり、さらに好ましくは１または１．５である。）

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ｃ）で表される化合物は、固体形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ｃ）で表される化合物はＫＢｒ錠剤法を用いた赤外スペクトルは以下の位置（±４ｃｍ^－１）：３３２０、２９３７、１６１５、１５２６、１４５６、１３６８、１０４７にある特徴ピークを含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ｃ）で表される化合物は、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）で表される化合物である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物は、固体形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記固体形態の式（Ｃ－１）で表される化合物、式（Ｃ－２）で表される化合物は、結晶形態である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形Ｉであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．７、７．１、１０．７、１７．４、２１．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形Ｉであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．７、７．１、１０．７、１６．１、１７．４、２０．１、２１．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形Ｉであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．７、７．１、１０．７、１６．１、１７．４、１９．６、２０．１、２１．２、２３．２に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形Ｉであり、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図８に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．６、１３．０、２１．６に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．６、１３．０、２１．６、２４．５、２５．０に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．６、４．８、１３．０、１８．４、１９．４、２１．６、２４．５、２５．０に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図９に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、その示差走査熱量曲線は、１６２．６±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩであり、その熱重量分析曲線は、室温～１６０±５℃の間に３．２％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．６、１８．７、１９．４に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．６、４．８、１４．０、１６．７、１８．７、１９．４、２３．３に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図１０に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、その示差走査熱量曲線が２０４．９±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、その示差走査熱量曲線は、１３９．９±５℃及び２０４．９±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＩＩであり、その熱重量分析曲線は室温～１５０±５℃の間に６．２％±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＶであり、Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角（±０．２°）：４．６、１３．７、１９．５、２０．０、２２．９に特徴的な回折ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＶであり、Ｃｕ－Ｋα線を用いた場合、基本的に図１１に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＶであり、その示差走査熱量曲線は１３７．４±５℃に吸熱ピークを有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形ＩＶであり、その熱重量分析曲線は室温～１５０±５℃の間に４．２６±０．２％の重量減少を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物は、結晶形Ｖであり、Ｃｕ－Ｋα線を用いて得られた単結晶は三斜晶系、Ｐ１空間群であり、その単位胞パラメータは、｛ａ＝５．５５６９０ （１０） Å，ｂ＝１６．９１０２（２） Å，ｃ＝１８．９４７３ （２） Å，α＝９９．１２８０（１０）°，β＝９０．１７８０（１０）°，γ＝９５．１３４０（１０）°，Ｖ＝１７５０．５７ （４） Å^３｝である。

第２の態様によれば、本発明は、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩのうちの１種または複数種を含む結晶組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶組成物において、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ又は結晶形ＶＩＩは、前記結晶組成物の重量の５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上又は９５％以上を占める。

第３の態様によれば、本発明は、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖのうちの１種または複数種を含む結晶組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記結晶組成物において、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ又は結晶形Ｖは、前記結晶組成物の重量の５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上又は９５％以上を占める。

第４の態様によれば、本発明は、式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ａ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｖ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）で表される化合物、式（Ｃ－２）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｖ又は上記第２の態様又は第３の態様に記載の結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、上記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。

第５の態様によれば、本発明は、上記の各態様で言う式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ａ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｖ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）で表される化合物、式（Ｃ－２）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｖ、上記第２の態様又は第３の態様に記載の結晶組成物、又は上記第４の態様に記載の医薬組成物の薬物としての使用又は薬物の製造における使用を提供する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記薬物は、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療に用いられる；好ましくは、前記細胞増殖性疾患は、腫瘍又はがんである；更に好ましくは、前記腫瘍又はがんは、血液腫瘍又は固形腫瘍である；より更に好ましくは、悪性血液腫瘍又は末期固形腫瘍である；より更に好ましくは、再発・難治性血液腫瘍又は末期悪性固形腫瘍である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記薬物は、少なくとも一部がＰＲＭＴ５によって媒介される疾患を予防及び／又は治療するために用いられる。

第６の態様によれば、本発明は、上記の各態様で言う式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ａ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｖ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）で表される化合物、式（Ｃ－２）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｖ、上記第２の態様又は第３の態様に記載の結晶組成物、又は上記第４の態様に記載の医薬組成物であって、少なくとも一部がＰＲＭＴ５によって媒介される疾患又は細胞増殖性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物を提供する。

第７の態様によれば、本発明は、少なくとも一部がＰＲＭＴ５によって媒介される疾患又は細胞増殖性疾患を予防及び／又は治療するための方法であって、必要とされる個体に対して、治療有効量の上記各態様で言う式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ａ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、固体形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｖ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩ、式（Ｂ）で表される化合物の結晶形ＶＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）で表される化合物、式（Ｃ－２）で表される化合物、固体形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｉ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形ＩＶ、式（Ｃ）で表される化合物の結晶形Ｖ、上記第２の態様又は第３の態様に記載の結晶組成物、又は上記第４の態様に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、上記第５の態様、第６の態様又は第７の態様に記載の少なくとも一部がＰＲＭＴ５によって媒介される疾患は、細胞増殖性疾患である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、上記第５の態様、第６の態様または第７の態様に記載の細胞増殖性疾患は、腫瘍またはがんであり、好ましくは、前記腫瘍またはがんは、血液腫瘍または固形腫瘍であり、さらに好ましくは悪性血液腫瘍または末期固形腫瘍であり、よりさらに好ましくは再発・難治性血液腫瘍または末期悪性固形腫瘍である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、上記第５の態様、第６の態様または第７の態様に記載の腫瘍またはがんは、肺がん、骨がん、胃がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、輸卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、脳がん、下垂体腺腫、メラノーマ、表皮がん扁平上皮癌、並びに慢性および急性白血病から選択され、好ましくは、前記急性白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。

