JP7730764B2 - アンタゴニスト抗ｃｄ７抗体 - Google Patents

Description

本発明は、抗体および断片などの分化抗原群７（ＣＤ７）発現細胞枯渇またはＣＤ７拮抗作用、ならびに方法、使用、および組み合わせに関する。

ＣＤ７は、ＴおよびＮＫ系列細胞の表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である。ＣＤ７は、Ｔ－ＡＬＬ細胞で高度に発現している。ＣＤ７は、Ｔ－ＡＬＬの診断のための有効なバイオマーカーであることが示されている。さらに、それは、５～１４％のＡＭＬ患者を含むすべてのＣＥＢＰＡ二重変異ＡＭＬ症例において発現している。それはまた、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）芽球のサブセットで発現している。これらの観察に基づき、腫瘍細胞を殺傷してこれらの悪性疾患を治療するためには、ＣＤ７を抗体などのリガンドで標的化することが望ましいであろう。

Ｔ－ＡＬＬは、Ｔ細胞前駆細胞の悪性形質転換に起因する稀な進行性白血病である。多施設臨床試験の現在の標準治療下での再発および難治性Ｔ－ＡＬＬの割合は、小児で２０％、成人で４０％である。再発患者の中で、患者の５％のみが５年を超えて生存する。治療抵抗性のあるＴ－ＡＬＬ患者、または初期治療後に再発するＴ－ＡＬＬ患者には明らかに高い医学的ニーズがある。

第１の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７（分化抗原群７）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインを含み、ＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３－１５およびＩＧＨＶ３－２３から選択される、抗体または断片。

第２の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７に特異的に結合し、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＨ３配列、または３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該配列を含む、ＶＨドメインを含む、抗体または断片。

第３の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７に特異的に結合し、かつ配列番号１３、１６、３３、３６、５３、５６、７３および７６から選択されるＣＤＲＬ３配列、または３個、２個もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該選択されたＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメインを含む（任意選択で先行請求項のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

第４の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、ＶＬドメインを含む、抗体または断片。

第５の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７に特異的に結合し、かつＧ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の重鎖アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、抗体または断片。

第６の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７に特異的に結合し、かつＧ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の軽鎖アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、抗体または断片。

第７の構成では、本発明は以下を提供する。
先行請求項のいずれか一項に記載の抗体が結合するエピトープと同一であるヒトＣＤ７エピトープに特異的に結合する、抗体または断片。

第８の構成では、本発明は以下を提供する。
ヒトＣＤ７への結合について先行構成のいずれか１つに記載の抗体と競合する、抗体または断片。

第９の構成では、本発明は以下を提供する。
ある量の本発明の抗ＣＤ７抗体または断片とある量の化学治療剤との組み合わせ。

第１０の構成では、本発明は以下を提供する。
ＣＤ７媒介疾患または状態、任意選択でがんを治療または予防するために対象に投与するための医薬の製造における、本発明の抗体、断片、または組み合わせの使用。

第１１の構成では、本発明は以下を提供する。
対象におけるＣＤ７媒介疾患または状態（任意選択で、がん）を治療または予防する方法であって、方法が、治療有効量の本発明の抗体、断片、または組み合わせを当該対象に投与することを含み、それにより、ＣＤ７媒介疾患または状態が治療または予防される、方法。

第１２の構成では、本発明は以下を提供する。
抗体、断片、または組み合わせを含む医薬組成物。

第１３の構成では、本発明は以下を提供する。
本発明の抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする核酸。

第１４の構成では、本発明は以下を提供する。
Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、ＶＨドメインをコードする核酸。

第１５の構成では、本発明は以下を提供する。
Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、ＶＬドメインをコードする核酸。

第１６の構成では、本発明は以下を提供する。
（ａ）配列番号１０の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列、および／または
（ｂ）配列番号２０の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む、核酸。

第１７の構成では、本発明は以下を提供する。
本発明の抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

第１８の構成では、本発明は以下を提供する。
配列番号８と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖をコードする核酸を提供する。

第１９の構成では、本発明は以下を提供する。
配列番号１８と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする核酸を提供する。

第２０の構成では、本発明は以下を提供する。
（ａ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体から選択される重鎖配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列、ならびに／または
（ｂ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体から選択される配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列、を含む（例えば、宿主細胞、例えば、ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞中の）核酸。

第２１の構成では、本発明は以下を提供する。
核酸を含むベクターであって、任意選択でＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターであるベクター。

第２２の構成では、本発明は以下を提供する。
本発明の核酸またはベクターを含む宿主細胞。

第２３の構成では、本発明は以下を提供する。
本明細書に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、使用または方法。

第２４の構成では、本発明は以下を提供する。
対象におけるＣＤ７媒介疾患または状態（任意選択でがん）を診断する方法であって、方法は、本発明の抗体または断片を単離された細胞試料（例えば、血液または血清試料）と合わせることと、試料に含まれる細胞が、抗体または断片と特異的に結合することを決定することと、を含む、方法。

したがって、以下を提供する。
試料中のＣＤ７陽性細胞を検出するためのインビトロアッセイであって、アッセイは、本発明の抗体または断片を単離された細胞試料（例えば、血液または血清試料）と合わせることと、試料に含まれる細胞が、抗体または断片と特異的に結合することを決定することと、を含む、アッセイ。

抗ＣＤ７ベンチマークモノクローナル抗体ＲＦＴ２のＣＤＣ活性に対するＩｇＧ１ Ｆｃバリアントの影響。ＣＥＭ細胞を３８４ウェルプレート中で１，７５０個の細胞／ウェルでプレーティングし、ヒト補体血清を最終濃度１／１６で添加した。各ＲＦＴ２ ＩｇＧ１バリアントの滴定量およびアイソタイプ対照を添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を読み取った。抗体を含まないウェルおよび細胞を含む／含まないウェルからのシグナルに基づいて、殺傷率を各抗体について計算した。エラーバーは、各ポイントの３つの複製の標準偏差を表す。ＲＦＴ２ Ｅ３４５Ｒは、他のバリアントよりも大幅に強力で最大の殺傷を誘発した。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍｖ７．０２を使用して分析し、ｌｏｇ抗体濃度（Ｍ）を殺傷％（平均±標準偏差）に対してプロットし、４パラメータロジスティック曲線フィッティングをデータに適用し、ＥＣ_５０値の計算を可能にした。抗体の統計的比較を表６に示す。ＲＦＴは、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９ Ｄｅｃ １；１４３（１１）：３５８９－９７、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＣＤ７）ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ”，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｇ ｅｔ ａｌ．で論じられている。 抗体発見のフローチャート ＣＥＭ細胞および組換えカニクイザルＣＤ７ ＣＨＯ細胞に結合する抗体の二次スクリーニング。ハイブリドーマクローンからの上清を収集し、フローサイトメトリーを使用してスクリーニングし、ＣＥＭ細胞または組換えＣＨＯ細胞で発現したＣＤ７への結合を検出した。結合は幾何平均で表した。 ヒトおよびカニクイザルＣＤ７タンパク質へのｍＡｂ結合の特性評価。結合をＳＰＲによって測定した。示されているように、ヒト（ｈ）またはカニクイザル（ｃ）ＣＤ７タンパク質と相互作用する、捕捉されたｍＡｂの単一濃度センサーグラム。 ＣＤＣアッセイにおけるｍＡｂの三次スクリーニング。抗体は、各濃度ポイントで２回ずつ、３つの独立したアッセイで実行した。曲線下領域を使用して、抗体の効力を比較した。１７４１Ｅ０４ Ｅ３４５Ｒおよび１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒが、ＣＥＭ細胞殺傷の効力について最も高い値を示し、続いてＲＦＴ２ Ｅ３４５Ｒ、ＴＨ６９ Ｅ３４５Ｒ、１７３０Ｃ０２ Ｅ３４５Ｒ、１８９６Ａ０３ Ｅ３４５Ｒ、１７３４Ｆ０５ Ｅ３４５Ｒ、１７３８Ｂ０７ Ｅ３４５Ｒであったが、アイソタイプ対照（ＩｇＧ１ Ｅ３４５Ｒ）および１７３４Ｅ１０ Ｅ３４５Ｒは、このアッセイで有意な効力を示さなかった。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ７．０２を使用してデータを分析し、ｌｏｇ抗体濃度（Ｍ）を殺傷％（平均±標準偏差）に対してプロットし、４パラメータロジスティック曲線フィッティングをデータに適用して、ＥＣ_５０値の計算を可能にした。抗体の統計的比較を表６に示す。ＴＨ６９は、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．１９９６ Ｎｏｖ；９５（２）：３２７－３８，“Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ＣＤ７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴＨ－６９ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｅｄ ｈｕｍａｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ＡＬＬ”、Ｂａｕｍ Ｗ ｅｔ ａｌ．で論じられている。 ＡＤＣＰアッセイにおけるｍＡｂの三次スクリーニング。ＩｇＧ１アイソタイプ対照と比較した、氷上での異なる濃度のＥ３４５Ｒリード抗体（１７３０Ｃ０２、１７３４Ｆ０５、１７４１Ｇ０９）またはベンチマーク抗ＣＤ７抗体（ＲＦＴ２）でプレオプソニン化されたＣＦＳＥ標識ＣＥＭ細胞のＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）バイオレット（ＣＴＶ）標識単球由来マクロファージによるＡＤＣＰ。ＣＴＶ標識マクロファージをＣＦＳＥ標識ＣＥＭ細胞とともに２．５時間共培養した。細胞を収集し、固定可能なアミン反応性近赤外線を使用して生存率を評価し、フローサイトメトリーによって分析した。腫瘍細胞の貧食をフローサイトメトリーによって検出し、貧食％（貧食％＝１００ｘ（％ＣＦＳＥ＋／ＣＴＶ＋）／（％ＣＦＳＥ＋））として表される。示されるデータは、２つの独立した繰り返しの代表的な実験からの２回ずつの試料の平均±ＳＤである。 １７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒおよび１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧのＣＤＣ活性およびインビボ薬物動態。（Ａ）２つの抗体である１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒおよび１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ、ならびにそれらのアイソタイプ対照を図６に記載のＣＤＣアッセイで試験した。両方の分子は、ＣＥＭ細胞の枯渇に対して同様の強力な枯渇活性（最大殺傷およびＥＣ_５０）を示した。エラーバーは、各ポイントについて３回の反復の標準偏差を表す。（Ｂ）両方の抗体を、ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスに１０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内投与として投与した。血清試料を８つの時点で採取し、１時点当たり３匹のマウスを使用し、マウス１匹当たり２つの時点を使用した。抗体の濃度を定量化するために使用した方法は、抗原捕捉ＥＬＩＳＡであった。各実験の実行は抗体の検量線で構成され、ＱＣ試料の２つのセットを２回ずつ実行し、プレートの前面および背面に配置した。抗体濃度を、４パラメータロジスティックおよび１／Ｙ重み付けを使用した標準曲線を用いて、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ７を使用して計算した。薬物動態パラメータを、ＰＫＳｏｌｖｅｒ Ｅｘｃｅｌアドインを使用して計算した。半減期の差異についてのＰ値は、対応のないｔ検定に基づき、０．０１１８に等しい。示されるデータは、（３匹の別々のマウスから）３回ずつの時点である。データを標準偏差を用いた平均濃度として示す。１７４１ Ｇ０９ ４３０Ｇのｔ_１／２は、１７４１Ｇ０９ ３４５Ｒよりも約７倍長く（２０．９時間対１３６．７時間）、Ｃ_ｍａｘは、Ｇ０９ ４３０Ｇについては、Ｇ０９ ３４５Ｒよりも約３倍高い（２１６８１１ｎｇ／ｍＬ対７５００１ｎｇ／ｍＬ）。 非再発および再発Ｔ－ＡＬＬ細胞株に対する１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの強力なＣＤＣ活性。細胞株（図８Ａ）、患者由来非再発（図８Ｂ）、および患者由来再発（図８Ｃ）を含むＴ－ＡＬＬ細胞を標的細胞として使用し、ヒト血清を補体源として使用した。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの滴定量およびアイソタイプ対照を添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を添加し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。抗体を含むウェルおよび細胞を含む／含まないウェルからのシグナルに基づいて、殺傷率を各抗体について計算した。エラーバーは、各ポイントについて４回の繰り返しの標準偏差を表す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ７．０２を使用してデータを分析し、ｌｏｇ抗体濃度（Ｍ）を殺傷％（平均±標準偏差）に対してプロットし、４パラメータロジスティック曲線フィッティングをデータに適用して、ＥＣ_５０値の計算を可能にした。 再発Ｔ－ＡＬＬ細胞株に対する１７４１Ｇ０９の強力なＡＤＣＰ活性。ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（登録商標）ＣＦＳＥ標識ＣＥＭのＣｅｌｌＴｒａｃｅ（登録商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）標識単球由来マクロファージ、または抗ＣＤ７抗体１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇもしくは適切なＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体でプレオプソニン化された患者Ｔ－ＡＬＬ細胞による貧食。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗ＣＤ７抗体は、ＣＥＭおよび小児患者Ｔ－ＡＬＬ（ＰＤＴＡＬＬ－３９、－４６、－４７）の濃度依存性増強を誘発し、程度は低いものの、成人再発Ｔ－ＡＬＬ（ＰＤＴＡＬＬ－Ａｄ２Ｒ）貧食を誘発する。１７１４Ｇ０９ Ｅ３４０Ｇ抗体を使用した小児患者Ｔ－ＡＬＬの細胞貧食は、アイソタイプ対照と比較して統計的に有意であり（対応のあるｔ検定を使用してｐ＝０．０１５）、ＰＤＴＡＬＬ－Ａｄ２Ｒについての最大貧食が約７０％と比較して、９０～９５％の最大貧食を達成する。示されるデータは、２回ずつ分析した試料の平均±ＳＤである。 サイトカイン放出プロファイル。特定のサイトカインおよびケモカインの放出によって測定される５人の個々のドナーからのヒトＰＢＭＣを刺激する能力について、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体を評価した。対応するアイソタイプ対照（ＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇ）（Ａ）を使用して、ＰＢＭＣ培養物の非特異的活性化をモニタリングした。組織培養プレート上で空気乾燥することによって固定化した後、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２８および抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）抗体を陽性対照として使用した。ヒトＰＢＭＣを事前に準備したプレート中の固定化試験剤中に播種し、３７℃で４８時間インキュベートした。インキュベーション後、培養物からのサイトカインレベルをＬｕｍｉｎｅｘで測定した。５点非線形回帰分析を用いて、各サイトカインの誘導レベルを標準曲線から内挿した。次いで、内挿したデータを非刺激対照に対して正規化した。 ＣＤＣアッセイにおける１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧによるＰＢＭＣ ＴおよびＮＫ細胞枯渇プロファイル。２人の健康なドナーからのヒトＴ（Ａ）またはＮＫ（Ｂ）細胞を、Ｐａｎ Ｈｕｍａｎ ＴまたはＮＫ細胞分離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、凍結保存ＰＢＭＣからそれぞれ単離し、１，７５０細胞／ウェルでプレーティングした．１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの滴定および対応するアイソタイプ対照を添加し、４℃で３０分間インキュベートして、抗体のオプソニン化を可能にした。ヒト補体血清を１／１６の最終濃度で添加し、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）をすべてのウェルに添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光出力を読み取った。発光シグナルはウェル当たりの生細胞数と相関しており、抗体なし（０％殺傷）および細胞なし（１００％殺傷）のウェルからの発光シグナルに基づいて、殺傷％を各抗体濃度について計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ７．０２を使用してデータを分析し、ｌｏｇ抗体濃度（Ｍ）を殺傷％に対してプロットした（平均±標準偏差）。ＥＣ_５０値の計算を可能にするために、４パラメータロジスティック曲線フィッティングをデータに適用した。 ヒト全血アッセイにおけるＢ細胞、単球、ＮＫ細胞、およびＴ細胞の生存。Ｓ－Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ（登録商標）ヒルジンチューブに収集された３人の健康なドナー（Ａ、Ｂ、Ｃ）からの全血を、３回の独立した実験において、異なる抗体で処理し、次いで、３７℃で２０時間インキュベートした。ヒルジンを補体活性を維持するための抗凝固剤として使用した。インキュベーション後、免疫表現型を細胞表面マーカー（Ｔ：ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋ＣＤ１９^－、Ｂ：ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋、ＮＫ：ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１６^＋ＣＤ５６^＋、単球：ＣＤ１４^＋）に基づくフローサイトメトリーによって分析した。平均（－）を有する各ドナーのデータセットを示す：ＮＣ’：陰性対照、ＩＣ’：アイソタイプ対照、ＯＦＡ：オファツムマブ、ＲＴＸ：リツキシマブ。対応のあるｔ検定によって平均値を比較した。＊は０．０５未満のｐ値を指す。＊＊は０．０１未満のｐ値を指す。 健康なドナー血液中のＣＥＭ細胞の生存。Ｓ－Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ（登録商標）ヒルジンチューブに収集された３人の健康なドナー（Ｄ０４５７、Ｄ０４６２、Ｄ０４６３）からの全血に、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（登録商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）標識ＣＥＭ細胞を添加し、３つの独立した実験で示される１０μｇ／ｍＬの抗体で処理した。ヒルジンを抗凝固剤として使用し、補体活性を維持した。３７℃で２０時間インキュベートした後、免疫表現型を細胞表面マーカー（Ｔ：ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋ＣＤ１９^－、Ｂ：ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋、ＮＫ：ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１６^＋ＣＤ５６^＋、単球：ＣＤ１４^＋）に基づいてフローサイトメトリーによって分析した。平均（－）を有する各ドナーのデータセットを示した。ＩＣ：アイソタイプ対照、ＯＦＡ：オファツムマブ。アイソタイプ対照と比較した細胞数の変化も決定し、右側のパネルにプロットした。各ドットは単一のドナーを表し、３人のドナーの平均は各条件について実線で示される。５０％および９０％の閾値を点線で示す。平均値を対応のあるｔ検定によって比較した。＊は０．０５未満のｐ値を指す。＊＊は０．０１未満のｐ値を指す。＊＊＊は０．００１未満のｐ値を指す。＊＊＊＊は０．０００１未満のｐ値を指す。 １７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ誘導細胞死に対する抗Ｃ５ａ Ａｂの影響（ｎ＝１）。ＣＴＶ標識ＣＥＭ細胞を、１０μｇ／ｍＬのＥ４３０Ｇ ＫＹ１００７、Ｅ４３０Ｇ ＩｇＧ１、ＷＴ ＫＹ１００７、またはオファツムマブのいずれか±１０μｇ／ｍＬの抗Ｃ５ａ Ａｂとともに健康なドナーの血液に添加し、３７℃で２０時間インキュベートした。このアッセイでは、前の項目と同様の方法を使用した。 １７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇは、異種移植マウスの生存を延長した。ＮＳＧマウスに５ｘ１０^６個のＴ－ＡＬＬ細胞であるＰＤＴＡＬＬ４６を０日目にし、次いで３日目から試験終了まで週に３回、１０ｍｇ／Ｋｇで投与した。２つの群（１０匹のマウス／群）を注入１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇおよび対応するアイソタイプ対照でそれぞれ処理した。（Ａ）これら２つの群で、研究に残った動物を示すカプランマイヤープロット。＊＊＊：ｐ＜０．０００１ アイソタイプ対照と比較したＬｏｇ－Ｒａｎｋ（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）試験。（Ｂ）研究中のマウスの血液中に存在する細胞表面でヒトＣＤ５を発現している細胞の割合を示す個々の動物フローサイトメトリーデータ。 化学治療中の補体活性（参考文献１５を参照されたい）。 再発Ｔ－ＡＬＬ細胞株、ＣＥＭ、ならびに末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞のＣＤ７およびＣＲＰ発現プロファイル 補体活性化の経路

定義
本明細書で別段の定義がない限り、科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらに、文脈によって別段の必要がない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれるものとする。

単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈で明確に示していない限り、複数の指示対象を含まれる。同様に、「または」という単語は、文脈で明確に示していない限り、「および」を含むことを意味する。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料を以下に説明する。略語「例えば（ｅ．ｇ．）」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書では非限定的な例を示すために使用される。したがって、略語「例えば（ｅ．ｇ．）」は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同義である。

明細書および特許請求の範囲において、「約」という用語は、例えば、本開示の実施形態を説明する際に使用される組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、圧力などの値、およびそれらの範囲を変更するために使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物を製造するためにもしくは製剤を使用するために使用される典型的な測定および取り扱い手順により、これらの手順での不注意によるエラーにより、方法を実施するために使用される出発材料もしくは成分の製造、供給源、もしくは純度の違いにより、および同様の近い考慮事項により発生し得る数値の変動を指す。「約」という用語はまた、製剤を特定の初期濃度または混合物でエージングすることに起因して異なる量、および製剤を特定の初期濃度または混合物と混合またはそれで処理することに起因して異なる量を含む。「約」という用語によって修飾される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲は、これらの量と同等のものを含む。

本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」は、体外に存在する物質（例えば、本明細書で提供される抗ｈＣＤ７抗体）を、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、および／または本明細書に記載されているかもしくは当該技術分野で既知の他の任意の物理的送達方法などで物理的に送達する行為を指す。疾患またはその症状を治療するときには、物質の投与は、典型的には、疾患またはその症状の発症後に行われる。疾患またはその症状を予防するときには、物質の投与は、典型的には、疾患またはその症状の発症前に行われる。

「抗体」、「免疫グロブリン」、または「Ｉｇ」という用語は、本明細書で交換可能に使用され得、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述の組み合わせなどの標的を認識し、かつ、特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷のポリクローン抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖ断片など）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、二重特異性抗体（二重結合抗体を含む）などの多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、および抗体が所望の生物学的活性を示す限り、抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。「抗体」という用語はまた、分子量が約１５０ｋＤａであり、かつ、４つのポリペプチド鎖（２つの軽鎖（Ｌ）鎖および２つの重鎖（Ｈ）鎖）で構成されるＹ字型糖タンパク質を指す。ギリシャ文字のアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）で示される５種類の哺乳動物Ｉｇ重鎖アイソタイプがある。重鎖の種類は、抗体のクラス、すなわち、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを規定する。γおよびαクラスは、定常ドメイン配列および機能の違いに基づいて、さらにサブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｍＩｇＧ２Ａ、ｍＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２に分類される。哺乳動物では、λおよびκの２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「Ｖ_Ｈ」および「Ｖ_Ｌ」と呼ばれてもよい。これらのドメインは、一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変的な部分であり、抗原結合部位を含む。抗体の例は、重鎖の二量体（５’－ＶＨ－（任意選択でヒンジ）－ＣＨ２－ＣＨ３－３’）を含み、かつ、軽鎖を欠如している、重鎖のみ（すなわち、Ｈ２）の抗体である。

本明細書に記載の抗体は、オリゴクローナル、ポリクローナル、モノクローナル（完全長モノクローナル抗体を含む）、ラクダ化、キメラ、ＣＤＲ移植、多重特異性、二重特異性（二重結合抗体を含む）、触媒、キメラ、ヒト化、完全ヒト、抗イディオタイプであり得、単独でまたは既知の技術によって提供される他のアミノ酸配列と組み合わせた、可溶性または結合形態で標識することができる抗体およびその断片、バリアント、または誘導体が含まれる。抗体は任意の種に由来し得る。本明細書に記載の抗体は、ネイキッド（Ｎａｋｅｄ）であり得るか、または毒素、放射性同位元素などの他の分子に結合し得る。

「抗原結合部位」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、「抗原結合断片」という用語および同様の用語は、抗原と相互作用し、かつ、抗原に対する特異性および親和性を結合剤に付与する、アミノ酸残基を含む抗体の部分（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））を指す。抗原結合領域は、齧歯動物（例えば、ウサギ、ラット、またはハムスター）およびヒトなどの任意の動物種に由来することができる。好ましくは、抗原結合領域は、ヒト起源である。

