JP7716111B2 - 神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分としてスコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤に関する。

スコポラミンは、抗コリン薬として広く知られており、口腔内・気道内分泌の抑制、有害な副交感神経反射の予防等の効果を有する薬物である。これまでに、スコポラミンを有効成分として含有する医薬品が開発されてきており、例えば、国内ではスコポラミンの塩であるスコポラミン臭化水素酸塩水和物を有効成分として含有する注射剤である「ハイスコ（登録商標）皮下注、杏林製薬」が、海外ではスコポラミン遊離塩基を有効成分として含有する貼付剤である「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ Ｓｃｏｐ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ」が製造販売されている。

非特許文献１には、スコポラミン軟膏が唾液分泌量を減少させる傾向があることが示唆されている。また、非特許文献２～７には、スコポラミンの経皮投与剤が、唾液分泌量を減少させることが記載されている。

Ｍａｅｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１８；４９（２）：５３－５８ Ｇｏｒｄｏｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５；２５：４０７－４１２ Ｔａｌｍｉ ＹＰ ｅｔ ａｌ．，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．，１９９０，Ｖｏｌ．１０３，Ｎｏ．４，６１５－６１８ Ｊｏｎｇｅｒｉｕｓ ＰＨ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ． ２００４，Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．３，６２０－６２７ Ｂｒｏｄｔｋｏｒｂ Ｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｒｅｓ．，１９８８，３２，２３３－２３７ Ｍａｔｏ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０，６９：６，６８４－６８８ Ｇｏｒｄｏｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｖｉａｔｉｏｎ Ｓｐａｃｅ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． Ｍａｒｃｈ １９８６，２３６－２４０

本発明は、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための、新規な貼付剤を提供することを課題とする。

上記課題を解決するために本発明者らが検討を重ねた結果、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する貼付剤を、所定の用法及び用量において経皮的に適用することにより、唾液分泌量を減少できることを見出し、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のために有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、以下の発明が提供される。

＜１＞ スコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内である、貼付剤。
＜２＞ １回当たりの貼付時間が２４時間以内である、＜１＞に記載の貼付剤。
＜３＞ １回当たり４８時間以内の貼付を２回以上連続的に反復する、＜１＞に記載の貼付剤。
＜４＞ 成人一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量が、０．７５ｍｇ～５０ｍｇである、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜５＞ 貼付剤を耳介後部、肩、上腕部、胸部、腹部、腰背部、臀部、又は大腿部に貼付する、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜６＞ 前記スコポラミンの塩及び／又はその水和物が、スコポラミン臭化水素酸塩及び／又はスコポラミン臭化水素酸塩水和物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜７＞ さらにポリビニルピロリドン及び塩基を含有する、＜１＞から＜６＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜８＞ 前記塩基が、アミン化合物より選ばれる少なくとも１種である、＜７＞に記載の貼付剤。
＜９＞ 前記アミン化合物が、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体である、＜８＞に記載の貼付剤。
＜１０＞ 貼付剤が、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーを含む貼付剤であって、前記薬物含有粘着剤層が、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する医薬組成物を含む、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１１＞ スコポラミンの塩及び／又はその水和物の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．５～１０質量％である、＜１０＞に記載の貼付剤。
＜１２＞ ポリビニルピロリドンの含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１２質量％である、＜１０＞又は＜１１＞に記載の貼付剤。
＜１３＞ 前記塩基の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１０質量％である、＜１０＞から＜１２＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１４＞ 前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤より選ばれる少なくとも１種である、＜１０＞から＜１３＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１５＞ 前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤である、＜１０＞から＜１４＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１６＞ 前記アクリル系粘着剤が、ヒドロキシル基含有型及び無極性型より選ばれる少なくとも１種である、＜１５＞に記載の貼付剤。

本発明による有効成分としてスコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する貼付剤は、唾液分泌量を効果的に抑制することができ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患の症状の緩和又は治療に有用である。

図１は、健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン濃度推移（上段：ノーマルスケール、下段：対数スケール）を示す。 図２は、健康成人男性にスコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときの血漿中スコポラミン濃度推移（上段：ノーマルスケール、下段：対数スケール）を示す。 図３は、ＮＰＣ－２２ ０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの薬物動態パラメータの用量比例性の検討（Ｃ_ｍａｘ）を示す。 図４は、ＮＰＣ－２２ ０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの薬物動態パラメータの用量比例性の検討（ＡＵＣ_０－２４）を示す。 図５は、ＮＰＣ－２２ ０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの薬物動態パラメータの用量比例性の検討（ＡＵＣ_ｉｎｆ）を示す。 図６は、ＮＰＣ－２２でスコポラミン０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときのスコポラミンの累積尿中排泄率（平均値±標準偏差）を示す。 図７は、スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときのスコポラミンの累積尿中排泄率（平均値±標準偏差）を示す。 図８は、血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の変化量及び変化率の関係を示す。 図９は、血漿中スコポラミン濃度と心拍数（１２誘導心電図）の変化量・変化率の関係を示す。 図１０は、健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの各投与部位における血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を示す。

本発明の貼付剤は、スコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内である、貼付剤である。

神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安関連疾患（社会不安障害、不安神経症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））、ポリグルタミン病、網膜色素変性症、神経症、けいれん、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ダウン症、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、情動障害（うつ病性または双極性障害を含む）、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、解離性障害、視神経脊髄炎、視神経炎、急性散在性（播種性）脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキファーヴァ・ビニャミ病、ビンスワンガー病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中心髄鞘崩壊、副腎白質萎縮症、多系統萎縮症、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、コケイン症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、フルラー症候群、ロウ症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、脊髄小脳変性症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギラン・バレー症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病、シャルコー・マリー・トゥース病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、多発性硬化症、脆弱Ｘ染色体症候群、自閉症、不眠症、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、書痙、痙性斜頸、ニューロパチー等が挙げられる。