第８の態様によれば、本発明は式（Ａ－１）で表される化合物の製造方法であって、式（Ａ）で表される化合物と酸を好適な溶媒中で反応させ、分離して式（Ａ－１）で表される化合物を得ることを含む製造方法を提供する。

（ここで、Ｘは酸であり、好ましくは、無機酸または有機酸である；ｎは、０．５～２から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態によれば、ｎは１～１．５から選択され、好ましくは１、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５であり、さらに好ましくは１、１．３、１．４または１．５であり、よりさらに好ましくは１である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｘは無機酸であり、硫酸およびリン酸から選択される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｘは有機酸であり、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸及びゲンチジン酸から選択され、好ましくはリンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、Ｌ－乳酸、アジピン酸、クエン酸又はグルコン酸であり、好ましくはリンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、アジピン酸、クエン酸又はグルコン酸であり、更に好ましくはリンゴ酸、シュウ酸、クエン酸又はグルコン酸であり、より更に好ましくはリンゴ酸又はシュウ酸であり、より更に好ましくはＬ－リンゴ酸又はシュウ酸である。

本発明の製造方法によれば、前記式（Ａ）で表される化合物と酸とのモル比は、１～２：０．５～２であり、好ましくは１：１～２であり、さらに好ましくは１：１．１～２である。

本発明の製造方法によれば、反応温度は０～９０℃、好ましくは５～８０℃、好ましくは２０～６０℃、より好ましくは室温～５０℃である。

本発明の製造方法によれば、反応溶媒は、アルコール類、エステル類、ニトリル類、ケトン類、水、アルカン類溶媒、エーテル類溶媒又はヘテロシクロアルカン類溶媒から選択される１種又は２種の組み合わせであり、好ましくは、ＲＯＨ、ＲＣＯＯＲ_１、ＲＣＮ、ＲＣＯＲ_１、水、ＲＯＲ_１、ＲＨ又はヘテロシクロアルカン類溶媒のうちの１種又は２種の組み合わせであり、ここで、Ｒ及びＲ_１は、それぞれ独立に、Ｃ_１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ及びＲ_１は、それぞれ独立に、Ｃ_１－４直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、好ましくは、反応溶媒は、イソプロパノール、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、水、テトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる１種又は２種の組み合わせであり、２種の溶媒からなる混合溶媒である場合、両者の使用量体積比は、１～２０：２０～１、好ましくは１～１９：１９～１、好ましくは１～１０：１０～１である。

本発明の製造方法によれば、前記反応が完了したら、選択的に、－１５～１５℃に降温し、０．５ｈ～５日間静置晶析し、固体を分離し、乾燥し、式（Ａ－１）で表される化合物を得る。好ましくは、晶析温度は５℃であり、晶析時間は１ｈ～３日間である。

本発明の製造方法によれば、前記分離工程は、吸着濾過、吸引濾過、濾過、遠心等の適宜な方法により、得られた式（Ａ－１）で表される化合物を結晶液から分離することを含む。

本発明の製造方法によれば、前記乾燥方法は、任意の適切な既知の方法を採用することができ、好ましくは、室温乾燥、室温真空乾燥又は５０℃条件での乾燥である。具体的な乾燥条件は、例えば、乾燥時間が１ｈ～５日間であることが好ましく、３ｈ～３日間であることがより好ましく、３ｈ～１日間であることが更に好ましい。どの乾燥手段を採用しても、得られた製品における溶媒残留量が品質基準に適合するとよい。

定義及び説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、次の意味を有することを意図する。１つの特定のフレーズまたは用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確と見なされるべきではなく、その一般的な意味に従って理解されるべきである。当本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品名またはその有効成分を指すことを意図する。

本発明で言う式（Ａ）で表される化合物は、シス及びトランス異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、及びそのラセミ体などを含む特定の立体異性体の形態を有してもよく、トランス異性体が好ましい。

本発明で言う「固体形態の式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物」、「固体形態の式（Ｂ）で表される化合物」又は「固体形態の式（Ｃ）で表される化合物」等とは、固体形態である式（Ａ－１）で表される化合物、固体形態である式（Ｂ）で表される化合物、固体形態である式（Ｃ）で表される化合物等であって、式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物の結晶形態及びアモルファス形態等を含む。

本発明で言う「結晶形態の式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物」、「結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物」又は「結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物」等とは、結晶形態である式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物等であって、式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物の無水且つ無溶媒形態、水和物の形態、溶媒和物の形態及び共晶の形態を含む。

用語「溶媒化物」又は「溶媒和物」とは、化学量論比又は非化学量論比の溶媒分子と本発明の式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物などで形成される会合体であって、水分子と１種または複数種の他の溶媒分子とを同時に含む会合体、及び１種のみまたは複数種の他の溶媒分子を含む会合体を含む。

用語「水和物」とは、化学量論比又は非化学量論比の水分子と、本発明の式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物等との会合体を意味する。

前記「無水且つ無溶剤形態」とは、水分子又は溶媒分子を含まない、又は、水分子や溶媒分子が分子間力以外、例えば、吸着方式で結合するように、式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物等と共存することを意味する。