本明細書に記載の抗原結合断片には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、所望の生物学的活性を示す抗体断片、ジスルフィド安定化可変領域（ｄｓＦｖ）、二量体可変領域（ダイアボディ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、イントラボディ、線状抗体、上記のいずれかの抗体断片およびエピトープ結合断片から形成された単鎖抗体分子および多重特異性抗体が含まれ得る。特に、本明細書に記載の抗体および抗体断片は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、すなわち、抗原結合部位を含む分子を含むことができる。抗体を酵素パパインで消化すると、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片と、抗原結合活性はないが結晶化する能力を有する「Ｆｃ」断片とが生成される。本明細書で使用される場合の「Ｆａｂ」は、重鎖および軽鎖のそれぞれの１つの定常ドメインおよび１つの可変ドメインを含む抗体の断片を指す。本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域および変異Ｆｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。「Ｆｃ断片」は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を指す。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、この領域はまた、特定の細胞種に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。抗体を酵素ペプシンで消化すると、抗体分子の２つのアームが結合したままであり、かつ、２つの抗原結合部位を含むＦ（ａｂ’）_２断片が生ずる。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、抗原を架橋する能力を有する。

遺伝子セグメントに関連する「の組換えに由来する」という用語は、当業者には容易に明らかであり、該当業者は、Ｂ細胞がそれらの可変領域遺伝子セグメントを組換えて、可変ドメインのコード配列を生成することを理解するであろう。例えば、「ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来する」とは、１つのヒトＶＨ遺伝子セグメントを、１つのＤＨ遺伝子セグメントおよび１つのＪＨ遺伝子セグメントと一緒に組換えて、重鎖抗体可変ドメインをコードする再配列されたＶＤＪ配列を形成することに関する。接合および体細胞超変異はまた、プロセスの特徴であり、それにより、得られる再結合されたＶＤＪ配列は、生殖系列Ｖ、Ｄ、およびＪ配列に含まれない１つ以上のヌクレオチドの付加、置換、または欠失（例えば、ｐ－付加および／またはｎ－付加）を含む。同じことが、カッパ軽鎖可変ドメインについてはＶκおよびＪκ遺伝子セグメント、ならびにラムダ軽鎖可変ドメインについてはＶλおよびＪλで言える。任意の翻訳後修飾は、さらに変ドメインに包含され得ることが意図されている。

本明細書で使用される場合の「Ｆｖ」は、抗原認識部位および抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。この領域は、緊密な、非共有または共有結合の１つの重鎖および１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲは、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ二量体の表面上に抗原結合部位を定めるように相互作用する。纏めると、６つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性であるが、抗原を認識して結合する能力がある。

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に存在する変異および／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。単クローン抗体は非常に特異的であり、単一の抗原決定基またはエピトープに対するものである。対照的に、ポリクローナル抗体調製物は、典型的には、異なる抗原決定基（またはエピトープ）に対する異なる抗体を含む。本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、無傷の全長モノクローナル抗体、ならびに抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖなど）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子の両方を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない、任意の数の方法で作製されたそのような抗体を指す。

本明細書のモノクローナル抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖の残りの部分は別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびに所望の生物学的活性を示すそのような抗体の断片を含み得る。

「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリン（ドナー抗体）由来の「超可変領域」がヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）の超可変領域由来の残基に置き換えられたキメラ抗体のサブセットを指す。一般に、ヒト化抗体は、実質的に少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫原性配列のループに対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、フレームワーク領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１つ以上の置換を含み得る。

「二重特異性抗体」という用語は、２つの標的分子に対する特異性を含み、ＤＶＤ－Ｉｇ（ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＶＤ－Ｉｇ（商標）ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ”，Ｍｅｔｈ．Ｍｏ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，８８９，１４５－１５６を参照）、ｍＡｂ^２（ＷＯ２００８／００３１０３を参照、ｍＡｂ^２フォーマットの説明は参照により本明細書に組み込まれる）、ＦＩＴ－Ｉｇ（ＷＯ２０１５／１０３０７２を参照、ＦＩＴ－Ｉｇ足場の説明は参照により本明細書に組み込まれる）、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ３、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、およびｚｙｂｏｄｙなどのフォーマットを含むがこれらに限定されない抗体を意味する。二重特異性フォーマットの総説については、Ｓｐｉｅｓｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５）を参照されたい。別の実施形態では、二重特異性分子は、別の非Ｉｇフォーマット、例えば、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、無顎類（ａｇｎａｔｈａｎ）の可変性リンパ球受容体、フィブロネクチン
ドメイン（例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（商標））、定常ドメインが機能的ＣＨ_１ドメインではない抗体定常ドメイン（例えば、ＣＨ_３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ（商標）のＣＨ_２および／またはＣＨ_３）、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）_２、ｓｃ－ダイアボディ、ｓｃＦａｂ、センチリン、およびＣＴＬＡ－４（Ｅｖｉｂｏｄｙ（商標））から選択された足場に由来するエピトープ結合ドメイン、リポカリンドメイン、プロテインＡ、例えば、プロテインＡのＺドメイン（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（商標）またはＳｐＡ）、Ａドメイン（例えば、Ａｖｉｍｅｒ（商標）またはＭａｘｉｂｏｄｙ（商標））、熱ショックタンパク質（ＧｒｏＥＩおよびＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメインなど）、トランスフェリンドメイン（例えば、トランスボディ）、アンキリンリピートタンパク質（例：ＤＡＲＰｉｎ（商標））、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン（例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ（商標））、ヒトγ－クリスタリンまたはヒトユビキチン（アフィリン）、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ヒトプロテアーゼ阻害剤のクニッツ型ドメインに融合される抗体を含む。

一実施形態では、二重特異性抗体はｍＡｂ^２である。ｍＡｂ^２は、「Ｆｃａｂ」として既知である、抗原結合部位を形成するように操作された改変定常領域に融合された無傷の抗体由来のＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインを含む。Ｆｃａｂ／ｍＡｂ^２フォーマットの背景にある技術は、ＷＯ２００８／００３１０３でより詳細に記載されており、ｍＡｂ^２フォーマットの説明は、参照により本明細書に組み込まれる。

別の実施形態では、二重特異性抗体は「二重結合抗体」である。本明細書で使用される場合、「二重結合抗体」という用語は、両方の抗原結合ドメインがＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対によって形成される二重特異性抗体であり、ＦＩＴ－Ｉｇ（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／１０３０７２を参照されたい）、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ３、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、およびｓｃＦｖ４－Ｉｇを含む。

「超可変領域」、「ＣＤＲ領域」または「ＣＤＲ」という用語は、配列が超可変であり、かつ／または構造的に規定されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体の抗原結合部位は、６つの超可変領域：Ｖ_Ｈに３つ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３）、およびＶ_Ｌに３つ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３）を含む。抗体の重鎖および軽鎖のこれらの領域は、抗体に抗原結合特異性を与える。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔシステムに従って定義され得る（Ｋａｂａｔ、Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，第５版，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい）。Ｃｈｏｔｈｉａらによって考案されたシステム（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．＆Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，１９８７，“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６，９０１－９１７を参照されたい）およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．，１９９７，“Ｕｎｉｑｕｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１８，５０を参照されたい）などの他のシステムを使用してＣＤＲを定義してもよい。抗体は典型的には、３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲを含む。ＣＤＲまたはＣＤＲｓという用語は、１つ以上のこれらの領域を示すために本明細書で使用される。当業者は、命名法の異なるシステムを容易に比較し、特定の配列をＣＤＲとして定義し得るかどうかを決定することができる。

「ヒト抗体」は、ヒトによって生成される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、かつ／またはヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体であり、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。「特異的に結合する」という用語は、生物学的分子を含む異種の分子集団の存在下で標的の存在を決定する、標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、かつ／またはより長い持続時間でこの標的に結合する抗体である。一実施形態では、無関係の標的への抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した際に、標的への抗体の結合の約１０％未満である。

ヒトＣＤ７（ｈＣＤ７）抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、関連する抗原と交差反応し得る。好ましくは、ｈＣＤ７抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、他の抗原と交差反応しない（しかしながら、任意選択で、異なる種、例えば、アカゲザルまたはマウスのＣＤ７と交差反応し得る）。ｈＣＤ７抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、例えば、免疫測定法、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、または当業者に既知の他の技術によって同定することができる。抗体またはその断片は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を使用して決定した際に、任意の交差反応性抗原よりも高い親和性でｈＣＤ７抗原に結合する場合、ＣＤ７抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍、より典型的には、バックグラウンドの１０倍超（１５倍超、２０倍超、５０倍超、または１００倍超など）である。抗体の特異性についての議論に関するＰａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 第２版，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの第３３２～３３６頁を参照されたい。

「脂肪族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が非極性かつ疎水性であることを意味する。疎水性は、炭化水素鎖の炭素原子の数が増えるにつれて増加する。グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンは、脂肪族アミノ酸である。

「芳香族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が芳香族環系を含むことを意味する。フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンは、芳香族アミノ酸である。

「ヒドロキシル含有アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がヒドロキシル基を含み、親水性であることを意味する。セリン、システイン、トレオニン、およびメチオニンは、ヒドロキシル含有アミノ酸である。

「塩基性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が窒素を含み、中性ｐＨで塩基性であることを意味する。ヒスチジン、リジン、およびアルギニンは、塩基性アミノ酸である。

「環状アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が脂肪族環状構造を有することを意味する。プロリンは唯一の環状脂肪族アミノ酸である。

「酸性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が極性であり、生理的ｐＨで負に荷電していることを意味する。アスパラギン酸およびグルタミン酸は、酸性アミノ酸である。

「アミドアミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がアミド基を含むことを意味する。アスパラギンおよびグルタミンは、アミドアミノ酸である。

本明細書で使用される場合、「認可番号」または「販売認可番号」は、特定の医療製品および／または組成物が規制当局の管轄下地域で販売および／または販売のために提供してもよいと決定したときに規制当局によって発行される番号を指す。本明細書で使用される場合、「規制当局」は、例えば、医療製品および／または組成物の安全性および有効性を評価し、所与の領域におけるそのような製品および／または組成物の販売／マーケティングを管理する責任を負う当局の１つを指す。米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）およびヨーロッパの欧州医薬品庁（ＥＰＡ）は、そのような規制当局の２つの例にすぎない。他の非限定的な例には、ＳＤＡ、ＭＰＡ、ＭＨＰＲＡ、ＩＭＡ、ＡＮＭＡＴ、香港衛生署薬物弁公室（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ－Ｄｒｕｇ Ｏｆｆｉｃｅ）、ＣＤＳＣＯ、Ｍｅｄｓａｆｅ、およびＫＦＤＡが含まれる。
本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、ｐＨの強い変動を受けることなく、ある特定の量の酸または塩基を吸収することができる化学薬品を指す。

本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、治療薬とともに投与される希釈剤、補助剤（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、滅菌液体、例えば、石油、動物、植物、または合成由来のものを含む、水および油類、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などの無菌液体であり得る。医薬組成物を静脈内投与する場合、水が好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注入可能な溶液の場合、液体担体として使用することができる。

「化学治療剤」または「化学治療」という用語は、典型的には、腫瘍細胞の成長または増殖能力を妨げることによって、がん細胞を破壊することを主な目的とする治療剤を指す。化学治療剤には多くの異なる種類があり、５０種類以上の承認された化学治療剤が利用可能である。化学治療剤は、その作用に基づいて分類することができる。アルキル化薬は、遺伝子の遺伝物質であるＤＮＡを直接攻撃することでがん細胞を殺傷する。シクロホスファミドは、アルキル化薬である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡの生成を妨げ、細胞の成長および増殖を防ぐ。代謝拮抗剤の例は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。抗腫瘍抗生物質は、土の中の真菌などの天然物質から作られる。それらは、ＤＮＡおよび細胞タンパク質の産生を含む重要な細胞機能を妨げる。ドキソルビシンおよびブレオマイシンはこの化学治療剤の群に属する。植物アルカロイドは、細胞が正常に分裂するのを防ぐ。ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、ツルニチニチソウ植物から得られる植物アルカロイドである。ステロイドホルモンは、ホルモンに依存するいくつかのがんの成長を遅らせる。例えばタモキシフェンは、成長のためにホルモンエストロゲンに依存する乳がんを治療するために使用される。ＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤は、一本鎖または二本鎖切断後のＤＮＡ修復メカニズムを遮断する。

化学治療剤の例には、アドリアマイシン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、サイトシンアラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソテール（ドセタキセル）、ブスルファン、サイトキシン、タキソール、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、エスペラマイシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、メルファラン、およびその他の関連する窒素マスタードが含まれる。好適な毒素および化学治療剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９９５）、およびＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第７版（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９８５）に記載されている。化学治療剤の別の例は、ピロロベンゾジアゼピネス、メイタンサノイド、カリケアマイシンなどを含むがこれらに限定されない、抗体結合毒素のクラスである。他の好適な毒素および／または化学治療剤は当業者に既知である。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の成分（例えば本発明の抗体）を任意選択で指定の量で含む生成物、ならびに、任意選択で指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、抗体、断片、使用、組成物、方法、および方法または組成物に必須であるそれらのそれぞれの成分に関して使用されるが、必須かどうかにかかわらず、不特定の要素の包含も含む。

「からなる」という用語は、本明細書に記載の抗体、断片、使用、組成物、方法、およびそれらのそれぞれの成分を指し、これらは、実施形態のその説明に記載されていない要素を除く。

本明細書で使用される場合、「本質的にからなる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、その実施形態の基本的および新規なまたは機能的な特性に実質的に影響を及ぼさない要素の存在を可能にする。

ポリペプチドの関連において、本明細書で使用される「誘導体」という用語は、ｈＣＤ７ポリペプチドのアミノ酸配列、ｈＣＤ７ポリペプチドの断片、またはアミノ酸残基の置換、欠失、もしくは付加の導入によって改変されたｈＣＤ７ポリペプチドに特異的に結合する抗体もしくは断片を含むポリペプチドを含む。本明細書で使用される「誘導体」という用語はまた、ｈＣＤ７ポリペプチド、ｈＣＤ７ポリペプチドの断片、または例えば、ポリペプチドへの任意の種類の分子の共有結合により化学的に修飾されたｈＣＤ７ポリペプチドに特異的に結合する抗体を含む。例えば、限定されないが、ｈＣＤ７ポリペプチド、ｈＣＤ７ポリペプチドの断片、またはｈＣＤ７抗体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などにより化学的に修飾され得る。誘導体は、結合される分子の種類または位置のいずれかについて、天然に存在するペプチドもしくはポリペプチドまたは開始ペプチドもしくはポリペプチドとは異なる様式で修飾される。誘導体はさらに、ペプチドまたはポリペプチドに天然に存在する１つ以上の化学基の欠失を含む。ｈＣＤ７ポリペプチドの誘導体、ｈＣＤ７ポリペプチドの断片、またはｈＣＤ７抗体は、特定の化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない当業者に既知の技術を使用した化学修飾によって化学修飾され得る。さらに、ｈＣＤ７ポリペプチドの誘導体、ｈＣＤ７ポリペプチドの断片、またはｈＣＤ７抗体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含み得る。ポリペプチド誘導体は、ｈＣＤ７ポリペプチド、ｈＣＤ７ポリペプチドの断片、または本明細書に記載のｈＣＤ７抗体と類似するまたは同一の機能を有する。

本明細書で使用される「エフェクター機能」（または「エフェクター機能有効」）という用語は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）媒介応答、Ｆｃ媒介貧食、抗体依存性細胞貧食（ＡＤＣＰ）または抗体依存性トロゴサイトーシス、およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体のリサイクルのうちの１つ以上を指す。

「有効量」とは、治療または予防の結果を含む、所望の効果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。「治療有効量」は、測定可能な改善または特定の障害の予防をもたらすのに必要な最小濃度を指す。本明細書における治療有効量は、者の病状、年齢、性別、および患体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて変化し得る。治療有効量はまた、抗体の毒性または有害な効果が治療的に有益な効果を上回る量である。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重１ｋｇ当たりの抗体のｍｇ）～約１００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、本願明細書で提供される抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ（またはその中の範囲）である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「有効量」はまた、特定の結果（例えば、細胞のｈＣＤ７生物学的活性の阻害）を達成するための本発明の抗体の量を指す。

本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合することができ、かつ、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて免疫応答を誘発することができる抗原性または免疫原性活性を有する、ｈＣＤ７ポリペプチドまたはｈＣＤ７ポリペプチド断片などの抗原の表面上の局在領域を指す。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を誘発するポリペプチドの一部である。抗原活性を有するエピトープは、例えば、当該技術分野で周知の任意の方法、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイによって決定されるように、抗体が特異的に結合するポリペプチドの一部である。抗原性エピトープは、必ずしも免疫原性である必要はない。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基で構成され、特定の三次元構造特性および特定の電荷特性を有する。エピトープに寄与するポリペプチドの領域は、ポリペプチドの連続するアミノ酸であり得るか、またはエピトープは、ポリペプチドの２つ以上の非連続領域から一緒になり得る。エピトープは、抗原の三次元表面特徴であり得るか、またはそうでなくてもよい。特定の実施形態では、ｈＣＤ７エピトープは、ｈＣＤ７ポリペプチド（例えば、ｈＣＤ７ポリペプチドの三量体形態）の三次元表面特徴である。他の実施形態では、ｈＣＤ７エピトープは、ｈＣＤ７ポリペプチド（例えば、ｈＣＤ７ポリペプチドの三量体形態または単量体形態）の線状特徴である。本明細書で提供される抗体は、ｈＣＤ７の単量体（変性）形態、ｈＣＤ７の三量体（天然）形態、またはｈＣＤ７の単量体（変性）形態および三量体（天然）形態の両方のエピトープに特異的に結合し得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ｈＣＤ７の三量体形態のエピトープに特異的に結合するが、ｈＣＤ７の単量体形態には特異的に結合しない。

本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、薬物の希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤、または安定剤として一般的に使用される不活性物質を指し、タンパク質（例えば血清アルブミンなど）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、グリシン、ヒスチジンなど）、脂肪酸およびリン脂質（例えば、スルホン酸アルキル、カプリレートなど）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤など）、および糖類（例えば、スクロース、マルトース、トレハロースなど）、ならびにポリオール（例えばマンニトール、ソルビトールなど）を含むが、これらに限定されない。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．も参照されたい。

ペプチドまたはポリペプチドの関連において、本明細書で使用される「断片」という用語は、完全長未満のアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。そのような断片は、例えば、アミノ末端での切断、カルボキシ末端での切断、および／またはアミノ酸配列からの残基の内部欠失から生じ得る。断片は、例えば、選択的ＲＮＡスプライシングまたはインビボプロテアーゼ活性から生じ得る。特定の実施形態では、ＣＤ７断片は、ｈＣＤ７ポリペプチドまたはｈＣＤ７ポリペプチドに特異的に結合する抗体の少なくとも５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続するアミノ酸配列、少なくとも４０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも７０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも連続する１００個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続するアミノ酸残基、または少なくとも２５０個の連続するアミノ酸残基を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ｈＣＤ７ポリペプチドまたはｈＣＤ７抗原に特異的に結合する抗体の断片は、ポリペプチドまたは抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの機能を保持する。

「遊離」という用語は、緩衝液と組み合わされたポリペプチド、例えば、ＣＤ７またはその断片およびバリアントを指し得るが、ポリペプチドは、細胞表面または細胞膜と結合していない。したがって、「遊離」という用語は、表面発現が可能である（すなわち、１つ以上の膜貫通ドメインまたは膜結合ドメインを含む）が、現状では細胞の表面に発現されていないか、または細胞の表面に発現するタンパク質に結合しているポリペプチドを指すことができる。遊離ポリペプチドはまた、遊離組換えまたは天然もしくは非結合ポリペプチドを指すことができる。ファージディスプレイの関連において、遊離抗原は、溶液中で選択されるか（本明細書では「可溶性選択」と呼ばれる）、または表面に吸着させることができ、例えば、９６ウェルプレートの表面に吸着させることができる（本明細書では「バイオパニング選択」と呼ばれる）。

本明細書で使用される「融合タンパク質」という用語は、抗体のアミノ酸配列、および異種ポリペプチドまたはタンパク質（すなわち、通常は抗体の一部ではないポリペプチドまたはタンパク質（例えば、非抗ＣＤ７抗原抗体））のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ＣＤ７または抗ＣＤ７抗体に関連して使用される場合の「融合」という用語は、ペプチドもしくはポリペプチド、またはその断片、バリアント、および／もしくは誘導体が異種ペプチドまたはポリペプチと結合することを指す。好ましくは、融合タンパク質は、ＣＤ７または抗ＣＤ７抗体の生物学的活性を保持する。特定の実施形態では、融合タンパク質は、ＣＤ７抗体ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ ＣＤＲ（１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲ）、および／またはＶＬ ＣＤＲ（１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、融合タンパク質はＣＤ７エピトープに特異的に結合する。

抗体に関して使用される場合の「重鎖」という用語は、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）と呼ばれる５つの異なる種類を指す。重鎖のこれらの異なる種類は周知であり、ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む、５つのクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭをそれぞれ生じる。好ましくは、重鎖はヒト重鎖である。ヒト集団では、各免疫グロブリンまたは免疫グロブリンサブクラスの複数の重鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子バリアントのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬ Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、およびＵｎｉｐｒｏｔなどの公的に利用可能なデータベースでアクセス可能である。対立遺伝子バリアントはまた、様々なゲノム配列決定プロジェクトで同定され得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ１＊０１、ＩＧＨＧ１＊０２、ＩＧＨＧ１＊０３、ＩＧＨＧ１＊０４、およびＩＧＨＧ１＊０５を含むがこれらに限定されない、ＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ２＊０１、ＩＧＨＧ２＊０２、ＩＧＨＧ２＊０３、ＩＧＨＧ２＊０４、ＩＧＨＧ２＊０５、およびＩＧＨＧ２＊０６を含むがこれらに限定されない、ＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ３＊０１、ＩＧＨＧ３＊０２、ＩＧＨＧ３＊０３、ＩＧＨＧ３＊０４、ＩＧＨＧ３＊０５、ＩＧＨＧ３＊０６、ＩＧＨＧ３＊０７、ＩＧＨＧ３＊０８、ＩＧＨＧ３＊０９、ＩＧＨＧ３＊１０、ＩＧＨＧ３＊１１、ＩＧＨＧ３＊１２、ＩＧＨＧ３＊１３、ＩＧＨＧ３＊１４、ＩＧＨＧ３＊１５、ＩＧＨＧ３＊１６、ＩＧＨＧ３＊１７、ＩＧＨＧ３＊１８、およびＩＧＨＧ３＊１９を含むがこれらに限定されない、ＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＨＧ４＊０２（例えば、本明細書の配列表を参照され
たい）、ＩＧＨＧ４＊０３（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、およびＩＧＨＧ４＊０４（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）を含むがこれらに限定されない、ＩｇＧ４定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。別の例では、重鎖は、無効化された（ｄｉｓａｂｌｅｄ）ＩｇＧアイソタイプ、例えば無効化されたＩｇＧ４である。特定の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトガンマ４定常領域を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、Ｆｃ－γ受容体に結合せず、例えば、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ突然変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、安定性を高めるためのＳｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ４－ＰＥである（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスＩＧＨＧ１＊０１またはＩＧＨＧ１＊０２を含むがこれらに限定されない、マウスＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖定常領域を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスＩＧＨＧ２Ａ＊０１、ＩＧＨＧ２Ａ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０２、またはＩＧＨＧ２Ｃ＊０３を含むがこれらに限定されない、マウスＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖定常領域を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、マウスＩＧＨＧ３＊０１を含むがこれに限定されない、マウスＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。

「宿主」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用される「宿主細胞」という用語は、核酸分子がトランスフェクトされた特定の対象細胞、およびそのような細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。そのような細胞の子孫は、次の世代で発生し得る変異もしくは環境の影響、または核酸分子の宿主細胞ゲノムへの導入により、核酸分子がトランスフェクトされた親細胞と同一でなくてもよい。

他の治療の投与の関連における「組み合わせて」という用語は、２つ以上の治療の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患を有する対象に治療薬が投与される順序を制限しない。最初の治療は、ＣＤ７媒介性疾患を有していた、有する、またはそれに罹患しやすい対象への二次治療の投与の前（例えば、１分前、４５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、同時に、またはその後（例えば、１分後、４５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に行うことができる。任意の追加の治療を、他の追加の治療とともに任意の順序で投与することができる。特定の実施形態では、本発明の抗体は、１つ以上の治療（例えば、ＣＤ７媒介性疾患を予防、治療、管理、および／または改善するために現在投与されている本発明の抗体ではない治療）と組み合わせて投与することができる。本発明の抗体と組み合わせて投与することができる治療の非限定的な例には、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、もしくは免疫調節剤、または米国薬局方および／もしくは医師用添付文書集に記載されている他の任意の薬剤が含まれる。