萎縮性側索硬化症の治療効果はＡＬＳ機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）などにより評価が可能である。

神経変性疾患の症状としては、唾液の分泌量の増加が挙げられる。神経変性疾患の症状の緩和又は治療とは、唾液の分泌量を減少させることが挙げられる。

本発明の貼付剤の１回当たりの貼付時間は４８時間以内であり、好ましくは３６時間以内であり、より好ましくは３０時間以内であり、さらに好ましくは２４時間以内である。本発明の貼付剤の１回当たりの貼付時間は特に好ましくは２４時間である。

本発明の貼付剤は、１回当たり４８時間以内（好ましくは３６時間以内であり、より好ましくは３０時間以内であり、さらに好ましくは２４時間以内）の貼付を２回以上連続的に反復することができる。貼付を２回以上連続的に反復する場合、貼付回数の下限は特に限定されず、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、又は７回以上でもよい。貼付回数の上限も特に限定されず、１００回以内、５０回以内、４０回以内、３０回以内、２０回以内、１０回以内でもよい。

本発明の貼付剤において、成人一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量は、好ましくは０．７５ｍｇ～５０ｍｇであり、より好ましくは０．７５ｍｇ～３０ｍｇであり、さらに好ましくは０．７５ｍｇ～２０ｍｇであり、特に好ましくは０．７５ｍｇ～９ｍｇである。一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量の具体例としては、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１８ｍｇである。

本発明の貼付剤の貼付部位は、特に限定されないが、耳介後部、肩、上腕部、胸部、腹部、腰背部、臀部、又は大腿部などが挙げられ、好ましくは、耳介後部、上腕部、胸部、又は腹部であり、特に好ましくは耳介後部である。

本発明の貼付剤に用いられる有効成分は、スコポラミン（（－）‐（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐フェニルプロピオン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）‐９‐メチル‐３‐オキサ‐９‐アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノン‐７‐イルエステル）の塩及び／又はその水和物である。スコポラミンの塩としては、例えば、無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の貼付剤では、スコポラミン臭化水素酸塩及び／又はその水和物を用いることが好ましい。

本発明の貼付剤は、治療有効量のスコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有していればよく、その状態は特に限定されないが、生体への吸収性の観点から溶解状態、アモルファス状態が好ましい。治療に有効な量の有効成分を患者へ投与させるため、ある一定量の有効成分を含有させることが重要である。

本発明の貼付剤は、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーを含む貼付剤であって、薬物含有粘着剤層が、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する医薬組成物を含むものであることが好ましい。

上記の医薬組成物におけるスコポラミンの塩及び／又はその水和物の含有量は、組成物全体に対して０．５～１０質量％、好ましくは１～８質量％、より好ましくは３～６質量％である。０．５質量％未満では治療効果が十分でない恐れがあり、一方、１０質量％を超える量では経済的に不利である。

上記の医薬組成物は、スコポラミンの化学的安定性を向上させるためにポリビニルピロリドンを含有する。一般的に用いられるポリビニルピロリドンは重量平均分子量が数千から数百万のものが存在する。これらのポリビニルピロリドンは一種類以上を用いることができる。

上記の医薬組成物におけるポリビニルピロリドンの含有量は、組成物全体に対して０．３～１２質量％、好ましくは０．５～１０質量％、より好ましくは１～８質量％の範囲である。０．３質量％未満では十分な化学的安定性向上効果が得られない可能性があり、一方、１２質量％を超える量では組成物の物性に悪影響を及ぼす可能性があるため好ましくない。また、スコポラミンの塩及び／又はその水和物に対するポリビニルピロリドンの重量比が２以上では組成物の均一性に悪影響を及ぼす可能性があることから、スコポラミンの塩及び／又はその水和物に対するポリビニルピロリドンの重量比は２未満が好ましい。

上記の医薬組成物は、スコポラミンの塩及び／又はその水和物を遊離塩基とするため及びスコポラミンの化学的安定性を向上させるためにアミン化合物を含有することが好ましい。アミン化合物は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンの何れでもよく、第一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ドデシルアミン等が挙げられ、第二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ‐メチルエタンアミン等が挙げられ、第三級アミンとしては、Ｎ，Ｎ‐ジエチルメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐ｐ‐トルイジン、Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐ｐ‐トルイジン、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのアミン化合物は一種類以上を用いることができる。

上記の医薬組成物におけるアミン化合物の含有量は、組成物全体に対して０．３～１０質量％、好ましくは０．５～８．５質量％、より好ましくは０．９～７．５質量％の範囲である。０．３質量％未満では、十分な生体への吸収性が得られない可能性があり、一方、１０質量％を超える量では化学的安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。

本発明の貼付剤としては、マトリックスタイプ、リザーバータイプが挙げられる。本発明の貼付剤は、マトリックスタイプ或いはリザーバータイプのどちらでもよいが、製剤設計が容易であり、製造時のコストを低減することができるため、マトリックスタイプが好ましい。

マトリックスタイプの貼付剤は、支持体、薬物含有粘着剤層、剥離ライナーからなる。

薬物含有粘着剤層は、有効成分を含む医薬組成物と基剤成分とを含有するものである。この薬物含有粘着剤層に用いられる基剤成分は、特に限定されないが、ゴム系粘着成分、アクリル系粘着成分、シリコーン系粘着成分等の一般的に貼付剤に使用されている粘着成分が好ましく、特にアクリル系粘着成分が好ましく、無極性タイプのアクリル系粘着成分及びヒドロキシル基含有タイプのアクリル系粘着成分がより好ましい。

