JP7724574B2 - イソオキサゾール含有ピリドピリミジノン系化合物及びその製造方法と用途 - Google Patents
イソオキサゾール含有ピリドピリミジノン系化合物及びその製造方法と用途Info
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Description
本発明は、化学工業及び農薬の分野に関し、具体的には、イソオキサゾール単位含有ピリドピリミジノン系メソイオン誘導体及びその製造方法、並びにイネウンカ、マメアブラムシなどの半翅目害虫を防除するための薬物への当該イソオキサゾール単位含有ピリドピリミジノン系メソイオン誘導体の応用に関する。
半翅目害虫は、深刻な農業害虫の一種であり、主にウンカ、アブラムシ、コナジラミ及びセミなどを含む。そのうち、イネウンカは、イネ生産の主要な害虫の１つであり、イネに対するイネウンカ自身の危害以外、イネ黒条萎縮病、南方イネ黒条萎縮病、イネグラッシースタント病、イネ縞葉枯病及びイネラギッドスタント病などのウイルス病もまき散らし、中国では、毎年、その被害を受けたイネの面積は１０００～２０００万ヘクタールであり、総栽培面積の約５０％を占める。アブラムシは、最も破壊性がある害虫の１つであり、毎年農業生産に巨大な損失をもたらし、深刻な場合、４０～５０％にもなる。現在、イネウンカとアブラムシの防除に用いられる主な薬剤は、イミダクロプリド、ブプロフェジン、ニテンピラム、チアメトキサム及びピメトロジンなどが挙げられるが、長期間の使用で深刻な耐性が生じた。同時に、伝統的な殺虫剤は、蜜蜂などの非標的生物に対して毒性があり、多くの国で使用禁止又は使用制限される。そのため、効率的で、低毒性で、作用様式が新しく、環境にやさしい新規な殺虫剤の開発が切望されている。
トリフルメゾピリムは、デュポン社により開発された最初のメソイオン殺虫剤であり、その化学構造と作用機序が斬新で、効率的で、低毒性で、環境にやさしく、各種の抵抗性のウンカとヨコバイなどの害虫を効率的に防除できる。メソイオン殺虫剤は、これらの特徴により、世界的な研究、開発の新しいブームとなっているため、トリフルメゾピリムを先導として、斬新な構造のメソイオン殺虫剤の研究を展開するのは、重要な意義を有する。
発明者らのＨｏｌｙｏｋｅ Ｃ． Ｗ．， Ｔｏｎｇ Ｍ． Ｔ．， Ｃｏａｔｓ Ｒ． Ａ．， Ｚｈａｎｇ Ｗ． Ｍ．， Ｍｃｃａｎｎ Ｓ． Ｆ．， Ｃｈａｎ Ｄ． Ｍ．は、国際公開番号ＷＯ２００９０９９９２９Ａ１において２００９年に初めてピリドピリミジン系メソイオン化合物の製造方法及び殺虫剤としての応用を開示し、当該種類の化合物は、良好ないし優れた殺虫活性を有し、中でもｄｉｃｌｏｒｏｍｅｚｏｔｉａｚがアブラムシとコナガに対して効率的な殺虫活性を有し、且つ市販薬として開発される。
発明者らのＨｏｌｙｏｋｅ Ｃ． Ｗ．， Ｚｈａｎｇ Ｗ． Ｍ．， Ｐａｔｅｌ Ｋ． Ｍ．， Ｌａｈｍ Ｇ． Ｐ．， Ｔｏｎｇ Ｍ． Ｔ．，は、国際公開番号ＷＯ２０１１０１７３４７Ａ２において２０１１年にピリドピリミジン系メソイオン化合物の製造方法及び殺虫剤としての応用を開示した。当該種類の化合物は、比較的よい殺虫活性を有し、そのうち、トリフルメゾピリムがトビイロウンカに対して優れた殺虫活性を有し、且つ市販薬として開発される。
発明者らのＨｏｌｙｏｋｅ Ｃ． Ｗ．， Ｔｏｎｇ Ｍ． Ｔ．， Ｚｈａｎｇ Ｗ． Ｍ．は、国際公開番号ＷＯ２０１２１０６４９５Ａ１において２０１２年にデュアルビアリール含有ピリドピリミジンメソイオン化合物を開示した。当該種類の化合物は、良好ないし優れた殺虫活性を有し、一部の化合物は、２ｐｐｍ濃度でコナガとツマジロクサヨトウに対して１００％の致死率を有し、モモアカアブラムシに対して１０ｐｐｍの濃度でも８０％を超える致死率を有する。
発明者らのＢａｎｄｕｒ Ｎ． Ｇ．， Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ Ｄ． Ｌ．， Ｄｅｓｈｍｕｋｈ Ｐ．， Ｄｉｃｋｈａｕｔ Ｊ．， Ｋａｉｓｅｒ Ｆ．， Ｋｏｅｒｂｅｒ Ｋ．， Ｌａｎｇｅｗａｌｄ Ｊ．， Ｎａｒｉｎｅ Ａ．， Ｖｅｉｔｃｈ Ｇ．は、国際公開番号ＷＯ２０１２１３６７２４Ａ１において２０１２年にアミジン構造を含有するピリドピリミジンメソイオン化合物を開示したが、これらの化合物の殺虫活性は何れも普通である。
発明者らのＮａｒｉｎｅ Ａ．， Ｄｉｃｋｈａｕｔ Ｊ．， Ｋａｉｓｅｒ Ｆ．， Ｂａｎｄｕｒ Ｎ． Ｇ．， Ｋｏｅｒｂｅｒ Ｋ．， Ｖｏｎ Ｄｅｙｎ Ｗ．は、２０１４年にカルボニルアザ硫黄イリド構造を含有するピリドピリミジンメソイオン化合物（特許公開番号ＥＰ２６８４８７９Ａ１）とヒドラジン構造を含有するピリドピリミジンメソイオン化合物（国際公開番号ＷＯ２０１４０３３２４４Ａ２）を開示し、当該種類の化合物の殺虫活性は何れも普通である。
発明者らのＨａｓｅｇａｗａ Ｓ．， Ｋａｍｏ Ｔ．， Ｋａｇｏｈａｒａ Ｙ．， Ｍｉｙａｋｅ Ｔ．， Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｔ．， Ｍａｔｓｕｄａ Ｒ．， Ａｓａｎｏ Ｓ．， Ｋｕｄａｍａｔｓｕ Ａ．は、国際公開番号ＷＯ２０１６１７１０５３Ａ１において２０１６年に一連のシアノエチル基含有ピリドピリミジンメソイオン化合物を開示した。そのうち、シアノエチル基含有の大部分の化合物は、ワタアブラムシとトビイロウンカに対して良好ないし優れた殺虫活性を表し、一部の化合物の殺虫活性は更にデュポン社のトリフルメゾピリムとｄｉｃｌｏｒｏｍｅｚｏｔｉａｚよりも優れた。
発明者らのＳｈｕ Ａ．， Ｓｈｉｎｊｉ Ｈ．， Ｙｕｍａ Ｋ．， Ｔｏｍｏｈｉｒｏ Ｋ．， Ｔａｋｅｒｕ Ｋ．， Ｒｙｕｓｅｉ Ｍ．， Ｔａｋａａｋｉ Ｍ．， Ｓｈｏｔａｒｏ Ｕ．は、国際公開番号ＷＯ２０１８０６２０８２Ａ１において２０１８年にオキシムエーテル構造を含有するピリドピリミジンメソイオン化合物を開示し、２００ｐｐｍの濃度で茎葉散布又は浸漬法を採用してワタアブラムシとトビイロウンカに対する化合物の殺虫活性の試験を行った結果、当該一連の化合物がワタアブラムシとトビイロウンカに対する殺虫活性は普通であることが明らかになった。
発明者らの李義涛、林健、徐俊星、肖玉、姚文強、劉新爍は、特許公開番号ＣＮ１１０３１７２００Ａにおいて２０１９年に一連のジフェニルエーテル構造を有するピリドピリミジンメソイオン化合物を開示し、生物活性試験の結果から明らかなように、一部の化合物がモモアカアブラムシとアワヨトウ幼虫に対して比較的よい殺虫活性を有する。
イソオキサゾールは窒素原子と酸素原子が含まれる５員環化合物であり、イソオキサゾール構造を含有する殺虫化合物は、主にγ－アミノ酪酸作動性塩素イオンチャネルを干渉することによって害虫を制御し、鱗翅目、半翅目などの昆虫に対して優れた殺虫活性を表し、且つ既存のγ－アミノ酪酸受容体に対する交差耐性はない。
発明者らのＷｅｒｎｅｒ， Ｚ．； Ｐｅｔｅｒ， Ｒ．，Ｒ．は、国際公開番号ＷＯ２００９／０４９８４６Ａ１において２００９年に一連のイソオキサゾール系誘導体を開示した。スプレー法（ｓｐｒａｙ）とピペッティング法（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）を採用してそれぞれアフリカヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ）、コナガ、コーンルートワーム及びニセアメリカタバコガの虫卵に対して死亡率、摂食行動及び成長調節性の検出を行い、結果から分かるように、試験濃度が２００μｇ／ｍＬである場合、半数以上の化合物がアフリカヨトウ、コナガとコーンルートワームに対する致死率は、８０％を超え、３分の１の化合物がニセアメリカタバコガの虫卵に対する致死率は、８０％を超える。
発明者らの日産化学工業株式会社は、特許公開番号ＣＮ１０２５３２０４８Ａにおいて２０１２年に一連の新規なイソオキサゾリン置換ベンズアミド系誘導体を開示した。更に目標化合物に対して殺虫活性試験を行い、結果から明らかなように、試験濃度が１００ｍｇ／Ｌである場合、そのうち、２２個の化合物がモモシンクイガに対する致死率は８０％を超えたが、大部分の化合物がミナミキイロアザミウマ、モモアカアブラムシ、フジコナカイガラムシ、マメハモグリバエ、ナミハダニ及びチャノホコリダニに対する致死率は何れも８０％を超え、試験濃度が５００ｍｇ／Ｌである場合、大部分の化合物がミカンキイロアザミウマ、アカスジキンカメムシ、トビイロウンカ、シルバーリーフコナジラミ、ウリハムシ及びミカンサビダニに対する致死率は、８０％を超え、試験濃度が１０ｍｇ／Ｌである場合、ほとんどの化合物がマダニ、チャバネゴキブリに対する抑制率は８０％を超え、試験濃度が１ｍｇ／Ｌまで減少した場合、ほとんどの化合物がネコノミに対する致死率も８０％を超えた。
発明者らのＧ・Ｐ・ラーム、Ｗ・Ｌ・シュープ、Ｍ・シュー．は、特許公開番号ＣＮ１０１３５１４５６Ｂにおいて２０１２年に一連の無脊椎動物の防除に用いられるイソオキサゾリン系誘導体を開示した。試験結果から明らかなように、試験濃度が２５０ｍｇ／Ｌである場合、５７個の目標化合物がコナガに対する抑制率、４７個の目標化合物がツマジロクサヨトウに対する抑制率、２３個の目標化合物がジャガイモヒメヨコバイに対する抑制率、２９個の目標化合物がミカンキイロアザミウマに対する抑制率は、８０％以上に達した。
発明者らのＶｅｎｕｖｅｎｋａ， Ｓ．， Ｓｉｎｇｈ， Ｒ． Ｋ．， Ｓｈａｒｍａ， Ｒ．， Ｓｗａｍｉ， Ｐ．， Ｓｉｎｇｈ， Ｂ．， Ｙａｄａｖ，Ｋ．， Ｋｕｍａｗａｔ， Ｓ．， Ｓｉｎｇｈ， Ｍ． Ｋは、特許公開番号ＵＳ２０２０／０２８８７１７Ａ１において２０２０年に一連のイソオキサゾール系誘導体及び殺虫剤としての用途を開示した。スプレー法（ｓｐｒａｙ）を採用してナミハダニに対する殺ダニ活性の試験を行い、結果から明らかなように、当該一連の化合物は、良好な殺ダニ活性を表し、試験濃度が５μｇ／ｍＬである場合、一部の化合物がナミハダニに対する抑制率は何れも１００％であり、ナミハダニに対する殺卵抑制率は１００％である。
以上のように、メソイオン殺虫剤の化学構造が斬新で、半翅目と鱗翅目などの害虫を効率的に防除でき、殺虫剤の研究や開発における新しいブームになった。ピリミジン系６員環メソイオン化合物の研究については、それぞれピリミジン環の１－位、２－位及び３－位から誘導される。１－位Ｎ－への誘導については、主にデュポン社による一連の研究があり、そのうち、１－位に、ｎ－プロピル、トリフルオロエチル、６－クロロピリジン－３－イルメチル、２－クロロチアゾール－５－イルメチルとピリミジン－５－イルメチルを導入することは、化合物の殺虫活性に有利であり、デュポン社は、これに基づいて殺虫剤のトリフルメゾピリムを開発した。日本化薬株式会社は、１－位Ｎ－に、シアノエチル基とオキシムエーテル含有アルキル基を導入し、そのうち、シアノエチル基含有化合物の殺虫活性は最もよく、一部の化合物の殺虫活性は、デュポン社のトリフルメゾピリムとｄｉｃｌｏｒｏｍｅｚｏｔｉａｚより優れた。その他、東莞東陽光科研発有限公司は、１－位Ｎ－にジアリルエーテル構造を導入したが、その殺虫活性は普通である。２－位への誘導についての報告はもっとも多く、主に２－位にフラン、ピロール、チアゾール、ピラゾール、チアジアゾールなどの５員芳香族複素環、脂肪族複素環、縮合複素環などを導入することを含む。そのうち、２－位にキラル５員脂肪族複素環ピリミジンメソイオンを含有する化合物の殺虫活性が比較的よいが、合成が難しく、残りの誘導物の殺虫活性は、ピリドピリミジンメソイオン化合物の殺虫活性よりも遥かに低い。３－位への誘導は比較的に少ないが最も成功し、デュポン社は、３－位への誘導に基づいて、鱗翅目及び半翅目の殺虫活性を併せ持つｄｉｃｌｏｒｏｍｅｚｏｔｉａｚの開発に成功し、同時に、３－位に導入された基とメソイオンピリミジン環とは共役を形成できる場合、その活性が保持され、逆に、導入された基とメソイオンピリミジン環とは共役を形成しない場合、その活性が喪失することを発見する。本発明は、初めてメソイオン構造に比較的よい殺虫活性のあるイソオキサゾール単位を導入し、化合物の構造が斬新で、殺虫活性がよく、オリジナル性が強く、実用価値が高い。
