JP7706465B2 - 組合せ療法における使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩 - Google Patents

Description

本発明は、化合物４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（タスキニモド）またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の別の化合物の組合せに関する。さらに詳細には、本発明は、そのような１種または複数の別の化合物が、プロテアソーム阻害剤、免疫調節性イミド、および抗体から選択される、そのような組合せに関する。本発明はさらに、がん、例えば多発性骨髄腫の処置における１種または複数の別の化合物と組み合わせた使用のためのタスキニモドにも関する。

タスキニモドおよびその調製方法が、ＷＯ ９９／５５６７８として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＳＥ９９／００６７６号、およびＷＯ ００／０３９９１として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＳＥ９９／０１２７０号に記載され、それらの出願には、自己免疫に起因する疾患、例えば多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患および乾癬、さらに病的炎症が主要な役割を果たす疾患、例えば喘息、アテローム性動脈硬化症、脳卒中およびアルツハイマー病の処置に対するタスキニモドおよびいくつかの他のキノリンカルボキサミドの有用性も開示された。

タスキニモドを調製する方法は、ＷＯ ０３／１０６４２４として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＳＥ２００３／０００７８０号、およびＷＯ ２０１２／００４３３８として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１４９０号にも記載されている。タスキニモドの重水素化形が、ＷＯ ２０１２／１７５５４１として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６１７９８号に記載された。

がん、さらに詳細には固形がん、例えば前立腺がんや乳がんの処置のためのさまざまなキノリンカルボキサミドの使用が、ＷＯ ０１／３０７５８として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＳＥ００／０２０５５号に開示された。これらの化合物は、腫瘍発生を助長し、腫瘍微小環境における抑制性および血管新生促進性細胞に影響を及ぼし、前転移ニッチの確立に関与する免疫調節タンパク質（Ｓ１００Ａ９）に結合し、その相互作用を阻害することが見出された。

ＷＯ ２０１６／０７８９２１として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７５７６９号には、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病を含めて白血病の処置における使用のためのタスキニモドが開示される。ＷＯ ２０１６／０４２１１２として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７１３９１号には、多発性骨髄腫の処置における使用のためのタスキニモドが開示される。ＷＯ ２０１６／１４６３２９として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５３２８８号には、がん、特に膀胱がんの処置におけるＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせた使用のためのタスキニモドが開示される。

一般用語「がん」は、多数の悪性疾患を包含し、それらの悪性疾患は、がんが起こる組織のタイプ（組織型）および原発部位またはがんが最初に発生した身体の部位という２つの方式で分類され得る。組織構造の分類と命名法の国際規格は、国際疾病分類腫瘍学である。組織学的観点から、がんは、６つのカテゴリー、すなわち癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫およびいわゆる混合型に大別され得る。

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄における形質細胞のがんである。普通は、形質細胞は抗体を産生し、免疫機能において鍵となる役割を果たす。ＭＭにおいて、異常な形質細胞の集まりは、骨髄に蓄積し、正常な血球の産生に干渉する。ＭＭの症状は、骨格（骨）痛および骨折、貧血、感染症、ならびに他の合併症、例えば多発ニューロパチーや腎不全である。ＭＭは、２番目によく見られる血液学的悪性疾患であり、その正確な原因はまだ不明のままである。

多発性骨髄腫は、不応性および衰弱性の疾患のままであり、多発性骨髄腫患者は結局再発する。再発多発性骨髄腫の寛解持続期間は、レジメンごとに減少する。したがって、多発性骨髄腫の処置は、特殊な治療上の難題を提起する。近年、新たな処置によって、多発性骨髄腫患者の予後および生存が大いに改善されてきたが、完全寛解の達成後に疾患進行がやはりよく見られる。

多発性骨髄腫は、経口投与または血流への直接投与を行うことができる薬物を使用して処置することができる。これらの全身療法は、身体のどこでもがん細胞に到達することができる。多発性骨髄腫を処置するための全身薬の例は、デキサメタゾンやプレドニゾンなどのコルチコステロイドであり、多発性骨髄腫の処置の重要な部分となる。多発性骨髄腫は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドなどの免疫調節薬の使用によって処置することもできる。多発性骨髄腫は、さまざまなプロテアソーム阻害剤ならびにＣＤ３８およびＢＭＣＡを標的とする抗体でも処置される。

ＭＭは、化学療法を使用して処置することもでき、次に自家幹細胞移植（ＳＣＴ）を任意選択で行ってもよい。ＳＣＴにおいては、幹細胞を患者から取り出し、凍結し、貯蔵する。通常、患者はまず、骨髄における健常細胞と疾患を引き起こす形質細胞の両方を破壊する高用量化学療法を受け、その後、取り出した幹細胞を患者に戻して、骨髄において新しい健常な血球を産生する。ＳＣＴを受けた患者は、通常、例えばサリドマイドまたはレナリドミドを用いた維持療法を最長で２年間受けなければならない。ＳＣＴは、ＭＭを治癒せず、生存を延ばすことしかできない。さらに、ＳＣＴは、重篤な合併症、特に感染症に対する脆弱性を引き起こすおそれがある。

ＭＭは、特にＳＣＴに由来する合併症のリスクがより高い患者において化学療法のみで処置することもできる。その場合、化学療法薬は、化学療法の副作用を低減するための他の薬物、例えばコルチコステロイドと組み合わせて使用されることが多い。最後に、ＭＭは、放射線療法によって処置されてもよい。

骨髄腫が初期治療に応答しない場合、または再発が初期治療の完了直後に起こる場合、骨髄腫は難治性であり、または処置に対して抵抗性であるとみなされる。そのような場合、同じ処置を単独で再開することは一般に効果的でなく、追加の薬物を処置レジメンに加えることができ、または薬物の異なる組合せを第二選択療法として使用することができる。さらなる再発の場合、この第二選択処置に続いて、第三選択処置を行わなければならないことなどがある。

現在、ＭＭは、治癒可能であるとみなされていない。２０１０年、米国国立衛生研究所の国立がん研究所のデータによれば、ＭＭと診断後５年超生存した米国患者は４５％未満であった。ＭＭに対する処置の新しい選択肢が依然として緊急に必要とされているままであるということは明らかである。

プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）は、タンパク質、特に細胞分裂に関与するタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する化合物である。ＰＩの公知のクラスはいくつかあり、例えばペプチドボロン酸またはそれらの薬学的に許容される塩（ボロン酸塩）、ペプチドアルデヒド、ペプチドビニルスルホン、ペプチドエポキシケトン、およびβ－ラクトン阻害剤である。治療において使用される最初の公知ＰＩは、ボルテゾミブ（［（１Ｒ）－３－メチル－１－［［（２Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブチル］－ボロン酸）であった。ボルテゾミブは、プロテアソームのキモトリプシン様活性の可逆的ボロン酸阻害剤として作用する。後世代のＰＩとしては、両者とも不可逆的エポキシケトンプロテアソーム阻害剤である、カルフィルゾミブ（（２Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－４－メチル－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル］－２－［［（２Ｓ）－２－［（２－モルホリン－４－イルアセチル）アミノ］－４－フェニルブタノイル］アミノ］ペンタンアミド）とオプロゾミブ（Ｎ－［（２Ｓ）－３－メトキシ－１－［［（２Ｓ）－３－メトキシ－１－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル］アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル］－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド）、ならびにボルテゾミブのように可逆的ボロン酸プロテアソーム阻害剤である、イキサゾミブ（［（１Ｒ）－１－［［２－［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル］アミノ］－３－メチルブチル］ボロン酸）とデランゾミブ（［（１Ｒ）－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［（６－フェニルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－ブタノイル］アミノ］－３－メチルブチル］ボロン酸）が挙げられる。

ボルテゾミブは、現在、登録名Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で上市され、静脈内または皮下注射液用の粉末として販売されている。

イキサゾミブは、経口処方箋薬として登録名Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）で上市され、少なくとも１つの前処置を受けたことがある多発性骨髄腫患者（すなわち、第二選択処置）を対象に、一般にＲｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）およびデキサメタゾンと組み合わせて使用される。

カルフィルゾミブは、注射処方箋薬として登録名Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）で上市されている。再発および／または難治性ＭＭの状況において、単剤としてデキサメタゾンを伴ってまたは伴わずに、またレナリドミドと組み合わせて使用されてきた。

別のＰＩは、β－ラクトンであるマリゾミブ（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－［（Ｓ）－［（１Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル］－ヒドロキシメチル］－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン）であり、現在、血液がん、例えば多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、ならびに固形腫瘍、例えば結腸がん、膵がん、前立腺がん、メラノーマ、神経膠腫、扁平上皮癌、非小細胞肺癌、および腎癌において前臨床試験が行われている。

免疫調節薬も治療における使用のために開発されてきた。例えば、サリドマイド（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン）ならびにその２種の類似体であるレナリドミド（３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）とポマリドミド（４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン）は、多発性骨髄腫の処置用に認可されてきた周知の免疫調節薬である。

サリドマイドは、多発性骨髄腫において第一選択処置として例えばデキサメタゾンと組み合わせて使用され、さらには例えば小児における移植片対宿主病およびアフタ性口内炎の処置において使用される。