アクリル系粘着成分とは、（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体又は共重合体である。

無極性タイプのアクリル系粘着成分は、モノマー構成単位中の側鎖に官能基を有さないものであり、例えば、（メタ）アクリル酸アルキル重合体又は共重合体、（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、具体的には、アクリル酸‐２‐エチルへキシル・メタクリル酸‐２‐エチルへキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ヒドロキシル基含有タイプのアクリル系粘着成分は、モノマー構成単位中の側鎖に遊離ヒドロキシル基を含有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする重合体又は共重合体であり、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルを含む共重合体等が挙げられ、具体的には、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸‐２‐ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸‐２‐ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

薬物含有粘着剤層中における基剤成分の含有量は、薬物含有粘着剤層の形成及び十分な薬物放出性を考慮して、薬物含有粘着剤層全体に対して６０～９８．９質量％、好ましくは６３～９８質量％、より好ましくは６６～９６質量％である。６０質量％未満では、投錨性等の貼付剤としての物理的特性が低下し、また、９８．９％を超える量では、有効成分及びその他の添加剤を十分に配合することができず、好ましくない。

薬物含有粘着剤層には、必要に応じて、吸収促進剤を含有させてもよい。吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えば、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸及びそのエステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のアルコール及びそのエステル類もしくはエーテル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類又はエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリンジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等の非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイド等のアルキルメチルスルホキサイド、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、１－ゲラニルアザシクロヘプタン－２－オン等のアザシクロアルカン類、ポリビニルピロリドンを除くピロリドン類等が挙げられる。

本発明の貼付剤に用いられる支持体は、特に限定されないが、例えば、薬物不透過性で伸縮性又は非伸縮性の支持体を使用することができる。支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシート或いはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布、不織布等が挙げられる。

本発明の貼付剤に用いられる剥離ライナーは、特に限定されないが、例えば、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルム、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したもの等が挙げられる。中でも、有効成分の透過がなく、加工性や低コスト等の点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが特に好ましい。さらに、剥離ライナーは、複数の材料を貼り合せたラミネートフィルム等を使用しても良い。

本発明の貼付剤は、使用するまで、包装材料中に保存される。包装材料は、特に限定されないが、プラスチックフィルム、金属（アルミニウム等）積層プラスチックフィルム、金属蒸着プラスチックフィルム、セラミックス（酸化ケイ素等）蒸着プラスチックフィルム、アルミニウム箔等の金属箔、ステンレス等の金属、ガラス等が挙げられる。中でも、製造コスト等の点で、金属積層プラスチックフィルム、金属蒸着プラスチックフィルム等を使用することが好ましい。

本発明の貼付剤には、さらに必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有粘着剤層の皮膚貼付側に放出制御膜や、皮膚へ貼付させるために粘着層を追加してもよい。

本発明の貼付剤は、好ましくは、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーからなるものであるが、支持体は１～１０００μｍ、好ましくは１０～７００μｍ、薬物含有粘着剤層は１０～２００μｍ、好ましくは３０～１５０μｍ、剥離ライナーは１～５００μｍ、好ましくは１０～２００μｍの厚さである。

本発明の貼付剤は、公知の貼付剤の製造方法に従って製造することができる。本発明の貼付剤の好ましい製造方法としては、例えば、以下の方法が挙げられる。

＜方法１＞
有効成分であるスコポラミンの塩及び／又はその水和物、アミン化合物、ポリビニルピロリドン、基剤成分、さらに必要に応じて吸収促進剤等を、例えば、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒又はそれらの混合溶媒に溶解させた溶解物を剥離ライナー又は支持体上に展延し、溶解物中の有機溶媒を蒸発させ薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体又は剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付剤を得る。

＜方法２＞
有効成分であるスコポラミンの塩及び／又はその水和物、アミン化合物、ポリビニルピロリドン、基剤成分、さらに必要に応じて吸収促進剤等を加熱溶解させ、この溶融物を剥離ライナー又は支持体上に展延し、薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体又は剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付剤を得る。

以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、ミリスチン酸イソプロピル、ドデシルアミンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、アクリル系粘着成分（商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４２８７、ヘンケル製）を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。

＜実施例２＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりにジエチルアミンを配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。

＜実施例３＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりにメタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥＰＯ、エボニック製）を配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。

＜実施例４＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりに水酸化ナトリウムを配合し、さらにポリビニルピロリドンを配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。

＜実施例５＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりにオイドラギットＥＰＯを配合し、さらにポリビニルピロリドンを配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。

＜実施例６＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、オイドラギットＥＰＯ、ポリビニルピロリドンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４２８７を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。

＜実施例７＞
表１に記載の配合比に従って、ポリビニルピロリドンの配合量を増量したことを除き、実施例６と同様として貼付剤を得た。

＜実施例８＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、ミリスチン酸イソプロピル、オイドラギットＥＰＯ、ポリビニルピロリドンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４２８７を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。

＜実施例９＞
表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、ミリスチン酸イソプロピル、オイドラギットＥＰＯ、ポリビニルピロリドンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４２８７を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが５０μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。

＜実施例１０＞
表１に記載の配合比に従って、ミリスチン酸イソプロピルの配合量を増量したことを除き、実施例９と同様として貼付剤を得た。

＜試験例１＞ラットにおける単回経皮投与における血漿中濃度測定試験
（投与）
スコポラミン貼付剤（実施例５）を５匹の雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系統：投与時週齢は６週齢）（動物番号１０１０１～１０１０５）に単回経皮投与（２４時間閉塞貼付）した。投与日の投与前に電気カミソリで除毛した。背部の状態を確認した後、被験物質を背部（正中線より右側）に貼付した。貼付部位をリント布（約４．０ｃｍ ×４．０ｃｍ）で覆い、伸縮性粘着包帯を巻いて閉塞した。投与量は１枚／ｒａｔ（含量：０．７５ｍｇ／枚）とした。１枚当たりの面積は、２．５ｃｍ^２／枚である。

