JP7721166B2 - 放射性化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、放射性化合物及びその製造方法、並びに放射性医薬組成物に関する。
がん細胞は一般的にアミノ酸等の栄養源を多く取り込むことが知られている。そのため、放射性核種で標識されたアミノ酸誘導体を開発すれば、多様な癌の診断や治療に有用と考えられる。実際、核医学診断を目的として放射性フッ素標識チロシン誘導体、フェニルアラニン誘導体や放射性ヨウ素標識チロシン誘導体等が開発され、数多くの臨床研究が行われている（例えば、非特許文献１）。また、α線放出核種であるアスタチン－２１１（211Ａｔ）で標識されたアミノ酸誘導体によれば、α線による核医学治療が可能となり、診断と治療を一体的に行うことができることが期待される。現在までに、211Ａｔ標識薬剤として211Ａｔ標識チロシン誘導体や211Ａｔ標識フェニルアラニン誘導体が開発されている（例えば、非特許文献２）。
Front. Chem. 2018 Jan 1555(124).
Oncotarget. 2020 Apr 14, 11(15): 1388-1398.
これまでに開発されてきた放射性フッ素や放射性ヨウ素で標識されたアミノ酸誘導体は、生体内安定性が高く、腫瘍への高い取り込みを示し、その有用性が認められてきた。しかし、211Ａｔ標識アミノ酸誘導体は、腫瘍への高い取り込みを示す一方で、生体内で211Ａｔの脱落が観察され、胃や甲状腺への非特異的集積が問題である。これは被ばくによる副作用の増強を招くだけでなく、腫瘍組織での放射活性が低下し、十分な治療効果が得られないことにも繋がる。そのため、生体内で高い安定性を有する211Ａｔ標識アミノ酸誘導体の開発が望まれている。
本発明は、新規な放射性化合物に関し、特に高い生体安定性を有する放射性化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、新規な放射性化合物に関し、特に高い生体安定性を有する放射性化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、以下の態様を包含する。
＜１＞ 下記式（Ｉ）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１＞ 下記式（Ｉ）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒaは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｘは、下記式（ｘ１）、式（ｘ２）又は式（ｘ３）で表される基を示し、
Ｒaは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｘは、下記式（ｘ１）、式（ｘ２）又は式（ｘ３）で表される基を示し、
（式中、＊はα炭素への結合部位を示し、＊＊は他方の結合部位を示す。）
Ｙは、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、
†は、不斉炭素を示す。］
＜２＞ Ｒaは、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を示す、上記＜１＞に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３＞ 下記式（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）又は（Ｉｂ－３）で表される、上記＜１＞又は＜２＞に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｙは、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、
†は、不斉炭素を示す。］
＜２＞ Ｒaは、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を示す、上記＜１＞に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３＞ 下記式（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）又は（Ｉｂ－３）で表される、上記＜１＞又は＜２＞に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
［式中、Ｙは前記に同じ。］
＜４＞ 下記工程〔１〕～〔４〕を含む、上記＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
〔１〕下記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する工程；
＜４＞ 下記工程〔１〕～〔４〕を含む、上記＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
〔１〕下記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する工程；
（式中、
Ｚ1は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基の保護基又はＲbを示し、
Ｚ2は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒa、Ｒb、†は前記に同じ。）
〔２〕下記式（II）で表される化合物（ii）を提供する工程；
Ｚ1は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基の保護基又はＲbを示し、
Ｚ2は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒa、Ｒb、†は前記に同じ。）
〔２〕下記式（II）で表される化合物（ii）を提供する工程；
［式中、Ｌ1は、それぞれ独立に脱離基を示す。］
〔３〕（ａ）上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換、及び、（ｂ）上記化合物（ii）における他方のＬ1の、Ｙ［式中、Ｙは前記に同じ。］への置換を行い、下記式（III）で表される化合物（iii）を得る工程；
〔３〕（ａ）上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換、及び、（ｂ）上記化合物（ii）における他方のＬ1の、Ｙ［式中、Ｙは前記に同じ。］への置換を行い、下記式（III）で表される化合物（iii）を得る工程；
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2は前記に同じ。］
〔４〕上記化合物（iii）の保護基を脱保護する工程
＜５＞ 上記＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、放射性医薬組成物。
＜６＞ 画像診断用である、上記＜５＞に記載の放射性医薬組成物。
＜７＞ 治療用である、上記＜５＞に記載の放射性医薬組成物。
〔４〕上記化合物（iii）の保護基を脱保護する工程
＜５＞ 上記＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、放射性医薬組成物。
＜６＞ 画像診断用である、上記＜５＞に記載の放射性医薬組成物。
＜７＞ 治療用である、上記＜５＞に記載の放射性医薬組成物。
本発明により新規な放射性化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の放射性化合物は、高い生体安定性を有する。
［放射性化合物］
本発明の放射性化合物（以下、本発明の化合物ともいう）は、下記式（Ｉ）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の放射性化合物（以下、本発明の化合物ともいう）は、下記式（Ｉ）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩である。
［式中、
Ｒaは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｘは、下記式（ｘ１）、式（ｘ２）又は式（ｘ３）で表される基を示し、
Ｒaは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｘは、下記式（ｘ１）、式（ｘ２）又は式（ｘ３）で表される基を示し、
（式中、＊はα炭素への結合部位を示し、＊＊は他方の結合部位を示す。）
Ｙは、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、
†は、不斉炭素を示す。］
Ｙは、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、
†は、不斉炭素を示す。］
Ｒa及びＲbにおける「炭素数１～６のアルキル基」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキル基、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。
Ｒaは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、より好ましくは水素原子又はメチル基を示し、更に好ましくは水素原子である。
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、より好ましくは水素原子又はメチル基を示し、更に好ましくは水素原子である。
Ｒbは、好ましくは２つがともに水素原子、又は、一方が水素原子であり、他方が上記アルキル基であり、より好ましくは２つがともに水素原子である。
Ｙは、放射性ハロゲン原子であり、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、好ましくは18Ｆ、125Ｉ又は211Ａｔ、より好ましくは125Ｉ又は211Ａｔを示す。
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、好ましくは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、より好ましくは水素原子又はメチル基を示し、更に好ましくは水素原子である。
Ｒbは、好ましくは２つがともに水素原子、又は、一方が水素原子であり、他方が上記アルキル基であり、より好ましくは２つがともに水素原子である。
Ｙは、放射性ハロゲン原子であり、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、好ましくは18Ｆ、125Ｉ又は211Ａｔ、より好ましくは125Ｉ又は211Ａｔを示す。
本発明の化合物は不斉炭素を有する。不斉炭素である†Ｃ炭素の立体配置は、下記Ｌ配置
又は、下記Ｄ配置
［式中、Ｒa、Ｒｂ、Ｘは前記に同じ。］
のいずれでもあってよく、Ｌ配置であることが好ましい。
のいずれでもあってよく、Ｌ配置であることが好ましい。
式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒaは、水素原子又はメチル基を示し、かつ、Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を示す。
本発明の化合物の好ましい態様として、下記式（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）又は（Ｉａ－３）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
［式中、Ｒa、Ｒｂ、Ｙ、†は前記に同じ。］
本発明の化合物のより好ましい態様として、下記式（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）又は（Ｉｂ－３）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
［式中、Ｙは前記に同じ。］
本発明の化合物は、上記式（Ｉ）で表される放射性化合物の薬学的に許容される塩であってもよい。塩としては、酸付加塩、塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれであってもよい。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、無機塩基塩、有機塩基塩のいずれであってもよい。無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩が挙げられる。
本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物であってもよい。溶媒は、薬学的に許容される溶媒であれば特に限定されない。
