JP7718686B2

JP7718686B2 - Spectral estimation device, spectral estimation system, computer program, and spectral estimation method

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Publication number: JP7718686B2
Application number: JP2021138179A
Authority: JP
Inventors: 京也上村; 利幸田中; 智之小渕
Original assignee: Kyoto University NUC
Current assignee: Kyoto University NUC
Priority date: 2021-08-26
Filing date: 2021-08-26
Publication date: 2025-08-05
Anticipated expiration: 2041-08-26
Also published as: JP2023032197A

Description

本発明は、スペクトル推定装置、スペクトル推定システム、コンピュータプログラム及びスペクトル推定方法に関する。 The present invention relates to a spectral estimation device, a spectral estimation system, a computer program, and a spectral estimation method.

工業材料、食品、環境、製薬などの様々な分野で定性的または定量的な分析方法としてスペクトル分析が用いられている。特許文献１には、分析対象である試料をイオン化し、生成されたイオンを分析室内の四重極フィルタにより質量電荷比に応じて分離し、特定の質量電荷比を有するイオンのみを検出器で検出することで試料中の成分に対して質量分析を行う質量分析装置が開示されている。 Spectral analysis is used as a qualitative or quantitative analytical method in a variety of fields, including industrial materials, food, the environment, and pharmaceuticals. Patent Document 1 discloses a mass spectrometer that ionizes the sample to be analyzed, separates the generated ions according to their mass-to-charge ratio using a quadrupole filter in an analysis chamber, and detects only ions with specific mass-to-charge ratios using a detector, thereby performing mass analysis of the components in the sample.

特開２０２１－６４５６１号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 2021-64561

しかし、特許文献１の分析装置は、特定の質量電荷比を有するイオンのみを通過させる狭い測定窓を用いて観測するため、高分解能観測ができるというメリットがある一方で、観測される信号強度が低下し、測定の結果として得られるマススペクトルのピーク強度の精度及び感度が低下する。 However, the analyzer in Patent Document 1 uses a narrow measurement window that allows only ions with a specific mass-to-charge ratio to pass through, which has the advantage of enabling high-resolution observations, but it also reduces the observed signal intensity, reducing the accuracy and sensitivity of the peak intensities in the mass spectrum obtained as a result of the measurement.

本発明は斯かる事情に鑑みてなされたものであり、ピーク強度の推定精度及び測定感度を向上させることができるスペクトル推定装置、スペクトル推定システム、コンピュータプログラム及びスペクトル推定方法を提供することを目的とする。 The present invention was made in consideration of these circumstances, and aims to provide a spectral estimation device, spectral estimation system, computer program, and spectral estimation method that can improve the estimation accuracy and measurement sensitivity of peak intensity.

本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、本実施形態のスペクトル推定装置は、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づいて観測スペクトル信号を算出する観測スペクトル信号算出部と、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有し、前記観測用フィルタの特性を表す観測関数を要素とする観測行列を記憶する記憶部と、前記観測スペクトル信号を目的変数とし、前記記憶部から読み出した観測行列を説明変数とし、前記分析種の真正スペクトル信号に関するスパース性を含む事前知識に基づいて前記真正スペクトル信号を推定する推定部とを備える。 The present application includes multiple means for solving the above-mentioned problems. To cite one example, the spectral estimation device of this embodiment includes an observed spectral signal calculation unit that calculates an observed spectral signal based on a detection signal related to an analyte in a target sample acquired using an observation filter; a memory unit that stores an observation matrix having a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width and whose elements are observation functions that represent the characteristics of the observation filter; and an estimation unit that uses the observed spectral signal as a response variable and the observation matrix read from the memory unit as an explanatory variable, and estimates the true spectral signal based on prior knowledge including sparsity related to the true spectral signal of the analyte.

本発明によれば、マススペクトルのピーク強度の推定精度及び測定感度を向上させることができる。 The present invention can improve the estimation accuracy and measurement sensitivity of mass spectrum peak intensities.

スペクトル推定システムの構成の一例を示す図である。FIG. 1 illustrates an example of the configuration of a spectrum estimation system. スペクトル推定装置の構成の一例を示す図である。FIG. 1 illustrates an example of the configuration of a spectrum estimation device. 本実施の形態の観測系モデルの一例を示す図である。FIG. 2 is a diagram illustrating an example of an observation system model according to the present embodiment. 観測関数のｍ／ｚ軸上での移動の様子を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing the movement of the observation function on the m/z axis. 比較例の観測系モデルの一例を示す図である。FIG. 10 is a diagram illustrating an example of an observation system model of a comparative example. 比較例の観測関数のｍ／ｚ軸上での移動の様子を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing the movement of the observation function on the m/z axis in the comparative example. 標準試料の分析種の観測スペクトル信号と真正スペクトル信号（標準スペクトル信号）の一例を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing an example of an observed spectral signal and a genuine spectral signal (standard spectral signal) of an analyte of a standard sample. 標準試料を用いて推定された観測関数の一例を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing an example of an observation function estimated using a standard sample. スペクトル推定部の構成の第１例を示す図である。FIG. 2 is a diagram illustrating a first example of the configuration of a spectrum estimation unit. スペクトル推定部の構成の第２例を示す図である。FIG. 10 is a diagram illustrating a second example of the configuration of the spectrum estimation unit. マススペクトルの一例を示す図である。FIG. 2 is a diagram showing an example of a mass spectrum. 推定方法の評価結果の第１例を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing a first example of an evaluation result of an estimation method. 推定方法の評価結果の第２例を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing a second example of the evaluation results of the estimation method. 推定方法の評価結果の第３例を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing a third example of the evaluation results of the estimation method. 観測行列の構築の処理手順を示すフロー図である。FIG. 10 is a flowchart showing the processing procedure for constructing an observation matrix. 真正スペクトル信号の推定の処理手順を示すフロー図である。FIG. 10 is a flowchart showing a processing procedure for estimating a true spectral signal.

以下、本発明をその実施の形態を示す図面に基づいて説明する。図１はスペクトル推定システムの構成の一例を示す図である。スペクトル推定システムは、スペクトル測定装置１０、及びスペクトル推定装置５０を備える。スペクトル測定装置１０及びスペクトル推定装置５０は、一体的な分析装置として構成してもよい。以下では、スペクトル推定システムとして、質量分析システムを例として説明するが、スペクトル推定システムは質量分析システムに限定されない。 The present invention will now be described with reference to the drawings illustrating embodiments thereof. FIG. 1 shows an example of the configuration of a spectrum estimation system. The spectrum estimation system includes a spectrum measurement device 10 and a spectrum estimation device 50. The spectrum measurement device 10 and the spectrum estimation device 50 may be configured as an integrated analysis device. In the following, a mass spectrometry system will be used as an example of the spectrum estimation system, but the spectrum estimation system is not limited to a mass spectrometry system.

スペクトル測定装置１０は、試料注入部１１、標準試料供給部１２、流路切替バルブ１３、イオン化部１４、イオン光学系１５、質量分離部１６、検出部１７、電圧発生部１８、操作部１９、及び制御部２０を備える。 The spectrum measurement device 10 includes a sample injection unit 11, a standard sample supply unit 12, a flow path switching valve 13, an ionization unit 14, an ion optical system 15, a mass separation unit 16, a detection unit 17, a voltage generation unit 18, an operation unit 19, and a control unit 20.

試料注入部１１には、対象試料（「試料」ともいう）が注入される。対象試料は、工業材料、食品、環境、製薬などの様々な分野で使用されるものであり、例えば、低分子量化合物、タンパク質、アミノ酸、合成高分子ポリマー、または無機イオンなどが含まれるが、これらに限定されない。試料注入部１１に注入された試料は、媒体（液体又はガス）によって、カラム（流路）を経由してイオン化部１４に導入される。カラムを移動する過程で試料は分析種に分離される。分析種とは、試料の分析対象成分、分析試料、または分析目的成分を意味する。カラムの中途には、流路切替バルブ１３が設けられ、試料注入部１１に注入された試料の分析種と、標準試料供給部１２に供給された標準試料の分析種とを選択的に切り替えてイオン化部１４に導入する。標準試料は、イオン化した分析種の質量電荷比（ｍ／ｚ）に関するスペクトル（マススペクトル）のピークの位置が予め既知の試料である。なお、標準試料供給部１２及び流路切替バルブ１３は必須ではない。すなわち、試料注入部１１から対象試料と標準試料の両方をイオン化部１４に導入するようにしてもよい。 A target sample (also referred to as "sample") is injected into the sample injection unit 11. Target samples are used in a variety of fields, including industrial materials, food, the environment, and pharmaceuticals. Examples include, but are not limited to, low-molecular-weight compounds, proteins, amino acids, synthetic polymers, and inorganic ions. The sample injected into the sample injection unit 11 is transported by a medium (liquid or gas) through a column (flow path) and introduced into the ionization unit 14. As the sample moves through the column, it is separated into analytes. "Analytes" refers to the components to be analyzed, the analytical sample, or the target components of analysis. A flow path switching valve 13 is installed midway through the column, selectively switching between the analytes of the sample injected into the sample injection unit 11 and the analytes of the standard sample supplied to the standard sample supply unit 12 and introducing them into the ionization unit 14. The standard sample is a sample for which the peak positions of the spectrum (mass spectrum) related to the mass-to-charge ratio (m/z) of the ionized analytes are known in advance. Note that the standard sample supply unit 12 and flow path switching valve 13 are optional. In other words, both the target sample and the standard sample may be introduced into the ionization unit 14 from the sample injection unit 11.

イオン化部１４は、分析種をイオン化し、イオン光学系１５は、イオン化した分析種（イオン）を収束させて質量分離部１６に導入する。イオン光学系１５で非イオン性粒子を除去してもよい。 The ionization section 14 ionizes the analyte, and the ion optics section 15 focuses the ionized analyte (ions) and introduces them into the mass separation section 16. The ion optics section 15 may also remove non-ionic particles.

質量分離部１６は、観測用フィルタとしての機能を有する。質量分離部１６は、例えば、４個の円柱状（内側が双曲面）の金属ロッドを中心軸から等距離に配置した四重極電場を用いて質量分離を行う。四重極電場は、電圧発生部１８から供給される直流電圧と高周波交流電圧によって発生することができる。直流電圧と高周波交流電圧それぞれの電圧値は、電圧パラメータとして制御部２０によって調整することができる。直流電圧と高周波交流電圧の比を変化させることにより、質量分離部１６（観測用フィルタ）を通過できるイオンの質量電荷比の幅（観測用フィルタの帯域幅）を拡縮することができる。例えば、測定モードとして、第１モード、第２モード、及び第３モードを設け、観測用フィルタの帯域幅（測定窓の広さ）が狭い順に第１モード、第２モード、第３モードとすることができる。 The mass separator 16 functions as an observation filter. The mass separator 16 performs mass separation using a quadrupole electric field formed by, for example, four cylindrical (hyperbolic interior) metal rods arranged equidistant from the central axis. The quadrupole electric field can be generated by a DC voltage and a high-frequency AC voltage supplied from the voltage generator 18. The voltage values of the DC voltage and the high-frequency AC voltage can be adjusted by the control unit 20 as voltage parameters. By changing the ratio between the DC voltage and the high-frequency AC voltage, the range of mass-to-charge ratios of ions that can pass through the mass separator 16 (observation filter) (the bandwidth of the observation filter) can be expanded or contracted. For example, a first mode, a second mode, and a third mode can be provided as measurement modes, with the first mode, the second mode, and the third mode being assigned in order of narrowest bandwidth (measurement window width) of the observation filter.