本明細書で使用される場合、「注入デバイス」とは、注入を行うように設計されたデバイスを指し、注入は、注入デバイスを人の組織、典型的には皮下組織に一時的に流体的につなげるステップを含む。注入は、ある量の液体薬物を組織に投与し、注入デバイスを組織から分離させるかまたは取り外すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、注入デバイスは、静脈内デバイスまたはＩＶデバイスであり得、これは、標的組織が循環系内の血液、例えば、静脈内の血液である場合に使用される注入デバイスの一種である。注入デバイスの典型的であるが非限定的な例は、針および注射器である。

本明細書で使用される場合、「説明書」は、物品の直接容器上の文書、印刷物、または図形物、例えば、薬学的に活性な薬剤を含むバイアル上に表示された文書、または目的の組成物を含むキットに含まれる目的の製品の組成および使用についての詳細の表示を指す。説明書は、投与または実施されることが企図される治療方法を記載する。

「単離された」または「精製された」抗体またはタンパク質は、その生成環境の成分（例えば、天然または組換え）から同定、分離、および／または回収されたものである。例えば、抗体またはタンパク質は、細胞物質、抗体が由来する細胞または組織源由来の他の汚染タンパク質を実質的に含まず、あるいは化学的に合成された場合に化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という句は、抗体が細胞から単離されるかまたは組換えにより生成される該細胞の細胞成分から該抗体が分離される、抗体の調製物を含む。したがって、細胞物質を実質的に含まない抗体には、約３０％、２０％、１０％、または５％（乾燥重量による）未満の異種タンパク質（本明細書では「汚染タンパク質」とも呼ばれる）を有する抗体の調製物が含まれる。抗体が組換えにより生成される場合、それはまた、好ましくは、培養培地を実質的に含まず、すなわち、培養培地は、タンパク質調製物の体積の約２０％、１０％、または５％未満を表す。抗体が化学合成によって生成される場合、それは、好ましくは、化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まず、すなわち、タンパク質の合成に関与する化学前駆体または他の化学物質から分離されている。したがって、抗体のそのような調製物は、約３０％、２０％、１０％、５％（乾燥重量による）未満の目的の抗体以外の化学前駆体または化合物を有する。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、単離または精製される。

「Ｋａｂａｔ番号付け」という用語および同様の用語は、当該技術分野で認識されており、抗体の重鎖可変領域またはその抗原結合部分における他のアミノ酸残基よりも可変である（すなわち、超可変である）アミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す。（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：３８２－３９１およびＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、典型的には、ＣＤＲ１についてはアミノ酸位置３１～３５の範囲、ＣＤＲ２についてはアミノ酸位置５０～６５の範囲、およびＣＤＲ３についてはアミノ酸位置９５～１０２の範囲である。

本明細書で使用される「標識」または「標識される」は、検出可能な部分、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識、化学発光標識、またはビオチニル基もしくは金をポリペプチドに付加することを指す。放射性同位元素または放射性核種には、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１５Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉが含まれ得、蛍光標識には、ローダミン、ランタニドホスホル（ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒ）、またはＦＩＴＣが含まれ得、酵素標識には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼが含まれ得る。追加の標識には、例示として、かつ、限定されないが、酵素、例えば、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（「Ｇ６ＰＤＨ」）、アルファ－Ｄ－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコースアミラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、リゾチーム、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、およびペルオキシダーゼ；色素（例えば、シアニン色素、例えば、Ｃｙ５（商標）、Ｃｙ５．５（商標）、またはＣｙ７（商標））などが含まれ得、追加の蛍光標識または蛍光体には、フルオレセインおよびその誘導体、蛍光色素、ＧＦＰ（「緑色蛍光タンパク質」であるＧＦＰ）、他の蛍光タンパク質（例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏ）、ダンシル、ウンベリフェロン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタルアルデヒド、およびフルオレスカミン；フルオロフォア、例えば、ランタニドクリプテー、およびキレート、例えば、ユウロピウムなど（Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒおよびＣｉｓｂｉｏ Ａｓｓａｙｓ）；化学発光標識または化学発光剤、例えば、イソルミノール、ルミノール、およびジオキセタン；増感剤；補酵素；酵素基質；ラテックスまたは炭素粒子などの粒子；金属ゾル；微結晶；リポソーム；細胞などが含まれ得、これらは、色素、触媒、または他の検出可能な基；ビオチン、ジゴキシゲニン、５－ブロモデオキシウリジンなどの分子；毒素部分、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥまたはその細胞毒性断片または変異体）、ジフテリア毒素またはその細胞毒性断片または変異体、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ、リシンまたはその細胞毒性断片、例えば、リシンＡ、アブリンまたはその細胞毒性断片、サポリンまた
はその細胞毒性断片、ヤマゴボウ（ｐｏｋｅｗｅｅｄ）抗ウイルス毒素またはその細胞毒性断片、ならびにブリオジン１またはその細胞毒性断片でさらに標識され得る。

抗体に関して使用される場合の「軽鎖」という用語は、免疫グロブリン軽鎖を指し、哺乳動物にはラムダ（λ）およびカッパ（κ）の２つのタイプがある。好ましくは、軽鎖はヒト軽鎖である。好ましくは、軽鎖定常領域はヒト定常領域である。ヒト集団では、複数の軽鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子バリアントのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬ、Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、およびＵｎｉｐｒｏｔなどの公的に利用可能なデータベースでアクセス可能である。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ＩＧＫＣ＊０１（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＫＣ＊０２（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＫＣ＊０３（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＫＣ＊０４（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、およびＩＧＫＣ＊０５（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）を含むがこれらに限定されない、ヒトκ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ＩＧＬＣ１＊０１（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ１＊０２（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ２＊０１（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ２＊０２（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ２＊０３（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０１（例えば、配列を参照されたい）本明細書の表）、ＩＧＬＣ３＊０２（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０３（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０４（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ６＊０１（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ７＊０１（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ７＊０２（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ７＊０３（例えば、本明細書の配列表を参照されたい）を含むがこれらに限定されない、ヒトλ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩＧＫＣ＊０１、ＩＧＫＣ＊０３、またはＩＧＫＣ＊０３を含むがこれらに限定されない、マウスκ定常領域対立
遺伝子によってコードされる軽鎖定常領域を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩＧＬＣ１＊０１、ＩＧＬＣ２＊０１、またはＩＧＬＣ３＊０１を含むがこれらに限定されない、マウスλ定常領域対立遺伝子によってコードされる軽鎖定常領域を含む。

ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」および「相同性」は、配列同一性の最大パーセントを達成するために、保存的置換を配列同一性の一部とみなすことなく、配列をアラインメントし、かつ、必要に応じてギャップを導入した後、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的でのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧ ＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当業者の範囲内の様々な方法で達成することができる。一実施形態では、相同性％は約７０％である。一実施形態では、相同性％は約７５％である。一実施形態では、相同性％は約８０％である。一実施形態では、相同性％は約８５％である。一実施形態では、相同性％は約９０％である。一実施形態では、相同性％は約９２％である。一実施形態では、相同性％は約９５％である。一実施形態では、相同性％は約９７％である。一実施形態では、相同性％は約９８％である。一実施形態では、相同性％は約９９％である。一実施形態では、相同性％は１００％である。

核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞等の生物学的材料に関連して使用される場合の「自然に発生する」または「天然」という用語は、自然界に見出され、人間によって操作されないものを指す。

本明細書で使用される場合、「包装」は、構成要素を組織化および／または拘束して、流通および／または使用に適合するユニットにすることを指す。包装には、例えば、箱、バッグ、注射器、アンプル、バイアル、チューブ、クラムシェル包装、バリア（ｂａｒｒｉｅｒ）、および／または無菌性、ラベリングなどを維持するための容器が含まれ得る。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されること、または動物、より具体的にはヒトで使用するために米国薬局方、欧州薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されることを意味する。

本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「核酸」、「核酸分子」という用語および他の同様の用語は交換可能に使用され、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ等を含む。

本明細書で使用される場合、「防止する」、「防止すること」、および「防止」という用語は、本明細書において提供される治療または治療の組み合わせ（例えば、本発明の抗体等の予防剤または治療剤の組み合わせ）の投与から得られる、ｈＣＤ７媒介疾患および／またはそれに関連する症状の発生、再発、発症または拡大の完全または部分的阻害を指す。

「可溶性」という用語は、天然または膜結合形態で見られる１つ以上の膜貫通ドメインまたは細胞質ドメインを欠如している、ＣＤ７およびそのバリアントまたは断片などのポリペプチドを指す。一実施形態では、ＣＤ７の「可溶性」形態は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの両方を欠如している。

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を含むがこれに限定されない、任意の動物を指す。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、子供に授乳し、かつ、生きている子供を産む（真獣類または胎盤哺乳動物）か、または産卵する（後獣類または非胎盤哺乳動物）脊椎動物を指す。哺乳動物種の例には、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマなどの家畜；イヌおよびネコなどの家畜哺乳動物；マウス、ラット（コットンラットを含む）、およびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物；七面鳥および他のキジ目鳥、アヒル、ガチョウなどの家禽、野生鳥および狩猟鳥を含む鳥類を含む、ヒトおよび他の霊長類が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「実質的にすべて」とは、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を指す。

本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、ＣＤ７媒介性疾患および／またはそれに関連する症状の治療、管理、または改善に使用することができる任意の薬剤を指す。特定の実施形態では、「治療剤」という用語は、本発明の抗体を指す。特定の他の実施形態では、「治療剤」という用語は、本発明の抗体以外の薬剤を指す。好ましくは、治療剤は、ＣＤ７媒介性疾患またはそれに関連する１つ以上の症状の治療、管理、または改善に有用であることが既知である、または使用されてきた、または現在使用されている薬剤である。特定の実施形態では、治療剤は、完全ヒト抗ＣＤ７モノクローナル抗体などの完全ヒト抗ＣＤ７抗体である。

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、ＣＤ７媒介性疾患（例えば、がん）の予防、管理、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、および／または改善に使用することができる任意のプロトコル、方法、および／または薬剤を指す。「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、生物学的治療（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）、支持治療（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、および／または医療関係者などの当業者に既知のＣＤ７媒介性疾患の予防、管理、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、および／または改善に有用な他の治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）を指す。

「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、１つ以上の治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）（本発明の抗体等の１つ以上の予防剤または治療剤の投与を含むがそれらに限定されない）から得られる、ｈＣＤ７媒介疾患（例えばがん）の進行、重症度および／または期間の低減または改善を指す。

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、軽鎖および重鎖の一部、典型的には、重鎖のアミノ末端における約１２０～１３０アミノ酸および軽鎖における約１００～１１０アミノ酸を指し、これらは、抗体間で配列が大きく異なり、特定の抗原に対する特定の各抗体の結合および特異性に使用される。配列の変動は、相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中するが、可変ドメイン内のより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ＣＤ７および重鎖のＣＤＲは、主に抗体と抗原との相互作用に反応性である。本明細書で使用されるアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）第５版（“Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．”）の通り、ＥＵインデックスに準拠している。好ましい実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。

細胞生物学および分子生物学の一般的な用語の定義は、”Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ”，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ刊，２００６（ＩＳＢＮ ０－９１１９１０－１９－０）；Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．刊，１９９４（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｘ，Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ刊，２００９（ＩＳＢＮ－１０：０７６３７６６３２１）；Ｋｅｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．刊，１９９５（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００９，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．に見出すことができる。

別段に指定されない限り、本発明は、例えば、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（４ ｅｄ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ（２０１２）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ（１９９５）；またはＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｖｏｌ．１５２，Ｓ．Ｌ．Ｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｒ．Ｋｉｍｍｅｌ Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ（１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＣＰＰＳ）（Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＣＰＣＢ）（Ｊｕａｎ Ｓ．Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、およびＣｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｂｙ Ｒ．Ｉａｎ Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ；５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７，Ｊｅｎｎｉｅ Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｂａｒｎｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８）に記載の標準的手順を使用して行われた。

他の用語は、本明細書において、本発明の様々な態様の説明の中で定義されている。

標的の理論的根拠
ＣＤ７は、Ｉｇスーパーファミリーの４０ｋＤａの膜貫通糖タンパク質である（１）。それは、Ｔ細胞個体発生の際の初期に、末梢血Ｔ細胞、ＮＫ細胞、胸腺細胞、骨髄ＣＤ３４^＋ＣＤ３８^－細胞の表面上で発現される（２）。ＣＤ７は、後期メモリーＴ細胞およびエフェクターＣＤ８^＋Ｔ細胞を除くほとんどのＴ細胞上で発現される。ＣＤ７の発現は、初期Ｔ細胞発達中に報告されている。しかしながら、造血系幹細胞（ＨＳＣ）では発現されず（２、３）、このことは、ＨＳＣが抗ＣＤ７抗体の影響を受けないことが示唆している。ほとんどの末梢Ｔ細胞は典型的にはＣＤ７陽性であるが、循環ＣＤ４^＋メモリー細胞の小さなサブセット（ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＡ^－ＣＤ４５Ｒ０^＋）からのＣＤ７の欠如が報告されている（４）。

ＣＤ７の天然リガンドはまだ同定されていない。ＣＤ７は共刺激分子として作用することが示されており、抗ＣＤ７モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は分裂促進性であり、カルシウムフラックスを増加させ、ＩＬ－２産生を増強することが報告されている（５）。ＣＤ７は、細胞質チロシンベースのＹＥＤＭモチーフによってホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３－キナーゼ）に結合し、ＩＩ型ＰＩ４－キナーゼと結合する（６）。しかしながら、正確なシグナル伝達メカニズムは未だ不明である。ＣＤ７欠損マウスでは主要な表現型の異常は同定されていないが、一部の研究室は、抗原特異的Ｔ細胞誘導（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）の低減、抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞の生成の欠陥、およびリポ多糖誘発性ショック症候群からの保護など、比較的軽微な免疫系の欠陥を報告している（７、８）。

ヒトＴ－ＡＬＬ細胞株であるＣＥＭ細胞で示されるように、ＣＤ７は抗体結合後に急速に内在化し得、細胞表面ＣＤ７の５０％超が、抗体との結合後、３０分以内に内在化された（９）。マウス－ヒトキメラ抗体ＲＦＴ２を用いた研究では、ヒトにおける抗体の半減期が約１２時間であると報告されている（１０）。内在化後において、内在化されたＣＤ７の細胞内経路は十分に説明されていないが、それは、該ＣＤ７が細胞膜中にリサイクルされ得るか、または分解のためにリソソームに直接送られ得るためである。この急速な内在化は、治療後に患者におけるモノクローナル抗体の薬物動態学的および薬力学的プロファイルに影響を与え得る。

Ｔ－ＡＬＬおよびＡＭＬでのＣＤ７
ＣＤ７は、悪性未成熟Ｔ細胞で高度に発現し、ＣＤ４^＋セザリー白血病およびＨＴＬＶ－１^＋成人Ｔ細胞白血病細胞などの悪性成熟Ｔ細胞では一般に不存在である（１１）。Ｔ－ＡＬＬを有する患者から得られる診断骨髄試料では、ＣＤ７発現の割合の中央値は９９％超であった（１２）。高いＣＤ７発現レベルはまた、再発Ｔ－ＡＬＬを有する患者から収集された試料で観察された。診断時または再発時の白血病細胞のＣＤ７発現レベルは、同じ試料の残存正常Ｔ細胞で測定されたレベルを一貫して上回り、標準治療（ＳｏＣ）化学治療は白血病細胞のＣＤ７発現に影響を与えない。微小残存病変（ＭＲＤ）を含む化学治療中に収集された骨髄試料では、残存白血病細胞の９９％超がＣＤ７^＋であった。治療中のＣＤ７発現レベルは高いままであるため（１２）、ＣＤ７はＴ－ＡＬＬの診断のための優れたフローサイトメトリーバイオマーカーである（表５）。

Ｔ－ＡＬＬに加えて、ＣＤ７は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）症例の１５％において、白血病細胞発現している（１３）。ＡＭＬ症例のこのサブセットにおけるＣＤ７発現は、エピジェネティックなメカニズムによる変異またはサイレンシングによるアルファ（ＣＥＢＰＡ）遺伝子（１４）に起因する野生型ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質の喪失と相関している。ＡＭＬにおけるこの変異またはエピジェネティックなスクリーニングは、潜在的な臨床的重要性を有し、ＡＭＬのサブセットをＣＤ７標的治療のために階層化することができる。

要約すると、抗ＣＤ７モノクローナル抗体を使用した細胞枯渇戦略は、成人Ｔ－ＡＬＬおよびＣＤ７^＋ＡＭＬ状態、ならびに他のＣＤ７^＋がんにおける満たされていない医療ニーズに対処するために有望である。

正常なＴ細胞の発達は、Ｔ前駆細胞が骨髄から胸腺に移り、成熟した機能的なＴ細胞に分化する厳密に制御されたプロセスである。この分化プロセス中に、腫瘍遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の調節不全が、未成熟胸腺細胞を不制御なクローンの増殖に方向づけ、Ｔ－ＡＬＬを引き起こす（２２）。Ｔ－ＡＬＬは、ＡＬＬの全症例の約２０％を占め、子供よりも成人に多く見られるが、年齢が上がるにつれて発生率は低下する。患者は、典型的には、高い白血球数で発症し、臓器肥大、特に縦隔の拡大を提供し得る。Ｔ－ＡＬＬ疾患の生物学に関する知識が向上しているにもかかわらず、標準治療（ＳｏＣ）は、過去１０年間大きな変化がほとんどなく、集中的な多剤化学治療とそれに続く自家造血幹細胞移植から未だに構成される。このＳｏＣでは、治療の再発を受けた小児の２０％および成人の４０％（２３、２４）。再発および難治性状況での長期生存は非常に低く、患者の５％未満がその後に二次反応を達成する。難治性または再発性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病を有する多くの患者は、新世代の標的治療を受けた後、延長された生存率で完全な寛解を達成している（２５）。しかしながら、患者集団サイズが比較的少ないため、Ｔ－ＡＬＬ治療のための新薬開発活動はない。

Ｔ－ＡＬＬ悪性腫瘍は、効果的な標的治療が存在しない患者における高い再発率および死亡率を有する血液がんの群を表す。再発および難治性Ｔ－ＡＬＬを有する患者の臨床転帰を改善するための満たされていない医学的ニーズは依然として高いである。

したがって、一態様では、本発明は、難治性Ｔ－ＡＬＬなどのＴ－ＡＬＬを治療するのに有用である。

したがって、本発明は、様々な抗ＣＤ７抗体および断片（ＦａｂまたはｓｃＦｖ断片など）、使用、および方法を提供する。以下の番号が付けられた項目に、例を示す。

１．ＣＤ７（分化抗原群７）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメント、およびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインを含み、ＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３－１５およびＩＧＨＶ３－２３から選択される、抗体または断片。

例えば、ＶＨ遺伝子セグメントはＩＧＨＶ３－１５＊０１またはＩＧＨＶ３－２３＊０４である。例えば、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントは、ヒト遺伝子セグメントである。

一例では、特異的結合は、以下でさらに説明するＫＤ、Ｋ_ｏｆｆ、および／またはＫ_ｏｎである。一例では、特異的結合は、１ｐＭ～５ｎＭのＫＤである。

当業者は、ヒトおよび他の種の抗体遺伝子セグメントについてのデータベースおよび他の情報源に精通している。例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｗｗｗ．ＩＭＧＴ．ｏｒｇ）、例えば、２０１８年９月１日現在のバージョンは、好適な情報源である。

ＩＧＨＶ３－１５またはＩＧＨＶ３－２３に基づく抗体を示す例を参照する。驚くべきことに、これらのヒトＶＨ遺伝子セグメントは、実施例に記載されるように、望ましい抗ＣＤ７特性を有する抗ＣＤ７抗体を産生する。

２．ＤＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＤ３－９、ＩＧＨＤ３－１０およびＩＧＨ６－１９から選択されるヒト遺伝子セグメントである、項目１に記載の抗体または断片。

一例では、ＤＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ３－９＊０１、ＩＧＨＤ３－１０＊０１およびＩＧＨ６－１９＊０１から選択されるヒト遺伝子セグメントである。

３．ＪＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ６、ＩＧＨＪ４およびＩＧＨＪ５から選択されるヒト遺伝子セグメントである、項目１または２に記載の抗体または断片。

一例では、ＪＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ６＊０２、ＩＧＨＪ４＊０２およびＩＧＨＪ５＊０２から選択されるヒト遺伝子セグメントである。

４．結合部位が、配列番号３、６、２３、２６、４３、４６、６３、および６６から選択されるＣＤＲＨ３配列を含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

５．結合部位が、（ｉ）配列番号１７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号７を含むＶＨドメイン、（ｉｉ）配列番号３７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号２７を含むＶＨドメイン、（ｉｉｉ）配列番号５７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号４７を含むＶＨドメイン、または（ｉｖ）配列番号７７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号６７を含むＶＨドメインを含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

６．結合部位が、配列番号７を含むＶＨドメインを含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

７．結合部位が、配列番号１７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号７を含むＶＨドメインを含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

８．ＣＤ７に特異的に結合し、先行項目のいずれか一項に記載の抗ＣＤ７抗体のＣＤＲＨ３配列、または３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲＨ３配列を含む、抗体または断片。

９．ＣＤ７に特異的に結合し、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＨ３配列、または３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該配列を含む、ＶＨドメインを含む、（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

１０．ＶＨドメインが、（ｉ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＨ３配列、または、３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む、当該ＣＤＲＨ３配列、ならびに（ｉｉ）当該選択された抗体のＣＤＲＨ１配列、または、３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲＨ１配列を含む、項目９に記載の抗体または断片。

１１．ＶＨドメインが、（ｉｉｉ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＨ３配列、または、３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲＨ３配列、ならびに（ｉｖ）当該選択された抗体のＣＤＲＨ２配列、または、３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲＨ２配列を含む、項目９または１０に記載の抗体または断片。

１２．ＣＤ７に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位が、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、ＶＨドメインを含む、抗体または断片。

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

１３．選択された抗体が、Ｇ０９である、項目９、１０、１１、または１２に記載の抗体または断片。

１４．当該ＶＨドメインの第１および第２のコピーを含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

一例では、抗体または断片は、本発明のＶＬドメインと対になっている本発明のＶＨドメインを含む結合部位を含み、結合部位は、ＣＤ７（例えば成熟ＣＤ７、例えばヒトおよび／またはカニクイザルＣＤ７）に特異的に結合することができる。例えば、抗体または断片は、そのような結合部位のうちの２つを含む。

１５．ＣＤ７に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＬ遺伝子セグメントおよびＪＬ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬドメインを含み、ＶＬ遺伝子セグメントは、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９、ＩＧＫＶ１－３９、ＩＧＫＶ３－１１、ＩＧＫＶ１－１６、およびＩＧＫＶ１－５から選択される、抗体または断片。

一例では、ＶＬ遺伝子セグメントは、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９＊０１、ＩＧＫＶ１－３９＊０１、ＩＧＫＶ３－１１＊０１、ＩＧＫＶ１－１６＊０２およびＩＧＫＶ１－５＊０３；またはＩＧＫＶ１Ｄ－３９＊０１、ＩＧＫＶ３－１１＊０１、ＩＧＫＶ１－１６＊０２およびＩＧＫＶ１－５＊０３から選択される。

１６．ＶＬがＶκであり、ＪＬ遺伝子セグメントがＩＧＫＪ１およびＩＧＫＪ４から選択されるヒト遺伝子セグメントである、項目１５に記載の抗体または断片。

一例では、ＶＬがＶκであり、ＪＬ遺伝子セグメントがＩＧＫＪ１＊０１およびＩＧＫＪ４＊０１から選択されるヒト遺伝子セグメントである。

１７．ＣＤ７に特異的に結合し、先行項目のいずれか一項に記載の抗ＣＤ７抗体のＣＤＲＬ３配列、または３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲＬ３配列を含む、抗体または断片。

１８．ＣＤ７に特異的に結合し、配列番号１３、１６、３３、３６、５３、５６、７３および７６から選択されるＣＤＲＬ３配列、または３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該選択されたＣＤＲＬ３配列を含む、ＶＬドメインを含む、（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

１９．分化抗原群７（ＣＤ７）に特異的に結合し、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列、またはそれぞれ３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該配列を含む、ＶＬドメインを含む、（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