用語「結晶組成物」とは、本発明で言う化合物（式（Ａ）で表される化合物の塩、式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物等）の具体的な結晶形のうちの１種又は複数種を含む固体形態であり、例えば、本発明の一実施形態では、本発明で言う式（Ｂ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩのうちの１種、２種または多種類を含む。そして、本発明の結晶形以外に、結晶組成物は、任意選択的に、他の結晶形態、他の結晶形又は他のアモルファス形態の化合物（式（Ａ－１）で表される化合物、式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物）、又はこれら以外の不純物を含むことができる。当業者であれば、結晶組成物において各成分の含有量の合計が１００％であることを理解すべきである。

前記「室温」は、当分野の通常の意味での室温の温度であり、一般的には１０～３０℃であり、好ましくは２５℃±５℃である。

本発明の文脈において、Ｘ線粉末回折パターンにおける２θ値は、いずれも度（°）を単位とする。

Ｘ線粉末回折パターンにおいて、用語「基本的」又は「基本的に図に示すように」とは、基本的に純粋なある結晶形であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％のピークが所定のパターンに現れる。さらに、製品中のある結晶形の含有量が徐々に低下すると、機器の検出感度により、そのＸ線粉末回折パターンにおける該結晶形に帰属する回折ピークは少なくなる可能性がある。また、任意の結晶形に対して、ピークの位置に多少の誤差が存在することもあり、結晶学分野においても公知である。例えば、サンプルを分析する際の温度の変化、サンプルの移動や機器のキャリブレーションなどにより、ピークの位置が移動でき、２θ値の測定誤差は通常±０．２°である。従って、各結晶形構造を決定する際に、この誤差を考慮すべきであり、用語「基本的」又は「基本的に図に示すように」も、回折ピーク位置におけるこのような相違性を含むことを意図する。

ＤＳＣチャートまたはＴＧＡチャートにおいて、用語「基本的」または「基本的に図に示すように」とは、同種の化合物の同種の結晶形について、連続的な分析において、熱転移開始温度、吸熱ピーク温度、発熱ピーク温度、融点、重量減少開始温度または重量減少終点温度などの誤差が典型的に約５℃であり、通常約３℃以内であることを意味する。ある化合物がある所定の熱転移開始温度、吸熱ピーク温度、発熱ピーク温度、融点、重量減少開始温度又は重量減少終点温度等を有する場合、該温度±５℃であることを意味する。

本明細書で使用される用語「細胞増殖性疾患」とは、その細胞集団の増殖速度が所与の生理学状態及び条件下の予期速度よりも低いか高い病症をいう。

用語「腫瘍」は、良性腫瘍、悪性腫瘍及び境界悪性腫瘍を含み、悪性腫瘍はがんと総称される。

本明細書で使用される用語「予防」とは、疾患又は病症（例えば、がん）で投与された場合、化合物又は医薬（例えば、本願に係る組合せ製品）が投与されていない被験者と比較して、上記化合物又は医薬は被験者のインビボ医学的病症の頻度を減らすか、発症を遅らせることができることを意味する。

本明細書で使用される用語「治療」とは、疾患又は症状の緩和又は改善、潜在的な代謝による症状の改善、疾患又は症状の抑制、例えば、疾患又は症状の進行への抑制、疾患又は症状の軽減、疾患又は症状の消失、疾患又は病症による症状の緩和、又は疾患又は症状の抑制をいう。

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される助剤」という用語は、生体に対して明らかな刺激効果がなく、活性化合物の生物活性および性能を損なわないそれらの担体を指す。

本発明に係る化合物は、以下に挙げられる具体的な実施形態、それを他の化学合成法の組み合わせによって形成される実施形態、ならびに当業者に知られている同等の置換法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製されることができ、好ましい実施形態は、本発明に係る実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の具体的な実施形態における化学反応は、適切な溶媒中で完了し、前記溶媒は、本発明に係る化学変化およびそれに必要な試薬または材料に適していなければならない。本発明に係る化合物を得るために、当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップまたは反応プロセスを変更または選択することが時々必要である。

以下、実施例により本出願を具体的に説明するが、これらの実施例は、本出願を限定するものではない。
本出願で使用されるすべての溶媒は、すべて市販され、さらに精製せずに使用することができる。

本発明の「化学配合比」とは、モル比、すなわちフリーフォーム化合物と酸とのモル比を意味する。

インビトロキナーゼ活性抑制試験は、比較化合物に比べて、式（Ａ）で表される化合物のＰＲＭＴ５及びＭＶ４－１１細胞に対する活性抑制がより良好であることを示した。

インビボ腫瘍抑制試験結果は、比較化合物に比べて、式（Ａ）で表される化合物が顕著な腫瘍活性抑制を有すること、即ち、腫瘍重量及び腫瘍体積に対する抑制効果が顕著であることを示した。

生体内薬物動態試験結果は、式（Ａ）で表される化合物は、より良好な経口投与性能を有し、吸収速度が速く、且つ吸収が良好であることを示した。

上記（１）、（２）又は（３）のいずれか１種または複数種の効果に加えて、式（Ａ）の化合物の塩を開発することは、より価値のある応用の将来性を有する。

式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物が初めて得られる。

固体形態の式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物及び結晶形態の式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物が初めて得られ、分離、移行及び秤量が容易である。

式（Ａ）で表される化合物の塩又は式（Ａ－１）で表される化合物は、良好な溶解効果を有する。

固体形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）で表される化合物が得られ、これは良好な性状を有し、分離、移行及び秤量が容易である。

固体形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）で表される化合物は、高い純度（９５％超）及び／又は収率（８０％超）で調製し、分離することができる。

結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物、式（Ｂ－１）で表される化合物、結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物、式（Ｃ－１）で表される化合物又は式（Ｃ－２）で表される化合物は、良好な結晶を有する。