また、直流電圧と高周波交流電圧の比を一定にして、直流電圧と高周波交流電圧それぞれを変化させることにより、質量分離部１６を通過できるイオンの質量電荷比を変化させることができ、観測用フィルタを通過するイオンの質量電荷比を、質量電荷比の所要の下限値と上限値の間（ｍ／ｚ軸上）で走査（スキャン）することができる。すなわち、観測用フィルタのｍ／ｚ軸上の位置のインデックスをｉとすると、ｉ＝１～Ｍとすることができ、当該位置のインデックスを１つ移動させる都度、検出部１７でイオンの数（量）を検出（観測）する。Ｍは観測回数となる。 Furthermore, by maintaining a constant ratio between the DC voltage and the high-frequency AC voltage and varying the DC voltage and the high-frequency AC voltage, the mass-to-charge ratio of ions that can pass through the mass separation unit 16 can be changed, and the mass-to-charge ratio of ions that pass through the observation filter can be scanned between the required lower and upper limits of the mass-to-charge ratio (on the m/z axis). In other words, if the index of the position on the m/z axis of the observation filter is i, then i = 1 to M, and each time the index of that position is moved by one, the number (amount) of ions is detected (observed) by the detection unit 17. M is the number of observations.

操作部１９は、電圧パラメータの設定、スペクトル測定装置１０の動作条件などを設定することができる。 The operation unit 19 allows you to set voltage parameters and operating conditions for the spectrum measuring device 10.

検出部１７は、質量分離部１６を通過して、到達したイオンの数（量）に応じた検出信号をスペクトル推定装置５０へ出力する。 The detector 17 outputs a detection signal corresponding to the number (amount) of ions that have passed through the mass separator 16 and reached the detector 17 to the spectrum estimation device 50.

質量分離部１６は、四重極型として説明したが、四重極型に限定されない。質量分離部１６は、例えば、イオントラップ型、または飛行時間型などでもよい。イオントラップ型は、対向配置された一対のリング電極と、リング電極を挟むように配置された一対のエンドキャップ電極を備え、イオンは、一方のエンドキャップ電極から導入され、捕獲されたイオンが他方のエンドキャップ電極からイオン検出部に出力される。飛行時間型は、イオン加速用電極でイオンを加速してフライトチューブ（無電界領域）に導入し、導入されたイオンをイオン検出部で検出する。イオン検出部へ到達する時間によりイオンの質量電荷比を識別することができる。 The mass separator 16 has been described as a quadrupole type, but is not limited to this. The mass separator 16 may also be, for example, an ion trap type or a time-of-flight type. An ion trap type has a pair of opposing ring electrodes and a pair of end cap electrodes arranged on either side of the ring electrodes. Ions are introduced through one end cap electrode, and the trapped ions are output to the ion detector from the other end cap electrode. A time-of-flight type accelerates ions using an ion acceleration electrode and introduces them into a flight tube (field-free region), where they are detected by the ion detector. The mass-to-charge ratio of the ions can be identified based on the time it takes them to reach the ion detector.

図２はスペクトル推定装置５０の構成の一例を示す図である。スペクトル推定装置５０は、パーソナルコンピュータのような情報処理装置によって構成してもよい。スペクトル推定装置５０は、装置全体を制御する制御部５１、観測スペクトル信号算出部５２、観測行列算出部５３、記憶部５４、スペクトル推定部５５、表示処理部５６、及び標準スペクトル信号算出部５７を備える。スペクトル推定装置５０には、有線又は無線を介して表示装置６０が接続される。なお、表示装置６０をスペクトル推定装置５０に組み込んでもよい。 Figure 2 shows an example of the configuration of a spectral estimation device 50. The spectral estimation device 50 may be configured as an information processing device such as a personal computer. The spectral estimation device 50 includes a control unit 51 that controls the entire device, an observed spectral signal calculation unit 52, an observation matrix calculation unit 53, a memory unit 54, a spectral estimation unit 55, a display processing unit 56, and a standard spectral signal calculation unit 57. A display device 60 is connected to the spectral estimation device 50 via a wired or wireless connection. The display device 60 may also be incorporated into the spectral estimation device 50.

制御部５１は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＯＭ（Read Only Memory）及びＲＡＭ（Random Access Memory）などで構成することができる。記憶部５４は、ハードディスク又は半導体メモリ等で構成することができ、後述の観測行列データ、及び学習モデルなどの所要の情報を記憶することができる。 The control unit 51 can be configured with a CPU (Central Processing Unit), ROM (Read Only Memory), RAM (Random Access Memory), etc. The storage unit 54 can be configured with a hard disk or semiconductor memory, etc., and can store required information such as the observation matrix data and learning models described below.

観測スペクトル信号算出部５２は、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づいて観測スペクトル信号を算出する。具体的には、観測スペクトル信号算出部５２は、スペクトル測定装置１０が出力する検出信号を取得し、質量電荷比（ｍ／ｚ）軸上の信号強度を算出して、観測スペクトル信号を求める。この処理においては、質量電荷比軸を適切にいくつかの区間に区切ることで離散化し、離散化によって得られるそれぞれの区間（スペクトルビンと呼ぶ）上での観測スペクトル信号を求める。質量電荷比の観測範囲（測定範囲）は、例えば、ｍ／ｚ＝３００～１６００とすることができるが、これに限定されない。スペクトルビンの幅は、例えば、ｍ／ｚ＝０．１とすることができるが、これに限定されない。なお、観測スペクトル信号を外部の分析器から取得できる場合は、制御部５１は、観測スペクトル信号取得部として機能することができ、観測スペクトル信号を取得してもよい。この場合、観測スペクトル信号算出部５２は必須の構成でなくてもよい。 The observed spectral signal calculation unit 52 calculates an observed spectral signal based on the detection signal for the analyte of the target sample acquired using the observation filter. Specifically, the observed spectral signal calculation unit 52 acquires the detection signal output by the spectrometer 10 and calculates the signal intensity on the mass-to-charge ratio (m/z) axis to obtain an observed spectral signal. In this process, the mass-to-charge ratio axis is discretized by appropriately dividing it into several intervals, and an observed spectral signal is obtained for each interval (called a spectral bin) obtained by discretization. The observation range (measurement range) of the mass-to-charge ratio can be, for example, but is not limited to, m/z = 300 to 1600. The width of the spectral bin can be, for example, but is not limited to, m/z = 0.1. Note that if the observed spectral signal can be acquired from an external analyzer, the control unit 51 can function as an observed spectral signal acquisition unit and may acquire the observed spectral signal. In this case, the observed spectral signal calculation unit 52 is not a required component.

標準物質の質量電荷比は既知であるが、測定条件（手法や装置）によって真正スペクトル信号の形状は変わり得るため、使用した測定条件での標準物質の真正スペクトル信号（標準スペクトル信号）を何らかの操作で得る必要がある。ここで、真正スペクトル信号とは、仮想的に十分に狭い測定窓を用いて測定した場合に得られると想定される理想的なスペクトル信号である。そこで、標準スペクトル信号算出部５７において、観測用フィルタの帯域幅が最も狭いモードでの観測スペクトル信号に対してピーク検出などの処理を行うことで標準スペクトル信号を算出する。得られた標準スペクトル信号を標準物質に関する観測スペクトル信号とともに用いて観測関数の推定を行うことができる。 Although the mass-to-charge ratio of the standard material is known, the shape of the true spectral signal can change depending on the measurement conditions (method and equipment), so it is necessary to perform some kind of operation to obtain the true spectral signal (standard spectral signal) of the standard material under the measurement conditions used. Here, the true spectral signal is an ideal spectral signal that is assumed to be obtained when measurement is performed using a hypothetical sufficiently narrow measurement window. Therefore, the standard spectral signal calculation unit 57 calculates the standard spectral signal by performing processing such as peak detection on the observed spectral signal in the mode with the narrowest bandwidth of the observation filter. The obtained standard spectral signal can be used together with the observed spectral signal for the standard material to estimate the observation function.

本実施の形態のスペクトル推定システムの観測系モデルは、式（１）で表すことができる。 The observation system model of the spectrum estimation system of this embodiment can be expressed by equation (1).

式（１）において、ｙは、観測スペクトル信号算出部５２で算出した観測スペクトル信号であり、式（２）で表すことができる。式（２）において、ｙiはｉ回目の観測時に得られた観測スペクトル信号の値である。ここで、ｉ＝１～Ｍであり、Ｍは観測回数を表す。すなわち、ｙｉは、観測用フィルタのｍ／ｚ軸上の位置のインデックスがｉのときに検出された検出信号に基づいて算出された観測スペクトル信号の値を表す。 In equation (1), y is the observed spectral signal calculated by the observed spectral signal calculation unit 52, and can be expressed by equation (2). In equation (2), yi is the value of the observed spectral signal obtained during the i-th observation. Here, i = 1 to M, and M represents the number of observations. In other words, yi represents the value of the observed spectral signal calculated based on the detection signal detected when the index of the position on the m/z axis of the observation filter is i.

式（１）において、βは、対象試料の分析種を、スペクトル測定装置１０において仮想的に十分に狭い測定窓を用いて観測した場合に得られると想定されるスペクトル信号（真正スペクトル信号）であり、式（３）で表すことができる。式（３）において、β１，β２，…，βＮは、ｍ／ｚ軸上のスペクトルビン１，…，Ｎそれぞれにおける真正スペクトル信号の値である。ここで、１～Ｎは、スペクトルビンのインデックスであり、ビンの総数をＮとしている。また、真正スペクトル信号βは、式（４）を満たすとする。式（４）の左辺は、真正スペクトル信号βの非ゼロ要素の数である。 In equation (1), β is the spectral signal (true spectral signal) that is assumed to be obtained when the analyte in the target sample is observed using a hypothetical sufficiently narrow measurement window in the spectrometer 10, and can be expressed by equation (3). In equation (3), β1, β2, ..., βN are the values of the true spectral signal in spectral bins 1, ..., N on the m/z axis, respectively. Here, 1 to N are the spectral bin indices, and N is the total number of bins. Furthermore, it is assumed that the true spectral signal β satisfies equation (4). The left-hand side of equation (4) is the number of non-zero elements in the true spectral signal β.

式（１）において、εは、式（５）で表すことができ、ｉ＝１～Ｍにおける測定ノイズを表す。 In equation (1), ε can be expressed by equation (5) and represents the measurement noise for i = 1 to M.