本発明の目的の１つは、イソオキサゾール単位含有ピリドピリミジノン系メソイオン誘導体及びその製造方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、上記化合物又はその立体異性体、或いはその塩又はその溶媒和物を含有する組成物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、上記化合物又はその立体異性体、或いはその塩又はその溶媒和物、若しくは上記組成物の用途を提供することである。
本発明の更に１つの目的は、上記化合物又はその立体異性体、或いはその塩又はその溶媒和物、若しくは上記組成物を利用して農業病虫害を防除する方法を提供することである。
本発明のイソオキサゾール単位含有ピリドピリミジノン系メソイオン誘導体の一般構造式（Ｉ）は以下の通りである。
上記の目的を実現するために、本発明は以下の技術的解決手段を採用し、
そのうち、
Ｒ１は、水素、重水素、任意に置換又は無置換のアルキル基、任意に置換又は無置換のアルコキシ基、任意に置換又は無置換のアルケニル基、任意に置換又は無置換のシクロアルキル基、任意に置換又は無置換のアリール基、任意に置換又は無置換のヘテロアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、任意に置換又は無置換のアルキル基、任意に置換又は無置換のアルコキシ基、任意に置換又は無置換のアルケニル基、任意に置換又は無置換のシクロアルキル基、任意に置換又は無置換のアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ３、Ｒ４は、水素、重水素、任意に置換又は無置換のアルキル基、任意に置換又は無置換のアルコキシ基、任意に置換又は無置換のアルケニル基、任意に置換又は無置換のシクロアルキル基、任意に置換又は無置換のアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数である。
Ｒ１は、水素、重水素、任意に置換又は無置換のアルキル基、任意に置換又は無置換のアルコキシ基、任意に置換又は無置換のアルケニル基、任意に置換又は無置換のシクロアルキル基、任意に置換又は無置換のアリール基、任意に置換又は無置換のヘテロアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、任意に置換又は無置換のアルキル基、任意に置換又は無置換のアルコキシ基、任意に置換又は無置換のアルケニル基、任意に置換又は無置換のシクロアルキル基、任意に置換又は無置換のアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ３、Ｒ４は、水素、重水素、任意に置換又は無置換のアルキル基、任意に置換又は無置換のアルコキシ基、任意に置換又は無置換のアルケニル基、任意に置換又は無置換のシクロアルキル基、任意に置換又は無置換のアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数である。
好ましくは、Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、置換又は無置換のＣ６－Ｃ１５アリール基、置換又は無置換のＣ５－Ｃ６ヘテロアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、置換又は無置換のＣ６－Ｃ１５アリール基、置換又は無置換のＣ５－Ｃ６ヘテロアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ３、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、置換又は無置換のＣ６－Ｃ１５アリール基、置換又は無置換のＣ５－Ｃ６ヘテロアリール基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、上記置換とは、任意選択的にハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基のうちの１つ又は複数によって置換されることを指す。
更に好ましくは、Ｒ１は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾピロリル基、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＣＮＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＣＮＣＨ３、－ＣＨＣＮＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２F、－ＣＨFＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２F、－ＣＨ２ＣＨFＣＨ３、－ＣＨFＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＬ、－ＣＨＣＬＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＬ、－ＣＨ２ＣＨＣＬＣＨ３、－ＣＨＣＬＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨＢｒＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２ＣＨＢｒＣＨ３、－ＣＨＢｒＣＨ２ＣＨ３、
から独立的に選ばれる。
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基から独立的に選ばれる１つ又は複数であり、Ｒ３、Ｒ４は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル、シクロプロピル基、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＣＮＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＣＮＣＨ３、－ＣＨＣＮＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２F、－ＣＨFＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２F、－ＣＨ２ＣＨFＣＨ３、－ＣＨFＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＬ、－ＣＨＣＬＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＬ、－ＣＨ２ＣＨＣＬＣＨ３、－ＣＨＣＬＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨＢｒＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２ＣＨＢｒＣＨ３、－ＣＨＢｒＣＨ２ＣＨ３から独立的に選ばれる。
上記化合物の製造方法は、以下を含み、
好ましくは、更に以下を含み、
最も好ましくは、以下を含み、
本発明は、上記の化合物又はその立体異性体、或いはその塩又はその溶媒和物を含む組成物、及び農業で利用可能な助剤又は殺菌剤、殺虫剤又は除草剤を更に提供し、好ましくは、上記組成物の剤形は、乳剤（ＥＣ）、粉剤（ＤＰ）、水和剤（ＷＰ）、粒剤（ＧＲ）、水剤（AＳ）、懸濁剤（ＳＣ）、超低容量スプレー剤（ＵＬＶ）、水溶剤（ＳＰ）、マイクロカプセル剤（ＭＣ）、煙霧剤（ＦＵ）、水性エマルジョン剤（ＥＷ）、水分散性顆粒剤（ＷＧ）から選ばれる。
上記の化合物又はその立体異性体、或いはその塩又はその溶媒和物、若しくは組成物は、農業病虫害の防除に用いられ、上記農業病虫害が、半翅目と同翅目害虫であり、好ましくは、上記農業病虫害がイネウンカである。
本発明は、農業病虫害を防除する方法を提供し、上記の化合物又はその立体異性体、或いはその塩又はその溶媒和物、若しくは上記の組成物は、有害物質又はその生活環境に作用し、好ましくは、上記農業病虫害が半翅目と同翅目の害虫であり、更に好ましくは、上記農業病虫害がイネウンカである。
ここで使用される「アルキル基」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和炭化水素基を含むことが意図される。例えば「Ｃ１-１０アルキル基」（又はアルキレン基）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキル基を含むことが意図される。その他、例えば「Ｃ１-６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基は、１つ又は複数の水素原子が他の化学基で置換されるように、無置換又は置換されてもよい。アルキル基の実施例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル、イソプロピルなど）、ブチル基（ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなど）、ペンチル基（ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）及びその類似体を含むが、それらに限定されない。
「アルケニル基」は、直鎖又は分枝鎖構造の炭化水素を含むとともに、鎖内の任意の安定点で発生する１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有する。例えば「Ｃ２-６アルケニル基」（又はアルケニレン基）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニル基の実例は、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、２－メチル－２－プロペニル基、４－メチル－３－ペンテニル基及びその類似体を含むが、それらに限定されない。
「シクロアルキル基」という用語は、単環系、二環系、又は多環系を含むシクロアルキル基を指す。Ｃ３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基及びその類似体を含むが、それらに限定されない。ここで使用される「炭素環」又は「炭素環残余」とは、何れの安定な３、４、５、６又は７－員単環又は二環或いは７、８、９、１０、１１、１２又は１３－員二環又は三環を指し、それは飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族性であり得る。これらの炭素環の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロペンチル基、ペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプテニル基、アダマンチル基、シクロオクチル基、シクロオクテニル基、シクロオクタジエン、[３．３．０]ビシクロオクタン、[４．３．０]ビシクロノナン、[４．４．０]ビシクロデカン、[２．２．２]ビシクロオクタン、フルオレニル基、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、アダマンチル基、アントラセニル基及びテトラリル基（テトラリン）を含むが、それらに限定されない。以上のように、架橋環も、炭素環（[２．２．２]ビシクロオクタンなど）の定義に含まれる。別の記載がない限り、好ましい炭素環はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びフェニル基である。「炭素環」という用語を使用する場合、「アリール基」を含むことが意図される。架橋環は、１つ又は複数の炭素原子が２つの隣接しない炭素原子を連結する場合に発生する。好ましい架橋は１つ又は２つの炭素原子である。架橋は、いつも単環を二環に変換することを指摘する。環が架橋結合である場合、環置換基も架橋に存在する。
「アリール基」という用語とは、フェニル基やナフチル基などの環部分に６～１２個の炭素原子の単環又は二環芳香族性炭化水素基を有し、それぞれが置換されてもよいものを指す。