結晶形態の式（Ｂ）で表される化合物及びその具体的な結晶形、結晶形態の式（Ｃ）で表される化合物及びその具体的な結晶形は、精製及び分離（例えば、濾過）しやすく、製造が簡便である。

結晶形は、良好な物理的安定性と化学的安定性を備え、良好な薬用将来性を有することが好ましい。

実施例１の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例２の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例３の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例４の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンである。 実施例５の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンである。 実施例６の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例７の式（Ｂ）の化合物の結晶形ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例８の式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例９の式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例１０の式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである。 実施例１１の式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンである。

１、Ｘ線粉末回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）

２、示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）

３、熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）

４、核磁気共鳴パターン（ＮｕｃｌｅａｒｍＡｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、ＮＭＲ）
機器型式：Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置（Ｂｒｕｋｅｒ、ＧＥＲ）
内容及びテスト溶媒：^１Ｈ～ＮＭＲ、テスト溶媒はＤＭＳＯ－ｄ６である。

５、赤外分光（Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、ＩＲ）
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００ ＦＴ－ＩＲ赤外分光分析装置
テスト方法：サンプルを３ｍｇ秤量し、ＫＢｒで錠剤を希釈し、室温で検出を行う。具体的なパラメータは、検出範囲：４０００～４００ｃｍ^－１波数、分解能：４ｃｍ^－１である。

６、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）

７、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）

８．単結晶回折

９、溶解度測定
ＦａＳＳＩＦ：人間が食事する前の飢餓状態での小腸内の腸液を模擬する；ＦｅＳＳＩＦ： 人間が食事した後の飽食状態での小腸内の腸液を模擬する；ＳＧＦ：人間が飢餓状態である際に、空腹時の胃液を模擬する。

試験方法：被測定サンプルを水又は生体溶媒媒体（４ｍＬ）に添加し、３７℃で回転培養器上で回転混合（～２５ｒｐｍ）し、サンプリングポイント（本発明において、サンプリングポイントが２４時間）で約０．８ｍＬ溶液又は懸濁液を遠心管に採取し、遠心分離し、上澄み液を濾過膜で濾過し、濾液を溶解度測定に使用する。

本発明の内容をより良く理解してもらうために、以下、具体的な実施例を参照して更なる説明を行うが、具体的な実施形態は本発明の内容を限定するものではない。以下の製造例、実施例、測定例または試験例において具体的な条件を明記しない試験方法は、通常の方法および条件に従って、または商品取扱書に従って選択される。

製造例１：式（Ａ）の化合物の調製

中間体Ｔ－０の調製：１００ｍＬの反応フラスコに、６－クロロ－ピリミジン－４－ホルミルクロリド（０．６３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、トリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、（Ｓ）－１－アミノ－３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－２－オール（０．６６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃条件で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了をモニターし、反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ｖ／ｖ、以下同じ）、中間体化合物Ｔ－０（黄色油状、０．６８ｇ、６１．２８％）を得た。

中間体Ｔ１の調製：（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－ヒドロキシプロピル）ピリミジン－４－ホルムアミド（Ｔ－０、０．２８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を８５℃に昇温し、８時間反応させた。ＴＬＣで反応終了を示した後、反応液を減圧下で乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）、中間体化合物Ｔ－１（０．３６ｇ、８７．３２％）を得た。

中間体Ｔ－２の調製：（Ｓ）－４－（（６－（（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｔ－１、０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。減圧下で乾燥まで濃縮し、中間体化合物Ｔ－２（０．２５ｇ、８６．３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ４１１．５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｔ－３の調製：２－オキソプロピオン酸（０．６９ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ＫＯＨ（０．４８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、清澄まで撹拌した後、氷浴条件下で、メトキシアミン塩酸塩（１．３１ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をバッチで添加し、２時間反応させ、濾過し、中間体化合物Ｔ－３（０．９１ｇ、７７．７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １．９２０ （ｓ，３Ｈ），３．９５３ （ｓ，３Ｈ），１２．９８５ （ｓ，１Ｈ）。

化合物Ａの調製：中間体Ｔ－２（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３ｍＬ、ｐＨ＞１０であれば良い）、中間体Ｔ－３（０．０８５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３０ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで反応終了を示した後、水と酢酸エチルを加え、分液した。有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄した後、乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）、目的化合物（０．２２ｇ、７０．７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ５１０．３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ １．４５９－１．５３３ （ｍ，２Ｈ），１．９９６ （ｓ，３Ｈ），２．０３６－２．０６３ （ｍ，２Ｈ），２．６４５－２．６５５ （ｍ，２Ｈ），２．８１４－２．８４８ （ｍ，２Ｈ），２．９０７－２．９２６ （ｍ，２Ｈ），３．０１４ （ｍ，１Ｈ），３．２６１－３．３０３ （ｍ，１Ｈ），３．４６６－３．５５０ （ｍ，２Ｈ），３．７１０ （ｓ，２Ｈ），３．９０９ （ｓ，３Ｈ），４．０１８－４．０７４ （ｍ，２Ｈ），４．２１０ （ｓ，１Ｈ），４．３９９－４．４２０ （ｄ，１Ｈ），６．９８７－７．１０８ （ｍ，５Ｈ），８．２３８（ｓ，１Ｈ）。

実施例１：式（Ｂ）の化合物の調製
製造例１のサンプル（０．５ｇ）を秤量し、イソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｌ－リンゴ酸（２ｅｑ）を加え、室温で約１０ｈ撹拌し、濾過し、５０℃±５℃の条件下で８時間乾燥させ、固体を得、収率は９２．５％であった。検出を行ったところ、すでに塩が生成されており、且つアルカリ／酸の比が１：１であったことを確認した。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^－１）：３３０１．３５，２９３９．９４，１６１０．７３，１５２８．３５，１４５５．９９，１３６７．９３，１０４５．０３。

サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形Ｉ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図１に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表１に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには１０２．１５℃と１１３℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～１１０℃の間に８．６５２２％の重量減少があることを示した。

実施例２：式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩの調製
実施例１で得られたサンプル（３０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）を加えて溶液とし、ｎ－ヘプタン（０．４ｍＬ）を滴下し、室温で７日間撹拌し、濾過し、５０℃の温度で２時間真空乾燥させ、固体を得た。サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＩＩ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンを図２に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータを表２に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには８９．８℃及び１０３．５８℃にそれぞれ１つの吸熱ピークを有し、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～８０℃の間に２．６３５８％の重量減少があることを示した。

実施例３：式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩＩの調製
実施例１のサンプル（約５０ｍｇ）をサンプル瓶に秤量し、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を加え、室温で７日間撹拌し、濾過して固体を得た。サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＩＩＩ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図３に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表３に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには７０．８２℃と１１７．９３℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～７５℃の間に３．０００１％の重量減少があることを示した。

実施例４：式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＶの調製
実施例１のサンプル（約５０ｍｇ）をサンプル瓶に秤量し、メタノール／メチル－ｔ－ブチルエーテルの混合溶液（１．５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／３）を加え、室温で７日間撹拌し、濾過して固体を得た。サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＩＶ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図４に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表４に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには７７．９１℃及び１１３．２７℃に２つの吸熱ピークを有し、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～６０℃の間の２．６２７１％の重量減少があることを示した。

実施例５：式（Ｂ）の化合物の結晶形Ｖの調製
実施例１のサンプル（約５０ｍｇ）をサンプル瓶に秤量し、アセトン（１．５ｍＬ）を加え、室温で７日間撹拌し、濾過して固体を得た。サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形Ｖ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンを図５に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータを表５に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには６８．３８℃及び１０４．６９℃に２つの吸熱ピークを有し、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～７５℃の間の３．６０４１％の重量減少があることを示した。

実施例６：式（Ｂ）の化合物の結晶形ＶＩの調製
実施例４で得られた結晶形ＩＶを適量秤量し、５０℃の温度で２日間真空乾燥させ、固体を得た。サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＶＩ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図６に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表６に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには１１３．２９℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～１２０℃の間に０．３４％の重量減少があることを示した。

実施例７：式（Ｂ）の化合物の結晶形ＶＩＩの調製
製造例１で得られたサンプル（５０１．３ｍｇ）を２０ｍＬの反応フラスコに秤量し、エタノール（１２ｍＬ）を加えて溶液に調製し、Ｌ－リンゴ酸（１３１．６ｍｇ）を加え、室温で８日間磁気撹拌し、固体を遠心分離し、室温で１日真空乾燥し、純度９８．２２％を得た。核磁気検出により、すでに塩が生成されており、且つアルカリ／酸の比が１：１．５であったことを確認した。

サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＶＩＩ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図７に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表７に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには９２．４℃と１９７．３℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～１１０℃の間に７．８８％の重量減少があることを示した。

実施例８：式（Ｃ）の化合物の結晶形Ｉの調製
製造例１のサンプル（０．５ｇ）を秤量し、イソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させ、シュウ酸（２ｅｑ）を加え、室温で約１０ｈ撹拌し、濾過し、５０℃±５℃の条件下で６時間乾燥させ、固体を得、収率は９０％であった。検出を行ったところ、すでに塩が生成されていることが確認された。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^－１）： ３３１９．９６，２９３６．９６，１６１５．０４，１５２６．１２，１４５５．７８，１３６８．１６，１０４６．８４。

サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形Ｉ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図８に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表８に示す。

実施例９：式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＩの調製
シュウ酸二水和物（６．４ｍｇ）を秤量してバイアル瓶に入れ、製造例１のサンプルのエタノール溶液（４０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍＬ）を加え、室温で３日間磁気撹拌し、固体を遠心分離し、室温で１日真空乾燥し、純度９８．５６％を得た。検出したところ、すでに塩が生成されており、且つアルカリ／酸の比は約１：１．５であったことを確認した。

サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＩＩ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンは図９に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータは表９に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには１６２．６℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～１６０℃の間に３．２０％の重量減少があることを示した。

実施例１０：式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＩＩの調製
シュウ酸二水和物（６．３ｍｇ）を秤量してバイアル瓶に入れ、製造例１のサンプルの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍＬ）を加え、室温で３日間磁気撹拌し、固体を遠心分離し、室温で１日間真空乾燥した。検出したところ、すでに塩が生成されており、且つアルカリ／酸の比は約１：１であったことを確認した。

サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＩＩＩ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンを図１０に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータを表１０に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには１３９．９℃と２０４．９℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～１５０℃の間に６．２０％の重量減少があることを示した。

実施例１１：式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＶの調製
シュウ酸二水和物（１２３．９ｍｇ）と製造例１のサンプル（５０３．０ｍｇ）を秤量して反応フラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で２日間磁気撹拌し、固体を遠心分離し、室温で３日間真空乾燥させ、純度９８．９６％を得た。検出したところ、すでに塩が生成されており、且つアルカリ／酸の比は約１：１であったことを確認した。

サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、結晶状固体（結晶形ＩＶ）であることを示した。結晶が良くできており、パターンを図１１に示し、ＸＲＰＤ回折ピークのデータを表１１に示す。サンプルを取ってＤＳＣ－ＴＧＡテストを行ったところ、ＤＳＣチャートには１３７．４℃に吸熱ピークがあり、ＴＧＡチャートにはサンプルは室温～１５０℃の間に４．２６％の重量減少があることを示した。

実施例１２：式（Ｃ）の化合物の結晶形Ｖの調製
製造例１のサンプル（４１ｍｇ）とシュウ酸二水和物（１２．９ｍｇ）をガラス瓶に秤量し、アセトン／水混合溶媒（０．５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）を加え、８０℃に昇温して１２時間撹拌した後、室温まで徐々に降温し、式（Ｃ）の化合物単結晶（酸アルカリ比：１：１）を得た。Ｃｕ－Ｋα線を用いて得られた単結晶は三斜晶系、Ｐ１空間群であり、その単位胞パラメータは、｛ａ＝５．５５６９０ （１０） Å，ｂ＝１６．９１０２（２） Å，ｃ＝１８．９４７３ （２） Å，α＝９９．１２８０（１０）°，β＝９０．１７８０（１０）°，γ＝９５．１３４０（１０）°，Ｖ＝１７５０．５７ （４） Å^３｝であった。

実施例１３：他の式（Ａ）の化合物の有機酸付加塩の調製
製造例１のサンプルをそれぞれ以下の表に示す溶剤に溶解して、濃度４０ｍｇ／ｍＬの溶液に調製し、それぞれ異なる酸を秤量してバイアル瓶に加え、さらに調製しておいた製造例１のサンプル溶液（０．５ｍＬ）を加え、具体的な試験方法は以下の表に示すように、固体を遠心分離し、室温で１日間真空乾燥した。

核磁気又はＨＰＬＣ含有量測定を行ったところ、製造例１のサンプルは下記表に示す酸のいずれとでも塩を生成でき、アルカリ／酸の比はいずれも１：１であり、且つ分離して固体を得ることができた。さらに、サンプルを取ってＸ線粉末回折を行ったところ、具体的な結果は以下の表に示す。

実施例１４：式（Ａ）の化合物の無機酸付加塩の調製
実施例１３と同様の方法により調製して、以下の塩を得た。具体的に下表に示す。

測定例１：式（Ｂ）の化合物の異なる結晶形の異なる湿度条件下での固体安定性実験
実施例２（式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩ）、実施例３（式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩＩ）及び実施例４（式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＶ）のサンプルを適量秤量してバイアル瓶に入れ、２３℃／３３％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨの条件下でそれぞれ７日間放置し、サンプルを取ってそれぞれＸ線粉末回折を行い、サンプルの異なる条件での安定性を調べた結果を以下の表に示す。

結論：実施例２の結晶形ＩＩ、実施例３の結晶形ＩＩＩ及び実施例４の結晶形ＩＶは、異なる湿度条件下で放置されたが、結晶形はいずれも変わらなかった。

測定例２：式（Ｂ）の化合物の異なる結晶形の固体安定性試験
実施例２（式（Ｂ）の化合物の結晶形ＩＩ）、実施例５（式（Ｂ）の化合物の結晶形Ｖ）のサンプルを適量秤量してバイアル瓶に入れ、高温（６０℃、密封）の条件で７日間放置し、サンプルを取ってそれぞれＸ線粉末回折を行い、サンプルの異なる条件での安定性を調べた結果を以下の表に示す。

結論：実施例２の結晶形ＩＩ及び実施例５の結晶形Ｖは、高温条件下で７日間放置されたが、結晶形が安定したままであった。

測定例３：式（Ｂ）化合物の結晶形Ｉの長期（３か月間）安定性試験
実施例１（式（Ｂ）の化合物の結晶形Ｉ）のサンプルを適量秤量してバイアル瓶に入れ、長期安定性の考察を行い、結果を以下の表に示す。

結論：実施例１の結晶形Ｉは、３か月間の長期実験において純度がほぼ変わらず、結晶形が変わらなかった。

測定例４：溶解度測定
以上の実施例で得られた式（Ａ）の化合物の塩は、水及び生体溶媒媒体において良好な溶解度を有し、代表的な例を以下に示す。

３７℃で、実施例７（式（Ｂ）の化合物、結晶形ＶＩＩ）、実施例１０（式（Ｃ）の化合物、結晶形）及び遊離状態のサンプル（製造例１）の水、ＳＧＦ及びＦａｓｓＩＦにおける２４時間溶解度をテストし、結果を以下の表に示す。

式（Ｂ）の化合物の結晶形ＶＩＩ及び式（Ｃ）の化合物の結晶形ＩＶの水及びＦａｓｓＩＦ媒体における溶解度が、製造例１で得られた遊離塩基サンプルの溶解度より明らかに高かった。

試験例１：インビトロ有効性試験
１．酵素学的実験方法
放射性同位体ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ技術を利用し、ＰＲＭＴ５で被験物質のＩＣ_５０を検出した。