酸付加塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれであってもよい。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、無機塩基塩、有機塩基塩のいずれであってもよい。無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩が挙げられる。
本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物であってもよい。溶媒は、薬学的に許容される溶媒であれば特に限定されない。
本発明の化合物は、後述する画像診断用、治療用等の放射性医薬組成物の有効成分として好適に使用することができる。
［製造方法］
式（Ｉ）で示される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、下記工程〔１〕～〔４〕を含む方法により製造することができる。
〔１〕下記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する工程；
式（Ｉ）で示される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、下記工程〔１〕～〔４〕を含む方法により製造することができる。
〔１〕下記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する工程；
（式中、
Ｚ1は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基の保護基又はＲbを示し、
Ｚ2は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示し、
Ｒa、Ｒb、†は前記に同じ。）
〔２〕下記式（II）で表される化合物（ii）を提供する工程；
Ｚ1は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基の保護基又はＲbを示し、
Ｚ2は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示し、
Ｒa、Ｒb、†は前記に同じ。）
〔２〕下記式（II）で表される化合物（ii）を提供する工程；
［式中、Ｌ1は、それぞれ独立に脱離基を示す。］
〔３〕（ａ）上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換、及び、（ｂ）上記化合物（ii）における他方のＬ1の、Ｙ［式中、Ｙは前記に同じ。］への置換を行い、下記式（III）で表される化合物（iii）を得る工程；
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2は前記に同じ。］
〔４〕上記化合物（iii）の保護基を脱保護する工程
〔４〕上記化合物（iii）の保護基を脱保護する工程
＜工程〔１〕＞
工程〔１〕において、上記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する。
式（ｙ１）で表される化合物は、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいヒスチジン又はそのα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型誘導体である。式（ｙ２）で表される化合物は、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいチロシン又はそのα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型誘導体である。式（ｙ３）で表される化合物は、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型トリプトファン又はその誘導体である。
アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等が例示される。
カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が例示される。
化合物（ｉ）において、本発明の製造方法の反応効率の観点から、好ましくは、Ｚ1はアミノ基の保護基であり、かつ、Ｚ２はカルボキシ基の保護基であり、より好ましくは、Ｚ1及びＺ２は同一の条件で脱保護できるアミノ基の保護基とカルボキシ基の保護基の組み合わせであり、更に好ましくは、トリフルオロ酢酸等の酸触媒により脱保護できるアミノ基の保護基とカルボキシ基の保護基の組み合わせである。このような組み合わせとして、例えば、Ｚ１がＢｏｃ基であり、Ｚ２がｔｅｒｔ－ブチル基である組み合わせが挙げられる。
アミノ基の保護基及びカルボキシ基の保護基の導入は、常法により行うことができる。
工程〔１〕において、上記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する。
式（ｙ１）で表される化合物は、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいヒスチジン又はそのα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型誘導体である。式（ｙ２）で表される化合物は、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいチロシン又はそのα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型誘導体である。式（ｙ３）で表される化合物は、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型トリプトファン又はその誘導体である。
アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等が例示される。
カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が例示される。
化合物（ｉ）において、本発明の製造方法の反応効率の観点から、好ましくは、Ｚ1はアミノ基の保護基であり、かつ、Ｚ２はカルボキシ基の保護基であり、より好ましくは、Ｚ1及びＺ２は同一の条件で脱保護できるアミノ基の保護基とカルボキシ基の保護基の組み合わせであり、更に好ましくは、トリフルオロ酢酸等の酸触媒により脱保護できるアミノ基の保護基とカルボキシ基の保護基の組み合わせである。このような組み合わせとして、例えば、Ｚ１がＢｏｃ基であり、Ｚ２がｔｅｒｔ－ブチル基である組み合わせが挙げられる。
アミノ基の保護基及びカルボキシ基の保護基の導入は、常法により行うことができる。
＜工程〔２〕＞
工程〔２〕において、式（II）で表される化合物（ii）を提供する
化合物（ii）は、例えばペンタエリトリトールの隣接する２つのヒドロキシ基を２，２－ジメトキシプロパンと反応させアセタール保護し、他の２つのヒドロキシ基を活性化剤と反応させ脱離基とし、得ることができる。
Ｌ1が示す脱離基としては、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、－ＯＴｆ）基、ノナフルオロブタンスルホナート（ノナフラート）基、ｐ－トルエンスルホナート（トシラート）基、メタンスルホナート（メシラート）基、ｐ－ニトロスルホニルオキシ（ノシラート）基等が挙げられる。中でも、反応性の観点から、好ましくは、トリフルオロメタンスルホナート基、ノナフルオロブタンスルホナート基である。
工程〔２〕において、式（II）で表される化合物（ii）を提供する
化合物（ii）は、例えばペンタエリトリトールの隣接する２つのヒドロキシ基を２，２－ジメトキシプロパンと反応させアセタール保護し、他の２つのヒドロキシ基を活性化剤と反応させ脱離基とし、得ることができる。
Ｌ1が示す脱離基としては、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、－ＯＴｆ）基、ノナフルオロブタンスルホナート（ノナフラート）基、ｐ－トルエンスルホナート（トシラート）基、メタンスルホナート（メシラート）基、ｐ－ニトロスルホニルオキシ（ノシラート）基等が挙げられる。中でも、反応性の観点から、好ましくは、トリフルオロメタンスルホナート基、ノナフルオロブタンスルホナート基である。
＜工程〔３〕＞
工程〔３〕において、（ａ）上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換、及び、（ｂ）上記化合物（ii）における他方のＬ1の、Ｙ［式中、Ｙは前記に同じ。］への置換を行い、前記式（III）で表される化合物（iii）を得る。
工程〔３〕において、（ａ）上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換、及び、（ｂ）上記化合物（ii）における他方のＬ1の、Ｙ［式中、Ｙは前記に同じ。］への置換を行い、前記式（III）で表される化合物（iii）を得る。
（工程（ａ））
工程（ａ）では、上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換を行う。
反応は、１モルの化合物（ｉ）に対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．５～２モルの化合物（ii）を反応させることができる。
反応は、必要に応じて１モルの化合物（ｉ）に対して、例えば０．１～過剰量モル、好ましくは０．５～１０モルの塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、２，６－ルチジン等の有機塩基等；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。
反応は、反応進行性の観点から、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒が例示されるが、これに限定されるものではない。溶媒は、単一溶媒又は２以上の溶媒の混合溶媒のいずれであってもよい。
工程（ａ）では、上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換を行う。
反応は、１モルの化合物（ｉ）に対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．５～２モルの化合物（ii）を反応させることができる。
反応は、必要に応じて１モルの化合物（ｉ）に対して、例えば０．１～過剰量モル、好ましくは０．５～１０モルの塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、２，６－ルチジン等の有機塩基等；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。
反応は、反応進行性の観点から、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒が例示されるが、これに限定されるものではない。溶媒は、単一溶媒又は２以上の溶媒の混合溶媒のいずれであってもよい。
（工程（ｂ））
工程（ｂ）では、上記化合物（ii）における他方のＬ１の放射性原子Ｙ［Ｙは前記に同じ。］への置換を行う。
反応は、１モルの化合物（ii）又は工程（ａ）で得られた化合物に対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．５～５モルのハロゲン化剤を反応させることができる。
ハロゲン化剤としては、Ｙに対応する放射性ハロゲン分子、Ｙのナトリウム等のアルカリ金属塩、Ｙの酸化物、Ｎ－ハロゲンスクシンイミド等が挙げられる。
反応は、必要に応じて１モルの化合物（ii）又は工程（ａ）で得られた化合物に対して、例えば０．１～過剰量モル、好ましくは０．５～１０モルの塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、２，６－ルチジン等の有機塩基等；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。中でも、反応性の観点から、好ましくは有機塩基である。また、溶媒を兼ねることができるとの観点から、より好ましくは、室温で液体の有機塩基である。
反応温度、反応時間は、当業者が適宜設定することができる。反応温度は、例えば０～４０℃とすることができる。反応時間は、例えば３０分間～１０日間とすることができる。
反応は、反応進行性の観点から、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒が例示されるが、これに限定されるものではない。溶媒は、単一溶媒又は２以上の溶媒の混合溶媒のいずれであってもよい。
工程（ｂ）では、上記化合物（ii）における他方のＬ１の放射性原子Ｙ［Ｙは前記に同じ。］への置換を行う。
