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JP7708772B2 - エストロゲン受容体関連疾患の治療方法 - Google Patents
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JP7708772B2 - エストロゲン受容体関連疾患の治療方法 - Google Patents

エストロゲン受容体関連疾患の治療方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年３月６日に出願された米国仮出願第６２／９８５，９２９号の優先権を主張する。
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、乳癌を含む様々ながんにおいて重要な役割を果たす。エストロゲン受容体及び／またはその活性を標的とするために、様々な治療が開発された。脳におけるがん細胞は特に問題である。ホルモン陽性疾患、例えば、ＥＲ陽性乳癌の場合、乳癌脳転移（ＢＣＢＭ）の発生率は１４％であり、脳転移の発症後の全生存期間の中央値は９～１０ヶ月である。Ｂｒｏｓｎａｎ，Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，２０１６；６（９）：１６３。
Ｂｒｏｓｎａｎ，Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，２０１６；６（９）：１６３
本開示は、エストロゲン受容体（ＥＲ）関連疾患、障害、及び状態（例えば、がん細胞）の治療に、及び／または脳内のエストロゲン受容体を調節する（例えば、阻害する）ために有用な化合物及び／またはレジメンに関する新しい知見を提供する。
とりわけ、本開示は、そのような治療及び／または調節に有用な化合物を特徴付ける特定の構造的及び／または機能的属性を定義する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＥＲ関連疾患、障害、及び状態（例えば、がん細胞）の治療及び／または脳内のエストロゲン受容体を別の方法で調節する（例えば、阻害する）のための特定の非侵襲的技術を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、全身的に（例えば、経口的に）投与されるとき、脳内のエストロゲン受容体を阻害する化合物を定義する。とりわけ、本開示は、本明細書に記載されるように有用な完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト化合物（例えば、血液脳関門を通過する経口的に生物学的に利用可能な完全な受容体アンタゴニスト）を定義する。
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）をコードする遺伝子の野生型及び変異型の両方によってコードされるもの（例えば、活性化変異を含むもの）を含む、エストロゲン受容体を完全に阻害することができる抗エストロゲン剤の必要性が依然として存在する。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）または分解薬（ＳＥＲＤ）は、そのような療法のための特に有用または有望なツールである。エストロゲン受容体は、２つの異なる転写活性化機能（ＡＦ１及びＡＦ２）を含む三部分タンパク質である。完全な抗エストロゲン活性は、ＡＦ１及びＡＦ２の両方の不活性化を必要とする。エストロゲン受容体１をコードする遺伝子における活性化変異は、エストロゲン不在下でもＡＦ１及びＡＦ２の両方の活性化を可能にする。
さらに、特に、ＥＲ陽性がんなどのエストロゲン受容体（ＥＲ）関連疾患、障害または状態に対して、全脳放射線療法及び／または手術などの侵襲的技法を必要としない特定の脳病変（例えば、脳転移などの脳腫瘍）の同定、特性評価、及び／または治療の必要性が依然として存在する。本出願は、そのような同定、特性評価、及び／または治療に関連する技術を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、本明細書に記載の完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、経口的に生物学的に利用可能である、及び／または血液脳関門を通過する完全な受容体アンタゴニスト）を含む及び／または送達する組成物を投与することを含む。
当業者は、ＥＲ関連疾患、例えば、がんを治療するための多くの既存の戦略が、患者が最終的に耐性を発現するタモキシフェン及び／またはエンドキシフェンなどの第一選択療法を含むことを認識している。フルベストラントなどのある特定の第二選択療法が開発されているが、改善された治療戦略を追求するための研究が継続されている。
タモキシフェン、ＡＺＤ９４９６、及びＡＲＮ－８１０などの以前の療法は、活性化機能の両方を無効にすることができない（すなわち、ＡＦ１及びＡＦ２の両方を無効にすることができない）ために、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストではない。このように、エストロゲン受容体を完全に阻害するために、ＡＦ１及びＡＦ２の両方を無効にする療法が依然として必要であり、さらに、活性化変異にもかかわらず、エストロゲン受容体を阻害する療法が依然として必要である。本開示は、とりわけ、ある特定の化合物が、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、がんに罹患している患者または対象のための治療として使用されることが可能であり、患者または対象が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）の変異を保有することを立証する。
フルベストラントは、他の承認されたＥＲアンタゴニスト（例えば、抗エストロゲン剤など）とは異なり、フルベストラントは（１）完全な抗エストロゲン活性がＡＦ１及びＡＦ２の両方の不活性化を必要とするため、活性化機能１（ＡＦ１）及び活性化機能２（ＡＦ２）の両方を阻害し、（２）ＥＲ分解を促進し、（３）部分的ＥＲアゴニスト活性を回避するためのその能力によって特徴付けられるために、いわゆる「完全な」エストロゲン受容体アンタゴニストとして讃えられてきた。フルベストラントは、現在、ある特定のホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳癌（具体的には、内分泌療法後に疾患が進行した閉経後の女性のＨＲ陽性転移性乳癌を含む）に筋肉内注射によって使用することが承認されている、唯一のそのような「完全な」ＥＲアンタゴニストである。フルベストラントは、転移性または局所進行性乳癌の内分泌療法における初期治療または進行後のいずれかのために、パブロシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤と協同して使用され得る。
しかしながら、フルベストラントは経口生物学的利用能性が不良であり、非経口投与される必要がある。さらに、フルベストラントは、血液脳関門を通過しないので、脳腫瘍（例えば、転移）を治療するのに有用ではない。
本開示は、血液脳関門を通過する、及び／または経口的に利用可能な完全なエストロゲン受容体アンタゴニストに関する知見を提供し、さらに、１つ以上のＥＲ関連疾患、障害、または状態（例えば、転移性ＥＲ陽性乳癌などの転移性ＥＲ陽性乳癌）の検出、評価、及び／または治療におけるそのような化合物の有用性を記載する。本開示は、特定の経口的に生物学的に利用可能な完全なエストロゲン受容体アンタゴニストによる血液脳関門の通過を具体的に例示し、さらに、血液脳関門の通過及び／または完全なエストロゲン受容体拮抗作用活性に寄与し得る、及び／またはそれに関与し得る特定の構造的特徴及び／または特徴の組み合わせに関する知見を提供する。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本開示は、血液脳関門を通過する、及び／または経口的に生体利用可能な完全なエストロゲン受容体アンタゴニストに関する構造－機能相関を定義する。
とりわけ、本開示は、脳病変（例えば、転移などの腫瘍）を検出、評価、及び／または治療することを具体的に含む、そのような完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、血液脳関門を通過する、及び／または経口的に生体利用可能である）を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＥＲ関連疾患、障害または状態（例えば、ＥＲ関連がん）に関して、そのような方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＥＲ関連がんに罹患している対象に、対象の脳に（例えば、経口投与時に）完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む、及び／または送達する組成物を投与するステップを含み、対象は、脳転移を有することが決定されているか、または脳転移を有することが疑われている。
本開示は、（例えば、経口投与時に）血液脳関門を通過する完全な受容体アンタゴニストの構造的特徴を定義する。例えば、いくつかの実施形態では、任意の特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、完全なＥＲアンタゴニズム（本明細書で定義される）、血液脳関門を通過する能力、及び／または経口生物学的利用能性のうちの１つ以上の間の構造－機能相関（複数可）を定義する。いくつかの実施形態では、本開示は、これらのすべてを示す化合物に対する構造－機能相関（複数可）を定義する（例えば、構造特性の特徴を定義する）。例えば、いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本開示は、特定の構造要素（複数可）が望ましい活性のこの組み合わせに寄与するという知見を提供し、ある特定の実施形態では、それとの潜在的な構造－機能相関を定義する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ピリド［３，４－ｂ］インドール基及び／またはアゼチジニル基、及び／または置換もしくは非置換フェニル部分を有する化合物が、経口的に生物学的に利用可能であり、血液脳関門を通過することができる完全なエストロゲン受容体アンタゴニストとして特に有用であることを教示する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、フェニルリンカーに共有結合したピリド［３，４－ｂ］インドール基、及びヘテロ原子またはヘテロアルキルリンカーを介してフェニルリンカーに結合したアゼチジニル部分を有する化合物が、経口的に生物学的に利用可能であり、血液脳関門を通過することができる特に有用な完全なエストロゲン受容体アンタゴニストであることを教示する。いくつかの実施形態では、フェニル部分は、１個以上のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）で追加的に置換されている。いくつかの実施形態では、フェニル部分は、追加的に置換されていない（例えば、ピリド［３，４－ｂ］インドール基への結合、及びフェニル基とアゼチジニル部分とを連結するヘテロ原子またはヘテロアルキル以外の追加的な置換を含有しない）。いくつかの実施形態では、アゼチジニル部分は、フェニル基に対して遠位である。いくつかの実施形態では、アゼチジニル部分は、フェニル基に対して近位である。いくつかの実施形態において、アゼチジニル部分は、アルキルまたはハロアルキルでさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉに記載される構造を有する化合物が、本明細書に記載されるように特に有用であり得ることを教示し：

