JP7728656B2 - ブリモニジンを含有する液体製剤 - Google Patents

Description

本発明はブリモニジン又はその塩を含有する液体製剤に関する。

ブリモニジン及びその塩は、α－２アドレナリン受容体アゴニストとして知られている。ヒトの眼は、多くのα－２アドレナリン受容体（以下、α－２受容体と略す場合がある）を有しており、α－２受容体のアゴニストは、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用を有する。この作用に基づき、α－２受容体アゴニストは、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。また、α－２受容体のアゴニストは、α－２受容体集中細動脈、特に終末細動脈の内腔サイズの低減を引き起こす作用を有する。この作用により、血管収縮が生じ、目の赤みを低減し、そして白みを増加させ、眼の審美的外観を改善することができる（特許文献１：特許第５６７１４５９号；特許文献２：特許第５７３８８９０号）。

ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩を併用した製剤について、製剤安定性に着目した製剤化技術についても検討されている。例えば、特許文献３（特表２００９－５３３４６２号公報）には、約１～４．５ｍＭのブリモニジン及び約２～１６ｍＭのチモロールを含有し、ｐＨが約７～８．５である組成物は、分解生成物の生成を抑制でき、安定性が向上していることが開示されている。また、特許文献４（特開２０１７－２２２７０７号公報）には、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼剤を、波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することにより、ブリモニジン及び／又はその塩の光暴露による分解を抑制でき、製剤安定性を確保できることが開示されている。

点眼剤として製剤化する際には、１又は複数の有効成分とともに、周知の添加物が添加される。製剤化にあたり有効成分や添加物を任意に組み合わせることができるわけでなく、有効成分間の相性、有効成分と添加物との相性を鑑みて、製剤全体としての安定性、有効性、安全性などを評価する必要がある。

特許第５６７１４５９号公報 特許第５７３８８９０号公報 特表２００９－５３３４６２号公報 特開２０１７－２２２７０７号公報

ブリモニジン又はその塩を目の充血を緩和するまたは抑制する眼科用液体製剤として製剤化するにあたり、配合される有効成分間の相性、及び有効成分と相性のよい添加物の選択が必要となる。

本発明者らは、低濃度のブリモニジンを含む、安定化された眼科用液体製剤を提供することを目的として鋭意研究を行ったところ、低濃度ブリモニジンを含む液体製剤と、ビタミン類とは相性がよく、含量低下を起こしやすいビタミン類の光又は熱に対する安定性が高まることを見出した。また、ビタミン類を添加された低濃度のブリモニジンを含む眼科用液体製剤は、結膜移行性が高いことを見出した。

本発明の一実施形態として、下記に示す眼科用液体製剤を提供する。
［１］ ０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩と、ビタミン類を含有する眼科用液体製剤。
［２］ 前記ビタミン類が、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、及びビタミンＥ類からなる群から選択される少なくとも１種である、項目１に記載の眼科用液体製剤。
［３］ ビタミンＡ類が、レチノールパルミチン酸エステルである、項目２に記載の眼科用液体製剤。
［４］ ビタミンＢ類が、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン及び／又はその塩、パンテノール及びパントテン酸及び／又はその塩から選択される少なくとも１種である、項目２に記載の眼科用液体製剤。
［５］ ビタミンＥ類が、酢酸ｄ－α－トコフェロールである、項目２に記載の眼科用液体製剤。
［６］ ビタミン類の濃度について、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは０．０１～０．０５ｗ／ｖ％、シアノコバラミンは０．００４～０．０２ｗ／ｖ％、ビタミンＡ類は１万単位／１００ｍｌ～５万単位／１００ｍｌ、ピリドキシン及び／又はその塩は０．０１～０．１ｗ／ｖ％、パンテノール及びパントテン酸及び／又はその塩は０．０１～０．１ｗ／ｖ％、ビタミンＥ類は、０．００５～０．０５ｗ／ｖ％である、項目２に記載の眼科用液体製剤。

また、本発明の一実施形態として、下記に示す光安定化方法を提供する。
［７］ ビタミン類を含有する眼科用液体製剤において、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の光安定化方法。

また、本発明の一実施形態として、下記に示す光安定化剤を提供する。
［８］ ビタミン類を含有する眼科用液体製剤に使用される、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の光安定化剤。

また、本発明の一実施形態として、下記に示す熱安定化方法を提供する。
［９］ ビタミン類を含有する眼科用液体製剤において、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の熱安定化方法。

また、本発明の一実施形態として、下記に示す熱安定化剤を提供する。
［１０］ ビタミン類を含有する眼科用液体製剤に使用される、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の熱安定化剤。