２０．ＶＬドメインが、（ｉ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＬ３配列（および任意選択でＣＤＲＨ３）、またはそれぞれ３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲ３配列、ならびに（ｉｉ）当該選択された抗体のＣＤＲＬ１（および任意選択でＣＤＲＨ１）配列、またはそれぞれ３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲ１配列を含む、項目１９に記載の抗体または断片。

好ましくは、本明細書で選択される抗体は、Ｇ０９であるか、またはＧ０９の可変ドメインを含む。

２１．ＶＬドメインが、（ｉｉｉ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列、またはそれぞれ３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲ３配列、ならびに（ｉｖ）当該選択された抗体のＣＤＲＬ２（および任意選択でＣＤＲＨ２）配列、またはそれぞれ３個、２個、もしくは１個のアミノ酸置換を含む当該ＣＤＲ２配列を含む、項目１９または２０に記載の抗体または断片。

２２．ＣＤ７に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、ＶＬドメインを含む、抗体または断片。

任意選択で、分化抗原群７（ＣＤ７）に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む、ＶＬドメインを含む、抗体または断片が提供される。

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

任意選択で、抗体または断片は、当該ＶＬドメインの第１および第２のコピーを含む。

一例では、抗体または断片は、ＶＨドメインと対になっている本発明のＶＬドメインを含む結合部位を含み、結合部位は、ＣＤ７（例えば成熟ＣＤ７、例えばヒトおよび／またはカニクイザルＣＤ７）に特異的に結合することができる。例えば、抗体または断片は、そのような結合部位のうちの２つを含む。

２３．分化抗原群７（ＣＤ７）に特異的に結合し、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の重鎖アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む、（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

２４．分化抗原群７（ＣＤ７）に特異的に結合し、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の軽鎖アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む、（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

２５．当該選択される抗体の軽鎖アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％同一であるアミノ酸を含む、項目２３に記載の抗体または断片。
例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

２６．先行項目のいずれかに記載の抗体が結合するエピトープと同一であるヒトＣＤ７エピトープに特異的に結合する（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

２７．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャニングによって、またはＸ線結晶構造解析によって同定される、項目２６に記載の抗体または断片。

抗体および抗原の相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、当業者に知られた様々な方法によって決定することができる。

一実施形態では、抗原配列のアミノ酸の連続置換（標準的な分子生物学技術を使用して、抗原のコード配列のＤＮＡを変異させる、本件では、ＣＤ７をアラニンで変異させる（別名アラニンスキャン）、または別の無関係のアミノ酸の連続置換は、問題の抗原を認識する抗体の能力を低減または消失させる変異を有する残基を提供し得る。結合は、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ（本明細書の他の場所で説明されている）などの標準的な技術を使用して評価することができる。抗原配列アミノ酸の側鎖の電荷を変化させること（例えば、リジンのグルタミン酸への変化）、極性と非極性残基との切り替え（例えば、セリンのロイシンへの変化）などの、結合の破壊を強化するための他の置換を行い得る。アラニンスキャンまたは他のアミノ置換法は、組換え可溶性抗原を使用して、または標的が細胞膜標的である場合には、変異バージョンの一過性または安定した発現を使用して細胞上で直接行うことができる。

一実施形態では、タンパク質結晶構造解析を使用して、抗体と抗原との間の接触残基を決定し得る（すなわち、抗体が結合するエピトープを決定するため）、結晶構造解析は、抗体－抗原相互作用に関与する接触残基の直接的な視覚化を可能にする。標準的なＸ線結晶構造解析と同様に、低温電気顕微鏡法は、抗体とＨＩＶキャプシドタンパク質との間の接触残基を決定するために使用されている（Ｌｅｅ，Ｊｅｏｎｇ Ｈｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．”Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ａ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｐｉｔｏｐｅ ｏｎ ｇｐ４１ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅ ＨＩＶ－１ ｂｙ ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｎｖ ｓｐｉｋｅ．”，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，６，（２０１５）を参照されたい）。

一実施形態では、抗体が線状エピトープを認識する場合、抗原配列に基づく短いペプチドを生成することができ、これらのペプチドへの抗体の結合は、これらに限定されないが、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡなど（これらは本明細書の他の箇所で説明されている）の標準的な技術を使用して評価することができる。エピトープのさらなる調査は、結合を示す任意のペプチドに対するアラニンスキャンを行うことによって提供することができる。線状ペプチドの代わりに、ＣＤ２０標的抗体上の不連続エピトープを決定するために使用されている足場へのペプチドの化学的結合を使用したＰｅｐｓｃａｎ技術（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｐｓｃａｎ．ｃｏｍ／）を使用して、コンフォメーションスキャンを行うことができる（Ｎｉｅｄｅｒｆｅｌｌｎｅｒ，Ｇｅｒｈａｒｄ，ｅｔ ａｌ．”Ｅｐｉｔｏｐｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＧＡ１０１ ｐｒｏｖｉｄｅ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ Ｉ／ＩＩ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２０ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．”，Ｂｌｏｏｄ，１１８．２，（２０１１），３５８－３６７）。

一実施形態では、限られたタンパク質分解消化および質量分析を使用して、結合エピトープを同定することができる。抗体－抗原複合体は、トリプシンなどであるがこれに限定されない、プロテアーゼによって消化される。消化された複合ペプチドは、抗体のみおよび抗原のみの消化の質量分析と比較され、特定のエピトープが複合体によって保護されているかどうかが決定される。次いで、アミノ酸置換、競合結合を含むさらなる研究を使用して、相互作用に関与する個々のアミノ酸残基を絞り込むことができる（例えば、Ｓｕｃｋａｕ，Ｄｅｔｌｅｖ，ｅｔ ａｌ．”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｏｐｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｍｉｔｅｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍａｐｐｉｎｇ．”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８７．２４，（１９９０），９８４８－９８５２）を参照されたい）。

したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）で同定される。別の実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）は、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ、Ｘ線結晶構造解析、低温電気顕微鏡法、および限られたタンパク質分解消化と質量分析との組み合わせから選択される技術を使用して行われる。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）は、ＨＴＲＦを使用して行われる。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）は、ＥＬＩＳＡを使用して行われる。

アラニンスキャンがＥＬＩＳＡまたはＨＴＲＦのいずれかを用いて行われたときに、シグナルの低減が少なくとも２５％である場合に、アミノ酸残基はエピトープに寄与すると同定される。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも３０％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも３５％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも４０％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも４５％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも５０％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも５５％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも６０％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも７０％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも７５％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも８０％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも８５％である。一実施形態では、シグナルの低減は少なくとも９０％である。

アラニンスキャンがＳＰＲを用いて行われたときに、少なくとも１０倍の親和性の低減がある場合に、アミノ酸残基はエピトープに寄与すると同定される。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１００倍である。

一実施形態では、エピトープの接触残基は、Ｘ線結晶構造解析によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、低温電気顕微鏡法によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、限られたタンパク質分解消化と質量分析との組み合わせによって同定される。

２８．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって決定されるような無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、項目２７に記載の抗体または断片。

一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１００倍である。

ＳＰＲは、本明細書に記載されているように行うことができる。

２９．ヒトＣＤ７への結合について先行項目のいずれか一項に記載の抗体と競合する（任意選択で先行項目のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

任意選択で、競合は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）またはＥＬＩＳＡによって決定される。当業者は、例えば、これらの技術および標準的条件に精通している。

一実施形態では、抗体または断片は、細胞表面に発現されたｈＣＤ７への結合について、ｈＣＤ７（またはその融合タンパク質）と（例えば、用量依存的に）競合する。一実施形態では、抗体または断片は、可溶性ｈＣＤ７に結合について、ｈＣＤ７（またはその融合タンパク質）と（例えば、用量依存的に）競合する。

任意選択で、ｈＣＤ７への結合について競合はＳＰＲを使用して行われる。ＳＰＲは本明細書に記載されるように行い得る。

３０．配列番号８２を含むヒトＣＤ７、および／または配列番号８５を含むカニクイザルＣＤ７、および／または配列番号８６を含むラットＣＤ７に特異的に結合する、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

一例では、本明細書におけるＣＤ７は、ヒト、マウス、またはカニクイザルのＣＤ７である。

一実施形態では、抗体または断片は、１ｎＭ未満（例えば、１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは１ｎＭ～０．１ｐＭまたは１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、１０ｎＭ未満（例えば、１０ｎＭ～０．０１ｐＭまたは１０ｎＭ～０．１ｐＭまたは１０ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．１ｎＭ未満（例えば、０．１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．１ｎＭ～０．１ｐＭまたは０．１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．０１ｎＭ未満（例えば、０．０１１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。

一実施形態では、抗体または断片は、ｈＣＤ７に対する親和性の２倍以内の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＣＤ７に対する親和性の４倍以内の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＣＤ７に対する親和性の５倍以内の親和性で、カニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＣＤ７に対する親和性の６倍以内の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＣＤ７に対する親和性の８倍以内の親和性で、カニクイザルＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＣＤ７に対する親和性の１０倍以内の親和性でカニクイザルＣＤ７に結合する。
本明細書の「ｈＣＤ７」は、ヒトＣＤ７、例えば、本明細書に開示されるヒトＣＤ７である。

一実施形態では、抗体または断片は、カニクイザルＣＤ７に検出可能なほどに結合しない。一実施形態では、抗体または断片は、マウス（例えば、マウスおよび／またはラット）ＣＤ７に検出可能なほどに結合しない。

一実施形態では、抗体または断片は、１ｎＭ未満（例えば、１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは１ｎＭ～０．１ｐＭ、または１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウス（例えば、マウスおよび／またはラット）ＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、１０ｎＭ未満（例えば、１０ｎＭ～０．０１ｐＭまたは１０ｎＭ～０．１ｐＭまたは１０ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．１ｎＭ未満（例えば、０．１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．１ｎＭ～０．１ｐＭまたは０．１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＣＤ７に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．０１ｎＭ未満（例えば、０．０１１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ）の親和性でマウスＣＤ７に結合する。

任意選択で、抗体または断片は、ヒト定常領域、例えば、ＩｇＧ１定常領域などのエフェクター機能有効定常領域を含む。任意選択で、抗体または断片は、マウス（例えば、マウスおよび／またはラット）定常領域を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に記載の重鎖定常領域配列のうちのいずれかを含む。

３１．抗体または断片が、ヒト定常領域、例えば、ＩｇＧ１定常領域を含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片。

任意選択で、定常領域は、ＩｇＧ１定常領域であり、任意選択で、定常領域は、本明細書に開示される任意のＩｇＧ１定常領域アミノ酸配列を含む。任意選択で、定常領域は、ＩｇＧ２定常領域であり、任意選択で、定常領域は、本明細書に開示される任意のＩｇＧ１定常領域アミノ酸配列を含む。任意選択で、定常領域は、ＩｇＧ１定常領域であり、任意選択で、定常領域は、本明細書に開示される任意のＩｇＧ３定常領域アミノ酸配列を含む。任意選択で、定常領域は、ＩｇＧ１定常領域であり、任意選択で、定常領域は、本明細書に開示される任意のＩｇＧ４定常領域アミノ酸配列を含む。

一例では（任意選択で、すぐ上の段落に従って重鎖領域に加えて）、定常領域は、軽鎖定常領域を含み、軽鎖定常領域は、本明細書に開示される任意の軽鎖定常領域アミノ酸配列を含む。

３２．定常領域が、ＩｇＧ１定常領域であり、任意選択で、定常領域が、配列番号８８、９０、９２、９４、または９６のアミノ酸配列（例えば、配列番号８８）を含む、項目３１に記載の抗体または断片。

他の実施形態では、抗体または断片は、本明細書で定義されるアイソタイプまたは定常領域のいずれかである。一実施形態では、定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１である。例えば、定常領域は、任意選択でＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を有する、エフェクター機能有効ＩｇＧ１定常領域である。一実施形態では、定常領域は、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣおよび／またはＡＤＣＰの増強のために操作される。別の実施形態では、定常領域は、エフェクター機能の増強のために操作される。

Ｆｃ媒介性効果の効力は、当業者に明らかである任意の技術によってＦｃドメインを操作することによって増強され得る。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および断片は、ＦｃＲｎへの結合を増強する三重変異（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）を含み得る。

３３．別の標的抗原（任意選択で、例えば、ＡＭＬなどの白血病を治療するための、ヒトＣＤ５、ＣＤ１４、またはＣＤ１９）に特異的に結合する抗原結合部位をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体または断片（例えば二重特異性抗体）。

例えば、他の標的抗原はヒトＣＤ５である。

一例では、さらなる結合部位は、当該別の抗原のアゴニスト結合部位である。一例では、さらなる結合部位は、当該別の抗原のアンタゴニスト結合部位である。

一例では、さらなる結合部位は、ＶＨおよびＶＬを含む抗体結合部位、抗体の定常ドメインに含まれる結合部位（例えば、Ｆｃａｂ結合部位）、または非免疫グロブリン結合部位（例えば、フィブロネクチンドメイン）である。任意選択で、抗原結合部位は、本明細書に開示される任意の抗原結合部位である。

例えば、抗体または断片は、二重特異性抗体または断片である。例えば、抗体または断片は、二重結合抗体もしくは断片、または先行項目のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片を含む融合タンパク質である。二重結合抗体は上記の意味を有する。

一例では、抗体または断片は、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ^２、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホールチェーンおよびＦＩＴ－Ｉｇ、例えばｍＡｂ^２およびＦＩＴ－Ｉｇから選択される二重特異性フォーマットを含む。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙから選択される。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ、例えばＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通軽鎖を有するノブインホール、共通軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通軽鎖を有する電荷対、特にノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、ならびにＦＩＴ－Ｉｇ、例えばＦＩＴ－Ｉｇから選択される。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有るノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ、例えばＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通軽鎖を有するノブインホール、共通軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ^２、ノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブインホール、例えばｍＡｂ^２から選択される。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ、例えばＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ－ＣＨ_３、ダイアボディ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通軽鎖を有するノブインホール、共通軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通軽鎖を有する電荷対、特にノブインホール、共通の軽鎖および電荷の対を有するノブインホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブインホールから選択される。

３４．対象におけるＣＤ７媒介疾患または状態（任意選択で、白血病またはリンパ腫などのがん）を治療または予防するための、先行項目のいずれか一項に記載の抗ＣＤ７抗体または断片。

３５．疾患または状態が、白血病、リンパ腫、血液がん、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、項目３４に記載の抗ＣＤ７抗体または断片。

一例では、対象はヒトであり、別の方法では、対象は非ヒト動物であり、一例では、対象は成人であり、一例では、対象は小児科のヒトである。

一例では、本明細書の抗体または断片は、以下から選択される対象（例えば、ヒト）における疾患または状態を治療または予防するためのものである。
・Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病；
・ＣＤ７発現を伴う急性骨髄性白血病；
・前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫；
・Ｔ細胞前リンパ球性白血病；
・Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；
・末梢Ｔ細胞リンパ腫；
・血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫；
・節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型；
・腸管症型腸管Ｔ細胞リンパ腫；および
・肝脾Ｔ細胞リンパ腫。

一例では、疾患または状態はヒトにある。一例では、疾患または状態は動物にある。

一例では、本発明の抗体または断片は、例えば、新生物性または非新生物性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば、黒色腫、メルケル細胞がん、非小細胞肺がん（扁平上皮がんおよび非扁平上皮がん）、腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮がん、中皮腫、ウイルス誘発性がん（頸部がんおよび鼻咽頭がんなど）、軟部肉腫、ホジキン疾患および非ホジキン疾などの血液悪性腫瘍、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのヒトにおけるＣＤ７媒介性疾患または状態の治療または予防のためのものである。

一例では、ＣＤ７媒介疾患または状態は、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢性黄斑変性症および色素性網膜炎から選択される網膜変性障害；前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレスまたは外傷後ストレス障害、前頭側頭認知症、レビー体認知症、軽度の認知障害、後部皮質萎縮、原発性進行性失語症ならびに進行性核上麻痺または加齢性認知症から選択される神経変性疾患、障害または状態であり、特に、神経変性疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択され、例えばアルツハイマー病である。

一例では、本発明の抗体、断片、組み合わせは、対象に静脈内投与されるか、または対象への静脈内投与用である。一例では、本発明の抗体、断片、組み合わせは、対象に皮下投与されるか、または対象への皮下投与用である。

３６．抗体または断片が、化学治療、放射線治療、または免疫チェックポイント阻害剤と同時にまたは逐次的に対象に投与される、項目３３に記載の抗体または断片。

任意選択で、化学治療は、ネララビンシクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシン、デキサメタゾンから選択され、メトトレキサートおよびシタラビンと代替される。

３７．ある量の抗ＣＤ７抗体または断片およびある量の化学治療剤の組み合わせ（任意選択で、当該抗体および／または薬剤の複数回用量を含む）であって、抗体または断片が、項目１～３６のいずれか一項に記載のものである、組み合わせ。

以下も提供される：組み合わせ、当該量の抗体または断片を含む第１の滅菌容器、および当該量の化学治療剤を含む第２の滅菌容器、ならびに任意選択で、対象におけるがんを治療するために組み合わせを使用するための説明書を含む、医療キット。

３８．ヒトにおける白血病を治療する方法で使用するための項目１～３７のいずれか一項に記載の抗体、断片、または組み合わせであって、抗体、断片、または組み合わせが、任意選択でヒトＣＤ５、ＣＤ１４またはＣＤ１９のアンタゴニストとともにヒトに投与される、抗体、断片、または組み合わせ。

３９．白血病が、急性骨髄性白血病もしくはＴ－ＡＬＬであるか、または再発性白血病（例えば、再発性ＡＭＬまたはＴ－ＡＬＬ）である、項目３８の抗体、断片、または組み合わせ。

４０．ＣＤ７^＋細胞によって媒介されるヒトまたは動物対象における疾患または状態を対象において治療する方法で使用するための、項目１～３７のいずれか一項に記載の抗体、断片、または組み合わせであって、方法が、抗体、断片、または組み合わせを対象に投与することを含み、ＣＤ７細胞が、任意選択でＡＤＣＰおよび／またはＣＤＣによって、標的化および殺傷される、抗体、断片、または組み合わせ。

４１．ＣＤ７媒介疾患または状態、任意選択でがんを治療または予防するために対象に投与するための医薬の製造における、先行項目のいずれか一項に記載の抗体、断片、または組み合わせの使用。

４２．対象におけるＣＤ７媒介疾患または状態（任意選択で高コレステロール血症）を治療または予防する方法であって、方法は、治療有効量の項目１～４０のいずれか一項に記載の抗体、断片、または組み合わせを当該対象に投与することを含み、それにより、ＣＤ７媒介疾患または状態が治療または予防される、方法。

４３．ＣＤ７媒介疾患または状態が、白血病（任意選択でＴ－ＡＬＬ）である、項目４１に記載の使用または項目４２に記載の方法。

４４．対象にさらなる治療、例えばさらなる治療剤を投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療剤が、
ａ．シクロホスファミド、
ｂ．ビンクリスチン、
ｃ．アドリアマイシン、
ｄ．デキサメタゾン、
ｅ．メトトレキサート、
ｆ．シタラビン、および
ｇ．ネララビンからなる群から選択される、項目３４～４３のいずれか一項に記載の抗体、断片、組み合わせ、使用、または方法。

４５．項目１～４０および４４のいずれか一項に記載の抗体、断片、または組み合わせ、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含み、任意選択で項目４４に記載の薬剤から選択されるさらなる治療剤と組み合わせた、医薬組成物。

４６．ＣＤ７媒介状態または疾患、任意選択でがんを治療および／または予防するための、項目４５に記載の医薬組成物。

４７．ヒトにおける当該疾患または状態を治療および／または予防するために使用するためのラベルまたは説明書と組み合わせた、項目４５または４６に記載の医薬組成物であって、任意選択で、ラベルまたは説明書は、販売承認番号（任意選択でＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含み、任意選択で、キットは、抗体または断片を含む静脈または注入デバイスを含む医薬組成物。

４８．項目１～３３のいずれか一項に記載の抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする、核酸。

４９．Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む、ＶＨドメインをコードする、核酸。

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

５０．Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む、ＶＬドメインをコードする、核酸。

任意選択で、核酸はまた、選択される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む、ＶＨドメインをコードする。例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

５１．
（ａ）配列番号１０の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列、および／または
（ｂ）配列番号２０の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む、核酸。

５２．項目１～３３のいずれか一項に記載の抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

５３．配列番号８と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖をコードする核酸。

５４．配列番号１８と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする核酸。

５５．
（ａ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体から選択される重鎖配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列、ならびに／または
（ｂ）Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体から選択される配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む、（例えば、宿主細胞、例えば、ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞中の）核酸。

ここで、％同一性が言及されているいかなる場合も、一例では１００％同一性がある。

５６．項目１～３２のいずれか一項に記載の抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

本明細書における本発明の核酸はすべて、本発明の抗体または断片の可変ドメインまたは鎖を発現するためなど、宿主細胞、例えばＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞において発現可能である。

５７．核酸（例えば、項目４８～５５のいずれか一項に記載の核酸）を含むベクターであって、任意選択で、ベクターが、ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターである、ベクター。

５８．核酸（例えば項目４８～５５のいずれか一項に記載の核酸）または項目５７に記載のベクターを含む宿主細胞。

５９．抗体または断片が、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ１＊０１）定常領域を含む、先行項目のいずれか一項に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、組成物、使用、または方法。

６０．定常領域が、ＩｇＧ１ ＣＨ３領域における４３０位のグリシン、３５６位のアルギニン、および／または３５７位のアルギニン（ＥＵ番号付けによる）を含む、項目５９に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、組成物、使用、または方法。

６１．定常領域が、４３０位のグリシンを含む、項目５９に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、組成物、使用、または方法。

６２．本明細書に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、使用または方法。

本発明は以下を提供する：
対象におけるＣＤ７媒介疾患または状態（任意選択でがん）を診断する方法であって、方法は、本発明の抗体または断片を単離された細胞試料（例えば、血液または血清試料）と合わせることと、試料に含まれる細胞が抗体または断片と特異的に結合することを決定することと、を含む、方法。

以下も提供される：
試料中のＣＤ７陽性細胞を検出するためのインビトロアッセイであって、アッセイは、本発明の抗体または断片を単離された細胞試料（例えば、血液または血清試料）と合わせることと、試料に含まれる細胞が抗体または断片と特異的に結合することを決定することと、を含む、アッセイ。

疾患または状態は、本明細書に開示される任意の疾患または状態であり得る。検出は、例えば、蛍光標識、ＥＬＩＳＡ、またはＲＩＡなどの標識を使用する、任意の従来の手段によるものであり得る。

一例では、抗体または断片は、９、１０、１１、または１２残基、例えば、１０、例えば１１のＨＣＤＲ３長さを含む。一例では、抗体または断片は、７、８、または９残基、例えば、８、例えば、９のＬＣＤＲ３長さを含む。一例では、抗体または断片の各ＶＨドメインは、１～１１の非生殖細胞系残基、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の非生殖細胞系残基を含む。一例では、抗体または断片の各ＶＬドメインは、３～８の非生殖細胞系残基、例えば、３、４、５、６、７または８の非生殖細胞系残基を含む。

一実施形態では、本明細書のＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔに従って決定される。代替例では、ＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴに従って決定される。

一例では、選択される抗体は、Ｇ０９である。

一例では、選択された抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２またはＥ０４の重鎖を含み、一例では、選択された抗体は、Ｇ０９の重鎖を含む。

一例では、本発明の抗体または断片の重鎖は、ヒトガンマ－１、ガンマ－２、ガンマ－３、ガンマ－４、ミュー、デルタ、イプシロン、またはアルファアイソタイプ、好ましくはガンマアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ４アイソタイプ）である。一例では、本発明の抗体または断片の軽鎖は、ヒトカッパ定常領域を含む。あるいは、一例では、本発明の抗体または断片の軽鎖は、ヒトラムダ定常領域を含む。

任意選択で、抗体は、軽鎖の二量体と結合した重鎖の二量体を含む４本鎖抗体である。一例では、重鎖は、本明細書に開示される１つもしくは重鎖のＣＤＲもしくはＣＤＲの組み合わせを含み、かつ／または軽鎖は、同じ選択された抗体など由来の本明細書に開示される１つもしくは重鎖のＣＤＲもしくはＣＤＲの組み合わせを含む。一例では、重鎖は、本明細書に開示されるＶＨドメインを含み、かつ／または軽鎖は、同じ選択された抗体など由来の本明細書に開示されるＶＬを含む。一例では、重鎖および軽鎖は、同じ選択された抗体、例えば、本明細書の配列表または本明細書の実施例の表に開示されている任意の抗体に由来する。