レナリドミドは、経口医薬品としてさまざまな販売名、例えばＲｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で上市されている。レナリドミドは、少なくとも１つの前治療を受けたことがある多発性骨髄腫患者を対象にデキサメタゾンと組み合わせて使用され、自家幹細胞移植後の多発性骨髄腫患者の単独の維持療法としても使用される。その上、レナリドミドは、２つの前治療後に疾患が再発または進行した患者におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の処置における使用が認可されており、その２つの前治療の一方は、ボルテゾミブを含む前治療である。レナリドミドは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病および固形腫瘍がん、例えば膵臓の癌に対する処置として臨床試験が行われている。

ポマリドミドは、サリドマイドの生物学的に利用可能な経口用誘導体であり、再発および難治性の多発性骨髄腫の処置が認可され、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用されてきた。

多発性骨髄腫に対する処置兵器としては、抗体、特にモノクローナル抗体、例えばモノクローナルＣＤ３８抗体ダラツムマブも挙げられ、多発性骨髄腫と新たに診断されたが自家幹細胞移植を受けることができない患者を対象に使用されてきた。ダラツムマブは、ボルテゾミブ、メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせて使用されてきた。ダラツムマブはまた、多発性骨髄腫の第二選択処置としてレナリドミドおよびデキサメタゾンまたはボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用され、第三選択処置としてポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用されてきた。多発性骨髄腫を処置するためにプロテアソーム阻害剤および免疫調節性イミドを含めて少なくとも３種の前医薬品を受け、またはプロテアソーム阻害剤および免疫調節性イミドに応答しなかった患者において、ダラツムマブは単剤療法として使用されてきた。

多発性骨髄腫の処置が認可されている別の抗体は、ＳＬＡＭＦ７を対象とする（ＣＤ３１９）免疫賦活性モノクローナル抗体エロツズマブであり、第二選択処置としてレナリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用される。

多発性骨髄腫は、治癒可能な疾患ではなく、進行中の処置に対して最終的にではあるが必然的に不応性になる疾患であるので、最良のシナリオでは、処置の新しい選択肢が疾患進行と闘うとわかる可能性がある。明らかに、疾患制御において新しい選択肢を与えるための別の治療が緊急に必要とされている。

本発明は、タスキニモドと（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物とを組み合わせた使用により多発性骨髄腫の処置において得られる驚くほどプラスの効果、場合によってはまさに相乗効果の発見に基づいている。

したがって、第１の態様は、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物とを含む組合せである。

別の態様は、処置において使用するための、本明細書の以上に定義された組合せである。

がん、例えば血液がん、特に多発性骨髄腫などの処置における使用のための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物とを含む組合せが、本明細書にさらに開示される。

タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物とを含む医薬組成物が、本明細書にさらに開示される。

タスキニモドと、タスキニモドを（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて使用するための指示書を含む添付文書とを含む、がん、特に血液がん、例えば多発性骨髄腫の処置のためのキットが、本明細書にさらに開示される。

いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される別の化合物の１種または複数をさらに含む。

別の態様は、がん、例えば多発性骨髄腫などの血液がんの処置における使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩であって、処置が、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物の投与をさらに含む、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態において、処置は、個体への１日当たり０．００１ｍｇ～０．２ｍｇのタスキニモドまたは対応する量のその薬学的に許容される塩／体重１ｋｇの量の投与を、同時に、逐次に、または別々に少なくとも１種の別の化合物の投与と組み合わせて含む。

好ましくは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩の投与は経口投与であるが、例えば直腸内投与、または非経口投与、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射などの注射による非経口投与とすることもできる。少なくとも１種の別の化合物の投与様式は、選択された特定の別の化合物に依存し、経腸投与、例えば経口投与、または非経口投与、例えば注射、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による非経口投与とすることができる。

いくつかの実施形態において、処置は、放射線療法をさらに含む。

いくつかの実施形態において、処置は、幹細胞移植、例えば自家幹細胞移植をさらに含む。

タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩の、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて、多発性骨髄腫などの血液がんを処置するための使用のための医薬品の製造における使用が、本明細書にさらに開示される。

タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩、ならびに（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物の、多発性骨髄腫などの血液がんの処置のための医薬品の製造における使用が、本明細書にさらに開示される。

多発性骨髄腫などの血液がんの処置のための、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される化合物の、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための医薬品の製造における使用が、本明細書にさらに開示される。

がん、特に血液がん、例えば多発性骨髄腫の処置方法であって、そのような処置を必要とする個体に、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩を（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて投与するステップを含む方法が、本明細書にさらに開示される。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種の別の化合物は、（ｉ）プロテアソーム阻害剤および（ｉｉ）免疫調節性イミドから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の別の化合物は、（ｉ）プロテアソーム阻害剤および（ｉｉｉ）抗体から選択される。

いくつかの他の実施形態において、少なくとも１種の別の化合物はプロテアソーム阻害剤である。例えば、プロテアソーム阻害剤は、ペプチドボロン酸またはその薬学的に許容される塩、例えばボルテゾミブ、イキサゾミブ、またはデランゾミブ；ペプチドエポキシケトン、例えばカルフィルゾミブまたはオプロゾミブ；あるいはβ－ラクトン、例えばマリゾミブとすることができる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ペプチドボロン酸またはペプチドエポキシケトンである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ペプチドボロン酸、例えばボルテゾミブである。

例えば、免疫調節性イミドは、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドから選択することができる。

例えば、抗体は、ＣＤ３８抗体、例えばダラツムマブもしくはイサツキシマブ、またはＳＬＡＭＦ７を対象とする（ＣＤ３１９）免疫賦活性抗体、例えばエロツズマブとすることができる。

いくつかの実施形態において、組合せは、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンも含む。

ヒトＨ９２９ヒト異種移植モデルのマウスにおける腫瘍面積を、タスキニモドとボルテゾミブの組合せ（ＴＱ＋ＶＥＬ）での処置、および比較のための、ビヒクルのみ（ＶＣ）、タスキニモドのみ（ＴＱ）、ボルテゾミブのみ（ＶＥＬ）での処置、またはデキサメタゾン（ＤＥＸ）またはタスキニモドとデキサメタゾン（ＴＱ＋ＤＥＸ）での処置の日数の関数として示すグラフである。 ヒトＭＭ１．Ｓヒト異種移植モデルのマウスにおける腫瘍容積を、タスキニモドとレナリドミドの組合せ（ＴＱ＋ＬＥＮ）での処置の日数、および比較のための、処置を受けていないマウス（ＵＴ）、またはタスキニモドのみ（ＴＱ）での処置もしくはレナリドミドのみ（ＬＥＮ）での処置の日数の関数として示すグラフである。 ヒトＨ９２９異種移植モデルのマウスにおける腫瘍面積を、タスキニモドとレナリドミドの組合せ（ｔａｓｑ＋ｌｅｎ）での処置、および比較のための、ビヒクルのみを受けているマウス（ビヒクル）、またはタスキニモドのみ（ｔａｓｑ）での処置もしくはレナリドミドのみ（ｌｅｎ）での処置の日数の関数として示すグラフである。 多発性骨髄腫の異種移植片静脈内投与ＲＰＭＩ－８２２６マウスモデルのマウス群における無症状の％を、ビヒクル（ＶＣ）、タスキニモドのみ（ＴＱ）、ダラツムマブのみ（Ｄａｒａ １２）、またはタスキニモドとダラツムマブの組合せ（ＴＱ＋Ｄａｒａ １２）で処置したマウスにおける腫瘍接種後の日数の関数として示すグラフである。 多発性骨髄腫の異種移植片静脈内投与ＲＰＭＩ－８２２６モデルのマウス群における生存率（％）を、ビヒクル（ＶＣ）、タスキニモドのみ（ＴＱ）、ダラツムマブのみ（Ｄａｒａ １２）、またはタスキニモドとダラツムマブの組合せ（ＴＱ＋Ｄａｒａ １２）で処置したマウスにおける腫瘍接種後の日数の関数として示すグラフである。 多発性骨髄腫のヒトＮＣＩ－Ｈ９２９異種移植片マウスモデルのマウスにおける腫瘍サイズを、ビヒクル（ＶＣ）、タスキニモドのみ（ＴＱ）、イキサゾミブのみ（ＩＸＡ）、またはタスキニモドとイキサゾミブの組合せ（ＩＸＡ＋ＴＱ）で処置したマウスにおける腫瘍接種後の日数の関数として示すグラフである。 多発性骨髄腫のヒトＮＣＩ－Ｈ９２９異種移植片マウスモデルのマウスにおける腫瘍サイズを、ビヒクル、すなわち「無処置」（ＵＴ）、タスキニモドのみ（ＴＱ）、レナリドミドのみ（ＬＥＮ）、またはタスキニモドとレナリドミドの組合せ（ＴＱ＋ＬＥＮ）で処置したマウスにおける腫瘍接種後の日数の関数として示すグラフである。

別段の定義がない限りまたは文脈によって明確に示されない限り、本明細書において使用されるすべての科学技術用語および略語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。しかし、本明細書において使用される用語の一部の定義が、本明細書の以下に記載される。