式（１）において、Ｘは、観測行列であり、式（６）で表すことができる、Ｍ行Ｎ列の行列である。観測行列Ｘの各行である（ｘ_{i j}），ｊ＝１～Ｎが観測用フィルタの特性を表している。観測行列Ｘは、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有し、観測用フィルタの特性を表す観測関数の値を要素とする行列である。観測行列Ｘは、（ｘ_{i j}）ｉ＝１～Ｍ，ｊ＝１～Ｎで表すＭ×Ｎ個の要素によって特徴付けられる。要素（ｘ_{i j}）は、インデックスｉ＝１～Ｍ，ｊ＝１～Ｎそれぞれにおける観測関数の値を表す。観測行列Ｘは、記憶部５４に記憶しておくことができる。なお、観測行列Ｘを外部の装置から取得できる場合には、例えば、制御部５１が外部の装置から観測行列Ｘを取得し、取得した観測行列Ｘを使用してもよい。 In equation (1), X is an observation matrix, which is an M-row, N-column matrix that can be expressed by equation (6). Each row of the observation matrix X, (x _ij ), j = 1 to N, represents the characteristics of the observation filter. The observation matrix X has a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width, and is a matrix whose elements are values of an observation function that represents the characteristics of the observation filter. The observation matrix X is characterized by M × N elements represented by (x _ij )i = 1 to M, j = 1 to N. The elements (x _ij ) represent the values of the observation function for each index i = 1 to M, j = 1 to N. The observation matrix X can be stored in the storage unit 54. Note that if the observation matrix X can be acquired from an external device, for example, the control unit 51 may acquire the observation matrix X from the external device and use the acquired observation matrix X.

式（１）で表す観測系モデルについて、具体的に説明する。 We will now explain in detail the observation system model represented by equation (1).

図３は本実施の形態の観測系モデルの一例を示す図である。図３の例では、便宜上、観測行列Ｘを、５行×７列の行列としている。すなわち、観測回数Ｍ＝５、ビンの総数Ｎ＝７である。観測行列Ｘの１行目の要素は、（ｆ１，ｆ２，ｆ３，０，０，０，０）であり、これらの要素が観測用フィルタの特性を表す観測関数に相当する。なお、ｆ１、ｆ２、ｆ３はゼロではないとする。すなわち、観測関数は、インデックスｊ＝１～７それぞれにおいて、関数値が、ｆ１，ｆ２，ｆ３，０，０，０，０となる関数である。観測行列Ｘの２行目の要素は、（０，ｆ１，ｆ２，ｆ３，０，０，０）であり、１行目の観測関数を、インデックスｊを１つ分だけずらしたものである。これは、観測用フィルタを、ｍ／ｚ軸上でスペクトルビン１つ分だけ移動させることに相当する。 Figure 3 shows an example of an observation system model of this embodiment. In the example of Figure 3, for convenience, the observation matrix X is a 5-row by 7-column matrix. That is, the number of observations M = 5, and the total number of bins N = 7. The elements of the first row of the observation matrix X are (f1, f2, f3, 0, 0, 0, 0), and these elements correspond to the observation function that represents the characteristics of the observation filter. Note that f1, f2, and f3 are not zero. That is, the observation function is a function whose function values are f1, f2, f3, 0, 0, 0, 0 for each of the indexes j = 1 to 7. The elements of the second row of the observation matrix X are (0, f1, f2, f3, 0, 0, 0), which is the observation function in the first row shifted by one index j. This corresponds to moving the observation filter by one spectral bin on the m/z axis.

真正スペクトル信号βは、７次元のベクトルであり、スペクトルビンそれぞれの真正スペクトル信号の値を、β１，β２，β３，β４，β５，β６，β７で表す。この場合、式（１）に基づく観測スペクトル信号ｙは、５次元のベクトルとなる。観測スペクトル信号ｙの各要素は、ｙ１＝ｆ１・β１＋ｆ２・β２＋ｆ３・β３＋ε１、ｙ２＝ｆ１・β２＋ｆ２・β３＋ｆ３・β４＋ε２、ｙ３＝ｆ１・β３＋ｆ２・β４＋ｆ３・β５＋ε３、ｙ４＝ｆ１・β４＋ｆ２・β５＋ｆ３・β６＋ε４、ｙ５＝ｆ１・β５＋ｆ２・β６＋ｆ３・β７＋ε５となる。ｙ１～ｙ５は、観測用フィルタ（観測関数）を、ｍ／ｚ軸上でスペクトルビン１つ分を移動させる都度、観測された観測信号の値である。ε１～ε５はノイズを表す。 The true spectral signal β is a seven-dimensional vector, and the true spectral signal values for each spectral bin are represented by β1, β2, β3, β4, β5, β6, and β7. In this case, the observed spectral signal y based on equation (1) is a five-dimensional vector. The elements of the observed spectral signal y are y1 = f1·β1 + f2·β2 + f3·β3 + ε1, y2 = f1·β2 + f2·β3 + f3·β4 + ε2, y3 = f1·β3 + f2·β4 + f3·β5 + ε3, y4 = f1·β4 + f2·β5 + f3·β6 + ε4, and y5 = f1·β5 + f2·β6 + f3·β7 + ε5. y1 to y5 are the observed signal values observed each time the observation filter (observation function) is moved by one spectral bin on the m/z axis. ε1 to ε5 represent noise.

図４は観測関数のｍ／ｚ軸上での移動の様子を示す図である。本実施の形態の観測関数は、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有する。図３の例では、観測関数は、連続する３つのスペクトルビンに亘って、０ではない関数値ｆ１、ｆ２、ｆ３を持つ。すなわち、観測用フィルタは、試料のイオン化された分析種のうち、連続する複数のスペクトルビンに亘る質量電荷比の値をもつもののみを通過させる。 Figure 4 shows the movement of the observation function on the m/z axis. The observation function in this embodiment has a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width. In the example of Figure 3, the observation function has non-zero function values f1, f2, and f3 across three consecutive spectral bins. In other words, the observation filter passes only ionized analytes from the sample that have mass-to-charge ratio values across multiple consecutive spectral bins.

図５は比較例の観測系モデルの一例を示す図である。比較例の観測系モデルは、ｙ＝Ｉβ＋εで表すことができる。観測行列Ｉは、７行×７列の行列としている。観測行列Ｉは、単位行列で表される。すなわち、比較例の場合、特定の質量電荷比を有するイオンのみを通過させる狭い測定窓を用いて観測する。観測スペクトル信号ｙは、７次元のベクトルとなる。観測スペクトル信号ｙの各要素は、ｙ１＝β１＋ε１、ｙ２＝β２＋ε２、ｙ３＝β３＋ε３、ｙ４＝β４＋ε４、ｙ５＝β５＋ε５、ｙ６＝β６＋ε６、ｙ７＝β７＋ε７となる。ε１～ε７はノイズを表す。比較例の場合、狭い測定窓を用いて観測するので、観測できる信号強度が低下し、マススペクトルのピーク強度の精度や測定感度が低下する。 Figure 5 shows an example of an observation system model for the comparative example. The observation system model for the comparative example can be expressed as y = Iβ + ε. The observation matrix I is a 7-row x 7-column matrix. The observation matrix I is expressed as a unit matrix. That is, in the comparative example, observation is performed using a narrow measurement window that allows only ions with a specific mass-to-charge ratio to pass. The observed spectrum signal y is a seven-dimensional vector. The elements of the observed spectrum signal y are y1 = β1 + ε1, y2 = β2 + ε2, y3 = β3 + ε3, y4 = β4 + ε4, y5 = β5 + ε5, y6 = β6 + ε6, and y7 = β7 + ε7. ε1 to ε7 represent noise. In the comparative example, because observation is performed using a narrow measurement window, the observable signal intensity decreases, reducing the accuracy and measurement sensitivity of the mass spectrum peak intensity.

図６は比較例の観測関数のｍ／ｚ軸上での移動の様子を示す図である。比較例の観測関数は、スペクトルビン幅の帯域幅を有する（高分解能観測と言える）。比較例の場合の測定窓（観測関数）は、質量電荷比の値が当該スペクトルビンの幅に含まれるイオンは通過することができるが、それ以外のイオンは通過できず観測されない。このため、観測できる信号強度が低下する。 Figure 6 shows the movement of the observation function of the comparative example on the m/z axis. The observation function of the comparative example has a bandwidth equal to the spectral bin width (this can be considered high-resolution observation). The measurement window (observation function) in the comparative example allows ions whose mass-to-charge ratio falls within the spectral bin width to pass, but other ions cannot pass and are not observed. This reduces the observable signal intensity.

これに対して、本実施の形態では、図３、図４に示すように、測定窓を広げて、いわゆる低分解能観測によって観測信号を得るので、マススペクトルの測定感度を向上させることができる。また、測定窓を広げて観測するので、比較例の場合と比べて、観測時の情報損失を低減することができる。例えば、図５に例示したように、真正スペクトル信号β１のみではなく、図３に例示したように、β１，β２，及びβ３の真正スペクトル信号の情報を１回の観測で得ることができる。 In contrast, in this embodiment, as shown in Figures 3 and 4, the measurement window is widened and observation signals are obtained through so-called low-resolution observation, thereby improving the measurement sensitivity of the mass spectrum. Furthermore, because the measurement window is widened during observation, information loss during observation can be reduced compared to the comparative example. For example, as shown in Figure 3, as well as the true spectrum signal β1 alone, information on the true spectrum signals β1, β2, and β3 can be obtained in a single observation, as shown in Figure 5.

次に、観測行列の構築方法について説明する。なお、測定系の性質が既知であり、観測行列Ｘが事前に十分な精度で明らかである場合には、観測行列の構築を改めて行う必要はない。 Next, we will explain how to construct the observation matrix. Note that if the properties of the measurement system are known and the observation matrix X is known in advance with sufficient accuracy, there is no need to reconstruct the observation matrix.

以下では、観測関数の性質が全観測過程に亘って一定であると仮定する。観測関数を有限区間-Ｊ≦ｊ≦Ｊ（測定窓）の外側では関数値が０となる離散関数として定義する。スペクトルビンの総数をＮとする。標準試料に対して測定窓の位置をスペクトルビンのインデックス毎に１ずつ移動させることで、Ｍ（＝Ｎ-２Ｊ）回の観測が行われるとする。この場合の観測行列Ｘは、式（７）で表すことができる。 In what follows, we assume that the properties of the observation function are constant throughout the entire observation process. We define the observation function as a discrete function whose function value is 0 outside the finite interval -J≦j≦J (measurement window). Let N be the total number of spectral bins. We assume that M (=N-2J) observations are made by moving the position of the measurement window by 1 for each spectral bin index for the standard sample. The observation matrix X in this case can be expressed by equation (7).

また、観測スペクトル信号ｙの各要素は、式（８）で表すことができる。式（８）から、観測スペクトル信号ｙは、式（９）で表すことができる。Ｂは、標準試料の分析種の真正スペクトル信号（標準スペクトル信号）βｉ、ｉ＝１～Ｎに基づいて式（１０）のように構築される行列である。ｆは、窓関数（観測関数を測定窓に対応する区間-Ｊ≦ｊ≦Ｊに限定して構築されるベクトル）である。窓関数ｆは、式（１１）で表すことができる。 Furthermore, each element of the observed spectral signal y can be expressed by equation (8). From equation (8), the observed spectral signal y can be expressed by equation (9). B is a matrix constructed as in equation (10) based on the true spectral signals (standard spectral signals) βi, i = 1 to N, of the analyte in the standard sample. f is a window function (a vector constructed by limiting the observation function to the interval -J≦j≦J corresponding to the measurement window). The window function f can be expressed by equation (11).