被験化合物をそれぞれジメチルスルホキシドで溶解させた後、Ｅｃｈｏ３８４ウェルに加えて所望の濃度までに希釈し、Ｅｃｈｏ５５０装置を用いて、希釈したＥｃｈｏ３８４ウェルから被験物質を３８４ウェル反応プレートに移し、コントロールウェル及びブランクウェルを共にジメチルスルホキシドに移した。ＰＲＭＴ５を１倍反応緩衝液（１倍反応緩衝液には、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ； ｐＨ８．０；０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０；１ｍＭ ＤＴＴが含まれる。）に加え、１．６７倍酵素溶液（酵素濃度：５ｎｍ）を形成した。ポリペプチド基質及び［３Ｈ］－ＳＡＭを１倍反応緩衝液に加え、２．５倍基質溶液（基質の最終濃度がそれぞれ１００ｎｍ及び２５０ｎｍ）を形成した。３８４ウェル反応プレートに１５μＬ／ウェルの１．６７倍酵素溶液を加えた。ブランクウェルは、酵素溶液の代わりに、１５μＬの１倍反応緩衝液を用いた。１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温で１５ｍｉｎインキュベートした。３８４ウェル反応プレートに１ウェルあたり１０μＬの２．５倍基質溶液を加えた。１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離した。２５℃で６０ｍｉｎ反応させた。３８４ウェル反応プレートに１ウェルあたり５μＬの反応停止液を加えて反応を停止させた（反応停止液：１２５μＭのｃｏｌｄ ＳＡＭ溶液）。試験ウェルから１ウェルあたり２５μＬを取ってＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、室温で１ｈ放置した。次に、０．１％のＴｗｅｅｎ－２０溶液でＦｌａｓｈｐｌａｔｅを３回洗浄した。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ２でカウントした。データを阻害率データに変換した。
阻害率＝（変換率_{コントロールウェル}－変換率_化合物孔）／（変換率_{コントロールウェル}－変換率_{ブランクウェル}）×１００％。
ＸＬＦｉｔ ５．４．０．８でフィッティングしてＩＣ_５０を得た。
フィッティング式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ_５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）

２．細胞実験方法
実験用ヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ４－１１（上海細胞バンク）培養に必要な完全培地はＩＭＤＭ（Ｃａｔ ＮＯ． １２４４０－０５３、ｇｉｂｃｏ）に１０％血清ＦＢＳ（Ｃａｔ ＮＯ． ＳＡ３１１．０２、ｃｅｌｌｍａｘ）を添加したものである。細胞を３７℃で、５％ ＣＯ_２ インキュベーターで培養した。実験用試薬には、ジメチルスルホキシド（天津市科密欧化学試薬有限公司）、ＭＴＴ（ＴＨＩＡＺＯＬＹＬ ＢＬＵＥ ＴＥＴＲＡＺＯＬＩＵＭ ＢＲＯＭＩＤＥ、ＣＡＳ． ＮＯ． ２９８－９３－１、ＶＷＲ）が含まれる。試験用対照物ＧＳＫ３３２６５９５は自ら製造するか市販品から購入する。被験物質を密封し、４℃で保存した。

ジメチルスルホキシドを溶媒として、被験物質を十分に溶解させ、濃度が５×１０^－２ｍｏｌ／Ｌであるストック液とし、ストック液を－２０℃で保存した。完全培地を希釈液として、被験物質を異なる濃度に段階希釈した。９６ウェル培養プレートに、ヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ４－１１の完全培地懸濁液を１００μＬ／ウェル（２×１０３細胞数／ウェル）加え、その後、対応する異なる濃度の被験物質（１００μＬ／ウェル）をそれぞれ加え、各被験物質を８段階の濃度とし、各濃度に３つのダブルウェル試験を設置し、３７℃で、５％ ＣＯ_２インキュベーターで培養した。６日目に、ＭＴＴ（２０μＬ／ウェル）を加え、３７℃で、５％ ＣＯ_２インキュベーターで４ｈ培養し、上澄み液を捨て、ジメチルスルホキシド（１５０μＬ／ウェル）を加え、均一になるまで振動し、マイクロプレートリーダーを用いて波長５５０ｎｍでＯＤ値を検出した。被験物質を含まず、細胞懸濁液のみ加えたウェルをコントロールウェルとし、完全培地のみ加えたウェルをブランクウェルとした。下記の式により、細胞増殖阻害率を計算した。

阻害率＝（ＯＤ値_{コントロールウェル}－ＯＤ値_{投与ウェル}）／（ＯＤ値_{コントロールウェル}－ＯＤ値_{ブランクウェル}）×１００％
各濃度の阻害率から、ＳＰＳＳソフトウェアにより半数阻害濃度ＩＣ_５０を計算し、結果を表１８に示す。

酵素学的及び細胞スクリーニングの結果、陽性対照薬であるＧＳＫ３３２６５９５（ＷＯ２０１４１００７１９における２０８番目の化合物）と比較して、本発明の式（Ａ）の化合物は酵素レベル及び細胞レベルのいずれにおいてもより優れた阻害活性を示した。

試験例２：インビボ有効性試験
ＳＰＦ、４～５週齡、試験用雌ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。細胞接種の前日に、マウスにシクロホスファミドを１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。マウスの前肢腋窩にヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ４－１１（１×１０７／０．１ｍｌ／匹）を皮下注射し、皮下移植腫瘍モデルを構築した。腫瘍体積が約１１０ｍＭ３（接種後１０日目）になった時、腫瘍体積に基づいてマウスを５匹ずつ均等に群分けし、それぞれ溶媒対照群（２％ＤＭＳＯ＋９８％（０．２ｇ／ｍＬ）ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン）と被験薬投与群とした。被験薬投与群の投与量が１００ｍｇ／ｋｇであり、投与容量が１０ｍＬ／ｋｇであり、投与頻度がＢＩＤであり、腫瘍直径を週２回測定し、データを記録した。１１日間の連続投与後に試験が終了し、腫瘍を摘出して腫瘍重量を測定した。