疾患「多発性骨髄腫」を指摘する同義語は、Ｋａｈｌｅｒ病、骨髄腫、骨髄腫症、形質細胞異常症および形質細胞性骨髄腫を含めていくつかあることに留意すべきである。本発明において、これらの用語はすべて、多発性骨髄腫という用語と交換可能であるとみなされる。

「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて記載される事象または状況が起こる可能性はあるが起こる必要はないこと、記載には事象または状況が起こる場合と起こらない場合が含まれることを意味する。

「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する際に有用であるものを意味し、獣医学的使用およびヒト用医薬品としての使用に許容されるものを含む。

薬学的に許容される塩の例としては、（対イオンとして）アルカリ金属イオン、例えばＬｉ^＋、Ｎａ^＋もしくはＫ^＋との塩、またはアルカリ土類金属イオン、例えばＭｇ^２＋もしくはＣａ^２＋との塩、または他のいずれか薬学的に許容される金属イオン、例えばＺｎ^２＋もしくはＡｌ^３＋との塩；あるいはジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンなど有機塩基で形成された薬学的に許容される塩が挙げられる。

本明細書における「タスキニモド」への言及は、別段の指定がない限りまたは文脈から明らかでない限り、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物への言及と解釈されるべきである。

本明細書では用語「プロテアソーム阻害剤」（「ＰＩ」とも呼ばれることがある）は、プロテアソーム、すなわち例えばｐ５３タンパク質などタンパク質を分解する細胞複合体の作用を遮断する化合物を指す。

本明細書では用語「免疫調節性イミド」（免疫調節性イミド薬、またはＩＭｉＤとも呼ばれることがある）は、少なくとも１個のイミド官能性部を有し、（抗体形成の刺激または白血球活性の阻害などによって）免疫応答または免疫系の機能を修飾することができる化合物を指し、特にこの用語は、サリドマイドまたはサリドマイドの構造的および機能的類似体であり、免疫調節特性を有する化合物、例えばレナリドミドまたはポマリドミドを指す。イミド官能性部は、全く同一の窒素原子に結合している２個のカルボニル基を含む官能基、すなわち以下の構造式によって表すことができる官能基である。

「治療有効量」とは、対象の病状（例えばＭＭ）を処置するために、本明細書に定義される別の化合物と組み合わせて投与すると、病状に対してそのような処置をもたらすのに十分な、治療上活性な成分、例えばタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、例えば処置される対象の年齢および相対的健康、疾患の進行状態、投与経路および形態、タスキニモドと選択された別の化合物の特定の組合せなどに応じて異なる。

本明細書では用語「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含めて有益なまたは所望の結果を得る手法である。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能にせよ検出不可能にせよ、処置される疾患（例えばＭＭ）の１つまたは複数の症状の軽減または改善、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の拡大の予防、疾患の進行の遅延または緩徐化、病状の改善または寛解、および（部分寛解にせよ完全寛解にせよ）寛解を挙げることができるが、これらに限定されない。この用語は、処置なしで予想される生存と比較して生存を延長させることを意味することもできる。

ＭＭのよく見られる症状は、溶解性骨疾患による骨痛、貧血による脱力および疲労、体重減少、錯乱、過度の口渇、高カルシウム血症による便秘、腎臓障害、非機能性免疫グロブリンによる感染症である。より珍しい症状は、皮膚の下に見える紫色塊への形質細胞の蓄積、いわゆる髄外性形質細胞腫を含む。

用語「再発性多発性骨髄腫」（または「再発多発性骨髄腫」）は、症状の以前の改善に至る寛解期後、例えば個体の処置期後の、個体における多発性骨髄腫の症状の悪化を指す。

用語「難治性多発性骨髄腫」は、多発性骨髄腫が所与の治療に応答しない状態、すなわち新しい処置様式または新しい薬物組合せが必要になり得る状態を指す。

本明細書では用語「ＣＤ３８抗体」（抗ＣＤ３８抗体とも呼ばれる）は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球およびナチュラルキラー細胞を含めてさまざまな免疫細胞（白血球）の表面に存在するＣＤ３８（分化クラスター３８）を標的とする抗体である。

用語「ＳＬＡＭＦ７（ＣＤ３１９）抗体」（または抗ＳＬＡＭＦ７抗体）は、形質細胞表面抗原ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭＦ７、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１、またはＳＬＡＭファミリーメンバー７とも呼ばれる）を標的とする抗体を指す。

本明細書では用語「個体」（または「対象」、本明細書において同義語として使用され得る）は、広義に哺乳類を指し、ヒトまたは任意の哺乳類動物、例えば霊長類、家畜、愛玩動物、または実験動物とすることができる。好ましくは、個体はヒトである。

本発明に従って適切に処置され得る個体は、ＭＭに苦しむ個体、またはＭＭの発症リスク（上昇）がある個体、または所与の治療にもはや応答しない個体とすることができる。ＭＭの発症リスク上昇があるいくつかの他の状態に苦しむ患者が存在する。そのような状態は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）および孤立性形質細胞腫である。実際、これらの状態は、ＭＭの初期の形でさえあり得る。したがって、いくつかの実施形態において、用語ＭＭは、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）および孤立性形質細胞腫から選択される状態も包含する。

いくつかの他の実施形態において、ＭＭは、患者の血液および尿中に存在するある種のタンパク質を測定することによって診断することができるＭＭの初期前駆体である、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）である。したがって、ＳＭＭは一般に、以下の基準を満たすヒトにおいて診断される：（１）血清モノクローナル（Ｍ）タンパク質≧３ｇ／ｄＬおよび／または１０～６０％の骨髄クローナル形質細胞；ならびに（２）形質細胞増殖性障害に起因し得る溶解性病変、貧血、高カルシウム血症、および腎不全（末端器官障害）の非存在とほとんど必然的な進行から末端器官障害に関連しているバイオマーカーの非存在（髄中≧６０％クローナル形質細胞；関与／非関与遊離軽鎖比１００以上；または磁気共鳴イメージングで１つより多い限局性骨病変）。

ＳＭＭは、末端器官障害の欠如に基づいて多発性骨髄腫（ＭＭ）から区別され、Ｍタンパク質のサイズおよび骨髄中の形質細胞（％）に基づいて意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）から区別される。

タスキニモドは、以下の構造式を有する。

本明細書の以上に述べた通り、タスキニモド、その薬学的に許容される塩、その重水素化形、その結晶塩、およびタスキニモドまたはその塩を含有する医薬組成物；タスキニモド、その塩、重水素化形、ならびにタスキニモドおよびタスキニモド塩を含有する医薬組成物を調製する方法は、ＷＯ ９９／５５６７８、ＷＯ ００／０３９９１、ＷＯ ０３／１０６４２４、ＷＯ ２０１２／００４３３８およびＷＯ ２０１２／１７５５４１（上記参照）に記載されており、それらの文献は、参照によりそれらの全体として本出願に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、タスキニモドへの言及はいずれも、その重水素化形を包含する。本明細書の以上に述べた通り、タスキニモドの重水素化形は、ＷＯ ２０１２／１７５５４１に記載されている。したがって、いくつかの実施形態において、タスキニモドは、アミド－Ｎメチルにおける重水素濃縮が少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％である。いくつかの他の実施形態において、タスキニモドは、非重水素化され、重水素の天然存在度に対応する重水素含有量を有する。

いずれのプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）も、本発明において有用であると企図される。例えば、ＰＩは、ペプチドボロン酸もしくはその薬学的に許容される塩（ペプチドボロン酸塩）、例えばボルテゾミブ、イキサゾミブ、もしくはデランゾミブ；ペプチドエポキシケトン、例えばカルフィルゾミブもしくはオプロゾミブ；またはβ－ラクトン、例えばマリゾミブとすることができる。本明細書において有用であると企図されるいくつかのプロテアソーム阻害剤の名称、タイプおよび構造式を表１に示す。

いくつかの実施形態において、ＰＩは、ペプチドボロン酸およびペプチドエポキシケトンから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＩは、ペプチドボロン酸およびβラクトンから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＩは、ペプチドエポキシケトンおよびβラクトンから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＩはペプチドボロン酸である。いくつかの実施形態において、ＰＩはペプチドエポキシケトンである。いくつかの実施形態において、ＰＩはβラクトンである。

いくつかの実施形態において、ペプチドボロン酸は、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、およびデランゾミブから選択され、例えばボルテゾミブおよびイキサゾミブから選択される。いくつかの実施形態において、ペプチドボロン酸はボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、ペプチドボロン酸はイキサゾミブである。いくつかの実施形態において、ペプチドボロン酸はデランゾミブである。

いくつかの実施形態において、ペプチドエポキシケトンは、カルフィルゾミブおよびオプロゾミブから選択される。いくつかの実施形態において、ペプチドエポキシケトンはカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、ペプチドエポキシケトンはオプロゾミブである。いくつかの実施形態において、βラクトンはマリゾミブである。
タスキニモドと組み合わせた使用のための免疫調節性イミドは好ましくは、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドから選択される。それらの構造式を表２に図示する。

いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤは、サリドマイドおよびレナリドミドから選択される。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤは、サリドマイドおよびポマリドミドから選択される。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤは、レナリドミドおよびポマリドミドから選択される。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤは、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤはポマリドミドである。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤはサリドマイドである。