（観察及び測定）
投与日の投与前及び各採血時点に一般状態を観察した。投与日の投与前に体重を測定した。投与後３、６、１２及び２４時間の４時点で採血を行い、投与後３、６、１２及び２４時間の血漿中スコポラミン濃度を測定した。

（結果）
血漿中スコポラミン濃度の測定結果を表２に示す。＊は、測定値が定量の上限を超えたのでサンプルは再分析したことを示す。ａにおいては、動物番号１０１０１は平均値及びＳＤの計算から除外した。表２に示す通り、投与後３時間から２４時間まで血漿中にスコポラミンが検出された。ＡＵＣ_{０－２４ｈ}は、８６５９ ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。

一般状態の観察結果（観察時点：投与日の投与前及び各採血時点）及び投与日の投与前の体重（ｇ）を、それぞれ表３及び表４に示す。一般状態に異常は認められなかった。

＜試験例２＞
（投与）
ラットにピロカルピン塩酸塩を静脈内投与して惹起される唾液分泌に対して、本発明の貼付剤による唾液分泌抑制作用を検討した。１群１０匹の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを使用した（投与時：６週齢）．試験群は対照群（無投与）、スコポラミンプラセボ製剤（スコポラミンを含まない貼付剤）、スコポラミン貼付剤（実施例５）（スコポラミン臭化水素酸塩水和物として０．７５ｍｇ／２．５ｃｍ^２）の０．４、１．２及び３．６ｍｇ／ｋｇ群とした。群の構成を以下の表５に示す。

動物の背部の被毛を電気バリカン及び電気カミソリで除毛した。投与部位に油性フェルトペンでポイントを付けた。除毛部位の中心にスコポラミンプラセボ又はスコポラミンを貼付した．貼付した製剤より大きめの、不織布粘着包帯（メッシュポア（登録商標）、ニチバン株式会社）を製剤に重ねるように貼付した。粘着性布伸縮包帯（エラストポアスコポラミン、ニチバン株式会社）を巻いて貼付部位を閉塞した。対照群には除毛部位を製剤に使用した時と同様の大きさの不織布粘着包帯（メッシュポア（登録商標）、ニチバン株式会社）にて覆った後、粘着性布伸縮包帯（エラストポア（登録商標）、ニチバン株式会社）を巻いて閉塞した。塩酸メデトミジン０．４ｍｇ／ｋｇ（ドミトール（登録商標）、日本全薬工業株式会社）＋ミダゾラム２ｍｇ／ｋｇ（ミダゾラム注１０ｍｇ、富士製薬工業株式会社）＋酒石酸ブトルファノール５ｍｇ／ｋｇ（ベトルファール（登録商標）、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社）混合液を腹腔内投与した。唾液による窒息を防ぐため、麻酔下にて皮膚を切開し、気管を露出してカニューレを挿入した。スコポラミンの血漿中濃度が上昇し安定する貼付投与後４時間（許容範囲：＋１０分以内）にピロカルピン塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）を静脈内投与し、あらかじめ電子分析天秤にて重量を測定した綿球（０．０８２～０．０８５ｇの範囲の綿球を使用した）を口腔内に挿入した。ピロカルピン塩酸塩投与後３０分に唾液で湿潤した綿球を取り出し、速やかに電子分析天秤にて秤量した。挿入前の重量を差し引き、唾液分泌量とした。なお、唾液分泌量の程度により、途中で新たな綿球と交換した。

（結果及び考察）
結果を以下の表６に示す。１）は ピロカルピン塩酸塩の投与後３０分後の唾液分泌量。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１ コントロール群からの有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔ）
対照群とスコポラミンプラセボ群の唾液分泌量に統計学的に有意な差は認められなかった。スコポラミンの０．４及び３．６ｍｇ／ｋｇ群の唾液分泌量は対照群と比較して有意な減少が認められた。スコポラミンの１．２ｍｇ／ｋｇ群の唾液分泌量は対照群と比較して有意な減少は認められなかったが、唾液分泌量の減少傾向があることから被験物質の血漿中濃度のばらつきによって統計学的に有意な唾液分泌量の減少に至らなかったと判断された。以上の結果から、スコポラミンは０．４ｍｇ／ｋｇ以上の投与によりピロカルピン誘発唾液分泌の抑制作用を示すことが実証された。

＜臨床試験１＞
（試験薬）
スコポラミン貼付剤：１枚（２．５ｃｍ^２）中にスコポラミン臭化水素酸塩水和物を０．７５ｍｇ含有する貼付剤（実施例１０）（以下において、ＮＰＣ－２２とも称する）
スコポラミンプラセボ：スコポラミン（有効成分）を含有しない実薬と外観上識別不能な製剤
スコポラミン注射剤：１管１ｍＬ中スコポラミン臭化水素酸塩水和物を０．５ｍｇ含有する注射剤（ハイスコ皮下注）

（用法：用量）
スコポラミン群
スコポラミン投与の場合：
０．７５ｍｇ群；スコポラミン貼付剤を１回１枚、耳介後部に２４時間貼付する。
１．５ｍｇ群 ；スコポラミン貼付剤を１回２枚、耳介後部に２４時間貼付する。
３ｍｇ群 ；スコポラミン貼付剤を１回４枚、耳介後部に２４時間貼付する。
６ｍｇ群 ；スコポラミン貼付剤を１回８枚、耳介後部に２４時間貼付する。
９ｍｇ群 ；スコポラミン貼付剤を１回１２枚、耳介後部に２４時間貼付する。

