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JP7707310B2 - 置換されたピリダジンフェノール系誘導体 - Google Patents
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JP7707310B2 - 置換されたピリダジンフェノール系誘導体 - Google Patents

置換されたピリダジンフェノール系誘導体 Download PDF

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Description

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０１７２９３２．４、２０２１年０２月０８日であり、
ＣＮ２０２１１０８７５４３１．２、２０２１年０７月３０日であり、
ＣＮ２０２１１０９６２９７３．３、２０２１年０８月２０日であり、
ＣＮ２０２１１１１６２６５１．７、２０２１年０９月３０日であり、
ＣＮ２０２１１１４６６８０４．７、２０２１年１２月０３日である。
本発明は、一連の置換されたピリダジンフェノール系誘導体及びその製造方法に関し、特に式（ＶＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、自然免疫及び炎症関連疾患の発症において重要な役割を果たす、多タンパク質複合体である。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、ＮＯＤ様受容体（ＮＯＤ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＮＬＲｓ）、アポトーシス関連斑点様タンパク質（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ＣＡＲＤ、ＡＳＣ）、及びカスパーゼ－１（Ｃａｓｐａｓｅ－１）から構成されている。外因性病原体又は内因性危険因子、例えば、ミトコンドリア活性酸素種、酸化ミトコンドリアＤＮＡ、β－アミロイド若しくはα－シヌクレインなどは、いずれもＮＬＲＰ３を活性化することができる。活性化されたＮＬＲＰ３は、ＡＳＣ及びカスパーゼ－１と活性化されたＮＬＲＰ３インフラマソームを形成し、更にカスパーゼ－１を介してＩＬ－１β前駆体（ｐｒｏ－ＩＬ－１β）、ＩＬ－１８前駆体（ｐｒｏ－ＩＬ－１８）を加水分解し、活性型サイトカインＩＬ－１β、ＩＬ－１８を放出させる。これらのサイトカインの分泌はパイロトーシス（ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）を引き起こす可能性がある。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、様々な自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、及び腫瘍の発症において重要な役割を果たしている（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２０１８， １７（８）： ５８８－６０６．）。
現在、ＮＬＲＰ３阻害剤としての薬物分子は市販されておらず、ＯＬＴ－１１７７、Ｉｎｚｏｍｅｌｉｄ及びＩＦＭ－２４２７などの薬物は臨床研究段階にある。ＮＬＲＰ３阻害剤の開発は幅広い使用可能性を有している。
本発明は、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｔ１は、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは、フェニルから選択され、ここで、前記フェニルは１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明は、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｔ１は、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、ここで、環Ｂはフェニルから選択され、ここで、前記フェニルは１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、ここで、環Ｂはフェニルから選択され、ここで、前記フェニルは１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、ここで、環Ｂはフェニルから選択され、ここで、前記フェニルは１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、ここで、環Ｂはフェニルから選択され、ここで、前記フェニルは１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール、３～６員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、ここで、環Ｂはフェニルから選択され、ここで、前記フェニルは１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
条件は、Ｌが単結合から選択される場合、Ｒ２はＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＦ３から選択されず、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルケニル、５～１２員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌは単結合から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ１はＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記ＲａはＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｂは－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記ＲｂはＦ及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、－ＣＮ、－ＣＨ３、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、
フェニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
フェニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、フェニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ３、フェニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、－ＣＮ、－ＣＨ３、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＦ３、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＦ３、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、Ｃ５－６シクロアルケニル、５～６員ヘテロシクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ５－６シクロアルケニル、５～６員ヘテロシクロアルケニル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、ここで、前記
は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、ここで、前記
は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、ここで、前記
は、１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ｂは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ３はＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ４はＨ及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ４はＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５はＨ及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５は－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ６はＨ及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ６はＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、４～６員ヘテロシクロアルキル、シクロブチル、６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、シクロプロピル－ＣＨ２－及びシクロプロピル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、シクロプロピル－ＣＨ２－及びシクロプロピル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、４～６員ヘテロシクロアルキル、シクロブチル、６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、シクロプロピル－ＣＨ２－及びシクロプロピル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、シクロプロピル－ＣＨ２－及びシクロプロピル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、Ｒ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、Ｒ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＣＨ３、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、Ｒ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＣＨ３及び
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３及び
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、Ｒ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、Ｒ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ及び
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｄは－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル及び５～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル及び５～１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル、オクタヒドロインドリジニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル、オクタヒドロインドリジニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル、オクタヒドロインドリジニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル、オクタヒドロインドリジニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル及びオクタヒドロインドリジニルから選択され、ここで、前記ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル及びオクタヒドロインドリジニルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、ピペリジニル、キヌクリジニル及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、前記ピペリジニル、キヌクリジニル及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ及びピペリジニルから選択され、ここで、前記ピペリジニルは、１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、
から選択され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、
から選択され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、Ｒ１、Ｒ３及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、Ｒ１、Ｒ３及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、Ｒ１、Ｒ３及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、Ｒ１、Ｒ３及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、Ｒ１、Ｒ３及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ）又は（ＶＩ－１）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ、ｎ及び環Ａは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）又は（Ｉ－４）で表される構造を有する。
ただし、Ｔは、ＣＨ及びＮから選択され、
は、単結合又は二重結合であり、
ｎは、０、１、２、３又は４から選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４から選択され、
環Ａ、環Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－３）で表される構造を有する。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１Ａ）で表される構造を有する。
ただし、
ｎは、０、１又は２から選択され、
Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１Ａ－１）で表される構造を有する。
ここで、
ｎは、０、１又は２から選択され、
Ｔ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ５は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒ６は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択され、
Ｒｂ及びＲ７は、本発明に定義された通りである。本発明更なるいくつかの実施形態は、上記の各変量を任意に組み合わせすることによって得られる。
本発明は、更に下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更にパーキンソン病を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、更に上記化合物又はその薬学的に許容される塩の下記の実験・試験方法を提供する。
実験・試験：ラットにおける６－ヒドロキシドーパミン誘導パーキンソン病モデルの行動学的及び組織学的検出
一、実験の目的：
ラットの黒質（ＳＮ）、線条体（Ｓｔｒ）の２つの脳領域に６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）を片側投与することによりパーキンソン病（ＰＤ）モデルを誘導し、また対応する行動試験（アポモルヒネ－非対称回転試験、バランスビーム試験、ロータロッド試験）を行い、一部の動物を選択して組織学的評価（チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）、ミクログリア（Ｉｂａ－１）免疫蛍光染色及びウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）サンプリング、神経伝達物質の検出サンプリング）を実行することができる。
二、実験対象と群分け：
６９匹のＳＤオスのラット（１８０～２２０ｇ）であり、具体的な投与レジメンは表１に示される通りである。
三、実験方法：
１．ＳＮ領域、Ｓｔｒ領域の立体定位投与（片側投与、右側）
ＳＮ：ＡＰ＝－５．０ｍｍ；ＭＬ＝±１．９ｍｍ；ＤＶ＝－８．５ｍｍ；
Ｓｔｒ：ＡＰ＝＋０．５ｍｍ；ＭＬ＝±３．０ｍｍ；ＤＶ＝－６．０ｍｍ。
注：ＡＰ位置でのブレグマの前後の距離（Ｙ軸）、ＭＬの矢状縫合線の横の左右の距離（Ｘ軸）、ＤＶ位置での頭蓋骨表面の垂直下方向の距離（Ｚ軸）
６－ＯＨＤＡ（２０μｇ／８μＬ）を０．９％生理食塩水（ＮＳ）（０．０２％アスコルビン酸を含む）に０．４μＬ／ｍｉｎで溶解させ、１０分間の前後に各動物のＳＮ、Ｓｔｒにそれぞれ４μＬを投与し、Ｓｈａｍ群に０．９％ＮＳ（０．０２％アスコルビン酸を含む）を投与し、詳細は以下の通りである。
１）動物秤量麻酔：動物を麻酔する。
２）ラットの頭部の固定：動物の頭部が動かないように確認し、脳の表面が平らになるように調整する。
３）ブレグマの決定：ラットの頭部を剃毛し、矢状縫合線に沿って皮膚を切開してブレグマを露出させる。
４）ＳＮ、Ｓｔｒ領域の位置決め：ガラス電極をブレグマに位置決めし、座標表示の各軸をゼロにリセットし、座標に従って位置決めする。
５）注射：ＳＮ、Ｓｔｒに位置するように針をゆっくりと挿入し、１０分間待った後、０．４μＬ／ｍｉｎの速度で薬剤を投与し、薬剤投与後、更に１０分間待ってから針をゆっくりと引き抜く。
２．アポモルヒネ－非対称回転試験
１）薬物注射：アポモルヒネ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。
２）環境への適応：環境に適応させるために、試験前に動物を試験室３０～６０分間放置する。
３）実験方法：アポモルヒネ（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ、ＡＰＯ）の腹腔内注射（０．５ｍｇ／ｋｇ）を使用して、その行動の変化を観察する。
４）結果の分析：アポモルヒネ誘導の回転行動が正の場合、ラットは主に回転側の前肢を支持点として損傷の反対側へ回転する。ＰＤモデリングの成功の定量的指標として、動物の回転行動は５回／ｍｉｎを超え、３０分間継続的にモニタリングする。
３．バランスビーム試験
１）実験開始の２日前に、マウスを１日１０分間バランスビームの上に置いて適応させ、訓練するたびにバランスビームを２回横切る。通常、マウスは最小限の休止時間でビームを通過する。マウスが、立ち止まり、匂いを嗅き、周囲を見回して前に進むための行動を取らない場合、実験者は手袋を着用して後ろから突ぐか、又は押し、マウスが前進し続けるように促す必要がある。
２）実験開始後、マウスをバランスビームの上に置き、マウスがバランスビームを通過するまでの時間と足が滑った回数を記録する。
３）各動物の実験終了後、糞便を除去し、バランスビームに７５％アルコールをスプレーし、清潔なガーゼで乾燥させる。
４）評価基準：バランスビームを２回成功して通過する時間の平均値、足が滑った回数（バランスビームの上から足が離れる）。
４．ロータロッド試験（筋力試験）
１）環境への適応：環境に適応させるために試験前に動物を試験室に３０～６０分間放置する。
２）適応訓練：各実験動物をロータロッド疲労装置上に置き、５分間の適応訓練を行う。
３）正式な試験：ロータロッド疲労装置のパラメータは、速度：２０ｒｐｍ／ｍｉｎ、試験時間：５ｍｉｎに設定され、マウスは試験のためにロータロッド上にバッチで配置され、各ラウンド終了後に糞便と尿を除去し、かつ７５％アルコールで消毒し、水分を拭き取られなければならない。
結果の分析：各動物のロッドにいる時間を統計する。
５．免疫蛍光染色（ＴＨ、Ｉｂａ－１）
１）動物秤量麻酔：動物を麻酔する。
２）マウスの固定と灌流：マウスを解剖板に固定し、胸腔を開け、右心耳を切り開き、左心室にＮＳを３０ｒｐｍ／ｍｉｎの速度で灌流し、血液を洗い流した後に４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を注入し、固定後に完全な脳組織を剥離する。
３）脳の固定と糖の沈殿：剥離した脳組織を４％のＰＦＡに浸し、４℃の冷蔵庫に一晩置き、その後、脳組織をそれぞれ２０％、３０％、３５％の勾配のショ糖溶液に交換して糖を沈殿させる（脳組織の糖の沈殿の状況に応じて、適切に時間又は濃度を増加させる）。
４）脳組織を取り出し、ＯＣＴ包埋剤で包埋し、クリオスタットで厚さ１６μｍにスライスする。スライスしてから－２０℃又は－８０℃で冷凍保存する。
５）スライスを３０分間温め直す。
６）シーリング：１０％血清＋０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、室温で１時間。
７）スライスをスピンさせ、一次抗体を加え、４℃で一晩放置する。
８）３０分間温め直す。
９）一次抗体を５ｍｉｎ×３回で洗浄する。
１０）二次抗体をバックライトで、室温で２時間加える。
１１）二次抗体を５ｍｉｎ×３回で洗浄する。
１２）４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を室温で１０分間加える。
１３）ＤＡＰＩを５ｍｉｎ×３回で洗浄する。
１４）シーリング：グリセリン（７０％）で、気泡を避ける。
結論：本発明の化合物は、６－ヒドロキシドーパミンモデリング群と比較して、行動指標を改善し、線条体ＴＨの発現を高める効果を有する。
［技術効果］
本発明により提供されるＮＬＲＰ３阻害剤は、ＮＬＲＰ３の活性、及び下流のカスパーゼ－１の活性化を効果的に阻害し、それによってＩＬ－１βの成熟及び分泌を阻害することができ、かつ良好な薬物動態学的特性を有し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する疾患の治療に使用することができる。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれ、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は遊離塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と水又は有機溶媒又は両方の混合物中で反応させることによって製造される。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内である。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
Figure 0007707310000102
）及び楔形点線結合（
Figure 0007707310000103
）で１つの立体中心の絶対配置を、直線実線結合（
Figure 0007707310000104
）及び直線点線結合（
Figure 0007707310000105
）で立体中心の相対配置を、波線（
Figure 0007707310000106
）で楔形実線結合（
Figure 0007707310000107
）又は楔形点線結合（
Figure 0007707310000108
）を、或いは波線（
Figure 0007707310000109
）で直線実線結合（
Figure 0007707310000110
）及び直線点線結合（
Figure 0007707310000111
）を表す。
本発明の化合物は、特定に存在することができる。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、「１つの異性体が豊富な」、「異性体が豊富な」、「１つのエナンチオマーが豊富な」又は「エナンチオマーが豊富な」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相が使用されるクロマトグラフィーを使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて行われる。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、Ｃ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
「任意選択」また「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。
「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能で任意である。
変数（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上出現する場合、その定義はいずれの場合においても独立している。したがって、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲで置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変数が単結合である場合、その結合している２つの基が直接結合していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。
置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
列挙された連結縮合環基が連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における縮合環Ａが
である場合、
は、
の２つの構造単位を含む。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、当該部位のＨ原子の数は、結合された化学結合の数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
）、直線破線結合（
）、又は波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニルの１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも
の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、
には
の結合方法の基が含まれるが、１つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは１つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。
置換基の化学結合が連結環上の２つの原子の化学結合と交差する場合、当該置換基は環上の任意の原子と結合を形成できることを意味する。置換基に結合する原子が特定されていない場合、当該置換基は任意の原子と結合してもよく、置換基に結合する原子が二環系又は三環系であれば、当該置換基はその系内の任意の環の任意の原子と結合してもよいことを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、構造単位
は、シクロヘキシル又はシクロペンチル上のいずれかの位置で置換できることを意味する。
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