式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、及びＹは、本明細書に記載される。
特定の実施形態では、本開示は、式Ｉのピリド［３，４－ｂ］インドール基及び／またはＸ－Ｙ基の１つ以上の特徴、及び／またはそれらの組み合わせ（複数可）が、記載された機能（複数可）（例えば、完全なエストロゲン受容体拮抗作用、血液脳関門を通過する能力、経口生物学的利用能性、及び／またはそれらの組み合わせ）を提供する、または参加することができるという洞察を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉに記載の構造を有する化合物であって、化合物がアゼチジニル部分を含む化合物が、所望の機能（複数可）（例えば、完全なエストロゲン受容体拮抗作用、経口生物学的利用能性、血液脳関門を通過する能力、及び／またはそれらの組み合わせ）を提供する、または関与し得ることを教示する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉに記載の構造を有する化合物であって、化合物がジフルオロフェニル部分を含まない化合物が、所望の機能（複数可）（例えば、完全なエストロゲン受容体拮抗作用、経口生物学的利用能性、血液脳関門を通過する能力、及び／またはそれらの組み合わせ）を提供する、または関与し得ることを教示する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物がジフルオロフェニル部分を含む、式Ｉに記載の構造を有する化合物が、所望の機能（複数可）（例えば、完全なエストロゲン受容体拮抗作用、経口生物学的利用能性、血液脳関門を通過する能力、及び／またはそれらの組み合わせ）を提供する、または関与し得ることを教示する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるように、以下の化合物のうちの１つ以上が特に有用であり得ることを教示する：ＧＤＣ－９５４５、ＳＡＲ４３９８５９、ＡＺＤ９８３３、
さらに、本開示は、本明細書に記載されるある特定の完全なエストロゲンアンタゴニスト（例えば、式Ｉ内の構造を有する）が、適切なレジメンに従って投与されるとき、フルベストラントに対して観察されるものよりも著しく大きい程度を含む、血漿に対して優先的に腫瘍（複数可）に蓄積することができることを実証する。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者の血漿と比較して腫瘍内で優先的に蓄積を達成するレジメンに従って特定の完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することによって、ＥＲ関連疾患または状態（例えば、脳転移などの脳内の腫瘍（複数可）であるか、または腫瘍（複数可）を含むがこれらに限定されないＥＲ関連がん）を治療する方法を提供する（すなわち、腫瘍内での蓄積を血漿中の濃度よりも高い濃度まで達成する）。いくつかのそのような実施形態では、そのような蓄積は、フルベストラントについて観察される程度よりも大きい。代替的にまたは追加的に、いくつかの実施形態では、そのような蓄積は、血漿中で観察されるものよりも少なくとも約３０倍高い濃度である。
なおさらに、本開示は、本明細書に記載されるある特定の完全なエストロゲンアンタゴニスト（例えば、式Ｉ内の構造を有する）のための様々な有効な投与レジメンを提供する。本開示は、かかる特定の完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト（複数可）を、かかるレジメン（複数可）に従って投与することによって、ＥＲ関連疾患または状態（例えば、脳転移などの脳内の腫瘍（複数可）であるか、または脳内の腫瘍（複数可）が挙げられるが、これらに限定されない、ＥＲ関連がん）を治療する方法を提供する。
各群Ａ～Ｅ内の各マウスについてのＳＴ９４１脳転移での組み入れ時のＭＲＩによる体積（ｍｍ３）を測定する散布図である。
各群Ａ～Ｅ内の各マウスについてのＳＴ９４１脳転移での組み入れ時のＭＲＩによる重量（ｇ）を測定する散布図である。
経時的な各群Ａ～Ｅの平均腫瘍体積を測定する散布図である。
経時的な各群Ａ～Ｅの平均体重を測定する散布図である。
経時的な各群Ａ～Ｅの平均体重における変化率を測定する散布図である。
経時的な群Ａ～Ｅの各々内で生存するマウスの割合を示すカプランマイヤープロットである。レ点は、マウスが異なる日に登録されたことを反映する打ち切りデータを示す。
エストロゲンが添加されていないある特定のエストロゲン受容体アンタゴニスト化合物についてのＬｏｇ［Ｍ］の関数としてのエストロゲン応答のパーセントを測定する散布図である。
エストロゲンが添加されているある特定のエストロゲン受容体アンタゴニスト化合物についてのＬｏｇ［Ｍ］の関数としてのエストロゲン応答のパーセントを測定する散布図である。
複数のエストロゲン受容体アンタゴニストの複数の細胞株にわたるエストロゲン受容体タンパク質の分解を測定するチャートである。
様々なＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた化合物１のエストロゲン応答の減少パーセントを示す散布図である。 様々なＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた化合物１のエストロゲン応答の減少パーセントを示す散布図である。 様々なＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた化合物１のエストロゲン応答の減少パーセントを示す散布図である。
ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤と組み合わせて化合物１で処理した場合の、ＭＣＦ－７細胞に対するエストロゲン増殖の減少パーセントを示す散布図である。 ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤と組み合わせて化合物１で処理した場合の、ＭＣＦ－７細胞に対するエストロゲン増殖の減少パーセントを示す散布図である。
最も一般的なＥＳＲ１変異を有するＡＦ１阻害に対する化合物１の用量応答を示す、ＥＲαの細胞株（野生型）に対する１つの散布図を提供する。 最も一般的なＥＳＲ１変異を有するＡＦ１阻害に対する化合物１の用量応答を示す、ＥＲαの細胞株（Ｄ５３８Ｇ）に対する１つの散布図を提供する。 最も一般的なＥＳＲ１変異を有するＡＦ１阻害に対する化合物１の用量応答を示す、ＥＲαの細胞株（Ｙ５３７Ｓ）に対する１つの散布図を提供する。 最も一般的なＥＳＲ１変異を有するＡＦ１阻害に対する化合物１の用量応答を示す、ＥＲαの細胞株（Ｙ５３７Ｃ）に対する１つの散布図を提供する。 最も一般的なＥＳＲ１変異を有するＡＦ１阻害に対する化合物１の用量応答を示す、ＥＲαの細胞株（Ｙ５３７Ｎ）に対する１つの散布図を提供する。 最も一般的なＥＳＲ１変異を有するＡＦ１阻害に対する化合物１の用量応答を示す、ＥＲαの細胞株（Ｙ５３７Ｒ）に対する１つの散布図を提供する。
マウスにおける様々な用量の化合物１の平均腫瘍体積の変化を示す散布図である。
マウスにおける様々な用量の化合物の平均腫瘍体積を示す図１０Ａから分離された一連の散布図である。
マウスについて、薬物曝露（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に測定する散布図である。 ラットについて、薬物曝露（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に測定する散布図である。 イヌについて、薬物曝露（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に測定する散布図である。 サルについて、薬物曝露（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に測定する散布図である。
異なる細胞株にわたるエストロゲン濃度の減少を示す散布図である。 異なる細胞株にわたるエストロゲン濃度の減少を示す散布図である。 異なる細胞株にわたるエストロゲン濃度の減少を示す散布図である。 異なる細胞株にわたるエストロゲン濃度の減少を示す散布図である。
Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮内膜癌細胞におけるリガンド非依存性アルカリホスファターゼ活性（ＡＰ）を増加させる変異体ＥＲを示す棒グラフである。
ＥＲの活性化ドメイン１（ＡＦ１）がＡＰ活性に必要であることを示す棒グラフである。
哺乳動物は、ＥＲα及びＥＲβとして知られているＥＲの２つの主要なアイソフォームを発現し、それらの各々が核ホルモン受容体ファミリーのメンバーであることを示す、Ｐａｔｅｌ＆Ｂｉｈａｎｉ Ｐｈａｒｍ＆Ｔｈｅｒａｐ １８６：１，２０１８の図１Ａの再現である。Ａ）活性化機能１（ＡＦ１）ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域、及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）／活性化機能２（ＡＦ２ドメイン）を含む、エストロゲン受容体を構成するＡ～Ｆドメイン。Ｂ）エストロゲン受容体経路に対する内分泌療法（アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭ、及びＳＥＲＤ）の効果。アロマターゼ阻害剤はエストラジオールの合成を阻害することによってＥＲシグナル伝達を防止し、ＳＥＲＭはＥＲに結合して不活性複合体を引き起こすことによってＥＲシグナル伝達を防止し、ＳＥＲＤはＥＲの分解を引き起こすことによってＥＲシグナル伝達を防止する。
Ｅ２応答の基本的な機序の変動を示す、Ｈｅｗｉｔｔ＆Ｋｏｒａｃｈ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．３９：６６４－６７４（Ｊｕｎｅ １２，２０１８）の図３の再現である。
腫瘍中のフルベストラント及び化合物１の濃度対血漿を測定する散布図である（当てはめによる対数スケール）。
腫瘍中のフルベストラント及び化合物１の濃度対血漿を測定する散布図である（当てはめによる対数スケール）。
フルベストラント及び化合物１についての、腫瘍退縮（ｙ軸）対血漿濃度（ｘ軸）を測定する散布図である。
フルベストラント及び化合物１についての、腫瘍退縮（ｙ軸）対腫張濃度（ｘ軸）を測定する散布図である。
時間０における各動物の体重を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
時間０における各動物の体重を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
経時的な各群における生存マウスの割合を示すカプランマイヤープロットである。レ点は、マウスが異なる日に登録されたことを反映する打ち切りデータを示す。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群についての経時的な平均腫瘍体積を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群についての経時的な腫瘍体積における変化率を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群についての腫瘍体積における変化率を測定するウォーターフォールプロットである。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
ある特定の群の腫瘍体積サイズにおける減少を示す、図２３Ａのウォーターフォールプロットのズームした図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群の個々の動物の平均腫瘍体積を経時的に測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群の個々の動物についての経時的な腫瘍体積の変化率を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群についての経時的な動物の体重を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
各群についての動物の体重の経時的変化における変化率を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
特にエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性がん型に対して、全脳放射線療法及び手術などの侵襲的技法を必要としない特定の脳転移の治療の必要性が存在する。本出願は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与することによって、対象のＥＲ関連疾患（ストロゲン受容体、エストロゲン受容体への変異に関連するがんを含む）に関連する脳転移を治療する方法を提供する。
定義
投与：本明細書で使用する場合、「投与」という用語は、例えば、組成物であるか、組成物に含まれるか、そうでなければ組成物によって送達される薬剤の送達を達成するために、典型的には、組成物を対象または系に投与することを指す。
薬剤：本明細書で使用する場合、「薬剤」という用語は、実体（例えば、脂質、金属、核酸、ポリペプチド、多糖類、小分子など、またはその複合体、組み合わせ、混合物もしくは系［例えば、細胞、組織、生物体］）、または現象（例えば、熱、電流もしくは電界、磁力もしくは電界など）を指す。
アルキル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、（別途指定されない限り）１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、１～３、または１～２個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、またはＣ１～Ｃ２）、飽和、任意選択で置換された直鎖状もしくは分岐状、または環状の炭化水素基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルなど）、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、約３～約１０個の環炭素原子の任意選択で置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
アルキレン：用語「アルキレン」及び「アルキレニル」は互換的に使用され、二価アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、「アルキレン」は、二価の直鎖状または分枝状アルキル基である。いくつかの実施形態では、「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは正の整数、例えば１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が任意選択で置換基で置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられ、本明細書に記載されるものも挙げられる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって環系を形成し得ることが理解されよう。ある特定の実施形態では、２つの置換基が一緒になって、３～７員環を形成することができる。置換基は、同じまたは異なる原子上にあり得る。
アルケニル：単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」という用語は、（別途指定されない限り）少なくとも１つの二重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４、またはＣ２～Ｃ３）任意選択で置換された直鎖状もしくは分岐状、または環状の炭化水素基を指す。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、及びヘプテニルが挙げられる。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有し、約３～約１０個の炭素原子を有する、任意選択で置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。
アンタゴニスト：本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」という用語は、その存在、レベル、程度、種類、または形態が標的のレベルまたは活性の低下に関連している薬剤または状態を指し得る。アンタゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、及び／または関連する阻害活性を示す任意の他の実体を含む任意の化学クラスの薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接結合する点で、「直接アンタゴニスト」であり得、いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接結合する以外の手段によって、例えば、標的の調節因子と相互作用することにより、標的のレベルまたは活性が変化する）その影響を及ぼす点で、「間接アンタゴニスト」であり得る。いくつかの実施形態では、「アンタゴニスト」は、「阻害剤」と呼ばれ得る。
アリール：「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する（例えば、Ｃ５～１４）単環式及び二環式環系を指し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３～７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない芳香族環系を指す。特に明記しない限り、「アリール」基は炭化水素である。
関連する：２つのイベントまたは実体は、一方の存在、レベル、程度、種類及び／または形態が他方の存在、レベル、程度、種類及び／または形態と相関している場合、その用語が本明細書で使用されるように、互いに「関連している」。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャ、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベル及び／または形態が（例えば、関連する集団全体にわたって）疾患、障害、または状態の発生及び／またはその感受性と相関する場合、特定の疾患、障害、または状態に関連していると考えられる。いくつかの実施形態では、２つ以上の実体は、直接的または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に「関連している」ため、それらは互いに物理的に近接している及び／または互いに物理的に近接したままである。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連している２つ以上の実体は、互いに共有結合しており、いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連している２つ以上の実体は、互いに共有結合していないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気、及びそれらの組み合わせによって非共有結合的に関連している。
生物学的サンプル：本明細書で使用する場合、「生物学的サンプル」という用語は、典型的には、本明細書に記載されるような、関心の生物学的供給源（例えば、組織もしくは生物または細胞培養物）から得られた、または由来するサンプルを指す。いくつかの実施形態では、関心の供給源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、生物学的組織または生体液であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、骨髄、血液、血液細胞、腹水、組織もしくは細針生検サンプル、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ液、婦人科学的流体、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、洗液もしくは洗浄液、例えば、管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液、吸引液、スクレイピング、骨髄標本、組織生検標本、外科手術標本、糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物、及び／またはそれらからの細胞などであってもよく、またはそれらを含んでもよい。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、サンプルが得られる個体由来の細胞であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、任意の適切な手段によって関心の供給源から直接得られる「一次サンプル」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物学的サンプルは、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の採取などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明らかになるように、「サンプル」という用語は、一次サンプルを処理することによって（例えば、１つ以上の構成要素を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用した濾過。そのような「処理されたサンプル」は、例えば、サンプルから抽出されるか、または一次サンプルを、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある特定の成分の単離及び／または精製などの技術に供することによって得られる核酸またはタンパク質を含んでもよい。
併用療法：本明細書で使用する場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療剤）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上のレジメンは、同時に投与されてもよく、いくつかの実施形態では、そのようなレジメンは、連続して投与されてもよく（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」は、第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）、いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、重複した投与レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、１つ以上の薬剤（複数可）またはモダリティ（複数可）を、組み合わせて他の薬剤（複数可）またはモダリティ（複数可）を受ける対象に投与することを伴ってもよい。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物中で一緒に投与される（または必ずしも同時に投与される）ことを必要としないが、いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤、またはその活性部分が、併用組成物中で、またはさらに（例えば、単一の化学複合体もしくは共有結合体の一部として）併用化合物中で一緒に投与されてもよい。
剤形または単位剤形：「剤形」という用語が、対象に投与するための活性剤（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に別個の単位を指すために使用され得ることを当業者は理解するであろう。典型的には、各このような単位は、所定量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、そのような量は、関連する集団に投与されたときに所望のまたは有益な転帰と相関すると決定されている投与レジメンに従って投与するのに適切な単位投薬量（またはその全体の部分）である（すなわち、治療投与レジメンと相関する）。当業者は、特定の対象に投与される治療組成物または薬剤の総量が１人以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を伴い得ることを理解する。
投与レジメンまたは治療レジメン：「投与レジメン」及び「治療レジメン」という用語が、典型的には期間で分離された、対象に個別に投与される一連の単位用量（典型的には１回を超える）を指すために使用され得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、所与の治療剤は、１回以上の用量を伴い得る推奨される投与レジメンを有する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、各々が他の用量から時間的に分離される複数の用量を含む。いくつかの実施形態では、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分離され、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、個々の用量を分離する複数の用量及び少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量において第１の用量、続いて第１の投与量とは異なる第２の投与量において１つ以上の追加用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量において第１の用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量において１つ以上の追加用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団全体にわたって投与されるときに、所望のまたは有益な結果と相関する（すなわち、治療投与レジメンである）。
賦形剤：本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、例えば、所望の一貫性または安定化効果を提供するか、またはそれに寄与するために、薬学的組成物に含まれ得る非治療剤を指す。好適な薬学的賦形剤としては、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。
ハロまたはハロゲン：本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。「ハロ」は、別の基を修飾して、ハロゲン原子による水素原子の任意選択の置換を示すことができる。例えば、本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換された分岐状、直鎖状、または環状のアルキル基である（例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子を有し、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている）。ハロアルキル基の例としては、モノ－、ジ－、またはトリ－フルオロメチル、－ＣＨ２－ＣＨ２－フルオロ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－フルオロ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－フルオロ、及び－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール：単独でまたはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語は、５～１０個の環原子（例えば、５～６員環の単環式ヘテロアリールまたは９～１０員環の二環式ヘテロアリール）を有し、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、チエノピリミジニル、トリアゾロピリジニル、及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環（すなわち、１～３個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール環）上にある基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも、任意に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されている。
ヘテロ原子：本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。
複素環：本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」という用語は、互換的に使用され、飽和もしくは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１～４個のヘテロ原子などの１個以上を有する、安定な３～８員単環式もしくは７～１０員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるようなもの）であってよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させることができ、環原子のいずれかは任意選択で置換させることができる。そのような飽和または部分的不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは単環式、二環式、または三環式であってもよく、より好ましくは単環式または二環式であってもよい。「ヘテロシクルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロ市クリル部分は、独立して、任意選択で置換されている。二環式複素環はまた、複素環が１つ以上のアリール環に縮合している基を含む。例示的な二環式複素環基には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、及び

が挙げられる。二環式複素環はまた、スピロ環系（例えば、炭素原子に加えて、上記で定義される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子）を有する７～１１員スピロ環式縮合複素環）であってもよい。
経口：本明細書で使用する場合、「経口投与」及び「経口的に投与される」という語句は、化合物または組成物の経口投与を指す当該技術分野で理解される意味を有する。
非経口：本明細書で使用する場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、通常は注射による、経口及び局所投与以外の投与様式を指す当該技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
患者または対象：本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、化粧品、及び／または治療の目的で、提供される組成物が投与されるか、または投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者または対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者または対象は、１つ以上の障害または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態では、患者または対象は、障害または状態の１つ以上の症状を呈する。いくつかの実施形態では、患者または対象は、１つ以上の障害または状態と診断されている。いくつかの実施形態では、患者または対象は、疾患、障害、または状態を診断及び／または治療するためのある特定の療法を受けているか、または受けたことがある。
薬学的組成物：本明細書で使用する場合、「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化される活性剤を指す。いくつかの実施形態では、活性剤は、関連する対象への治療レジメンにおいて投与に適切な単位用量で（例えば、投与されたときに所定の治療効果を達成する統計的に有意な可能性を示すことが実証されている量で）、または異なる、同等の対象において（例えば、特定の疾患、障害もしくは目的の状態のうちの１つ以上の指標の存在下で、または状態もしくは薬剤への以前の曝露などで、対象または目的の系と異なる同等の対象または系において）存在する。いくつかの実施形態では、比較用語は、統計的に関連する差異（例えば、統計的関連性を達成するのに十分な普遍性及び／または大きさの差異）を指す。当業者は、所与の文脈において、かかる統計的有意性を達成するために必要であるか、または十分である差異の程度及び／または普遍性を認識するか、または容易に決定することができるであろう。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物をある器官、または身体の一部から別の器官、または身体の別の部分に運ぶまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と互換性があり、患者に損傷を与えないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物、ならびに薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。
薬学的に許容される塩：本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的文脈での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、合理的な利益対危険比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、非毒性酸添加塩が挙げられるが、これらに限定されない。非毒性酸添加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
置換されたまたは任意選択で置換された：本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。「置換された」は、構造から明示的または暗黙的である（例えば、