また、本発明の一実施形態として、下記に示す結膜移行性促進方法を提供する。
［１１］ ０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩を含有する眼科用液体製剤に、ビタミン類を配合することを特徴とする、点眼投与におけるブリモニジン及び／又はその塩の結膜移行性促進方法。

また、本発明の一実施形態として、下記に示す結膜移行性促進剤を提供する。
［１２］ ０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩を含有する眼科用液体製剤に、ビタミン類を配合することを特徴とする、点眼投与におけるブリモニジン及び／又はその塩の結膜移行性促進剤。

本発明によれば、低濃度のブリモニジン及びビタミン類を含む眼科用液体製剤は、ビタミン類の光又は熱に対する安定性の向上及びブリモニジンの結膜移行性を向上のうちの少なくとも１の効果を発揮する。

本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解される。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で特定される数値範囲は、その下限値及び上限値を含むものとする。

（定義）
本明細書において、「ブリモニジン」は、ＩＵＰＡＣ名：５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６‐アミン（５－Ｂｒｏｍｏ－Ｎ－（４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌ）ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎ－６－ａｍｉｎｅ）の化合物を指す。また、本明細書において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。

本明細書において、「低濃度のブリモニジン」とは、０．０５ｗ／ｖ％以下の濃度のブリモニジンを指す。

本明細書において、「ビタミン類」とは、生物の生存又は生育に微量に必要な栄養素のうち、その生物の体内で十分な量を合成できない炭水化物・タンパク質・脂質以外の有機化合物の総称である。

本明細書において、「眼科用液体製剤」とは、水を基剤とする水性液体製剤である。

本明細書において、「光安定性」とは、眼科用液体製剤を一定量の光に曝露した後の製剤中のビタミン類の含量が維持された度合いを指す。

本明細書において、「光安定化」とは、眼科用液体製剤中の一定量の光の曝露による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持することをいう。光安定化は、一例としてビタミン類を含有する眼科用液体製剤を無色ガラスアンプルに充填し、白色光１０万ｌｘ・ｈｒに曝露した後に、ブリモニジンを含有していない場合と比較して、ビタミン類の含量が維持されていること、すなわちビタミン類の残存率がより高いことを意味する。

本明細書において、「光安定化方法」とは、眼科用液体製剤中の一定量の光の曝露による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために行われる方法を意味する。

本明細書において、「光安定化剤」とは、一定量の光の曝露による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために配合される剤を意味する。

本明細書において、「熱安定性」とは、眼科用液体製剤を一定温度で一定期間保存した後の製剤中のビタミン類の含量が維持された度合いを指す。

本明細書において、「熱安定化」とは、一定温度で一定期間保存による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持することをいう。熱安定化は、一例としてビタミン類を含有する眼科用液体製剤を無色ガラスアンプルに充填し、８０℃で３日間又は１週間保存、若しくは７０℃で１週間保存した後に、ブリモニジンを含有していない場合と比較して、ビタミン類の含量が維持されていること、すなわちビタミン類の残存率がより高いことを意味する。

本明細書において、「熱安定化方法」とは、一定温度で一定期間保存による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために行われる方法を意味する。

本明細書において、「光安定化剤」とは、一定温度で一定期間保存による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために配合される剤を意味する。

本明細書において、「結膜移行性」とは、点眼により投与された眼科用液体製剤中のブリモニジンが、作用部位である結膜への移行のしやすさを示す指標である。

本明細書において、「結膜移行性促進方法」とは、点眼により投与された眼科用液体製剤中のブリモニジンを作用部位である結膜へ移行する量を増大させるために行われる方法を意味する。

本明細書において、「結膜移行性促進剤」とは、点眼により投与された眼科用液体製剤中のブリモニジンを作用部位である結膜へ移行する量を増大させるために配合される剤を意味する。

（好ましい実施形態の説明）
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。

本発明の眼科用液体製剤は、ブリモニジン及び／又はその塩を含有する。ブリモニジンの医薬として許容される塩は任意の塩が挙げられる。ブリモニジンの医薬として許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩および当業者に周知の他の無機カルボン酸塩が挙げられ、好ましくは酒石酸塩である。

本発明において、低濃度のブリモニジンとは、０．０５ｗ／ｖ％以下の濃度のブリモニジンを指す。一例として、濃度の上限は、副作用を予防する観点から０．０４ｗ／ｖ％、又は０．０３ｗ／ｖ％であってもよい。濃度の下限は、ブリモニジンが含有される限り限定されないが、０．０１ｗ／ｖ％が用いられてもよく、一例として本剤の効果を鑑み、０．０１５ｗ／ｖ％、又は０．０２ｗ／ｖ％が用いられてもよい。