別途に説明しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子の数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－４アルキルにはＣ１－２、Ｃ１－３及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組み合わせて、ある数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖のアルキル原子団又はそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。いくつかの他の実施形態において、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１－６ヘテロアルキルであり、いくつかの他の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキルが分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキルの任意の内部位置に配置することができるが、「アルコキシ」「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は慣用的な表現であり、それぞれ酸素、アミノ又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。最大２つのヘテロ原子を連続させることができ、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３である。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－４アルコキシは、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－４、Ｃ４及びＣ３アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－４アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキルを意味する。前記Ｃ１－３アルキルアミノには、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。前記Ｃ１－３アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３ハロアルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを意味する。前記Ｃ１－３ハロアルキルには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２及びＣ１ハロアルキルなどが含まれる。Ｃ１－３ハロアルキルの実例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－１２シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ３－１２シクロアルキルには、Ｃ３－１０、Ｃ３－８、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ４－１０、Ｃ４－８、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－８及びＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－１２シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル」は３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ３－６シクロアルキルにはＣ３－５、Ｃ４－５又はＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ４－６シクロアルキル」は４～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ４－６シクロアルキルにはＣ４－５及びＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ４－６シクロアルキルの実例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ５－６シクロアルキル」は５～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ５－６シクロアルキルにはＣ５及びＣ６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ５－６シクロアルキルの実例は、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「３～１２員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～１２個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。前記３～１２員ヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系には、スピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～１２員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～１２員ヘテロシクロアルキルは、３～１０員、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～１２員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「５～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ５～１０個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式、二環式及び三環式環系を含み、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「５～１０員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記５～１０員ヘテロシクロアルキルは、５～６員、５～７員、５～８員、５～９員、６～７員、６～８員、６～９員、６～１０員、５員、６員、７員、８員、９員及び１０員ヘテロシクロアルキルなどを含む。５～１０員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む） 、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル又はヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「４～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（＝Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、４～５員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル又はヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（＝Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記６員ヘテロシクロアルキルの実例は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－１２シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む３～１２個の炭素原子からなる部分不飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれ、この系の環はいずれも非芳香族である。前記Ｃ３－１２シクロアルケニルには、Ｃ３－１０、Ｃ３－８、Ｃ３－６及びＣ３－５シクロアルケニルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－１２シクロアルケニルの実例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－６シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む３～６個の炭素原子からなる部分不飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環式及び二環式環系が含まれ、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれ、この系の環はいずれも非芳香族である。前記Ｃ３－６シクロアルケニルには、Ｃ４－６、Ｃ４－５又はＣ５－６シクロアルケニルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルケニルの実例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ５－６シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む５～６個の炭素原子からなる部分不飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環式及び二環式環系が含まれ、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれ、この系の環はいずれも非芳香族である。前記Ｃ５－６シクロアルケニルには、Ｃ５又はＣ６シクロアルケニルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ５－６シクロアルケニルの実例は、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「３～１２員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む３～１２個の環原子からなる部分不飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。これは、単環式、二環式及び三環式環系を含み、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれ、この系の任意の環はいずれも非芳香族である。また、当該「３～１２員ヘテロシクロアルケニル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～１２員ヘテロシクロアルケニルは３～１０員、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、４～５員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルケニルなどを含む。３～１２員ヘテロシクロアルケニルの実例は、
を含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「５～６員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む５～６個の環原子からなる部分不飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。これは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれ、この系の任意の環はいずれも非芳香族である。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルケニル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記５～６員ヘテロシクロアルケニルは、５員及び６員ヘテロシクロアルケニルなどを含む。５～６員ヘテロシクロアルケニルの実例は、
を含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「Ｃ６－１２芳香環」及び「Ｃ６－１２アリール」という用語は互換的に使用することができ、「Ｃ６－１２芳香環」又は「Ｃ６－１２アリール」という用語は、６～１２個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基であり、それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ６－１２アリールは、Ｃ６－１０、Ｃ６－９、Ｃ６－８、Ｃ１２、Ｃ１０及びＣ６アリールなどを含む。Ｃ６－１２アリールの実例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「５～１２員ヘテロアリール環」及び「５～１２員ヘテロアリール」という用語は互換的に使用することができ、「５～１２員ヘテロアリール」という用語は５～１２個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基であり、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～１２員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～１２員ヘテロアリールは、５～１０員、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリールなどを含む。前記５～１２員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（２－ベンズイミダゾリルなどを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリルなどを含む）、イソキノリル（１－イソキノリル及び５－イソキノリルなどを含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニルなどを含む）又はキノリニル（３－キノリニル及び６－キノリニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「５～６員ヘテロアリール環」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語は互換的に使用することができ、「５～６員ヘテロアリール」という用語は５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基であり、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子により置換反応（例えば、求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホン酸；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシなどを含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－ホルミルオキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。
本発明では以下の略語が使用される：Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニルを表す；ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチルを表す；ＯＴｓは４－トルエンスルホニルを表す；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す；ＤＣＭはジクロロメタンを表す；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表す；ＭｅＩはヨードメタンを表す；ＰＥは石油エーテルを表す；ＥＡは酢酸エチルを表す；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す；ＥｔＯＨはエタノールを表す；ＭｅＯＨはメタノールを表す、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムを表す；Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物を表す；Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素触媒を表す；ＴＭＳＮ３はアジドトリメチルシランを表す；ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを表す；ＨＢｒは臭化水素酸を表す；ＡｃＯＨは酢酸を表す；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を表す；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エンを表す；ＦＡはギ酸を表す；ＡＣＮはアセトニトリルを表す；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表す；ｐｒｅ－ＨＰＬＣは分取高速液体クロマトグラフィーを表す；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィーを表す；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す；ＤＭＳＯ－ｄ６は重水素化ジメチルスルホキシドを表す；ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールを表す；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表す；Ｄ２Ｏは重水素水を表す。
化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者には明らかである。
中間体Ａ
ステップ１
中間体Ａ－１（１．５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～５／１、Ｖ／Ｖ）によって分離し、中間体Ａ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
中間体Ａ－２（９４０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２３ｍｇ、４４１μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）によって分離し、中間体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）。
実施例１
ステップ１
化合物１－１（３５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び化合物１－２（３４９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、プロピルホスホン酸無水物（４．６５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びトリエチルアミン（７４０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍｍｏＬの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１３％～４３％、９分）により分離し、化合物１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６９、実測値２６９。
ステップ２
化合物１－３（１５０ｍｇ、５５８μｍｏｌ）及び化合物１－４（１４９ｍｇ、７２５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃に加熱させて１０時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．１％アンモニア水のエタノール溶液；勾配：エタノール：３０％～３０％）により分離して化合物１ａ（第一のピーク）及び化合物１ｂ（第二のピーク）を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．０５％ジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：０．０５％ジエチルアミンのエタノール溶液：５％～４０％）によりｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１ａ：ｅ．ｅ．％＝９９．３％、ＲＴ＝３．８７９ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
化合物１ｂ：ｅ．ｅ．％＝９８．２４％、ＲＴ＝４．６８７ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
実施例２
ステップ１
化合物２－１（５０４ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び化合物２－２（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（０．５ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液をマイクロ波中で１８０℃に加熱させて２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．１％アンモニア水のエタノール溶液；勾配：エタノール：１５％～１５％）により分離し、化合物２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６－１．５１ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４１、実測値２４１。
ステップ２
化合物２－３（７７ｍｇ、３２０μｍｏｌ）及び中間体Ａ（１００ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に炭酸カリウム（１３２ｍｇ、９６０ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、３２μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱させて１０時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）により分離して化合物２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：０．０４％アンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：２０％～５０％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８－６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４－２．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
実施例３
ステップ１
化合物１－１（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び化合物３－１（５５３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、プロピルホスホン酸無水物（７．３７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍｍｏＬの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１６％～４６％、９ｍｉｎ）により化合物３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、実測値２５５。
ステップ２
化合物３－２（５０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）及び化合物３－３（４８ｍｇ、２１６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に炭酸カリウム（８１ｍｇ、５８８μｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃に加熱させて１０時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：２２％～５２％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７－８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１５－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．６８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
実施例４
ステップ１
化合物４－１（２．４６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、４－２（１．００ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２６ｍｇ、７１５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製し、化合物４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ７．６７－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物４－３（５０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０．３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２．４ｍｇ、５３４μｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４．５ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物４－４を得た。
ステップ３
化合物４－４（６０．０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）、化合物２－３（３５．８ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．４ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５．８ｍｇ、５４９μｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物４－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、実測値４０７。
ステップ４
化合物４－５（５３．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を０℃に冷却させ、次に反応溶液に三臭化ホウ素（１３６ｍｇ、５４２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮し、続いてアンモニア水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２９％～５９％、６．５分）により分離し、化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ７．６８－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、実測値３９３。
実施例５
ステップ１
化合物５－１（５０．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７．２ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０７ｍｇ、４２２μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４１．４ｍｇ、４２２μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物５－２を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。
ステップ２
化合物５－２（６０．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、化合物２－３（４１．４ｍｇ、１６９μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．５ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７．６ｍｇ、６３４μｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６３、実測値３６３。
ステップ３
化合物５－３（３２．０ｍｇ、７１．５μｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、三臭化ホウ素（８９．５ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと加え、反応溶液を２０℃まで昇温させ、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮し、続いてアンモニア水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル８％～２８％、６分）により分離し、化合物５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５－８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４９、実測値３４９。
実施例６
ステップ１
化合物６－１（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（３４５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８３ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロ波、１８０℃で２時間撹拌し、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、ＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．１％アンモニア水溶液－エタノール；勾配：０．１％アンモニア水エタノール溶液２０％～２０％）により分離し、化合物６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
ステップ２
化合物６－２（７５．０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体Ａ（７８．９ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．５ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７．３ｍｇ、６３２μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．１％アンモニア水のエタノール溶液；勾配：０．１％アンモニア水のエタノール溶液５５％～５５％）により分離し、化合物６を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．０５％ジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：０．０５％ジエチルアミンのエタノール溶液：５％～４０％）によりｅ．ｅ．値を測定した。ｅ．ｅ．％＝１００％，ＲＴ＝２．４１７ｍｉｎ。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
実施例７
ステップ１
化合物７－１（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に化合物２－２（１９４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１８３ｍｇ、３１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１％～２５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物７－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５３、実測値２５３。
ステップ２
化合物７－２の塩酸塩（１００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及び中間体Ａ（２０６ｍｇ、７９１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、４０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１％～２５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３２．９４－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５－１．８６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５１、実測値３５１。