は、少なくとも、

を指し、

は、少なくとも
を指す）１つ以上の水素に適用される。別段に指示されない限り、「任意選択で置換された」基は、基の各置換可能位置に好適な置換基を有し得、任意の所定の構造における２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じか、または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定」という用語は、本明細書で提供される１つ以上の目的のためにそれらの生成、検出、及びある特定の実施形態ではそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。「置換された」と記載されている基は、好ましくは、１～４個の置換基、より好ましくは、１～２個の置換基を有する。「任意選択で置換された」と記載される基は、上記のように非置換であっても「置換された」であってもよい。
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ，－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（Ｒ°で置換されてもよい）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１－４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は以下で定義されるように置換されていてもよく、独立して水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環、または、上記の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、以下に定義するように置換されていてもよい窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介在原子と一緒にして形成される環）上の適切な一価置換基は、独立してハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ●２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ●３、－ＯＳｉＲ●３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●（各Ｒ●は置換されていないか、先行する場合）「ハロ」は、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意選択で置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、以下：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２－３Ｓ－が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現が、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊２）２－３Ｏ－が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現が、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ●２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、「ハロ」が先行する場合、１つまたは複数のハロゲンのみで置換されており、独立してＣ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、－Ｒ†、－ＮＲ†２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†が含まれる、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、ここで、各Ｒ†は独立して水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または非置換の３から６員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０－４ヘテロ原子を有するアリール環であり、または上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基の適切な置換基としては、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ●２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、「ハロ」が先行する場合、１つまたは複数のハロゲンのみで置換されており、独立してＣ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
小分子：本明細書で使用する場合、「低分子」という用語は、低分子量の有機及び／または無機化合物を意味する。一般に、「小分子」は、約５キロダルトン（ｋＤ）未満の大きさの分子である。いくつかの実施形態では、低分子は、約４ｋＤ、３ｋＤ、約２ｋＤ、または約１ｋＤ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）未満、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄ、または約１００Ｄである。いくつかの実施形態では、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリマーではない。
いくつかの実施形態では、小分子は、高分子部分を含まない。いくつかの実施形態では、小分子は、タンパク質またはポリペプチドではない、及び／または含まない（例えば、オリゴペプチドまたはペプチドではない）。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリヌクレオチドではない、及び／またはポリヌクレオチドを含まない（例えば、オリゴヌクレオチドではない）。いくつかの実施形態では、小分子は、多糖類ではない、及び／または多糖類を含まない；例えば、いくつかの実施形態では、小分子は、糖タンパク質、プロテオグリカン、糖脂質などではない）。いくつかの実施形態では、小分子は、脂質ではない。
いくつかの実施形態において、低分子は、調節剤である（例えば、阻害剤または活性化剤である）。いくつかの実施形態では、小分子は、生物学的に活性である。いくつかの実施形態では、小分子は、検出可能である（例えば、少なくとも１つの検出可能な部分を含む）。いくつかの実施形態では、小分子は、治療剤である。
当業者は、本開示を読むと、本明細書に記載の特定の小分子化合物が、例えば、結晶形態（例えば、多形、溶媒和物など）、塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学的及び／または構造的異性体）、同位体形態などの様々な形態のいずれかで提供され、及び／または利用され得ることを理解するであろう。
当業者は、特定の小分子化合物が、１つ以上の立体異性体形態で存在することができる構造を有することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、そのような小分子は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態で本開示に従って利用されてもよく、または立体異性体の混合物の形態であってもよく、いくつかの実施形態では、そのような小分子は、ラセミ混合物の形態で本開示に従って利用されてもよい。
当業者は、特定の小分子化合物が１つ以上の互変異性形態で存在し得る構造を有することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、そのような小分子は、本開示に従って、個々の互変異性体の形態で、または互変異性体の形態間で相互変換する形態で利用されてもよい。
特定の小分子化合物が、同位体置換を可能にする構造を有することを当業者は理解するであろう（例えば、Ｈについては２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃについては１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎについては１３Ｎまたは１５Ｎ、１６Ｏについては１７Ｏまたは１８Ｏ、ＸＸＣについては３６Ｃｌ、ＸＸＦについては１８Ｆ、ＸＸＸＩについては１３１Ｉなど）。いくつかの実施形態では、そのような小分子は、本開示に従って、１つ以上の同位体修飾形態、またはそれらの混合物で利用され得る。
いくつかの実施形態において、特定の低分子化合物への言及は、その化合物の特定の形態に関連するものであってもよい。いくつかの実施形態では、特定の小分子化合物は、塩形態（例えば、化合物に応じて、酸付加または塩基付加塩形態）で提供及び／または利用されてもよく、いくつかのそのような実施形態では、塩形態は、薬学的に許容される塩形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、小分子化合物が、自然界に存在する、または自然界に存在する化合物である場合、その化合物は、それが存在する、または自然界に存在するものとは異なる形態で、本開示に従って提供及び／または利用され得る。当業者は、いくつかの実施形態において、目的の参照調製物（例えば、生物学的または環境的供給源などの目的の供給源からの一次試料）に存在する化合物または形態の絶対量または相対量とは異なる（例えば、化合物の別の形態を含む、調製物の別の成分に関して）化合物またはその特定の形態の絶対量または相対量を含有する特定の小分子化合物の調製物が、参照調製物または供給源に存在する化合物とは異なることを理解するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、例えば、小分子化合物の単一立体異性体の調製物は、化合物のラセミ混合物とは異なる形態の化合物であると見なされてもよく、小分子化合物の特定の塩は、化合物の別の塩形態とは異なる形態の化合物であると見なされてもよく、二重結合の１つの立体異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する化合物の形態のみを含む調製物は、二重結合の他の立体異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態の化合物であると見なされてもよく、１つ以上の原子が参照調製物に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると見なされてもよい。
治療剤：本明細書で使用する場合、「治療剤」という用語は、一般に、生物に投与されるときに所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、薬剤は、適切な集団全体にわたって統計的に有意な効果を示す場合、治療剤とみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態では、適切な集団は、特定の年齢層、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、疾患、障害、及び／または状態のうちの１つ以上の症状もしくは特徴を軽減、改善、緩和、阻害、予防、発症を遅延、重症度を低減、及び／または発症率を低減するために使用することができる物質である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与のために市販され得る前に、政府機関によって承認されているか、または承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与に医薬処方箋が必要な薬剤である。
治療する：本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、疾患、障害、及び／または状態のうちの１つ以上の症状もしくは特徴を部分的もしくは完全に軽減、改善、緩和、阻害、予防、発症を遅延、重症度を低減、及び／または発症率を低減するために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／または状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、疾患、障害、及び／または状態に関連する病状を発症するリスクを低下させる目的で、疾患、障害、及び／または状態の早期兆候のみを示す対象に投与されてもよい。
治療有効量：本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、治療レジメンの一部として投与されるときに所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、及び／または製剤）の量を指す。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、または罹患しやすい対象に投与したときに、疾患、障害、及び／または状態の発症を治療、診断、予防、及び／または遅延させるのに十分な量である。当業者であれば理解するように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの要因に応じて変化し得る。例えば、疾患、障害、及び／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、及び／または状態のうちの１つ以上の症状もしくは特徴を軽減、改善、緩和、阻害、予防、発症を遅延、重症度を低減及び／または発症率を低減する量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単回用量で投与され、いくつかの実施形態では、治療有効量を送達するために複数の単位用量が必要である。
本明細書で使用される記号