「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」という用語とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「ヘテロアリール基」という用語とは、置換及び無置換の芳香族５又は６員単環式基、９－又は１０－員二環基、及び１１～１４員三環基を指し、少なくとも１つの環に、少なくとも１つのヘテロ原子（O、S又はＮ）を有し、上記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１つ又は２つの酸素原子又は硫黄原子及び／又は１～４個の窒素原子を含んでもよく、前提として、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、且つ各環に少なくとも１つの炭素原子を有する。二環及び三環基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでもよく、且つ飽和、部分飽和又は不飽和であってもよい。窒素原子と硫黄原子は、任意選択的に酸化されてもよく、且つ窒素原子は任意選択的に４級化されてもよい。二環又は三環のヘテロアリール基は、必ず少なくとも１つの全芳香族環を含むが、他の縮合環は、芳香族性又は非芳香族性であってもよい。ヘテロアリール基は、何れの環の何れの利用可能な窒素原子又は炭素原子で連結してもよい。原子価が許す限り、上記他の環がシクロアルキル基又は複素環である場合、それは、更に任意選択的に=O（酸素）で置換される。
実施例
以下、実施例により、本発明について更に説明する。本発明の実施例に記載された方法は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の思想を逸脱しない範囲で本発明の製造方法に対する簡単な改良は、本発明の請求範囲に属することを理解されたい。実施例で使用される全ての原料及び溶媒は、何れも市販の対応する純度の試薬である。
以下、実施例により、本発明について更に説明する。本発明の実施例に記載された方法は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の思想を逸脱しない範囲で本発明の製造方法に対する簡単な改良は、本発明の請求範囲に属することを理解されたい。実施例で使用される全ての原料及び溶媒は、何れも市販の対応する純度の試薬である。
実施例１：１－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニウム内塩（Ｄ１）：
（１）２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチルの製造：
２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸（１７．０５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と無水メタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに添加し、濃硫酸を５滴添加し、昇温（還流温度まで昇温して反応させること）させて６～１０時間還流反応して、反応終了後、溶媒を濃縮して１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて無色液体を１８．３ｇ取得し、収率は９８．２２％である。
（１）２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチルの製造：
２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸（１７．０５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と無水メタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに添加し、濃硫酸を５滴添加し、昇温（還流温度まで昇温して反応させること）させて６～１０時間還流反応して、反応終了後、溶媒を濃縮して１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて無色液体を１８．３ｇ取得し、収率は９８．２２％である。
（２）２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸の製造：
２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチル（１６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）と炭酸ジメチル（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに添加し、氷浴で６０％の水素化ナトリウム（９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、昇温させて６～１０時間還流反応して、反応終了後、２０ｍの無水メタノールを添加してクエンチし、溶媒を濃縮した後に１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて無色液体を取得し、５０ｍＬの無水エタノールと５０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌し、加水分解が完全した後、溶媒を濃縮し、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水相を採取し、６Ｎ塩酸でｐＨを酸性に調整し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて白色固体を１７．２ｇ取得し、収率は８６．４３％である。
２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチル（１６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）と炭酸ジメチル（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに添加し、氷浴で６０％の水素化ナトリウム（９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、昇温させて６～１０時間還流反応して、反応終了後、２０ｍの無水メタノールを添加してクエンチし、溶媒を濃縮した後に１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて無色液体を取得し、５０ｍＬの無水エタノールと５０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌し、加水分解が完全した後、溶媒を濃縮し、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水相を採取し、６Ｎ塩酸でｐＨを酸性に調整し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて白色固体を１７．２ｇ取得し、収率は８６．４３％である。
（３）２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドの製造：
２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのジクロロメタン及び３滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１００ｍＬの一口丸底フラスコに添加して混合し、室温で攪拌しながら塩化オキサリル（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２～４時間反応し、反応終了後、減圧下で脱溶剤し、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して準備する。
２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのジクロロメタン及び３滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１００ｍＬの一口丸底フラスコに添加して混合し、室温で攪拌しながら塩化オキサリル（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２～４時間反応し、反応終了後、減圧下で脱溶剤し、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して準備する。
（４）Ｎ－[（６－クロロピリジン－３－イル）メチル]ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－クロロメチルピリジン（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８２ｇ分離し、収率は６７．５６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－クロロメチルピリジン（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８２ｇ分離し、収率は６７．５６％である。
（５）１－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－[（６－クロロピリジン－３－イル）メチル]ピリジン－２－アミン（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４６ｇ分離し、収率は６４．３９％である。
Ｎ－[（６－クロロピリジン－３－イル）メチル]ピリジン－２－アミン（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４６ｇ分離し、収率は６４．３９％である。
実施例２：１－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニウム内塩（Ｄ２）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－クロロメチルチアゾール（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７６ｇ分離し、収率は６７．９１％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－クロロメチルチアゾール（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７６ｇ分離し、収率は６７．９１％である。
（５）１－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（０．２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６２ｇ分離し、収率は６７．５３％である。
Ｎ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（０．２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６２ｇ分離し、収率は６７．５３％である。
実施例３：１－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（D３）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノ－３－メチルピリジン（０．５４ｇ，５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－クロロメチルチアゾール（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７７２ｇ分離し、収率は６４．６０％である。