本発明の眼科用液体製剤に配合される添加物としては、ビタミン類が挙げられる。ビタミン類としては、水溶性ビタミン類と、脂溶性ビタミン類に大別される。水溶性ビタミン類としては、ビタミンＢ類及びビタミンＣ（アスコルビン酸）が挙げられる。脂溶性ビタミンとしては、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類が挙げられる。一般用医薬品製造（輸入）承認基準では、点眼薬に配合されるビタミン類が規定されており、この観点からから、特にビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類が好ましい。

ビタミンＡ類としては、レチノール、及びその関連物質が挙げられる。レチノール関連物質として、レチナール、レチノイン酸、レチノールパルミチン酸エステルやその他のレチノイド、例えばイソトレチノイン、アリトレチノイン、アシトレチン、エトレチナート、アダパレン、タザロテン、ベキサロテンなども挙げられる。点眼剤として配合する観点からレチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステルが好ましい。ビタミンＡ類は上皮細胞に作用し増殖を誘導することから、角膜や結膜保護等を目的として点眼剤に配合されうる。夜盲症、結膜乾燥症、角膜乾燥症、角膜軟化症などの眼科系疾患の治療のためにも点眼剤に配合されうる。ビタミンＡ類の含有量は、ビタミンＡ効力として表すことができ、ビタミンＡを使用する場合、好ましくは、１００～３０万単位／１００ｍｌ、より好ましくは１万単位～５万単位／１００ｍｌで配合されうる。効力を発揮する観点から、点眼剤に配合されるビタミンＡ類は１．５万単位以上で使用されてもよいし、２万単位以上で使用されてもよい。副作用を抑止する観点から、点眼剤に配合されるビタミンＡ類は３万単位以下で使用されてもよい。

ビタミンＢ類としては、ビタミンＢ１（チアミン等）、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３（ナイアシン等）、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７（ビオチン等）、ビタミンＢ９（葉酸等）、ビタミンＢ１２が挙げられる。ビタミン類には、誘導体であるプロビタミンや医薬として許容される塩を包含する。ビタミンＢ類の中でも、特に点眼剤に配合される観点から、ビタミンＢ２、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２が好ましい。

ビタミンＢ２としてはリボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンモノヌクレオチド、又は薬学的に許容されるそれらの塩等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。点眼剤として配合される観点からフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムが好ましい。ビタミンＢ２は、酸化還元に直接関与し、点眼剤として使用されると角膜・結膜細胞の酵素呼吸代謝を促進し、角膜・結膜の保護作用を有する。またビタミンＢ２は、ビタミンＢ２欠乏または代謝障害が関与すると推定される角膜炎に対して治療のために点眼剤に配合されうる。ビタミンＢ２を使用する場合、好ましくは、０．００１～０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～０．０５ｗ／ｖ％で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンＢ２は、０．０１５ｗ／ｖ％以上で使用されてもよいし、０．０２ｗ／ｖ％以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、０．０４ｗ／ｖ％以下で使用されてもよく、０．０３ｗ／ｖ％以下で使用されてもよく、０．０２ｗ／ｖ％以下で使用されてもよい。

ビタミンＢ５としてはパンテノール、パントテン酸又はそれらの誘導体又はそれらの塩が挙げられる。一例として、パンテノール、パントテン酸の他に、誘導体又はそれらの塩として、パンテチン、パンテテイン、パントテニールアルコール、パントテニールエチルエーテル、パンテテインパントテニールアルコール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等が挙げられる。点眼剤として使用される観点から、ビタミンＢ５としてはパンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムが好ましい。ビタミンＢ５を使用する場合、好ましくは、０．００１～１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～０．１ｗ／ｖ％で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンＢ５は、０．０２ｗ／ｖ％以上で使用されてもよいし、０．０３ｗ／ｖ％以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、０．０８ｗ／ｖ％以下で使用されてもよいし、０．０５ｗ／ｖ％以下で使用されてもよい。

ビタミンＢ６としては、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシン又はそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。点眼剤として使用される観点から、ピリドキシン塩酸塩が好ましい。ビタミンＢ６は、生体内でアミノ酸脱炭酸酵素及びアミノ基転移酵素の補酵素として、タンパク質の代謝に関わっており、眼精疲労の抑制のために点眼剤に配合されうる。ビタミンＢ６を使用する場合、好ましくは、０．００１～１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～０．１ｗ／ｖ％で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンＢ６は、０．０２ｗ／ｖ％以上で使用されてもよいし、０．０３ｗ／ｖ％以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、０．０８ｗ／ｖ％以下で使用されてもよく、０．０７ｗ／ｖ％以下で使用されてもよい。