は、２つの原子間の結合点を指す。
本明細書で言及される化合物は、天然に存在する同位体比を上回る任意のまたはすべての原子で、重水素（２ＨまたはＤ）などの１つ以上の同位体で濃縮され得ることが、当業者によって理解される。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、別途指定されない限り、（Ｒ）または（Ｓ）構成のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得るキラル中心を含有し得る。したがって、本出願は、適用可能な場合、個別にまたは任意の割合で混合された本明細書に記載の化合物の立体異性体を含む。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、及びそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。このような立体異性体は、鏡像異性出発物質を反応させるか、または本出願の化合物の異性体を分離するかのいずれかによって、従来の技法を使用して調製及び分離され得る。
エストロゲン受容体関連疾患
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、例えば、女性の生殖系の発達、骨量の維持、心血管及び／または中枢神経系成分の保護などに関連する様々な生物学的プロセスに関与している（例えば、Ｐｅａｒｃｅ＆Ｊｏｒｄａｎ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃ／Ｈｅｍ ５０：３，２００４、Ｈｅｌｄｒｉｎｇ Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．８７：９０５，２００７を参照されたい）。ＥＲは様々ながんに関与している。エストロゲン受容体を発現する多くの腫瘍（すなわち、ＥＲ＋腫瘍）において、活性ＥＲαシグナル伝達は、細胞増殖を引き起こすことが実証されている（ただし、ＥＲβシグナル伝達は、腫瘍抑制効果を達成することができることが報告されている；例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎ＆Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．８９：４４，２０１１を参照されたい）。典型的には、ＥＲで陽性に染色された細胞のわずか１％の腫瘍（例えば、乳房腫瘍）は、「ＥＲ＋」として分類される。ＥＲを標的とする療法は、ＥＲ＋腫瘍を有する多くの患者の標準的な治療である（例えば、Ｃａｒｄｏｓｏ ｅｔ ａｌ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ａｎｎｏｕｎｃ／ｍｄｍｘ０３６，２０１７；Ｒｕｇｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３４：３０６９，２０１６；Ｓｅｎｋｕｓ ｅｔ ａｌ Ａｎｎａｌ Ｏｎｃ．２６：ｖ８，２０１５；Ｓａｒｅｄｄｙ ＆ Ｖａｄｌａｍｕｄｉ Ｃｌｉｎ．Ｊ Ｎａｔ．Ｍｅｄ，１３：８０１，２０１５を参照されたい）。例えば、早期乳癌患者のために、推奨される療法は、典型的には、腫瘍切除、続いてＥＲ標的化療法（例えば、以下で考察される）を伴う。転移性乳癌を含む進行性乳癌については、ＥＲ標的化療法が主である。
多くのがん、及びある特定の心血管疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患におけるＥＲシグナル伝達の重要性を考慮すると、ＥＲを標的とする治療剤及びモダリティの開発に大きな努力が投じられている。ＥＲ標的化薬剤を記述するために使用されている用語にはある程度の流動性／柔軟性があるが、異なる機構を有する様々な薬剤が開発及び／または研究されている。
いくつかのＥＲ標的化薬剤は、エストロゲン（すなわち、１７βエストラジオール）産生のレベルを低減させるように設計及び／または立証されている。
いくつかのＥＲ標的化薬剤は、ＥＲに直接結合するように設計及び／または立証されており、いくつかの場合では、そのような薬剤は、ＥＲへの結合についてエストロゲンと競合する、及び／またはエストロゲン結合が自然に生成するアロステリック変化を妨げる。多くの場合、「抗エストロゲン」という用語は、ＥＲに結合する薬剤を指すために使用され、場合によっては、ＥＲ結合についてエストロゲンと競合する薬剤を示すために具体的に使用される。
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」（「ＳＥＲＭ」）という用語を使用して、ＥＲ活性のいくつかの態様を変化させるように設計及び／または立証される化合物を指している。いくつかの記述では、特定の種類の抗エストロゲンを表すものとして「ＳＥＲＭ」を指し、しかしながら、他の記述は、より一般的に、「ＳＥＲＭ」という用語を使用して、ＥＲ（特にＥＲα）発現及び／または活性のいくつかの特徴に具体的に影響を与える化合物を指している。
「選択的エストロゲン受容体分解薬」（「ＳＥＲＤ」）という用語を使用して、ＥＲの分解を誘発または増強するように設計及び／または立証された化合物を指している。多くの場合、化合物の存在がＥＲのレベルの低減と相関する場合、化合物は、ＳＥＲＤと呼ばれてよい。いくつかの記述では、化合物をＳＥＲＭまたはＳＥＲＤのいずれかとして分類し、他の記述は、ＳＥＲＤを、ＳＥＲＭである化合物の特定の種類または種と呼んでいる。
特定の薬剤の作用機序にかかわらず、これまでの臨床経験により、不完全な効果（例えば、個々の患者内及び／または患者集団全体にわたる）及び／または耐性発現が依然として問題のままであることが明らかにされてきた。
とりわけ、ある特定のＥＲ変異の存在または発現は、様々なＥＲ標的化療法の有効性に影響を与えることが報告されている（例えば、Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１２，５７３，２０１５、Ｇｅｌｓｏｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ １５７：２５３，２０１６、Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．２０１３を参照されたい）。いくつかの特に問題のある変異は、ＥＲ発現及び／または機能のうちの１つ以上の態様を「活性化する」変異であり、いくつかの活性化変異は、ＥＲリガンド非依存性（すなわち、構成的活性型）にし得ることが報告されている。例えば、Ｄ５３８Ｇ及びＹ５３７Ｓを含む、ＥＲリガンド結合ドメインにおける特定の変異は、ＥＲを構成的に活性化することが実証されており、リガンド結合ドメインを除去する欠失及び／または融合を含む他の変異は、同様の効果を有し得る（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｔｓ ４：１１１６，２０１３、Ｖｅｅｒａｒａｇｈａｖａｎ ｅｔ ａｌ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ １５８，２１９－２３２，２０１６、Ｖｅｅｒａｒａｇｈａｖａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｓ ５：４５７７，２０１４を参照されたい）。いくつかの報告は、転移性乳癌を有する女性の最大５０％が、循環腫瘍ＤＮＡで検出可能な活性化ＥＲ変異を有し得ることを示している。
脳転移は、約１０～１６％の乳癌患者で生じ、肺癌に次いで２番目に一般的な脳転移の原因である。Ｌｅｏｎｅ，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ４， ３３（２０１５）ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０１６４－０１５－００２８－８。予後は不良であり、診断からの全生存期間は数ヶ月から数年に及ぶ。Ｆｒｉｓｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１６６：８８７－８９６（２０１７）。特に、ホルモン陽性疾患、例えば、ＥＲ陽性乳癌の場合、乳癌脳転移（ＢＣＢＭ）の発生率は１４％であり、脳転移の発症後の全生存期間の中央値は９～１０ヶ月である。Ｂｒｏｓｎａｎ ＆ Ａｎｄｅｒｓ，Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，２０１６；６（９）：１６３。乳癌の脳転移を治療するためのＦＤＡが承認した治療法はなく、全脳放射線療法を含む手術及び放射線療法のみである。
乳癌脳転移の治療の課題は、血液脳関門を通過できる療法を提供することである。Ｂｒｏｓｎａｎ ＆ Ａｎｄｅｒｓによって指摘されているように、ＢＢＢは、脳に入るものを選択的に調節し、化学療法剤及び標的薬物を含む有毒物質から脳を保護するために存在する。特に、「固有の薬物流出ポンプに加えて、ＢＢＢの透過性における予測不可能な性質及び異質性は、アポトーシスを達成するために脳転移に十分な量の薬物を効果的に送達することを困難にする。」Ｂｒｏｓｎａｎ ＆ Ａｎｄｅｒｓ，Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，２０１６；６（９）：１６３。
本開示は、血液脳関門を通過することができる完全なエストロゲン受容体アンタゴニストである特定のクラスの化合物を確立し、それによって、乳癌脳転移の治療の実行可能なモードを提供する。
エストロゲン受容体アンタゴニスト
ＥＲを標的とする効果的な療法を追求するために、莫大な投資が行われており、現在も継続されている（例えば、Ｐａｔｅｌ ＆ Ｂｉｈａｎｉ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｔｈｅｒａｐ．１８６：１，２０１８を検討した）。
臨床開発中の最も進歩した化合物には、以下のものがある。
ａ．重要な乳癌治療薬であるタモキシフェンは、「世界中の５０万人の女性の命を救った」と評価されている（「Ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｂｅｄｓｉｄｅ ｗｉｔｈ ＮＣＩ Ｓｕｐｐｏｒｔ」を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｎｅｗｓ－ｅｖｅｎｔｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｃｕｒｒｅｎｔｓ－ｂｌｏｇ／２０１７／ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ－ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ－ＮＣＩ－ｓｕｐｐｏｒｔ（最終アクセス日：２０１９年７月７日）で入手可能であるが、ＣＹＰ２Ｄ６活性が低い女性にはあまり効果がなく、耐性が発現しやすいことが知られている）。
ｂ．タモキシフェンの活性代謝産物であるエンドキシフェンは、元々、ＣＹＰ２Ｄ６活性の低い女性におけるタモキシフェンの不調に対処するために開発されたもので、タモキシフェンをエンドキシフェンに変換する能力を低減させる。（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ Ｂｌｏｇ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ａｕｇｕｓｔ ３１，２０１７を参照されたい）
ｃ．ＡＲＮ－８１０（ブリラネストラント、ＧＤＣ－８１０）、「タモキシフェン感受性及び耐性ＥＲ＋ＢＣ異種移植片モデルにおける腫瘍退縮を誘発する、新規で強力な、非ステロイド性、経口的に生体利用可能な、選択的ＥＲアンタゴニスト／ＥＲ分解薬」と記載されてきた（Ｄｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７５（１５ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ＣＴ２３１，２０１５を参照されたい）、これは、他のホルモン剤に失敗したが、その後さらなる成長が低下した可能性があるＥＲ＋乳癌患者の治療のための第ＩＩ相臨床試験に持ち込まれた（例えば、Ｂｉｏｓｐａｃｅ Ａｐｒｉｌ ２７，２０１７を参照されたい）
ｄ．ＡＺＤ９４９６は、「エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）の経口非ステロイド性低分子阻害剤、及びＥＲαの強力かつ選択的アンタゴニスト及び分解薬」として記載されている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １：３５１９，２０１８を参照されたい）。ＡＺＤ９４９６は、「内分泌感受性及び内分泌耐性モデルの両方において抗腫瘍活性を有するアンタゴニ［ｚｅ］及びディグレイド［ｅ］ＥＲ」として報告されており、「ＥＲの拮抗及び内分泌耐性の回避においてフルベストラントに匹敵する」として記載されている（Ｎａｒｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｃａｎｃｅｒ １２０：３３１，２０１９を参照されたい）。
ＲＡＤ－１９０１（エラセストラント）は、「ＥＲ＋進行性乳癌の重度前処置患者において単剤活性を実証した新規の非ステロイド性経口ＳＥＲＤ」として記載されている（ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ１－１０－０４，２０１８を参照されたい。Ｂａｒｄｉａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．３５：１５＿ｓｕｐｐｌ，１０１４，２０１７も参照されたい）。また、前臨床研究では、「エラセストラントは、Ｙ５３７ＳまたはＤ５３８Ｇ変異を有するもの、ならびにフルベストラント及びタモキシフェンに非感受性であったモデルを含む、ＥＳＲ１変異を有する異種移植片モデルの増殖を有意に阻害した」と報告されている（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７９：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ Ｐ６－２０－０８，２０１９を参照されたい）。
ｆ．フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標））は、ＦＤＡの承認を得た最初のＳＥＲＤであり、パルボシクリブまたはアベマシクリブとの併用を含むある特定のＥＲ＋がんの治療に承認されている。フルベストラントは、「エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合し、ブロックし、分解し、ＥＲを介したエストロゲンシグナル伝達の完全な阻害をもたらす選択的エストロゲン受容体分解薬」である（Ｎａｔｈａｎ＆Ｓｃｈｍｉｄ Ｏｎｃｏｌ Ｔｈｅｒ ５：１７，２０１７を参照されたい）。フルベストラントは、臨床的に著しい成功を収めており、しばしば、ＥＲ標的化療法が比較される「ゴールドスタンダード」であると考えられている。しかしながら、フルベストラントは、経口ではなく注射によって投与され、実際には（初回投与後）月に１回の筋肉内注射による５００ｍｇの投与を必要とする。また、ある特定のレトロスペクティブ分析は、フルベストラントがＥＲ変異体を有する患者の治療においてある程度有用性を有する可能性があるという希望を提供したが、活性の確証を獲得していない（例えば、Ｆｒｉｂｂｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３４：２９６１，２９１６、Ｓｐｏｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７：１１５７９，２０１６を参照されたい）。
フルベストラントは、タモキシフェン及びエンドキシフェンなどの現在承認されている療法に対する耐性を発現した患者のための、ＥＲ関連疾患及び障害の治療のためのゴールドスタンダードであり続ける。本開示は、フルベストラントの成功が、（１）ＡＦ１及びＡＦ２の両方を阻害し、その結果、構成的に活性なＥＲ変異体に存在し続けるＡＦ１活性を阻害することができ、（２）ＥＲ分解を促進し、（３）ある特定の他の薬剤で観察される部分的ＥＲアゴニスト活性が欠如している、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト（「ＣＥＲＡＮ」）として機能することができることから起こることを理解する。例えば、エストロゲン産生を制限する療法（例えば、アナストロゾール）または部分的アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）と比較して、フルベストラントは、優れた活性を示し、ホルモン受容体陽性局所進行性または転移性乳癌を有する患者にとって好ましい治療選択肢である。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３８８（１００６３）：２９９７－３００５（Ｄｅｃ．１７，２０１６）を参照されたい。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、フルベストラントがＡＦ１及びＡＦ２の両方を阻害する能力は、ＥＲ複合体へのコリプレッサーのその動員に起因し得ることが提案される。
それにもかかわらず、本開示は、例えば、ＡＲＮ－８１０、ＡＺＤ９４９６、タモキシフェン、及びその他を含む多くの他の化合物が、少なくとも一部は、ＥＲを部分的に拮抗するだけであり、具体的には、ＡＦ２の活性化を阻害するが、ＡＦ１を阻害しないため、フルベストラントよりも効果が低いことをさらに理解する。しかしながら、さらに、フルベストラントは、経口生物学的利用能性の不良及び血液脳関門を通過することができないことを含む、多数の欠陥を抱えていることは周知である。
本開示は、ＥＲ関連脳転移の治療が、経口的に生体利用可能であり、かつ血液脳関門を通過することもできるある特定のクラスの完全なエストロゲン受容体拮抗薬の投与を含むという洞察を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療方法を提供し、本方法は、ＥＲ関連がんに罹患している対象に、対象の脳に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを送達する組成物を投与するステップを含み、対象は脳転移を有することが決定されているか、または脳転移を有することが疑われている。
エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本開示は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストである化合物（複数可）の特定の有用性を教示する。いくつかの実施形態では、「完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト」は、その用語が本明細書で使用される場合、残留エストロゲン受容体アゴニスト活性を有しないエストロゲン受容体の完全なアンタゴニズムによって特徴付けられる。例えば、完全なエストロゲンアンタゴニストは、ＥＲαタンパク質レベルアッセイ、ＭＣＦ－７細胞株アッセイ、石川細胞株アッセイ（野生型ＥＲ及びａＡＦ１及び／またはＡＦ２ドメインを欠く特定の変異体を含む特定の変異体を測定すること）、ならびにげっ歯類子宮体重増加アッセイのうちの１つ以上において、ＥＲアンタゴニズム及びＥＲアゴニズムを示さない薬剤（例えば、小分子化合物）であることが理解される。一般に、ＷＯ２０１７／０５９１３９及びＵＳ９，０１８，２４４を参照されたい。代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、（１）完全な抗エストロゲン活性がＡＦ１及びＡＦ２の両方の不活性化を必要とするため、活性化機能１（ＡＦ１）及び活性化機能２（ＡＦ２）の両方を阻害し、（２）ＥＲ分解を促進し、（３）ある特定の他の薬剤で観察される部分的ＥＲアゴニスト活性を欠く、３つの特徴を有する。理論に束縛されることなく、完全なエストロゲン受容体活性のためにＡＦ１及びＡＦ２の両方の完全な阻害が必要であり、エストロゲン受容体１をコードする遺伝子における活性化変異は、エストロゲン不在下でもＡＦ１及びＡＦ２の両方の活性化を可能にすることが理解される。
多くのがん、及びある特定の心血管疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患におけるＥＲシグナル伝達の重要性を考慮すると、ＥＲを標的とする治療剤及びモダリティの開発に大きな努力が投じられている。ＥＲ標的化薬剤を記述するために使用されている用語にはある程度の流動性／柔軟性があるが、異なる機構を有する様々な薬剤が開発及び／または研究されている。
現在、フルベストラントは、各特徴を有する唯一の承認された療法である。しかしながら、上述したように、フルベストラントは、経口生物学的利用能性の不良、及び血液脳関門を通過することができないことを含む多数の欠点を抱えており、ＥＲ関連疾患または障害に関連する脳転移の治療には全く効果がない。
例示的な化合物の特定の構造的特徴
本開示は、ある特定のクラスの化合物が、エストロゲン受容体を完全に拮抗することができる（すなわち、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストである）と同時に、血液脳関門を通過することも可能であり、ＥＲ関連疾患または障害に関連する脳転移の治療に適しているという洞察を包含する。例えば、とりわけ、本開示は、様々なアッセイにおいてフルベストラントに匹敵する完全なエストロゲン受容体拮抗作用を示すある特定のエストロゲン受容体アンタゴニストを報告する。
好適な完全なエストロゲン受容体拮抗薬としては、ＷＯ２０１２／０８４７１１、ＷＯ２０１４／１９１７２６、ＷＯ２０１６／０９７０７２、ＷＯ２０１７／０５９１３９、及びＷＯ２０１９／２４５９７４に報告されているものが挙げられ、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体拮抗薬は、ＧＤＣ－９５４５、ＳＡＲ４３９８５９、ＡＺＤ９８３３、及び式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、または－Ｏ－であり、
Ｙが、
であり、
Ｒａが、水素またはハロであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、水素及びハロから選択され、
Ｒ５が、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ６が、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素及び任意選択で置換された、
Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、ＳＡＲ４３９８５９である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、ＡＺＤ９８３３である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、ＧＤＣ－９５４５である。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、

である。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、及びＹは、本明細書のクラス及びサブクラスに記載される。
いくつかの実施形態では、概して上記のように、Ｘは－ＮＨ－、－ＣＨ２－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－または－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、概して上記のように、Ｒａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒはフルオロ、ブロモ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒはフルオロである。
いくつかの実施形態では、概して上記のように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立して、水素及びハロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々水素であり、Ｒ４は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々水素であり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々水素であり、Ｒ１は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々水素であり、Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、各々水素であり、Ｒ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、各々水素であり、Ｒ２は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、各々水素であり、Ｒ３は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、各々水素であり、Ｒ３は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、Ｒ３及びＲ４は各々ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、Ｒ３及びＲ４は各々フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、Ｒ３及びＲ４は各々水素またはハロであり、Ｒ３またはＲ４の一方がハロである場合、Ｒ３またはＲ４の他方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、Ｒ３及びＲ４は各々水素またはフルオロであり、Ｒ３またはＲ４の一方がフルオロである場合、Ｒ３またはＲ４の他方が水素である。
いくつかの実施形態では、概して上記のように、Ｙは

である。いくつかの実施形態では、Ｙは、

である。いくつかの実施形態では、Ｙは、

である。
いくつかの実施形態では、概して上記のように、Ｒ５は、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ２～Ｃ６アルケニルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はｎ－プロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－ハロ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ハロ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ハロ、または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－フルオロ、－ＣＨ２－ＣＨ２－フルオロ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－フルオロ、または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｆまたは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｙは

であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、

である。いくつかの実施形態では、Ｙは

であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、

である。
いくつかの実施形態では、Ｙは

であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、

である。
いくつかの実施形態では、概して上記のように、Ｒ６は、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン及び－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°から選択される１つ以上の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン及び－ＯＲ°から選択される１つ以上の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｆまたは－ＣＨ２－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、一般的に上記に記載されるように、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素から選択され、任意選択で置換された
Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方は水素であり、Ｒ７及びＲ８の他方はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方は水素であり、Ｒ７及びＲ８の他方はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、Ｒ－メチル（すなわち、Ｒとして示される立体化学的配向を有するメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、Ｓ－メチル（すなわち、Ｓとして示される立体化学的配向を有するメチル）である。
したがって、いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、

またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物１

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物１の遊離塩基形態

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物２

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物３

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物４

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物５

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物５ａ：

である。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、化合物５ｂ：

である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９，－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９，－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９，－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９，－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、及び
３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９，－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールから選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、遊離塩基である。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、コハク酸塩（例えば、コハク酸塩形態）、酒石酸塩（例えば、酒石酸塩形態）、及びフマル酸塩（例えば、フマル酸塩形態）から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望により、放射性標識、例えば、特定の原子の同位体で標識され得る。これらの放射性標識化合物は、ある特定のＥＲ＋腫瘍の検出及び可視化に有用である（例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を介して）。例示的な放射性標識としては、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。
特に、本明細書に記載される化合物の特定の特徴は、それらが完全なエストロゲンアンタゴニストの組み合わせであり、経口的に生物学的に利用可能であり、血液脳関門を通過することができることを可能にすることを理解されたい。しかしながら、同様の化合物は、これらの３つの特質を欠いている。例えば、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）であるＡＺＤ９４９６は、経口的に生物学的に利用可能であることが見出されるが、少なくともいくつかの残留アゴニスト活性が存在するため、エストロゲン受容体を完全に拮抗することに失敗する。理論によって束縛されるものではないが、ＡＺＤ９４９６は、本明細書に記載の化合物中に存在する複素環式部分（例えば、アゼチジニル部分）を欠くことに留意されたい。特に、理論によって束縛されるものではないが、複素環式部分（例えば、アゼチジニル部分）及びピリド［３，４－ｂ］インドールの組み合わせは、ある特定の所望の特性を有する化合物を提供することが理論付けられる。
また、フェニル架橋上のハロゲン置換の欠如は、特定の化合物が血液脳関門を通過する能力に寄与することも理論付けられる。
ＥＲアンタゴニストの評価
とりわけ、本開示は、有用なＥＲアンタゴニスト剤が、本明細書に記載されるようなＣＥＲＡＮ活性を有するものであることを教示する。
本開示の一態様は、ＥＲアンタゴニスト（及び／または潜在的なアンタゴニスト）剤を評価または特徴付けるための従来の戦略が、少なくともそれらが典型的にはＳＥＲＤとＣＥＲＡＮとを区別しなかったという点で不十分であったという洞察である。特に、ほとんどのそのような従来の戦略は、ＡＦ１に特異的に影響を与える薬剤の能力を評価しなかった。
とりわけ、本開示は、特に有用なＥＲアンタゴニスト剤が、リガンド非依存性ＥＲ活性を阻害することができるものであることを教示し、いくつかの実施形態では、例えば、ＡＦ２欠失もしくは切断、及び／またはＬＢＤ変異体（例えば、Ｄ５３８Ｇ及びＹ５３７Ｓ）などの構成的ＥＲバリアント（複数可）で観察される活性を含む。
さらに、本開示は、特に有用なＥＲアンタゴニスト剤が、
ａ．ＡＦ１の阻害（例えば、少なくとも１つ、好ましくはすべての既知の構成的ＥＲバリアントの阻害）
ｂ．ＡＦ２の阻害（例えば、リガンド依存性ＥＲ活性の阻害）
ｃ．ＥＲ分解の促進、のそれぞれを特徴とすることを教示する。
さらに、いくつかの実施形態では、特に有用なＥＲアンタゴニスト剤は、
ａ．経口バイオアベイラビリティ及び長い半減期。
ｂ．血液脳関門の貫通、のうちの１つ以上をさらに特徴とする。
特定の実施形態では、ＥＲアンタゴニスト剤（複数可）の活性は、ＡＲＮ－８１０、ＡＺＤ９４９６、エンドキシフェン、フルベストラント、ＲＡＤ１９０１、タモキシフェン、及び／または式Ｉの化合物のうちの１つ以上の活性と比較して評価されてもよく、いくつかのかかる実施形態では、比較は、同時に行われるか、あるいは、いくつかの実施形態では、履歴記録または将来の結果と比較されてもよい。
使用方法
本開示は、ある特定の完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＥＲ関連障害（例えば、転移性脳腫瘍を含む乳癌などのＥＲ関連がん）の治療、検出、及び／またはある特定の腫瘍の六世評価を含む、いくつかの使用を有するという洞察を包含する。
治療方法
例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、ＥＲ関連疾患、障害、または状態を有する対象におけるある特定の治療方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象のＥＲ関連障害の治療方法を提供し、対象は、脳転移を有することが決定されているか、または疑われている。いくつかの実施形態では、対象は、ＥＲ関連がん、例えば、乳癌、またはエストロゲン受容体への変異に関連する脳転移を発症している。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、対象が以前に選択的エストロゲン受容体モジュレーターで治療されている、対象において転移性乳癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、エンドキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、及びオスペミフェンから選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＥＲ関連がんに罹患している対象のがんを治療する方法では、改善が、対象の脳に完全エストロゲン受容体アンタゴニスト完全エストロゲン受容体アンタゴニストを送達する組成物を対象に投与することを含み、対象が、脳転移を有することが決定されているか、または疑われる、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象のがんを完全なエストロゲン受容体アンタゴニストで治療する方法では、改善が、対象に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、対象が決定されているか、または脳転移を有することが疑われる、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、脳転移に罹患している対象の集団に、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与することにより、ＥＲ関連がんを治療する方法を提供し、その結果、脳転移が平均的に減少または除去される。
いくつかの実施形態では、ＥＲ関連障害は、がんである。いくつかの実施形態では、ＥＲ関連障害は、乳癌である。いくつかの実施形態では、ＥＲ関連障害に罹患している対象は、脳転移を発症している。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象の脳へのがんの転移性拡散の予防方法を提供し、方法は、化合物１：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの転移性拡散を予防することは、対象の身体の一部分に限局したがんの脳への拡散の阻害を指す。
検出方法
本開示はさらに、本明細書に記載のある特定の化合物、例えば、本明細書に記載の任意の化合物の放射標識バージョンが、ある特定のＥＲ関連疾患、障害、及び状態の検出に有用であるという洞察を包含する。例えば、非放射性フッ素原子が１８Ｆで置換されている本明細書に記載の化合物を使用して、例えばＰＥＴを介してＥＲ関連腫瘍を検出することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるＥＲ関連障害の検出方法を提供し、対象は、脳転移を有することが決定されているか、または疑われている。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示は、脳内のＥＲ関連転移を検出する方法を提供する。
特徴付けの方法
本開示は、本明細書に記載されるある特定の化合物の有効性がインビトロ及びインビボモデルアッセイによって評価されるという洞察をさらに包含する。例えば、本明細書に記載の特定の化合物は、例えば、ＥＲαタンパク質レベルアッセイ、ＭＣＦ－７細胞株アッセイ、石川細胞株アッセイ（野生型ＥＲ、及びＡＦ１及び／またはＡＦ２ドメインを欠く変異体を含む特定の変異体を測定する）、及びげっ歯類子宮体重増加アッセイを含む、本明細書に記載のモデルアッセイのいずれかに従って特徴付けられる。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、任意の参照アッセイによって特徴付けられる場合、その用語が本明細書に定義されているように、完全なエストロゲン受容体拮抗作用を示す。
投与
本開示は、ＥＲ関連障害に罹患している対象の治療方法を提供し、対象は、脳転移を発症しているか、または発症している疑いがあり、方法は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む。前述の組成物は、治療される状態の重症度に応じて、経口的、非経口的に、吸入または経鼻スプレーによって、局所的（例えば、粉末剤、軟膏、または点滴薬によって）、直腸的、口腔内、膣内、腹腔内、嚢内、または埋め込まれたリザーバを介して投与されてもよい。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、投与量レベルで経口または非経口投与される。
本明細書に記載される薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。このような固体剤形では、活性化合物は、ショ糖、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの潤滑剤及び他の錠剤化助剤を含んでもよい。経口使用のために水性懸濁液剤が必要な場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加され得る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び／またはｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。活性化合物はまた、上述のように、１つ以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態であってもよい。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースつまり乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルで充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング（すなわち、緩衝剤）及び薬学的製剤化技術において周知の他のコーティングなどのコーティング剤及びシェル剤を用いて調製することができる。これらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、また、任意選択で、遅延した様式で、腸管のある特定の部分において、有効成分（複数可）のみを、または優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実粉、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
あるいは、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物は、直腸または膣投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、本出願の化合物を、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これらは、室温では固体であるが、体温（例えば、直腸または膣）では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出する。かかる材料には、カカオバター、坐剤ワックス（例えば、蜜蝋）、及びポリエチレングリコールが含まれる。
当業者であれば、動物のために決定される治療有効用量が、対応するヒトの等価用量にどのように変換されるかを容易に理解するであろう。したがって、当業者は、例えば、Ｎａｉｒ ＆ Ｊａｃｏｂ，Ｊ．Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，７（２）：２７－３１（２０１６）．によって提供される表を使用することによって、動物（例えば、マウス）に関する特定の提供されたデータを使用して、ヒトにおける好適な用量を決定することができることを理解するであろう。
本開示は、本明細書で報告される化合物が、化合物１について本明細書で例示されるものに対応するレベル及び／またはレジメンに従って投与される投与レジメンを提供する（例えば、実施例４を参照されたい）。すなわち、用量（すなわち、任意選択で追加の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物）は、対象のキログラム当たりの化合物重量の特定の比率を指す。例えば、３ｍｇ／ｋｇの用量は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を指し、化合物は、対象の体重１キログラム当たり３ｍｇである量で対象に投与される。化合物の重量は、化合物の遊離塩基重量に従って決定されることが理解される（例えば、化合物が塩である場合、化合物の対応する遊離塩基重量は、用量における化合物の量を決定するために使用される）。したがって、いくつかの実施形態において、ヒト対象は、マウスにおける３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇに対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象に、マウスにおける３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ｍｇ／ｋｇに対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおける３ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量を提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおいて５ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおいて１５ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおいて２０ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおいて２５ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、マウスにおける３０ｍｇ／ｋｇ以上に対応する用量が提供される。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、単位剤形として投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、カプセル剤の形態で投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体拮抗剤を含む組成物は、錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、懸濁液剤として投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、溶液剤として投与される。
いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、１日用量（ＱＤ）として投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、１日２回用量（ＢＩＤ）として投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、１日おき（ＱＯＤ）で投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、週間用量（ＱＷ）として投与される。いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物は、月間用量（Ｑ４Ｗ）として投与される。
本開示はまた、化合物１が、転移したがん、例えば、脳、骨、肺、肝臓、または中枢神経系に広がったがんを治療するために有利に使用され得るという認識も包含する。以下の表に例示されるように、化合物１は、単回経口３００ｍｇ／ｋｇ用量で投与されるとき、血液脳関門を貫通することができる。他のエストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、フルベストラントは、類似の量で血液脳関門を貫通することができない。
併用療法
本開示は、ある特定の薬剤の組み合わせが、エストロゲン受容体を完全に拮抗するために有益に使用され得るという認識を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト及び抗がん剤を投与することを含む、ＥＲ関連障害（例えば、がんまたは乳癌）に罹患している対象の治療方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３ＫＣＡ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんに罹患している患者または対象の治療方法を提供し、方法は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、抗がん剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である（すなわち、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６の一方または両方を阻害する）。いくつかの実施形態では、二次薬剤は、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、トリラシクリブ、及びＳＨＲ６３９０から選択されるＣＤＫ４／６阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボコシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんに罹患している患者または対象の治療方法を提供し、方法は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト及び抗がん剤を投与することを含み、二次薬剤は、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤は、アルペリシブ、タセリシブ、及びＬＹ３０２３４１４から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤は、アルペリシブである。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤は、タセリシブである。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤は、ＬＹ３０２３４１４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんに罹患している患者または対象の治療方法を提供し、方法は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト及び抗がん剤を投与することを含み、抗がん剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、及びＬＹ３０２３４１４から選択される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムスである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＬＹ３０２３４１４である。
本明細書に記載の完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト及び抗がん剤の投与は、同時にまたは別々に投与することができることが理解される。例えば、いくつかの実施形態では、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト及び抗がん剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストの投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストの投与後に投与される。
例示的な実施形態
実施形態１．がんの治療方法であって、
ＥＲ関連がんに罹患している対象に、前記対象の脳に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを送達する組成物を投与するステップを含み、前記対象が、脳転移を有することが決定されているか、または疑われている、前記方法。
実施形態２．前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＧＤＣ－９５４５である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＳＡＲ４３９８５９である、実施形態１に記載の方法。
実施形態４．前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＡＺＤ９８３３である、実施形態１に記載の方法。
実施形態５．前記完全なエストロゲンアンタゴニストが、式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、または－Ｏ－であり、
Ｙが、
であり、
Ｒａが、水素またはハロであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、水素及びハロから選択され、
Ｒ５が、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ６が、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素及び任意選択で置換された、
Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態６．Ｒａが、水素である、実施形態５に記載の方法。
実施形態７．Ｘが、－ＮＨ－または－Ｏ－である、実施形態５または６に記載の方法。
実施形態８．Ｘが、－ＮＨ－である、実施形態７に記載の方法。
実施形態９．Ｘが、－Ｏ－である、実施形態７に記載の方法。
実施形態１０．Ｙが、

である、実施形態５～９に記載の方法。
実施形態１１．Ｙが、

である、実施形態５～９に記載の方法。
実施形態１２．Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態５～１１に記載の方法。
実施形態１３．Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４．Ｒ５が、ｎ－プロピルである、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５．Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１６．Ｒ５が、－ＣＨ２－Ｆまたは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｆである、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．Ｒ５が、－ＣＨ２－Ｆである、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．Ｒ５が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｆである、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１９．Ｒ３及びＲ４が、各々、水素である、実施形態５～１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．Ｒ１及びＲ２が、各々水素である、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．Ｒ１及びＲ２が、各々ハロである、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２２．Ｒ１及びＲ２が、各々フルオロである、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．Ｒ７及びＲ８の一方が水素であり、Ｒ７及びＲ８の他方がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．Ｒ７及びＲ８の一方が水素であり、Ｒ７及びＲ８の他方がメチルである、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．Ｒ６が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態５～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．Ｒ６が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．Ｒ６が、ハロゲン及びＯＲ°から選択される１つ以上の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．Ｒ６が、ハロゲン及びＯＨから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９．Ｒ６が、

である、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態３１．Ｒ６が、

である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態５に記載の方法。
実施形態３３．前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３５．前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３６．前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３７．前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３８．化合物が、

である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３９．前記化合物が、

である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態４０．前記方法が、抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．前記抗がん剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３ＫＣＡ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．前記抗がん剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項４１に記載の方法。
実施形態４３．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブ、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４５．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブである、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．前記抗がん剤が、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤である、請求項４１に記載の方法。
実施形態４７．前記ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．前記抗がん剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４９．前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、実施形態４０に記載の方法。
実施形態５０．前記対象が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターで以前に治療されている、実施形態５～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、エストロゲン受容体アゴニストまたは部分的エストロゲン受容体アゴニストである、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．前記エストロゲン受容体アゴニストまたは部分的エストロゲン受容体アゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、またはトレミフェンである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．前記完全エストロゲン受容体アンタゴニストが、
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の方法。
実施形態５４．前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の方法。
実施形態５５．対象における転移性乳癌の治療方法であって、前記対象に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、対象が以前に選択的エストロゲン受容体モジュレーターで治療されている、前記方法。
実施形態５６．ＥＲ関連がんに罹患している対象のがんの治療方法では、改善が、前記対象の脳に完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを送達する組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象が脳転移を有することが決定されているか、または脳転移を疑われている、前記方法。
実施形態５７．完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを用いて対象のがんを治療する方法では、改善が、前記対象に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、前記対象が、脳転移を有することが決定されているか、または疑われている、前記方法。
実施形態５８．ＥＲ関連がんを治療する方法であって、
脳転移に罹患している対象の集団に、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与することにより、平均して、前記脳転移が低減または排除されることによる、前記方法。
実施形態５９．エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）の変異を特徴とするがんに罹患している対象の治療方法であって、前記対象に、化合物１：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
実施形態６０．前記変異が、活性化変異である、実施形態５９に記載の方法。
実施形態６１．がんに罹患している対象の治療方法であって、エストロゲン受容体の活性化機能１及び活性化機能２の両方の阻害剤である化合物を投与することを含む、前記方法。
実施形態６２．前記化合物が、化合物１：

またはその薬学的に許容されるものである、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６３．がんに罹患している対象の治療方法であって、活性化機能２の阻害剤である化合物及び活性化機能１の阻害剤である二次薬剤を投与することを含む、前記方法。
実施形態６４．前記化合物が、ＡＺＤ９４９６、ＲＡＤ－１９０１、ＡＲＮ－８１０、エンドキシフェン、フルベストラント、及び化合物１から選択されるエストロゲン受容体アンタゴニスト、

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５．前記化合物が、フルベストラント及び化合物１から選択される、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．前記化合物が、化合物１である、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７．前記二次薬剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７０．前記二次薬剤が、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤である、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１．前記ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、実施形態７０に記載の方法。
実施形態７２．前記二次薬剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、実施形態７２に記載の方法
実施形態７４．脳、骨、肺、または肝臓に転移したがんに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、化合物１：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
実施形態７５．がんに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、化合物１、

またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物の経口投与を含む、前記方法。
実施形態７６．前記対象に投与される前記組成物の量が、３０ｍｇ／ｋｇ以下である、実施形態７５に記載の方法。
実施形態７７．前記対象に投与される組成物の量が、１０ｍｇ／ｋｇ以下である、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７８．前記対象に投与される前記組成物の量が、１ｍｇ／ｋｇ以下である、実施形態７７に記載の方法。
実施形態７９．前記対象に投与される前記組成物の量が、０．１ｍｇ／ｋｇ以下である、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８０．前記組成物が、１日１回、前記対象に投与される、実施形態７５～７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１．前記組成物が、週に１回、前記対象に投与される、実施形態７５～７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８２．前記組成物が、１毎月１回、前記対象に投与される、実施形態７５～７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３．前記組成物が、単位剤形の形態である、請求項７５～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４．前記組成物が、カプセル剤の形態である、実施形態７５～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５．前記組成物が、錠剤の形態である、実施形態７５～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６．前記組成物が、溶液剤の形態である、実施形態７５～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８７．前記組成物が、懸濁液剤の形態である、実施形態７５～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８８．前記がんが、乳癌である、実施形態７５～８７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態８９．エストロゲン受容体（ＥＲ）関連疾患、障害、または状態の治療方法であって、患者の血漿に対して、腫瘍において血漿よりも少なくとも約３０倍多い腫瘍内での蓄積を達成するレジメンに従って、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
実施形態９０．前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、化合物１：