実施例８
ステップ１
化合物８－１（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．２７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を４０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５０／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４０、実測値２４０。
ステップ２
化合物８－２（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７２ｍｇ、２１０μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９０－８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８６、実測値２８６。
ステップ３
化合物８－３（５０．０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、化合物２－３（４６．４ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．３ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７１ｍｇ、５２６μｍｏｌ）を水（０．３ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
ステップ４
化合物８－４（７０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、三臭化ホウ素（１９４ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮し、続いてアンモニア水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル０％～１５％、６ｍｉｎ）により分離し、化合物８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１４－９．１３ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５－９．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．６８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、実測値３５０。
実施例９
ステップ１
化合物９－１（２００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に化合物２－２（３８７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３６７ｍｇ、６３４μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１％～２５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物９－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５３、実測値２５３。
ステップ２
化合物９－２の塩酸塩（１００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及び中間体Ａ（２０６ｍｇ、７９１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、４０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１％～２５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２３－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５１、実測値３５１。
実施例１０
ステップ１
化合物１０－１（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、反応溶液に水素化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加え、１時間撹拌し、反応溶液に臭化ベンジル（３．２６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン、０／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物１０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９－６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０、実測値２８０。
ステップ２
化合物１０－２（４３３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び化合物１０－３（５３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、反応溶液を７５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により精製し、化合物１０－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３６、実測値３３６。
ステップ３
化合物１０－４（３３０ｍｇ、９８４μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（８０．８ｍｇ、１９７μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９０．１ｍｇ、９８．４μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２９９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（２５２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、反応溶液を窒素ガス保護下で、７５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物１０－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、実測値３８３。
ステップ４
化合物１０－５（３００ｍｇ、７８４μｍｏｌ）、化合物２－３（２０８ｍｇ、８６３μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１９８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０．７ｍｇ、７８．５μｍｏｌ）を水（０．３ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１０４℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５／１、Ｖ／Ｖ）により精製して化合物１０－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値４６１。
ステップ５
化合物１０－６（２５ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にパラジウム／炭素（５４．３μｍｏｌ、純度：１０％）、酢酸（３２６μｇ、５．４３μｍｏｌ）を加え、水素ガスを３回置換し、反応溶液を９０℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１３％～３３％、６分）により分離し、化合物１０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
実施例１１
ステップ１
化合物４－１（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液にメタ重亜硫酸カリウム（２．１３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ、７１９μｍｏｌ）、ｏ－フェナントロリン（１２９ｍｇ、７１９μｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（５６９μＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０分間窒素置換し、次に窒素ガス保護下で７０℃に加熱させて３時間反応させた。その後、２０℃に下げ、ヨードメタン（０．６ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を反応系に加え、１８時間撹拌し続けた。反応溶液に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１１－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物１１－１（９００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、次にビス（ピナコラート）ジボロン（１．２９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２４８ｍｇ、３３９μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物１１－２（２００ｍｇ、６４０μｍｏｌ）及び化合物２－３（１５４ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、６４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：５％～３５％、１０分）により分離し、化合物１１－３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
ステップ４
化合物１１－３の塩酸塩（４５ｍｇ、９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃にし、次に反応溶液に三臭化ホウ素（２８μＬ、２９１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で、０℃で２時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１％～３０％、１０分）により分離し、化合物１１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７４－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
実施例１２
ステップ１
化合物１２－１（１２．５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（８．５０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．７８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（６．０３ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：３０％～６０％、１０分）により分離し、化合物１２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２７、実測値３２７。
ステップ２
化合物１２－２（２．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（３８６ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加え、次にクロロギ酸ベンジル（２．１９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～３／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋４０５、実測値４０５。
ステップ３
化合物１２－３（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素・酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して化合物１２－４の塩酸塩を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１、実測値３６１。
ステップ４
化合物１２－４の塩酸塩（２００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ブロモアセトニトリル（１２１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１２－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４００、実測値４００。
ステップ５
化合物１２－５（１９０ｍｇ、４７５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体Ａ（１３６ｍｇ、５２３μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４．８ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～４０％、１０分）により分離し、化合物１２ａ及び１２ｂの塩酸塩を得た。化合物１２ａ及び１２ｂの塩酸塩を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、９分）により分離し、化合物１２ａ及び化合物１２ｂを得た。
化合物１２ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．４７ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
化合物１２ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．５２ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
実施例１３
ステップ１
化合物１２－４の塩酸塩（２００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－１（７２．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸（６０．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０．９ｍｇ、５０３μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１３－２を得た。
ステップ２
化合物１３－２（４６．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体Ａ（３１．６ｍｇ、１２１μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．０７ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８．１ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、実測値５１５。
ステップ３
化合物１３－３（５０．０ｍｇ、９７．２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、湿ったパラジウム／炭素（１．００ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスを３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３２％～６２％、９分）により分離し、化合物１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１－４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
実施例１４
ステップ１
化合物１４－１（２６０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）及び化合物２－３（１００ｍｇ、４９８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：５％～３５％、１０分）により分離し、化合物１４－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６３、実測値３６３。
ステップ２
化合物１４－２の塩酸塩（４５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃にし、次に反応溶液に三臭化ホウ素（３０μＬ、３１０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で、２０℃で２時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１％～３０％、１０分）により分離し、化合物１４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４９、実測値３４９。
実施例１５
ステップ１
化合物１５－１（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に１，２－ジブロモエタン（６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱させて６時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８６－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０－６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物１５－２（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、次に反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（５．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で、２０℃で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１５－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップ３
化合物１５－３（７６０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、次にビス（ピナコラート）ジボロン（１．１８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９１ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８－１．３０ （ｍ， １２Ｈ）。
ステップ４
化合物１５－４（２１８ｍｇ、７４８μｍｏｌ）及び化合物２－３（６０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：５％～３５％、１０分）により分離し、化合物１５－５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
ステップ５
化合物１５－５の塩酸塩（４５ｍｇ、９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃にし、次に反応溶液に三臭化ホウ素（２８μＬ、２９１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で、０℃で２時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：１％～３０％、１０分）により分離し、化合物１５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ５Ｈ）， ３．９３－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５－２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７、実測値３５７。
実施例１６
ステップ１
化合物１６－１（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、化合物１６－２（１．１９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に酢酸パラジウム（３０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離精製し、化合物１６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物１６－３（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液にビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離精製し、化合物１６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７－６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３
化合物１６－４（１７１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、化合物２－３（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３３．９ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）を加え、１１５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、５／１／０．００２、Ｖ／Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物１６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
ステップ４
化合物１６－５（６０．０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（１２５ｍｇ、４９９μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２０℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を水（３．００ｍＬ）でクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ ３０×１５０ｍｍ×７μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１２％～３２％、７ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物１６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
実施例１７
ステップ１
化合物１７－１（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、クロロギ酸ベンジル（１．１９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５７．０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～３／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋２９３、実測値２９３。
ステップ２
化合物１７－２（１．１５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素・酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をそのまま濃縮して化合物１７－３の塩酸塩を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４９、実測値２４９。
ステップ３
化合物１７－３の塩酸塩（８２０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（８０４ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ、純度：３７％）、酢酸（３９７ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６３、実測値２６３。
ステップ４
化合物１７－４（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（４．００ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、水素ガス（１５Ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮し、化合物１７－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．９２－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ５
化合物１７－５（２２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（３６４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５７ｍｇ、１７２μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１９９ｍｇ、３４３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物１７－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、実測値２５５。
ステップ６
化合物１７－６（８０．０ｍｇ、３１４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体Ａ（４０．８ｍｇ、１５７μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．０ｍｇ、３１．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９ｍｇ、７８５μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物１７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
実施例１８
ステップ１
化合物１６－１（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．１１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、化合物１８－１（１８．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、反応溶液を窒素ガス保護下で、６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物１８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ２
化合物１８－２（１００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（４８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２９．０ｍｇ、５０．３μｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物１８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ３
化合物２－３（５０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、化合物１８－３（１６７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８８．２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７．０ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、５／１／０．００２、Ｖ／Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物１８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
ステップ４
化合物１８－４（７８．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（１１６ｍｇ、４６１μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃でメタノール（３．００ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ ３０×１５０ｍｍ×７μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル：２３％～４３％、９ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物１８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
実施例１９
ステップ１