ビタミンＢ１２はコリン環にコバルトが配位した構造を有する化合物であり、具体的には、シアノコバラミン、メコバラミン（メチルコバラミン）、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、ヒドロキソコバラミン酢酸塩等が使用されうる。ビタミンＢ１２は疲れ目や眼精疲労の改善等の薬理作用のために点眼剤に配合されうる。ビタミンＢ１２を使用する場合、好ましくは、０．００１～０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００４～０．０２ｗ／ｖ％で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンＢ１２は、０．００８ｗ／ｖ％以上で使用されてもよいし、０．０１ｗ／ｖ％以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、０．０１５ｗ／ｖ％以下で使用されてもよいし、０．０１ｗ／ｖ％以下で使用されてもよい。

ビタミンＥ類としては、トコフェロール、トコトリエノール、トコフェルソラン、又はそれらの誘導体が挙げられる。トコフェロール、トコトリエノールは、α－、β－、γ－、δ－のいずれであってもよく、また、ｄ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。点眼剤として使用される観点から、一例として酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロールが挙げられる。ビタミンＥを使用する場合、好ましくは、０．０００５～１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５～０．０５ｗ／ｖ％で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンＥ類は、０．０１ｗ／ｖ％以上で使用されてもよいし、０．０２ｗ／ｖ％以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、０．０４ｗ／ｖ％以下で使用されてもよいし、０．０３ｗ／ｖ％以下で使用されてもよく、０．０２ｗ／ｖ％以下で使用されてもよい。

ビタミンＣとしては、アスコルビン酸又はその塩が挙げられる。ビタミンＤ類としては、ビタミンＤ２（エルゴステロール、エルゴカルシフェロール）、Ｄ３（７－デヒドロコレステロール）、プレビタミンＤ３（コレカルシフェロール、２５－ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシトリオール（１，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロール）、カルシトロン酸）、ビタミンＤ４（ジヒドロエルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ５（ジヒドロタキステロール、カルシポトリオール、タカルシトール、パリカルシトール）などが挙げられる。ビタミンＫ類としては、フィロキノン（Ｋ１）、メナキノン（Ｋ２）、メナジオン（Ｋ３）が挙げられる。

本発明において、ビタミン類は眼科用製剤として、各成分が通常発揮する生理作用を発揮する一方で、ブリモニジン又はその塩を含む眼科用液体製剤において、ブリモニジン又はその塩の結膜移行性の向上作用を発揮する。

結膜は、白目である強膜上を覆い、かつ瞼の内側を覆う膜であり、結膜上皮細胞から主に構成される。結膜の上皮層には血管、繊維組織、リンパ管が含まれる。白目と黒目の境界で角膜と接しており、角膜と結膜は外界にさらされる目の最外層を構成する。結膜は外界にさらされていることから、細菌やウイルスなどに侵されやすく、炎症が生じやすい。また炎症が起こっていない場合であっても、寝不足や目の酷使により、目に酸素や栄養を供給するために血流量が増えて充血する。本発明においてブリモニジンが、目の赤みの低減又は白化という作用を発揮するためには、点眼投与された製剤の有効成分が、結膜内の毛細血管に到達して作用することが必要となる。

結膜移行性とは、点眼により投与された眼科用液体製剤の有効成分が、作用部位である結膜への移行のしやすさを示す指標である。角膜上皮細胞及び結膜上皮細胞はそれぞれ細胞間でタイトジャンクションを形成して細胞膜に起因する疎水性の膜を構成する。これにより、角膜及び結膜を介した水溶性薬物の透過が制限される。点眼された薬剤の角膜や結膜を介した眼内移行性は、点眼後の房水内薬物濃度や結膜組織内の薬物濃度を測定することで決定される。しかしながら、眼内移行性をヒトで測定することは難しく、動物実験を介した予測モデルでの解析が行われている。眼内移行性を測定する簡易な手法として、オクタノール／水分配係数に基づく手法が知られている。オクタノール／水分配係数は、眼内移行性のみならず、結膜移行性の評価にも使用することができる。

本発明において眼科用液体製剤は、主に水を基剤とする水性液体製剤であるが、点眼剤に使用しうる任意の液体基剤をさらに含んでいてもよい。本発明の眼科用液体製剤は、点眼剤として許容されるｐＨ、浸透圧を有するように調製される。眼科用液体製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤を使用して５．０～９．０に調整することができ、一例として５．５～８．５である。一例として６．０～８．０にも調整することもできる。眼科用液体製剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．５～２．５、より好ましくは０．７～１．５になるように眼科用液体製剤に添加する成分量を調節される。