スコポラミンプラセボ投与の場合：
プラセボをそれぞれのスコポラミン貼付剤投与用量の投与枚数に応じて１回、耳介後部に２４時間貼付する。

スコポラミン注射剤群：
スコポラミン注射剤を１回０．２５ｍｇを１回皮下注射する。なお、被験者は３ｍｇ群と同じ被験者とする。

（投与期間）
単回投与とする。スコポラミン貼付剤は２４時間貼付する。スコポラミン注射剤は１回皮下投与する。

（評価項目）
スコポラミン貼付剤群：
安全性：有害事象、皮膚所見（パッチテスト研究班判定基準による）、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＱＴ／ＱＴｃ評価を含む）、臨床検査値、
薬力学：唾液量、唾液分泌スコア（被験者によるＶＡＳ）、心拍数（ホルター心電図）
薬物動態：スコポラミン未変化体の血漿中濃度、尿中排泄率及び薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）
その他：スコポラミン貼付剤に残存する薬物量

スコポラミン注射群：
安全性：有害事象、バイタルサイン、１２誘導心電図、臨床検査値
薬物動態：スコポラミン未変化体の血漿中濃度、尿中排泄率及び薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）

（唾液量の測定）
測定１時間前より被験者の姿勢を臥位とし、安静、飲食物の摂取は禁止にする。測定１０分前に座位にし、その後、唾液を採取するために、脱脂綿を左右の臼歯と頬の間および舌下の計３ヶ所に定着させ、唾液を吸収させる。唾液分泌量は唾液を吸収させた脱脂綿の重量を測定することで算出する。

測定時期：投与前、投与後２、４、８、１２、２４（測定後、薬剤除去）、２６、２８、３２、３６、４８、及び７２時間に測定する。また、ベースラインとして投与前日に投与１日目の測定時間と同一時刻に測定する。なお、スコポラミン注射群では、唾液量は測定しない。

（血漿中濃度の測定）
スコポラミン未変化体を測定する。
採血時期：
スコポラミン貼付剤群：投与直前、投与後０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４（採血後、薬剤除去）、２６、２８、３２、３６、４８、７２時間及び７日目に行う。
スコポラミン注射群：注射直前、投与後０．０８（５分）、０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、２、４、６、１２、２４時間に行う。

（尿中排泄）
スコポラミン未変化体を測定する
採尿時期：
スコポラミン貼付剤群：投与前（随時尿）、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４（採尿後、薬剤除去）、２４～３２、３２～４８、４８～７２時間に蓄尿を行う。
スコポラミン注射群：投与前（随時尿）、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４時間に蓄尿を行う。

＜臨床試験１の結果＞
（１）薬物動態学的解析
（１－１）スコポラミンの血漿中薬物動態
（１－１－１）血漿中濃度推移
健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を図１に示す。
健康成人男性にスコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときの血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を図２に示した。
ＮＰＣ－２２を投与後、血漿中スコポラミン濃度は投与期間中上昇し、ＮＰＣ－２２剥離後も上昇し数時間継続した後、おおむね２８時間（剥離後４時間）以降に緩やかに低下した。血漿中スコポラミン濃度は投与量の増加に伴い高濃度で推移した。１．５ ｍｇ以上の投与群では、７日目（剥離後６日目）においても血漿中スコポラミン濃度が認められた。６及び９ｍｇ投与群ではすべての被験者で７日目の血漿中スコポラミン濃度は定量下限（１．０ｐｇ／ｍＬ）以上で、血漿中濃度はそれぞれ最高濃度の約１３％及び約１１％を示した。０．７５ｍｇ投与群では、６名中２名の血漿中スコポラミン濃度は、すべての測定時点において定量下限未満であった。
ＮＰＣ－２２剥離時（投与後２４時間）の血漿中スコポラミン濃度の変動係数（ＣＶ％）は４２．２％～９０．６％であり、被験者間に大きなバラツキが認められた。
スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与後、血漿中スコポラミン濃度は速やかに上昇し、投与１５分後には最高濃度１３３７．５ｐｇ／ｍＬに達した。その後一相性に減少し、投与後２４時間では血漿中スコポラミン濃度は最高濃度の１／５００以下であった。

（１－１－２）薬物動態パラメータ
健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン薬物動態パラメータ（平均及び標準偏差）を表７に示した。なお、すべての測定時点で定量下限未満であった０．７５ｍｇ投与群の２例は解析から除外した。
ＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）後の血漿中スポコラミン濃度のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４及びＡＵＣ_ｉｎｆは投与量の増加に伴い上昇した。ＮＰＣ－２２剥離時の血漿中濃度（Ｃ_２４）はＣ_ｍａｘの約６９．６％～８８．６％であり、またＡＵＣ_ｉｎｆはＡＵＣ_０－２４の約６～１６倍であった。ｔ_ｍａｘは、投与後２３．１～３６．８時間であり、ｔ_１／２は４２．０～５４．８時間であった。

（１－１－３）用量比例性
ＮＰＣ－２２ ０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン濃度の用量比例性を、回帰分析［パワーモデル：ｌｎ（Ｃ_ｍａｘ ｏｒ ＡＵＣ）＝ｌｎ（α）＋β・ｌｎ（Ｄｏｓｅ） ］により検討した。なお、すべての測定時点で定量下限未満であった０．７５ｍｇ投与群の２例は解析から除外した。結果を図３～図５に示した。
Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４及びＡＵＣ_ｉｎｆのβの点推定値（９０％信頼区間）は、それぞれ１．２４７（０．９６２～１．５３２）、１．２９９（０．９１７～１．６８１）及び１．１３７（０．９３１～１．３４３）であった。ＮＰＣ－２２ ０．７５～９ ｍｇの用量範囲で、薬物濃度に線形性が認められた。