本明細書における使用のための「抗体」は、２本の重鎖がジスルフィド結合により互いに連結し、各重鎖がジスルフィド結合により軽鎖に連結している自然または通常の抗体とすることができる。軽鎖には、λ（ｌ）およびκ（ｋ）の２つのタイプがある。抗体分子の機能活性を決定する重鎖クラス（または同位体）は主にＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭの５つ存在し、重鎖がそれぞれα、δ、ε、γおよびμと命名される。γおよびαのクラスは、ＣＨ配列および機能における比較的小さな差に基づいてサブクラスにさらに分けられ、例えば、ヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を発現する。各鎖は、異なる配列ドメインを含む。軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬ）と定常ドメイン（ＣＬ）の２つのドメインまたは領域を含む。重鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＨ）と３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、ＣＨと総称される）の４つのドメインを含む。軽鎖の可変領域（ＶＬ）と重鎖の可変領域（ＶＨ）は両方とも、抗原に対する結合認識および特異性を決定する。軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ）の定常領域ドメインは、抗体鎖会合、分泌、経胎盤移動性、補体結合、およびＦｃ受容体（ＦｃＲ）への結合などの重要な生物学的特性を与える。Ｆｖフラグメントは、免疫グロブリンのＦａｂフラグメントのＮ末端部であり、１本の軽鎖および１本の重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基の構造的相補性に存在する。抗体結合部位は、主として超可変領域または相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基で構成されている。時折、非超可変領域またはフレームワーク領域（ＦＲ）からの残基は、ドメイン構造全体、したがって結合部位に影響を及ぼす。相補性決定領域またはＣＤＲは、天然型免疫グロブリン結合部位の自然Ｆｖ領域の結合親和性および特異性を一緒に定義するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖はそれぞれ、ＣＤＲ１－Ｌ、ＣＤＲ２－Ｌ、ＣＤＲ３－Ｌと命名された３つのＣＤＲ、およびＣＤＲ１－Ｈ、ＣＤＲ２－Ｈ、ＣＤＲ３－Ｈと命名された３つのＣＤＲを有する。したがって、通常の抗体抗原結合部位は、重鎖および軽鎖のＶ領域のそれぞれからのＣＤＲセットを含む６つのＣＤＲを含む。

「フレームワーク領域」（ＦＲ）は、ＣＤＲ間に挟まれているアミノ酸配列、すなわち単一種における異なる免疫グロブリンの間に比較的保存された免疫グロブリン軽鎖および重鎖可変領域の部分を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖はそれぞれ、ＦＲ１－Ｌ、ＦＲ２－Ｌ、ＦＲ３－Ｌ、ＦＲ４－Ｌと命名された４つのＦＲ、およびＦＲ１－Ｈ、ＦＲ２－Ｈ、ＦＲ３－Ｈ、ＦＲ４－Ｈと命名された４つのＦＲを有する。

本明細書では「ヒトフレームワーク領域」は、天然のヒト抗体のフレームワーク領域と実質的に同一（約８５％、またはそれ以上、特に９０％、９５％、９７％、９９％または１００％）であるフレームワーク領域である。

本明細書では用語は「抗体」は、通常の抗体およびそれらのフラグメント、ならびに単一ドメイン抗体およびそれらのフラグメント、特に単一ドメイン抗体の可変重鎖、およびキメラ、ヒト化、二重特異性または多重特異性抗体を表す。

本明細書では抗体または免疫グロブリンは、最近になって記載され、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体である「単一ドメイン抗体」も含む。単一ドメイン抗体の例としては、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いている抗体、通常の四鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、エンジニアリングされた単一ドメイン抗体が挙げられる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むがこれらに限定されずに任意の種に由来するものであり得る。単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体と呼ばれる天然の単一ドメイン抗体とすることができる。特に、ラクダ科の種、例えばラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカおよびグワナコは、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体を産生する。ラクダ科の動物の重鎖抗体は、ＣＨ１ドメインも欠いている。

軽鎖を欠いているこれらの単一ドメイン抗体の可変重鎖は、当技術分野において「ＶＨＨ」または「ナノボディ」として公知である。通常のＶＨドメインと同様に、ＶＨＨは、４つのＦＲおよび３つのＣＤＲを含む。ナノボディは、通常の抗体に優る利点を有する。それらは、ＩｇＧ分子の約１０分の１の大きさであり、結果として、適切に折り畳まれた機能的ナノボディは、インビトロ発現によって高収率を達成しながら産生され得る。さらに、ナノボディは大変安定であり、プロテアーゼの作用に抵抗性がある。ナノボディの特性および産生は、ＨａｒｍｓｅｎおよびＤｅ Ｈａａｒｄ ＨＪ （Ａｐｐｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００７年１１月；７７（１）：１３－２２）によって概説されている。

本発明の抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体とすることができる。上記モノクローナル抗体は、ヒト化され得る。別の例として、抗体は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディおよびＶＨＨからなる群から選択されるフラグメントとすることができる。

本明細書では用語「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」は、特異的抗原に対して作られるが、いずれか特定の方法による抗体の産生が必要であると解釈されるべきでない、単一アミノ酸組成の抗体分子を指す。モノクローナル抗体は、Ｂ細胞またはハイブリドーマの単一クローンによって産生され得るが、組換え抗体、すなわちタンパク質エンジニアリングによって産生される抗体でもよい。

用語「キメラ抗体」は、その最も広い意味で、１つの抗体からの１つまたは複数の領域および１つまたは複数の他の抗体からの１つまたは複数の領域を含むエンジニアリングされた抗体を指す。特に、キメラ抗体は、非ヒト動物に由来する抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを、別の抗体、特にヒト抗体のＣＨドメインおよびＣＬドメインと共に含む。非ヒト動物として、任意の動物、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギなどを使用することができる。キメラ抗体は、異なる少なくとも２種の抗原に特異性を有する多重特異性抗体も表すことができる。実施形態において、キメラ抗体は、マウス起源の可変ドメインおよびヒト起源の定常ドメインを有する。

用語「ヒト化抗体」は、最初は全体的または部分的に非ヒト起源であり、ヒトにおける免疫応答を回避または最小限に抑えるためにある種のアミノ酸、特に重鎖および軽鎖のフレームワーク領域におけるある種のアミノ酸を置き換えるように修飾された、抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、たいていの場合ヒトＣＨおよびＣＬドメインである。実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト起源の定常ドメインを有する。

抗体の「フラグメント」は、インタクト抗体の部分、特にインタクト抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、抗体フラグメントから形成される、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディ、二重特異性および多重特異性抗体が挙げられる。抗体のフラグメントは、単一ドメイン抗体、例えば重鎖抗体またはＶＨＨとすることもできる。

用語「Ｆａｂ」は、ＩｇＧをプロテアーゼであるパパインで処置することによって得られるフラグメントのうち、Ｈ鎖のＮ末端側の約半分およびＬ鎖全体がジスルフィド結合を通して一緒に結合している、約５０，０００Ｄａの分子量および抗原結合活性を有する抗体フラグメントを表す。

用語「Ｆ（ａｂ’）２」は、ＩｇＧをプロテアーゼであるペプシンで処置することによって得られるフラグメントのうち、ヒンジ領域のジスルフィド結合を介して結合しているＦａｂより若干大きい、約１００，０００Ｄａの分子量および抗原結合活性を有する抗体フラグメントを指す。

用語「Ｆａｂ’」は、Ｆ（ａｂ’）２のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって得られる、約５０，０００Ｄａの分子量および抗原結合活性を有する抗体フラグメントを指す。

単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）ポリペプチドは、ペプチドをコードするリンカーによって連結されているＶＨおよびＶＬをコードする遺伝子を含めて、通常遺伝子融合により発現される共有結合ＶＨ：：ＶＬヘテロダイマーである。本発明のヒトｓｃＦｖフラグメントとしては、特に遺伝子組換え技法を使用することによって適切な立体配座で保持されているＣＤＲが挙げられる。２価および多価の抗体フラグメントは、１価ｓｃＦｖの結合により自発的に形成することができ、または１価ｓｃＦｖをペプチドリンカー、例えば２価ｓｃ（Ｆｖ）_２によってカップリングすることによって生成され得る。「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド結合によって安定化されたＶＨ：：ＶＬヘテロダイマーである。

用語「（ｄｓＦｖ）２」は、ペプチドリンカーによってカップリングした２つのｄｓＦｖを表す。

用語「二重特異性抗体」または「ＢｓＡｂ」は、単一分子内で２種の抗体の抗原結合部位を組み合わせる抗体を表す。したがって、ＢｓＡｂは、異なる２種の抗原を同時に結合することができる。遺伝子工学は、例えばＥＰ ２ ０５０ ７６４ Ａ１に記載されるように、結合特性とエフェクター機能の所望のセットを有する抗体または抗体誘導体を設計、修飾、および産生するためにますます頻繁に使用されてきた。

用語「多重特異性抗体」は、単一分子内で２種以上の抗体の抗原結合部位を組み合わせる抗体を表す。

用語「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントを指し、それらのフラグメントでは、同じポリペプチド鎖において重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続している（ＶＨ－ＶＬ）。短すぎて、同じ鎖の２つのドメイン間における対形成を可能にすることができないリンカーを使用することによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成させられ、２つの抗原結合部位を生み出す。