反応は、１モルの化合物（ii）又は工程（ａ）で得られた化合物に対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．５～５モルのハロゲン化剤を反応させることができる。
ハロゲン化剤としては、Ｙに対応する放射性ハロゲン分子、Ｙのナトリウム等のアルカリ金属塩、Ｙの酸化物、Ｎ－ハロゲンスクシンイミド等が挙げられる。
反応は、必要に応じて１モルの化合物（ii）又は工程（ａ）で得られた化合物に対して、例えば０．１～過剰量モル、好ましくは０．５～１０モルの塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、２，６－ルチジン等の有機塩基等；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。中でも、反応性の観点から、好ましくは有機塩基である。また、溶媒を兼ねることができるとの観点から、より好ましくは、室温で液体の有機塩基である。
反応温度、反応時間は、当業者が適宜設定することができる。反応温度は、例えば０～４０℃とすることができる。反応時間は、例えば３０分間～１０日間とすることができる。
反応は、反応進行性の観点から、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒が例示されるが、これに限定されるものではない。溶媒は、単一溶媒又は２以上の溶媒の混合溶媒のいずれであってもよい。
工程（ａ）及び工程（ｂ）の順序は限定されず、工程（ａ）を行った後工程（ｂ）を行っても、工程（ｂ）を行った後工程（ａ）を行ってもよく、放射性同位体を扱う工程を少なくする観点から、好ましくは工程（ａ）を行った後工程（ｂ）を行う。
工程（ａ）を行った後工程（ｂ）を行う場合の反応スキームを下記に示す。
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ1は前記に同じ。］
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ1は前記に同じ。］
工程（ｂ）を行った後工程（ａ）を行う場合の反応スキームを下記に示す。
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ1は前記に同じ。］
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｌ1は前記に同じ。］
このようにして得られる式（III）で表される化合物（iii）は、必要に応じて濾過、濃縮、抽出等の単離工程、及び／又はカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の精製工程を経た後に、次の工程〔４〕に付すことができる。また、工程（ａ）及び工程（ｂ）の間に、必要に応じて濾過、濃縮、抽出等の単離工程、及び／又はカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の精製工程を経て目的化合物を得ることができる。
＜工程〔４〕＞
工程〔４〕において、上記化合物（iii）の保護基を脱保護する。化合物（iii）の保護基とは、化合物（ｉ）に由来するＺ1がアミノ基の保護基である場合及びＺ2がカルボキシ基の保護基である場合、並びに、化合物（ii）に由来するネオペンチル構造のアセタール保護基である。
工程〔４〕において、上記化合物（iii）の保護基を脱保護する。化合物（iii）の保護基とは、化合物（ｉ）に由来するＺ1がアミノ基の保護基である場合及びＺ2がカルボキシ基の保護基である場合、並びに、化合物（ii）に由来するネオペンチル構造のアセタール保護基である。
保護基の脱保護は、常法により行うことができる。
ネオペンチル構造のアセタール保護基は、１モルの化合物（iii）に対して、例えば０．１モル～過剰量、好ましくは０．５モル～１０モル程度の酸触媒を用いて、脱保護を行うことができる。
酸触媒としては、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。中でも、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
反応温度、反応時間は、当業者が適宜設定することができる。反応温度は、例えば１０～４０℃程度とすることができる。反応時間は、例えば３０分間～２４時間程度とすることができる。
反応は、反応進行性の観点から、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、水等の水性溶媒が挙げられる。
Ｚ1がＢｏｃ基であり、かつ、Ｚ２がｔｅｒｔ－ブチル基である場合、上記の酸触媒を用いた脱保護により、同時に脱保護が行えるため好ましい。
ネオペンチル構造のアセタール保護基は、１モルの化合物（iii）に対して、例えば０．１モル～過剰量、好ましくは０．５モル～１０モル程度の酸触媒を用いて、脱保護を行うことができる。
酸触媒としては、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。中でも、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
反応温度、反応時間は、当業者が適宜設定することができる。反応温度は、例えば１０～４０℃程度とすることができる。反応時間は、例えば３０分間～２４時間程度とすることができる。
反応は、反応進行性の観点から、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、水等の水性溶媒が挙げられる。
Ｚ1がＢｏｃ基であり、かつ、Ｚ２がｔｅｒｔ－ブチル基である場合、上記の酸触媒を用いた脱保護により、同時に脱保護が行えるため好ましい。
工程〔４〕において、必要に応じて濾過、濃縮、抽出等の単離工程、及び／又はカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の精製工程を経て目的の式（Ｉ）で示される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
かくして、本発明の放射性化合物が製造される。本発明の放射性化合物が合成されたことは、例えば１Ｈ－ＮＭＲ測定、13Ｃ－ＮＭＲ測定、質量分析等の公知の手段により確認することができる。
上記製造方法において、式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）以外の、α炭素に結合するアミノ基及びカルボキシ基が保護されていてもよいα－アミノ酸又はそのα－アルキル型及び／若しくはＮ－アルキル型誘導体を提供し、当該アミノ酸に由来する放射性化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
このようなα－アミノ酸として、側鎖にアミノ基を有するリシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン；側鎖にヒドロキシ基を有するセリン、スレオニン等が挙げられる。
また、このようなα－アミノ酸として、側鎖にアミノ基及びヒドロキシ基を有さないグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、システイン、メチオニン等も挙げられる。ただしこの場合、上記工程〔３〕中の工程（ａ）では、α炭素に結合するアミノ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換を行う。
このようにして得られる放射性化合物の一例を以下に示す。
このようなα－アミノ酸として、側鎖にアミノ基を有するリシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン；側鎖にヒドロキシ基を有するセリン、スレオニン等が挙げられる。
また、このようなα－アミノ酸として、側鎖にアミノ基及びヒドロキシ基を有さないグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、システイン、メチオニン等も挙げられる。ただしこの場合、上記工程〔３〕中の工程（ａ）では、α炭素に結合するアミノ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換を行う。
このようにして得られる放射性化合物の一例を以下に示す。
［放射性医薬組成物］
本発明は、上記放射性化合物又はその塩を有効成分とする放射性医薬組成物を提供する。
本発明は、上記放射性化合物又はその塩を有効成分とする放射性医薬組成物を提供する。
放射性医薬は、上記放射性化合物又はその塩を有効成分として含む他、必要に応じて、１種類又は２種類以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として調製できる。担体として、水性緩衝液、酸、及び塩基等のｐＨ調節剤、アスコルビン酸やｐ－アミノ安息香酸等の安定化剤、Ｄ－マンニトール等の賦形剤、等張化剤、並びに保存剤等を例示できる。また、放射化学的純度を改良するのに役立つクエン酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウム等の化合物を添加してもよい。放射性医薬組成物は、水溶液の形態、凍結溶液の形態、及び凍結乾燥品のいずれでも提供が可能である。
本発明の放射性医薬組成物は、例えば、画像診断用に用いることができる。
画像診断としては、例えば、単一光子放射断層撮影（Single Photon Emission Computed Tomography，単に「ＳＰＥＣＴ」ともいう）、陽電子放射断層撮影（Positron Emission Tomography，単に「ＰＥＴ」ともいう）等が挙げられる。
診断としては、特に限定されず、腫瘍、炎症、感染症、心循環器疾患、脳・中枢系疾患等の各種疾患及び臓器又は組織の放射線画像診断等に用いられ、好ましくは、がんの放射線画像診断に使用される。がんの種類としては、胃、大腸、肺、肝、前立腺、膵、食道、膀胱、胆嚢・胆管、乳房、子宮、甲状腺、卵巣等における固形がんが挙げられる。
画像診断としては、例えば、単一光子放射断層撮影（Single Photon Emission Computed Tomography，単に「ＳＰＥＣＴ」ともいう）、陽電子放射断層撮影（Positron Emission Tomography，単に「ＰＥＴ」ともいう）等が挙げられる。
診断としては、特に限定されず、腫瘍、炎症、感染症、心循環器疾患、脳・中枢系疾患等の各種疾患及び臓器又は組織の放射線画像診断等に用いられ、好ましくは、がんの放射線画像診断に使用される。がんの種類としては、胃、大腸、肺、肝、前立腺、膵、食道、膀胱、胆嚢・胆管、乳房、子宮、甲状腺、卵巣等における固形がんが挙げられる。
本発明の放射性医薬組成物は、例えば、治療用に用いることができる。
好適には、がんを抑制する放射線治療に使用することができる。抗がん剤として使用する場合、例えば、がんの発生、又は転移・着床、再発を防止するという予防的作用、並びにがん細胞の増殖を抑制したり、がんを縮小することによってがんの進行を阻止したり、症状を改善させるという治療的作用の両方を含む最も広い意味を有し、いかなる場合においても限定的に解釈されるものではない。
治療用である場合、上記式（Ｉ）におけるＹは、好ましくはα線を放出する核種の211Ａｔである。
好適には、がんを抑制する放射線治療に使用することができる。抗がん剤として使用する場合、例えば、がんの発生、又は転移・着床、再発を防止するという予防的作用、並びにがん細胞の増殖を抑制したり、がんを縮小することによってがんの進行を阻止したり、症状を改善させるという治療的作用の両方を含む最も広い意味を有し、いかなる場合においても限定的に解釈されるものではない。
治療用である場合、上記式（Ｉ）におけるＹは、好ましくはα線を放出する核種の211Ａｔである。
本発明の放射性医薬組成物の投与対象は特に限定されるものではない。例えば、ヒトを含めた哺乳類が好適な投与対象である。ヒトは、人種、性別、年齢は特に限定されない、ヒト以外の哺乳類として、イヌ、ネコ等のペット動物が挙げられる。
本発明の放射性医薬組成物の投与経路としては、例えば、静脈内投与若しくは動脈内投与等の非経口投与、経口投与が挙げられ、静脈内投与が好ましい。
投与経路はこれら経路に限定されず、放射性医薬組成物の投与後に、その作用が有効に発現し得る経路であればいずれも利用できる。
本発明の放射性医薬組成物の投与経路としては、例えば、静脈内投与若しくは動脈内投与等の非経口投与、経口投与が挙げられ、静脈内投与が好ましい。
投与経路はこれら経路に限定されず、放射性医薬組成物の投与後に、その作用が有効に発現し得る経路であればいずれも利用できる。
放射性医薬組成物の放射活性強度は、該放射性医薬組成物を投与することにより目的を達成し得る強度であり、かつ、被験者の放射線被爆が可能な限り低い臨床投与量である限りにおいて任意である。