一例では、選択された抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、またはＥ０４の軽鎖を含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９の軽鎖を含む。

一例では、選択された抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、またはＥ０４の可変ドメインを含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９の可変ドメインを含む。

一例では、選択された抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、またはＥ０４のＶＨドメインを含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９のＶＨドメインを含む。

一例では、選択された抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、またはＥ０４のＶＨおよびＶＬドメインを含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９のＶＨおよびＶＬドメインを含む。

一例では、抗体または断片の結合部位は、ヒトＣＤ７に特異的に結合するＶＨ／ＶＬの対を含む。

任意選択で、抗体または断片は、ＳＰＲによって決定した際に、ＣＤ７への結合についてＧ０９（例えば、ＩｇＧフォーマットにおけるＧ０９、例えばヒトＩｇＧ１）と競合する。

任意選択で、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換であり、任意選択で、各保存的置換は以下のグループ（１）から（６）までである：
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；および
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。

本明細書における任意のＳＰＲは、例えば、３７℃およびｐＨ７．６での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）である。

任意選択で、本明細書に記載の任意のＣＤ７は、（例えば、インビトロ試験において）ヒトＣＤ７であり、例えば、本明細書に開示されるヒトＣＤ７のアミノ酸配列を含む。

一例では、本発明の抗体または断片は、例えば５ｘ１０^６Ｍ^－１ｘｓ^－１または５ｘ１０^６Ｍ^－１ｘｓ^－１のＫａでヒトＣＤ７に結合する。一例では、本発明の抗体または断片は、例えば４もしくは５ｓ^－１または約４もしくは５ｓ^－１のＫｄでヒトＣＤ７に結合する。一例では、本発明の抗体または断片は、例えば０．０７もしくは０．１４ｎＭ、または約０．０７もしくは０．１４ｎＭのＫＤでヒトＣＤ７に結合する。一実施形態では、断片はＦａｂ断片である。一実施形態では、断片はｓｃＦｖである。

任意選択で、本発明の抗体は、１ｐＭ～５ｎＭのＣＤ７への結合の親和性（ＫＤ）を有し、任意選択で、結合は、当該抗体のＦａｂを使用して、３７℃、ｐＨ７．６でＳＰＲによって決定される。

任意選択で、抗体は、１×１０_－５～１×１０^－３Ｓ^－１のＣＤ７に結合するためのオフレート（Ｋ^ｏｆｆ）を有し、任意選択で、結合は、当該抗体のＦａｂを使用して、３７℃、ｐＨ７．６でＳＰＲによって決定される。

任意選択で、抗体は、１×１０_５～１×１０^７Ｍ^－１Ｓ^－１のＣＤ７に結合するためのオンレート（Ｋ^ｏｎ）を有し、任意選択で、結合は、当該抗体のＦａｂを使用して、３７℃、ｐＨ７．６でＳＰＲによって決定される。

一例では、抗体（例えばＦａｂとして）または断片は、ＣＤ７（例えばヒトＣＤ７）に結合するための以下の親和性（ＫＤ）を有する。
（ａ）２、３、４、５もしくは１０ｐＭ～３、４もしくは５ｎＭ；
（ｂ）１～１０ｐＭ～５ｎＭ；
（ｃ）１０ｐＭ～３、４、もしくは５ｎＭ；
（ｄ）５０もしくは８０ｐＭ～２００ｎＭ；
（ｅ）５０もしくは８０ｐＭ～１５０ｎＭ；または
（ｆ）５０もしくは８０ｐＭ～１００ｎＭ。

一例では、ＫＤは、５～１５ｐＭ（または約５～１５ｐＭ）（例えば、１０ｐＭ）である。一例では、ＫＤは、２～５ｎＭ（または約２～５ｎＭ）（例えば、３ｎＭ）である。一例では、ＫＤは、１００～４００ｐＭ（または約１００～４００ｐＭ）（例えば、１４０または３９０ｐＭ）である。

一例では、抗体（例えばＦａｂとして）または断片は、ＣＤ７（例えばヒトＣＤ７）に結合するための以下の（Ｋ_ｏｆｆ）を有する。
（ａ）１×１０^－５～５×１０^－４Ｓ^－１；
（ｂ）１×１０^－５～６×１０^－４Ｓ^－１；
（ｃ）１×１０^－５～７×１０^－４Ｓ^－１；
（ｄ）１×１０^－５～８×１０^－４Ｓ^－１；
（ｅ）２×１０^－５～１×１０^－３Ｓ^－１；
（ｆ）２×１０^－５～５×１０^－４Ｓ^－１；
（ｇ）２×１０^－５～６×１０^－４Ｓ^－１；
（ｈ）２×１０^－５～７×１０^－４Ｓ^－１；または
（ｉ）２×１０^－５～８×１０^－４Ｓ^－１。

一例では、Ｋ_ｏｆｆは、５×１０^－４Ｓ^－１（または約５×１０^－４Ｓ^－１）である（例えば、ＫＤが２ｎＭ～４００ｐＭ（もしくは約２ｎＭ～４００ｐＭ）である場合、ＫＤが２～５ｎＭ（または約２～５ｎＭ）（例えば３ｎＭ）である場合、またはＫＤが１００～４００ｐＭ（もしくは約１００～４００ｐＭ）（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）である場合）。一例では、Ｋ_ｏｆｆは、３ｘ１０^－５Ｓ^－１（（または約３ｘ１０^－５Ｓ^－１）である（例えば、ＫＤが、５～１５ｐＭ（または約５～１５ｐＭ）（例えば、１０ｐＭ）である場合）。

一例では、抗体（例えばＦａｂとして）または断片は、ＣＤ７（例えばヒトＣＤ７）に結合するための以下のオンレート（Ｋ_ｏｎ）を有する。
（ａ）１×１０^５～１×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｂ）１×１０^５～２×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｃ）１×１０^５～３×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｄ）１×１０^５～４×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｅ）１×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｆ）２×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｇ）３×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｈ）４×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｉ）５×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；または
（ｊ）６×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１。

一例では、Ｋ_ｏｎは、１または２ｘ１０^－５Ｍ^－１Ｓ^－１（または約１もしくは２ｘ１０^－５Ｍ^－１Ｓ^－１）である（例えば、ＫＤが、２－５ｎＭ（例えば３ｎＭ）である場合）。一例では、Ｋ_ｏｎは、１～４、１、２、３もしくは４ｘ１０^－６Ｍ^－１Ｓ^－１（または約１～４、１、２、３もしくは４ｘ１０^－６Ｍ^－１Ｓ^－１）である（例えば、ＫＤが、５～４００ｐＭ（または約５～４００ｐＭ）（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）または５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ））である場合）。

本明細書の項目または他の態様で提供されるように、抗ＣＤ７抗体または断片は、表面プラズモン共鳴によって決定した際に、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満のＫ_ＤでＣＤ７、例えばヒトＣＤ７に結合し得る。別の実施形態では、抗ＣＤ７抗体または断片は、表面プラズモン共鳴によって決定した際に、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満のＫ_ＤでＣＤ７、例えばヒトＣＤ７に結合し得る。抗ＣＤ７抗体または断片は、表面プラズモン共鳴によって決定した際に、８ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫ_ＤでＣＤ７、例えばヒトＣＤ７に結合し得る。Ｋ_Ｄは、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下であり得る。

別の実施形態では、Ｋ_Ｄは、０．０１～１ｎＭの範囲、または０．０５～２ｎＭの範囲、または０．０５～１ｎＭの範囲内である。Ｋ_Ｄは、ｈＣＤ７、カニクイザル（すなわち、「ｃｙｎｏ」）ＣＤ７、および／またはマウスＣＤ７に関するものであり得る。
別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ７抗体は、約０．５～１０μＭ、例えば約１～８μＭまたは約１～７μＭのＫ_ＯＮレート（例えば２５℃または３７℃で、例えばＳＰＲによって測定された場合）を有する。別の実施形態では、Ｋ_ＯＮレートは、約１～５μＭ、例えば約１μＭ、約１．５μＭ、約２_μＭ、約２．５μＭ、または約３μＭである。別の実施形態では、Ｋ_ＯＮレートは、約３．５μＭ、約４μＭ、約４．５μＭ、約５μＭ、または約５．５μＭである。

別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ７抗体は、約０．０１～１００ｍＭ、例えば、約０．１～５０ｍＭまたは約０．５～５０ｍＭのＫ_ＯＦＦレート（例えば２５℃または３７℃で、例えばＳＰＲによって測定された場合）を有する。別の実施形態では、Ｋ_ＯＦＦレートは、約０．５～１０ｍＭ、または約０．５～１０ｍＭ、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、または約５ｍＭである。別の実施形態では、Ｋ_ＯＦＦレートは、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、または約０．９ｍＭである。

一例では、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４のＶＨおよびＶＬドメインを含む。

一例では、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９のＶＨおよびＶＬドメインを含む。一例では、本発明の抗体または断片は、Ｆ０５のＶＨおよびＶＬドメインを含む。一例では、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９のＶＨおよびＶＬを含む。一例では、本発明の抗体または断片は、Ｃ０２のＶＨおよびＶＬドメインを含む。一例では、本発明の抗体または断片は、Ｅ０４のＶＨおよびＶＬドメインを含む。

一例では、選択される抗体は、Ｇ０９である。

一例では、選択される抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の可変ドメインを含む。

一例では、選択される抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＨドメインを含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９のＶＨドメインを含む。

一例では、選択される抗体は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９のＶＨおよびＶＬドメインを含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＨＣＤＲ３を含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体のＨＣＤＲ１および／またはＨＣＤＲ２を含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＨＣＤＲ１を含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体のＨＣＤＲ２および／またはＨＣＤＲ３を含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＨＣＤＲ２を含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体のＨＣＤＲ１および／またはＨＣＤＲ３を含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＨを含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体のＶＬを含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体のＶＬを含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体のＶＨを含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の重鎖を含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体の軽鎖を含む。

任意選択で、本発明の抗体または断片は、Ｇ０９、Ｆ０５、Ｃ０２、およびＥ０４から選択される抗体の軽鎖を含む。任意選択で、本発明の抗体または断片は、当該選択された抗体の重鎖を含む。一例では、選択された抗体は、Ｇ０９である。

任意選択で、本発明の抗体は、ヒトＩｇＧ１＊０１定常領域を含む。任意選択で、本発明の抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇ定常領域、例えば、ＩｇＧ１＊０１ Ｅ４３０Ｇ定常領域を含む。任意選択で、本発明の抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｅ３４５Ｒ定常領域、例えば、ＩｇＧ１＊０１ Ｅ３４５Ｒ定常領域。

好ましくは、ｈＣＤ７に特異的に結合する抗体またはその断片は、他の抗原と交差反応しない（しかし、任意選択で、異なるＣＤ７種、例えば、アカゲザル、カニクイザル、またはネズミと交差反応し得る）。ＣＤ７抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）、または当業者に既知の他の技術によって同定することができる。抗体またはその断片は、これがラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原よりも高い親和性でｈＣＤ７に結合するときに、ｈＣＤ７抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、より典型的にはバックグラウンドの１０倍以上である。抗体の特異性に関する議論についてのＰａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 第２版，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの３３２～３３６頁を参照されたい。

ＣＤ７等の抗体と抗原との相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、当業者に知られた様々な方法によって決定され得る。

一実施形態では、抗体が線状エピトープを認識する場合、抗原配列に基づく短いペプチドが生成され得、これらのペプチドへの抗体の結合は、標準的な技術を使用して評価され得る。

一実施形態では、限定されたタンパク質分解消化および質量分析を使用して、結合エピトープを同定することができる。

一実施形態では、エピトープの接触残基は、Ｘ線結晶構造解析によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、低温電気顕微鏡法によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、限られたタンパク質分解消化と質量分析との組み合わせによって同定される。

別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ７抗体（および断片）は、他の抗ＣＤ７抗体および断片よりも改善された一過性発現レベルを提供する。したがって、一実施形態では、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、ＨＥＫ２９３細胞、例えばＨＥＫ２９３Ｔ細において、約１００μｇ／ｍＬの発現レベルまたは約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬ超である。

別の実施形態では、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において、約１００μｇ／ｍＬの発現レベルで、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬ超である。

別の実施形態では、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘｐｉ－ＣＨＯ細胞またはＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞において、約１００μｇ／ｍＬの発現レベルまたは約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬ超である。例えば、抗体は、ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４（例えば、ＩｇＧ４－ＰＥ）としてフォーマットされたＧ０９のいずれか１つのＶＨおよびＶＬドメインを含む。

これらの発現系のいずれにおいても、発現は約０．５ｍＬ～３ｍＬの間、例えば約０．５ｍＬ～２ｍＬの間のスケールで行われる。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＣＤ７抗体（または断片）はｐＴＴ５ベクターから発現させることができる。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、脂質トランスフェクション試薬と組み合わせて発現させることができ、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞で発現させることができる。これらの発現系のいずれかにおいて、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、ＰＥＩトランスフェクション試薬と組み合わせて発現され得、そして任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞において発現され得る。システムでは、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、ヘルパープラスミド（例えば、ＡＫＴヘルパープラスミド）と組み合わせて発現させることができ、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞で発現させることができる。

これらの発現系のいずれにおいても、発現レベルは、約１００μｇ／ｍＬ～約１５００μｇ／ｍＬ、例えば、約１００μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬ、または約２００μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬ、または約３５０μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬである。これらの発現系のいずれにおいても、発現の下限は、約１００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ、または約４００μｇ／ｍＬであり得る。別の実施形態では、発現の下限は、約５００μｇ／ｍＬ、約６００μｇ／ｍＬ、約７００μｇ／ｍＬ、または約８００μｇ／ｍＬであり得る。これらの発現系のいずれにおいても、発現の上限は、約２０００μｇ／ｍＬ、約１８００μｇ／ｍＬ、約１６００μｇ／ｍＬ、または約１５００μｇ／ｍＬであり得る。別の実施形態では、発現の上限は、約１２５０μｇ／ｍＬ、約１０００μｇ／ｍＬ、約９００μｇ／ｍＬ、または約８００μｇ／ｍＬであり得る。

別の実施形態では、発現系は、Ｌｏｎｚａ発現系、例えば、Ｌｏｎｚａ Ｘ－Ｃｅｅｄ（登録商標）システムである。Ｌｏｎｚａ発現系において、発現は、約３０ｍＬ～２Ｌ、例えば、５０ｍＬ～１Ｌ、または１Ｌ～２Ｌのスケールで実施され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、エレクトロポレーションと組み合わせて、任意選択で、任意のヘルパープラスミドなしで発現され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、約１ｇ／Ｌ、または約９００ｍｇ／Ｌ、または約８００ｍｇ／Ｌ、または約７００ｍｇ／Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、約６００ｍｇ／Ｌまたは約５００ｍｇ／Ｌまたは約４００ｍｇ／Ｌのレベルで発現され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＣＤ７抗体（または断片）は、約４００ｍｇ／Ｌ～約２ｇ／Ｌ、例えば、約５００ｍｇ／Ｌ～約１．５ｇ／Ｌまたは約５００ｍｇ／Ｌ～約１ｇ／Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、発現レベルは、１ｇ／Ｌ超である。別の実施形態では、抗ＣＤ７抗体は、他の抗ＣＤ７抗体よりも改善された半減期を提供する。

一実施形態では、抗体または断片は、ヒト抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、完全ヒト抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、完全ヒトモノクローナル抗体または断片である。

一実施形態では、抗体または断片は、ヒト化抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、ヒト化モノクローナル抗体または断片である。

抗体および抗原の相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、アラニンスキャニング、タンパク質結晶構造解析、質量分析、または当業者に明らかである他の任意の技術等、当業者に知られた様々な方法によって決定され得る。

一実施形態では、記載されたＣＤＲは、保存的アミノ酸置換であり得る１個のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、記載されたＣＤＲは、保存的アミノ酸置換であり得る２個のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、記載されたＣＤＲは、保存的アミノ酸置換であり得る３個のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、記載されたＣＤＲは、保存的アミノ酸置換であり得る４個のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、記載されたＣＤＲは、保存的アミノ酸置換であり得る５個のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、記載されたＣＤＲは、保存的アミノ酸置換であり得る６個のアミノ酸置換を含む。

アミノ酸置換には、アミノ酸が異なる天然に存在するアミノ酸残基で置換される改変が含まれる。そのような置換は「保存的」として分類され得、その場合、ポリペプチドに含まれるアミノ酸残基は、極性、側鎖官能基、またはサイズのいずれかに関して同様の性質の別の天然に存在するアミノ酸で置換される。そのような保存的置換は、当該技術分野で周知である。本発明に含まれる置換はまた、ペプチドに存在するアミノ酸残基が、異なる基由来の天然に存在するアミノ酸（例えば、荷電されたまたは疎水性のアミノ酸をアラニンで置換する）などの異なる特性を有するアミノ酸で置換されているか、あるいは、天然に存在するアミノ酸が非従来型アミノ酸に置換された、「非保存的」であり得る。

一実施形態では、保存的アミノ酸置換は、本明細書に記載されている通りである。例えば、置換は、ＦによるＹの置換、ＳまたはＫによるＴの置換、ＡによるＰの置換、ＤまたはＱによるＥの置換、ＤまたはＧによるＮの置換、ＫによるＲの置換、ＮまたはＡによるＧの置換、ＳまたはＫによるＴの置換、ＮまたはＥによるＤの置換、ＬまたはＶによるＩの置換、ＹによるＦの置換、ＴまたはＡによるＳの置換、ＫによるＲの置換、ＮまたはＡによるＧの置換、ＲによるＫの置換、Ｓ、Ｋ、またはＰによるＡの置換であり得る。別の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、ＹがＦによって置換され、ＴがＡまたはＳによって置換され、ＩがＬまたはＶによって置換され、ＷがＹによって置換され、ＭがＬによって置換され、ＮがＤによって置換され、ＧがＡによって置換され、ＴがＡまたはＳによって置換され、ＤがＮによって置換され、ＩがＬまたはＶによって置換され、ＦがＹまたはＬによって置換され、ＳがＡまたはＴによって置換され、ＡがＳ、Ｇ、Ｔ、またはＶによって置換されるものであり得る。

態様
以下の態様のいずれかは、本明細書に開示される特徴のいずれか（例えば、本明細書に記載の特許請求される実施形態のいずれかまたは本明細書に記載の項目のいずれかと）と組み合わせ得る。例えば、これらの態様のいずれかにおけるリガンドは、本発明の抗体または断片であり得る。

１．患者におけるＣＤ７^＋細胞（例えば、がん細胞）の補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）によるがんの治療のためにヒト患者に投与するための抗ＣＤ７リガンドであって、リガンドは、抗体Ｆｃ領域およびヒトＣＤ７に特異的に結合するため結合部位を含む、抗ＣＤ７リガンド。

一例では、ＣＤ７はヒトＣＤ７であり、患者はヒトである。

任意の態様における代替では、がんの代わりに、本明細書のリガンドは、ＣＤ７＋細胞、例えば、ＣＤ７＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞によって媒介される疾患または状態を治療するためのものである。例えば、疾患または状態は、自己免疫疾患または状態である。例えば、この疾患は、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である。例えば、疾患または状態は、炎症性の疾患または状態である。
任意選択で、任意の態様における代替では、リガンドは、がんまたは疾患または状態のリスクを低減するために、予防的に対象に投与される。

任意選択で、任意の態様において、細胞は、患者の免疫系の細胞である。任意選択で、任意の態様では、細胞は、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞である。任意選択で、細胞は、ヒトに含まれる組織、細胞、または器官移植片の細胞である。

２．患者におけるＣＤ７^＋細胞（例えば、がん細胞）のリガンド依存性貧食によるがんの治療のためにヒト患者に投与するための抗ＣＤ７リガンドであって、リガンドは、抗体Ｆｃ領域およびヒトＣＤ７に特異的に結合するための結合部位を含む、抗ＣＤ７リガンド。

３．貧食は、抗体依存性細胞貧食（ＡＤＣＰ）であり、抗体は、当該リガンドである。

インビボでは、ＡＤＣＰは、単球、マクロファージ、好中球、および樹状細胞により、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩａを介して媒介され得る。３つの受容体すべてがＡＤＣＰに関与することができ、ＦｃγＲＩＩａはこのプロセスに関与する主要なＦｃγ受容体であると考えられている。ＡＤＣＰは、患者に含まれるマクロファージおよび／または単球によるＣＤ７^＋がん細胞の貧食を含む。

４．患者におけるＣＤ７^＋がん細胞のリガンド依存性細胞媒介性細胞毒性によるがんの治療のためにヒト患者に投与するための抗ＣＤ７リガンドであって、リガンドは、抗体Ｆｃ領域およびヒトＣＤ７に特異的に結合するための結合部位を含む、抗ＣＤ７リガンド。

ＡＤＣＣでは、細胞傷害は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって媒介され得るが、マクロファージ、好中球、および好酸球はまた、それを媒介することができる。本発明の一実施形態では、ＡＤＣＣは、患者のＣＤ１６＋免疫細胞によるＡＤＣＣを含み得る。本発明の一実施形態では、ＡＤＣＣは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、しかし、マクロファージ、好中球、および好酸球から選択される細胞によるＡＤＣＣを含み得る。

５．細胞傷害性が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）であり、抗体が、当該リガンドである、先行態様のいずれか１つのリガンド。

６．リガンドが、抗ＣＤ７抗体、抗体断片またはトラップを含む、先行態様のいずれか１つのリガンド。

一例では、リガンドは、ＶＨおよびＶＬがヒト抗体可変ドメインである、対のＶＨ／ＶＬ抗ＣＤ７結合部位を含む。さらにまたはあるいは、抗体または断片は、ヒトＦｃを含む。

一例では、リガンドは、ヒトリガンド、例えば、ヒト抗体または断片である。

一例では、リガンドは、ＣＤ７＋細胞によって内在化することができる。一例では、リガンドは、がん細胞によって内在化することができる。一例では、リガンドは、インビトロで、ＣＥＭ細胞によって内在化することができる。

７．患者が、がん化学治療剤を以前に投与された、先行態様のいずれか１つのリガンド。

一例では、患者には、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤に対する抗体を以前に投与されている。一例では、阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはトレメリムマブである。

一例では、患者は、抗がん放射線治療を以前に受けたことがある。

８．患者が、ＧＣＳＦを以前に受けている、先行態様のいずれか１つのリガンド。

化学治療は、骨髄抑制および許容できないほど低いレベルの白血球（好中球減少症）を引き起こし、これにより患者は感染症および敗血症にかかりやすくなる。ＧＣＳＦは、白血球の一種である顆粒球の産生を刺激する。腫瘍学および血液学では、ＧＣＳＦの組換え型が使用され、特定のがん患者では、化学治療後の好中球減少症からの回復を加速し、より強力な治療レジメンを可能にする。これは、皮下または静脈内経路を介して腫瘍学患者に投与することができる。本発明の関連において、抗ＣＤ７リガンドの患者への投与と同時にまたは逐次的に（例えばその前に）ＧＣＳＦを投与することは、本発明のＣＤＣ、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰ媒介ＣＤ７^＋細胞殺傷に関与する細胞型を上方制御するために有益である可能性がある。

９．患者が以前に化学治療を受けており、リガンドを患者に投与する直前に、患者が補体（例えば、Ｃ１ｑ）活性を増強するための治療を受けている、先行態様のいずれか１つのリガンド。

１０．患者が、１つ以上の補体成分（例えば、Ｃ１ｑを含む組成物）の投与を受けている、先行態様のいずれか１つのリガンド。

例えば、成分は、患者に投与される血液または血漿に含まれる。

１１．当該リガンドの投与前に、患者における補体（例えば、Ｃ１ｑ）のレベルまたは活性を決定することを含む。
例えば、Ｃ１ｑレベルは、例えば、サンドイッチＥＬＩＳＡなどの定量的ＥＬＩＳＡによって決定した際に、７０～１６０マイクログラム／ｍｌの範囲の患者の血清濃度である。決定のための好適な技術の例は、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ．２００９ Ａｕｇ；４（８）：１２１０－４．ｄｏｉ：１０．１００２／ｂｉｏｔ．２００８００２７３，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ Ｃ１ｑ：Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＥＬＩＳＡ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｃ１ｑ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｅｒｕｍ”，Ｄｉｌｌｏｎ ＳＰ ｅｔ ａｌ．に記載されている。一実施形態では、当該範囲は、１００～１６０マイクログラム／ｍｌである。