２－アミノ－３－メチルピリジン（０．５４ｇ，５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－クロロメチルチアゾール（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７７２ｇ分離し、収率は６４．６０％である。
（５）１－（（２－クロルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピリジン－２－アミン（０．２３９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６７ｇ分離し、収率は６６．４２％である。
Ｎ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピリジン－２－アミン（０．２３９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６７ｇ分離し、収率は６６．４２％である。
実施例４：１－（２－シアノエチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニウム内塩（Ｄ４）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピオニトリルの製造：
２５ｍＬの三口フラスコに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．４２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と１５ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールを添加し、室温で攪拌しながら２－アミノピリジン（０．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、添加した後、引き続き室温で５時間攪拌し、反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムでＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノピリジンを分離する。２５ｍＬの三口フラスコに、水素化ナトリウム（０．２１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と１０ｍＬのＤＭＦを添加し、室温で攪拌しながら、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノピリジン（１．１６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、添加した後、６０℃で攪拌し、１時間後、３－ブロモプロピオニトリル（０．６５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き６０℃で１時間攪拌して反応を停止させ、反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３×６０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで分離精製して（２－シアノエチル）－（ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを取得する。２５ｍＬの三口フラスコに、（２－シアノエチル）－（ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．８２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの脱イオン水及び５ｍＬの濃塩酸を添加し、室温で１２時間攪拌した後、反応を停止させる。３．０ｍoＬ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で、反応系のｐＨをアルカリ性に調整し、２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濃縮した後に試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで分離精製して３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピオニトリルを０．３２６ｇ取得し、収率は６６．６０％である。
２５ｍＬの三口フラスコに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．４２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と１５ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールを添加し、室温で攪拌しながら２－アミノピリジン（０．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、添加した後、引き続き室温で５時間攪拌し、反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムでＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノピリジンを分離する。２５ｍＬの三口フラスコに、水素化ナトリウム（０．２１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と１０ｍＬのＤＭＦを添加し、室温で攪拌しながら、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノピリジン（１．１６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、添加した後、６０℃で攪拌し、１時間後、３－ブロモプロピオニトリル（０．６５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き６０℃で１時間攪拌して反応を停止させ、反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３×６０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで分離精製して（２－シアノエチル）－（ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを取得する。２５ｍＬの三口フラスコに、（２－シアノエチル）－（ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．８２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの脱イオン水及び５ｍＬの濃塩酸を添加し、室温で１２時間攪拌した後、反応を停止させる。３．０ｍoＬ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で、反応系のｐＨをアルカリ性に調整し、２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濃縮した後に試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで分離精製して３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピオニトリルを０．３２６ｇ取得し、収率は６６．６０％である。
（５）１－（２－シアノエチル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピオニトリル（０．２９４ｇ、２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．１５６ｇ分離し、収率は５０．３２％である。
３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピオニトリル（０．２９４ｇ、２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．１５６ｇ分離し、収率は５０．３２％である。
実施例５：３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－１－（ピリミジン－５－イルメチル）－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（D５）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－[（５－ピリミジニル）メチル]－２－ピリジンアミンの製造：
２５ｍＬの三口フラスコに、２－アミノピリジン（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－カルバルデヒド（１．１３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、昇温させて還流して分水器でジクロロメタンを分離し、反応液が粘稠になった後、キシレンを添加し、引き続き昇温させて還流して、反応液が再び粘稠になった後、キシレンを添加し、引き続き昇温させて還流して、反応液が再び粘稠になった後、室温まで冷却し、５ｍＬのメタノールを添加し、室温で６～１２時間攪拌した後、当該反応混合液を水素化ホウ素ナトリウム（０．３７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）が含まれるキシレン懸濁液に緩やかに滴下し、室温で３～８時間攪拌した後、６Ｎ塩酸を添加して０．５～３時間攪拌し、ｐＨを約３．０まで調整し、静置分層後、水層はｐＨを５０％のＮａOＨ水溶液で約６．０まで調整し、ジクロロメタン（６～１０×２０ｍＬ、各抽出後、５０％のＮａOＨ水溶液で水層ｐＨを約６．０まで保持する）を添加して抽出し、有機層を合わせ、減圧下で脱溶剤し、Ｎ－[（５－ピリミジニル）メチル]－２－ピリジンアミンを１．０ｇ取得し、収率は５３．８７％である。
２５ｍＬの三口フラスコに、２－アミノピリジン（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－カルバルデヒド（１．１３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、昇温させて還流して分水器でジクロロメタンを分離し、反応液が粘稠になった後、キシレンを添加し、引き続き昇温させて還流して、反応液が再び粘稠になった後、キシレンを添加し、引き続き昇温させて還流して、反応液が再び粘稠になった後、室温まで冷却し、５ｍＬのメタノールを添加し、室温で６～１２時間攪拌した後、当該反応混合液を水素化ホウ素ナトリウム（０．３７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）が含まれるキシレン懸濁液に緩やかに滴下し、室温で３～８時間攪拌した後、６Ｎ塩酸を添加して０．５～３時間攪拌し、ｐＨを約３．０まで調整し、静置分層後、水層はｐＨを５０％のＮａOＨ水溶液で約６．０まで調整し、ジクロロメタン（６～１０×２０ｍＬ、各抽出後、５０％のＮａOＨ水溶液で水層ｐＨを約６．０まで保持する）を添加して抽出し、有機層を合わせ、減圧下で脱溶剤し、Ｎ－[（５－ピリミジニル）メチル]－２－ピリジンアミンを１．０ｇ取得し、収率は５３．８７％である。
（５）３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－１－（ピリミジン－５－イルメチル）－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－[（５－ピリミジニル）メチル]－２－ピリジンアミン（０．１８６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで濃黄色固体を０．２１８ｇ分離し、収率は６２．４６％である。