スペクトルが既知（すなわち、上述のＢが既知）である標準試料に対する観測を行うことで、得られた観測信号ｙ、及び式（９）から、例えば、最小二乗法などを用いることにより、窓関数ｆを推定（算出）することができる。 By observing a standard sample whose spectrum is known (i.e., the above-mentioned B is known), the window function f can be estimated (calculated) from the obtained observed signal y and equation (9) using, for example, the least squares method.

図７は標準試料の分析種の観測スペクトル信号と真正スペクトル信号（標準スペクトル信号）の一例を示す図である。標準スペクトル信号算出部５７は、標準試料の観測スペクトル信号からピーク検出を行い、その信号強度を調べることにより、標準スペクトル信号を算出することができる。また、当該ピーク近傍の観測スペクトル信号は窓関数ｆの推定に用いることができる。 Figure 7 shows an example of the observed spectral signal and true spectral signal (standard spectral signal) of an analyte in a standard sample. The standard spectral signal calculation unit 57 detects peaks from the observed spectral signal of the standard sample and calculates the standard spectral signal by examining the signal intensity. In addition, the observed spectral signal near the peak can be used to estimate the window function f.

上述のように、標準スペクトル信号算出部５７は、観測用フィルタを用いて取得した、標準試料の分析種に関する観測スペクトル信号ｙに基づいて標準スペクトル信号を算出することができる。なお、標準スペクトル信号を外部の分析器から取得できる場合は、制御部５１は、標準スペクトル信号取得部として機能することができ、標準スペクトル信号を取得してもよい。この場合、標準スペクトル信号算出部５７は必須の構成でなくてもよい。 As described above, the standard spectral signal calculation unit 57 can calculate a standard spectral signal based on the observed spectral signal y related to the analyte of the standard sample, acquired using the observation filter. Note that if the standard spectral signal can be acquired from an external analyzer, the control unit 51 can function as a standard spectral signal acquisition unit and may acquire the standard spectral signal. In this case, the standard spectral signal calculation unit 57 is not necessarily a required component.

観測行列算出部５３は、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有し、当該観測用フィルタの特性を表す窓関数ｆを、観測スペクトル信号ｙと、標準スペクトル信号から構築される行列Ｂと窓関数ｆとの積（Ｂｆ）との誤差が最小になるようにして算出し、その結果に基づいて観測行列Ｘを構築することができる。観測行列算出部５３によって構築された観測行列Ｘは、記憶部５４に記憶することができる。なお、観測行列の構築は、スペクトル推定装置５０以外の装置で行って、当該装置によって構築された観測行列Ｘを記憶部５４に記憶してもよい。また、観測行列Ｘの代わりに窓関数ｆを記憶部５４に記憶することとし、観測行列Ｘを使用する際に窓関数ｆを記憶部５４から取得して観測行列Ｘを構築してもよい。 The observation matrix calculation unit 53 has a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width and calculates a window function f that represents the characteristics of the observation filter so as to minimize the error between the observed spectral signal y and the product (Bf) of the matrix B constructed from the standard spectral signal and the window function f, and can construct the observation matrix X based on the result. The observation matrix X constructed by the observation matrix calculation unit 53 can be stored in the memory unit 54. Note that the construction of the observation matrix may be performed by a device other than the spectral estimation device 50, and the observation matrix X constructed by that device may be stored in the memory unit 54. Alternatively, the window function f may be stored in the memory unit 54 instead of the observation matrix X, and the window function f may be obtained from the memory unit 54 when the observation matrix X is used to construct the observation matrix X.

図８は標準試料を用いて推定された観測関数の一例を示す図である。横軸はスペクトルビンのインデックスを示し、縦軸は関数値を示す。第１モード、第２モード、第３モードは、測定窓の広さを特定する測定モードであり、観測関数の帯域幅（測定窓の広さ）は、第１モード、第２モード、第３モードの順に広くなる。観測関数の帯域幅は、スペクトルビン幅以上の広さを有し、いわゆる低分解能観測を行うことができる。また、図８から分かるように、帯域幅が広いモードほど、相対的に関数値（イオン検出量に相当）が大きくなる。 Figure 8 shows an example of an observation function estimated using a standard sample. The horizontal axis shows the spectral bin index, and the vertical axis shows the function value. The first, second, and third modes are measurement modes that specify the width of the measurement window, and the bandwidth of the observation function (width of the measurement window) increases in the order of first, second, and third modes. The bandwidth of the observation function is wider than the spectral bin width, allowing for so-called low-resolution observation. Furthermore, as can be seen from Figure 8, the wider the bandwidth of the mode, the larger the function value (equivalent to the amount of ions detected) becomes relatively.

観測関数の推定には、標準試料の観測スペクトル信号の信号対雑音比が十分大きい質量電荷比（ｍ／ｚ）の範囲での観測スペクトル信号を用いればよい。図８の例では、１２１０≦ｍ／ｚ≦１２３５での観測スペクトル信号を用い、Ｊ＝５０として最小二乗法を行ったが、質量電荷比（ｍ／ｚ）の範囲やＪの値は、これらに限定されない。第１モード、第２モード、第３モードにおける観測関数の半値全幅は、それぞれ０．６，０．７，２．３［ｍ／ｚ］となり、どの測定モードもスペクトルのビン幅０．１［ｍ／ｚ］に対する低分解能観測となっていることが分かる。また、測定窓の幅が広い測定モードほど関数値が大きくなっていることから、測定窓を広げることにより、観測用フィルタにおけるイオンの透過率が向上することが分かる。 To estimate the observation function, we simply use the observed spectrum signal in the mass-to-charge ratio (m/z) range where the signal-to-noise ratio of the observed spectrum signal of the standard sample is sufficiently large. In the example shown in Figure 8, we used the observed spectrum signal in the range of 1210 ≤ m/z ≤ 1235 and performed the least-squares method with J = 50. However, the mass-to-charge ratio (m/z) range and J value are not limited to these. The full widths at half maximum of the observation function in the first, second, and third modes are 0.6, 0.7, and 2.3 [m/z], respectively. This indicates that all measurement modes provide low-resolution observations with a spectral bin width of 0.1 [m/z]. Furthermore, the function value increases with the measurement window width, indicating that widening the measurement window improves the ion transmittance through the observation filter.

なお、窓関数ｆが全観測過程に亘って一定であるとみなすことができない場合には、窓関数が一定とみなせる範囲でスペクトル領域を分割し、分割したスペクトル領域毎に、上述と同様の処理を行う。そして、それぞれのスペクトル領域で推定された窓関数を統合等することにより観測行列Ｘを構築すればよい。また、標準試料のスペクトル観測は、測定装置のキャリブレーションに必要な処理であるから、観測行列の構築のために測定系に新たなハードウェアや処理が追加されるわけではない。 If the window function f cannot be considered constant throughout the entire observation process, the spectral region is divided into areas where the window function can be considered constant, and the same processing as described above is performed for each divided spectral region. The observation matrix X can then be constructed by integrating the window functions estimated for each spectral region. Furthermore, because spectral observation of the standard sample is a process necessary for calibrating the measurement device, constructing the observation matrix does not require any new hardware or processing to be added to the measurement system.

本実施の形態では、スペクトルビン幅以上の幅を持つ測定窓（観測用フィルタ、観測関数）を用いることで、低分解能観測を行い、連続する複数のスペクトルビンに亘るスペクトル信号を同時に観測する。低分解能観測によって得られる観測スペクトル信号は、複数のスペクトル信号成分が混合されたものであるため、元の真正スペクトル信号を推定するための、事後的な処理が必要となる。測定窓を広げて観測を行うため、検出できるイオンの数（量）が増加し、マススペクトルのピーク強度の推定精度及び測定感度を向上させることができる。事後的な処理によって、測定窓の幅（帯域幅）以下のスペクトル分解能を達成することも可能である。 In this embodiment, low-resolution observation is performed by using a measurement window (observation filter, observation function) with a width equal to or greater than the spectral bin width, and spectral signals across multiple consecutive spectral bins are observed simultaneously. Because the observed spectral signal obtained through low-resolution observation is a mixture of multiple spectral signal components, post-processing is required to estimate the original true spectral signal. Because observation is performed with a wide measurement window, the number (amount) of detectable ions increases, improving the estimation accuracy and measurement sensitivity of mass spectral peak intensities. Post-processing can also achieve spectral resolution equal to or less than the measurement window width (bandwidth).

次に、真正スペクトル信号の推定方法について説明する。 Next, we will explain how to estimate the true spectral signal.

スペクトル推定部５５は、記憶部５４から観測行列を読み出し、観測スペクトル信号算出部５２で算出した観測スペクトル信号ｙを目的変数とし、観測行列Ｘを説明変数とし、分析種の真正スペクトル信号が有していると期待される性質を事前知識として利用して真正スペクトル信号βを推定する。事前知識として、例えば、対象試料の分析種の真正スペクトル信号のスパース性を用いることができる。スパース性（スパースな性質）とは、複数の推定パラメータに依存するデータにおいて、データの説明に寄与する推定パラメータは僅かであるというような意味である。対象試料の真正スペクトル信号について言えば、複数の連続するスペクトルビンに亘るスペクトルのうち、非ゼロの信号値を有するスペクトルビンの数は僅かであるという性質ということができる。スパース性を含む事前知識は、例えば、スペクトルピーク同士が隣接しやすい性質なども含めることができる。真正スペクトル信号の推定方法としては、スパース推定を用いることができ、例えば、ラッソ（Lａｓｓｏ）回帰、ＳＣＡＤ（smoothly clipped absolute deviation）、ＭＣＰ（minimax concave penalty）などがある。以下では、ラッソ回帰を例に挙げて説明する。 The spectral estimation unit 55 reads the observation matrix from the storage unit 54 and estimates the true spectral signal β using the observed spectral signal y calculated by the observed spectral signal calculation unit 52 as the objective variable, the observation matrix X as the explanatory variable, and prior knowledge of the properties expected to be possessed by the true spectral signal of the analyte. Prior knowledge can be, for example, the sparsity of the true spectral signal of the analyte of the target sample. Sparsity (sparse property) means that in data dependent on multiple estimation parameters, only a few estimation parameters contribute to explaining the data. Regarding the true spectral signal of the target sample, this property can be described as the fact that, among the spectra spanning multiple consecutive spectral bins, only a small number of spectral bins have non-zero signal values. Prior knowledge including sparsity can also include, for example, the tendency for spectral peaks to be adjacent to each other. Sparse estimation can be used as a method for estimating the true spectral signal, such as Lasso regression, SCAD (smoothly clipped absolute deviation), and MCP (minimax concave penalty). Below, we will explain using lasso regression as an example.

図９はスペクトル推定部５５の構成の第１例を示す図である。スペクトル推定部５５は、パラメータ選択部５５１を備える。スペクトル推定部５５は、式（１２）を用いて、真正スペクトル信号を推定する。 Figure 9 shows a first example of the configuration of the spectrum estimation unit 55. The spectrum estimation unit 55 includes a parameter selection unit 551. The spectrum estimation unit 55 estimates the true spectrum signal using equation (12).