（１－１－４）スコポラミンの尿中濃度及び排泄率
ＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときのスコポラミンの累積尿中排泄率の推移（平均値±標準偏差）を図６に示した。
ＮＰＣ－２２投与後スコポラミンの尿中排泄率は、２４時間までに０．０２４％～０．０６５％、７２時間まででは０．０９３％～０．１９０％とわずかであり、いずれの投与量でも尿中排泄率に大きな差は認められなかった。また、ＮＰＣ－２２剥離後の尿中排泄率の推移は、血漿中スコポラミン濃度の推移によく対応していた。

スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときのスコポラミンの累積尿中排泄率の推移（平均値±標準偏差）を図７に示した。
スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇ皮下投与後２４時間までのスコポラミンの尿中排泄率は５．７６７％であり、ＮＰＣ－２２投与後７２時間まで（０．０９３％～０．１９０％）より高値を示した。

（１－１－５）ＮＰＣ－２２とスコポラミン臭化水素塩酸水和物注との曝露量の比較
スコポラミン皮下投与群（全８名）とＮＰＣ－２２の３ ｍｇ～９ｍｇ投与群の曝露量の比較を、薬物動態パラメータ（Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４、ＡＵＣ_ｉｎｆ及びｔ_１／２）を用いて検討し、その結果を表８に示した。
スコポラミン皮下投与群では、血漿中スコポラミンのＣ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ及びｔ_１／２はそれぞれ１３８８．７ ｐｇ／ｍＬ、０．３９６時間、１７９６．２５３ ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ及び４．５８４時間であった。ＮＰＣ－２２の３ｍｇ～９ｍｇ投与群と比較するとｔ_ｍａｘ及びｔ_１／２は短かった。
スコポラミン皮下投与群のＣ_ｍａｘは、ＮＰＣ－２２ ３ｍｇ投与群と比較すると約１９１倍、ＡＵＣ_ｉｎｆは２．１５倍であった。また、ＮＰＣ－２２ ６ｍｇ及び９ｍｇ投与群との比較では、Ｃ_ｍａｘは約４２倍及び約２７倍であったが、ＡＵＣ_ｉｎｆは０．８１倍及び０．５７倍であり、０．２５ｍｇ皮下投与群と同様な値を示した。

（２）薬物の用量、薬物濃度及びそれらと反応との関係
（２－１）血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の関係
ＮＰＣ－２２テープを投与したＮＰＣ－２２群のすべて被験者における血漿中スコポラミン濃度の測定値と同一時点における唾液分泌量のベースラインからの変化量及び変化率について散布図で示し、回帰パラメータ、相関係数及び９０％信頼区間の値を算出した結果を図８に示した。
血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２４８、－０．２８９）があり、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って唾液分泌量の減少傾向が認められた。

（２－２）血漿中スコポラミン濃度と心拍数（１２誘導心電図）の関係
ＮＰＣ－２２テープを投与したＮＰＣ－２２群のすべて被験者における血漿中スコポラミン濃度の測定値と心拍数（１２誘導心電図）のベースラインからの変化量及び変化率について散布図で示し、回帰パラメータ、相関係数及び９０％信頼区間の値を算出した（図９）。
血漿中スコポラミン濃度と心拍数の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２２９、－０．２３０）があり、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って心拍数の減少傾向が認められた。

（３）薬物残存量の解析
ＮＰＣ－２２投与後に回収した製剤に残存する薬物量の解析
ＮＰＣ－２２ ０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの投与後に回収した製剤のスコポラミン臭化水素酸塩水和物残存量及び残存率の要約統計量を表９に示した。
ＮＰＣ－２２（０．７５ｍｇ／１枚）の平均残存率（最小値、最大値）は、７１．３％（５８．３％、７９．８％）、変動係数（ＣＶ％）は６．８８％であり、残存する薬物量に大きなバラツキは認められなかった。また、投与後の製剤に残存する薬物量から推定したスコポラミンの平均吸収率（ＳＤ）は２８．７％（４．９０）であった。

＜安全性＞
（１）有害事象及び副作用
本試験で発現した有害事象及び副作用を表１０に示す。有害事象はＮＰＣ－２２群４／３０例（１３．３％）、プラセボ群２／１０例（２０．０％）、スコポラミン注群５／８例（６２．５％）にみられたが、いずれの群も重篤な有害事象や試験中止などに至る有害事象は認められなかった。ＮＰＣ－２２の投与量別の有害事象は、０．７５ｍｇ群１／６例、１．５ｍｇ群１／６例、３ｍｇ群０／６例、６ｍｇ群１／６例、９ｍｇ群１／６例で、このうち副作用と判断されたのは、０．７５ｍｇ群の１／６例であった。０．７５ｍｇ群の副作用は、投与後７日目（剥離後６日目）にみられた軽度の白血球数増加、リンパ球数減少、好中球数増加であり、それぞれ投与後１１日目には消失した。

（２）本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見
本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見を表１１に示す。
いずれの判定時期も「軽度な紅斑」が認められたのみであった。剥離後１時間で、０．７５ｍｇ群６／６名、１．５ ｍｇ群１／６名、３ｍｇ群２／６名、６ｍｇ群５／６名、９ｍｇ群２／６名、剥離後２４時間では、順に３／６名、０／６名、０／６名、０／６名、２／６名に軽度な紅斑がそれぞれ認められたが、用量の増加に伴って皮膚所見の悪化はなく、臨床上大きな問題となるものではなかった。一方、プラセボ群の皮膚所見でも剥離後１時間７／１０名、剥離後２４時間２／１０名に軽度の紅斑が認められ、ＮＰＣ－２２群と同程度の皮膚所見であった。