本発明の眼科用液体製剤は、好ましくは点眼剤である。本発明の眼科用液体製剤は、目の充血を緩和するまたは抑制する液体製剤であってもよい。目の充血を緩和するまたは抑制するとは、白目部分の白みを増加させることを言い、目のホワイトニングともいうことができる。

光安定性の低い液体製剤については、遮光容器を用いることができる。しかしながら、点眼剤は開封後、一定の期間にわたって使用されるものである。点眼剤として遮光容器を用いると、残存量や内容物の異変の確認が難しくなることから、点眼剤は透明容器を使用することが望まれている。したがって、光安定性の高い製剤の提供が重要になる。また、遮光容器の代わりに着色された透明容器を用いることもできる。

本発明の眼科用液体製剤は、点眼剤に使用しうる任意の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。本発明の有効成分であるブリモニジン酒石酸塩とは別に、任意の有効成分及び添加物などの成分を含んでもよい。このような成分としては、充血除去剤、ピント調節機能改善剤、消炎・収れん剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン類、栄養成分、サルファ剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、増粘剤、抗酸化剤、溶解補助剤、安定化剤、界面活性剤、香料または清涼化剤などが挙げられるが、これらに限定されることを意図するものではない。これらの有効成分及び添加剤は、それぞれ各カテゴリーの中から１種類のみを用いてもよいし、複数の種類を組み合わせて使用することができる。

充血除去剤としては、エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、又はそれらの塩が使用されうる。

ピント調節機能改善剤としては、メチル硫酸ネオスチグミンが使用されうる。

消炎・収れん剤としては、ε－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン又はその塩、アズレンスルホン酸又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームが使用されうる。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが使用されうる。

保水・栄養成分としては、アミノ酸類又はその塩、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムが使用されうる。アミノ酸類又はその塩としては、アミノ酸類とは、アミノ酸以外に、アミノ酸のカルボキシル基の代わりに硫酸基を有する物質、例えばタウリンにも関する。アミノ酸としては、一例として、グリシン、アラニン、メチオニン、バリン、トレオニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アルギニン、プロリン、チロシン、セリンが挙げられる。アミノ酸としては、好ましくはアスパラギン酸、メチオニン、グリシンが挙げられる。グリシンを除くアミノ酸は、Ｌ体のアミノ酸であってもよいし、Ｄ体のアミノ酸であってもよいし、ＤＬ体のアミノ酸であってもよい。

サルファ剤としては、スルファメトキサゾール、スフファメトキサゾールナトリウム、スフルイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムが使用されうる。

防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、ベンザルコニウム塩化物、クロロブタノール、亜塩素酸ナトリウム、ベンゾドデシニウム臭化物、クロルヘキシジングルコン酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、安息香酸塩、ベンジルアルコール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ホウ酸、ホウ砂などが使用されうる。

ｐＨ調整剤としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤などの緩衝剤とともに、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、炭酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などの酸や、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどの塩基が使用されうる。

等張化剤としては、糖類や塩類が挙げられ、塩類としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが用いられうる。糖類としては、任意の単糖類又は多糖類を使用することができ、一例としてグルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等を使用することができる。

増粘剤としては、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドンなど又はそれらの塩が使用されうる。

溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック等の非イオン性界面活性剤；グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が使用されうる。

安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸塩、タウリン、トコフェロール等が使用されうる。

界面活性剤としては、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が使用されうる。

香料又は清涼化剤としては、メントール、エタノール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等が使用されうる。

上述の任意的成分は、上で列挙された作用以外の作用を目的として使用されてもよい。例えば清涼化剤として用いられるエタノールは、防腐剤として眼科用液剤に添加されていてもよい。

本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。

以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。

試験例１：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性試験
１．点眼液の調製
ホウ酸（富士フイルム和光純薬）に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５．５～８．５に調整し、表１～表３に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はｐＨと残存率を除きｗ／ｖ％である。

２．フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性の評価方法
前記で得られた点眼液５ｍＬをガラスアンプルに加え、白色光１０万ｌｘ・ｈｒに暴露させ、劣化品を得た。室温１週間保管品及び劣化品中のフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム（ＨＰＬＣ、島津製作所社製）によって測定し、以下に示す算出式に従ってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの残存率（％）を算出した。結果を各処方の組成とともに表１～表３に示す。