Ｎ－[（５－ピリミジニル）メチル]－２－ピリジンアミン（０．１８６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで濃黄色固体を０．２１８ｇ分離し、収率は６２．４６％である。
実施例６：１－（２－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（D６）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンジルクロリド（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８４ｇ分離し、収率は６７．７２％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンジルクロリド（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８４ｇ分離し、収率は６７．７２％である。
（５）１－（２－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４７ｇ分離し、収率は６７．６７％である。
Ｎ－（２－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４７ｇ分離し、収率は６７．６７％である。
実施例７：１－（３－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ７）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－フルオロベンジルクロリド（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６７８ｇ分離し、収率は６７．１３％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－フルオロベンジルクロリド（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６７８ｇ分離し、収率は６７．１３％である。
（５）１－（３－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３８ｇ分離し、収率は６５．２１％である。
Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３８ｇ分離し、収率は６５．２１％である。
実施例８：１－（４－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ８）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンジルクロリド（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６７５ｇ分離し、収率は６６．８３％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンジルクロリド（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６７５ｇ分離し、収率は６６．８３％である。
（５）１－（４－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４１ｇ分離し、収率は６６．０３％である。
Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４１ｇ分離し、収率は６６．０３％である。
実施例９：１－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ９）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロベンジルクロリド（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６７８ｇ分離し、収率は６１．６４％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロベンジルクロリド（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６７８ｇ分離し、収率は６１．６４％である。
（５）１－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４８ｇ分離し、収率は６４．７５％である。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４８ｇ分離し、収率は６４．７５％である。
実施例１０：１－（２，５－ジフルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１０）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロベンジルクロリド（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８３ｇ分離し、収率は６２．０９％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロベンジルクロリド（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８３ｇ分離し、収率は６２．０９％である。
（５）１－（２，５－ジフルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５４ｇ分離し、収率は６６．３２％である。
Ｎ－（２，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５４ｇ分離し、収率は６６．３２％である。
実施例１１：１－（３，４－ジフルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１１）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロベンジルクロリド（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８８ｇ分離し、収率は６２．５５％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロベンジルクロリド（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６８８ｇ分離し、収率は６２．５５％である。
（５）１－（３，４－ジフルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５８ｇ分離し、収率は６７．３６％である。
Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５８ｇ分離し、収率は６７．３６％である。
実施例１２：１－（２－クロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１２）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２－クロロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロベンジルクロリド（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７２４ｇ分離し、収率は６６．４２％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロベンジルクロリド（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７２４ｇ分離し、収率は６６．４２％である。
（５）１－（２－クロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２－クロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３５ｇ分離し、収率は６１．６８％である。
Ｎ－（２－クロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３５ｇ分離し、収率は６１．６８％である。
実施例１３：１－（３－クロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１３）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－クロロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－クロロベンジルクロリド（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７１６ｇ分離し、収率は６５．６９％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－クロロベンジルクロリド（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７１６ｇ分離し、収率は６５．６９％である。
（５）１－（３－クロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－クロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３２ｇ分離し、収率は６０．８９％である。
Ｎ－（３－クロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３２ｇ分離し、収率は６０．８９％である。
実施例１４：１－（４－クロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１４）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－クロロベンジルクロリド（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７３１ｇ分離し、収率は６７．０６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－クロロベンジルクロリド（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７３１ｇ分離し、収率は６７．０６％である。
（５）１－（４－クロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３５ｇ分離し、収率は６１．６８％である。
Ｎ－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３５ｇ分離し、収率は６１．６８％である。
実施例１５：１－（２，４－ジクロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１５）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロベンジルクロリド（０．９６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８２６ｇ分離し、収率は６５．５６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロベンジルクロリド（０．９６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８２６ｇ分離し、収率は６５．５６％である。
（５）１－（２，４－ジクロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４２ｇ分離し、収率は５８．３１％である。
Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４２ｇ分離し、収率は５８．３１％である。