正常な健康な人の補体レベルの範囲：
１．総補体レベル：４１～９０溶血単位
２．Ｃ１レベル：１６～３３ｍｇ／ｄＬ
３．Ｃ３レベル：男性の場合は８８～２５２ｍｇ／ｄＬ；女性の場合は８８～２０６ｍｇ／ｄＬ
４．Ｃ４レベル：男性の場合は１２～７２ｍｇ／ｄＬ；女性の場合は１３～７５ｍｇ／ｄＬ
一例では、本発明は、補体調節タンパク質（ＣＲＰ）機能を中和するための、抗ＣＤ４６、抗ＣＤ５５、または抗ＣＤ５９治療を伴う抗ＣＤ７リガンドの患者への投与を含む。

１２．当該リガンドを患者に投与することを含み、それにより、当該ＣＤ７^＋がん細胞が殺傷され、その後、患者の化学治療を行う。

１３．がん細胞が、患者の免疫細胞である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

１４．がん細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、胸腺細胞、または骨髄ＣＤ３４^＋ＣＤ３８^－細胞である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

がん細胞は、例えば、ＣＤ７^＋ＣＤ３４^＋ＣＤ２Ｔ細胞である。がん細胞は、例えば、ＣＤ３４^＋ＣＤ３８^＋免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）である。がん細胞は、例えば、ＣＤ３４^＋ＣＤ３８^＋免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）である。

１５．Ｔ細胞が、未成熟Ｔ細胞である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

任意選択で、未成熟Ｔ細胞は、次の種類：ＤＮ１、ＤＮ２、ＤＮ３、ＤＮ４、およびＤＰのうちの１つ、２つ、またはそれ以上を含む。ＤＮ１細胞は、次のマーカー：ＣＤ３４、ＣＤ４４、ＣＤ１１７、ＴｄＴ、ＨＬＡ－ＤＲに対して陽性である。ＤＮ２細胞は、次のマーカー：ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ１１７、ＣＤ１２７、ＴｄＴ、ＨＬＡ－ＤＲに対して陽性である。ＤＮ３細胞は、次のマーカー：ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ７１、ＣＤ１１７、ＴｄＴに対して陽性である。ＤＮ４細胞は、次のマーカー：ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ３８、ＴｄＴに対して陽性である。ＤＰ細胞は、次のマーカー：ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４またはＣＤ８、ＣＤ７に対して陽性である。

一実施形態では、がん細胞は、初期胸腺前駆細胞（ＥＴＰ）細胞を含む。そのような細胞の存在は、高い白血病リスクおよびネララビンに対する反応が低いかまたはないことに関連している。したがって、一実施形態では、患者はネララビン難治性であり、例えば、がん細胞はＥＴＰ細胞を含む。

一例では、がん細胞はＣＤ５２＋である。

任意選択で、未成熟Ｔ細胞は、ＣＤ２^＋、ＣＤ５^＋、ＣＤ７^＋である。

１６．Ｔ細胞が、ＣＤ７^＋ＣＤ３４^＋ＣＤ３８^－Ｔ細胞である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

任意選択で、細胞は、ＣＤ７^＋ＣＤ３４^＋ＣＤ３８^－Ｌｉｎ^－Ｔ細胞であり、ここで、例えば、がんはＡＭＬである。

任意選択で、Ｔ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。ここで、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。

任意選択で、細胞は、複数の細胞を含み、当該複数の細胞の各々は、細胞表面ＣＤ７の少なくとも１００、５００、または１０００コピーを含む（例えば、そのような決定に関する指針については、Ａａｎｄａｈｌ，ＥＭ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３．１７０：２３４９－２３５５の図１ａを参照されたい）。

１７．細胞が、白血病開始細胞（ＬＩＣ）である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

１８．細胞が、白血病細胞、例えば、ＡＭＬまたはＴ－ＡＬＬ細胞である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

１９．がん細胞が、Ｔ細胞であり、ＮＫ細胞が患者の殺傷を免れる、先行態様のいずれか１つのリガンド。

２０．標準的なインビトロ細胞殺傷試験において、リガンドが、ＮＫ細胞の７０％以下（例えば、８０、９０、または９５％以下）を殺傷させる、先行態様のいずれか１つのリガンド。

２１．Ｆｃ領域が、ヒトＦｃである、先行態様のいずれか１つのリガンド。

２２．Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃである、先行態様のいずれか１つのリガンド。

２３．Ｆｃ領域が、ヒトＩＧＨＧ１＊０１またはＩＧＨＧ１＊０２ヌクレオチド配列である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

２４．がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ－ＡＬＬ（例えば、患者由来のＴ－ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、またはＴ細胞前リンパ球性白血病（ＴＰＬＬ）である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

任意選択で、ＡＭＬは、Ｍ１／Ｍ２ ＡＭＬである。任意選択で、がんは、混合系統白血病（ＭＬＬ）－再構成（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ）ヒト急性リンパ芽球性白血病である。

任意選択で、がんは、ＣＤ７^＋免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）によって媒介されるがんである。

任意選択で、がんは、リンパ芽球性白血病（ＬＬ）（例えば、ＡＬＬまたは急性リンパ性白血病）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、または黒色腫である。任意選択で、がんは、再発性Ｔ－ＡＬＬまたはＡＭＬである。

任意選択で、がんは、肝臓がんである。任意選択で、がんは、黒色腫、メルケル細胞がん、非小細胞肺がん（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮がん、中皮腫、ウイルス誘発性がん（子宮頸がんおよび鼻咽頭がんなど）、軟部組織肉腫、ホジキン病および非ホジキン病などの血液学的悪性腫瘍、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。

２５．ＡＭＬが、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）変異ＡＭＬである、先行態様のいずれか１つのリガンド。

任意選択で、患者は、ＣＥＢＰＡ変異に対してホモ接合性である。

２６．患者が、ＨＬＡ－ＤＲ^＋ＣＤ７^＋ＣＤ１３^＋ＣＤ１４^－ＣＤ１５^＋ＣＤ３３^＋ＣＤ３４^＋の免疫表現型を有し、例えば、がんが、ＡＭＬ、例えば、ＣＥＢＰＡ ＡＭＬである、先行態様のいずれか１つのリガンド。

２７．ヒトが、成人である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

例えば、成人は、少なくとも１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０歳である。

２８．ヒトが、乳児である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

例えば、ヒトは、小児であり、例えば、１８歳未満、例えば、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳未満のヒトである。

２９．患者が、例えば化学治療剤による以前の治療後に、当該がんの１回目または２回目の再発を患っている、先行態様のいずれか１つのリガンド。

一例では、薬剤は、本明細書に記載の阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。

３０．患者が、ネララビンを以前に受けている、先行態様のいずれか１つのリガンド。

３１．リガンドおよびネララビンが、同時にまたは逐次的に患者に投与される、先行態様のいずれか１つのリガンド。

本発明は、例えば、ネララビンによる標準治療よりも低用量の投与を可能にし得る。

３２．リガンドが、造血幹細胞移植と同時にまたは逐次的に患者に投与される、先行態様のいずれか１つのリガンド。

一例では、移植は、同種移植である。

一例では、リガンドは、２週間または４週間毎に１回以下の頻度で投与される。一例では、リガンドは、隔週、毎月、または毎週投与される。

３３．治療が、患者のがんの進行を低減させる、先行態様のいずれか１つのリガンド。

３４．治療が、ヒト患者のがんの生存を高める、先行態様のいずれか１つのリガンド。

３５．治療が、患者におけるがんを寛解させる、先行態様のいずれか１つのリガンド。

３６．当該リガンドが、標準的なＡＤＣＰ試験においてＡＤＣＰを媒介する、先行態様のいずれか１つのリガンド。

３７．当該リガンドが、１０～５００ｐＭ（例えば、１０～５００または１００ｐＭ）の範囲のＥＣ_５０で、インビトロＣＥＭ細胞殺傷アッセイにおいて、ＣＥＭ細胞のＣＤＣ殺傷を媒介する、先行態様のいずれか１つのリガンド。

ＣＥＭ細胞は、周知のヒトＴ－ＡＬＬ細胞株である。一例では、アッセイにおけるＣＥＭ細胞は、ヒト補体の存在下にある（例えば、ＣＥＭ細胞は、補体タンパク質を含むヒト血清と混合される）。ＣＥＭ細胞の代わりに非がん性ヒト細胞（「正常細胞」）を使用する対照に対して評価した場合、一例では、リガンドは、正常細胞よりもがん細胞の殺傷を優先的に媒介する。正常細胞は、がん患者の細胞であり得る。

任意選択で、アッセイにおいて、リガンドは、当該ＥＣ_５０でＣＥＭ細胞の殺傷を媒介し、かつ、９０～１００％のＣＥＭ細胞の殺傷を媒介する。

３８．当該リガンドが、１０～５００ｐＭ（例えば、１０～５００または１００ｐＭ）の範囲のＥＣ_５０で、インビトロＣＥＭ細胞殺傷アッセイにおいて、ＣＥＭ細胞のＡＤＣＰ殺傷を媒介する、先行態様のいずれか１つのリガンド。

ＣＥＭ細胞は、周知のヒトＴ－ＡＬＬ細胞株である。一例では、アッセイにおけるＣＥＭ細胞は、ヒト補体の存在下にある（例えば、ＣＥＭ細胞は、補体タンパク質を含むヒト血清と混合される）。ＣＥＭ細胞の代わりに非がん性ヒト細胞（「正常細胞」）を使用する対照に対して評価した場合、一例では、リガンドは、正常細胞よりもがん細胞の殺傷を優先的に媒介する。正常細胞は、がん患者の細胞であり得る。

任意選択で、アッセイにおいて、リガンドは、当該ＥＣ_５０でＣＥＭ細胞の殺傷を媒介し、かつ、９０～１００％のＣＥＭ細胞の殺傷を媒介する。

一実施形態では、当該リガンドは、１０～５００ｐＭ（例えば、１０～５００または１００ｐＭ）の範囲のＥＣ_５０で、インビトロＣＥＭ細胞殺傷アッセイにおいて、ＣＥＭ細胞のＡＤＣＣ殺傷を媒介する。

ＣＥＭ細胞は、周知のヒトＴ－ＡＬＬ細胞株である。一例では、アッセイにおけるＣＥＭ細胞は、ヒト補体の存在下にある（例えば、ＣＥＭ細胞は、補体タンパク質を含むヒト血清と混合される）。ＣＥＭ細胞の代わりに非がん性ヒト細胞（「正常細胞」）を使用する対照に対して評価した場合、一例では、リガンドは、正常細胞よりもがん細胞の殺傷を優先的に媒介する。正常細胞は、がん患者の細胞であり得る。

任意選択で、アッセイにおいて、リガンドは、当該ＥＣ_５０でＣＥＭ細胞の殺傷を媒介し、かつ、９０～１００％のＣＥＭ細胞の殺傷を媒介する。

一実施形態では、当該リガンドは、１０～５００ｐＭ（例えば、１０～５００または１００ｐＭ）の範囲のＥＣ_５０で、インビトロＣＥＭ細胞殺傷アッセイにおいて、ＣＥＭ細胞のトロゴサイトーシス殺傷を媒介する。

ＣＥＭ細胞は、周知のヒトＴ－ＡＬＬ細胞株である。一例では、アッセイにおけるＣＥＭ細胞は、ヒト補体の存在下にある（例えば、ＣＥＭ細胞は、補体タンパク質を含むヒト血清と混合される）。ＣＥＭ細胞の代わりに非がん性ヒト細胞（「正常細胞」）を使用する対照に対して評価した場合、一例では、リガンドは、正常細胞よりもがん細胞の殺傷を優先的に媒介する。正常細胞は、がん患者の細胞であり得る。

任意選択で、アッセイにおいて、リガンドは、当該ＥＣ_５０でＣＥＭ細胞の殺傷を媒介し、かつ、９０～１００％のＣＥＭ細胞の殺傷を媒介する。

３９．リガンドが、ヒトＣＤ７およびカニクイザルＣＤ７に特異的に結合する、先行態様のいずれか１つのリガンド。

４０．当該治療が、患者においてサイトカインストーム症候群を引き起こさない、先行態様のいずれか１つのリガンド。

４１．がん細胞が、ＣＤ７^高細胞である、先行態様のいずれか１つのリガンド。

４２．ヒト患者においてがんを治療または予防するためのレジメンであって、レジメンは、任意の先行態様に記載の治療を行うことを含み、リガンドが抗体であり、抗体の第１、第２、および第３の用量が患者に投与され、が１日～７日の間隔で投与され、当該用量の合計が０．１～１００ｍｇ／Ｋｇの抗体である、レジメン。

本発明はまた、先行態様のいずれか１つのリガンドを患者に投与することを含む、ヒト患者においてがんを治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、細胞試料中（例えば、血液または血清試料中）のＣＤ７^＋細胞を検出する方法であって、該方法は、試料を本発明のリガンドと混合し、それにより、リガンドが細胞試料中のＣＤ７^＋細胞に結合することと、リガンド結合細胞を検出または定量化することと、を含む、方法を提供する。

「標準試験」の代わりに、またはその例として、試験は、本明細書の実施例で使用される方法であり得る。

ヒトＣＤ７を有用に標的化し、Ｔ－ＡＬＬなどのがんを治療する有用であろう抗体を同定した。

特に望ましい抗体であるＧ０９は、Ｅ４３０Ｇ変異を含むＩｇＧ１（「Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ」とも呼ばれる）としてフォーマットされた場合、ヒト／カニクイザルＣＤ７交差反応性を示し、インビトロでの非常に強力な補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）依存性殺傷および強力なマクロファージ依存性貧食活性、ならびに全血アッセイにおける強力な腫瘍細胞枯渇を提供した。このデータセットは、Ｇ０９可変ドメインを含む抗体について以下を示した：
・インビトロで試験したほとんどの非再発または再発Ｔ－ＡＬＬ細胞に対して強力なＣＤＣ活性（ＥＣ_５０＝５０～５００ｐＭ；約１００％の殺傷）を示した
・インビトロで再発Ｔ－ＡＬＬ細胞に対して強力なＡＤＣＰ活性を示した
・ヒト全血アッセイで、Ｔ－ＡＬＬ細胞を殺傷した（約１００％）
・最も重度の免疫力が低下したマウス（ＮＳＧ）における腫瘍を殺傷した
・エクスビボアッセイで、ヒト末梢Ｔ細胞（５０～７５％）およびＮＫ細胞（７０～９０％）を殺傷する効力が低減された

実施例１
ＣＤ７は、Ｔ細胞系統の発達により発現し、したがって、すべてのＴ－ＡＬＬ芽球で発現すると予想される。免疫担当ＣＤ７－ＩｇＧ１ ｍＡｂの結合は、ＣＤＣ、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＰ）に基づいて、これらの細胞の枯渇をもたらすことが予想されることを認識した。芽級を殺傷する重要性を考慮して、強力な枯渇効果を有するようにさせたかった。複雑な要因は、ＣＤ７がＴ細胞だけでなくＮＫ細胞にも発現しているため、ＡＤＣＣ反応のエフェクター細胞を枯渇させる可能性があることを認識した。さらに、集中的な化学治療を受けているＴ－ＡＬＬ悪性腫瘍を有する患者は、細胞毒性を媒介するエフェクター細胞のレベルが低くなり得る。したがって、抗ＣＤ７治療中のＡＤＣＣによるだけでは、Ｔ－ＡＬＬ細胞の効率的な枯渇を達成できないことを認識した。化学治療後の補体活性の低下は本質的に一過性であるが、補体活性は特定の治療期間のＡＬＬ患者に有効であるようである（１５）（図１６）。

ＣＤＣ活性を増加させる戦略を利用して、ＣＤ７に対する細胞毒性の効力を増強することにより、Ｔ－ＡＬＬ悪性腫瘍を有する患者におけるＣＤ７標的治療の有効性を高めることができると仮定した。

ＣＤＣの古典的経路は、細胞表面抗原結合抗体へのＣ１ｑの結合に依存する。ＣＤＣを誘導するヒト抗体の能力は、ＩｇＭ＞＞ＩｇＧ３≧ＩｇＧ１＞＞ＩｇＧ２＝ＩｇＧ４の効力の順序で、アイソタイプに依存する。ＩｇＭおよびＩｇＧ３は製造が困難であるため、ＩｇＧ１がＣＤＣによる治療用抗体媒介作用に最適なＦｃアイソタイプとなる。最近、ＩｇＧ１ ＣＨ３ドメインのいくつかの点変異であるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、および他のバリアントが同定され、これらは、免疫グロブリンが抗原に結合した際に六量体構造を形成させる（１６）。これらの六量体構造は、ＣＤＣ活性を２～３桁大きく強力に増強し、天然ＩｇＭに匹敵するレベルでＣＤＣを誘導することができる。

これらのＩｇＧ１バリアントを評価するために、ＣＤ７特異的ベンチマーク抗体ＲＦＴ２（１０、１７）に変異を導入し、補体の供給源としてヒト血清を使用して、ＣＤ７を発現するＴ－ＡＬＬ細胞株であるＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞（本明細書ではＣＥＭ細胞と呼ばれる、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－１１９（商標）としてＡＴＣＣから入手可能）に対するＣＤＣアッセイでそれらを評価した。ＲＦＴ２抗体の野生型ＩｇＧ１バージョンでは、ＣＥＭ細胞に対する殺傷活性が非常に限定的であるかまたは全くないが、ＲＦＴ２抗体の３つの試験されたＩｇＧ１バリアントは、ＣＥＭ細胞の強力な殺傷を媒介することが見出された（図１）。それらの中で、ＲＦＴ２ Ｅ３４５Ｒ抗体は、最も強力な殺傷活性を示し、最大殺傷はほぼ１００％であり、ＥＣ_５０は１ｎＭ未満であった。

ＣＤＣの古典的経路が我々のリード抗体の主要な作用機序（ＭＯＡ）であると予想される。さらに、マクロファージによって媒介されるＡＤＣＰおよび好中球によって媒介されるトロゴサイトーシスを評価した。抗ＣＤ７抗体は、ＣＤ７に結合して細胞枯渇を開始するが、細胞を活性化しないと判断した。ヒト全血を使用したサイトカイン放出もリード抗体について評価した。

方法および材料
ａ）ＣＤＣアッセイ
ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞（ＣＥＭ細胞と称される、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－１１９）または他のＴ－ＡＬＬ細胞をアッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ｈｉＦＢＳ）に懸濁し、８．７５×１０^４個の細胞／ｍｌとした。細胞懸濁液を、プレートマップに従って、２０μｌ／ウェルでプレーティングした。抗体の段階希釈液をプレートマップに従って１０μｌ／ウェルで添加した。ヒト補体血清（Ｓｉｇｍａ、Ｓ１７６４）を１ｍｌの氷冷水で再構成した。再構成した血清培地を培地で１～３に希釈し、１０μｌの希釈血清をプレートの各ウェルに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートし、室温で１５分間平衡化し、次いで、１ウェル当たり４０μｌの再構成したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。プレートを光学プレートシールで覆い、プレートシェーカーで３００ｒｐｍで２分間攪拌して、すべての細胞が溶解したことを確実にし、次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３８４プロトコルを使用したプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。混合物から生成される発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。最大殺傷率は、３回ずつの４つの試料から、次の式を使用して計算した：

ｂ）ＡＤＣＰアッセイ
１００ｎｇ／ｍＬ Ｍ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を補充したＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で７１０日間培養することにより、１２ウェルプレートに２ｘ１０^５個の細胞／ウェルで播種した単球から初代ヒトマクロファージを分化させ、単球由来マクロファージ（ＭＤＭ）を生成した。マクロファージを、アッセイの前日に２μＭ ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ；～ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識し、１０％超低ＩｇＧ ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦを補充したＲＰＭＩ中で一晩置いた。ＣＥＭ細胞株はＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中の培養中で維持された。患者由来のＴ－ＡＬＬ異種移植細胞（ＰＤＴＡＬＬ－３９、－４６、－４７、および－Ａｄ２Ｒ）を使用した実験では、アッセイ当日にストックを凍結から回収した。正常な初代Ｔ細胞は、アッセイの直前に陰性選択（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔを使用）により、マクロファージドナーに適合した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から新たに単離した。標的細胞（ＣＥＭ、Ｔ－ＡＬＬまたは正常）Ｔ細胞）を２μＭ ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＣＦＳＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識し、ＰＢＳに再懸濁した。

抗ＣＤ７または対照抗体の段階希釈液を、２５μＬのＰＢＳで２倍の最終濃度で調製した。４ｘ１０^６個の細胞／ｍＬ（すなわち１ｘ１０^５個の細胞）の２５μＬのＣＦＳＥ標識標的細胞を、ＰＢＳ中の抗ＣＤ７抗体の異なる希釈液で、氷上で０．５～１時間インキュベートすることによってプレオプソニン化した（ｐｒｅ－ｏｐｓｏｎｉｓｅｄ）。対照として、細胞を偽オプソニン化する（ｍｏｃｋ－ｏｐｓｏｎｉｓｅｄ）（抗体なし）か、または適切なヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体の希釈液でオプソニン化した。次いで、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ Ｕｌｔｒａ－Ｌｏｗ ＩｇＧ ＦＢＳを含む過剰なアッセイ培地で１回洗浄し（非結合抗体を除去するため）、アッセイ培地中に再懸濁して、５ｘ１０^４個の細胞／ｍＬとした。培地をＣＴＶ標識マクロファージの～１２ウェルプレートから吸引し、８００μＬの標的細胞懸濁液を複製ウェルに添加して（４ｘ１０^４個の標的細胞／ウェルおよび５：１のエフェクター：標的比を得る）、３７℃、５％ＣＯ_２で２．５時間インキュベートし、標的細胞の貧食を可能にした。

非接着細胞を収集し、接着マクロファージと合わせ、これをＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および穏やかに細胞をこすり落としを使用して剥離した。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ固定可能近赤外線（ＩＲ）死細胞染色（４℃で３０分間；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色した後、ＰＢＳで再度洗浄し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ；Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で室温で２０分間固定した。分析のために、細胞を２ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳに再懸濁した。単一標識細胞およびｌｉｖｅ／ｄｅａｄ近赤外線標識ＡｒＣ（商標）アミン反応性ビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して、補償を行った。フローサイトメトリーの取得は、４０５、４８８、および６３７レーザー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、Ａｔｔｕｎｅ ＮＸＴ フローサイトメーターで行い、データをＦｌｏｗＪｏ ｖ１０．０．８ｒ１（ＦｌｏｗＪｏ ＬＬＣ）で分析した。貧食率を、２回ずつの試料から次式を使用して計算した：

ｃ）ヒト全血アッセイ
抗凝固剤の使用に関して、標準的ヘパリンを使用せずに低濃度のヒルジンを使用することを決定し、これにより、カニクイザル研究の成功した結果が得られた。ヒルジンで処理された血液から抽出された血漿は、インビトロでＣＥＭ細胞のＣＤＣを媒介したが、ヘパリン化血液からの血漿はそうではなかった（データは示していない）。最終濃度の１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ、アイソタイプ対照、リツキシマブおよびオファツムマブを研究と同様に使用した。

３人のドナーの全血培養をＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブ（Ｍｙｒｉａｄ ＲＢＭ、ＵＳＡ）に設定して行った。ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）（ＴＣ）チューブに、新たに作製した培地±抗体／対照を充填した。チューブを－２０℃（＜７日）で保存し、解凍および十分に混合後に（室温に調整して）使用した。瀉血後６０分以内に、抗凝固剤としてヒルジンを含む新しく採血した血液をＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブに移し、ブロックサーモスタット中で３７℃で２０時間インキュベートした。