＜高速液体クロマトグラフ条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ×長さ１５ｃｍ オクタデシルシリル化シリカゲル（「Ｕｎｉｃｉｌ ＱＣ１８」ジーエルサイエンス社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３５０ｎｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム溶液（１→５００）／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（７５０／２５０）
流速：約０．５ｍＬ／ｍｉｎ

＜フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの残存率＞
以下の算出式に従って、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの残存率（％）を算出した。

上記実施例１～８において、ブリモニジン酒石酸塩添加により、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性が向上した。なお、残存率は比較例１～６と比べて４．４～１７．４％向上した。

試験例２：シアノコバラミンの熱安定性試験
１．点眼液の調製
ホウ酸（富士フイルム和光純薬）に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、シアノコバラミン（富士フイルム和光純薬）を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５．５～８．５に調整し、表４～表６に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はｐＨと残存率を除きｗ／ｖ％である。

２．シアノコバラミンの熱安定性の評価方法
前記で得られた点眼液５ｍLをガラスアンプルに加え、８０℃の恒温槽に１週間保管し、劣化品を得た。室温４週間保管品及び劣化品中のシアノコバラミン濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム（ＨＰＬＣ、島津製作所社製）によって測定し、以下に示す算出式に従ってシアノコバラミンの残存率（％）を算出した。結果を各処方の組成とともに表４～表６に示す。

＜高速液体クロマトグラフ条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ×長さ１５ｃｍ オクタデシルシリル化シリカゲル（「ＡＡ１２Ｓ０５－１５０６ＷＴ」ワイエムシィ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７８ｎｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素アンモニウム５．１７５ｇを９００ｍＬの水に溶かし、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル１００ｍＬを加える。
流速：約１ｍＬ／ｍｉｎ

＜シアノコバラミンの残存率＞
以下の算出式に従って、シアノコバラミンの残存率（％）を算出した。

上記実施例９～１６において、ブリモニジン酒石酸添加により、ｐＨ６．５～７．５の範囲でシアノコバラミンの熱安定性が向上した。なお、残存率は比較例７～１２と比べて０．８～５．２％向上した。

試験例３：酢酸ｄ－α－トコフェロールの熱安定性試験
１．点眼液の調製
ホウ酸（富士フイルム和光純薬）に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、酢酸ｄ－α－トコフェロール（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５．５～８．５に調整し、表７～表８に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。また、表中の数値はｗ／ｖ％である。なお、酢酸ｄ－α－トコフェロールを添加する際には、加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（日光ケミカルズ）と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はｐＨと残存率を除きｗ／ｖ％である。

２．酢酸ｄ－α－トコフェロールの熱安定性の評価方法
前記で得られた点眼液５ｍLをガラスアンプルに加え、７０℃の恒温槽に１週間保管し、劣化品を得た。室温４週間保管品及び劣化品中の酢酸ｄ－α－トコフェロール濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム（ＨＰＬＣ、島津製作所社製）によって測定し、以下に示す算出式に従って酢酸ｄ－α－トコフェロールの残存率（％）を算出した。結果を各処方の組成とともに表７～表８に示す。

＜高速液体クロマトグラフ条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ×長さ１５ｃｍ オクチルシリル化シリカゲル（「ＯＣ１２Ｓ０５－１５４６ＷＴ」ワイエムシィ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８４ｎｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水／リン酸混液（９３０／６９／１）
流速：約１ｍＬ／ｍｉｎ

＜酢酸ｄ－α－トコフェロールの残存率＞
以下の算出式に従って、酢酸ｄ－α－トコフェロールの残存率（％）を算出した。

上記実施例１７～２２において、ブリモニジン酒石酸添加により、ｐＨ６．５～８．５の範囲で酢酸ｄ－α－トコフェロールの熱安定性が向上した。なお、残存率は比較例１３～１６と比べて９．９～３６．９％向上した。

試験例４：ピリドキシン塩酸塩の光安定性試験
１．点眼液の調製
トロメタモール（富士フイルム和光純薬）に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、ピリドキシン塩酸塩（富士フイルム和光純薬）を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５．５～８．５に調整し、表９～表１１に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はｐＨと残存率を除きｗ／ｖ％である。

２．ピリドキシン塩酸塩の光安定性の評価方法
前記で得られた点眼液５ｍLをガラスアンプルに加え、白色光１０万ｌｘ・ｈｒに暴露させ、劣化品を得た。室温１週間保管品及び劣化品中のピリドキシン塩酸塩濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム（ＨＰＬＣ、島津製作所社製）によって測定し、以下に示す算出式に従ってピリドキシン塩酸塩の残存率（％）を算出した。