式（１２）において、β（ハット）は真正スペクトル信号の推定解であり、ｙは観測スペクトル信号であり、Ｘは観測行列であり、βは真正スペクトル信号の一時推定値（推定スペクトル信号）であり、λは正則化パラメータである。正則化パラメータλは、推定スペクトル信号に対する罰則の大きさを決めるハイパーパラメータであり、λ≧０である。式（１２）の右辺の第１項は、二乗誤差、すなわち、観測スペクトル信号ｙと、観測行列と推定スペクトル信号（推定された真正スペクトル信号）との積（Ｘβ）との二乗誤差である。 In equation (12), β (hat) is the estimated solution of the true spectral signal, y is the observed spectral signal, X is the observation matrix, β is a temporary estimate of the true spectral signal (estimated spectral signal), and λ is the regularization parameter. The regularization parameter λ is a hyperparameter that determines the magnitude of the penalty for the estimated spectral signal, and λ≧0. The first term on the right-hand side of equation (12) is the squared error, i.e., the squared error between the observed spectral signal y and the product (Xβ) of the observation matrix and the estimated spectral signal (estimated true spectral signal).

式（１２）の右辺の第２項は、スパースな解（すなわち、対象試料の真正スペクトル信号が有するスパース性を事前知識として利用する）を得るための項であり、正則化項、罰則項、あるいは制約条件などと称される。ここで、罰則項は、Ｌ１ノルムとすることができ、このときの罰則値は、Ｌ１ノルムの値として与えられる。正則化パラメータλは、λ→０ならば制約条件を与えていない場合と同じ状況になるが、λが大きくなるほど、推定結果はスパースとなる。すなわち、よりスパースな推定スペクトル信号を得ることができる。 The second term on the right-hand side of equation (12) is a term used to obtain a sparse solution (i.e., to utilize the sparsity of the true spectral signal of the target sample as prior knowledge), and is referred to as the regularization term, penalty term, or constraint. Here, the penalty term can be the L1 norm, and the penalty value in this case is given as the value of the L1 norm. If the regularization parameter λ is λ → 0, the same situation occurs as when no constraint is given, but the larger λ is, the sparser the estimation result becomes. In other words, a sparser estimated spectral signal can be obtained.

スペクトル推定部５５は、真正スペクトル信号βのスパース性に基づいて、罰則値と、二乗誤差値との和を最小とするように、真正スペクトル信号βを推定する。なお、真正スペクトル信号の推定にあたっては、例えば勾配降下にもとづく手法を用いるならば、推定スペクトル信号に対する二乗誤差値や罰則値を具体的に求める必要はない。このように、スペクトル推定部５５による事後的な処理により、低分解能観測によって得られた、複数のスペクトル信号成分が混合された観測スペクトル信号ｙから元の真正スペクトル信号βを精度よく推定することができる。 The spectral estimation unit 55 estimates the true spectral signal β based on the sparsity of the true spectral signal β so as to minimize the sum of the penalty value and the squared error value. Note that, when estimating the true spectral signal, if a method based on gradient descent, for example, is used, it is not necessary to specifically calculate the squared error value or penalty value for the estimated spectral signal. In this way, post-processing by the spectral estimation unit 55 enables accurate estimation of the original true spectral signal β from the observed spectral signal y, which is a mixture of multiple spectral signal components obtained by low-resolution observation.

上述の正則化パラメータλは、適切な推定結果を得るために適当な値を選択する必要がある。正則化パラメータλの選択基準として、例えば、ＡＩＣ（Akaie information criterion）やＢＩＣ（Bayesian information criterion）などの情報量規準を用いることにより、小さい計算コストで正則化パラメータを選択できる。なお、ＣＶ（cross validation）などの方法を用いてもよい。また、正則化パラメータの適当な値が事前に分かっている場合には、改めて値の選択を行わなくてもよい。選択された正則化パラメータの値を用いて算出される真正スペクトル信号の推定解を、最終的な推定結果とする。 The regularization parameter λ must be set to an appropriate value to obtain appropriate estimation results. For example, by using an information criterion such as AIC (Akai information criterion) or BIC (Bayesian information criterion) as a selection criterion for the regularization parameter λ, the regularization parameter can be selected with low computational cost. Methods such as CV (cross validation) may also be used. Furthermore, if an appropriate value for the regularization parameter is known in advance, there is no need to select the value again. The estimated solution for the true spectral signal calculated using the selected regularization parameter value is used as the final estimation result.

パラメータ選択部５５３は、正則化パラメータλを選択する。以下では、AIC for lassoを基準として採用する場合について説明するが、正則化パラメータλの選択方法は、これに限定されない。 The parameter selection unit 553 selects the regularization parameter λ. Below, we will explain the case where AIC for lasso is used as the criterion, but the method for selecting the regularization parameter λ is not limited to this.

AIC for lassoを基準とする場合、AIC_lassoは、式（１３）で表すことができ、λ_AICは、式（１４）で表すことができる。式（１３）において、β_λ（ハット）は、正則化パラメータλを用いて、式（１２）によって得られた真正スペクトル信号の推定解であり、||β_λ（ハット）||0は、推定解β_λ（ハット）の非ゼロ要素の数である。式（１４）を解く具体的な処理は、まず、λ_min≦λ≦λ_maxを満たす複数のλの値に対して真正スペクトル信号の推定解β_λ（ハット）を算出し、算出した推定解β_λ（ハット）から式（１３）を用いてAIC_lassoを算出する。算出した複数のAIC_lassoのうち最小のAIC_lassoが得られたときのλをλ_AICとする。なお、λの値に対する推定解β_λ（ハット）の算出は、ラッソ回帰、パス追跡法、ホモトピー法（β_λ（ハット）がλの関数として区分線形になることを利用する方法などを使ってλの関数としてラッソ回帰の解を求める方法）などを用いることができる。 When the AIC for lasso is used as a reference, the AIC _lasso can be expressed by Equation (13), and λ _AIC can be expressed by Equation (14). In Equation (13), β _λ (hat) is the estimated solution of the true spectral signal obtained by Equation (12) using the regularization parameter λ, and ||β _λ (hat)||0 is the number of non-zero elements in the estimated solution β _λ (hat). A specific process for solving Equation (14) involves first calculating the estimated solution β _λ (hat) of the true spectral signal for multiple λ values that satisfy λ _min ≦ λ ≦ λ _max , and then calculating the AIC _lasso from the calculated estimated solution β _λ (hat) using Equation (13). The λ at which the smallest AIC _lasso is obtained among the multiple calculated AIC _lassos is defined as λ _AIC . The estimated solution β _λ (hat) for the value of λ can be calculated using methods such as lasso regression, path following, or homotopy method (a method of finding the solution of lasso regression as a function of λ by taking advantage of the fact that β _λ (hat) is piecewise linear as a function of λ).

上述のように、パラメータ選択部５５３は、観測関数によって特性が表された観測用フィルタに導入される分析種の真正スペクトル信号の推定解が観測スペクトル信号をよく説明し、なおかつ推定解において値が非ゼロであるスペクトルビンの数を小さくするという二つの要請をバランスよく満たす推定解を与える正則化パラメータλを選択することができる。 As described above, the parameter selection unit 553 can select the regularization parameter λ that provides an estimated solution that satisfies in a balanced manner two requirements: that the estimated solution of the true spectral signal of the analyte introduced into the observation filter, whose characteristics are represented by the observation function, accurately describes the observed spectral signal, and that the number of spectral bins with non-zero values in the estimated solution is reduced.

図１０はスペクトル推定部５５の構成の第２例を示す図である。スペクトル推定部５５は、学習モデル５５５を備える。学習モデル５５５は、深層学習（ディープラーニング）を含むニューラルネットワークモデルであり、入力層、出力層及び複数の中間層から構成されており、真正スペクトル信号に関する事前知識に相当する情報を学習等により獲得している。入力層には、対象試料の分析種の観測スペクトル信号が入力される。入力される観測スペクトル信号は、具体的には、質量電荷比（ｍ／ｚ）のスペクトルビンの数を要素数とし、各スペクトルビンにおける信号強度を要素値とするベクトルである。図１０の例では、スペクトルビンは、質量電荷比がＪ１～Ｊ２の範囲である。入力層に与える入力には、この他に対象試料に含まれる可能性がある分析種に関する情報などを加えてもよい。出力層からは、対象試料の分析種の真正スペクトル信号の推定値が出力される。出力される真正スペクトル信号の推定値は、具体的には、質量電荷比（ｍ／ｚ）のスペクトルビンの数を要素数とし、各スペクトルビンにおける信号強度を要素値とするベクトルである。このように、対象試料の観測スペクトル信号を学習モデル５５５に入力すると、学習モデル５５５は、対象試料の真正スペクトル信号の推定値を出力することができる。なお、試料に含まれる可能性のあるいくつかの分析種が事前に特定できる場合には、それらの分析種の量に関する推定値を出力に含めてもよい。 Figure 10 shows a second example of the configuration of the spectrum estimation unit 55. The spectrum estimation unit 55 includes a learning model 555. The learning model 555 is a neural network model incorporating deep learning. It is composed of an input layer, an output layer, and multiple intermediate layers, and acquires information equivalent to prior knowledge regarding true spectral signals through learning, etc. The input layer receives the observed spectral signals of the analytes of the target sample. Specifically, the input observed spectral signals are vectors whose element count is the number of spectral bins of mass-to-charge ratio (m/z) and whose element values are the signal intensities at each spectral bin. In the example of Figure 10, the spectral bins have mass-to-charge ratios in the range J1 to J2. The input to the input layer may also include information regarding analytes that may be contained in the target sample. The output layer outputs estimated values of the true spectral signals of the analytes of the target sample. Specifically, the output estimated values of the true spectral signals are vectors whose element count is the number of spectral bins of mass-to-charge ratio (m/z) and whose element values are the signal intensities at each spectral bin. In this way, when the observed spectral signal of a target sample is input into the learning model 555, the learning model 555 can output an estimate of the true spectral signal of the target sample. Note that if several analytes that may be contained in the sample can be identified in advance, the output may also include estimates of the amounts of those analytes.

上述のように、スペクトル推定装置５０は、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づいて算出された観測スペクトル信号を入力した場合に、当該分析種の真正スペクトル信号を推定する学習モデル５５５、及び、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づいて観測スペクトル信号を算出する観測スペクトル信号算出部５２を備えてもよい。スペクトル推定装置５０は、観測スペクトル信号算出部５２で算出した観測スペクトル信号を学習モデル５５５に入力して、真正スペクトル信号を推定することができる。 As described above, the spectrum estimation device 50 may include a learning model 555 that, when inputted, estimates a true spectrum signal of an analyte in a target sample, calculated based on a detection signal of the analyte obtained using an observation filter, and an observed spectrum signal calculation unit 52 that calculates the observed spectrum signal based on the detection signal of the analyte in the target sample obtained using the observation filter. The spectrum estimation device 50 can input the observed spectrum signal calculated by the observed spectrum signal calculation unit 52 to the learning model 555 to estimate the true spectrum signal.