またはその薬学的に許容される塩である、実施形態８９に記載の方法。
実施形態９１．対象の脳へのがんの転移性拡散の予防方法であって、対象に化合物１：

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
例証
本明細書に提供される実施例は、本開示のある特定の態様を立証し、支持するが、いかなる特許請求の範囲も限定することを意図しない。過去時制で具体的に提示されない限り、実施例に含めることは、記載された作業が完了したこと、または実行されたことさえ暗示することを意図しない。以下の非限定的な実施例は、本開示によって提供されるある特定の教示をさらに例示するために提供される。当業者は、本出願に照らして、本発明の教示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本実施例に例示される特定の実施形態において様々な変更を行うことができることを理解するであろう。
以下の実施例では、以下の略語を使用することができる。（水性）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＣＳＡ（カンホルスルホン酸）；ｄ（日または日）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＨＰ（ジヒドロピラン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＡ（酢酸エチル）；ｅｅ（エナンチオマー過剰）；ｅｑｕｉｖ．（当量）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ｈ（時間（単数または複数））；Ｈｅｘ（ヘキサン）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分または分）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ／Ｃ（炭素上のパラジウム）；ＰＰｈ３Ｏ（トリフェニルホスフィンオキシド）；Ｐｔ／Ｃ（炭素上の白金）；ｒｂ（丸底）；Ｒｆ（保持因子）；ｒｔまたはＲＴ（室温）；ＳＭ（出発物質）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸またはトシル酸）；及びＵＶ（紫外線）。
実施例１：化合物１の合成
化合物１の完全な合成は、ＰＣＴ出願公開第２０１７／０５９１３９号（化合物Ｂ、または（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールと称される）を含み、これは、参照により本明細書に組み込まれ、以下で繰り返される。
４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製

ステップ１：１－プロピオニルアゼチジン－３－オンの調製

化合物３－アゼチジノン塩酸塩（１０．０００ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８．９ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ、２．４当量）を丸底フラスコ（５００ｍＬ）に添加し、淡黄色の懸濁液を得た。懸濁液を１時間超音波処理し、次いで－１０℃（ドライアイス／ＭｅＯＨ）に１０分間冷却した。Ｐ塩化プロピオニル（９．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、この冷却した懸濁液に滴加して、オレンジ色の溶液を得た。反応物を浴から除去し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、半固体を得た。半固体をＥＡ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を濾過した。半固体をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）ですすいだ。ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＭｎＯ７染色／加熱）は、３つのスポットがあったことを示した：Ｒｆ：０．２、０．５、０．７。ＴＬＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ、ＫＭｎＯ７染色／加熱）は、２つのスポットがあったことを示した：Ｒｆ：１、０．３。濾液を濃縮し、シリカゲル（２５ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ（５分間）、次いで０～１０％ＭｅＯＨで１５分間にわたって、シリカゲル（１００ｇカートリッジ）を通してクロマトグラフ分析を行った。生成物が、ＤＣＭ中カラムから早期に分離し、最大１０％のＭｅＯＨを有するカラムから溶出し続けた。両方の溶媒系中でＴＬＣを行い、初期分画中に任意のプロピオニルクロリドが存在するかどうかを判定した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、黄色の液体として表題化合物を得た（１１．６１０ｇ、９８．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２．１－プロピルアゼチジン－３－オールの調製

水素化アルミニウムリチウム（１０．３９７ｇ、２７３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－プロピオニルアゼチジン－３－オン（１１．６１０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、圧力均衡添加漏斗を介して３０分にわたり滴下添加した。添加漏斗を除去した。次いで、フラスコに冷却器を取り付け、反応物を７５℃の油浴中で１６時間還流加熱した。反応物を氷浴中で２０分間冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（グラウバー塩、２５ｇ）を２０分間にわたり少量ずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の床（２ｃｍ）を通して濾過し、固体をＥＡ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。透明な溶液を淡黄色の液体（９．５８０ｇ、９１．１％）に濃縮した。ＮＭＲは、ＴＨＦ及びＥＡの存在を示した。本材料を、さらに精製することなく、以下の実施例の化合物の調製において使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３９（五重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）プロパン－２－アミンの調製：

Ｎ２下、２５℃で、インドール－３－アセトン（２５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（２３．０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、１．３当量）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を０～５℃に冷却し、この氷冷却溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｇ、４７２ｍｍｏｌ、３．３当量）を、粉末添加漏斗を介して３０分にわたって添加した。オレンジ色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴまで温めた。反応物をＲＴで１９時間撹拌した。この時点で、ＥＳＩ＋は、インドール出発材料が存在しないことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を、激しく撹拌しながら１０℃で１５分間にわたり５ｍＬずつ添加した。溶液を１５分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を１５分間にわたり添加した。固体Ｋ２ＣＯ３（９ｇ）を３ｇずつ添加し、その時点で水層はｐＨ１２であり、気泡の形成は停止した。水層を濾過し、分離した。赤色の有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を混合し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４９ｇ）を得た。ＴＬＣ（９０：１０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）は、４つのスポット（Ｒｆ＝０．６３、０．５０、０．１６、０．２６）を示し、そのうちの２つは、分離したジアステレオマー主要生成物であった（Ｒｆ＝０．１６及び０．２６）。粗製物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカートリッジ、０～１００％ＥＡ：Ｈｅｘ）を介して精製した。Ｒ，Ｒジアステレオマーを含有する画分をプールし、同じフラッシュクロマトグラフィー条件で２回目の精製を行うことによって、２４ｇの生成物（約８２％ｅｅ）を得た。以前の成功した分離は、４０：１のシリカゲル：粗製物の比により達成されたので、混合物を３つの部分に分けて、３×３３０ｇのシリカゲルカートリッジ（０～４０％ＥＡ／Ｈｅｘ、２０分間、均一濃度の４０％ＥＡ／Ｈｅｘ、４０分間）上で分離した。所望の生成物を含有するすべての画分は、＞９９％ジアステレオマー純度であった。純粋な画分を濃縮し、プールして、（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－プロパン－２－アミンをオレンジ色の半固体として得た（１１．９１ｇ、２９．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）Ｒ，Ｒジアステレオマー：δ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－６．９７（ｍ，１０Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｒ，Ｓジアステレオマー：δ １．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．４０（ｍ，１０Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；芳香族領域は、純度の欠如によりＲ，Ｒジアステレオマーと区別するのが困難であった。
ＬＣＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］２７９．０。
（２Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンの調製

化合物（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）プロパン－２－アミン（１１．９１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、２ＬのＰａｒｒボトルに添加し、溶液を、Ｎ２で１０分間スパージした。水で湿らせた炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１０．７１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、ボトルを５０ｐｓｉの水素で加圧し、Ｐａｒｒ装置内で２２時間振盪させ、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して懸濁液を濾過し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、濃縮し、（２Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンを、さらなる精製を必要としない淡褐色の固体として得た（６．６８ｇ、８９．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（六重線，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋１７４．９。
２－フルオロ－２－メチルプロパノールの調製

氷浴中で冷却した無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．５０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、１．６当量）の撹拌懸濁液に、メチル２－フルオロ－２－メチルプロピオネート（５．０１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５分間にわたり滴加した。２時間後、２．０ｍＬの水、２．０ｍＬの１５％ｗ／ｖ ＮａＯＨ、及び５．０ｍＬの水を順次滴加した。１５分後、白色の懸濁液をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して重力濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し（２００ｍｂａｒ、２５℃）、無色の油状物として２－フルオロ－２－メチルプロパノールを得た（２．０９ｇ、５６．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３４（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２０．７Ｈｚ，２Ｈ）。
２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－フルオロ－２－メチルプロパノール（２．０９０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６ルチジン（３．４０ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の０℃溶液に３０分間にわたり滴加した。２時間後、赤い溶液が淡褐色に変わった。ＴＬＣ（２０：８０ ＥＡ：Ｈｅｘ、ＫＭｎＯ４染色）は、出発材料が存在しないことを示した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で各々逆抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下（１５０ｍｂａｒ、２５℃）で濃縮し、赤色の油状物として２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートを得た（４．３９ｇ、８６．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４６（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１４７．１，－７４．５。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミンの調製：

化合物２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（９．５８７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）（ＤＣＭ中の溶液、１６重量％のＤＣＭ、１１．４３８４ｇ）を、ｗａｓ ａｄｄｅｄ ｔｏ ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ （２Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（６．６８０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水１，４－ジオキサン（６０．０００ｍｌ、７０１．４ｍｍｏｌ、１８．３当量）、及び新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン（８．５００ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に添加した。暗褐色の溶液を、９０℃で３時間加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは、少量のインドールアミン出発材料が依然として存在することを示した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、トリフレート（Ｒｆ＝０．５４）を使い果たしたことを示した。未使用のトリフレートＳＭ（２８６－３０）のＮＭＲは、トリフレートが一晩で分解されなかったことを示したので、別の０．１当量（０．９８８３ｇ、１３重量％のＤＣＭ、０．８５６３ｇトリフレートＳＭ）を添加し、反応物を９０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、１つのスポット（Ｒｆ＝０．２４）（５０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いたＴＬＣ、１筋状スポットＲｆ≦０．１２、Ｒｆ＝０で別のスポット）を示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、混合した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物（褐色の油状物、１４．８ｇ）を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（２４０ｇカートリッジ、０～１００％ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製した。所望の生成物は、長くテーリングしたピークとして溶出した。純粋な画分を濃縮し、濃黄色の油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（４．２１１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２１．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６８－２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０２（六重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１４４．２．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］２４９．０。
化合物１の調製
無水トルエン（１．５０ｍＬ）及び氷酢酸（０．１００ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、６．２当量）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（０．０７０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（０．０９６ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。分子ふるいを添加し、溶液を暗所、Ｎ２下で、８０℃で８時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭで希釈し、濾過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターを通して濾過した後、分取ＬＣを介して精製した（４０～９０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏで１８分間、続いて均一濃度の９０％ＡＣＮで７分間）。純粋な画分を濃縮し、乾燥させて、白色の粉末として（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た。
実施例２：化合物２～４の合成
化合物２、３、及び４の各々についての具体的な合成方法は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／０９７０７２に見出すことができる。
実施例３：化合物５～５ｂの合成
化合物５、５ａ及び５ｂの各々についての具体的な合成方法は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１９／２４５９７４に見出すことができる。
実施例４：化合物１のインビボ評価
モデル開発
頭蓋内腫瘍移植
８匹のＮＭＲＩヌードマウスの頭蓋内接種には、皮下ＳＴ９４１腫瘍を有する患者由来の腫瘍を使用した。
ＭｉｎｅｒｖａイメージングＳＯＰ１８．１．２に従って処置を実施した。新鮮な組織及び頭蓋内注射からの単一細胞懸濁液。
手短に言えば、ＮＭＲＩヌードマウスで増殖させた皮下ＳＴ９４１ＰＤＸ腫瘍を採取した。腫瘍を小片に切断し、酵素的に消化させて単一細胞の懸濁液を得た。消化を停止させ、１００μｍフィルターで濾過し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳで再懸濁した。腫瘍細胞の生存率をトリパンブルー染色によってチェックし、最終濃度は２０００万個の生存細胞／ｍＬであった。細胞を接種するまで氷上で維持した。
マウスをヒプノルム（ｈｙｐｎｏｒｍ）／ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）（１ｍＬ／１００ｇ体重）によって麻酔し、頭部を固定するために定位フレームに配置した。頭皮を縦に切開し、頭蓋骨を露出させた。マイクロドリルを使用して、矢状縫合の右側１．５ｍｍ及び十字縫合の後方１．０ｍｍの頭蓋骨に穴を開けた。細胞懸濁液（２００，０００個の細胞）１０μｌを、マイクロインフュージョンポンプに配置された２５ゲージの針を有する１００μｌシリンジを使用して、６０ｎｌ／秒の速度で、２～２．５ｍｍの深さで注入した。針を３分間放置した後、引き抜いた。ブピバカイン（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎ）（０．２ｍｇ／１００ｇ体重）及びリドカイン（Ｌｉｄｏｃａｉｎ）（１ｍｇ／１００ｇ体重）を局所麻酔のために切開部に投与し、皮膚を縫合糸で閉じた。
マウスを識別するために印をつけ、ケージに戻し、ここで麻酔から完全に回復するまで監視した。
ＭＲイメージング、腫瘍モニタリング及び安楽死
腫瘍の増殖を、Ｔ２強調ＭＲイメージングによって監視した。最初のスキャンは接種の１週間後に実施し、その後週に２回実施した。体重及びスコアリングは、週に少なくとも２回実施した。≧１０％の体重減少が観察される場合、動物の毎日のスコアリングを行った。
人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）を満たすとき、マウスを頸部脱臼により安楽死させた。
有効性
頭蓋内腫瘍移植
５４匹の胸腺欠損ヌードマウスの頭蓋内接種には、皮下ＳＴ９４１腫瘍を有する親由来の腫瘍を使用した。
ＭｉｎｅｒｖａイメージングＳＯＰ１８．１．２に従って処置を実施した。新鮮な組織及び頭蓋内注射からの単一細胞懸濁液。上記の簡単な説明を参照されたい。
組み入れのためのＭＲイメージング
ＭＲイメージングに基づいて、マウスを研究に継続的に登録した。最初のＭＲイメージングセッションは、モデルの確立結果に応じて、移植から１～３週間後に開始した。ＭＲイメージングは、その後、組み入れまで１週間に２回実施した。
腫瘍体積が２～５ｍｍ３に達するとき、マウスを研究に登録した。組み入れは、実際のＭＲイメージングの翌日であった。登録基準を満たした最初の４０匹のマウスを５つの群にランダム化した。表１を参照されたい。登録時にすべての群が同じ平均腫瘍体積を有するように、マウスを無作為化した。


エストロゲン補充及び枯渇
動物に、頭蓋内接種の２日前から飲料水中の１７β－エストラジオールを添加した。動物を研究に組み入れたとき、エストロゲンを枯渇させ、２日後に投与を開始した。
療法、体重モニタリング及びＭＲイメージング
マウスを表１（上記）に従って処置した。療法は、毎日午前９時から１０時の間に強制経口投与によって与えた。最初の用量は、組み入れの２日後に投与された。
療法中、体重及び視覚的評価を毎日監視した。動物は、以下の表に従って週３回スコア化され、５％の体重減少が明らかな場合は、より頻繁にスコア化された。