数式により体重増加率、腫瘍体積及び腫瘍重量抑制率を計算した。
体重増加率＝Ｘ_{（Ｗｉ－Ｗ０）}／Ｘ_Ｗ０×１００％
式中、Ｗ_ｉは、各実験群のマウスのｎ日目の体重を表し、Ｗ_０は、各実験群のマウスの投与開始時の体重を表す。
腫瘍体積（Ｖ）＝１／２×ａ×ｂ^２
式中、ａ及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径を表し、ｄ０はケージに分けて投与される前であり、ｄ９は投与９日目である。
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝ｄ９腫瘍体積／ｄ０腫瘍体積
腫瘍重量抑制率＝（腫瘍重量_{溶媒対照群}－腫瘍重量_{被験薬投与群}）／腫瘍重量_{溶媒対照群}×１００％。
結果を表１９に示す。

ＭＶ４－１１インビボ有効性試験結果は、本発明の式（Ａ）の化合物は有意な抗腫瘍活性を有し、腫瘍体積及び腫瘍重量に対する抑制効果が対照薬であるＧＳＫ３３２６５９５よりも有意に優れていることを示している。

試験例３：薬物動態試験
ＳＤラット（雄、１８０～２００ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に被験化合物（溶媒：２％ＤＭＳＯ＋９８％（０．２ｇ／ｍＬ）ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、投与容量：５ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与し、投与後の異なる時点（０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈ）にラットの眼窩から採血し、採取した全血をヘパリンナトリウムで血液凝固を防止し、３０００ｇで遠心分離した後、ラットの血漿サンプルを得た。メタノールによりタンパク質を沈殿させ、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により投与後のラット血漿における薬物濃度を測定し、薬物－時間曲線を描き、薬物動態パラメータを計算し、ノンコンパートメントモデルの統計モーメントのパラメータにより化合物投与後のラットのインビボ薬物動態挙動を表し、結果を表２０に示す。

薬物動態試験結果によれば、陽性対照薬であるＧＳＫ３３２６５９５と比較して、本発明の式（Ａ）の化合物はすべてラットの生体内でよく吸収され、ピーク到達時間が短く、ピーク濃度が高く、インビボ暴露量が有意に増加した。

より明瞭に理解してもらうために、説明と実例を通じて相当詳細的に前記本発明について説明したが、本発明の教示によれば、当業者は、添付の特許請求の範囲の思想または範囲を逸脱することなく、いくつかの変更および修正を行ってもよいことは自明である。

Claims (11)

1. 式（Ａ）で表される化合物の無機酸付加塩又は有機酸付加塩であり、
   前記無機酸付加塩が、硫酸塩又はリン酸塩であり、
   前記有機酸付加塩が、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩及びゲンチジン酸塩からなる群から選択される化合物。
   

   
2. 前記式（Ａ）で表される化合物の無機酸付加塩又は有機酸付加塩において、前記式（Ａ）で表される化合物と有機酸又は無機酸分子との化学配合比が１：１～１．５である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記有機酸付加塩がＬ－リンゴ酸塩及びシュウ酸塩から選択され、前記式（Ａ）で表される化合物とＬ－リンゴ酸分子又はシュウ酸分子との化学配合比が１：１～１．５である、請求項１に記載の化合物。
4. 前記有機酸付加塩がＬ－リンゴ酸塩及びシュウ酸塩から選択され、前記式（Ａ）で表される化合物とＬ－リンゴ酸分子又はシュウ酸分子との化学配合比が１：１である、請求項３に記載の化合物。
5. 式（Ｂ）で表される化合物の結晶形であって、
   

   

   （ここで、ｎは１～１．５である。）
   前記結晶形が、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．２±０．２°、６．５±０．２°、１３．３±０．２°、及び１９．１±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形Ｉ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．９±０．２°、６．６±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、及び１９．８±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＩＩ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．３±０．２°、６．９±０．２°、及び２０．３±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＩＩＩ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．４±０．２°、７．６±０．２°、８．９±０．２°、１３．９±０．２°、及び２０．６±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＩＶ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：５．０±０．２°、１３．６±０．２°、１８．６±０．２°、１９．６±０．２°、及び２０．２±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形Ｖ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．５±０．２°、７．０±０．２°、９．０±０．２°、１２．９±０．２°、２０．２±０．２°、及び２１．６±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＶＩ、並びに、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．３±０．２°、６．９±０．２°、１３．２±０．２°、１９．１±０．２°、及び２０．０±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＶＩＩからなる群から選択される、結晶形。
6. 式（Ｃ）で表される化合物の結晶形であって、
   

   

   （ここで、ｎは１～１．５である。）
   前記結晶形が、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．７±０．２°、７．１±０．２°、１０．７±０．２°、１７．４±０．２°、２１．２±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形Ｉ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．６±０．２°、１３．０±０．２°、及び２１．６±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＩＩ、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び１９．４±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＩＩＩ、並びに、
   Ｃｕ－Ｋα線によるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ角：４．６±０．２°、１３．７±０．２°、１９．５±０．２°、２０．０±０．２°、及び２２．９±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶形ＩＶからなる群から選択される、結晶形。
7. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
8. 薬物の製造における請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記薬物が腫瘍を治療するためのものである、使用。
9. 前記腫瘍が血液腫瘍または固形腫瘍である、請求項８に記載の使用。
10. 前記腫瘍が、肺がん、骨がん、胃がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、輸卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、脳がん、下垂体腺腫、メラノーマ、表皮がん、並びに慢性および急性白血病から選択される、請求項８に記載の使用。
11. 前記急性白血病が急性骨髄性白血病である、請求項１０に記載の使用。
    

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