放射性強度は、放射性医薬組成物を使用する一般的な診断方法や治療方法で使用されている放射活性強度を参考にして決定できる。その投与量は患者の年齢、体重、使用する放射線イメージング装置、及び対象疾患の状態等の諸条件を考慮し、投与量が決定される。
ヒトを対象とする場合、放射性医薬組成物における放射能量は、以下のとおりである。
通常、放射線治療に使用されることが想定され、その診断薬剤の投与量は、特に限定されないが、例えば、放射性元素（例えば211Ａｔ）の放射能量として１．０ＭＢｑ／ｋｇ～３．０ＭＢｑ／ｋｇである。
放射性強度は、放射性医薬組成物を使用する一般的な診断方法や治療方法で使用されている放射活性強度を参考にして決定できる。その投与量は患者の年齢、体重、使用する放射線イメージング装置、及び対象疾患の状態等の諸条件を考慮し、投与量が決定される。
ヒトを対象とする場合、放射性医薬組成物における放射能量は、以下のとおりである。
通常、放射線治療に使用されることが想定され、その診断薬剤の投与量は、特に限定されないが、例えば、放射性元素（例えば211Ａｔ）の放射能量として１．０ＭＢｑ／ｋｇ～３．０ＭＢｑ／ｋｇである。
［合成例１］
〔Ｎα－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（２）の合成〕
（ｉ）N,N'-diisopropylcarbodiimide（５．２４ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）をtert-butanol（tBuOH）（４．６ｍＬ）に溶解し、３０℃に加熱した。窒素雰囲気下、１０分間撹拌した後、ＣｕＣｌ（Ｉ）（４．１０ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で４日間撹拌した。Poly(4-vinylpyridine)（０．８３ｇ）を加えて、遊離の銅を吸着させた後、dichloromethane（ＣＨ２Ｃｌ２）（２１ｍＬ）を加えて15分間撹拌した。反応液を濾過し沈殿物を除去した後、濾液を減圧留去し、油状のN,N-Diisopropyl-O-tert-butylisourea（ＤＩＣ）の粗生成物（６．５７ｇ）を得た。
（ii）Nα-(tert-butoxycarbonyl)-L-histidine（１）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、（ｉ）で得た粗生成物に緩徐に加え、室温で４日間撹拌した。副生したdiisopropylureaを濾過した後、濾液を減圧留去した。クロロホルム：メタノール＝１０：１を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣から生成物を精製した。化合物（２）（１．４２ｇ，４．５７ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.42-1.44 (18H, overlapped, CH3, CH3), 3.07-3.08 (2H, d, CH2), 4.40 (1H, s, CH), 5.64 (1H, s, NH), 6.83 (1H, s, aromatic), 7.61 (1H, s, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): δ 28.03, 28.40, 29.86, 54.18, 79.85, 81.97, 117.12, 133.42, 135.20, 155.76, 171.40.
ESI-MS (M+H)+: m/z 312, found 312.
〔Ｎα－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（２）の合成〕
（ｉ）N,N'-diisopropylcarbodiimide（５．２４ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）をtert-butanol（tBuOH）（４．６ｍＬ）に溶解し、３０℃に加熱した。窒素雰囲気下、１０分間撹拌した後、ＣｕＣｌ（Ｉ）（４．１０ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で４日間撹拌した。Poly(4-vinylpyridine)（０．８３ｇ）を加えて、遊離の銅を吸着させた後、dichloromethane（ＣＨ２Ｃｌ２）（２１ｍＬ）を加えて15分間撹拌した。反応液を濾過し沈殿物を除去した後、濾液を減圧留去し、油状のN,N-Diisopropyl-O-tert-butylisourea（ＤＩＣ）の粗生成物（６．５７ｇ）を得た。
（ii）Nα-(tert-butoxycarbonyl)-L-histidine（１）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、（ｉ）で得た粗生成物に緩徐に加え、室温で４日間撹拌した。副生したdiisopropylureaを濾過した後、濾液を減圧留去した。クロロホルム：メタノール＝１０：１を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣から生成物を精製した。化合物（２）（１．４２ｇ，４．５７ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.42-1.44 (18H, overlapped, CH3, CH3), 3.07-3.08 (2H, d, CH2), 4.40 (1H, s, CH), 5.64 (1H, s, NH), 6.83 (1H, s, aromatic), 7.61 (1H, s, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): δ 28.03, 28.40, 29.86, 54.18, 79.85, 81.97, 117.12, 133.42, 135.20, 155.76, 171.40.
ESI-MS (M+H)+: m/z 312, found 312.
〔２，２－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘａｎｅ－５，５－ｄｉｍｅｔｈａｎｏｌ（４）の合成〕
Pentaerythritol（３）（６．００ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）及び(+)-10-camphorsulfonic acid（０．２０５ｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）をN,N-dimethylformamide（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）に加え、８０℃に加熱し完全に溶解させた。おだやかに４０℃まで降温した後、2,2-dimethoxypropane（６．５０ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで降温し、２日間撹拌した。Triethylamine（３７０μＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えて反応液を中和し、溶媒を減圧留去した。残渣を回収し、ヘキサンを用いたソックスレー抽出を2日間行った。抽出液を減圧留去した後、酢酸エチルとヘキサンを用いた再結晶法により、残渣から生成物を精製し、化合物（４）（６３３ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.29 (6H, s, CH3), 3.35-3.36 (4H, d, CH2), 3.59 (4H, s, CH2), 4.48-4.51 (2H, t, OH).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.83, 38.88, 60.50, 61.67, 91.12.
Pentaerythritol（３）（６．００ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）及び(+)-10-camphorsulfonic acid（０．２０５ｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）をN,N-dimethylformamide（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）に加え、８０℃に加熱し完全に溶解させた。おだやかに４０℃まで降温した後、2,2-dimethoxypropane（６．５０ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで降温し、２日間撹拌した。Triethylamine（３７０μＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えて反応液を中和し、溶媒を減圧留去した。残渣を回収し、ヘキサンを用いたソックスレー抽出を2日間行った。抽出液を減圧留去した後、酢酸エチルとヘキサンを用いた再結晶法により、残渣から生成物を精製し、化合物（４）（６３３ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.29 (6H, s, CH3), 3.35-3.36 (4H, d, CH2), 3.59 (4H, s, CH2), 4.48-4.51 (2H, t, OH).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.83, 38.88, 60.50, 61.67, 91.12.
〔（２，２－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘａｎｅ－５，５－ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ） ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（５）の合成〕
上記で得た化合物（４）（６３３ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、2,6-lutidine（４．２０ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、trifluoromethanesulfonic anhydride（Ｔｆ２Ｏ）（２．００ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を－２０℃に緩やかに昇温し、一晩撹拌した。反応後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ×３回）、飽和食塩水（２０ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、残渣から生成物を精製した。化合物（５）（１．３０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.44 (6H, s, CH3), 3.79 (4H, s, CH2), 4.57 (4H, s, CH2).
13C-NMR (CDCl3): 23.39, 39.00, 60.88, 73.54, 99.71, 113.92, 117.11, 120.29, 123.47.
ESI-MS (M+H)+: m/z 441, found 441.
上記で得た化合物（４）（６３３ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、2,6-lutidine（４．２０ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、trifluoromethanesulfonic anhydride（Ｔｆ２Ｏ）（２．００ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を－２０℃に緩やかに昇温し、一晩撹拌した。反応後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ×３回）、飽和食塩水（２０ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、残渣から生成物を精製した。化合物（５）（１．３０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.44 (6H, s, CH3), 3.79 (4H, s, CH2), 4.57 (4H, s, CH2).
13C-NMR (CDCl3): 23.39, 39.00, 60.88, 73.54, 99.71, 113.92, 117.11, 120.29, 123.47.
ESI-MS (M+H)+: m/z 441, found 441.