典型的に、抗体は、通常の方法に従って調製される。モノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎの方法を使用して生成され得る（Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５、１９７５）。本発明において有用なモノクローナル抗体を調製するために、適切な抗原形を用いて、マウスまたは他の適切な宿主動物を好適な間隔で（例えば、週２回、毎週、月２回または毎月）免疫する。動物に、抗原の最終「ブースト」を屠殺から１週間以内に投与することができる。免疫アジュバントを免疫時に使用することがしばしば望ましい。好適な免疫アジュバントとしては、フロインド完全アジュバント、フロインド不完全アジュバント、ミョウバン、Ｒｉｂｉアジュバント、Ｈｕｎｔｅｒ’ｓ Ｔｉｔｅｒｍａｘ、サポニンアジュバント、例えばＱＳ２１もしくはＱｕｉｌ Ａ、またはＣｐＧ含有免疫賦活性オリゴヌクレオチドが挙げられる。他の好適なアジュバントは、当分野において周知である。動物を、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、鼻腔内または他の経路により免役することができる。所与の動物を、複数の抗原形で複数の経路により免役することができる。

本発明は、いくつかの実施形態において、ヒト化した抗体形を含む組成物および方法を提供する。ヒト化する方法としては、米国特許第４，８１６，５６７号、同第５，２２５，５３９号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号および同第５，８５９，２０５号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法が挙げられるが、これらに限定されない。上記の米国特許第５，５８５，０８９号および同第５，６９３，７６１号、ならびにＷＯ ９０／０７８６１は、ヒト化抗体を設計する際に使用することができる４つの考え得る基準も提案する。第１の提案は、アクセプターについて、ヒト化する対象のドナー免疫グロブリンと異常に相同である特定のヒト免疫グロブリンからのフレームワークを使用すること、または多くのヒト抗体からのコンセンサスフレームワークを使用することであった。第２の提案は、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク中のアミノ酸が珍しいものであり、その位置のドナーアミノ酸がヒト配列には典型的なものである場合、アクセプターではなくドナーアミノ酸を選択できることであった。第３の提案は、ヒト化免疫グロブリン鎖における３つのＣＤＲに直に隣接している位置において、アクセプターアミノ酸ではなくドナーアミノ酸を選択できることであった。第４の提案は、フレームワーク位置に存在するドナーアミノ酸を使用することであった。その位置において、アミノ酸は、抗体の三次元モデルにおけるＣＤＲの３Ａ内に側鎖原子を有することが予想され、ＣＤＲと相互作用することができると予想される。上記の方法は、当業者であれば、ヒト化抗体を作製するために採用することができる方法のいくつかを例示しているにすぎない。当業者は、抗体ヒト化の他の方法に精通している。

ヒト化した抗体形の一実施形態において、ＣＤＲ領域外のアミノ酸の一部、大部分または全部は、ヒト免疫グロブリン分子からのアミノ酸で置き換えられているが、１つまたは複数のＣＤＲ領域内の一部、大部分または全部のアミノ酸は不変である。アミノ酸のわずかな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が所与の抗原に結合する能力を抑止しない限り許容できる。好適なヒト免疫グロブリン分子としては、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＭ分子が挙げられる。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。しかし、ヒト化するいくつかの方法を使用すると、抗体の結合の親和性および／または特異性は、Ｗｕら、Ｉ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９４：１５１、１９９９（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）によって記載されている「定向進化」法を使用して高めることができる。

完全ヒトモノクローナル抗体も、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖座位の大部分がトランスジェニックなマウスを免疫することによって調製することができる。例えば、米国特許第５，５９１，６６９号、同第５，５９８，３６９号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５４５，８０７号、同第６，１５０，５８４号、およびそれらに引用された参考文献（それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。これらの動物は、内因性（例えば、マウスの）抗体の産生において機能的欠失が存在するように遺伝子修飾されてきた。動物は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子座位の全部または一部分を含むようにさらに修飾され、これらの動物を免疫することにより、目的の抗原に対する完全ヒト抗体が産生される。これらのマウス（例えば、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ社）、ＨｕＭＡｂマウス（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＧｅｎＰｈａｒｍ社））を免疫した後、モノクローナル抗体は、標準ハイブリドーマ技術に従って調製され得る。これらのモノクローナル抗体は、ヒト免疫グロブリンアミノ酸配列を有し、したがってヒトに投与したときヒト抗マウス抗体（ＫＡＭＡ）応答を誘起しない。

ヒト抗体を産生するインビトロ方法も存在する。これらとしては、ファージディスプレイ技術（米国特許第５，５６５，３３２号および同第５，５７３，９０５号）およびヒトＢ細胞のインビトロ刺激（米国特許第５，２２９，２７５号および同第５，５６７，６１０号）が挙げられる。これらの特許の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、抗体が抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）官能性を媒介する能力を低減または阻害するように修飾される（すなわち、Ｆｃ－エフェクター機能が低減された抗体」）。特に、本発明の抗体は、Ｆｃ部分を有さず、またはＦｃｙＲＩおよびＣ１ｑを結合しないＦｃ部分を有する。一実施形態において、抗体のＦｃ部分は、ＦｃｙＲＩ、Ｃ１ｑ、またはＦｃｙＲＩＩＩを結合しない。そのような官能性を有する抗体は、一般に公知である。天然型のそのような抗体、例えばＩｇＧ４ Ｆｃ領域を有する抗体が存在する。抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）官能性をなくすように遺伝子改変または化学的改変されたＦｃ部分を有する抗体も存在する。

いくつかの実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＣＤ３８抗体、例えばモノクローナルＣＤ３８抗体、例えばダラツムマブまたはイサツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗体は、ダラツムマブまたはイサツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗体はダラツムマブである。いくつかの実施形態において、抗体はイサツキシマブである。

いくつかの他の実施形態において、抗体は、（好ましくはモノクローナル）ＳＬＡＭＦ７（ＣＤ３１９）抗体、例えばモノクローナルのＳＬＡＭＦ７を対象とする（ＣＤ３１９）免疫賦活性抗体、例えばエロツズマブである。

いくつかの実施形態において、抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、およびエロツズマブから、例えばダラツムマブおよびエロツズマブから、またはイサツキシマブおよびエロツズマブから選択される。

抗体は、静脈内（ＩＶ）点滴、または注射、例えば皮下注射によって投与され得る。例えば、ダラツムマブは、皮下注射が認可されており、したがって、いくつかの実施形態において、抗体は皮下注射により投与される。

タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と本明細書に定義される少なくとも１種の別の化合物との、本明細書に開示される組合せは、治療、特に血液がん、例えば再発および／または難治性多発性骨髄腫を含めて多発性骨髄腫などのがんの処置のための治療において有用である。

本明細書では「組合せ」とは、タスキニモドおよび少なくとも１種の別の化合物（以降、「別の化合物」とも呼ばれる）が、全く同一の製剤でまたは別個の製剤で同時に投与され得ることを意味する。タスキニモドと別の化合物の組合せは、各化合物を別々に、例えば逐次にまたは異なる時点で投与することを含む。異時投与の場合、タスキニモドの投与と別の化合物の投与の間に経過する時間は、好ましくは処置された個体において２種の化合物が治療活性を示すのには十分短く、治療活性が時間的に重なっていることが企図される。いくつかの実施形態において、タスキニモドおよび別の化合物は、本質的に同時刻に、例えば同時に（付随して）または逐次に投与される。

本明細書に示す通り、いくつかの実施形態において、本明細書に定義される、タスキニモドと別の化合物を組み合わせた使用は、大変有利なことに、相乗的治療効果、すなわち相加作用を超える効果をもたらし得る。

本明細書に定義されるタスキニモドおよび別の化合物は、約１：１００～約１００：１、例えば１：５０～５０：１、または１：２０～２０：１、例えば１：１０～１０：１、または１：５～５：１、または１：２～２：１のタスキニモドと別の化合物のモル比で使用され得るが、特に使用される別の化合物に応じて、より高いまたはより低い比が適用され得ることが企図される。

いくつかの実施形態において、組合せは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、イキサゾミブ、デランゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、またはマリゾミブ、
（ｉｉ）免疫調節性イミド、例えばサリドマイド、レナリドミド、またはポマリドミド、および
（ｉｉｉ）抗体、例えばダラツムマブ、イサツキシマブ、またはエロツズマブ、例えばダラツムマブまたはエロツズマブ
から選択される１種の別の化合物とを含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される２種の別の化合物とを含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤と、（ｉｉ）免疫調節性イミドおよび（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物とを含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤と、（ｉｉ）免疫調節性イミドとを含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）プロテアソーム阻害剤と、（ｉｉ）抗体とを含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）免疫調節性イミドと、（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物とを含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメタゾン、特にデキサメタゾンをさらに含む。

本発明の一態様は、多発性骨髄腫の処置における使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、処置が、本明細書に定義される（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される別の化合物の投与も含む、医薬組成物である。

活性成分として、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と本明細書に定義される（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される別の化合物との組合せを薬学的に許容される賦形剤、例えば担体と一緒に含む医薬組成物も本明細書に開示される。そのような組成物の実施形態において、別の化合物は、本明細書に定義される組合せの実施形態と関連させて本明細書の以上に指定される通りである。