培養期間の終了時に、免疫細胞をフローサイトメトリーで分析した。細胞数を正確に数えるために、規定した量の培養全血をＢＤ ＴｒｕＣｏｕｎｔ（登録商標）チューブ（ＣＥ、ＩＤＶ）に添加した。免疫状態を確認するために、７色免疫表現型解析（７－ｃｏｌｏｕｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）パネルを使用した（Ｔ細胞ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋、ＮＫ細胞ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１６^＋ＣＤ５６^＋、Ｂ細胞ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋、単球ＣＤ１４^＋））。抗体製造者（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ；～７色免疫表現型解析キット（７－Ｃｏｌｏｕｒ Ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｋｉｔ）；＃１３０－０９８－４５６）からの無洗浄プロトコルを適用して、細胞を染色した。簡単に言えば、インキュベーション期間の終了時に、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブを遠心分離し、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）培地および血漿から構成される２ｍｌの上清を取り出し、血球を十分に再懸濁した。５０μｌの再懸濁した免疫細胞をＴｒｕＣｏｕｎｔ（登録商標）チューブ（規定した数のビーズを含む）に移し、検出抗体を添加し、２～８℃で１０分間インキュベートした。溶血溶液を添加して、赤血球を除去した。（室温で２０分）。フローサイトメトリーによる分析まで、細胞を２～８℃で保存した。ＦＡＣＳＭｅｌｏｄｙ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で試料を取得した。

ＦｌｏｗＪｏ（バージョン１０．４．１；ＦｌｏｗＪｏ、ＬＬＣ）によってデータを分析した。体積当たりの細胞数は、次式に従って計算した：

ｄ）血清１７４１Ｇ０９の定量化のための抗原捕捉ＥＬＩＳＡ
９６ウェル高結合プレートを、ＰＢＳで希釈した２μｇ／ｍｌの５０μｌ組換え可溶性ヒトＣＤ７タンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、１１０２８－Ｈ０８Ｈ）で４℃で一晩コーティングした。プレート（洗浄緩衝液）ウォッシャーを使用して、プレートをＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎを用いて３ｘ３００μｌ／ウェルで洗浄し、１ウェル当たり２００μｌのＰＢＳ＋１％ＢＳＡで室温で少なくとも１時間ブロッキングし、次いで再度洗浄した。連続希釈した標準液、試料、および対照を５０μｌ／ウェルでプレートに添加した。３００ｒｐｍで振とうしながら室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄緩衝液を用いて５ｘ３００μｌ／ウェルで洗浄した。ＨＲＰ結合抗ＰＢＳ＋１％ＢＳＡで３０，０００分の１に希釈したヒトＩｇＧを５０μｌ／ウェルで添加した。３００ｒｐｍで振とうしながら室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄緩衝液を用いて５ｘ３００μｌ／ウェルで洗浄した。５０μｌ／ウェルのＴＭＢ基質をプレートに加添加し、室温で３０分間インキュベートした。光学濃度を、４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダーを使用して５分以内に決定し、６４０ｎｍで補正した。データをＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏにインポートし、４ＰＬ曲線フィッティングを使用し、重み係数１／ｙで回帰した。

ｅ）サイトカイン放出アッセイ
高結合プレートを連続した濃度の１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇおよびその他の対照抗体でコーティングし、室温で一晩インキュベートし、蓋を外して空気乾燥させた。プレートをＰＢＳで洗浄し、３０分間静置することによって細胞培養液でブロッキングし、次いで、細胞を添加する直前に吸引した。

温かい培地を凍結保存ヒトＰＢＭＣを含むバイアルに滴加し、次いで、細胞を高密度（０．５～１ｘ１０^７個の細胞／ｍｌ）で３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、ＰＢＭＣを２４０μｌ／ウェルの培養培地（ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌグルタミン）を含む９６ウェルポリプロピレンプレートに播種し、次いで、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートした。ＰＢＭＣ細胞培養液（２００μｌ／ウェル、２ｘ１０^５個の細胞／ウェル）を事前に準備したプレートの固定化試験剤に移し、３７℃、５％ＣＯ^２で４８時間インキュベートした。プレートを２００ｇで１０分間遠心分離し、その後、細胞培養上清を回収し、分析に必要になるまで－８０℃で保存した。

細胞培養上清中のサイトカインレベルのＬｕｍｉｎｅｘ評価を製造業者のプロトコルに従って行った。５ポイント非線形回帰分析を使用して、標準曲線から各サイトカインの誘導レベルを内挿した。次いで、内挿したデータを非刺激対照に対して正規化した。

ｆ）一過性タンパク質発現
一過性タンパク質発現を行った。トランスフェクションの１２日後に培養物を回収し、清澄化した回収物を精製チームに移した。

ｇ）安定したプールタンパク質発現
安定したプールタンパク質の発現が行われた。

発見
ａ）リード生成
抗ＣＤ７プログラムの発見の取り組みは、図２に示すように、免疫化、ハイブリドーマの生成、抗体のスクリーニング、抗体の効力の生物学的評価、および生物物理学的特性評価から構成された。

薬物毒性の評価には、ヒトおよびカニクイザルＣＤ７抗原との交差反応性を有する抗体が必要であった。ヒトおよびカニクイザルＣＤ７タンパク質は８６％の同一性しか有しない。この交差反応性を確実するために、Ｋｙｍｉｃｅ（２６）をヒトおよびハイブリドーマ抗原で共免疫した。力価をフローサイトメトリー分析によって調べ、ヒトおよびカニクイザルＣＤ７発現ＣＨＯ細胞への結合のポリクローナル血清の程度を定量化した。血清を１０^４超の希釈で希釈したときに検出可能な結合力価を有するマウスをハイブリドーマの生成に使用した。

一次、二次、三次のインビトロスクリーニングからのヒットには、以下の４つの選択基準があった：（ｉ）ヒトＣＤ７への高レベルの結合、（ｉｉ）ヒトＣＤ７およびカニクイザルＣＤ７の両方に対する特異性、（ｉｉｉ）強力なＴ－ＡＬＬ細胞枯渇、および（ｉｖ）Ｔ細胞からサイトカイン放出させることができないこと。

ハイブリドーマ上清を使用して、結合剤を同定するための一次および二次スクリーニングを行った。一次スクリーニングは、すべての潜在的な交差反応結合剤を含むためにハイスループットＬｉＣＯＲベースの細胞結合アッセイで構成された。フローサイトメトリーを使用した二次スクリーニングを使用して、交差反を確認した。図３に示す。ＣＥＭ細胞および組換えカニクイザルＣＤ７ ＣＨＯ細胞に結合するヒトおよびカニクイザルＣＤ７を、フローサイトメトリーを使用して幾何平均蛍光強度（幾何平均）によって定量化した。ＣＥＭ細胞は、内因性ＣＤ７を発現するヒトＴ－ＡＬＬ細胞株である。

ヒトおよびカニクイザルＣＤ７への強力で交差反応の結合を示す７つのヒットを、ＳＰＲの測定によって両方の抗原への相対的結合についてさらに調べた。図４および表１に示すように、５つのリード（１７３０Ｃ２、１７３４Ｆ０５、１７３８Ｂ０７、１７４１Ｇ０９、１８９６Ａ０３）が両方の種のＣＤ７への同様の結合を示すことが確認された。データを、マウス可変領域およびヒト定常領域を有するキメラ抗体であるベンチマークＲＦＴ２ ＩｇＧ１と比較した。

ヒットのＤＮＡ配列はハイブリドーマクローンから取得され、定常領域はＥ３４５Ｒ変異を有するヒトＩｇＧ１へと再フォーマットされた。ＩｇＧ１ ＣＨ３領域におけるＥ３４５Ｒ変異は、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性を増強することが示されている。図１に示すように、ＲＦＴ２ ＩｇＧ１ではなく、ＲＦＴ２ ＩｇＧ１ Ｅ３４５Ｒは、ＣＤＣアッセイでＣＥＭ細胞を強力に殺傷することができた（図１）。ＩｇＧ１ Ｅ３４５Ｒ再フォーマット抗体を発現させ、補体の供給源としてヒト血清を使用し、かつ、標的細胞としてＣＥＭ細胞を使用してＣＤＣアッセイで試験した。図５および表２において、２つのリード１７４１Ｅ０４ Ｅ３４５Ｒおよび１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒは、１００％の最大殺傷および２００ｐＭ未満の効力を有することが示された。前者はヒト抗原にのみ結合するが、後者はヒト抗原およびカニクイザル抗原の両方に結合する。これらのリードを野生型ＩｇＧ１でも生成し、ＣＤＣアッセイで試験した。１０ｎＭ超の濃度でも有意な殺傷は観察されなかった（データは示していない）。

３つのリードがマクロファージによる貧食を媒介することができるかどうかを評価するために、末梢血単球由来のマクロファージを食細胞の供給源として巣用し、かつ、ＣＥＭ細胞を標的細胞として使用してＡＤＣＰアッセイで試験した。図６に示すように、ＣＤＣで最高の活性を示したリード１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒは、このアッセイでもこれら３つのリードの中で最高の活性を示した。

二重染色は、エフェクター細胞中への標的細胞の内在化（または少なくとも貧食カップ（ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｃｕｐ）内部に置かれること）と相関すると一般に考えられている。実験では、Ａｍｎｉｓ Ｉｍａｇｅｓｔｒｅａｍ（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、貧食アッセイのエンドポイントで細胞についての画像を捕捉し、細胞外結合粒子から内在化を区別することを可能とし、標的細胞の貧食を実証するためのソフトウェアツールを使用して分析した。同様の技術はこの目的のためにどこかに記載されている（２７）。さらに、アッセイのエンドポイントでの酵素的剥離による細胞採取のためにアキュターゼを使用することは、貧食（内在化）事象として誤って解釈され得る細胞間接触を妨げ得る。

スクリーニング進行中に、ＣＤＣ活性を増強することが報告されている別のバリアントＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇが存在した（２８）。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇバリアントは、試験において１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒバリアントと同様の殺傷力を有していた（図７Ａ）。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０は、ＮＳＧマウスでは１３６．７時間の半減期を有し（図７Ｂ）、該半減期は、そのようなマウスにおけるヒトＩｇＧ１の正常範囲内である。しかしながら、１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒは、わずか２０．９時間の非常に短い半減期を有し、その理由はおそらく、このバリアントがより凝集しやすいためである。この観察に基づいて、１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒをリード分子として１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇに置き換え、この分子のＣＤＣおよびＡＤＣＰ活性をさらに評価した。

ｂ）リードインビトロプロファイル
抗体の発見活動は、結合、細胞枯渇アッセイ、および分子の半減期に基づき、リード抗体１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇを同定した。異なるＴ－ＡＬＬ細胞に対する殺傷活性を評価するために、リードは、２つの市販のインビトロ継代細胞株（ＣＥＭおよびＨＳＢ２）、６つのインビボ継代非再発細胞株（ＰＤＴＡＬＬ８、ＰＤＴＡＬＬ１１、ＰＤＴＡＬＬ１２、ＰＤＴＡＬＬ１３、ＰＤＴＡＬＬ１６、およびＰＤＴＡＬＬ１８）、および６つのインビボ継代再発細胞株（ＰＤＴＡＬＬ３９、ＰＤＴＡＬＬ４６、ＰＤＴＡＬＬ４７、ＰＤＴＡＬＬ５１Ｒ、ＰＤＴＡＬＬＡｄ２Ｒ、およびＰＤＴＡＬＬＡｄ４）（２９）を含む、１４個の異なるＴ－ＡＬＬ細胞株に対してＣＤＣアッセイで試験した。これらの細胞株の臨床的および遺伝的プロファイルを表７に示す。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇは、大部分の細胞株（１４個のうちの１１個の細胞株）を効果的に殺傷し（図８）、効力が約５０～５００ｐＭであった（表３）ことが示された。

実施したアッセイでは、効力および最大殺傷は、細胞表面ＣＤ７発現と相関していた（表８および９）。細胞株は、表３に示すように、細胞表面のＣＤ７発現レベルに基づいてランク付けすることができた。発現レベルを反映させて、（ＣＥＭ細胞に対して）高いまたは中程度のＣＤ７発現レベルを有するＰＤＴＡＬＬ４７、ＨＳＢ、ＰＤＴＡＬＬＡｄ４、ＰＤＴＡＬＬ５１Ｒ、ＰＤＴＡＬＬ３９、ＰＤＴＡＬＬ８、ＣＥＭ、およびＰＤＴＡＬＬ１６は、２００ＰＭに、約１００％の最も高い最大殺傷および５０ｐＭ～２００ｐＭのＥＣ_５０値を有していた。低い発現レベルから中程度の発現レベルを有するＰＤＡＴＬＬＡｄ２Ｒ、ＰＤＡＴＡＬＬ１２、およびＰＤＴＡＬＬ１１は、約９０％の最大殺傷および４００ｐＭ未満のＥＣ_５０値を有していた。非常に低い発現レベルを有するＰＤＴＡＬＬ１３およびＰＤＴＡＬＬ１８は、７０％未満の最大殺傷および６００ｐＭ未満のＥＣ_５０値を有していた（表３）。ＣＤ７発現レベルを考慮して、ＰＤＴＡＬＬ４６は、ＰＤＴＡＬＬＡｄ２Ｒよりも高いレベルを有してした。両方の細胞株は、約３５０ｐＭの同様のＥＣ_５０値を有していたが、ＰＤＴＡＬＬ４６は、ＰＤＴＡＬＬＡｄ２Ｒよりも低い最大殺傷率を有していたが（７８％対９３％）、その理由はおそらく、前者は後者よりも補体調節タンパク質（ＣＲＰ：ＣＤ４６、ＣＤ５２、およびＣＤ５９）の発現レベルが高かったためである（表９）。ＣＲＰは、細胞表面上の補体活性に対するアンタゴニストとして機能することが報告されている。要約すると、これらの結果は、ＣＤＣ活性の抗体効力が、細胞表面での標的抗原発現に主に依存し、ＣＲＰによって調節され得ることを示唆している。

図９に示すように、異なるＴ－ＡＬＬ細胞を使用したＡＤＣＰアッセイでもリードを試験した。ヒト末梢単球由来マクロファージを分化させ、Ｔ－ＡＬＬ細胞株に対する１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ分子のＡＤＣＰ活性を評価するために使用した。試験した５つの細胞株のうち、４つはマクロファージによる約１００％の貪食を示した。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇは、ＣＤＣアッセイでは、再発細胞株ＰＤＴＡＬＬ４６細胞の８０％しか枯渇させなかった。しかしながら、ＡＤＣＰアッセイでは、これは同じ細胞のほぼ１００％の貪食を媒介した。一方、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇは、ＡＤＣＰアッセイでは、他の再発細胞株ＰＤＴＡＬＬＡｄ２Ｒ細胞の７５％しか媒介しなかった。しかしながら、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇは、ＣＤＣアッセイでは、同じ細胞の約９５％を枯渇させた。これらのデータは、複数の作用機序が互いに補完し合い、かつ、Ｔ－ＡＬＬ細胞の効果的な殺傷を媒介することができるという理論を支持している。

ｃ）サイトカイン放出プロファイル
ＣＤ７は末梢ＴおよびＮＫ細胞で発現するため、抗体の結合により、これらの細胞が活性化し得る。抗ＣＤ７ ｍＡｂは、有糸分裂促進性であり、カルシウムフラックスを増加させ、かつ、ＩＬ－２産生を増加し得ると報告されている（３０）。しかしながら、抗ＣＤ７ ｍＡｂであるＲＦＴ－２は、腎移植の治療に関する以前の臨床試験においてサイトカインストームの重大な懸念を引き起こさなかった（１０）。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体がヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を刺激する能力を評価するため、空気乾燥による固定化後、ＰＢＭＣからのサイトカイン放出に対する分子の効果を試験した。

１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇを、特定のサイトカインおよびケモカインの放出による測定を行って５人の個々のドナーからのＰＢＭＣで評価した。対応するアイソタイプ対照を使用して、ＰＢＭＣ培養物の非特異的活性化をモニターした。スーパーアゴニストである抗ＣＤ２８および抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）抗体を陽性対照として使用した。

一連のサイトカインの中で、最も高い試験濃度（６０μｇ／ｍｌ）のＩｇＧ１で処理した試料と比較した場合、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇで処理した試料では６つのサイトカインがわずかに増加した（ＩＬ８、２．８ｘ；ＭＩＰ－１α、２．９ｘ；ＴＮＦα、４．２ｘ；ＩＬ１β、４．６ｘ；ＩＬ６、１．７ｘ）。ＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇアイソタイプ対照もこれらのサイトカイン放出をわずかに増加させたが、このことは、増加がＣＤ７特異的ではない可能性があることを示唆している。陽性対照、抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）、およびスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８は、すべてのドナーから特徴的なサイトカインプロファイルを誘導したが、これにより、アッセイが予想の通りに実施され、任意の試験物またはアイソタイプ対照よりもはるかに高い全身誘導があったことが確認された（図１０および表４）。

発見活動の概要
一次および二次細胞結合スクリーニングから、７つのリードを選択した。ＳＰＲによる可溶性ＣＤ７への結合の測定により、ヒトおよびサイトカインＣＤ７タンパク質と交差反応性を有する５つを確認した。これらの５つのリードをヒトＩｇＧ１ Ｅ３４５Ｒ Ｆｃに再フォーマットし、ＣＥＭ細胞に対するＣＤＣおよびＡＤＣＰアッセイで試験した。１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒ抗体は、最も強力なＣＤＣおよびＡＤＣＰ活性を有するため、リード分子として選択された。リード抗体は、このバリアントのより良い半減期を考慮に入れて、ＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇ Ｆｃへとさらに再フォーマットした。１７４１Ｇ９ Ｅ４３０Ｇ抗体の強力なＣＤＣ活性はまた、異なるＴ－ＡＬＬ細胞株で示され、大部分の細胞株で最大１００％の殺傷および強力な効力（ＥＣ_５０＝５０～５００ｐＭ）を有していた。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ ｍＡｂは、スーパーアゴニストである抗ＣＤ３または抗ＣＤ２８と比較した場合、ＰＢＭＣからのサイトカイン放出を有意に増加しなかった。

ｃ）生物学的評価
ＰＢＭＣ Ｔ細胞およびＮＫ細胞に対するインビトロＣＤＣアッセイ
末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、ＣＤ７を発現するため、リード分子によって媒介される枯渇に対する感受性が高い。末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞をそれぞれ、２人の異なるドナーから分離され、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧのＣＤＣ活性を評価するために使用した。有意なＴ細胞の枯渇は検出されなかったが（図１１Ａ）、ＮＫ細胞の最大６５％が、Ｔ－ＡＬＬ細胞枯渇（表２）について観察されたＥＣ_５０値の範囲内の約３００ｐＭのＥＣ_５０で枯渇した（図１１Ｂ）。特に、ＮＫ細胞では、Ｔ細胞よりもＣＤ７の発現が高く、ＣＲＰの発現が低い（図１７）。

エクスビボヒト全血アッセイ
１７４１Ｇ０９が、より生理学的な状況で正常な末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞を枯渇させることができるかを評価するために、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）ベースのアッセイを使用して、ヒトの全血状態に対する抗体の効果を評価した。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体を０．０１～１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で使用し、アイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌ）と比較した。２つの陽性対照であるリツキシマブおよびオファツムマブ（１００μｇ／ｍｌ）も含ませた。全血および抗体を細胞枯渇評価の前に２０時間インキュベートした。アッセイでは、Ａ、Ｂ、Ｃと呼ばれる３人のヒトドナーを使用した。試料１μｌ当たりの細胞サブセットの数をフローサイトメトリーで決定した。結果を図１２に示す。アッセイをＨｏｔｓｃｒｅｅｎによって行った。

アイソタイプ対照で処理された培養物は、測定された４つの細胞種：Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および単球にわたって陰性対照と比較して非常に類似した細胞数を示した。オファツムマブおよびリツキシマブは、Ｂ細胞を標的化する治療用抗体であり、特定の細胞枯渇の陽性対照として含ませた。実際、Ｂ細胞は培養全体を通してほぼ完全に排除された。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧによるＴ細胞およびＮＫ細胞の濃度依存性枯渇が３人のドナーすべてで観察された。Ｔ細胞およびＮＫ細胞の数は、陰性（抗体なし）またはアイソタイプ対照と比較して減少した。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体は、ＮＫ細胞を最大９０％、Ｔ細胞を最大７５％枯渇させた。抗体は、Ｔ細胞枯渇よりもＮＫ枯渇に対して強力であった。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの
の濃度では、ＮＫ細胞は有意に枯渇したが、Ｔ細胞はそうではなかった。

Ｔ細胞の減少はＣＤ４^＋、およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の間の比に影響を与えないようであった（データは示していない）。Ｂ細胞および単球の数に有意な変化はなく、これは、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの細胞枯渇活性に対する特異性を示している。

ヒト血清および単離されたＮＫまたはＴ細胞を使用したＣＤＣアッセイでは、ＮＫ細胞の最大６５％の枯渇が観察されたが、有意なＴ細胞の枯渇は観察されないであった（図１１）。ヒト全血アッセイから得られたより高い最大枯渇率（ＮＫ細胞の９０％およびＴ細胞の７５％）（図１２）は、このアッセイで、細胞枯渇に関与する他のエフェクター細胞成分があることを示唆している。

Ｔ－ＡＬＬ細胞を添加したエクスビボヒト全血アッセイ
腫瘍細胞の枯渇は、理想的にはＴ－ＡＬＬの血液試料で評価する必要がある。しかしながら、患者がまれであり、初代Ｔ－ＡＬＬ細胞を培養で維持するのが難しいため、このような試料を取得することは困難である。この問題を回避するために、Ｔ－ＡＬＬ細胞株であるＣＥＭ細胞を有する健康なドナーの血液試料を添加した。ＣＥＭ細胞の生存率ならびに健康なドナーからのＮＫ細胞、Ｔ細胞、およびＢ細胞の生存率を、
の１７４１Ｇ０９ ＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇ、１７４１Ｇ０９ ＩｇＧ１野生型、Ｅ４３０Ｇ ＩｇＧ１アイソタイプ対照、またはオファツムマブの存在下で評価した。高濃度の抗体を使用して、最大の殺傷を確実に達成した。結果を図１３に示す。

１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇは、添加した全血試料のＣＥＭ細胞数を大幅に減少させた。１７４１Ｇ０９野生型抗体は、ＣＤＣ強化バージョンとの比較として含まれている。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体とは異なり、１７４１Ｇ０９の野生型Ｆｃバージョンは、ＣＤＣアッセイで、ＣＥＭ細胞を大幅に枯渇させないことが示されている（データは示していな）。全血アッセイでは、１７４１Ｇ０９の野生型およびＥ４３０Ｇバージョンの両方でＣＥＭ細胞の数が大幅に減少したが、Ｅ４３０Ｇバージョンの効力がはるかに大きかった（平均枯渇率９６．２％対６６．８％）。１７４１Ｇ０９野生型抗体によるＣＥＭ細胞の枯渇は、ＣＤＣ以外の他のエフェクター成分がプロセスに関与していることを示唆している。予想通り、オファツムマブは、ＣＥＭ、ＮＫ、またはＴ細胞数に影響を与えることなく、Ｂ細胞数を大幅に減少させた。

ＮＫ細胞およびＴ細胞の数も１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇによって有意に減少したが、１７４１Ｇ０９野生型では減少しなかった。ＮＫ細胞（７５％）およびＴ細胞（５２％）の枯渇は、ＣＥＭ細胞の枯渇（９６％）ほど高くなかった。このデータにより、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体の影響が標的細胞のＣＤ７発現レベルに関連しており（ＣＥＭ細胞＞ＮＫ細胞＞Ｔ細胞、図２１）、細胞枯渇へのその影響が野生型Ｆｃバージョンよりも大きいことが確認された。

リード誘発性細胞枯渇に対する抗Ｃ５ａ抗体の影響
リードの作用機序をよりよく理解するために、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ、１７４１Ｇ０９野生型、およびオファツムマブによって誘発される細胞枯渇に対する抗補体５ａ（Ｃ５ａ）抗体の効果を評価した。補体経路は、活性化経路および溶解経路（図１８）（３１）に分けることができる。Ｃ５は、Ｃ３を介して、Ｃ５ａ（活性化経路）およびＣ５ｂ（溶解経路）に分けることができる。Ｃ５ａは、走化性およびアナフィラキシー特性を有し、自然免疫応答の重要な役割を果たす（平滑筋収縮、血管透過、マスト細胞および好塩基球の脱顆粒、好中球、好酸球、好塩基球、および単球の方向づけ遊走）。本アッセイで使用される抗体は、Ｃ５の切断を妨害することなく、Ｃ５ａ受容体へのＣ５ａの結合を阻害することができる（３２）。