化合物１２－４（５５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に化合物１９－１（０．２１ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１２時間撹拌して反応させた。その後、反応系を氷水浴で０℃に冷却させ、反応系にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物１９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
ステップ２
化合物１９－２（１０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ（１０３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、３６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～３０％、６ｍｉｎ）により分離し、化合物１９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、実測値３７９。
実施例２０
ステップ１
臭化銅（２．８１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に加え、この懸濁液を８０℃で１０分間撹拌し、化合物２０－１（４７８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解させた後、上記懸濁液に加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈してろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮して化合物２０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１０、３１１、３１２、実測値３１０、３１１、３１２。
ステップ２
化合物２０－２（９５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸リチウム（１．３６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で６時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を塩酸水溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて順次に水（６０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、化合物２０－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３
化合物２０－３（７７０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９２９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（５３０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、窒素ガス保護下で、６０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１．０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌して過剰の硫酸ジメチルを分解し、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物２０－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４
化合物２０－４（４４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５５８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３５９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２８ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を反応溶液に加え、９０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３０）により分離・精製し、化合物２０－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９１、実測値２９１。
ステップ５
化合物２０－５（７０．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、化合物２－３（１１０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２３．８ｍｇ、２９．１μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、５／１／０．００２、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物２０－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
ステップ６
化合物２０－６（１１０ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（２１７ｍｇ、８６６μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃でメタノール（３．００ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣＴｒｉａｒｔ３０×１５０ｍｍ×７μｍ；移動相Ａ：０．０５％の塩酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：９％～２９％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物２０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．５６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
実施例２１
ステップ１
化合物４－４（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、三臭化ホウ素（０．５３ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２１－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２
化合物２１－１（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、４８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２１－２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４３％～７３％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６９、実測値５６９。
ステップ３
化合物２１－２（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（８０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物２１の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３９％～６９％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２２
ステップ１
化合物１６－４（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、三臭化ホウ素（０．３５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２２－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物２２－１（１９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（３８０ｍｇ、９１１μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６．７ｍｇ、９１．２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３３％～６３％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９－４．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
実施例２３
化合物１２－５（１６０ｍｇ、４００μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、化合物２２－１（８５．５ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．３ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２３の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３７％～６７％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－ １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
実施例２４
ステップ１
化合物１６－１（２．８１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び化合物２４－１（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．５８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２－６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物２４－２（１．０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（４２８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７３７ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３１ （ｍ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物２４－３（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、三臭化ホウ素（１．３８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２４－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９３－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）
ステップ４
化合物２４－４（１５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び化合物１３－２（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、４８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２４－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５５、実測値５５５。
ステップ５
化合物２４－５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（８０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物２４ａ及び化合物２４ｂの粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４３％～７３％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２４ａ及び化合物２４ｂを得た。
化合物２４ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３－４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ５Ｈ）， １．８０－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
化合物２４ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６７－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－ ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、実測値４２１。
実施例２５
ステップ１
化合物１６－１（３．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、化合物２５－１（１．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、反応溶液に［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．４０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５５）により分離・精製し、化合物２５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８４ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２
化合物２５－２（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１４５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（８７．７ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加え、１１５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）により分離・精製し、化合物２５－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物２５－３（２３０ｍｇ、７９８μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃で水（３０．０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物２５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７２－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ４
化合物２５－４（６０．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、化合物１３－２（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６．３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７．６ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～７０％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１－４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４－４．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４５ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
実施例２６
ステップ１
化合物２０－５（７６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（１．３２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃で水（３０．０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．４０）により分離・精製し、化合物２６－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物１３－２（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２１．１ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．０５％のアンモニア水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２２％～５０％、９ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５－４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．４７ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、実測値３９７。
実施例２７
ステップ１
化合物２７－１（１．８２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、化合物１６－１（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９－６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物２７－２（２．００ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．６５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．５７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（９１４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７８ｍｇ、９５８μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１１５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物２７－３（２．５０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（４．１７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ４
化合物２７－４（２９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７．８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４１、実測値５４１。
ステップ５
化合物２７－５（３６０ｍｇ、６６６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（１００ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物２７ａ及び化合物２７ｂの粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３９％～６９％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２７ａ及び化合物２７ｂを得た。
化合物２７ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝１．２， １Ｈ），６．７６ （ｄ， Ｊ＝１．２， １Ｈ）， ４．６９－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－１．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．４６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９。
化合物２７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４－６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．４７ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、実測値４０７。
実施例２８
ステップ１
化合物５－２（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、三臭化ホウ素（０．３４ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物２８－１（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び化合物１３－２（２６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、次に反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱させて１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３５％～６５％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．５１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
実施例２９
ステップ１
化合物２９－１（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解させ、化合物１６－１（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２９－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物２９－２（２．００ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（７８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７２ｍｇ、８２１μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１１５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２９－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物２９－３（２．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（２．１６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２９－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３－７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０８ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ４
化合物２９－４（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（２１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、８８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物２９－５を得た。
ステップ５
化合物２９－５（２６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（８０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物２９の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３４％～６４％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４２－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４２、実測値４４２。
実施例３０
ステップ１
化合物１２－４の塩酸塩（３００ｍｇ、７５５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、３－テトラヒドロフラノン（１９５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
ステップ２
化合物３０－１（１６０ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、化合物２２－１（７９．３ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．２ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２８ｍｇ、９２８μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２９、実測値５２９。
ステップ３
化合物３０－２（１２０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（５０．０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物３０の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３５％～６５％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
実施例３１
ステップ１
化合物１２－４の塩酸塩（３００ｍｇ、７５５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロピラン－４－オン（２２７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４５、実測値４４５。
ステップ２
化合物３１－１（２００ｍｇ、４４９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、化合物２２－１（９６．０ｍｇ、５３９μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．９ｍｇ、４５．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４３、実測値５４３。
ステップ３
化合物３１－２（７４．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（５０．０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物３１の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２－１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９。
実施例３２
ステップ１
化合物１２－４の塩酸塩（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロピラン－４－オン（２８７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で３時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９、実測値４５９。
ステップ２
化合物３２－１（４００ｍｇ、８７２μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、中間体２２－１（１８６ｍｇ、１．０５μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３．８ｍｇ、８７．２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４３、実測値５４３。
ステップ３
化合物３２－２（２００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（５０．０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を６５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物３２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４３％～７３％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３－２．１３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１－１．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４４－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
実施例３３
ステップ１
化合物３３－１（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（２．８３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２
化合物３３－２（１６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（３５０ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１．４ｍｇ、８４．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５００、実測値５００。
ステップ３