医薬組成物は、哺乳類（特に、ヒト）への経腸投与、例えば直腸内もしくは経口投与、または非経口投与に適している可能性があり、治療有効量の活性成分を、任意選択で薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容される担体と一緒に含む。活性成分の治療有効量は、本明細書の以上に定義され、例えば哺乳類の種、体重、年齢、個体の状態、個体の薬物動態データ、および投与様式に依存する。

経腸投与、例えば経口投与の場合、活性成分は、多種多様な剤形で製剤化され得る。薬学的に許容される担体は、固体でも、液体でもよい。固体形態の調製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１種または複数の物質とすることができる。散剤において、担体は、一般に微細活性成分との混合物である微細固体である。錠剤において、活性成分は、一般に必要な結合容量を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。

経口投与に適した他の形態としては、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めて液体形態の調製剤、または使用直前に液体形態の調製剤に変換されるよう意図されている固体形態の調製剤が挙げられる。乳濁剤は、溶液として、例えば水性プロピレングリコール溶液として調製されてもよく、または乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアカシアなどを含んでもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色料、香味料、安定剤、および粘稠化剤を添加することによって調製され得る。水性懸濁剤は、微細活性成分を水に粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に分散することによって調製され得る。固体形態の調製剤としては、液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含むことができる。

直腸内投与のための例示的組成物としては、例えば好適な非刺激性賦形剤、例えばカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含むことができる坐剤が挙げられ、それらは、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する。

活性成分は、例えば注射または点滴によって、例えば静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内および皮下注射または点滴によって非経口投与されることもある。したがって、非経口投与では、医薬組成物は、例えば無菌水性または油性懸濁剤として、無菌注射または点滴調製剤の形をとることができる。この懸濁剤は、当技術分野において公知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）、および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。無菌注射または点滴調製剤は、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射または点滴液剤または懸濁剤とすることもできる。例えば、医薬組成物は、１，３－ブタンジオール中の液剤とすることができる。本発明の組成物において採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の他の例としては、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、無菌不揮発油が溶媒または懸濁化媒体として通常採用されている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性不揮発油が採用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油など薬学的に許容される天然油が、特にそれらのポリオキシエチル化された形で注射剤の調製において有用である。これらの油液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。

非経口使用のための液剤は、好適な安定化剤、必要なら緩衝物質も含むことができる。好適な安定化剤としては、抗酸化剤、例えば重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸の単独または組合せ、クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムが挙げられる。非経口液剤は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル－またはプロピル－パラベン、およびクロロブタノールも含むことができる。

好適な医薬品剤形の選択および調製の通常の手順については、例えば「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ － Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍ．Ｂ． Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ社、第２版、２００２（ＩＳＢＮ ０４４３０５５１７３， ９７８０４４３０５５１７１）に記載されている。好適な医薬賦形剤、例えば担体、および医薬品剤形を調製する方法については、製剤の技術分野における標準の参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社にも記載されている。

医薬組成物は、組成物に対して約１重量％～約９５重量％の活性成分を含むことができ、残部は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤からなる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％または少なくとも２０％の活性成分を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、多くとも９０％、多くとも８５％、または多くとも８０％の活性成分を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２０％～約９０％の活性成分、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。

一般に、本発明の組合せにおいて使用される活性成分は、治療有効量が同様の有用性に役立つ作用剤の許容された投与様式のいずれかによって投与される。

本発明の組合せにおける使用のために企図された活性成分のいくつかは市販されており、医薬品としての使用が認可されている。したがって、例えばボルテゾミブは、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）として上市され、イキサゾミブは、Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）として上市され、カルフィルゾミブは、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）として上市され、レナリドミドは、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）として上市され、ポマリドミドは、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）として上市され、ダラツムマブは、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）として上市され、イサツキシマブは、Ｓａｒｃｌｉｓａ（登録商標）として上市され、エロツズマブは、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）として上市されている。

そのような市販の製剤が、使用、組合せ、キットおよび方法を含めて本発明のさまざまな態様において有用であり得ると企図される。同様に、そのような製剤について公知で、指定されている投与様式および投与量は、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩との組合せによって得られる有利な効果を考えて任意選択で適合させて本発明のさまざまな態様において有用であると企図される。

したがって、本明細書の以上に記載した通り、特にボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤と、デキサメタゾンおよび免疫調節性イミド、例えばレナリドミドとの組合せに基づく組合せ療法は既に公知である。これらの組合せ方法において使用される処置様式は、特に投与量の低減の可能性をもたらすことができる得られる有利な相乗効果を考えて例えば投与様式および投与量を好適に適合させて、本発明の方法を実施するときにも適用され得る。適切な処置レジメンを決定するときによくある通り、適切な投与量は、普通は処置患者の因子、例えば年齢、体重、状態などを考慮して処置を行う医師によって決定されなければならない。

いくつかの実施形態において、本発明の組合せは、プロテアソーム阻害剤の投与を含み、例えば、ボルテゾミブが、外来患者を基準にして短期静脈内点滴として、例えば３週間のサイクルの１日目、４日目、８日目、１１日目に、最大で合計８サイクル投与される。これらの実施形態の一部において、処置は、デキサメタゾンを、例えばＰＩ（例えば、ボルテゾミブ）投与日およびそれぞれＰＩ投与の翌日に、例えば１回約２０ｍｇ投与することをさらに含む。

例えば、活性成分の注射または直腸内投与は必要なら企図されることがあるが、経口投与は、一般に最も好都合であるとみなされる。

例えば、プロテアソーム阻害剤のイキサゾミブ、オプロゾミブおよびデランゾミブは、経口投与することができ、免疫調節性イミドのサリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドも経口投与することができるが、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびマリゾミブ、ならびに抗体は、一般に注射または点滴によって投与される。いくつかの実施形態において、別の化合物は、経口投与することができるものであり、例えばイキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドから選択される。

コルチコステロイドも投与されている実施形態において、そのようなコルチコステロイドは、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンとすることができ、例えば錠剤製剤として例えば経口投与され得る。

いくつかの実施形態において、タスキニモドおよび別の化合物は別個の製剤として投与される。例えば、タスキニモドは経口調製剤として投与され、別の化合物は注射によって投与される。そのような場合、好適な医薬調製剤の上記の記載は、そのような製剤にそれぞれ独立に適用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、タスキニモドが個体に経口投与され、同時に、逐次に、または別々に、別の化合物が注射または点滴を介して投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、例えばカプセル剤または錠剤として個体に、本明細書に定義される別の化合物の注射または静脈内投与の前に、後に、間に経口投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドの投与および１種または複数の別の化合物の投与は、同じ２４時間の間、より好ましくは同じ１２時間の間、または同じ６時間の間、または同じ３時間の間、または同じ２時間の間、または同じ１時間の間に行われ、例えば一方が他方に直に続く。

いくつかの実施形態において、タスキニモドの投与は、毎日行われるが、１種または複数の別の化合物のそれぞれ１つの投与は、タスキニモドの処置スケジュールと同じでも異なってもよい処置スケジュールで、例えば毎日もしくは毎週、または他のいずれか好適な間隔で行われる。

一般に、最低限０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．００２ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．００５ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．０１ｍｇ／体重１ｋｇから、最大０．２ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．１ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．０５ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．０２ｍｇ／体重１ｋｇのタスキニモドの１日投与量が企図される。

一実施形態において、タスキニモドは、０．０５～０．１５ｍｇ／日、または０．０８～０．１ｍｇ／日、例えば０．１ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

一実施形態において、タスキニモドは、０．１～０．３ｍｇ／日、または０．１５～０．２５ｍｇ／日、例えば０．２ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

一実施形態において、タスキニモドは、０．１～１ｍｇ／日、または０．２～０．８ｍｇ／日、例えば０．５ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

一実施形態において、タスキニモドは、０．２～１．５ｍｇ／日、または０．４～１．２ｍｇ／日、例えば０．８ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

一実施形態において、タスキニモドは、０．５～２ｍｇ／日、または０．８～１．２ｍｇ／日、例えば１ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

一実施形態において、タスキニモドは、０．８～３ｍｇ／日、または１～２．５ｍｇ／日、例えば２ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

一実施形態において、タスキニモドは、１～６ｍｇ／日、または２～４ｍｇ／日、例えば３ｍｇ／日の量（またはタスキニモドの薬学的に許容される塩の対応する量）で投与される。

いくつかの実施形態において、投与量は、最適な結果に達するように徐々に調整され、いわゆる漸増され得る。例えば、投与量漸増は、本明細書に定義される活性成分を低い１日投与量、例えば０．２５ｍｇで開始し、この用量レベルを１週間または２週間維持することを含むことができる。用量の上昇を禁忌とする可能性がある著しい副作用に直面しない場合、レベルを、例えば０．５ｍｇ／日に１週間または２週間増加させることができ、その期間後に、１ｍｇなどの１日投与量に達するようにもう１回増加が企図され得る。そのような方法では、投与量の漸進的な増加後にいずれか著しい副作用が生じる場合、投与量は、再び以前のレベルに低減され得る。