実施例１６：１－（２，５－ジクロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１６）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２，５－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロベンジルクロリド（０．９６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８１７ｇ分離し、収率は６４．８４％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロベンジルクロリド（０．９６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８１７ｇ分離し、収率は６４．８４％である。
（５）１－（２，５－ジクロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２，５－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４８ｇ分離し、収率は５９．７６％である。
Ｎ－（２，５－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４８ｇ分離し、収率は５９．７６％である。
実施例１７：１－（３，４－ジクロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１７）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンジルクロリド（０．９６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８２６ｇ分離し、収率は６５．５６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンジルクロリド（０．９６５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８２６ｇ分離し、収率は６５．５６％である。
（５）１－（３，４－ジクロロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５１ｇ分離し、収率は６０．４８％である。
Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５１ｇ分離し、収率は６０．４８％である。
実施例１８：１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１８）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロベンジルクロリド（０．８８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８０５ｇ分離し、収率は６８．２２％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロベンジルクロリド（０．８８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８０５ｇ分離し、収率は６８．２２％である。
（５）１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３２ｇ分離し、収率は５８．１５％である。
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３２ｇ分離し、収率は５８．１５％である。
実施例１９：１－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ１９）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロベンジルクロリド（０．８８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８６ｇ分離し、収率は６６．６１％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロベンジルクロリド（０．８８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８６ｇ分離し、収率は６６．６１％である。
（５）１－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３７ｇ分離し、収率は５９．４０％である。
Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３７ｇ分離し、収率は５９．４０％である。
実施例２０：１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２０）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロベンジルクロリド（０．８８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８２ｇ分離し、収率は６６．２７％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロベンジルクロリド（０．８８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８２ｇ分離し、収率は６６．２７％である。
（５）１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４２ｇ分離し、収率は６０．６５％である。
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４２ｇ分離し、収率は６０．６５％である。
実施例２１：１－（３－ブロモベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２１）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－ブロモベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンジルクロリド（１．０１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８７５ｇ分離し、収率は６６．７９％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンジルクロリド（１．０１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８７５ｇ分離し、収率は６６．７９％である。
（５）１－（３－ブロモベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－ブロモベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５８ｇ分離し、収率は６０．７１％である。
Ｎ－（３－ブロモベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５８ｇ分離し、収率は６０．７１％である。
実施例２２：１－（４－ブロモベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２２）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－ブロモベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンジルクロリド（１．０１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８６８ｇ分離し、収率は６６．２６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンジルクロリド（１．０１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．８６８ｇ分離し、収率は６６．２６％である。
（５）１－（４－ブロモベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－ブロモベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６３ｇ分離し、収率は６１．８８％である。
Ｎ－（４－ブロモベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６３ｇ分離し、収率は６１．８８％である。
実施例２３：１－（３－シアノベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２３）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－シアノベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－シアノベンジルクロリド（０．７５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７１６ｇ分離し、収率は６８．５２％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－シアノベンジルクロリド（０．７５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７１６ｇ分離し、収率は６８．５２％である。
（５）１－（３－シアノベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－シアノベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４１ｇ分離し、収率は６４．７８％である。
Ｎ－（３－シアノベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４１ｇ分離し、収率は６４．７８％である。
実施例２４：１－（４－シアノベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２４）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－シアノベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－シアノベンジルクロリド（０．７５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７０９ｇ分離し、収率は６７．８５％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－シアノベンジルクロリド（０．７５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７０９ｇ分離し、収率は６７．８５％である。
（５）１－（４－シアノベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－シアノベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４８ｇ分離し、収率は６６．６７％である。
Ｎ－（４－シアノベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４８ｇ分離し、収率は６６．６７％である。
実施例２５：１－（２－トリフルオロメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２５）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－トリフルオロメチルベンジルクロリド（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８６ｇ分離し、収率は６２．３８％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－トリフルオロメチルベンジルクロリド（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８６ｇ分離し、収率は６２．３８％である。