化合物３３－３（４００ｍｇ、８０１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（４０．０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を２５℃、１５Ｐｓｉの圧力で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物３３の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１５％～４５％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６６。
実施例３４
ステップ１
化合物３４－１（８９．４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、化合物４－１（２００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２．２ｍｇ、６３．９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物３４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物３４－２（１６３ｍｇ、５８０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７７ｍｇ、６９６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４０．７ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ０）により分離・精製し、化合物３４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物３４－３（１４４ｍｇ、４３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（８４．６μＬ、８７８μｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に氷水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物３４－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ －７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ４
化合物３４－４（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、化合物１３－２（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）及び分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３７％～６７％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５５－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２－４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
実施例３５
ステップ１
化合物３５－１（９９９ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、化合物４－１（２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２２ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物３５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物３５－２（１．７８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物３５－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物３５－３（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（４４７μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に氷水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物３５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ －７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ４
化合物３５－４（１００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、化合物１３－２（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．３ｍｇ、３６．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離して粗生成物を得、また分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４２％～７２％、７ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２－４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．４６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。
実施例３６
ステップ１
化合物３６－１（４４７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させ、化合物４－１（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物３６－２（９２５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６４６ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物３６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物３６－３（６７４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（０．４ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ４
化合物３６－４（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（１５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、３８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６９、実測値５６９。
ステップ５
化合物３６－５（２００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（５．０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を８０℃、１５Ｐｓｉの圧力で２４時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物３６の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， －７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４０ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
実施例３７
ステップ１
化合物３７－１（４３４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させ、化合物４－１（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物３７－２（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物３７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
化合物３７－３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３７－４を得た。
ステップ４
化合物３７－４（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、化合物１３－２（１４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、３５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６５、実測値５６５。
ステップ５
化合物３７－５（９０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウム／炭素（５．０ｍｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応溶液を８０℃、１５Ｐｓｉの圧力で２４時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をそのまま減圧濃縮して化合物３７の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３３％～６３％、９ｍｉｎ）により分離し、化合物３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．４６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
実施例３８
ステップ１
化合物１２－２（１．７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をそのまま濃縮して化合物３８－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２７、実測値２２７。
ステップ２
化合物３８－１の塩酸塩（２５０ｍｇ、９５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、シクロブタノン（１３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８１、実測値２８１。
ステップ３
化合物３８－２（６０．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（５０．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．６ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３．８ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３８の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４５％～７５％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物３８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－１．８７ （ｍ， ７Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３９
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（２５０ｍｇ、９５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、アセトン（１１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６９、実測値２６９。
ステップ２
化合物３９－１（６０．０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（４７．６ｍｇ、２４６μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．３ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７．１ｍｇ、５５８μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物３９の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４４％～７４％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、実測値３８３。
実施例４０
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８１、実測値２８１。
ステップ２
化合物４０－１（６０．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（４５．６ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．６ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３．８ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４０の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４４％～７４％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５６－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６－０．２２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
実施例４１
ステップ１
化合物１２－４の塩酸塩（２５０ｍｇ、６２９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
ステップ２
化合物４１－１（１２０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（５９．７ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．５ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６．７ｍｇ、６９９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４１の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２８％～５８％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６－３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， １Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９。
実施例４２
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（２４０ｍｇ、９１２μｍｏｌ）及び化合物４２－１（１２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、０℃に冷却させ、それにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した後、７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
ステップ２
化合物４２－２（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．８ｍｇ、２９．８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２％～３２％、２ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物４２のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．５８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
実施例４３
ステップ１
化合物２０－４（４．１９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でリチウムジイソプロピルアミド、２Ｍテトラヒドロフランｎ－ヘプタン混合溶液（１７．２ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液にヨードメタン（２３．４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４３－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２
混合物４３－１（３．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ３
混合物４３－２（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（２．２２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、固体を析出させ、ろ過して化合物４３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４
化合物４３－３（２００ｍｇ、９６１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、中間体３８－１（２３１ｍｇ、９６１μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ、９６１μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液）－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～５０％、６ｍｉｎ）により分離し、化合物４３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７８－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
実施例４４
ステップ１
化合物２０－４（６．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃でリチウムジイソプロピルアミド、２Ｍテトラヒドロフランｎ－ヘプタン混合溶液（１８．５ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液にＮ－フルオロジフェニルスルホンアミド（２３．４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、中間体４４ａ－１及び４４ｂ－１の混合物を得た。
ステップ２
混合物４４ａ－１（２．９０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、純度：６４％）及び４４ｂ－１（２．９０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、純度：３２％）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９９ｍｇ、７１１μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、混合物４４ａ－２及び４４ｂ－２を得た。
ステップ３
混合物４４ａ－２及び４４ｂ－２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（６１０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物にジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、固体を析出させ、ろ過して混合物４４ａ－３及び４４ｂ－３を得た。
ステップ４
中間体２－３（８０．０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、混合物４４ａ－３及び４４ｂ－３（７７．５ｍｇ、３６６μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．３ｍｇ、３３．２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１５ｍｇ、８３１μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４４ａ及び４４ｂの粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１２％～３０％、６ｍｉｎ）により分離し、化合物４４ａ及び４４ｂの塩酸塩を得た。
化合物４４ａの塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６９－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ １Ｈ）， ３．１６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．６９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、実測値３７３。
化合物４４ｂの塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６９－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
実施例４５
ステップ１
化合物４５－１（４．６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．３３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、それに四臭化炭素（１１．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を石油エーテル（２００ｍＬ）で２５℃で１時間スラリー化し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物４５－２（３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解させ、それにシアン化ナトリウム（１．２２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で、７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物４５－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３
化合物４５－３（１．６４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．５３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してエタノールを除去し、残留物を０℃で塩酸水溶液（６．００ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物４５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１５－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ４
化合物４５－４（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）及びリン酸（０．０４ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１２０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ５
臭化銅（９．１０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に加え、この懸濁液を８０℃で１０分間撹拌し、化合物４５－５（１．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させた後、上記懸濁液に加え、反応溶液を８０℃で２４時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈してろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物４５－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１１、実測値３１１。
ステップ６
化合物４５－６（２．６３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸リチウム（３．７６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で６時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を塩酸水溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて順次に水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物４５－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３０、実測値２３０。
ステップ７
化合物４５－７（１．９１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．３７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を４０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４５－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ８
化合物４５－８（１．６４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７３ｍｇ、６７５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４５－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９１、実測値２９１。
ステップ９
化合物２－３（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、化合物４５－９（１８０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３３．９ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、５／１／０．０２、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４５－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
ステップ１０
化合物４５－１０（１２０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（９１．６μＬ、９５０μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃でメタノール（３．００ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：０％～２６％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物４５のギ酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
実施例４６
ステップ１
化合物３１－１（１４０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、化合物２０－５（１８３ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５．７ｍｇ、３１．５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、実測値４３９。
ステップ２
化合物４６－１（１１０ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（７０．１μＬ、７２８μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃でメタノール（３．００ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：０％～３０％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物４６のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、実測値４２５。
実施例４７
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（２００ｍｇ、７６０μｍｏｌ）、化合物４７－１（２３３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１２時間反応させ、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４７－２を得た。化合物４７－２のＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９９、実測値２９９。
ステップ２
化合物４７－２（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、化合物２０－５（１．１７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４７ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物４７－３を得た。化合物４７－３のＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７。
ステップ３