いくつかの実施形態において、組合せがＰＩを含む場合、ＰＩは、週１回、例えば１～５ｍｇ／週の投与量で投与される。

いくつかの実施形態において、組合せがＩＭｉＤを含む場合、ＩＭｉＤは、毎日、例えば１０～４０ｍｇ／週の投与量で投与される。

いくつかの実施形態において、組合せが抗体を含む場合、抗体は、約１０～１６ｍｇ／体重１ｋｇの静脈内点滴として、例えば最大で２か月間、毎週点滴、次に例えば最大で約３か月、２週間ごとに点滴、次いで全処置期間、月に約１回点滴を含むスキームに従って投与される。

いくつかの実施形態において、組合せが抗体を含む場合、抗体は、皮下注射によって投与される。例えば、組合せには、ダラツムマブが含まれ、皮下注射によって投与される。

いくつかの実施形態において、組合せがさらにコルチコステロイドを含む場合、そのようなコルチコステロイドは、０．５～１０ｍｇの１日投与量で毎日投与され、例えば経口投与され得る。

したがって、一般に、活性成分は、例えば毎日、例えば１日１～３回、または１日１～２回、例えば１日１回投与され得る。いくつかの実施形態において、投与は、より低い頻度で、例えば２日ごとに、週１回など、または確立された処置サイクルに従うことによって、例えば３～６週間にわたって行われる。

いくつかの実施形態において、タスキニモドおよび別の化合物（すなわち、本明細書に定義される化合物（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか）は、さまざまな投与スケジュールおよび投与様式に従って投与される。例えば、タスキニモドは、毎日投与され、別の化合物は、より低い頻度で、例えば隔日、毎週、または隔週投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、やはり経口調製剤、例えばカプセル製剤として投与されるレナリドミドと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、やはり経口調製剤、例えばカプセル製剤として投与されるポマリドミドと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、やはり経口調製剤、例えばカプセル製剤として投与されるサリドマイドと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、静脈内注射によって投与されるボルテゾミブと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、皮下注射によって投与されるボルテゾミブと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、静脈内注射によって投与されるカルフィルゾミブと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、経口調製剤、例えばカプセル製剤として、やはり経口調製剤、例えばカプセル製剤として投与されるイキサゾミブと組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、本明細書に定義される化合物（ｉ）～（ｉｉｉ）から選択される、１種より多い別の治療上活性な化合物と組み合わせて使用される。

例えば、いくつかの実施形態において、タスキニモドは、ＰＩおよびＩＭｉＤと組み合わせて使用される。例えば、タスキニモドは、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、デランゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、およびマリゾミブから選択されるＰＩならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。

いくつかの実施形態において、タスキニモドは、ボルテゾミブ、ならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、タスキニモドは、イキサゾミブ、ならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、タスキニモドは、デランゾミブ、ならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、タスキニモドは、カルフィルゾミブ、ならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、タスキニモドは、オプロゾミブ、ならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、タスキニモドは、マリゾミブ、ならびにサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択されるＩＭｉＤと組み合わせて使用される。

上記の実施形態の一部において、ＩＭｉＤはサリドマイドである。上記の実施形態の一部において、ＩＭｉＤはレナリドミドである。上記の実施形態の一部において、ＩＭｉＤはポマリドミドである。

上記の実施形態の一部において、組合せは、本明細書に定義される抗体、例えばＣＤ３８抗体またはＳＬＡＭＦ７を対象とする抗体、例えばダラツムマブ、イサツキシマブ、およびエロツズマブから選択される抗体も含む。

いくつかの実施形態において、組合せは、コルチコステロイドの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはプレドニゾンである。

本明細書に記載される組合せは、治療、特にがん、さらに詳細には血液がん、例えば多発性骨髄腫の処置において有用である。組合せは、再発性および／または難治性多発性骨髄腫の処置において特に有用であるとみなされる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組合せは、再発性多発性骨髄腫の処置における使用のための組合せである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組合せは、難治性多発性骨髄腫の処置における使用のための組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組合せは、多発性骨髄腫の第一選択処置としての使用、すなわち多発性骨髄腫の前処置を受けていない患者の処置における使用のための組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組合せは、多発性骨髄腫の第二選択処置としての使用、すなわち多発性骨髄腫の第一選択処置を以前に受けた再発性患者の処置における使用のための組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組合せは、多発性骨髄腫の第三選択処置としての使用、すなわち多発性骨髄腫の第二選択処置を以前に受けた患者の処置における使用のための組合せである。

本明細書における組合せは、多発性骨髄腫の第四選択処置、第五選択処置などのためにも提供され得ることが企図される。

いくつかの実施形態において、組合せは、くすぶり型多発性骨髄腫の処置のために使用される。いくつかの実施形態において、組合せは、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）の処置のために使用される。いくつかの別の実施形態において、組合せは、孤立性形質細胞腫の処置のために使用される。

本明細書に開示される別の態様は、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、タスキニモドまたはその塩を（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて使用するための指示書を含む添付文書とを含む、がん、特に血液がん、例えば多発性骨髄腫の処置のためのキットである。いくつかの実施形態において、キットは、タスキニモドおよび別の化合物と、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンを含む追加の製剤を使用するための指示書をさらに含む。

いずれかのそのようなキットの特定の実施形態は、本明細書に記載される特定の組合せ、使用および医薬組成物と関連させて定義される特徴を含む。

本明細書に開示される別の態様は、がん、特に血液がん、例えば多発性骨髄腫の処置方法であって、そのような処置を必要とする個体に、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、（ｉ）プロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）免疫調節性イミド、および（ｉｉｉ）抗体から選択される少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて投与するステップを含む方法である。そのような方法の特定の実施形態は、本明細書に記載される特定の組合せ、医薬組合せ、使用およびキットと関連させて定義される特徴を含む。

本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。

実施例１
タスキニモドをボルテゾミブと組み合わせた使用
ヒトＮＣＩ－Ｈ９２９（Ｈ９２９）多発性骨髄腫細胞を、ＮＳＧマウスに皮下接種した。担腫瘍マウスを、ビヒクル（ＶＣ）、タスキニモド（ＴＱ）、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ、触知可能な腫瘍が存在するとき（すなわち、腫瘍接種後１８日目）開始；ボルテゾミブ（ＶＥＬ）、０．５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与、４日ごと；デキサメタゾン（ＤＥＸ）、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、５日処置、２日処置なし；または組合せ（ＴＱ＋ＤＥＸ）および（ＴＱ＋ＶＥＬ）で処置した。統計：二元配置ＡＮＯＶＡ；ｐ値 ＶＣ対ＴＱ ｐ＝０．０００９、ＶＣ対ＶＥＬ ｐ＝０．０４１、ＶＣ対ＤＥＸ ｐ＝０．００８１、ＤＥＸ対ＤＥＸ＋ＴＱ ｎｓ、ＴＱ対ＴＱ＋ＶＥＬ ｐ＝０．０００２、ＶＥＬ対ＶＥＬ＋ＴＱ ｐ＝０．０３６１。結果を図１に示す。タスキニモドおよびボルテゾミブは共に、Ｈ９２９腫瘍モデルにおいて単独治療剤として投与されると、対照マウスと比較して多発性骨髄腫腫瘍増殖を低減した（図１）。タスキニモドをボルテゾミブと組み合わせると、効果の相乗的改善が記録された。

実施例２
タスキニモドをレナリドミドと組み合わせた使用
タスキニモドをレナリドミドと組み合わせた効果を、多発性骨髄腫のヒトＭＭ１．Ｓモデルにおいて検討した。ＭＭ１．Ｓ細胞は、ヒト骨髄腫細胞の典型的な特性を有するＩｇＡ骨髄腫患者から確立された（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ． ２００３年４月；３１（４）：２７１～８２）。ＭＭ１．Ｓモデルは、５×１０^６個のＭＭ１．Ｓ細胞をＮＳＧマウスに皮下接種することによって確立された。タスキニモド（ＴＱ）、飲み水中３０ｍｇ／ｋｇ／日；レナリドミド（ＬＥＮ）、強制経口投与を介して５ｍｇ／ｋｇ、エンドポイントまで、続けて５日処置、２日処置なし、またはタスキニモドとレナリドミドの組合せ（ＴＱ＋ＬＥＮ）での処置、腫瘍が測定可能になると（腫瘍細胞注射後１４日目）開始。カリパスを使用して、腫瘍サイズをモニタリングし、腫瘍容積を計算した。二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、群間差を評価した；ｐ値：ＴＱ対ＴＱ＋ＬＥＮ ｐ＝０．０００１、ＬＥＮ対ＬＥＮ＋ＴＱ ｐ＝０．０１８３。結果を図２に示す。

タスキニモドおよびレナリドミドは共に、ＭＭ１．Ｓ腫瘍モデルにおいて単独治療剤として投与されると、対照マウスと比較して多発性骨髄腫増殖を低減した（図２）。タスキニモドをレナリドミドと組み合わせると、効果の改善が記録された。