学習モデル５５５は、例えば、ＣＰＵ（例えば、複数のプロセッサコアを実装したマルチ・プロセッサなど）、ＧＰＵ（Graphics Processing Units）、ＤＳＰ（Digital Signal Processors）、ＦＰＧＡ（Field-Programmable Gate Arrays）などのハードウェアを組み合わせることによって構成することができる。また、学習モデル５５５は、ニューラルネットワークモデルに限定されるものではなく、他の機械学習モデルでもよい。 The learning model 555 can be constructed by combining hardware such as a CPU (e.g., a multi-processor having multiple processor cores), GPUs (Graphics Processing Units), DSPs (Digital Signal Processors), and FPGAs (Field-Programmable Gate Arrays). Furthermore, the learning model 555 is not limited to a neural network model, and may be other machine learning models.

表示処理部５６は、スペクトル推定部５５で推定した真正スペクトル信号に基づいて推定結果（例えば、マススペクトルを含む）を表示装置６０に出力することができる。 The display processing unit 56 can output the estimation results (including, for example, the mass spectrum) to the display device 60 based on the true spectrum signal estimated by the spectrum estimation unit 55.

図１１はマススペクトルの一例を示す図である。マススペクトルは、対象試料の分析種をイオン化し、生じたイオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）の違いを利用し分離した個々のイオン強度（各ｍ／ｚでのイオン強度）をグラフにしたものである。マススペクトルは、分析種によって違いが表れるので、対象試料の成分分析に使用することができる。図１１の例では、複数の質量電荷比（ｍ／ｚ）の値において、スペクトルのピークが表れているが、図１１は模式的に表した例であって、スペクトルのピークの数は１つの場合もあり得る。 Figure 11 shows an example of a mass spectrum. A mass spectrum is a graph of the individual ion intensities (ion intensities at each m/z) obtained by ionizing the analytes in a target sample and separating them using the differences in the mass-to-charge ratio (m/z) of the resulting ions. Because mass spectra vary depending on the analyte, they can be used to analyze the components of a target sample. In the example in Figure 11, spectral peaks appear at multiple mass-to-charge ratio (m/z) values, but Figure 11 is a schematic example, and the number of spectral peaks may be just one.

次に、本実施の形態による真正スペクトル信号の推定に関する評価結果について説明する。 Next, we will explain the evaluation results for estimating true spectral signals using this embodiment.

マススペクトルデータベースＭａｓｓｂａｎｋに登録されている実在のマススペクトルと、図８に示す観測関数に基づいて構築した各測定モード（第１モード、第２モード、第３モード）の観測行列とを用いて、上述の式（１）に従うノイズ付き線形観測シミュレーションを計算機上で行い、得られた観測信号から本実施の形態による推定方法と、比較例による推定方法とを用いてマススペクトルの推定を行った。従来のマススペクトル推定方法は、（１）第３モードでの観測信号そのものに対して、（２）適切な閾値を設定し、（３）閾値以上の信号に対してピーク検出を行うことで所望のマススペクトルを得る手法である。比較例では、この従来方法を本実施の形態による推定方法と比較できる形にすべく、（１）第３モードでの観測スペクトル信号ｙに対して、観測行列をＩ_subとする線形観測モデルを仮定した上で、（２）λ_AICに基づいてラッソ回帰を行い、（３）得られた推定スペクトルに対してピーク検出を行うことにした。 Using actual mass spectra registered in the mass spectrum database Massbank and observation matrices for each measurement mode (first mode, second mode, and third mode) constructed based on the observation function shown in Figure 8, a noisy linear observation simulation according to the above equation (1) was performed on a computer, and mass spectra were estimated from the obtained observation signals using the estimation method of this embodiment and the estimation method of the comparative example. The conventional mass spectrum estimation method is a technique in which (1) the observation signal itself in the third mode is subjected to (2) an appropriate threshold value, and (3) peak detection is performed on signals above the threshold value to obtain a desired mass spectrum. In the comparative example, to make this conventional method comparable to the estimation method of this embodiment, (1) a linear observation model is assumed for the observed spectrum signal y in the third mode, with the observation matrix _Isub , and then (2) lasso regression is performed based on _λAIC , and (3) peak detection is performed on the obtained estimated spectrum.

観測行列Ｉ_subは、式（１５）で表すことができ、Ｎ次元単位行列Ｉ_Nの部分行列である。観測行列Ｉ_subのｆ_Iは、式（１６）で表すことができ、ｆ_I（ｊ）は、式（１７）で表すように、スペクトルビン幅だけの帯域幅を有する（高分解能観測と言える）。 The observation matrix I _sub can be expressed by equation (15) and is a submatrix of the N-dimensional identity matrix I _N. f _I of the observation matrix I _sub can be expressed by equation (16), and f _I (j) has a bandwidth equal to the spectral bin width (this can be said to be a high-resolution observation) as expressed by equation (17).

数値シミュレーションには、２６サンプルのマススペクトルデータ（５０≦ｍ／ｚ＜６５０、スペクトルビン幅＝０．１［ｍ／ｚ］、ビン総数Ｎ＝６０００）に対して最大ピーク強度Ｋ_max＝１００となるよう正規化処理を行ったものを用いた。ノイズは独立なガウシアンノイズとし、ノイズの標準偏差を１．０とした。 For the numerical simulation, mass spectrum data of 26 samples (50≦m/z<650, spectral bin width=0.1 [m/z], total number of bins N=6000) was used, which was normalized to a maximum peak intensity K _max = 100. The noise was independent Gaussian noise, and the standard deviation of the noise was set to 1.0.

図１２は推定方法の評価結果の第１例を示す図である。評価のための指標としては、ＭＳＥ、λ_AIC／（ｆのＬ２ノルムの２乗）、Ｆ１scoreを用いた。ＭＳＥ（Mean Squared Error）は、平均二乗誤差であり、実際の値βと推定値β（ハット）との誤差の２乗をビン総数で平均化したものである。図中の数値は平均を示し、カッコ内の数値は標準誤差を示す。 FIG. 12 shows a first example of the evaluation results of the estimation method. The indices used for evaluation were MSE, λ _AIC /(the square of the L2 norm of f), and F1 score. MSE (Mean Squared Error) is the mean squared error, which is the square of the error between the actual value β and the estimated value β (hat), averaged over the total number of bins. The numbers in the figure indicate the average, and the numbers in parentheses indicate the standard error.

ＭＳＥは、値が小さいほど誤差が少ない。λ_AIC／（ｆのＬ２ノルムの２乗）は、ラッソ推定におけるピーク検出限界の指標となる。ここで、ｆは窓関数であり、-Ｊ≦ｊ≦Ｊでの観測関数の関数値を並べた（２Ｊ＋１）次元ベクトルである。窓関数ｆから構築した観測行列に基づくラッソ推定において、λ_AIC／（ｆのＬ２ノルムの２乗）は軟閾値と解釈できるため、ピーク検出限界の指標として取り扱うことができる。 The smaller the MSE value, the smaller the error. _{λ AIC} /(the square of the L2 norm of f) is an index of the peak detection limit in lasso estimation. Here, f is the window function, a (2J + 1)-dimensional vector that lists the function values of the observation function for -J≦j≦J. In lasso estimation based on the observation matrix constructed from the window function f, λ _AIC /(the square of the L2 norm of f) can be interpreted as a soft threshold and can therefore be treated as an index of the peak detection limit.

Ｆ１scoreは、二値分類手法の評価に用いられる指標であり、二値分類手法を用いた際の真陽性、偽陰性、偽陽性、真陰性の標本数をそれぞれｎＴＰ、ｎＦＮ、ｎＦＰ、ｎＴＮとすると、Ｆ１scoreは、Ｆ１score＝２・Precision・Recall／（Precision＋Recall）で計算される。ここで、Precision（精度）＝ｎＴＰ／（ｎＴＰ＋ｎＦＰ）であり、Recall（検出率）＝ｎＴＰ／（ｎＴＰ＋ｎＦＮ）である。Ｆ１scoreは、PrecisionとRecallとの調和平均である。スペクトルピークの有無を判定する問題は、スペクトルのビンでの信号値がゼロか非ゼロかを判別する二値分類問題と捉えることができるため、Ｆ１scoreを評価指標として用いることができる。 The F1score is an index used to evaluate binary classification methods. If the numbers of true positive, false negative, false positive, and true negative samples when using a binary classification method are nTP, nFN, nFP, and nTN, respectively, the F1score is calculated as F1score = 2 Precision Recall/(Precision + Recall). Here, Precision = nTP/(nTP + nFP) and Recall (detection rate) = nTP/(nTP + nFN). The F1score is the harmonic mean of Precision and Recall. The problem of determining the presence or absence of a spectral peak can be viewed as a binary classification problem of determining whether the signal value in a spectral bin is zero or non-zero, so the F1score can be used as an evaluation index.

図１２に示すように、本実施の形態では、比較例と比較してＭＳＥが小さい。すなわち、スペクトルピーク強度の推定精度が向上することが分かる。また、本実施の形態では、比較例と比較してλ_AIC／（ｆのＬ２ノルムの２乗）が小さい。すなわち、より強度の小さいスペクトルピークが検出可能であること、ピーク検出感度が向上していることが分かる。さらに、本実施の形態では、比較例と比較してＦ１scoreが大きい。すなわち、本実施の形態によれば、ピーク／非ピークの分類性能が向上することが分かる。 As shown in FIG. 12 , in this embodiment, the MSE is smaller than in the comparative example. That is, it can be seen that the estimation accuracy of the spectral peak intensity is improved. Furthermore, in this embodiment, λ _AIC /(the square of the L2 norm of f) is smaller than in the comparative example. That is, it can be seen that spectral peaks with lower intensity can be detected and peak detection sensitivity is improved. Furthermore, in this embodiment, the F1 score is larger than in the comparative example. That is, it can be seen that according to this embodiment, the peak/non-peak classification performance is improved.

図１３は推定方法の評価結果の第２例を示す図である。図１３では、本実施形態の各測定モードにおけるλ_AIC／（ｆのＬ２ノルムの２乗）を対比している。図１３に示すように、第１モード、第２モード、第３モードの順にλ_AIC／（ｆのＬ２ノルムの２乗）が小さくなっている。このことから、第３モードは、第１モード及び第２モードよりも、より強度の小さいスペクトルピークを検出できることが分かる。 FIG. 13 is a diagram showing a second example of the evaluation results of the estimation method. FIG. 13 compares λ _AIC /(the square of the L2 norm of f) in each measurement mode of this embodiment. As shown in FIG. 13, λ _AIC /(the square of the L2 norm of f) decreases in the order of the first mode, the second mode, and the third mode. This shows that the third mode can detect a spectral peak with a lower intensity than the first and second modes.