（５）１－（２－トリフルオロメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６７ｇ分離し、収率が６４．３３％である。
Ｎ－（２－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２６７ｇ分離し、収率が６４．３３％である。
実施例２６：１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２６）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチルベンジルクロリド（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７９２ｇ分離し、収率は６２．８６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチルベンジルクロリド（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７９２ｇ分離し、収率は６２．８６％である。
（５）１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２７４ｇ分離し、収率は６６．０２％である。
Ｎ－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２７４ｇ分離し、収率は６６．０２％である。
実施例２７：１－（４－トリフルオロメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２７）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチルベンジルクロリド（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８８ｇ分離し、収率は６２．５４％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチルベンジルクロリド（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７８８ｇ分離し、収率は６２．５４％である。
（５）１－（４－トリフルオロメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２７１ｇ分離し、収率は６５．３０％である。
Ｎ－（４－トリフルオロメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２７１ｇ分離し、収率は６５．３０％である。
実施例２８：１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２８）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジルクロリド（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７２６ｇ分離し、収率は６０．５％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジルクロリド（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．７２６ｇ分離し、収率は６０．５％である。
（５）１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５６ｇ分離し、収率は６３．５２％である。
Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２５６ｇ分離し、収率は６３．５２％である。
実施例２９：１－（２－メチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ２９）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２－メチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－メチルベンジルクロリド（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６１２ｇ分離し、収率は６１．８２％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－メチルベンジルクロリド（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６１２ｇ分離し、収率は６１．８２％である。
（５）１－（２－メチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２－メチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２１９ｇ分離し、収率は６０．６６％である。
Ｎ－（２－メチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２１９ｇ分離し、収率は６０．６６％である。
実施例３０：１－（３－メチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ３０）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３－メチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－メチルベンジルクロリド（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．５９８ｇ分離し、収率は６０．４０％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３－メチルベンジルクロリド（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．５９８ｇ分離し、収率は６０．４０％である。
（５）１－（３－メチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３－メチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２２６ｇ分離し、収率は６２．６０％である。
Ｎ－（３－メチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２２６ｇ分離し、収率は６２．６０％である。
実施例３１：１－（４－メチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ３１）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（４－メチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンジルクロリド（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６０７ｇ分離し、収率は６１．１９％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンジルクロリド（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６０７ｇ分離し、収率は６１．１９％である。
（５）１－（４－メチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（４－メチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３２ｇ分離し、収率は６４．２７％である。
Ｎ－（４－メチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２３２ｇ分離し、収率は６４．２７％である。
実施例３２：１－（２，５－ジメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ３２）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（２，５－ジメチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジメチルベンジルクロリド（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６４３ｇ分離し、収率は６０．６６％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジメチルベンジルクロリド（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６４３ｇ分離し、収率は６０．６６％である。
（５）１－（２，５－ジメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（２，５－ジメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４７ｇ分離し、収率は６５．８７％である。
Ｎ－（２，５－ジメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４７ｇ分離し、収率は６５．８７％である。
実施例３３：１－（３，４－ジメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ３３）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－（３，４－ジメチルベンジル）ピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチルベンジルクロリド（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６５６ｇ分離し、収率は６１．８９％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチルベンジルクロリド（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６５６ｇ分離し、収率は６１．８９％である。
（５）１－（３，４－ジメチルベンジル）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－（３，４－ジメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４１ｇ分離し、収率は６４．２７％である。
Ｎ－（３，４－ジメチルベンジル）ピリジン－２－アミン（０．２１２ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２４１ｇ分離し、収率は６４．２７％である。
実施例３４：１－ベンジル－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩（Ｄ３４）：
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
ステップ（１）～（３）は、実施例１のステップ（１）～（３）と同様である。
（４）Ｎ－ベンジルピリジン－２－アミンの製造：
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６２７ｇ分離し、収率は６８．１５％である。