〔Ｎα－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｎτ－（（２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－（（（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘａｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（６）の合成〕
上記で得た化合物（５）（１４５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８００μＬ）に溶解し、2,6-lutidine（４８．０μＬ，０．４１３ｍｍｏｌ）加えた。溶液を－２０℃に冷却し、化合物（２）（５１．４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）を滴下した。反応液は－２０℃のまま一晩撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ×３回）、飽和食塩水（１０ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、厚さ１ｍｍの分取用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）プレートにアプライし、クロロホルム：メタノール＝１５：１を展開溶媒とすることで、残渣から生成物を精製した。化合物（６）（１９．９ｍｇ，０．０３３１ｍｍｏｌ、収率２０．０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41-1.47 (24H, overlapped, CH3), 3.03 (2H, broad, CH2), 3.63-3.74 (4H, multiple, CH2), 4.11 (2H, s, CH2), 4.37 (3H, overlapped, CH2, CH), 5.70 (1H, d, NH), 6.74 (1H, s, aromatic), 7.53 (1H, s, aromatic).
ESI-MS (M+H)+: m/z 602, found 602.
上記で得た化合物（５）（１４５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８００μＬ）に溶解し、2,6-lutidine（４８．０μＬ，０．４１３ｍｍｏｌ）加えた。溶液を－２０℃に冷却し、化合物（２）（５１．４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）を滴下した。反応液は－２０℃のまま一晩撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ×３回）、飽和食塩水（１０ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、厚さ１ｍｍの分取用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）プレートにアプライし、クロロホルム：メタノール＝１５：１を展開溶媒とすることで、残渣から生成物を精製した。化合物（６）（１９．９ｍｇ，０．０３３１ｍｍｏｌ、収率２０．０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41-1.47 (24H, overlapped, CH3), 3.03 (2H, broad, CH2), 3.63-3.74 (4H, multiple, CH2), 4.11 (2H, s, CH2), 4.37 (3H, overlapped, CH2, CH), 5.70 (1H, d, NH), 6.74 (1H, s, aromatic), 7.53 (1H, s, aromatic).
ESI-MS (M+H)+: m/z 602, found 602.
〔Ｎα－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｎτ－（（５－（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘａｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（７）の合成〕
上記で得た化合物（６）（３７．０ｍｇ，０．０６１５ｍｍｏｌ）をacetonitrile（ＭｅＣＮ）（８００μＬ）に溶解し、そこへsodium iodide（２７．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で5日間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解後、ＭｉｌｌｉＱ水（２ｍＬ×２回）、飽和食塩水（２ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。精製装置（Ｐｕｒｉｆ ｃｏｍｐａｃｔ、昭光サイエンティフィック株式会社製）においてヘキサンと酢酸エチルを用いて、残渣から生成物を精製した。化合物（７）（９．９ｍｇ，０．０１７１ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41-1.57 (24H, overlapped, CH3), 2.87 (2H, s, CH2), 3.02 (2H, s, CH2), 3.48-3.69 (4H, multiple, CH2), 4.19 (2H, s, CH2), 4.38-4.40 (1H, broad, CH), 5.74-5.76 (1H, d, NH), 6.84 (1H, s, aromatic), 7.56 (1H, s, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): 9.01,19.71, 27.35, 28.02, 28.35, 30.43, 36.74, 47.63, 53.97, 65.26, 79.30, 81.41, 99.00, 117.95, 137.67, 137.88, 155.53, 171.09.
ESI-MS (M+H)+: m/z 580, found 580.
上記で得た化合物（６）（３７．０ｍｇ，０．０６１５ｍｍｏｌ）をacetonitrile（ＭｅＣＮ）（８００μＬ）に溶解し、そこへsodium iodide（２７．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で5日間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解後、ＭｉｌｌｉＱ水（２ｍＬ×２回）、飽和食塩水（２ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。精製装置（Ｐｕｒｉｆ ｃｏｍｐａｃｔ、昭光サイエンティフィック株式会社製）においてヘキサンと酢酸エチルを用いて、残渣から生成物を精製した。化合物（７）（９．９ｍｇ，０．０１７１ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41-1.57 (24H, overlapped, CH3), 2.87 (2H, s, CH2), 3.02 (2H, s, CH2), 3.48-3.69 (4H, multiple, CH2), 4.19 (2H, s, CH2), 4.38-4.40 (1H, broad, CH), 5.74-5.76 (1H, d, NH), 6.84 (1H, s, aromatic), 7.56 (1H, s, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): 9.01,19.71, 27.35, 28.02, 28.35, 30.43, 36.74, 47.63, 53.97, 65.26, 79.30, 81.41, 99.00, 117.95, 137.67, 137.88, 155.53, 171.09.
ESI-MS (M+H)+: m/z 580, found 580.
〔Ｎτ－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（８）の合成〕
化合物（７）（８．２ｍｇ，０．０１４２ｍｍｏｌ）をtrifluoroacetic acid（ＴＦＡ）（８００μＬ）とＭｉｌｌｉＱ水（２００μＬ）の混液に加え、室温で４時間撹拌した。反応後、ＴＦＡを減圧留去し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ×２回）で溶媒を共沸した。残渣をＭｉｌｌｉＱ水：ＭｅＣＮ＝７０：３０（２ｍＬ）の混液に溶解し、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｅＣＮを使用し、流速は５ｍＬ／分として、開始後０－３０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後３０－５０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、残渣から生成物を精製した。化合物（８）のトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩）（３．６ｍｇ，９．３９ｎｍｏｌ、収率７５．３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (D2O): δ 3.18 (2H, s, CH2), 3.34 (2H, d, CH2), 3.51-3.53 (2H, d, CH2), 4.05-4.09 (1H, t, CH), 4.30 (2H, s, CH2), 7.47 (1H, s, aromatic), 8.76 (1H, s, aromatic).
ESI-MS (M+H)+: m/z 384, found 384.
化合物（７）（８．２ｍｇ，０．０１４２ｍｍｏｌ）をtrifluoroacetic acid（ＴＦＡ）（８００μＬ）とＭｉｌｌｉＱ水（２００μＬ）の混液に加え、室温で４時間撹拌した。反応後、ＴＦＡを減圧留去し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ×２回）で溶媒を共沸した。残渣をＭｉｌｌｉＱ水：ＭｅＣＮ＝７０：３０（２ｍＬ）の混液に溶解し、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｅＣＮを使用し、流速は５ｍＬ／分として、開始後０－３０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後３０－５０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、残渣から生成物を精製した。化合物（８）のトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩）（３．６ｍｇ，９．３９ｎｍｏｌ、収率７５．３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (D2O): δ 3.18 (2H, s, CH2), 3.34 (2H, d, CH2), 3.51-3.53 (2H, d, CH2), 4.05-4.09 (1H, t, CH), 4.30 (2H, s, CH2), 7.47 (1H, s, aromatic), 8.76 (1H, s, aromatic).
ESI-MS (M+H)+: m/z 384, found 384.
化合物（８）の合成に至る反応スキームを下記に示す。
各工程で用いた試薬及び溶媒は以下のとおりである。
（ａ）（ｉ）ＤＩＣ，ｔＢｕＯＨ，ＣｕＣｌ（Ｉ）；（ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２
（ｂ）２，２－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ，（＋）－１０－Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ，ＤＭＦ
（ｃ）Ｔｆ２Ｏ，２，６－Ｌｕｔｉｄｉｎｅ，ＣＨ２Ｃｌ２
（ｄ）２，６－Ｌｕｔｉｄｉｎｅ，ＣＨ２Ｃｌ２
（ｅ）ＮａＩ，ＭｅＣＮ
（ｆ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
（ａ）（ｉ）ＤＩＣ，ｔＢｕＯＨ，ＣｕＣｌ（Ｉ）；（ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２
（ｂ）２，２－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ，（＋）－１０－Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ，ＤＭＦ
（ｃ）Ｔｆ２Ｏ，２，６－Ｌｕｔｉｄｉｎｅ，ＣＨ２Ｃｌ２
（ｄ）２，６－Ｌｕｔｉｄｉｎｅ，ＣＨ２Ｃｌ２
（ｅ）ＮａＩ，ＭｅＣＮ
（ｆ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
〔Ｎα－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（９）の合成〕
文献Bioconjug. Chem. 2013: 24, 2, 291-299の記載に従い合成した。
文献Bioconjug. Chem. 2013: 24, 2, 291-299の記載に従い合成した。
〔Ｎα－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｏ－（（２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－（（（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘａｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（１０）の合成〕
ＮａＨ（１０．８ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５０ｍＬ）に懸濁した。アルゴン雰囲気中、上記で得た化合物（９）（７６．０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（１．５０ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で３０分間撹拌した。次に、室温で、上記で得た化合物（５）（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液（１０ｍＬ×３回）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、厚さ１ｍｍの分取用ＴＬＣプレートにアプライし、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を展開溶媒とすることで、残渣から生成物を精製した。化合物（１０）（８６．２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41-1.45 (24H, overlapped, CH3), 2.99-3.01 (2H, t, CH2), 3.81-3.93 (6H, overlapped, CH2), 4.39-4.41 (1H, multiple, CH), 4.79 (2H, s, CH2), 4.96-4.98 (1H, d, NH), 6.80-6.82 (2H, d, aromatic), 7.08-7.10 (2H, d, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): 21.58, 25.62, 28.07, 28.43, 37.71, 38.90, 55.01, 61.85, 66.22, 75.43, 79.75, 82.16, 99.19, 113.94, 114.43, 117.12, 120.30, 123.48, 129.57, 130.61, 130.75, 155.19, 157.21, 170.93, 171.07.