図１４は推定方法の評価結果の第３例を示す図である。図１４において、横軸は質量電荷比（ｍ／ｚ）を示し、縦軸は相対的信号強度を示す。図１４には、真のスペクトル信号（真正スペクトル信号に相当）、比較例による真正スペクトル信号の推定結果、本実施形態の真正スペクトル信号の推定結果を図示している。図１４中、符号Ｏは、真正スペクトル信号のピーク位置のうち、推定スペクトル信号が正しくピークをもつ位置を示し、符号Ｘは、真正スペクトルピーク信号の位置のうち、推定スペクトル信号が誤ってピークをもたない位置を示す。符号Ｏの数が多いほど、真正スペクトル信号のピークをより検出できていることを表すので、比較例に比べて、本実施形態の推定方法は優位性があることが分かる。 Figure 14 shows a third example of the evaluation results of the estimation method. In Figure 14, the horizontal axis represents the mass-to-charge ratio (m/z), and the vertical axis represents the relative signal intensity. Figure 14 illustrates the true spectral signal (corresponding to the true spectral signal), the estimation results of the true spectral signal according to the comparative example, and the estimation results of the true spectral signal according to this embodiment. In Figure 14, the symbol O indicates the position of the peaks in the true spectral signal where the estimated spectral signal correctly has a peak, and the symbol X indicates the position of the true spectral peak signal where the estimated spectral signal erroneously does not have a peak. The greater the number of symbols O, the more successfully the peaks of the true spectral signal are detected, which shows that the estimation method according to this embodiment is superior to the comparative example.

図１５は観測行列の構築の処理手順を示すフロー図である。なお、前述のとおり、測定系の性質が既知であり、観測行列Ｘが事前に十分な精度で明らかである場合には、観測行列の構築を改めて行う必要はない。以下、便宜上、処理の主体をスペクトル推定システム（以下、「システム」ともいう）として説明する。システムは、標準試料の分析種をイオン化して質量分離部１６に導入する（Ｓ１１）。システムは、ユーザの操作に基づいて、電圧パラメータを調整して測定窓（観測用フィルタ）をｍ／ｚ軸上で走査する（Ｓ１２）。 Figure 15 is a flow diagram showing the processing steps for constructing the observation matrix. As mentioned above, if the properties of the measurement system are known and the observation matrix X is known in advance with sufficient accuracy, there is no need to reconstruct the observation matrix. For convenience, the following description will focus on the spectrum estimation system (hereinafter also referred to as the "system") as the main processing element. The system ionizes the analytes in the standard sample and introduces them into the mass separation unit 16 (S11). Based on user operation, the system adjusts voltage parameters to scan the measurement window (observation filter) along the m/z axis (S12).

システムは、走査が終了したか否かを判定し（Ｓ１３）、走査が終了していない場合（Ｓ１３でＮＯ）、ステップＳ１２以降の処理を続ける。走査が終了した場合（Ｓ１３でＹＥＳ）、システムは、ｍ／ｚ軸上の連続信号を取得する（Ｓ１４）。システムは、ｍ／ｚ軸上の連続信号に対して観測スペクトル信号を算出するとともに、ピーク検出を行うことにより標準試料の分析種の真正スペクトル信号（標準スペクトル信号）を得る（Ｓ１５）。 The system determines whether the scan has finished (S13). If the scan has not finished (NO in S13), it continues processing from step S12 onwards. If the scan has finished (YES in S13), the system acquires a continuous signal on the m/z axis (S14). The system calculates an observed spectral signal for the continuous signal on the m/z axis and performs peak detection to obtain a true spectral signal (standard spectral signal) of the analyte in the standard sample (S15).

システムは、標準スペクトル信号、及び標準試料の分析種の観測スペクトル信号に基づいて観測関数及び観測行列を算出する（Ｓ１６）。観測関数及び観測行列の算出には、式（９）～式（１１）を用いることができる。システムは、算出した観測行列を記憶部５４に記憶し（Ｓ１７）、処理を終了する。 The system calculates an observation function and an observation matrix based on the standard spectral signal and the observed spectral signal of the analyte in the standard sample (S16). Equations (9) to (11) can be used to calculate the observation function and observation matrix. The system stores the calculated observation matrix in the memory unit 54 (S17) and terminates processing.

図１６は対象試料の分析種の真正スペクトル信号の推定の処理手順を示すフロー図である。システムは、対象試料の分析種をイオン化して質量分離部１６に導入する（Ｓ２１）。システムは、ユーザの操作に基づいて、電圧パラメータを調整して測定窓（観測用フィルタ）をｍ／ｚ軸上で走査する（Ｓ２２）。 Figure 16 is a flow diagram showing the processing steps for estimating the true spectral signal of the analyte in the target sample. The system ionizes the analyte in the target sample and introduces it into the mass separation unit 16 (S21). Based on user operation, the system adjusts the voltage parameters to scan the measurement window (observation filter) along the m/z axis (S22).

システムは、走査が終了したか否かを判定し（Ｓ２３）、走査が終了していない場合（Ｓ２３でＮＯ）、ステップＳ２２以降の処理を続ける。走査が終了した場合（Ｓ２３でＹＥＳ）、システムは、ｍ／ｚ軸上の連続信号を取得する（Ｓ２４）。 The system determines whether the scan has finished (S23). If the scan has not finished (NO in S23), the system continues processing from step S22 onwards. If the scan has finished (YES in S23), the system acquires continuous signals on the m/z axis (S24).

システムは、正則化パラメータλを選択し（Ｓ２５）、二乗誤差値（すなわち、観測スペクトル信号と、観測行列と推定スペクトル信号の積との二乗誤差）と、推定スペクトル信号の罰則値に正則化パラメータλを乗じた値との和が最小となるように真正スペクトル信号の推定解β（ハット）を算出する（Ｓ２６）。推定スペクトル信号の罰則値は、式（１２）の右辺の第２項のβのＬ１ノルムに相当する。真正スペクトル信号の推定解β（ハット）の算出は、式（１２）を用いることができる。 The system selects a regularization parameter λ (S25) and calculates an estimated solution β (hat) of the true spectral signal so as to minimize the sum of the squared error value (i.e., the squared error between the observed spectral signal and the product of the observation matrix and the estimated spectral signal) and the value obtained by multiplying the penalty value of the estimated spectral signal by the regularization parameter λ (S26). The penalty value of the estimated spectral signal corresponds to the L1 norm of β, the second term on the right-hand side of equation (12). Equation (12) can be used to calculate the estimated solution β (hat) of the true spectral signal.

システムは、真正スペクトル信号の推定解β（ハット）の非ゼロ要素の数を算出し（Ｓ２７）、正則化パラメータの評価指標が所定条件を充足するか否かを判定する（Ｓ２８）。正則化パラメータの評価指標は、式（１３）を用いることができる。所定条件を充足するか否かは、式（１４）を用いて、選択した正則化パラメータλが式（１３）の評価指標を最小にするか否かで判定できる。 The system calculates the number of non-zero elements in the estimated solution β (hat) of the true spectral signal (S27) and determines whether the evaluation index of the regularization parameter satisfies a predetermined condition (S28). The evaluation index of the regularization parameter can be calculated using equation (13). Whether the predetermined condition is satisfied can be determined by using equation (14) to determine whether the selected regularization parameter λ minimizes the evaluation index of equation (13).

正則化パラメータの評価指標が所定条件を充足しない場合（Ｓ２８でＮＯ）、システムは、ステップＳ２５以降の処理を続ける。正則化パラメータの評価指標が所定条件を充足する場合（Ｓ２８でＹＥＳ）、システムは、その正則化パラメータに対応する真正スペクトル信号の推定解を最終的な真正スペクトル信号の推定結果として出力し（Ｓ２９）、処理を終了する。 If the evaluation index of the regularization parameter does not satisfy the predetermined condition (NO in S28), the system continues processing from step S25 onwards. If the evaluation index of the regularization parameter satisfies the predetermined condition (YES in S28), the system outputs the estimated solution of the true spectral signal corresponding to that regularization parameter as the final estimated result of the true spectral signal (S29), and ends processing.

図２に例示したスペクトル推定装置５０は、例えば、パーソナルコンピュータ等を用いることができる。スペクトル推定装置５０は、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＧＰＵ、及び記録媒体読取部などで構成することができる。記録媒体（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ等の光学可読ディスク記憶媒体）に記録されたコンピュータプログラム（プログラム製品）を記録媒体読取部（例えば、光学ディスクドライブ）で読み取ってＲＡＭに格納することができる。ここで、コンピュータプログラムは、図１５及び図１６に記載された処理手順を含む。コンピュータプログラムを、ハードディスクに格納し、プログラム実行時にＲＡＭに格納してもよい。ＲＡＭに格納されたコンピュータプログラムをＣＰＵで実行させることにより、制御部５１、観測スペクトル信号算出部５２、観測行列算出部５３、スペクトル推定部５５、表示処理部５６、及び標準スペクトル信号算出部５７における各処理を実行することができる。コンピュータプログラムは、記録媒体読取部で読み取る構成に代えて、インターネットなどのネットワークを介して他のコンピュータ又はネットワークデバイス等からダウンロードしてもよい。 The spectral estimation device 50 illustrated in FIG. 2 may be implemented, for example, by a personal computer. The spectral estimation device 50 may be configured with a CPU, ROM, RAM, GPU, and recording medium reader. A computer program (program product) recorded on a recording medium (e.g., an optically readable disk storage medium such as a CD-ROM) may be read by a recording medium reader (e.g., an optical disk drive) and stored in RAM. Here, the computer program includes the processing steps described in FIGS. 15 and 16. The computer program may be stored on a hard disk and then stored in RAM during program execution. By executing the computer program stored in RAM on the CPU, the control unit 51, observed spectral signal calculation unit 52, observation matrix calculation unit 53, spectral estimation unit 55, display processing unit 56, and standard spectral signal calculation unit 57 can perform their respective processes. Instead of being read by a recording medium reader, the computer program may be downloaded from another computer or network device via a network such as the Internet.

本実施の形態のスペクトル推定装置は、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づく観測スペクトル信号を取得する観測スペクトル信号取得部と、前記観測スペクトル信号を目的変数とし、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有し、前記観測用フィルタの特性を表す観測関数を要素とする観測行列を説明変数とし、前記分析種の真正スペクトル信号に関するスパース性に基づいて前記真正スペクトル信号を推定する推定部とを備える。 The spectral estimation device of this embodiment includes an observation spectral signal acquisition unit that acquires an observation spectral signal based on a detection signal related to an analyte in a target sample, acquired using an observation filter; and an estimation unit that uses the observation spectral signal as a response variable, an observation matrix having a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width and whose elements are observation functions that represent the characteristics of the observation filter, and estimates the true spectral signal based on the sparsity of the true spectral signal of the analyte.

本実施の形態のスペクトル推定装置において、前記観測用フィルタには、連続する複数のスペクトルビンに亘る質量電荷比（ｍ／ｚ）を有する、イオン化された分析種が導入される。 In the spectral estimation device of this embodiment, ionized analytes having mass-to-charge ratios (m/z) spanning multiple consecutive spectral bins are introduced into the observation filter.

本実施の形態のスペクトル推定装置において、前記推定部は、前記観測スペクトル信号と、前記観測行列及び推定された真正スペクトル信号の積との二乗誤差と、推定された真正スペクトル信号のスパース性に基づく罰則項の値に正則化パラメータを乗じた値との和が最小になるようにして、前記真正スペクトル信号を推定する。 In the spectral estimation device of this embodiment, the estimation unit estimates the true spectral signal by minimizing the sum of the squared error between the observed spectral signal and the product of the observation matrix and the estimated true spectral signal, and the value obtained by multiplying the value of a penalty term based on the sparsity of the estimated true spectral signal by a regularization parameter.