腫瘍増殖は、組み入れ日と比較して、５日目、１０日目、１５日目、２０日目及び２５日目にＭＲによって監視した。
療法後のモニタリング及び安楽死
体重モニタリング及びスコアリングは、治療後１週間当たり３回実施し、５％の体重減少が観察される場合は毎日実施した。人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）を満たすとき、マウスを頸部脱臼により安楽死させた。
組織保存
腫瘍組織を有する脳を切除し、１０％の中性緩衝ホルマリンで４８時間保存し（定着比は少なくとも１：２０とする）、７０％エタノールに移した。サンプルは、出荷まで４℃で保管した。
図１Ａは、各群Ａ～Ｅ内の各マウスについてのＳＴ９４１脳転移での組み入れ時のＭＲＩによる体積（ｍｍ３）を測定する散布図である。
図１Ｂは、各群Ａ～Ｅ内の各マウスについてのＳＴ９４１脳転移での組み入れ時のＭＲＩによる体重（ｇ）を測定する散布図である。
図２は、経時的な各群Ａ～Ｅについての平均腫瘍体積を測定する散布図である。
図３Ａは、経時的な各群Ａ～Ｅについての平均体重を測定する散布図である。
図３Ｂは、経時的な各群Ａ～Ｅについての平均体重における変化率を測定する散布図である。
図４は、経時的な群Ａ～Ｅの各々内で生存するマウスの割合を示すＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットである。レ点は、マウスが異なる日に登録されたことを反映する打ち切りデータを示す。
実施例５：エストロゲン受容体タンパク質レベルのアッセイ
本実施例は、様々な細胞株におけるＥＲαタンパク質レベルでの様々な化合物（ＡＲＮ－８１０、ＡＺＤ９４９６、化合物１、エンドキシフェン、及びフルベストラント）の評価を記載する。細胞型に応じて、ウェル当たり９０，０００～５００，０００個の細胞を、１２ウェル皿の各ウェルにプレーティングし、５％チャコールデキストラン処理済みウシ胎仔血清（処理済みＦＢＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ）を含有するフェノールレッド非含有培地中で少なくとも２４時間インキュベートした。細胞を、無血清培地中で４時間、３００ｎＭ抗エストロゲンで処理し、続いて、可溶化液を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充したＲＩＰＡ緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で溶解した。全タンパク質抽出物を１０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥ ＴＧＸゲル上で分離し、ニトロセルロース膜（ＢｉｏＲａｄ）に移した。ブロットを、Ｄ１２（＃ｓｃ－８００５、ＳａｎｔａＣｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）またはＳＰ１（＃ＭＡ５－１４５０１、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のいずれかのマウスモノクローナル抗ＥＲαでインキュベートした。β－アクチンモノクローナル抗体（＃ＭＡ５－１５７３９もしくは＃ＭＡ５－１６４１０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）または＃ｓｃ－４７７７８（ＳａｎｔａＣｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））をローディングコントロールとして使用した。ブロットを、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合した適切な二次抗体とともにインキュベートした（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｆｅｍｔｏ化学発光試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でシグナルを検出した。結果を図６に示す。図に示すように、エンドキシフェン以外のすべての化合物は、ほとんどの細胞株においてＥＲタンパク質レベルを低減させる著しい能力を示し、化合物１及びフルベストラントは、ＥＲタンパク質レベルを低減させるのに最も効果的であり、この点において同等の活性を示した。
実施例６：細胞増殖アッセイ
本実施例は、ヒトＥＲ＋乳癌細胞株であるヒトＭＣＦ－７細胞に対する試験化合物の影響を評価するアッセイを記載する。具体的には、ウェル当たり１０００個のＭＣＦ－７細胞（Ｃｈｅｒｙｌ Ｗａｌｋｅｒ，Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）を、５％処理済みＦＢＳを含有するフェノールレッド非含有培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中の９６ウェルプレートにプレーティングした。少なくとも４時間後、細胞を抗エストロゲンで処理し、培地を１００ｐＭのＥ２の存在下で６～８日間、２．５％処理済みＦＢＳに希釈した。増殖を、１：２００ＧＲ染料及び４８５ｎｍの励起及び５３８ｎｍでの蛍光読み取りを使用するＣｙＱｕａｎｔ蛍光ＤＮＡ結合染料キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。
実施例７：エストロゲン受容体拮抗作用分析
エストロゲン受容体及びバリアントの一過性トランスフェクション
本実施例では、ヒト子宮内膜癌細胞株であるＩｓｈｉｋａｗａ細胞にある特定のエストロゲン受容体構築物をトランスフェクトした研究を記載し、内因性アルカリホスファターゼをアッセイする。ウェル当たり１５，０００個のＩｓｈｉｋａｗａ細胞を、５％処理済みＦＢＳを含有するフェノールレッド培地の９６ウェルプレートにプレーティングした。プレーティング時に、各ウェル中の細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、７５～１００ｎｇのエストロゲン受容体構築物（または空のベクター、ｐＳＧ５）で一過性にトランスフェクトした。約４時間後、細胞を表示量の抗エストロゲン（Ｅ２非存在下）、または５００ｐＭのＥ２で処理し（図１３）、培地を２．５％処理済みＦＢＳに希釈した。細胞を３日間インキュベートし、培地を除去し、プレートを－８０℃で凍結した。解凍したプレートを、ＡＰの発色基質であり、したがってＡＰ活性レベルを明らかにするｐ－ニトロフェニルリン酸（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とともにインキュベートした。４０℃で４０～８０分後、４０５ｎｍで吸光度を読み取った。
化合物１は、ＥＲアンタゴニストを有し、アゴニストは有さず、活性を有する。
未トランスフェクトＩｓｈｉｋａｗａ細胞における内因性野生型ＥＲのＡＰ活性を上述のようにアッセイした。細胞を、表示化合物（ＡＲＮ－８１０、ＡＺＤ－９４９６、化合物１、エンドキシフェン、またはフルベストラント）単独で（アゴニストモード）、または５００ｐＭの１７－エストラジオール（Ｅ２）の存在下で（アンタゴニストモード）処理した。結果を、図５Ａ（アゴニストモード）及び図５Ｂ（アンタゴニストモード）に示す。図に示すように、すべての化合物は、有意義なアンタゴニスト活性を示し、化合物１及びフルベストラントが最も強力であった。化合物１及びフルベストラント以外のすべての化合物もまた、著しいアゴニスト活性を示した。
ある特定の変異ＥＲは、リガンド非依存性ＥＲ活性を増加させる
野生型ＥＲ（ＨＥＧＯ）、空のベクター（ｐＳＧ５）または表示ＬＢＤ変異ＥＲを、上述のようにＩｓｈｉｋａｗａ細胞に一過性にトランスフェクトした。空のベクターのみを、５００ｐＭの１７－エストラジオール（Ｅ２）で処理した。７２時間後、細胞をＡＰ活性についてアッセイした。結果を図１３に示す。バーは、三つ組のウェルから４０５ｎｍでの平均吸光度＋標準誤差を表す。図に示すように、様々な試験されたＥＲ変異体は、リガンドが存在しない場合に野生型ＥＲよりも多くの活性を示したという点で、「活性化変異体」であることが観察された。
活性化ドメイン１（ＡＦ１）は、ある特定のＥＲ変異体で観察されるリガンド非依存性活性に必要である。
ＡＦ１野生型ＥＲ（ＨＥＧＯ、ＡＡ１－５９５）、空のベクター（ｐＳＧ５）、または活性化ドメイン２（「ＡＦ２」）を欠損している（ＡＡ１－２８２）もしくは活性化ドメイン１（「ＡＦ１」）を欠損している（ＡＡ１７８－５９５、Ｙ５３７Ｓ変異の有無にかかわらず）示されるＥＲを、上述のようにＩｓｈｉｋａｗａ細胞に一過性にトランスフェクトした。７２時間後、細胞をＡＰ活性についてアッセイした。バーは、４つ組のウェルから４０５ｎｍでの平均吸光度＋標準誤差を表す。図に示すように、活性化Ｙ５３７Ｓ変異（ΔＡＦ１／Ｙ５３７２）の存在下でも、Ｆ１ＡＦ１は、ＥＲが切断された（ΔＡＦ２）ときに観察されるリガンド非依存性ＥＲ活性に対して必要である。
化合物１は、リガンド非依存性ＥＲ変異体の活性を阻害する
野生型ＥＲまたは表示されたＥＲバリアントは、上述のようにＩｓｈｉｋａｗａ細胞に一過性にトランスフェクトされ、活性を、化合物１またはフルベストラントの存在下でアッセイした。結果を図９Ａ～９Ｆに示す。ポイントは、二つ組のウェルからのビヒクルに正規化された平均ＡＰ活性＋／－標準誤差を表す。化合物１及びフルベストラントの用量反応曲線は、最小二乗適合法を使用して適合させ、ｐＩＣ５０（－Ｌｏｇ ＩＣ５０）は、可変勾配シグモイド用量反応モデルを使用して計算した。線は、内因性受容体の正規化されたＡＰ活性（空のベクター（ｐＳＧ５）でトランスフェクト）を表す。図に示すように、化合物１は、フルベストラントのそれに匹敵するＩＣ５０を有するリガンド非依存性ＥＲ変異体の各々の活性を阻害した。
ある特定の臨床候補は、リガンド非依存性ＥＲ変異体の活性を阻害できない
野生型ＥＲまたは表示されたＥＲバリアントは、上記のようにＩｓｈｉｋａｗａ細胞に一過性にトランスフェクトされ、エンドキシフェン、ＲＡＤ－１９０１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１０）またはＡＺＤ－９４９６と比較して、化合物１またはフルベストラントの存在下で活性をアッセイした（結果を図１２Ａ～１２Ｂに示すが、ここでは、化合物１及びフルベストラントを、図１２Ａ及び１２Ｂではエンドキシフェン及びＲＡＤ－１９０１と比較し、または図１２Ｃ～１２ＤではＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１０）及びＡＺＤ－９４９６と比較する。点は、３つ組のウェルから４０５ｎｍでの平均吸光度＋標準誤差を表す。線は、内因性受容体のＡＰ活性（空のベクター（ｐＳＧ５）でトランスフェクト）を表す。図に示すように、エンドキシフェン、ＲＡＤ－１９０１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１０）、またはＡＺＤ－９４９６のいずれも、化合物１及びフルベストラントが行うように、リガンド非依存性ＥＲバリアントの活性を阻害することができない。
実施例８：ＳＴ９４１ＰＤＸ脳転移における化合物１の異種移植片分析
本実施例は、マウス脳に直接移植された患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルＳＴ９４１に由来する腫瘍に対する化合物１の効果を記載する。
とりわけ、本実施例は、エストロゲン受容体の活性化変異、Ｙ５３７ＳＥＳＲ１変異を含有する患者由来ヒト乳癌細胞を用いて、マウスの脳に直接移植されたエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性腫瘍に対する化合物１の効果を記載する。
比較したレジメンとしては、ＳＴ９４１頭蓋内乳癌脳転移モデルにおけるビヒクルに対する卵巣切除術＋ビヒクル、フルベストラント、タモキシフェン、化合物１、及びリボシクリブ及び化合物１単剤療法の組み合わせが挙げられた。
プロトコル及び材料
インビトロ処置
６４匹の胸腺欠損ヌードマウスの頭蓋内接種には、皮下ＳＴ９４１腫瘍を有する親由来の腫瘍を使用した。以下の方法に従って手順を実施した。ＮＭＲＩヌードマウスで増殖させた皮下ＳＴ９４１ＰＤＸ腫瘍を採取した。腫瘍を小片に切断し、酵素的に消化させて単一細胞の懸濁液を得た。消化を停止させ、１００μｍフィルターで濾過し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳで再懸濁した。腫瘍細胞の生存率をトリパンブルー染色によってチェックし、細胞を以下の表に従って懸濁させた。細胞を接種するまで氷上で維持した。
インビボ処置
８匹の雌のＮＭＲＩヌードマウス（１週間の時間枠、約６週齢で順序付けられた年齢）をモデル開発に使用した。
腫瘍移植及びエストロゲン投与
腫瘍を調製し、以下の方法によって移植した。
動物をヒプノルム（ｈｙｐｎｏｒｍ）／ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）（１ｍＬ／１００ｇ体重）によって麻酔し、頭部を固定するために定位フレームに配置した。頭皮を縦に切開し、頭蓋骨を露出させた。マイクロドリルを使用して、矢状縫合の右側１．５ｍｍ及び十字縫合の後方１．０ｍｍの頭蓋骨に穴を開けた。細胞懸濁液（２００，０００個の細胞）１０μｌを、マイクロインフュージョンポンプに配置された２５ゲージの針を有する１００μｌシリンジを使用して、６０ｎｌ／秒の速度で、２～２．５ｍｍの深さで注入した。針を３分間放置した後、引き抜いた。ブピバカイン（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎ）（０．２ｍｇ／１００ｇ体重）及びリドカイン（Ｌｉｄｏｃａｉｎ）（１ｍｇ／１００ｇ体重）を局所麻酔のために切開部に投与し、皮膚を縫合糸で閉じた。
動物を識別するためにチップをつけ、ケージに戻し、ここで麻酔から完全に回復するまで監視した。
マウスをＭＲイメージングにより追跡し、腫瘍体積が２～５ｍｍ３に達したときに登録した。適切な腫瘍サイズが確認されたＭＲイメージングの１日後または２日後のいずれかに組み入れを行った。すべての群が登録時にほぼ等しい腫瘍体積を有するように、マウスを無作為化した。以下の方法に従ってＭＲイメージングを実施した：
最初のＭＲイメージングセッションは、移植の２週間後に開始した。腫瘍が確立されると、ＭＲイメージングを１週間ごとにまたは１週間に２回行った。腫瘍体積が２～５ｍｍ３に達したときに動物を登録した。組み入れは、実際のＭＲイメージングの翌日であった。登録基準を満たした動物を、表８－１に従って６群に層別化した。すべての群が登録時に同じ平均腫瘍体積を有するように、動物を層別化した。
エストロゲンサプリメントは、頭蓋内接種の２日前から飲料水中の１７β－エストラジオールを介して提供された。十分な腫瘍体積に達したら、各動物のエストロゲンサプリメントを中止した。各マウスへの投与は、登録の２日後に開始した。
表８－１は、異なる群に適用された処置を要約している。