化合物４７－３（６６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（１．１７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を２５℃で１時間撹拌して反応させ、反応溶液を０℃でメタノール（１０ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：０％～３０％、７ｍｉｎ）により分離・精製して、化合物４７のギ酸塩を得た。化合物４７のギ酸塩１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ －２ ．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。化合物４７のギ酸塩のＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３。
実施例４８
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（５２９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４８－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０９、実測値３０９。
ステップ２
化合物４８－１（１００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（７５．４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．７ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１２ｍｇ、８１０μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４８の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５２％～８２％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
実施例４９
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（２００ｍｇ、７６０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、３－メトキシシクロブタン－１－オン（１５２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１１、実測値３１１。
ステップ２
化合物４９－１（１４０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１０５ｍｇ、５４１μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．０ｍｇ、４５．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物４９の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４０％～７０％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４－１．４２ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、実測値４２５。
実施例５０
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び化合物５０－１（２．０１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、２５℃に冷却させ、それにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で２４時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物５０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、実測値３８７。
ステップ２
化合物５０－２（１７０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、化合物２０－５（６６１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．２ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物５０－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、実測値５１５。
ステップ３
化合物５０－３（８３ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（４１．３μＬ、４２９μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃でメタノール（３．００ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３７％～５７％、８ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．５３ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
実施例５１
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（２００ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、３－ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（２３３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（１．２１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、実測値３２６。
ステップ２
化合物５１－１（１００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（７１．５ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０６ｍｇ、７６７μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５１の粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２９％～５９％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６０ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４０、実測値４４０。
実施例５２
ステップ１
化合物３８－１の塩酸塩（２００ｍｇ、７６０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（１５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４５ｍｇ、７６０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６．９ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、実測値３２６。
ステップ２
化合物５２－１（１００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（７１．５ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０６ｍｇ、７６７μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２９％～５９％、８ｍｉｎ）により分離し、化合物５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４３ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４０、実測値４４０。
実施例５３
ステップ１
化合物１２－２（２００ｍｇ、６１２μｍｏｌ）、化合物２０－５（８８７．９０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５３．７３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、反応溶液に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４．８ｍｇ、６１．２μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物５３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、実測値４５５。
ステップ２
化合物５３－１（１７８ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を塩化水素／酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、化合物５３－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
ステップ３
化合物５３－２の塩酸塩（１８１ｍｇ、５１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（３８３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を２５℃で１時間撹拌して反応させ、反応溶液を０℃でアンモニア水（３ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮して化合物５３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４１、実測値３４１。
ステップ４
化合物５３－３（８５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、化合物ブロモアセトニトリル（３０．０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、７４９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３４％～６４％、８ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３－１．３１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
実施例５４
ステップ１
化合物５４－１（４８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ、６１３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６９、実測値２６９。
ステップ２
化合物５４－２（２００ｍｇ、７４４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１４４ｍｇ、７４４μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４．５ｍｇ、７４．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５４の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１％～３０％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物５４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔｄ， Ｊ＝１２．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， Ｊ＝１２．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、実測値３８３。
実施例５５
ステップ１
化合物５５－１（３２４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ、６１３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１５、実測値２１５。
ステップ２
化合物５５－２（１５０ｍｇ、６９９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１４９ｍｇ、７６９μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．１ｍｇ、６９．９μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５５の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物５５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９。
実施例５６
ステップ１
化合物５６－１（２７３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ、６１３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１６、実測値２１６。
ステップ２
化合物５６－２（１２０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１１８ｍｇ、６１２μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．７ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５６の粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物５６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０、実測値３３０。
実施例５７
ステップ１
化合物５７－１（２５３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ、６１３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０２、実測値２０２。
ステップ２
化合物５７－２（１５０ｍｇ、７４４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１４４ｍｇ、７４４μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４．４ｍｇ、７４．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５７の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物５７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１６、実測値３１６。
実施例５８
化合物５５－２（２５０ｍｇ、７８０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体４３－３（１６２ｍｇ、７８０μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７．１ｍｇ、７８．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物５８の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル７％～３７％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物５８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３、実測値３４３。
実施例５９
ステップ１
化合物２－２（１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、化合物５９－１（８８９ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８５２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６７４ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１／５、Ｖ／Ｖ）に付し、次に薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物５９－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３０、実測値２３０。
ステップ２
化合物５９－２（１００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１７０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５．６ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１３％～３３％、６ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物５９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４、実測値３４４。
実施例６０
ステップ１
化合物２－２（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び化合物６０－１（５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロ波条件下で２２０℃に加熱させて６時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（８０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物６０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２、実測値２４２。
ステップ２
化合物６０－２（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１６１ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３３．８ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～４０％、６ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物６０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、実測値３５６。
実施例６１
化合物５６－２（１００ｍｇ、４６４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体４３－３（１０６ｍｇ、５１０μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．９ｍｇ、４６．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６１の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル７％～３７％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物６１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４、実測値３４４。
実施例６２
化合物５４－２（３００ｍｇ、６９２μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体４３－３（４３２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．６ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物６２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ＝４．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ＝４．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、実測値３９７。
実施例６３
化合物５７－２（１５０ｍｇ、７４４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体４３－３（３１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４．４ｍｇ、７４．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６３の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物６３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０、実測値３３０。
実施例６４
ステップ１
化合物２－２（４７０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び化合物６４－１（４７０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｍＬ、８．６５ｍｍｏＬ）を加え、反応溶液をマイクロ波条件下で２２０℃に加熱させて３時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（８０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物６４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２、実測値２４２。
ステップ２
化合物６４－２（９０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１４５ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０．４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１９％～３９％、６ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物６４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．３１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、実測値３５６。
実施例６５
ステップ１
化合物６５－１（３１８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８１ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ、６１３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２１、実測値２２１。
ステップ２
化合物６５－２（１５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１４５ｍｇ、７４８μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．０ｍｇ、６８．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６５の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～３０％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物６５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３５、実測値３３５。
実施例６６
ステップ１
化合物５９－２（７０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、化合物４３－３（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４．９ｍｇ、３０．５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１７％～３７％、６ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物６６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８、実測値３５８。
実施例６７
ステップ１
化合物６０－２（１２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、化合物４３－２（４５４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４０．５ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物６７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ２
化合物６７－１（１２５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で三臭化ホウ素（５８．５μＬ、６０７μｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を０℃でメタノール（５．００ｍＬ）でクエンチングさせた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２３％～４３％、３１ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物６７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、実測値３７０。
実施例６８
ステップ１
化合物６８－１（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃でアンモニアガス（５．６７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を２０分間通気し、チタンテトライソプロポキシド（１１．１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を０℃に冷却させた後、水素化ホウ素ナトリウム（１．２３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌して反応させた。０℃で飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～３０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物６８－２を得た。
ステップ２
化合物２－２（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、化合物６８－２（１．０８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４２６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（８３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、９０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物６８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４４ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、実測値３８３。
ステップ３
化合物６８－３（２２０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素・酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して化合物６８－４の塩酸塩を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５－－１．８７ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８３、実測値２８３。
ステップ４
化合物６８－４の塩酸塩（１８５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１６μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、それにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）に入れて分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物６８－５を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
ステップ５
化合物６８－５（１４３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１８７ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３９．３ｍｇ、４８．２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１％～３０％、６ｍｉｎ）により分離・精製した後、分取高速液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ２５０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン－；勾配：０．１％アンモニアエタノール溶液８５％～８５％、１５ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物６８ａ及び６８ｂを得た。その後、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相はｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．０５％ジエチルアミンを含むエタノール溶液；勾配：Ｂ相７０％～７０％）によりｅ．ｅ．％を検出した。