ESI-MS (M+Na)+: m/z 650, found 650.
ＮａＨ（１０．８ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５０ｍＬ）に懸濁した。アルゴン雰囲気中、上記で得た化合物（９）（７６．０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（１．５０ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で３０分間撹拌した。次に、室温で、上記で得た化合物（５）（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液（１０ｍＬ×３回）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、厚さ１ｍｍの分取用ＴＬＣプレートにアプライし、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を展開溶媒とすることで、残渣から生成物を精製した。化合物（１０）（８６．２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41-1.45 (24H, overlapped, CH3), 2.99-3.01 (2H, t, CH2), 3.81-3.93 (6H, overlapped, CH2), 4.39-4.41 (1H, multiple, CH), 4.79 (2H, s, CH2), 4.96-4.98 (1H, d, NH), 6.80-6.82 (2H, d, aromatic), 7.08-7.10 (2H, d, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): 21.58, 25.62, 28.07, 28.43, 37.71, 38.90, 55.01, 61.85, 66.22, 75.43, 79.75, 82.16, 99.19, 113.94, 114.43, 117.12, 120.30, 123.48, 129.57, 130.61, 130.75, 155.19, 157.21, 170.93, 171.07.
ESI-MS (M+Na)+: m/z 650, found 650.
〔Ｎα－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｏ－（（５－（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３－ｄｉｏｘａｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（１１）の合成〕
上記で得た化合物（１０）（６４．６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解し、そこへsodium iodide（４６．０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ＭｉｌｌｉＱ水（５ｍＬ×２回）、飽和食塩水（５ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、厚さ１ｍｍの分取用ＴＬＣプレートにアプライし、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を展開溶媒とすることで生成物を精製した。化合物（１１）（５１．４ｍｇ，０．０８４９ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.42-1.44 (24H, overlapped, CH3), 2.99-3.01(2H, t, CH2), 3.41 (2H, s, CH2), 3.78-3.91 (4H, multiple, CH2), 3.98 (2H, s, CH2), 4.40-4.41 (1H, multiple, CH), 4.95-4.97 (1H, d, NH), 6.83-6.85 (2H, d, aromatic), 7.07-7.09 (2H, d, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): 10.42, 27.58, 24.74, 28.11, 28.45, 36.84, 37.63, 55.02, 64.84, 68.81, 79.73, 82.11, 98.85, 114.63, 129.00, 130.65, 155.21, 157.76, 171.11.
ESI-MS (M+Na)+: m/z 628, found 628.
上記で得た化合物（１０）（６４．６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解し、そこへsodium iodide（４６．０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ＭｉｌｌｉＱ水（５ｍＬ×２回）、飽和食塩水（５ｍＬ）の順に洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、厚さ１ｍｍの分取用ＴＬＣプレートにアプライし、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を展開溶媒とすることで生成物を精製した。化合物（１１）（５１．４ｍｇ，０．０８４９ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.42-1.44 (24H, overlapped, CH3), 2.99-3.01(2H, t, CH2), 3.41 (2H, s, CH2), 3.78-3.91 (4H, multiple, CH2), 3.98 (2H, s, CH2), 4.40-4.41 (1H, multiple, CH), 4.95-4.97 (1H, d, NH), 6.83-6.85 (2H, d, aromatic), 7.07-7.09 (2H, d, aromatic).
13C-NMR (CDCl3): 10.42, 27.58, 24.74, 28.11, 28.45, 36.84, 37.63, 55.02, 64.84, 68.81, 79.73, 82.11, 98.85, 114.63, 129.00, 130.65, 155.21, 157.76, 171.11.
ESI-MS (M+Na)+: m/z 628, found 628.
〔Ｏ－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ（１２）の合成〕
上記で得た化合物（１１）（１０．２ｍｇ，１６．８ｎｍｏｌ）をＴＦＡ（８００μＬ）とＭｉｌｌｉＱ水（２００μＬ）の混液に加え、室温で５時間撹拌した。反応後、ＴＦＡを減圧留去し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ×２回）で溶媒を共沸した。残渣をＭｉｌｌｉＱ水：ＭｅＣＮ＝７０：３０（２ｍＬ）の混液に溶解し、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｅＣＮを使用し、流速は５ｍＬ／分として、開始後０－３０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後３０－５０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、残渣から生成物を精製した。化合物（１２）のＴＦＡ塩（５．４５ｍｇ，１０．８ｎｍｏｌ、収率６４．１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O): δ 2.95-3.14 (2H, multiple, CH2), 3.20 (2H, s, CH2), 3.51 (4H. s, CH2), 3.79 (2H, s, CH2), 4.04-4.07 (1H, q, CH), 6.86-6.88 (2H, d, aromatic), 7.07-7.09 (2H, d, aromatic).
ESI-MS (M+H)+: m/z 410, found 410.
上記で得た化合物（１１）（１０．２ｍｇ，１６．８ｎｍｏｌ）をＴＦＡ（８００μＬ）とＭｉｌｌｉＱ水（２００μＬ）の混液に加え、室温で５時間撹拌した。反応後、ＴＦＡを減圧留去し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ×２回）で溶媒を共沸した。残渣をＭｉｌｌｉＱ水：ＭｅＣＮ＝７０：３０（２ｍＬ）の混液に溶解し、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相に０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＭｅＣＮを使用し、流速は５ｍＬ／分として、開始後０－３０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後３０－５０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、残渣から生成物を精製した。化合物（１２）のＴＦＡ塩（５．４５ｍｇ，１０．８ｎｍｏｌ、収率６４．１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O): δ 2.95-3.14 (2H, multiple, CH2), 3.20 (2H, s, CH2), 3.51 (4H. s, CH2), 3.79 (2H, s, CH2), 4.04-4.07 (1H, q, CH), 6.86-6.88 (2H, d, aromatic), 7.07-7.09 (2H, d, aromatic).
ESI-MS (M+H)+: m/z 410, found 410.