１７４１Ｇ０９の野生型およびＥ４３０Ｇ型の両方でＣＥＭ細胞の数が減少した（それぞれ４９％および９０％）（図１４）。抗Ｃ５ａ抗体の添加によっては、どちらの型によって誘発されたＣＥＭ細胞の枯渇に影響を与えなかった。ＣＥＭ細胞枯渇は抗Ｃ５ａによって妨害されなかったため、１７４１Ｇ０９のこれら２つの型の背景にある作用機序はかなり異なると予想される。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧによるＣＥＭ枯渇の阻害がないことは、この抗体が溶解経路を介して作用するという仮説を支持する。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇが添加されるとＮＫ細胞がＣＤＣにより急速に枯渇するため、Ｅ４３０Ｇ駆動性枯渇はＮＫ細胞媒介ＡＤＣＣに起因する可能性が高い。対照的に、野生型はＣＤＣによってＮＫ細胞またはＣＥＭ細胞を枯渇させない（データは示していない）。したがって、野生型によるＣＥＭ細胞の枯渇は、ＮＫ細胞媒介ＡＤＣＣ、マクロファージ媒介貧食、または好中球媒介トロゴサイトーシスを介している可能性が高く、それらのいずれも、この実験設定では、抗Ｃ５ａ抗体によって阻害されないようである。

１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体は、ＮＫ細胞およびＴ細胞の数を減少させた（それぞれ７０％および４９％）。ＣＥＭ細胞とは対照的に、抗Ｃ５ａを添加すると、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇによって誘導されたＴ細胞の減少がアイソタイプ対照と同様の細胞数に戻ったが（図１４）、このことは、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧによるＴ細胞の枯渇が、古典的または溶解経路ではなく、補体活性化の炎症経路に起因することを示唆している。これは、ＣＤＣアッセイにおいて１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０ＧがＰＢＭＣ Ｔ細胞を有意に枯渇させなかったという結果と一致している。抗Ｃ５ａの添加は、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇによって誘導されるＮＫ細胞の減少も一部戻したが、このことは、この分子が、活性化経路および溶解経路の両方を介してＮＫ細胞を枯渇させることを示唆している。オファツムマブの効果は、抗Ｃ５ａによって部分的に逆転し得る。しかしながら、この実験は１人のドナーでのみ行われたことに留意すべきである。エクリズマブなどの溶解経路阻害剤の存在下で１７４１Ｇ０９とともに全血をインキュベートすることにより、この経路の必要性が確認されるであろう。

インビボ異種移植研究
抗ＣＤ７抗体は異種移植モデルで以前に有効性を示した（３３）。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ抗体の有効性を評価するために、小児再発ＰＤＸ Ｔ－ＡＬＬ異種移植モデルで抗体を試験した。

ＮＳＧマウスに、１０ｍｇ／Ｋｇを週３回、３日目から、０日目に５ｘ１０^６個のＰＤＴＡＬＬ４６細胞を注入した後の研究終了まで投与した。１７４１Ｇ０９と競合しない抗ＣＤ７に対する抗体が同定されなかったため、連続的な時点で採血をし、フローサイトメトリーによって血液中のヒトＣＤ５発現レベルを評価した。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットは、アイソタイプ対照で処置した群と比較して、１７４１Ｇ０９ Ｅ３４５Ｒで処置した群で生存期間の有意な増加を示した（図１５）。ＮＳＧマウスは、重度の免疫不全であるために、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞を欠失し、補体活性およびマクロファージも欠損していた。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの存在下での好中球媒介トロゴサイトーシス（３４）が、このマウスモデルにおいて、観察された枯渇を媒介した可能性が高い。

開発可能性
候補物１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの開発可能性評価の一部として、３つのＣＭＣ前試験：初期製剤スクリーニング、加速／リアルタイム試験、および強制分解試験を行った。

初期製剤スクリーニングでは、候補物を１２以上の異なるプラットフォーム製剤緩衝液に溶解し、続いて、コロイドおよびコンフォメーションの安定性を評価した（それぞれ固有蛍光およびＳＬＳによる、Ｔ_ｍおよびＴ_ａｇｇの決定）。２つのプラットフォーム緩衝液は好適な安定性を示し、加速およびリアルタイム研究の選考を経て残った。候補物を、２つの各製剤緩衝液中または追加の対照としてのＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍｌで調製し、５℃、２５℃、および３７℃で２週間インキュベーションした。各条件について３回ずつ実験を行った。次の品質特性：ＳＥＣ－ＨＰＬＣおよびＤＬＳによる凝集体、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる断片、ＣＤＣ機能アッセイによる活性を測定した。任意の試験条件での２週間のインキュベーション後に、品質特性または活性のいずれにも有意な変化は観察されなかった。さらに、候補物を凍結／解凍ストレスに供し、－７０℃で少なくとも１８時間保存し、続いて、室温で３時間解凍した後に、同じ品質特性の変化は観察されなかった。

最後に、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌの候補物について強制分解研究：強制脱アミド化（１％重炭酸アンモニウム中３７℃で７２時間のインキュベーション）、強制酸化（０．０３％、０．００３％および０．０００３％Ｈ_２０_２中２５℃で２４時間のインキュベーション）、および酸性保持（２５℃およびｐＨ２．８で３時間のインキュベーション）を行った。ＣＤＣ機能アッセイによる活性をストレス条件前後で２回ずつ試験した。強制脱アミド化、酸保持、並びに低レベルおよび中程度レベルのＨ_２０_２での強制酸化の後では有意な変化は観察されなかったが、高Ｈ_２０_２濃度での酸化は、８７％の活性の低下およびＥＣ_５０の４倍の増加を示した。

インシリコ予測に沿って、実験データは、開発可能性の観点からリスクが低いことを示した。候補物は、好適な生成物品質で（１％未満の凝集体、プラットフォーム緩衝液としてのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中への公称濃度１０ｍｇ／ｍｌ）、プラットフォームプロテインＡプロセスによって精製することができる。初期製剤スクリーニングにより、プラットフォーム製剤緩衝液はコロイドおよびコンフォメーションの安定性をさらに改善することができる一方、加速およびリアルタイムの条件は２週間後において生成物の品質および活性に影響を与えないことが示された。強制分解試験により、凍結／解凍、酸性保持、脱アミド化による影響がなく、全体的にリスクが低いことが明らかになった。リスクは、酸化については低／中程度とみなされ、犠牲的（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ）抗酸化賦形剤の添加による製剤化によって管理され得る。

全体として、候補物は、ここで提示した計算および実験データセットに基づいて、ＣＭＣ前の観点からリスクが低いことを示している。

リード分子発現
ＣＤ７プロジェクトのリード分子である１７４１Ｇ０９ ＨｕＩｇＧ１ Ｅ４３０Ｇ Ｃ末端リジンクリップされた（ｃｌｉｐｐｅｄ）、軽鎖のＰｈｅバリアント（１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇ）を、一過性および安定性プール発現系の両方で発現した。

１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇを、一過性システムで３０ｍｌ、２００ｍｌ、２Ｌの３つの異なるスケールで発現した。対照抗体を発現する培養物と比較して、細胞増殖または生存率に有意差はなかった。発現レベルは、トランスフェクションの５日後においてすべてのスケールで同じであったが、１２日目での発現は異なり、発現レベルは３０ｍｌおよび２Ｌスケールで６００ｍｇ／Ｌ超であった。発現は２００ｍｌスケールでは横ばいであった。異なるスケールでの発現収量のこの違いは稀ではない。

３０ｍｌおよび２Ｌスケールでの１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの発現収量は、すべての分子と一緒に発現する標準的な高発現対照抗体よりも高い（図１８）。これは、１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇが適切なレベルで発現することができることを示す良い初期指標である。ししながら、事例証拠は、分子が一過性システムで高発現している場合には高発現の安定した細胞株を生成する可能性が高いことを示唆しており、一過性システムからの安定した結果の予測可能性が十分に評価されなかったことに留意することが重要である。

１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇを安定して発現する３つの細胞プールを生成した。流加培養の１３日目では、これらのプールの平均発現は３８５ｍｇ／Ｌであった。１７４１Ｇ０９ Ｅ４３０Ｇの安定したプール発現は、並行して生成される対照抗体プールで観察される発現の４３％であった。プールには高発現クローンおよび低発現クローンの混合物が含まれている可能性が高く、したがって、適切なクローンを選択することによって、おそらく、良好な収量が得られるであろう。実際、無関係の分子では、ミニプールが対照の約５０％を発現するプールから生成され、５倍超の発現の改善が達成された。

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１７．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｇ，Ｇｒａｍ Ｈ，Ｋｏｃｈｅｒ ＨＰ，Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ＭＨ，Ｒｙｆｆｅｌ Ｂ，Ａｋｂａｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＣＤ７）ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｂａｌｔｉｍ Ｍｄ １９５０．１９８９ Ｄｅｃ １；１４３（１１）：３５８９－９７．
１８．Ｒａｖａｎｄｉ Ｆ，Ａｒｉｂｉ Ａ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ，Ｆａｄｅｒｌ Ｓ，Ｊｏｎｅｓ Ｄ，Ｆｅｒｒａｊｏｌｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ Ｏｆｆ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００９ Ｎｏｖ １０；２７（３２）：５４２５－３０．
１９．Ｃｏｏｐｅｒ ＭＬ，Ｃｈｏｉ Ｊ，Ｓｔａｓｅｒ Ｋ，Ｒｉｔｃｈｅｙ ＪＫ，Ｄｅｖｅｎｐｏｒｔ ＪＭ，Ｅｃｋａｒｄｔ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ａｎ“ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆ” ｆｒａｔｒｉｃｉｄｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＣＡＲ－Ｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１８ Ｆｅｂ ２０；
２０．Ｈａａｐａｎｉｅｍｉ Ｅ，Ｂｏｔｌａ Ｓ，Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｊ，Ｓｃｈｍｉｅｒｅｒ Ｂ，Ｔａｉｐａｌｅ Ｊ．ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｐ５３－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８ Ｊｕｌ；２４（７）：９２７－３０．
２１．Ｋｏｓｉｃｋｉ Ｍ，Ｔｏｍｂｅｒｇ Ｋ，Ｂｒａｄｌｅｙ Ａ．Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌａｒｇｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１８ Ｓｅｐ；３６（８）：７６５－７１．
２２．Ｖａｎ Ｖｌｉｅｒｂｅｒｇｈｅ Ｐ，Ｆｅｒｒａｎｄｏ Ａ．Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２ Ｏｃｔ；１２２（１０）：３３９８－４０６．
２３．Ｃｏｕｓｔａｎ－Ｓｍｉｔｈ Ｅ，Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ ＣＧ，Ｏｎｃｉｕ Ｍ，Ｂｅｈｍ ＦＧ，Ｒａｉｍｏｎｄｉ ＳＣ，Ｐｅｉ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｅａｒｌｙ Ｔ－ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｌｅｕｋａｅｍｉａ：ａ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｖｅｒｙ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００９ Ｆｅｂ；１０（２）：１４７－５６．
２４．Ｍａｒｋｓ ＤＩ，Ｐａｉｅｔｔａ ＥＭ，Ｍｏｏｒｍａｎ ＡＶ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＳＭ，Ｂｕｃｋ Ｇ，ＤｅＷａｌｄ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｒｇｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｔｒｉａｌ（ＵＫＡＬＬ ＸＩＩ／ＥＣＯＧ ２９９３）．Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｄｅｃ １０；１１４（２５）：５１３６－４５．
２５．Ａｌｄｏｓｓ Ｉ，Ｂａｒｇｏｕ ＲＣ，Ｎａｇｏｒｓｅｎ Ｄ，Ｆｒｉｂｅｒｇ ＧＲ，Ｂａｅｕｅｒｌｅ ＰＡ，Ｆｏｒｍａｎ ＳＪ．Ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｅｒａｄｉｃａｔｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１７ Ａｐｒ；３１（４）：７７７－８７．
２６．Ｌｅｅ Ｅ－Ｃ，Ｌｉａｎｇ Ｑ，Ａｌｉ Ｈ，Ｂａｙｌｉｓｓ Ｌ，Ｂｅａｓｌｅｙ Ａ，Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ－Ｇｅｒｄｅｓ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌｏｃｉ ｅｎａｂｌｅｓ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１４ Ａｐｒ；３２（４）：３５６－６３．
２７．Ｐｈａｎｓｅ Ｙ，Ｒａｍｅｒ－Ｔａｉｔ ＡＥ，Ｆｒｉｅｎｄ ＳＬ，Ｃａｒｒｉｌｌｏ－Ｃｏｎｄｅ Ｂ，Ｌｕｅｔｈ Ｐ，Ｏｓｔｅｒ ＣＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌｙｚｉｎｇ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａ ｂｙ ｍｕｌｔｉ－ｓｐｅｃｔｒａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ；２０１２．
２８．ｄｅ Ｊｏｎｇ ＲＮ，Ｂｅｕｒｓｋｅｎｓ ＦＪ，Ｖｅｒｐｌｏｅｇｅｎ Ｓ，Ｓｔｒｕｍａｎｅ Ｋ，ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ ＭＤ，Ｖｏｏｒｈｏｒｓｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＩｇＧ Ｈｅｘａｍｅｒｓ ａｔ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｆａｃｅ．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２０１６ Ｊａｎ；１４（１）：ｅ１００２３４４．
２９．Ａｇｎｕｓｄｅｉ Ｖ，Ｍｉｎｕｚｚｏ Ｓ，Ｆｒａｓｓｏｎ Ｃ，Ｇｒａｓｓｉ Ａ，Ａｘｅｌｒｏｄ Ｆ，Ｓａｔｙａｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｏｔｃｈ１ ｉｎ Ｔ－ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１４ Ｆｅｂ；２８（２）：２７８－８８．
３０．Ｊｕｎｇ ＬＫ，Ｒｏｙ ＡＫ，Ｃｈａｋｋａｌａｔｈ ＨＲ．ＣＤ７ ａｕｇｍｅｎｔｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙ．Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２ Ａｐｒ １５；１４１（１）：１８９－９９．
３１．Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ ＭＭ，Ｌａｍｂｒｉｓ ＪＤ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｂｅｈｉｎｄ ｔｈｅ ｓｃｅｎｅｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００７ Ｓｅｐ；１７１（３）：７１５－２７．
３２．Ｋｏｌａ Ａ，Ｂａｅｎｓｃｈ Ｍ，Ｂａｕｔｓｃｈ Ｗ，Ｈｅｎｎｅｃｋｅ Ｍ，Ｋｌｏｓ Ａ，Ｃａｓａｒｅｔｔｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｔｏｐｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ａ Ｃ５ａ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｍＡｂ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｏｆ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ，ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｓｉｔｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ．Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｅｎｇ．１９９６ Ｊｕｎ；２（２）：１１５－２６．
３３．Ｂａｕｍ Ｗ，Ｓｔｅｉｎｉｎｇｅｒ Ｈ，Ｂａｉｒ ＨＪ，Ｂｅｃｋｅｒ Ｗ，Ｈａｎｓｅｎ－Ｈａｇｇｅ ＴＥ，Ｋｒｅｓｓｅｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ＣＤ７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴＨ－６９ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｅｄ ｈｕｍａｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ＡＬＬ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．１９９６ Ｎｏｖ；９５（２）：３２７－３８．
３４．Ｍａｔｌｕｎｇ ＨＬ，Ｂａｂｅｓ Ｌ，Ｚｈａｏ ＸＷ，ｖａｎ Ｈｏｕｄｔ Ｍ，Ｔｒｅｆｆｅｒｓ ＬＷ，ｖａｎ Ｒｅｅｓ ＤＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ Ｋｉｌｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｏｐｓｏｎｉｚｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｔｒｏｇｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１８ Ｊｕｎ ２６；２３（１３）：３９４６－３９５９．ｅ６．
３５．Ｆｒａｎｋｅｌ ＡＥ，Ｌａｖｅｒ ＪＨ，Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ ＭＣ，Ｂｕｒｎｓ ＬＪ，Ｋｅｒｓｅｙ ＪＨ，Ｖａｌｌｅｒａ ＤＡ．Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａｓ ｕｓｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｒｉｃｉｎ Ａ ｃｈａｉｎ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９７ Ｊｕｌ；２６（３－４）：２８７－９８．
３６．ＤｅＡｎｇｅｌｏ ＤＪ，Ｙｕ Ｄ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＬ，Ｃｏｕｔｒｅ ＳＥ，Ｓｔｏｎｅ ＲＭ，Ｓｔｏｐｅｃｋ ＡＴ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００７ Ｊｕｎ １５；１０９（１２）：５１３６－４２．
３７．Ｊａｉｎ Ｎ，Ｌａｍｂ ＡＶ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ，Ｒａｖａｎｄｉ Ｆ，Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ Ｍ，Ｊａｂｂｏｕｒ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｅａｒｌｙ Ｔ－ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＥＴＰ－ＡＬＬ／ＬＢＬ）ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ：ａ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６ Ａｐｒ １４；１２７（１５）：１８６３－９．

用語
ＡＭＬ 急性骨髄性白血病
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞傷害
ＡＤＣＰ 抗体依存性細胞媒介貧食
ＣＡＲ－Ｔ キメラ抗原受容体Ｔ細胞
ＣＤＣ 補体依存性細胞傷害
ＣＥＢＰＡ ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ遺伝子
ＣＲＰ 補体調節タンパク質
ＤＣ 開発候補
ＨＳＣ 造血幹細胞
ｍＡｂ ポリクローナル抗体
ＭＯＡ 作用機序
ＭＲＤ 微小残存病変
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＳｏＣ 標準治療
Ｔａｇｇ 凝集温度
Ｔ－ＡＬＬ Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病
Ｔｍ 融解温度
Ｔ－ＰＬＬ Ｔ細胞前リンパ球性白血病 用語
ＡＭＬ 急性骨髄性白血病
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞傷害
ＡＤＣＰ 抗体依存性細胞媒介貧食
ＣＡＲ－Ｔ キメラ抗原受容体Ｔ細胞
ＣＤＣ 補体依存性細胞傷害
ＣＥＢＰＡ ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ遺伝子
ＣＲＰ 補体調節タンパク質
ＤＣ 開発候補
ＨＳＣ 造血幹細胞
ｍＡｂ ポリクローナル抗体
ＭＯＡ 作用機序
ＭＲＤ 微小残存病変
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＳｏＣ 標準治療
Ｔａｇｇ 凝集温度
Ｔ－ＡＬＬ Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病
Ｔｍ 融解温度
Ｔ－ＰＬＬ Ｔ細胞前リンパ球性白血病

Claims (29)

1. （ａ）配列番号１および４から選択されるＣＤＲＨ１配列、配列番号２および５から選択されるＣＤＲＨ２配列、ならびに配列番号３および６から選択されるＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインと、配列番号１１および１４から選択されるＣＤＲＬ１配列、配列番号１２および１５から選択されるＣＤＲＬ２配列、ならびに配列番号１３および１６から選択されるＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメインと、あるいは
   （ｂ）配列番号６１および６４から選択されるＣＤＲＨ１配列、配列番号６２および６５から選択されるＣＤＲＨ２配列、ならびに配列番号６３および６６から選択されるＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインと、配列番号７１および７４から選択されるＣＤＲＬ１配列、配列番号７２および７５から選択されるＣＤＲＬ２配列、ならびに配列番号７３および７６から選択されるＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメインと
   を含む、ＣＤ７（分化抗原群７）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、
   エフェクター機能有効定常領域を含む、抗体または断片。
2. 前記結合部位が、
   （ａ）配列番号７および６７から選択されるアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨドメイン、
   （ｂ）配列番号１７および７７から選択されるアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬドメイン、ならびに／あるいは
   （ｃ）配列番号１７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号７を含むＶＨドメイン、または
   （ｄ）配列番号７７を含むＶＬドメインと対になっている配列番号６７を含むＶＨドメイン
   を含む、請求項１に記載の抗体または断片。
3. （ａ）配列番号９および６９から選択される重鎖アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、ならびに／または
   （ｂ）配列番号１９および７９から選択される軽鎖アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の抗体または断片。
4. 配列番号８２を含むヒトＣＤ７、および／または配列番号８５を含むカニクイザルＣＤ７、および／または配列番号８６を含むラットＣＤ７に特異的に結合する、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
5. 前記抗体または断片が、配列番号８８、９０、９２、９４、または９６のアミノ酸配列を含むヒト定常領域を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体または断片。
6. 別の標的抗原に特異的に結合する抗原結合部位をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体または断片。
7. 前記標的抗原が、ヒトＣＤ５、ＣＤ１４、またはＣＤ１９である、請求項６に記載の抗体または断片。
8. 対象におけるＣＤ７媒介疾患または状態を治療または予防するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
9. 前記ＣＤ７媒介疾患または状態が、がんである、請求項８に記載の抗体または断片。
10. 前記疾患または状態が、白血病、リンパ腫、血液がん、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、請求項８または９に記載の抗体または断片。
11. 前記抗体または断片が、化学治療または免疫チェックポイント阻害剤と同時にまたは逐次的に前記対象に投与される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の抗体または断片。
12. ある量の抗ＣＤ７抗体または断片とある量の化学治療剤との組み合わせ物であって、前記抗体または断片が、請求項１～７のいずれか一項に記載のものである、組み合わせ物。
13. 前記抗体および／または化学治療剤の複数回用量を含む、請求項１２に記載の組み合わせ物。
14. ヒトにおける白血病を治療するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、または請求項１２もしくは１３に記載の組み合わせ物であって、前記抗体、断片、または組み合わせ物が、ヒトに投与される、抗体、断片、または組み合わせ物。
15. 前記抗体、断片、または組み合わせ物が、ヒトＣＤ５、ＣＤ１４、またはＣＤ１９のアンタゴニストと一緒に前記ヒトに投与される、請求項１４に記載の抗体、断片、または組み合わせ物。
16. 前記白血病が、急性骨髄性白血病もしくはＴ－ＡＬＬであるか、または再発性白血病である、請求項１４に記載の抗体、断片、または組み合わせ物。
17. 前記再発性白血病が、再発性ＡＭＬまたはＴ－ＡＬＬである、請求項１６に記載の抗体、断片、または組み合わせ物。
18. ＣＤ７^＋細胞によって媒介されるヒトまたは動物対象における疾患または状態を前記対象において治療するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、または請求項１２もしくは１３に記載の組み合わせ物であって、前記治療が、前記抗体、断片、または組み合わせ物を前記対象に投与することを含み、ＣＤ７^＋細胞が、標的化および殺傷される、抗体、断片、または組み合わせ物。
19. 前記ＣＤ７^＋細胞が、ＡＤＣＰおよび／またはＣＤＣによって、標的化および殺傷される、請求項１８に記載の抗体、断片、または組み合わせ物。
20. ＣＤ７媒介疾患または状態を治療または予防するために対象に投与するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、または請求項１２もしくは１３に記載の組み合わせ物の使用。
21. 前記ＣＤ７媒介疾患または状態が、がんである、請求項２０に記載の使用。
22. 前記がんが、白血病である、請求項２１に記載の使用。
23. 前記白血病が、Ｔ－ＡＬＬである、請求項２２に記載の使用。
24. 請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、または請求項１２もしくは１３に記載の組み合わせ物、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
25. （ａ）請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片のＶＨドメインおよびＶＬドメインをコードし、
    （ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む、ＶＨドメイン、および配列番号１７のアミノ酸配列を含む、ＶＬドメインをコードし、
    （ｃ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む、ＶＨドメイン、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む、ＶＬドメインをコードし、
    （ｄ）配列番号１０のヌクレオチド配列、および配列番号２０のヌクレオチド配列を含み、
    （ｅ）配列番号７０のヌクレオチド配列、および配列番号８０のヌクレオチド配列を含み、
    （ｆ）請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片の重鎖および軽鎖をコードし、
    （ｇ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードし、あるいは
    （ｈ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする、核酸。
26. 請求項２５に記載の核酸を含むベクター。
27. ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターである、請求項２６に記載のベクター。
28. 請求項２５に記載の核酸または請求項２６もしくは２７に記載のベクターを含む、宿主細胞。
29. 試料中のＣＤ７陽性細胞を検出するためのインビトロアッセイであって、前記アッセイが、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体または断片を単離された血液または血清試料と合わせることと、前記試料に含まれる細胞が前記抗体または断片と特異的に結合することを決定することと、を含む、アッセイ。