化合物６８ａ：ｅ．ｅ．％＝１００％、ＲＴ＝２．０３０ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５－－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４－－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－－１．６９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
化合物６８ｂ：ｅ．ｅ．％＝９９．６％、ＲＴ＝５．６０４ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６－－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－－２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４－－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－－１．７０ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
実施例６９
ステップ１
化合物６９－１（８００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（３．４９ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ、純度：３７％）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、反応溶液をそのまま減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６９－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．２５－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２
化合物６９－２（７００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素・酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液をそのまま濃縮して化合物６９－３の塩酸塩を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１０１、実測値１０１。
ステップ３
化合物６９－３の塩酸塩（４３６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（４１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３１ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２９２ｍｇ、５０４μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６９－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２７、実測値２２７。
ステップ４
化合物６９－４（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（９７．６ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．５ｍｇ、３３．５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、８３８μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物６９の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１％～３０％、１０分）により分離し、化合物６９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２－７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．１９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４１、実測値３４１。
実施例７０
ステップ１
化合物７０－１（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、化合物２－２（８９７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８８ｍｇ、４２３μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４９０ｍｇ、８４７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物７０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６３、実測値３６３。
ステップ２
化合物７０－２（６８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素・酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をそのまま濃縮して化合物７０－３の塩酸塩を得、精製せずにそのまま次のステップに進めた。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６３、実測値２６３。
ステップ３
化合物７０－３（５６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（１．７３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、純度：３７％）を加え、反応溶液を７０℃で２時間撹拌し、次に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、反応溶液をそのまま減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物７０－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
ステップ４
化合物７０－４（２２０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（２１６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８．２ｍｇ、７９．５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１％～３０％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、またＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：０．１％アンモニア水－エタノール；勾配：エタノール３０％～３０％）により分離し、化合物７０ａ及び７０ｂを得た。その後、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％ジエチルアミンを含むエタノール溶液；勾配：Ｂ相５％～４０％）によりｅ．ｅ．％値を検出した。
化合物７０ａ：ｅ．ｅ．％＝９６．１％、ＲＴ＝３．５０８ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
化合物７０ｂ：ｅ．ｅ．％＝８７．２％、ＲＴ＝３．６４７ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
実施例７１
化合物７－２（５２１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～５０％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物７１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７－３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
実施例７２
ステップ１
化合物７２－１（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２－１（１．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２７ｍｇ、５６５μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（６５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物７２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、実測値２５５。
ステップ２
化合物７２－３（２００ｍｇ、７８５μｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（２２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７．４ｍｇ、７８．５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物７２の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物７２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
実施例７３
ステップ１
化合物７２－１（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、化合物６０－１（９７６ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１７ｍｇ、５６５μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（６５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６０ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物７３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５６、実測値２５６。
ステップ２
化合物７３－１（１８７ｍｇ、７３１μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、中間体２６－１（１９９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３．５ｍｇ、７３．１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、反応溶液を９０℃で４時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離し、化合物７３の粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離し、化合物７３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８５ （ｍ，１Ｈ）， ３．７２－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、実測値３７０。
実施例７４
ステップ１
化合物７４－１（５．００ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．２２ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．１８ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／０～１／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物７４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６３、実測値２６３。
ステップ２
化合物７４－２（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、化合物２－１の塩酸塩（４２９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液をオイルポンプで吸引乾燥させ、残留物をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で希釈した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１／１、Ｖ／Ｖ）により溶出し、ろ液を回収し、スピン乾燥させて化合物７４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２７、実測値２２７。
ステップ３
化合物７４－３（４３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（７４０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～４４％、９ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物７４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４２－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６２ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４１、実測値３４１。
実施例７５
ステップ１
化合物７４－２（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、化合物６０－１（３２９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６６３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で１時間撹拌して反応させた。水（５．００ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、次に水（５．００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５．００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製し、化合物７５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２８、実測値２２８。
ステップ２
化合物７５－１（６７．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１１５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４．０ｍｇ、２９．４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～４２％、９ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物７５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．４１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４２、実測値３４２。
実施例７６
ステップ１
化合物７６－１（４．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９４ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．４７ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／３、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３６）により分離・精製し、化合物７６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
ステップ２
化合物７６－２（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、化合物６０－１（３０５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６１５ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で１時間撹拌して反応させた。水（１．００ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出し、次に水（３．００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３．００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（１０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．４０）により分離・精製し、化合物７６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２、実測値２４２。
ステップ３
化合物７６－３（６０．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（９６．８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０．３ｍｇ、２４．８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％の塩酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２０％～５０％、１０ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物７６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、実測値３５６。
実施例７７
ステップ１
化合物７６－２（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、化合物２－１（３９９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で１時間撹拌して反応させた。水（１．００ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出し、次に水（３．００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３．００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（１０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．４０）により分離・精製し、化合物７７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４１、実測値２４１。
ステップ２
化合物７７－１（１１０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、化合物２６－１（１７８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３７．３ｍｇ、４５．７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガス保護下で、１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％の塩酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１４％～３４％、８ｍｉｎ）により分離・精製し、化合物７７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
生物活性試験：
実験例１：ＴＨＰ－１細胞によるＮＬＲＰ３阻害剤のＩＣ５０検出実験
実験に使用する本発明の化合物の化学名及び構造式は、各化合物の製造実施例に記載されている。
１．実験原理：本実験では、ヒト単球細胞株ＴＨＰ１を使用して、細胞のＩＬ－１β分泌に対するＮＬＲＰ３阻害剤の阻害活性（ＩＣ５０）を研究した。ＰＭＡ（ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート）を使用して単球細胞株ＴＨＰ１を成熟マクロファージに分化させ、その後、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ４のアゴニストであるＬＰＳ（リポ多糖）を使用して細胞を刺激し、インフラマソームＮＬＲＰ３の転写活性及びＩＬ－１β前駆体ｐｒｏ－ＩＬ－１βの発現を活性化させた。この時点で、ＮＬＲＰ３ の阻害剤を加え、続いてＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を加えて、ＮＬＲＰ３を更に成熟して活性化させ、下流のカスパーゼ－１を活性化させた。活性化されたカスパーゼ－１は、ｐｒｏ－ＩＬ－１βを酵素切断処理して、分泌可能な成熟ＩＬ－１βに生成することができる。ＮＬＲＰ３阻害剤は、ＡＴＰ誘導性のＮＬＲＰ３の成熟と活性化、及び下流のカスパーゼ－１の活性化を効果的に阻害し、それによってＩＬ－１βの成熟及び分泌を阻害することができる。
２．実験材料：
２．１試薬：下記の表２に示される通りである。
２．２装置：
フローサイトメーター、サプライヤー：ＢＤ、商品番号又はシリアル番号：ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ。
３．実験手順：
（１）ＴＨＰ１細胞の密度を５×１０５細胞／ｍＬに調整した後、ＰＭＡを加え、最終濃度を１００ｎｇ／ｍＬに調整し、９６ウェル平底プレートに２００μＬ／ウェルで接種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩刺激した（可能であれば１６時間未満になるようにした）。
（２）翌日、上清を捨て、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回（２００μＬ／回）注意深く洗浄した。
（３）細胞をＬＰＳで刺激し、ＬＰＳの最終濃度を１００ｎｇ／ｍＬにし、２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ２で３時間培養した。
（４）試験化合物をウェルに加え、スクリーニング濃度は、それぞれ５μＭ、１μＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、０．０６４ｎＭであった。３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で１時間培養した。
（５）各ウェルにＡＴＰを加え、最終濃度を５ｍＭにし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した（＞１８時間）。
（６）３日目に上清５μＬを取り出し、１０倍に希釈し、フローサイトメトリー用タンパク質マルチプレックス定量法（Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ、ＣＢＡ）により上清中のＩＬ－１βの含有量を検出した。
４．実験結果は表３に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ＴＨＰ－１細胞におけるＩＬ－１βの成熟及び分泌に対して有意な阻害活性を有する。
実験例２：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態評価
実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、７～９週齢）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に製剤化し、マウスに単回静脈注射及び経口投与した。静脈内注射及び経口投与用の溶媒は、５％ジメチルスルホキシドと９５％の５％ソルトールから調製した混合溶媒であった。このプロジェクトでは４匹のオスのＣＤ－１マウスを使用し、２匹のマウスに静脈内投与し（ＩＶ）、０時間（投与前）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、他の２匹のマウスに胃内投与し（ＰＯ）、０時間（投与前）と投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量的に分析し、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果は表４に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ＣＤ－１マウスにおいて、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期及びクリアランスなどを含む良好な薬物動態特性を有する。
実験例３：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態評価
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＳＤラット（オス、１５０～１８０ｇ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に製剤化し、ＳＤラットに単回静脈注射及び経口投与した。静脈内注射及び経口投与用の溶媒は、５％ジメチルスルホキシドと９５％の５％ソルトールから調製した混合溶媒であった。このプロジェクトでは４匹のオスのＳＤラットを使用し、２匹のＳＤラットに静脈内投与し、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、他の２匹のＳＤラットに胃内投与し、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量的に分析し、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果は表５に示される通りである。
結論：本発明の化合物はＳＤラットにおいて、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期及びクリアランスなどを含む良好な薬物動態特性を有する。
実験例４：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する化合物の阻害試験
実験目的：オートパッチクランプ法によりｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する試験化合物の影響を検出するためである。
実験方法
１．細胞培養
１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％に成長した時点で培地を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅリン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄し、３ｍＬの消化液を加えて消化させた。
１．２ 消化終了後、培地７ｍＬを加えて中和し、遠心分離して上清を吸収し、細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになるように培地５ｍＬを加えて再懸濁した。
２．溶液の調製は表６に示される通りである。
注：「－」は当該試薬がないことを意味する。
３．電気生理学的記録プロセス
単一細胞のハイインピーダンスシーリングと全細胞パターンの形成プロセスはすべてＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に実行され、全細胞記録パターンを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、５秒間の＋４０ｍＶの脱分極刺激を与える前に、まず５０ミリ秒間の－５０ｍＶの前電圧を与え、続いて－５０ｍＶに５秒間再分極し、その後－８０ｍＶに戻した。当該電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後、細胞外液を５分間記録し、次に投与プロセスを開始し、化合物の濃度は、最低試験濃度から開始し、各試験濃度を２．５分間与え、すべての濃度を連続して投与した後、陽性対照化合物３μＭ Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度について少なくとも３個の細胞を試験した（ｎ≧３）。
４．化合物の準備
４．１ 化合物母液をＤＭＳＯで希釈し、１０μＬの化合物母液を２０μＬのＤＭＳＯ溶液に加え、６つのＤＭＳＯ濃度まで３倍に連続希釈した。
４．２ ６つのＤＭＳＯ濃度の化合物４μＬをそれぞれ取り、３９６μＬの細胞外液に加え、６個の中間濃度まで１００倍に希釈し、更に、６個の中間濃度の化合物８０μＬをそれぞれ取り、３２０μＬの細胞外液に加え、試験する最終濃度まで５倍に希釈した。
４．３ 最高試験濃度は４０．００μＭであり、それぞれ４０．００、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６μＭの合計６個の濃度であった。
４．４ 最終試験濃度中のＤＭＳＯ含有量は０．２％を超えず、この濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに影響を与えなかった。
４．５ 化合物の準備はＢｒａｖｏ装置を使用して、希釈プロセス全体を完了した。
５．データ分析
実験データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって分析された。
６．試験結果
ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する化合物のＩＣ５０値の結果は表７に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して有意な阻害効果を有さない。