化合物（１２）の合成に至る反応スキームを下記に示す。
各工程で用いた試薬及び溶媒は以下のとおりである。
（ｇ）ＮａＨ，ＴＨＦ
（ｈ）ＮａＩ，ＭｅＣＮ
（ｉ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
（ｇ）ＮａＨ，ＴＨＦ
（ｈ）ＮａＩ，ＭｅＣＮ
（ｉ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
〔［１２５Ｉ］Ｎτ－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（１４）の合成〕
上記で得た化合物（６）（６００μｇ，１．０ｎｍｏｌ）を１％N,N-diisopropylethylamine（ＤＩＰＥＡ）／ＭｅＣＮ（１００μＬ）に溶解した。溶液に［125Ｉ］ＮａＩ水溶液（１．０μＬ，５７．１μＣｉ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相４０％、Ｂ相６０％からＡ相３０％、Ｂ相７０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相３０％、Ｂ相７０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率８４．６％で化合物（１３）を得た。
分取した溶液をロータリーエバポレーターで５０μＬに濃縮し、濃縮後の溶液にＴＦＡ（４５０μＬ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、窒素気流下で溶液中のＴＦＡを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて残存するＴＦＡを中和した。ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相１００％、Ｂ相０％からＡ相８０％、Ｂ相２０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相８０％、Ｂ相２０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率＞９９％、放射化学的純度＞９９％で化合物（１４）を得た。
上記で得た化合物（６）（６００μｇ，１．０ｎｍｏｌ）を１％N,N-diisopropylethylamine（ＤＩＰＥＡ）／ＭｅＣＮ（１００μＬ）に溶解した。溶液に［125Ｉ］ＮａＩ水溶液（１．０μＬ，５７．１μＣｉ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相４０％、Ｂ相６０％からＡ相３０％、Ｂ相７０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相３０％、Ｂ相７０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率８４．６％で化合物（１３）を得た。
分取した溶液をロータリーエバポレーターで５０μＬに濃縮し、濃縮後の溶液にＴＦＡ（４５０μＬ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、窒素気流下で溶液中のＴＦＡを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて残存するＴＦＡを中和した。ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相１００％、Ｂ相０％からＡ相８０％、Ｂ相２０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相８０％、Ｂ相２０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率＞９９％、放射化学的純度＞９９％で化合物（１４）を得た。
化合物（１４）の合成に至る反応スキームを下記に示す。
各工程で用いた試薬及び溶媒は以下のとおりである。
（ｊ）［125Ｉ］ＮａＩ ａｑ．，ＤＩＰＥＡ，ＭｅＣＮ
（ｋ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
（ｊ）［125Ｉ］ＮａＩ ａｑ．，ＤＩＰＥＡ，ＭｅＣＮ
（ｋ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
〔［125Ｉ］Ｏ－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ（１６）の合成〕
上記で得た化合物（１０）（６２７μｇ，１．０ｎｍｏｌ）を１％ＤＩＰＥＡ／ＭｅＣＮ（１００μＬ）に溶解した。溶液に［125Ｉ］ＮａＩ水溶液（１．０μＬ，８２．０μＣｉ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相３０％、Ｂ相７０％からＡ相２０％、Ｂ相８０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相２０％、Ｂ相８０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により生成物を精製した。放射化学的収率８９．６％で化合物（１５）を得た。
分取した溶液をロータリーエバポレーターで５０μＬに濃縮し、濃縮後の溶液にＴＦＡ（４５０μＬ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、窒素気流下で溶液中のＴＦＡを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて残存するＴＦＡを中和した。ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率＞９９％、放射化学的純度＞９９％で化合物（１６）を得た。
上記で得た化合物（１０）（６２７μｇ，１．０ｎｍｏｌ）を１％ＤＩＰＥＡ／ＭｅＣＮ（１００μＬ）に溶解した。溶液に［125Ｉ］ＮａＩ水溶液（１．０μＬ，８２．０μＣｉ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相３０％、Ｂ相７０％からＡ相２０％、Ｂ相８０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相２０％、Ｂ相８０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により生成物を精製した。放射化学的収率８９．６％で化合物（１５）を得た。
分取した溶液をロータリーエバポレーターで５０μＬに濃縮し、濃縮後の溶液にＴＦＡ（４５０μＬ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、窒素気流下で溶液中のＴＦＡを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて残存するＴＦＡを中和した。ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×２０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相にＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相にＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／分として、開始後０－２０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率＞９９％、放射化学的純度＞９９％で化合物（１６）を得た。
化合物（１６）の合成に至る反応スキームを下記に示す。
各工程で用いた試薬及び溶媒は以下のとおりである。
（ｌ）［125Ｉ］ＮａＩ ａｑ．，ＤＩＰＥＡ，ＭｅＣＮ
（ｍ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
（ｌ）［125Ｉ］ＮａＩ ａｑ．，ＤＩＰＥＡ，ＭｅＣＮ
（ｍ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
図１に、化合物（８）及び化合物（１４）の、ＨＰＬＣ解析の結果を示す。
図２に、化合物（１２）及び化合物（１６）の、ＨＰＬＣ解析の結果を示す。
なお、化合物（８）は２２０ｎｍの吸光度を計測し分析し、化合物（１２）は２５４ｎｍの吸光度を計測し分析した。化合物（１４）及び化合物（１６）は、γ線検出器（Gabi star、Raytest社製）をオンラインで接続し分析した。
図２に、化合物（１２）及び化合物（１６）の、ＨＰＬＣ解析の結果を示す。
なお、化合物（８）は２２０ｎｍの吸光度を計測し分析し、化合物（１２）は２５４ｎｍの吸光度を計測し分析した。化合物（１４）及び化合物（１６）は、γ線検出器（Gabi star、Raytest社製）をオンラインで接続し分析した。
［評価例１：担癌マウスにおける体内分布の評価（１）］
〔担癌マウスの作製〕
４週齢のＢＡＬＢ／ｃ Ｓｌｃ－ｎｕ／ｎｕ系統雄性マウスにＣ６細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／匹）を左脚に移植して担癌マウスを作製した。
なお、本明細書中のマウスを用いた実験は、千葉大学の動物倫理委員会によって承認を受けて実施した。
〔担癌マウスにおける体内分布試験〕
マウスにＣ６細胞を移植した１週間後に、それぞれの尾静脈より化合物（１４）、化合物（１６）又は対照化合物（０．３μＣｉ／１００μＬ／匹）を投与した。投与１時間後、及び２時間後にマウスを屠殺し、関心臓器及び腫瘍を採取した。質量を測定後、オートウェルガンマシステム（ＷＩＺＡＲＤ３，パーキンエルマー社製）により放射活性を測定した。
対照化合物として、下記の化合物を用いた
〔担癌マウスの作製〕
４週齢のＢＡＬＢ／ｃ Ｓｌｃ－ｎｕ／ｎｕ系統雄性マウスにＣ６細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／匹）を左脚に移植して担癌マウスを作製した。
なお、本明細書中のマウスを用いた実験は、千葉大学の動物倫理委員会によって承認を受けて実施した。
〔担癌マウスにおける体内分布試験〕
マウスにＣ６細胞を移植した１週間後に、それぞれの尾静脈より化合物（１４）、化合物（１６）又は対照化合物（０．３μＣｉ／１００μＬ／匹）を投与した。投与１時間後、及び２時間後にマウスを屠殺し、関心臓器及び腫瘍を採取した。質量を測定後、オートウェルガンマシステム（ＷＩＺＡＲＤ３，パーキンエルマー社製）により放射活性を測定した。
対照化合物として、下記の化合物を用いた
結果を表１に示す。なお、表中の単位は、胃、腸及び首以外は、臓器又は組織１ｇあたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ／ｇ］である。胃、腸及び首については、臓器又は組織あたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ］である。
表に示すとおり、化合物（１４）又は化合物（１６）を投与した担癌マウスにおいて、腫瘍に高い放射能の集積が観察された。また、化合物（１４）又は化合物（１６）を投与した担癌マウスにおいて、遊離のヨウ素が集積する傾向がある甲状腺がある首には、放射能の集積が少なかった。従って、化合物（１４）及び化合物（１６）は腫瘍に効率よく取り込まれ、また生体内で高い安定性を有することが分かった。
［合成例２］
〔［211Ａｔ］Ｏ－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－（ａｓｔａｔｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ（１７）の合成〕
合成例（１）と同様にして得た化合物（１０）（３００μｇ，０．４８μｍｏｌ）を１％N,N-diisopropylethylamine（ＤＩＰＥＡ）／ＭｅＣＮ（５０μＬ）に溶解した。溶液に［211Ａｔ］を溶かしたＭｅＣＮ溶液（１０μＬ，１３５μＣｉ）を加え、３７℃で３０分反応させた。次いで、ＴＦＡ（１００μＬ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、窒素気流下で溶液中のＴＦＡを除去し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて残存するＴＦＡを中和した。
ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×４．６ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相に０．１％ＴＦＡ／ＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相に０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／ｍｉｎとして、開始後０－２０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率４８．３％、放射化学的純度＞９８％で化合物（１７）を得た。