＜高速液体クロマトグラフ条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ×長さ１５ｃｍ オクタデシルシリル化シリカゲル（「ＡＡ１２Ｓ０５－１５４６ＷＴ」ワイエムシィ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液６００ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル４００ｍＬ及びラウリル硫酸ナトリウム２ｇを加えた後、リン酸を加えてｐＨ３．５に調整する。
流速：約１ｍＬ／ｍｉｎ

＜ピリドキシン塩酸塩の残存率＞
以下の算出式に従って、ピリドキシン塩酸塩の残存率（％）を算出した。


上記実施例２３～３０において、ブリモニジン酒石酸添加により、ｐＨ５．５～７．５の範囲でピリドキシン塩酸塩の光安定性が向上した。なお、残存率は比較例１７～２２と比べて０．７～５．４％向上した。

試験例５：パンテノールの熱安定性試験
１．点眼液の調製
ホウ酸（富士フイルム和光純薬）に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、パンテノール（富士フイルム和光純薬）を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５．５～８．５に調整し、表１２～表１４に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はｐＨと残存率を除きｗ／ｖ％である。

２．パンテノールの熱安定性の評価方法
前記で得られた点眼液５ｍLをガラスアンプルに加え、８０℃の恒温槽に３日間保管し、劣化品を得た。室温４週間保管品及び劣化品中のパンテノール濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム（ＨＰＬＣ、島津製作所社製）によって測定し、以下に示す算出式に従ってパンテノールの残存率（％）を算出した。

＜高速液体クロマトグラフ条件＞
カラム：ガードカラム（「ＡＡ３０Ｓ０５－Ｇ３０４ＣＣ」ワイエムシィ社製）＋内径４．６ｍｍ×長さ１５ｃｍ オクタデシルシリル化シリカゲル（「ＡＡ３０Ｓ０５－１５４６ＷＴ」ワイエムシィ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液９００ｍＬに液体クロマトグラフィー用メタノール１００ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
流速：約１ｍＬ／ｍｉｎ
＜パンテノールの残存率＞
以下の算出式に従って、パンテノールの残存率（％）を算出した。


上記実施例３１～３８において、ブリモニジン酒石酸添加により、ｐＨ５．５～７．５の範囲でパンテノールの熱安定性が向上した。なお、残存率は比較例２３～２８と比べて０．７～３．９％向上した。

試験例６：ブリモニジン酒石酸塩のオクタノール層／水層への分配量の測定
（処方）常法により各検体を調製した。つまり、精製水にホウ酸（富士フイルム和光純薬）及びブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を添加して溶かし、さらにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、シアノコバラミン（富士フイルム和光純薬）、レチノールパルミチン酸エステル（富士フイルム和光純薬）、酢酸ｄ－α－トコフェロール（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ピリドキシン塩酸塩（富士フイルム和光純薬）またはパンテノール（富士フイルム和光純薬）を添加して溶かしたのち、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整し、精製水でメスアップした。なお、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸ｄ－α－トコフェロールを添加する際には、これらに加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（日光ケミカルズ）と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はｐＨとレチノールパルミチン酸エステルの欄を除きｗ／ｖ％である。レチノールパルミチン酸エステルについては１００ｍＬあたりの活性単位で示される。

（試験操作）
以下の操作に基づき試験液と１－オクタノール（ナカライテスク）を混合した。
１）プラスチック製遠沈管に各試験液と水で飽和した１－オクタノールを２．５ｍＬずつ充填した。
２）ボルテクスミキサー（ＶＸ１００，Ｌａｂｎｅｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）にて３０秒間混合した。
３）上下方向に攪拌するシェーカー（ＭＷ－１，アズワン）（３００回／分）にて３０分間振盪した。
４）水平方向に攪拌する回転型シェーカー（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｈａｋｅｒ ＳＨＫ－Ｕ４，ＡＧＣテクノグラス）（１２０ｒｐｍ／分）にて２４時間以上振盪した。
５）ボルテクスミキサー（ＶＸ１００，Ｌａｂｎｅｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）にて３０秒間混合した。
６）遠心分離（ＬＣ－１２０，トミー精工）（３，０００ｒｐｍ、１０分）にてオクタノール層と水層を分離したのち、水層を採取し、混合後水層検体とした。

（試験液及び水層中ブリモニジン酒石酸塩含量の測定）
各試験液、及びオクタノールと各試験液の混合後水層検体について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ブリモニジン酒石酸塩含量を測定した。
カラム： 内径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ オクタデシルシリル化シリカゲル（「ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８ ３．５」Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器： 紫外可視吸光光度計
測定波長： ２６４ｎｍ
移動相： 水９００ｍＬにリン酸二水素アンモニウム５．１７５ｇを溶かし、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル１００ｍＬを加えた。