＜薬物動態学、薬力学及び薬物残存量並びに安全性に関する成績の結論＞
ＮＰＣ－２２投与後、血漿中スコポラミン濃度は投与期間中上昇し、ＮＰＣ－２２剥離後も上昇し数時間継続した後、おおむね２８時間（剥離後４時間）以降に緩やかに低下した。血漿中スコポラミン濃度は投与量の増加に伴い高濃度で推移し、１．５ｍｇ以上の投与群では、７日目（剥離後６日目）においても血漿中スコポラミン濃度が認められる例があった。
ＮＰＣ－２２剥離時（投与後２４時間）の血漿中スコポラミン濃度の変動係数（ＣＶ％）は４２．２％～９０．６％であり、被験者間に大きなバラツキが認められた。
ＮＰＣ－２２単回投与後の血漿中スポコラミン濃度のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４及びＡＵＣ_ｉｎｆは、投与量の増加に伴い上昇した。ＮＰＣ－２２投与群におけるｔ_ｍａｘは、投与後２３．１～３６．８時間であり、ｔ_１／２は４２．０～５４．８時間であった。またＡＵＣ_ｉｎｆはＡＵＣ_０－２４の約６～１６倍であった。ＮＰＣ－２２を単回投与したときの用量比例性をパワーモデルにより検討した結果、ＮＰＣ－２２ ０．７５～９ ｍｇの用量範囲で、薬物濃度に線形性が認められた。
ＮＰＣ－２２投与後７２時間までのスコポラミンの尿中排泄率は０．０９３％～０．１９０％であり、尿中への排泄はわずかであった。
ＮＰＣ－２２剥離後の尿中排泄率推移は、血漿中スコポラミン濃度推移によく対応していた。
スコポラミン皮下投与群のＣ_ｍａｘは、ＮＰＣ－２２ ３ｍｇ、６ｍｇ及び９ｍｇ投与群と比較すると、それぞれ１９１倍、４２倍及び２７倍であった。
スコポラミン皮下投与群のＡＵＣ_ｉｎｆは、ＮＰＣ－２２ ３ｍｇ、６ｍｇ及び９ｍｇ投与群と比較するとそれぞれ２．１５倍、０．８１倍及び０．５７倍であった。
血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２４８、－０．２８９）が認められ、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って唾液分泌量の減少傾向が認められた。
血漿中スコポラミン濃度と心拍数の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２２９、－０．２３０）が認められ、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って心拍数の減少傾向が認められた。
ＮＰＣ－２２（０．７５ｍｇ／１枚）の平均残存率（最小値、最大値）は７１．３％（５８．３％、７９．８％）、変動係数（ＣＶ％）は６．８８％であり、残存する薬物量に大きなバラツキは認められなかった。また、投与後の製剤に残存する薬物量から推定したスコポラミンの平均吸収率（ＳＤ）は２８．７％（４．９０）であった。
ＮＰＣ－２２の有害事象は、用量依存的な増加もなく、発現した有害事象の程度は軽度であり、忍容性に問題は認められなかった。

＜臨床試験２＞
（試験薬）
スコポラミン貼付剤：１枚（２．５ｃｍ^２）中にスコポラミン臭化水素酸塩水和物を０．７５ｍｇ含有する貼付剤（実施例１０）（以下において、ＮＰＣ－２２とも称する）

（用法：用量）
ＮＰＣ－２２ ９ｍｇ（ＮＰＣ－２２１２枚）を４部位４期クロスオーバー法（非盲検）により同一被験者の耳介後部、胸部、上腕部又は腹部にそれぞれ２４時間単回貼付する。休薬期間（薬剤剥離から次回薬剤貼付までの期間）は、１４日間とする。

（投与期間）
単回投与とする。２４時間貼付する。

（評価項目）
安全性：有害事象、皮膚所見（本邦パッチテスト研究班判定基準による）、バイタルサイン、１２誘導心電図、臨床検査
薬物動態：スコポラミン未変化体の血漿中濃度及び薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）
その他：スコポラミン貼付剤に残存する薬物量

（血漿中濃度の測定）
スコポラミン未変化体を測定する。
採血時期：
投与前、投与後８、１２、２４（治験薬剥離前に採血）、２６、２８、３２、３６、４８、７２時間、７日目及び１４日目に行う。

＜臨床試験２の結果＞
本試験の被験者１名は、クロスオーバー法I期の耳介後部投与時に発現した有害事象によって、中止例となったため、２期以降に予定していた胸部、上腕部及び腹部への投与はなされていない。そのため、本試験の投与部位別の例数は、耳介後部１６名、胸部、上腕部又は腹部はそれぞれ１５名である。

（１）薬物動態学的解析
（１－１）スコポラミンの血漿中薬物動態
（１－１－１）血漿中濃度推移
健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの各投与部位における血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を図１０に示した。
ＮＰＣ－２２を耳介後部に投与後、血漿中スコポラミン濃度は投与期間中上昇し、ＮＰＣ－２２剥離後も上昇し数時間継続した後、おおむね２８時間（剥離後４時間）以降に緩やかに低下した。
耳介後部（Ｐｏｓｔａｕｒｉｃｕｌａｒ）以外の胸部（Ｃｈｅｓｔ）、上腕部（Ｕｐｐｅｒ Ａｒｍ）及び腹部（Ａｂｄｏｍｅｎ）への投与では、血漿中スコポラミンの最高濃度は、耳介後部に比べいずれの部位も極めて低い値を示し、血漿中からの消失も遅かった。