Claims (15)

  1. 式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｔ１は、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
    Ｌは、単結合及びＣ（＝Ｏ）から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、

    から選択され、ここで、前記

    は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲａにより任意選択で置換される、
    或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらに連結された炭素原子と一緒に環Ａを形成し、ここで、環Ａは、

    から選択され、ここで、前記

    は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲｂにより任意選択で置換され、
    Ｒ ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
    Ｒ ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
    ただし、Ｒ ２ が、

    から選択される場合、Ｒ ７ は、

    であり；環Ａが、

    である場合、Ｒ ７ は、

    である；
    Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
    Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択され、
    Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
    Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＣＨ２－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
    Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
    前記５～６員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。）
  2. Ｒ１は、Ｈから選択される、及び／又は、
    Ｒ ３は、Ｈから選択される、及び／又は、
    Ｒ４は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択される、及び／又は、
    Ｒ５は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択される、及び／又は、
    Ｒ６は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択される、及び／又は、
    Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル、オクタヒドロインドリジニル及びピリジルから選択され、ここで、前記－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、シクロヘキシル、オクタヒドロインドリジニル及びピリジルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換される、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ ７は、Ｈ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、

    から選択される、
    請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２は、

    から選択される、及び／又は、
    Ｒ７は、Ｈ、

    から選択され、ただし、Ｒ ２ が、

    から選択される場合、Ｒ ７ は、

    から選択され；環Ａが、

    である場合、Ｒ ７ は、

    から選択される、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、

    から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、

    は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換される、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ａは、

    から選択される、及び／又は、
    Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、

    から選択される、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 構造単位

    は、

    から選択され、ただし、構造単位

    が、

    である場合、Ｒ ７ は、

    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 構造単位

    は、

    から選択され、ただし、構造単位

    が、

    から選択される場合、Ｒ ７ は、

    である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物は、式（Ｉ）又は（ＶＩ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、ｎは、０、１、２、３又は４から選択され、Ｔ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ、及び環Ａは、請求項１に定義された通りである。）
  10. 前記化合物は、式（Ｉ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    ｎは、０、１、２、３又は４から選択され、
    環Ａ、Ｒ ｂ、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１に定義された通りである。）
  11. 前記化合物は、式（Ｉ－３）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１に定義された通りである。）
  12. 前記化合物は、式（Ｉ－１Ａ）で表される構造を有する、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    ｎは、０、１又は２から選択され、
    Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１０に定義された通りである。）
  13. 下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。



  14. 前記化合物は、下記式の化合物から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。








  15. パーキンソン病を治療するための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用。
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