〔［211Ａｔ］Ｏ－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－（ａｓｔａｔｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－Ｌ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ（１７）の合成〕
合成例（１）と同様にして得た化合物（１０）（３００μｇ，０．４８μｍｏｌ）を１％N,N-diisopropylethylamine（ＤＩＰＥＡ）／ＭｅＣＮ（５０μＬ）に溶解した。溶液に［211Ａｔ］を溶かしたＭｅＣＮ溶液（１０μＬ，１３５μＣｉ）を加え、３７℃で３０分反応させた。次いで、ＴＦＡ（１００μＬ）を加え、３７℃で１時間反応させた。反応後、窒素気流下で溶液中のＴＦＡを除去し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて残存するＴＦＡを中和した。
ＯＤＳカラム（Ｕｎｉｓｏｎ ＵＳ－Ｃ１８、インタクト株式会社製、１５０×４．６ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）において、移動相としてＡ相に０．１％ＴＦＡ／ＭｉｌｌｉＱ水、Ｂ相に０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを使用し、流速は１ｍＬ／ｍｉｎとして、開始後０－２０分の間はＡ相９０％、Ｂ相１０％からＡ相５０％、Ｂ相５０％まで変化させ、開始後２０－３０分の間はＡ相５０％、Ｂ相５０％からＡ相０％、Ｂ相１００％まで変化させる直線グラジエント法により、生成物を精製した。放射化学的収率４８．３％、放射化学的純度＞９８％で化合物（１７）を得た。
化合物（１７）の合成に至る反応スキームを下記に示す。
各工程で用いた試薬及び溶媒は以下のとおりである。
（ｎ）［211Ａｔ］／ＭｅＣＮ，ＤＩＰＥＡ，ＭｅＣＮ
（ｏ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
（ｎ）［211Ａｔ］／ＭｅＣＮ，ＤＩＰＥＡ，ＭｅＣＮ
（ｏ）ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ
［評価例２：正常マウスにおける体内分布の評価］
６週齢のＩＳＲ系統マウスの尾静脈より化合物（１６）［ｎ＝４－５］及び化合物（１７）［ｎ＝４］（０．３μＣｉ／１００μＬ／匹）を投与した。投与１時間後、及び３時間後にマウスを屠殺し、関心臓器を採取した。質量を測定後、オートウェルガンマシステム（ＷＩＺＡＲＤ３，パーキンエルマー社製）により放射活性を測定した。
図３に結果を示す。なお、図中の単位は、血液、肝臓、及び膵臓は、臓器又は組織１ｇあたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ／ｇ］である。胃については、臓器あたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ］である。
図３に示すとおり、化合物（１６）又は化合物（１７）を投与した正常マウスにおいて、胃への放射能の集積が少なかった。一般に、生体内で安定な化合物は、胃への放射能の集積は２％ＩＤ以下である。従って、化合物（１６）及び化合物（１７）は、生体内で高い安定性を有することが分かった。
６週齢のＩＳＲ系統マウスの尾静脈より化合物（１６）［ｎ＝４－５］及び化合物（１７）［ｎ＝４］（０．３μＣｉ／１００μＬ／匹）を投与した。投与１時間後、及び３時間後にマウスを屠殺し、関心臓器を採取した。質量を測定後、オートウェルガンマシステム（ＷＩＺＡＲＤ３，パーキンエルマー社製）により放射活性を測定した。
図３に結果を示す。なお、図中の単位は、血液、肝臓、及び膵臓は、臓器又は組織１ｇあたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ／ｇ］である。胃については、臓器あたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ］である。
図３に示すとおり、化合物（１６）又は化合物（１７）を投与した正常マウスにおいて、胃への放射能の集積が少なかった。一般に、生体内で安定な化合物は、胃への放射能の集積は２％ＩＤ以下である。従って、化合物（１６）及び化合物（１７）は、生体内で高い安定性を有することが分かった。
［評価例３：担癌マウスにおける体内分布の評価（２）］
〔担癌マウスの作製〕
５週齢のＢＡＬＢ／ｃ Ｓｌｃ－ｎｕ／ｎｕ系統雄性マウスにＣ６細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／匹）を左脚に移植して担癌マウスを作製した。
マウスにＣ６細胞を移植した１週間後に、それぞれの尾静脈より化合物（１７）［ｎ＝２］（０．３μＣｉ／１００μＬ／匹）を投与した。投与１時間後にマウスを屠殺し、関心臓器及び腫瘍を採取した。質量を測定後、オートウェルガンマシステム（ＷＩＺＡＲＤ３，パーキンエルマー社製）により放射活性を測定した。
図４に結果及び評価例１で得られた化合物（１６）の対応する結果を示す。なお、図中の単位は、血液及び腫瘍は、組織１ｇあたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ／ｇ］である。胃については、臓器あたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ］である。
図４に示すとおり、化合物（１７）を投与した担癌マウスにおいて、腫瘍に高い放射能の集積が観察された。従って、化合物（１７）は、腫瘍に効率よく取り込まれることが分かった。また、担癌マウスにおける化合物（１６）の結果及び正常マウスにおける化合物（１７）の結果と同様に、化合物（１７）は担癌マウスにおいて胃への放射能の集積が少なく、生体内で高い安定性を有することが分かった。
〔担癌マウスの作製〕
５週齢のＢＡＬＢ／ｃ Ｓｌｃ－ｎｕ／ｎｕ系統雄性マウスにＣ６細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／匹）を左脚に移植して担癌マウスを作製した。
マウスにＣ６細胞を移植した１週間後に、それぞれの尾静脈より化合物（１７）［ｎ＝２］（０．３μＣｉ／１００μＬ／匹）を投与した。投与１時間後にマウスを屠殺し、関心臓器及び腫瘍を採取した。質量を測定後、オートウェルガンマシステム（ＷＩＺＡＲＤ３，パーキンエルマー社製）により放射活性を測定した。
図４に結果及び評価例１で得られた化合物（１６）の対応する結果を示す。なお、図中の単位は、血液及び腫瘍は、組織１ｇあたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ／ｇ］である。胃については、臓器あたりの放射能投与量（injected dose）１００％に対する放射能集積率（％）［％ＩＤ］である。
図４に示すとおり、化合物（１７）を投与した担癌マウスにおいて、腫瘍に高い放射能の集積が観察された。従って、化合物（１７）は、腫瘍に効率よく取り込まれることが分かった。また、担癌マウスにおける化合物（１６）の結果及び正常マウスにおける化合物（１７）の結果と同様に、化合物（１７）は担癌マウスにおいて胃への放射能の集積が少なく、生体内で高い安定性を有することが分かった。
本発明の放射性化合物は又はその薬学的に許容される塩は、腫瘍等に効率よく取り込まれ、また生体内で高い安定性を有するため、これを有効成分とする画像診断用、治療用等の放射性医薬組成物が提供される。
Claims (7)
- 下記式（Ｉ）で表される放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒaは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｘは、下記式（ｘ１）、式（ｘ２）又は式（ｘ３）で表される基を示し、
（式中、＊はα炭素への結合部位を示し、＊＊は他方の結合部位を示す。）
Ｙは、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、132Ｉ、又は211Ａｔを示し、
†は、不斉炭素を示す。］ - Ｒaは、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒbは、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を示す、請求項１に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記式（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）又は（Ｉｂ－３）で表される、請求項１又は２に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩。
［式中、Ｙは前記に同じ。］ - 下記工程〔１〕～〔４〕を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
〔１〕下記式（ｙ１）、式（ｙ２）又は式（ｙ３）で表される化合物（ｉ）を提供する工程；
（式中、
Ｚ1は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基の保護基又はＲbを示し、
Ｚ2は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒa、Ｒb、†は前記に同じ。）
〔２〕下記式（II）で表される化合物（ii）を提供する工程；
［式中、Ｌ１は、それぞれ独立に脱離基を示す。］
〔３〕（ａ）上記化合物（ｉ）における側鎖のアミノ基又はヒドロキシ基の水素原子の、上記化合物（ii）における一方のＬ1を除いた基への置換、及び、（ｂ）上記化合物（ii）における他方のＬ1の、Ｙ［式中、Ｙは前記に同じ。］への置換を行い、下記式（III）で表される化合物（iii）を得る工程；
［式中、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2は前記に同じ。］
〔４〕上記化合物（iii）の保護基を脱保護する工程 - 請求項１～３のいずれか１項に記載の放射性化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、放射性医薬組成物。
- 画像診断用である、請求項５に記載の放射性医薬組成物。
- 治療用である、請求項５に記載の放射性医薬組成物。
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|---|---|---|---|---|
| CN101333138A (zh) | 2008-07-23 | 2008-12-31 | 北京师范大学 | 一种能同时制备三种不同18f放射性药物的装置与工艺 |
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| AU2012310674B2 (en) * | 2011-09-22 | 2016-07-14 | National University Corporation Hokkaido University | Radioactive fluorine labeled compound |
| JP6523107B2 (ja) * | 2015-09-08 | 2019-05-29 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識前駆体化合物及びそれを用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法 |
| US11674950B2 (en) * | 2017-10-31 | 2023-06-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods determining and treating cellular resistance to ADP-rtbosylating toxin |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101333138A (zh) | 2008-07-23 | 2008-12-31 | 北京师范大学 | 一种能同时制备三种不同18f放射性药物的装置与工艺 |
| JP2016166151A (ja) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | 国立大学法人群馬大学 | ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法 |
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Non-Patent Citations (1)
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| 龍田 真帆 他，セラノスティクス応用を目指した放射性標識ヨウ化ネオペンチル誘導体の合成，日本化学会第９８春季年会予稿集，日本，公益社団法人 日本化学会，2018年03月06日 |
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