オクタノールと各検体の混合よりオクタノール層に移行したブリモニジン酒石酸塩含量は、測定により得られた各試験液中ブリモニジン酒石酸塩含量と混合後の検体水層中のブリモニジン酒石酸塩含量の差から求めた。ビタミン類配合によるブリモニジン酒石酸塩のオクタノール層への移行量増加率（Ｃ_rate）を下記式に従って算出した。
［式中、Ｃ_sampleは混合後検体のオクタノール層中ブリモニジン酒石酸塩含量、Ｃ_比較例は混合後、比較対照にあたる比較例のオクタノール層中ブリモニジン酒石酸塩含量とした。なお、Ｃ_SampleとＣ_比較例はブリモニジン酒石酸塩濃度が同じものを使用した。］

ブリモニジン酒石酸塩溶液は、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸ｄ－α－トコフェロール、ピリドキシン塩酸塩及びパンテノールのうち、少なくとも１種のビタミンを配合することにより、ブリモニジン酒石酸塩のオクタノール層への移行量が増加し、ブリモニジン酒石酸塩の脂溶性が向上することがわかった。

試験例７：ブリモニジン酒石酸塩のウサギ結膜移行量の測定
（処方）常法により各検体を調製した。つまり、精製水にホウ酸（富士フイルム和光純薬）、ホウ砂（ナカライテスク）及びブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を添加して溶かし、さらに酢酸ｄ－α－トコフェロールまたはピリドキシン塩酸塩を添加して溶かしたのち、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整し、精製水でメスアップした。なお、酢酸ｄ－α－トコフェロールを添加する際には、加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（日光ケミカルズ）と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はｐＨを除きｗ／ｖ％である。

（試験操作）
１－１）Ｔｕｂｅ１：各群４本、検体を各１ｍＬサンプルチューブ（１．５ｍＬマイクロチューブ，ザルトスタット）に分注した。
１－２）Ｔｕｂｅ２：各群４本、フィルター付きサンプルチューブ（Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ－ＧＶ０．４５μｍ，ミリポア）を準備した。
２）ウサギ摘出眼球（北山ラベス）を入手し、結膜を切り出した。
３）結膜を生理食塩液（大塚生食注，大塚製薬工場）に浸漬して洗浄した。
４）表面の水分をキムワイプで軽くふき取り、結膜重量を測定した。
５）結膜重量測定後、１－１）Ｔｕｂｅ１に投入し、シェーカー（ブロックバスシェーカ－ＭｙＢＬ－１００ＣＳ，アズワン）１，５００ｒｐｍにて５分間振盪した。
６）５）の遠沈管から結膜を取り出した。
７）結膜を除いた６）の遠沈管から検体を３００μＬとり、１－２）Ｔｕｂｅ２に添加し、卓上微量高速遠心機（ＣＴ－１２ＲＥ，日立工機）にて遠心分離（１５，０００ｒｐｍ，１０分,４℃）し、ろ液を検体とした。

（結膜移行量の決定）
(i)結膜を浸漬しない試験液及び(ii)７）の検体のブリモニジン酒石酸塩含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて測定し、(i)と(ii)の差から１検体あたりの結膜移行量を求め、さらに４）で測定した結膜重量から、個体ごとに結膜１ｇあたりに移行したブリモニジン酒石酸塩含量を求め、４例の平均値を結膜移行量とした。
酢酸ｄ－α－トコフェロールまたはピリドキシン塩酸塩配合によるブリモニジン酒石酸塩の結膜への移行量増加率（Ｃ_rate）を下記式に従って算出した。
［式中、Ｃ_sampleは実施例のブリモニジン酒石酸塩結膜移行量、Ｃ_{比較例３５}は比較例３５のブリモニジン酒石酸塩結膜移行量とした。］

試験例６でオクタノール層への移行性（脂溶性）が向上した組み合わせのうち、代表的な酢酸ｄ－α－トコフェロール及びピリドキシン塩酸塩を用いて、実際の結膜への移行性について調べたところ、オクタノール層への移行性の結果と同様にブリモニジンの結膜移行量が向上した。よって、試験例６においてオクタノール層への移行性が向上した他のビタミンについても結膜への移行性が向上するものと推定できる。

Claims (2)

1. ０．０１～０．０５ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩と、酢酸ｄ－α－トコフェロールを含有する眼科用液体製剤。
2. 酢酸ｄ－α－トコフェロールの濃度は、０．００５～０．０５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の眼科用液体製剤。