動物を表８－１に従って処置した。強制経口投与による療法は、毎日午前９時から１０時の間に行われた。最初の用量は、組み入れの２日後に投与された。
化合物１をＤＭＳＯに溶解して透明溶液を形成することにより、化合物１配合物を調製した。この溶液を、ＤＭＳＯの最終濃度が５％ｖ／ｖ未満となるように、ミリポア水中の０．５％ＣＭＣに移した。ＤＭＳＯ溶液の添加中、化合物１は沈殿して、ビヒクル内で細かく分割された懸濁液を形成した。この懸濁液は時間の経過とともに沈殿した。試験物質を投与する前に、超音波処理及び撹拌を行った。
リボシクリブを１５ｍｇ／ｍＬの量で製剤化した。１００ｍｇのリボシクリブを６．６６ｍＬのビヒクル中に懸濁し、最終濃度１５ｍｇ／ｍＬに達した。
化合物１及びリボシクリブの併用製剤は、投与前に１：１ｍＬの溶液を混合することによって調製した。
卵巣摘出
Ｂ群の動物は、組み入れ日に卵巣摘出術によってエストロゲンを枯渇させた。卵巣摘出は、以下の方法に従って実施した：
動物を麻酔し（セボフルラン、およそ４：１の比で１００％Ｏ２を補充した周囲空気中で２～４％）、加熱パッド上で復位に配置した。カルプロフェン（５ｍｇ／ｋｇ）を、術前に皮下投与し、術後３日間毎日投与した。
切開部の周囲をヨウ素で消毒した。正中線に沿って１ｃｍの切開を行い、湾曲ハサミを使用して筋層を皮膚から分離した。正中線の外側１ｃｍの小さな切開を筋肉を通して行い、腹腔に到達した。卵巣を取り囲む白色脂肪組織を鉗子、を用いて除去した。近位血管と子宮角を、モノフィラメント縫合糸を使用して結紮した。小さなハサミを使用して卵巣を除去し、残りの組織を腹腔内に戻した。
筋肉層創傷及び皮膚層創傷を別々に吸収性縫合で閉鎖した。この処置を反対側で繰り返した。
療法、体重モニタリング及びＭＲイメージング
療法中、体重及び視覚的評価を毎日監視した。動物は、以下の表に従って週３回スコア化され、１０％の体重減少が明らかな場合は、より頻繁にスコア化された。
腫瘍増殖は、組み入れ日と比較して、５日目、１０日目、１５日目、２０日目及び２５日目にＭＲによって監視した。
人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）を満たすとき、動物を頸部脱臼により安楽死させた。
組織保存
動物が人道的エンドポイントに到達したら、以下のサンプリングを行った。
・血液（血漿サンプル）
・最後の投与から４時間後、全血を心臓穿刺によって採取し、ＥＤＴＡチューブに移した。サンプルを、４℃にて、２０００×ｇで１０分間遠心分離した。血漿を２ｍＬの丸底エッペンドルフチューブに移し、－８０℃で保存した。
・腫瘍組織を有する脳を切除した。
・各群からの４つの脳を、１０％の中性緩衝ホルマリンで４８時間保存し（定着比は少なくとも１：２０とする）、７０％エタノールに移した。サンプルは、出荷まで４℃で保管した。
・各群の４つの脳を急速冷凍し、出荷まで－８０℃で保管した。
結果
本明細書に記載される異種移植片研究の結果を図２０Ａ～２７に提供する。これらの結果は、化合物１を単独で、かつリボシクリブと組み合わせて提供したマウスが、フルベストラントを含む他の療法と比較して、改善された生存率を示したことを示す。例えば、化合物１を投与されたほぼすべてのマウスは、１００日間の研究期間を通して生存したが、一方で、フルベストラントを投与されたマウスの少なくとも半数は、３０日未満で死亡した（図２１、２４、及び２５を参照されたい）。したがって、本開示は、化合物１が、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストとして、フルベストラントよりも改善された特性を示すという洞察を包含する。タモキシフェンは、腫瘍体積の変化を遅らせた唯一の試験された他の療法であったが、化合物１と同じ程度ではなかった（図２２Ｂを参照されたい）。しかしながら、タモキシフェン（Ｄ群）で処置した動物は、１００日後に、腫瘍体積の増加が見られ始め（例えば、図２２Ａ、２２Ｂ、２４、２５を参照のこと）、Ｄ群の２人のメンバーが死亡した後に生存率確率が低下した（図２１を参照のこと）。本開示はまた、化合物１が、脳転移を治療する能力においてタモキシフェンよりも改善された特性を示すという洞察も包含する。化合物１が完全なエストロゲン受容体アンタゴニストであるのに対し、タモキシフェンは、前述のように、部分的エストロゲン受容体アゴニストであることが含まれるが、これらに限定されない、別の理由により、化合物１はタモキシフェンよりも優れている。
図２０Ａは、時間０における各動物の体重を測定する散布図である。
図２０Ｂは、時間０における各動物の腫瘍堆積を測定する散布図である。
図２１は、経時的な各群における生存マウスの割合を示すカプランマイヤープロットである。レ点は、マウスが異なる日に登録されたことを反映する打ち切りデータを示す。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
図２２Ａは、各群についての経時的な平均腫瘍体積を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
図２２Ｂは、各群についての経時的な腫瘍体積における変化率を測定する散布図である。「Ｃｍｐｄ１」は、本明細書に記載の「化合物１」を指す。
図２３Ａは、各群についての腫瘍体積における変化率を測定するウォーターフォールプロットである。
図２３Ｂは、ある特定の群の腫瘍体積サイズにおける減少を示す、図２３Ａのウォーターフォールプロットのズームした図である。
図２４は、各群の個々の動物の平均腫瘍体積を経時的に測定する散布図である。
図２５は、各群の個々の動物についての経時的な腫瘍体積の変化率を測定する散布図である。
図２６は、各群についての経時的な動物の体重を測定する散布図である。
図２７は、各群についての動物の体重の経時的変化における変化率を測定する散布図である。
上記は、本明細書に記載される主題の特定の非限定的な実施形態の説明である。したがって、本明細書に記載される実施形態は、内部に報告される主題を例示するに過ぎないことを理解されたい。例示される実施形態の詳細への参照は、それ自体が不可欠と見なされる特徴を列挙する、特許請求の範囲を限定することを意図しない。
特許請求された主題のシステム及び方法は、内に記載された実施形態からの情報を使用して開発された変形及び適応を包含することが想定される。内に記載されているシステム及び方法の適応、修正、またはその両方は、関連技術分野の当業者によって実施され得る。
システムが、特定の構成要素を有する、含む、もしくは含むと記載される場合、または方法が、特定のステップを有する、含む、もしくは含むと記載される場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になるか、またはそれからなる本発明の主題によって包含されるシステムが存在し、列挙された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる本発明の主題によって包含される方法が存在することが企図される。
特定の動作を実行するためのステップまたは順序の順序は、内に記載される主題の任意の実施形態が動作可能である限り、重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップまたは動作が同時に行われてもよい。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
がんの治療方法であって、
ＥＲ関連がんに罹患している対象に、前記対象の脳に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを送達する組成物を投与するステップを含み、前記対象が、脳転移を有することが決定されているか、または脳転移を有することが疑われている、前記方法。
(項目２)
前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＧＤＣ－９５４５である、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＳＡＲ４３９８５９である、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、ＡＺＤ９８３３である、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記完全なエストロゲンアンタゴニストが、式Ｉの化合物、


またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－ＣＨ ２ －、または－Ｏ－であり、
Ｙが、


であり、
Ｒ ａ が、水素またはハロであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、及びＲ ４ が、各々独立して、水素及びハロから選択され、
Ｒ ５ が、水素、またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、及びＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ ６ が、水素、またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキル及びＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ ７ 及びＲ ８ が、各々独立して、水素及び任意選択で置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから選択される、項目１に記載の方法。
(項目６)
Ｒ ａ が、水素である、項目５に記載の方法。
(項目７)
Ｘが、－ＮＨ－または－Ｏ－である、項目５または６に記載の方法。
(項目８)
Ｘが、－ＮＨ－である、項目７に記載の方法。
(項目９)
Ｘが、－Ｏ－である、項目７に記載の方法。
(項目１０)
Ｙが、


である、項目５～９のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１)
Ｙが、


である、項目５～９のいずれか１項に記載の方法。
(項目１２)
Ｒ ５ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目５～１１のいずれか１項に記載の方法。
(項目１３)
Ｒ ５ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
Ｒ ５ が、ｎ－プロピルである、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
Ｒ ５ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目１２に記載の方法。
(項目１６)
Ｒ ５ が、－ＣＨ ２ －Ｆまたは－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｆである、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
Ｒ ５ が、－ＣＨ ２ －Ｆである、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
Ｒ ５ が、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｆである、項目１６に記載の方法。
(項目１９)
Ｒ ３ 及びＲ ４ が、各々水素である、項目５～１８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２０)
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々水素である、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々ハロである、項目１９に記載の方法。
(項目２２)
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々フルオロである、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
Ｒ ７ 及びＲ ８ の一方が水素であり、Ｒ ７ 及びＲ ８ の他方がＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目５～２２のいずれか１項に記載の方法。
(項目２４)
Ｒ ７ 及びＲ ８ の一方が水素であり、Ｒ ７ 及びＲ ８ の他方がメチルである、項目２３に記載の方法。
(項目２５)
Ｒ ６ が、任意選択で置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目５～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目２６)
Ｒ ６ が、任意選択で置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
Ｒ ６ が、ハロゲン及びＯＲ°から選択される１つ以上の基で置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
Ｒ ６ が、ハロゲン及びＯＨから選択される１つ以上の基で置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
Ｒ ６ が、


である、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目２５に記載の方法。
(項目３１)
Ｒ ６ が、


である、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、項目５に記載の方法。
(項目３３)
前記化合物が、


またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記化合物が、


またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
(項目３５)
前記化合物が、


またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
(項目３６)
前記化合物が、


またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
(項目３７)
前記化合物が、


またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
(項目３８)
前記化合物が、


である、項目３２に記載の方法。
(項目３９)
前記化合物が、


である、項目３２に記載の方法。
(項目４０)
前記方法が、抗がん剤を投与することをさらに含む、項目１～３９のいずれか１項に記載の方法。
(項目４１)
前記抗がん剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３ＫＣＡ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記抗がん剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、項目４１に記載の方法。
(項目４３)
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブ、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブである、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記抗がん剤が、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤である、項目４１に記載の方法。
(項目４７)
前記ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
前記抗がん剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、項目４１に記載の方法。
(項目４９)
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、項目４０に記載の方法。
(項目５０)
前記対象が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターで以前に治療されている、項目５～４９のいずれか１項に記載の方法。
(項目５１)
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、エストロゲン受容体アゴニストまたは部分的エストロゲン受容体アゴニストである、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
前記エストロゲン受容体アゴニストまたは部分的エストロゲン受容体アゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、またはトレミフェンである、項目５１に記載の方法。
(項目５３)
前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、

またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の方法。
(項目５４)
前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、


またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の方法。
(項目５５)
対象における転移性乳癌の治療方法であって、前記対象に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、対象が以前に選択的エストロゲン受容体モジュレーターで治療されている、前記方法。
(項目５６)
ＥＲ関連がんに罹患している対象のがんの治療方法では、改善が、前記対象の脳に完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを送達する組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象が、脳転移を有することが決定されているか、または脳転移を疑われている、前記方法。
(項目５７)
完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを用いて対象のがんを治療する方法では、改善が、前記対象に完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含み、前記対象が、脳転移を有することが決定されているか、または疑われている、前記方法。
(項目５８)
ＥＲ関連がんを治療する方法であって、
脳転移に罹患している対象の集団に、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与することにより、平均して、前記脳転移が低減または排除されることによる、前記方法。
(項目５９)
エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）の変異を特徴とするがんに罹患している対象の治療方法であって、前記対象に、化合物１：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目６０)
前記変異が、活性化変異である、項目５９に記載の方法。
(項目６１)
がんに罹患している対象の治療方法であって、前記エストロゲン受容体の活性化機能１及び活性化機能２の両方の阻害剤である化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目６２)
前記化合物が、化合物１：


またはその薬学的に許容されるものである、項目６１に記載の方法。
(項目６３)
がんに罹患している対象の治療方法であって、活性化機能２の阻害剤である化合物及び活性化機能１の阻害剤である二次薬剤を投与することを含む、前記方法。
(項目６４)
前記化合物が、ＡＺＤ９４９６、ＲＡＤ－１９０１、ＡＲＮ－８１０、エンドキシフェン、フルベストラント、及び化合物１から選択されるエストロゲン受容体アンタゴニスト、


またはその薬学的に許容される塩である、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記化合物が、フルベストラント及び化合物１から選択される、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記化合物が、化合物１である、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
前記二次薬剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態６３～６５のいずれか１項に記載の方法。
(項目６８)
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、項目６７に記載の方法。
(項目６９)
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、項目６８に記載の方法。
(項目７０)
前記二次薬剤が、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤である、項目６３～６５のいずれか１項に記載の方法。
(項目７１)
前記ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、項目７０に記載の方法。
(項目７２)
前記二次薬剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、項目６３～６５のいずれか１項に記載の方法。
(項目７３)
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、項目７２に記載の方法。
(項目７４)
脳、骨、肺、または肝臓に転移したがんに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、化合物１：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目７５)
がんに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、化合物１、


またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物の経口投与を含む、前記方法。
(項目７６)
前記対象に投与される前記組成物の量が、３０ｍｇ／ｋｇ以下である、項目７５に記載の方法。
(項目７７)
前記対象に投与される前記組成物の量が、１０ｍｇ／ｋｇ以下である、項目７６に記載の方法。
(項目７８)
前記対象に投与される前記組成物の量が、１ｍｇ／ｋｇ以下である、項目７７に記載の方法。
(項目７９)
前記対象に投与される前記組成物の量が、０．１ｍｇ／ｋｇ以下である、項目７８に記載の方法。
(項目８０)
前記組成物が、１日１回、前記対象に投与される、項目７５～７９のいずれか１項に記載の方法。
(項目８１)
前記組成物が、週に１回、前記対象に投与される、項目７５～７９のいずれか１項に記載の方法。
(項目８２)
前記組成物が、毎月１回、前記対象に投与される、項目７５～７９のいずれか１項に記載の方法。
(項目８３)
前記組成物が、単位剤形の形態である、項目７５～８２のいずれか１項に記載の方法。
(項目８４)
前記組成物が、カプセル剤の形態である、項目７５～８２のいずれか１項に記載の方法。
(項目８５)
前記組成物が、錠剤の形態である、項目７５～８２のいずれか１項に記載の方法。
(項目８６)
前記組成物が、溶液剤の形態である、項目７５～８２のいずれか１項に記載の方法。
(項目８７)
前記組成物が、懸濁液剤の形態である、項目７５～８２のいずれか１項に記載の方法。
(項目８８)
前記がんが、乳癌である、項目７５～８７のいずれか１項に記載の方法。
(項目８９)
エストロゲン受容体（ＥＲ）関連疾患、障害、または状態の治療方法であって、患者の血漿に対して、腫瘍において血漿よりも少なくとも約３０倍多い腫瘍内での蓄積を達成するレジメンに従って、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
(項目９０)
前記完全なエストロゲン受容体アンタゴニストが、化合物１：


またはその薬学的に許容される塩である、項目８９に記載の方法。
(項目９１)
対象の脳へのがんの転移性拡散の予防方法であって、前記対象に化合物１：


またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

Claims (16)

  1. 対象におけるＥＲ関連がんの治療のための医薬組成物であって、前記対象は、脳転移を有することが決定されているか、または疑われており、前記医薬組成物が、

    またはその薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。
  2. 前記治療が、第２の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記第２の抗がん剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３ＫＣＡ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記第２の抗がん剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブ、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記第２の抗がん剤が、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. 前記ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記抗がん剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
  11. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記対象が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターで以前に治療されている、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、エストロゲン受容体アゴニストまたは部分的エストロゲン受容体アゴニストである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記エストロゲン受容体アゴニストまたは部分的エストロゲン受容体アゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、またはトレミフェンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. ＥＲ関連がんの治療のための、
    またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、
    脳転移に罹患している対象の集団に、前記医薬組成物を投与することにより、平均して、前記脳転移が低減または排除されることによる、前記医薬組成物。
  16. 対象の脳へのＥＲ関連がんの転移性拡散の予防のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が化合物１：
    またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
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