（１－１－２）薬物動態パラメータ
健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの各投与部位における血漿中スコポラミン薬物動態パラメータ（平均及び標準偏差）を表１２に示した。
血漿中スコポラミン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣ_{０－３１２}は、耳介後部投与時でそれぞれ８５．０９３ｐｇ／ｍＬ、４７１６．４９７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、その他の部位では３．５７４９ｐｇ／ｍＬ～６．８７０８ｐｇ／ｍＬ及び５２２．６１８ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ～７５６．３５６ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであった。ＮＰＣ－２２を耳介後部に投与した際のＣｍａｘ及びＡＵＣ_{０-３１２}は、胸部、上腕部又は腹部へ投与したときよりも非常に高かった。また、ｔ_１／２は、耳介後部３８．７７４ｈｒに対し、その他の部位は１７６．５８７～４４０．５５０ｈｒと、耳介後部とその他の部位で大きな違いがみられた。

（２）薬物残存量の解析
ＮＰＣ－２２に投与後に回収した製剤に残存する薬物量
ＮＰＣ－２２投与後に回収した製剤を基に薬物残存率及び推定吸収率を検討した。
ＮＰＣ－２２（０．７５ ｍｇ／１枚）の投与部位ごとの平均残存率は、６６．８～６８．５％、変動係数（ＣＶ％）は６～９．２９％であり、残存率に大きなバラツキは認められなかった。また、投与後の製剤に残存する薬物量から推定したスコポラミンの平均推定吸収率は、３１．５～３３．２％であり、投与部位によらず平均残存率及び平均推定吸収率に違いは認められなかった。

＜安全性＞
（１）有害事象及び副作用
本試験で発現した有害事象を表１３に示す。
有害事象は、耳介後部投与時２／１６名（１２．５％）、腹部投与時１／１５名（６．７％）にみられたが、いずれも軽度で重篤な有害事象や試験中止などに至る有害事象の発現はなかった。また、いずれの有害事象も薬剤との因果関係は「関連なし」と判定され、副作用とされたものはなかった。

（２）本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見
本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見を表１４に示す。
各部位ともに、いずれの判定時期も「軽度な紅斑（±）」が認められたのみであった。剥離後１時間で、耳介後部で１／１６名、胸部で４／１５名、上腕部で８／１５名、腹部で１／１５名、剥離後２４時間では、上腕部で１／１５名に軽度な紅斑がそれぞれ認められたが、いずれも臨床上大きな問題となるものではなかった。

＜薬物動態学及び薬物残存量並びに安全性に関する成績の結論＞
ＮＰＣ－２２を各投与部位に単回投与した時の血漿中スコポラミン濃度は、耳介後部投与時には高濃度で推移したが、胸部、上腕部及び腹部では極めて低い濃度で推移した。耳介後部に投与したときの血漿中スコポラミン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣは、胸部、上腕部及び腹部投与時と比較し非常に高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１２．４倍、１６．４倍及び２７．１倍、ＡＵＣ_{０－３１２}は、それぞれ６．２倍、７．７倍及び９．１倍であった。
ＮＰＣ－２２を耳介後部、胸部、上腕部及び腹部に投与（２４時間貼付）後に回収したＮＰＣ－２２の平均残存率は、６６．８％～６８．５％、平均推定吸収率は、３１．５％～３３．２％であり、投与部位間で大きな違いはなかった。
ＮＰＣ－２２投与で発現した有害事象は、いずれも軽度であり、忍容性に問題は認められず、投与部位間でも大きな違いはなかった。また、皮膚所見も軽度な紅斑がみられたのみで、臨床上大きな問題となるものではなく、投与部位間で大きな違いはなかった。
本試験に先立って実施したＮＰＣ－２２の健康成人を対象とした単回投与試験で、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って唾液分泌量の減少傾向が認められている。
本試験でみられた有害事象及び皮膚所見は、投与部位間で大きな違いは見られなかったが、胸部、上腕部又は腹部投与時の血漿中スコポラミン濃度は、いずれの部位も耳介後部と比較して非常に低くなるため、ＮＰＣ－２２の投与部位は、耳介後部とすることが適切である。

Claims (12)

1. スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン、および、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を含有する、唾液分泌の抑制のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内であり、貼付剤を耳介後部に貼付する、貼付剤。
2. １回当たりの貼付時間が２４時間以内である、請求項１に記載の貼付剤。
3. １回当たり４８時間以内の貼付を２回以上連続的に反復する、請求項１に記載の貼付剤。
4. 成人一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量が、０．７５ｍｇ～５０ｍｇである、請求項１から３の何れか一項に記載の貼付剤。
5. 前記スコポラミンの塩及び／又はその水和物が、スコポラミン臭化水素酸塩及び／又はスコポラミン臭化水素酸塩水和物である、請求項１から４の何れか一項に記載の貼付剤。
6. 貼付剤が、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーを含む貼付剤であって、前記薬物含有粘着剤層が、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及びメタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を含有する医薬組成物を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の貼付剤。
7. スコポラミンの塩及び／又はその水和物の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．５～１０質量％である、請求項６に記載の貼付剤。
8. ポリビニルピロリドンの含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１２質量％である、請求項６又は７に記載の貼付剤。
9. 前記メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１０質量％である、請求項６から８の何れか一項に記載の貼付剤。
10. 前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤より選ばれる少なくとも１種である請求項６から９の何れか一項に記載の貼付剤。
11. 前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤である請求項６から１０の何れか一項に記載の貼付剤。
12. 前記アクリル系粘着剤が、ヒドロキシル基含有型及び無極性型より選ばれる少なくとも１種である請求項１１に記載の貼付剤。