２－アミノピリジン（０．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０～１５ｍＬ）を２５ｍＬの三口フラスコで混合し、７８℃で６～１０時間反応する。反応終了後、反応混合物を減圧下で脱溶剤し、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで淡黄色固体を０．６２７ｇ分離し、収率は６８．１５％である。
（５）１－ベンジル－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の製造：
Ｎ－ベンジルピリジン－２－アミン（０．１８４ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２２６ｇ分離し、収率は６５．１３％である。
Ｎ－ベンジルピリジン－２－アミン（０．１８４ｇ、１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドのジクロロメタン溶液に添加し、５滴のトリエチルアミンを添加し、室温で１～２時間反応し、反応終了後、２ｍＬの無水メタノールを添加してクエンチし、試料をシリカゲルと混合し、クロマトグラフィーカラムで黄色固体を０．２２６ｇ分離し、収率は６５．１３％である。
実施例３５：１－（（２－クロルロチアゾール－４－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニウム内塩（Ｄ３５）：
（１）２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチルの製造：
６．０ｇの３－（シクロプロピルカルボニル）－４－オキソペンタン酸メチルを１００ｍＬの三口フラスコに添加し、４０ｍＬのエタノールを添加し、室温で攪拌しながら、２．５２ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、最後に８．３７ｇの炭酸カリウムを添加し、還流反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、室温まで冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸留して除去し、黄色の濃厚な液体を５．２４ｇ取得し、収率は９１．７１％であり、次の反応に直接使用する。
（１）２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチルの製造：
６．０ｇの３－（シクロプロピルカルボニル）－４－オキソペンタン酸メチルを１００ｍＬの三口フラスコに添加し、４０ｍＬのエタノールを添加し、室温で攪拌しながら、２．５２ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、最後に８．３７ｇの炭酸カリウムを添加し、還流反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、室温まで冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸留して除去し、黄色の濃厚な液体を５．２４ｇ取得し、収率は９１．７１％であり、次の反応に直接使用する。
（２）２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸の製造：
５．２ｇの２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチルを２５０ｍＬの三口フラスコに添加し、５０ｍＬの炭酸ジメチル、０．７７ｇのＮａＨを添加し、還流反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、室温まで冷却し、無水エタノールを緩やかに添加してクエンチし、溶媒を濃縮し、４０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３*３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて淡黄色固体を５．１３ｇ取得し、収率は７３．４９％であり、次の加水分解に直接使用する。５．０ｇの２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸ジメチルを取って１００ｍＬの片口フラスコに添加し、２０ｍＬのエタノールを添加し、室温で攪拌しながら、２０ｍＬのＫＯＨ水溶液（１．３３ｇ）を添加し、室温で反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、溶媒を濃縮し、２０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、水相を集め、ＨＣｌでｐＨを酸性まで調整し、酢酸エチル（３*３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を濃縮乾燥させて淡黄色固体を取得する。
５．２ｇの２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸メチルを２５０ｍＬの三口フラスコに添加し、５０ｍＬの炭酸ジメチル、０．７７ｇのＮａＨを添加し、還流反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、室温まで冷却し、無水エタノールを緩やかに添加してクエンチし、溶媒を濃縮し、４０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３*３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥させて淡黄色固体を５．１３ｇ取得し、収率は７３．４９％であり、次の加水分解に直接使用する。５．０ｇの２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸ジメチルを取って１００ｍＬの片口フラスコに添加し、２０ｍＬのエタノールを添加し、室温で攪拌しながら、２０ｍＬのＫＯＨ水溶液（１．３３ｇ）を添加し、室温で反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、溶媒を濃縮し、２０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、水相を集め、ＨＣｌでｐＨを酸性まで調整し、酢酸エチル（３*３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を濃縮乾燥させて淡黄色固体を取得する。
（３）２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）マロニルクロリドの製造：
０．４５ｇの２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸を２５ｍＬの片口フラスコに添加し、１０ｍＬのジクロロメタンと１滴のＤＭＦを添加し、室温で攪拌しながら、２ｍＬの塩化オキサリルを緩やかに滴下し、室温で反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後に溶媒を濃縮乾燥させ、５ｍＬのジクロロメタンを添加し、再び溶媒を濃縮乾燥させ、２回繰り返し、最後に５ｍＬのジクロロメタンを添加して準備する。
０．４５ｇの２－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）マロン酸を２５ｍＬの片口フラスコに添加し、１０ｍＬのジクロロメタンと１滴のＤＭＦを添加し、室温で攪拌しながら、２ｍＬの塩化オキサリルを緩やかに滴下し、室温で反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後に溶媒を濃縮乾燥させ、５ｍＬのジクロロメタンを添加し、再び溶媒を濃縮乾燥させ、２回繰り返し、最後に５ｍＬのジクロロメタンを添加して準備する。
ステップ（４）は、実施例２のステップ（４）と同様である。
（５）１－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド[１，２－ａ]ピリミジニウム内塩の合成
ステップ（３）で取得した塩化ビスアシルのジクロロメタン溶液に、２２５ｍｇのＮ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－アミンを添加し、１０滴のトリエチルアミンを添加して酸結合剤とし、室温で反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、シリカゲルを添加して試料と混合し、クロマトグラフィーカラム分離を行い、乾燥させて黄色固体を２５８ｍｇ取得し、収率は６２．３２％である。
ステップ（３）で取得した塩化ビスアシルのジクロロメタン溶液に、２２５ｍｇのＮ－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－アミンを添加し、１０滴のトリエチルアミンを添加して酸結合剤とし、室温で反応する。ＴＬＣで反応プロセスを追跡し、反応終了後、シリカゲルを添加して試料と混合し、クロマトグラフィーカラム分離を行い、乾燥させて黄色固体を２５８ｍｇ取得し、収率は６２．３２％である。
上記化合物の核磁気共鳴水素スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）と炭素スペクトル（１３Ｃ ＮＭＲ）のデータは、表１に示される通りである。
［表１］
バイオアッセイの試験例１：目標化合物の室内でのセジロウンカを防除するための生物活性測定。
バイオアッセイの試験例１：目標化合物の室内でのセジロウンカを防除するための生物活性測定。
目標化合物をＤＭＦ溶液に溶解し、蒸留水で希釈して濃度が１ｇ／Ｌである貯蔵液を取得し、そしてＴＷ－８０で希釈して１００．０、１０．０、２μｇ／ｍＬ及び他の濃度の試験液を取得する。
２０～３０匹のセジロウンカ（成虫）を鉢内の稲苗を感染させ、２ｍＬの試験液を噴霧し、ＤＭＦを含有するＴＷ－８０溶液をブランク対照とし、１群につき３回繰り返し、処理後のセジロウンカを温室（温度２６±２℃、湿度８５±５％、光照射／夜間＝１６／８ｈ）で飼育し、４８時間後に死虫数を記録する。致死率と補正致死率の計算方法は以下の通りであり、活性データは、表２に示される通りである。
２０～３０匹のセジロウンカ（成虫）を鉢内の稲苗を感染させ、２ｍＬの試験液を噴霧し、ＤＭＦを含有するＴＷ－８０溶液をブランク対照とし、１群につき３回繰り返し、処理後のセジロウンカを温室（温度２６±２℃、湿度８５±５％、光照射／夜間＝１６／８ｈ）で飼育し、４８時間後に死虫数を記録する。致死率と補正致死率の計算方法は以下の通りであり、活性データは、表２に示される通りである。
［表２］
殺虫活性の結果から明らかなように、上記化合物は、セジロウンカに対する比較的良好な殺滅活性を有し、一部の化合物の濃度が１００μｇ／ｍＬである場合、セジロウンカに対する致死率は１００％であり、化合物D１、D２及びD３５の濃度が１０μｇ／ｍＬである場合、セジロウンカに対する致死率は依然として１００％であり、化合物D２の濃度が２μｇ／ｍＬである場合、セジロウンカに対する致死率は依然として１００％である。
殺虫活性の結果から明らかなように、上記化合物は、セジロウンカに対する比較的良好な殺滅活性を有し、一部の化合物の濃度が１００μｇ／ｍＬである場合、セジロウンカに対する致死率は１００％であり、化合物D１、D２及びD３５の濃度が１０μｇ／ｍＬである場合、セジロウンカに対する致死率は依然として１００％であり、化合物D２の濃度が２μｇ／ｍＬである場合、セジロウンカに対する致死率は依然として１００％である。
Claims (2)
- 農業病虫害を防除する方法であって、
下記の分子式で示される化合物Ｄ１、Ｄ２およびＤ３５から選択されるイソオキサゾール含有ピリドピリミジノン系化合物を、農業病害虫又はその生活環境に対して作用させる工程を含み、
ことを特徴とする農業病虫害を防除する方法。 - 前記イソオキサゾール含有ピリドピリミジノン系化合物は、化合物Ｄ２であり、
その使用濃度は、２μｇ／ｍＬである、
こと特徴とする請求項１に記載の農業病虫害を防除する方法。
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