本実施の形態のスペクトル推定装置は、前記観測関数によって特性が表された観測用フィルタに導入される前記分析種の真正スペクトル信号の推定解の値が非ゼロであるスペクトルビンの数を小さくする前記正則化パラメータを選択する選択部を備える。 The spectral estimation device of this embodiment includes a selection unit that selects the regularization parameter that reduces the number of spectral bins in which the estimated solution value of the true spectral signal of the analyte, which is introduced into the observation filter whose characteristics are represented by the observation function, is non-zero.

本実施の形態のスペクトル推定装置は、観測用フィルタを用いて取得した、マススペクトルのピークの位置が既知である標準試料の分析種に関する信号に基づく標準スペクトル信号を取得する標準スペクトル信号取得部と、観測スペクトル信号ｙと、前記標準スペクトル信号から構築される行列Ｂと窓関数ｆとの積（Ｂｆ）との誤差が最小になるようにして窓関数ｆを算出し、その結果に基づいて観測行列Ｘを構築する観測行列算出部とを備え、前記推定部は、前記観測行列算出部で算出した観測行列を用いて、前記真正スペクトル信号を推定する。 The spectrum estimation device of this embodiment includes a standard spectrum signal acquisition unit that acquires a standard spectrum signal based on a signal related to an analyte in a standard sample, the mass spectrum peak positions of which are known, acquired using an observation filter; and an observation matrix calculation unit that calculates a window function f so as to minimize the error between the observed spectrum signal y and the product (Bf) of a matrix B constructed from the standard spectrum signal and a window function f, and constructs an observation matrix X based on the result. The estimation unit estimates the true spectrum signal using the observation matrix calculated by the observation matrix calculation unit.

本実施の形態のスペクトル推定装置は、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づいて算出された観測スペクトル信号を入力した場合に、前記分析種の真正スペクトル信号を推定する学習モデルと、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づいて観測スペクトル信号を算出する観測スペクトル信号算出部とを備え、前記観測スペクトル信号算出部で算出した観測スペクトル信号を前記学習モデルに入力して、前記真正スペクトル信号を推定する。 The spectral estimation device of this embodiment includes a learning model that, when input, estimates a true spectral signal of an analyte in a target sample, the true spectral signal of the analyte, when the true spectral signal is calculated based on the detection signal of the analyte in the target sample obtained using an observation filter; and an observed spectral signal calculation unit that calculates the observed spectral signal based on the detection signal of the analyte in the target sample obtained using the observation filter. The true spectral signal is estimated by inputting the observed spectral signal calculated by the observed spectral signal calculation unit into the learning model.

本実施の形態のスペクトル推定システムは、前述のスペクトル推定装置と、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号を出力するスペクトル測定装置とを備え、前記スペクトル推定装置は、前記スペクトル測定装置が出力する検出信号に基づいて真正スペクトル信号を推定する。 The spectral estimation system of this embodiment includes the aforementioned spectral estimation device and a spectrometer that outputs a detection signal related to the analyte of the target sample acquired using an observation filter, and the spectral estimation device estimates a true spectral signal based on the detection signal output by the spectrometer.

本実施の形態のコンピュータプログラムは、コンピュータに、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づく観測スペクトル信号を取得し、前記観測スペクトル信号を目的変数とし、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有し、前記観測用フィルタの特性を表す観測関数を要素とする観測行列を説明変数とし、前記分析種の真正スペクトル信号に関するスパース性に基づいて前記真正スペクトル信号を推定する、処理を実行させる。 The computer program of this embodiment causes a computer to execute the following process: acquire an observed spectral signal based on a detection signal related to an analyte in a target sample obtained using an observation filter; use the observed spectral signal as a response variable; use an observation matrix as an explanatory variable, the observation matrix having a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width and having elements that are observation functions representing the characteristics of the observation filter; and estimate the true spectral signal based on the sparsity of the true spectral signal of the analyte.

本実施の形態のスペクトル推定方法は、観測用フィルタを用いて取得した、対象試料の分析種に関する検出信号に基づく観測スペクトル信号を取得し、前記観測スペクトル信号を目的変数とし、スペクトルビン幅以上の帯域幅を有し、前記観測用フィルタの特性を表す観測関数を要素とする観測行列を説明変数とし、前記分析種の真正スペクトル信号に関するスパース性に基づいて前記真正スペクトル信号を推定する。 The spectral estimation method of this embodiment acquires an observed spectral signal based on a detection signal related to an analyte in a target sample, acquired using an observation filter; the observed spectral signal is used as a response variable; an observation matrix having a bandwidth equal to or greater than the spectral bin width and whose elements are observation functions representing the characteristics of the observation filter is used as an explanatory variable; and the true spectral signal is estimated based on the sparsity of the true spectral signal of the analyte.

上述のように、本実施の形態の推定方法は、観測対象に対して、測定窓を広げて行う低分解能観測によって得られた観測スペクトル信号に対して線形観測モデルを適用し、観測対象が有すると期待されるスパース性を含む性質を事前知識として利用して目的のスペクトルを推定する（スパース推定）。観測対象のスペクトルに関する事前知識を利用することにより、低分解能観測で得られた、複数のスペクトル成分が混在する観測信号から高解像スペクトルを高精度・高感度で復元することができる。また、本実施の形態の推定方法によれば、スペクトルのピーク強度推定精度が向上するとともに、スペクトルのピーク検出感度、ピーク分類性能も向上する。さらに、本実施の形態では、測定条件によって、測定窓の幅以下のスペクトル分解能を達成することができる。測定系のハードウェアの改変をすることなく、ソフトウェアによる処理の追加のみによって実装することも可能である。 As described above, the estimation method of this embodiment applies a linear observation model to the observed spectral signal obtained by low-resolution observation of the observation target with a wide measurement window, and estimates the target spectrum using prior knowledge, including sparsity, expected properties of the observation target. By utilizing prior knowledge about the spectrum of the observation target, a high-resolution spectrum can be reconstructed with high accuracy and sensitivity from the observed signal obtained by low-resolution observation, which contains a mixture of multiple spectral components. Furthermore, the estimation method of this embodiment improves the accuracy of spectral peak intensity estimation, as well as spectral peak detection sensitivity and peak classification performance. Furthermore, this embodiment can achieve a spectral resolution equal to or less than the width of the measurement window, depending on the measurement conditions. It can also be implemented by simply adding software processing, without modifying the hardware of the measurement system.

上述の実施の形態では、質量分析におけるマススペクトルについて説明したが、本実施の形態は、質量分析の分野に限定されるものでない。低分解能観測によって、例えば、連続する複数のスペクトルビンに関するスペクトル信号が混在して同時に観測されるような観測系（例えば、分光分析など）に対しても本実施の形態を適用することができる。 In the above embodiment, we have described mass spectra in mass spectrometry, but this embodiment is not limited to the field of mass spectrometry. This embodiment can also be applied to observation systems (e.g., spectroscopic analysis) in which low-resolution observations allow simultaneous observation of a mixture of spectral signals from multiple consecutive spectral bins.

１０スペクトル測定装置
１１試料注入部
１２標準試料供給部
１３流路切替バルブ
１４イオン化部
１５イオン光学系
１６質量分離部
１７検出部
１８電圧発生部
１９操作部
２０制御部
５０スペクトル推定装置
５１制御部
５２観測スペクトル信号算出部
５３観測行列算出部
５４記憶部
５５スペクトル推定部
５５１パラメータ選択部
５５５学習モデル
５６表示処理部
５７標準スペクトル信号算出部
６０表示装置 REFERENCE SIGNS LIST 10 Spectrum measurement device 11 Sample injection section 12 Standard sample supply section 13 Flow path switching valve 14 Ionization section 15 Ion optical system 16 Mass separation section 17 Detection section 18 Voltage generation section 19 Operation section 20 Control section 50 Spectrum estimation device 51 Control section 52 Observed spectrum signal calculation section 53 Observation matrix calculation section 54 Memory section 55 Spectrum estimation section 551 Parameter selection section 555 Learning model 56 Display processing section 57 Standard spectrum signal calculation section 60 Display device

Claims

an observation spectrum signal acquisition unit that acquires an observation spectrum signal based on a detection signal related to an analyte of a target sample, the detection signal being acquired using an observation filter;
an estimating unit that uses the observed spectral signal as a response variable, an observation matrix having a bandwidth equal to or greater than a spectral bin width and having elements each of which is an observation function representing a characteristic of the observation filter as an explanatory variable, and estimates the true spectral signal based on sparsity related to the true spectral signal of the analyte.
Spectral estimator.

the observation filter introduces ionized analytes having mass-to-charge ratios (m/z) spanning a plurality of contiguous spectral bins;
The spectral estimation device according to claim 1 .

The estimation unit
the true spectral signal is estimated so as to minimize the sum of a square error between the observed spectral signal and a product of the observation matrix and the estimated true spectral signal, and a value obtained by multiplying a value of a penalty term based on the sparsity of the estimated true spectral signal by a regularization parameter.
The spectral estimation device according to claim 1 or 2.

a selection unit that selects the regularization parameter that reduces the number of spectral bins in which the value of an estimate of the true spectral signal of the analyte that is introduced into the observation filter whose characteristics are represented by the observation function is non-zero;
The spectral estimation device according to claim 3 .

a standard spectrum signal acquisition unit that acquires a standard spectrum signal based on a signal related to an analyte of a standard sample, the mass spectrum peak position of which is known, acquired using an observation filter;
an observation matrix calculation unit that calculates a window function so as to minimize an error between an observed spectrum signal and a product of a matrix constructed from the standard spectrum signal and a window function, and constructs an observation matrix based on the result of the calculation;
the estimation unit estimates the true spectral signal using the observation matrix calculated by the observation matrix calculation unit.
The spectral estimation device according to any one of claims 1 to 4.

A spectral estimation device according to any one of claims 1 to 5 ;
a spectrometer for outputting a detection signal relating to an analyte of a target sample, the detection signal being acquired using an observation filter;
the spectrum estimation device estimates a true spectrum signal based on the detection signal output by the spectrum measurement device;
Spectral estimation system.

On the computer,
obtaining an observed spectrum signal based on a detection signal relating to an analyte of the target sample obtained using the observation filter;
the observed spectral signal is used as a response variable, an observation matrix having a bandwidth equal to or greater than a spectral bin width and having elements each of which is an observation function representing a characteristic of the observation filter is used as an explanatory variable, and the true spectral signal is estimated based on sparsity related to the true spectral signal of the analyte.
A computer program that executes a process.

obtaining an observed spectrum signal based on a detection signal relating to an analyte of the target sample obtained using the observation filter;
the observed spectral signal is used as a response variable, an observation matrix having a bandwidth equal to or greater than a spectral bin width and having elements each of which is an observation function representing a characteristic of the observation filter is used as an explanatory variable, and the true spectral signal is estimated based on sparsity related to the true spectral signal of the analyte.
Spectral estimation methods.