実施例３
タスキニモドをレナリドミドと組み合わせた使用
ヒトＮＣＩ－Ｈ９２９骨髄腫細胞（５×１０^６）を、ＮＳＧマウスに皮下注射した。腫瘍細胞注射後１１日目に、マウスを４群に分け、ビヒクル（ＶＣ）；タスキニモド（ＴＱ）、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ；レナリドミド（ＬＥＮ）、２０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、５日処置、２日処置なし；またはタスキニモドとレナリドミドの組合せ（ＴＱ＋ＬＥＮ）、（ＴＱ、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ；ＬＥＮ、２０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、５日処置、２日処置なし）で処置した。腫瘍増殖を評価した。図３に、各群（１群当たりマウスｎ＝５匹）について平均±ＳＥＭで提示した腫瘍増殖に関する結果を示す。

統計：二元配置ＡＮＯＶＡ。ＶＣ対ＴＱ ｐ＝０．０５１６；ＶＣ対ＬＥＮ ｐ＝０．０３４５；ＶＣ対ＴＱ＋ＬＥＮ ｐ＜０．０００１；ＬＥＮ対ＬＥＮ＋ＴＱ ｐ＜０．０００１；ＴＱ対ＴＱ＋ＬＥＮ ｐ＜０．０００１。

実施例４
タスキニモドをダラツムマブと組み合わせた使用
ＲＰＭＩ－８２２６骨髄腫細胞（５×１０^６）を、ＮＳＧマウスの尾静脈に静脈内注射した。タスキニモド（ＴＱ）、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇでの処置、ダラツムマブ（Ｄａｒａ）（１２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、週２回）での処置、ビヒクルのみでの処置、またはタスキニモドをダラツムマブと組み合わせた処置（ＴＱ＋Ｄａｒａ）（ＴＱ、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ；Ｄａｒａ、１２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、週２回）を、腫瘍注射後７日目に開始した（各群ｎ＝５匹）。症状の展開およびマウスの生存を評価した。無症状のマウス（％）および生存マウス（％）に関する結果をそれぞれ図４および５に示す。ログランク検定を統計解析に使用した。

統計：症状：ＶＣ対ＴＱ ｐ＝０．０１９７；Ｄａｒａ対Ｄａｒａ＋ＴＱ ｐ＝０．００２７；ＴＱ対ＴＱ＋Ｄａｒａ ｐ＝０．０４７２；ＶＣ対ＴＱ＋Ｄａｒａ ｐ＝０．００１８。生存：ＶＣ対ＴＱ ｐ＝０．０５４９；Ｄａｒａ対Ｄａｒａ＋ＴＱ ｐ＝０．００２７；ＴＱ対ＴＱ＋Ｄａｒａ ｐ＝０．０５５４；ＶＣ対ＴＱ＋Ｄａｒａ ｐ＝０．００２７。

実施例５
タスキニモドをイキサゾミブと組み合わせた使用
ヒトＮＣＩ－Ｈ９２９骨髄腫細胞（４×１０^６）を、ＮＳＧマウスに皮下注射した。マウスを、４群のうちの１群に割り当て、ビヒクル（ＶＣ）；タスキニモド（ＴＱ）、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ；イキサゾミブ（ＩＸＡ）、５ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、週２回；または組合せＴＱ＋ＩＸＡ（ＴＱ、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ；ＩＸＡ、５ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、週２回）で処置した。タスキニモドでの処置を、腫瘍細胞注射後８時間目に開始した。イキサゾミブでの処置を、腫瘍細胞注射後１３日目に開始した。腫瘍増殖を評価した。各群（１群当たりマウスｎ＝１０匹）について平均±ＳＥＭで提示した腫瘍増殖を図６に示す。

統計：二元配置ＡＮＯＶＡ。ＶＣ対ＴＱ ｐ＝０．０１７８；ＶＣ対ＩＸＡ ｐ＝０．２３８３；ＶＣ対ＴＱ＋ＩＸＡ ｐ＜０．０００１；ＩＸＡ対ＩＸＡ＋ＴＱ ｐ＜０．０００１；ＴＱ対ＩＸＡ＋ＴＱ ｐ＜０．０００１。

実施例６
タスキニモドをレナリドミドと組み合わせた使用
ヒトＮＣＩ－Ｈ９２９骨髄腫細胞（３．５×１０^６）を、ＮＳＧマウスに皮下注射した。マウスを、４群のうちの１群に割り当て、ビヒクル、（ＵＴ）、タスキニモド（ＴＱ）、飲み水中で随意３０ｍｇ／ｋｇ、レナリドミド（ＬＥＮ）、２０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、５日／週、５日レナリドミド処置および２日レナリドミド処置なし、または組合せＬＥＮ＋ＴＱで処置した。ＴＱでの処置を、腫瘍細胞注射後８時間目に開始した。レナリドミドでの処置を、腫瘍細胞注射後１４日目に開始した。腫瘍増殖を評価した。各群（レナリドミド群（ｎ＝６匹）を除いて、１群当たりマウスｎ＝１０匹）について、平均±ＳＥＭで提示した腫瘍増殖を図７に示す。

統計：二元配置ＡＮＯＶＡ。ＵＴ対ＴＱ ｐ＜０．０００１；ＵＴ対ＬＥＮ ｐ＝０．０４８１；ＴＱ対ＴＱ＋ＬＥＮ ｐ＜０．０００１；ＬＥＮ対ＴＱ＋ＬＥＮ ｐ＜０．０００１；ＵＴ対ＴＱ＋ＬＥＮ ｐ＜０．０００１。
以下に、出願時の特許請求の範囲を記載する。
［請求項１］
タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、
（ｉｉ）免疫調節性イミド、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される少なくとも１種の別の化合物と
を含む、多発性骨髄腫の処置における使用のための組合せ。
［請求項２］
タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の別の化合物が、別々に、逐次にまたは同時に投与される、請求項１に記載の使用のための組合せ。
［請求項３］
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、ならびに任意選択で、
（ｉｉ）免疫調節性イミド、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される別の化合物を含む、請求項１または２に記載の使用のための組合せ。
［請求項４］
（ｉ）免疫調節性イミド、ならびに任意選択で、
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される別の化合物を含む、請求項１または２に記載の使用のための組合せ。
［請求項５］
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、および
（ｉｉ）免疫調節性イミド、ならびに任意選択で、
（ｉｉｉ）抗体
を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
［請求項６］
コルチコステロイドをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
［請求項７］
コルチコステロイドが、デキサメタゾンおよびプレドニゾンから選択される、請求項６に記載の使用のための組合せ。
［請求項８］
タスキニモドと、
タスキニモドを
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、
（ｉｉ）免疫調節性イミド、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて使用するための指示書を含む添付文書と
を含む、個体における多発性骨髄腫を処置するためのキット。
［請求項９］
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、
（ｉｉ）免疫調節性イミド、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される少なくとも１種の別の化合物をさらに含む、請求項８に記載のキット。
［請求項１０］
多発性骨髄腫の処置における使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩であって、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩が、
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、
（ｉｉ）免疫調節性イミド、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて使用される、使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩。
［請求項１１］
タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩が、
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、ならびに任意選択で
（ｉｉ）免疫調節性イミド、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される別の化合物と組み合わせて使用される、請求項１０に記載の使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩。
［請求項１２］
タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩が、
（ｉ）免疫調節性イミド、ならびに任意選択で、
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、および
（ｉｉｉ）抗体
から選択される別の化合物と組み合わせて使用される、請求項１０に記載の使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩。
［請求項１３］
タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩が、
（ｉ）プロテアソーム阻害剤、および
（ｉｉ）免疫調節性イミド、ならびに任意選択で、
（ｉｉｉ）抗体
と組み合わせて使用される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩。
［請求項１４］
組合せが、コルチコステロイドの投与も含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩。
［請求項１５］
（ｉ）プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、デランゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、およびマリゾミブから選択され、
（ｉｉ）免疫調節性イミドが、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドから選択され、
（ｉｉｉ）抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、およびエロツズマブから選択される、
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ、あるいは請求項８または９に記載のキット、あるいは請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩。

Claims (10)

1. タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、
   （ｉ）ボルテゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、
   （ｉｉ）レナリドミドである免疫調節性イミド、および
   （ｉｉｉ）ダラツムマブである抗体
   から選択される少なくとも１種の別の化合物と
   を含む、多発性骨髄腫の処置のための医薬品または医薬キット。
2. タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、前記少なくとも１種の別の化合物の異時投与、逐次投与または同時投与に適する、請求項１に記載の医薬品または医薬キット。
3. 前記少なくとも１種の別の化合物が、請求項１で規定されたプロテアソーム阻害剤を含む、請求項１または２に記載の医薬品または医薬キット。
4. 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項３に記載の医薬品または医薬キット。
5. 前記プロテアソーム阻害剤が、イキサゾミブである、請求項４に記載の医薬品または医薬キット。
6. 前記少なくとも１種の別の化合物がレナリドミドを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬品または医薬キット。
7. 前記少なくとも１種の別の化合物がダラツムマブを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬品または医薬キット。
8. コルチコステロイドをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬品または医薬キット。
9. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンおよびプレドニゾンから選択される、請求項８に記載の医薬品または医薬キット。
10. 多発性骨髄腫の処置のための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬品であって、前記処置が、
    （ｉ）ボルテゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、
    （ｉｉ）レナリドミドである免疫調節性イミド、および
    （ｉｉｉ）ダラツムマブである抗体
    から選択される少なくとも１種の別の化合物との組み合わせ処置である、前記医薬品。