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JP7730816B2 - 過剰血管新生に関連する眼疾患を治療する化合物 - Google Patents
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JP7730816B2 - 過剰血管新生に関連する眼疾患を治療する化合物 - Google Patents

過剰血管新生に関連する眼疾患を治療する化合物

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Description

本発明は、眼球の過剰血管新生に関連する疾病または障害であって、例えば、角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、滲出型加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症などの疾病または障害を治療するための化合物および組成物に関する。
ラキニモドおよびタスキニモド
ラキニモドおよびタスキニモドは第２世代キノリン－３－カルボキサミド化合物であり、それぞれ再発多発性硬化症（ＭＳ）および化学療法未実施の転移性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療における経口免疫修飾物質を意図して創薬されたものである。
ラキニモドの効能と安全性については、臨床試験第１～３相で評価が成されており、再発ＭＳ患者において最大０．６ｍｇの日用量で複数年にわたる１４０００人の患者への投与に基づいて作成された既知の臨床安全性プロファイルが存在する。ＭＳにおける臨床開発プログラムのこのデータは、再発ＭＳに広く利用されている評価点で年間再発率について一定した臨床的有益性を示すものであった。ラキニモドによる治療はまた、特定の障害進行指標ともなっている。
タスキニモドの効能と安全性については、国際共同ランダム化プラセボ対照試験の第２相および第３相試験で評価が成されている。第２相および第３相試験では、タスキニモド処置により疾患進行（主要評価項目）が有意に遅延した。
眼障害
多くの眼疾患および眼障害では初期症状がない。無痛のこともあり、疾患がかなり進行するまで患者は視覚の変化に気付かないこともある。したがって、そのような疾患または障害は、予防、治療、および／または進行遅延が非常に重要である。
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、６０歳を超える個体が罹患する深刻な疾患である。先進国世界では、不可逆性の重度視力障害の主要な原因となっている。この疾病では鮮明な中心視力が障害される。中心視力は、対象物をはっきりと視認するために必要であり、また文字を読んだり運転をしたりなど、普通の日常的行動にとって不可欠のものである。ＡＭＤは、目が細部を明確に視認するために必要な網膜中心部の黄斑に悪影響を与える。ＡＭＤには２種類のタイプが存在する、すなわち滲出型（ウエット型）および萎縮型（ドライ型）である。
老化プロセスの一部として経時的に黄斑が弱くなると、萎縮型ＡＭＤでは次第に中心視野が不明瞭になる。このドライ型は、より一般的なものでありＡＭＤ症例の７０～９０％を占めるが、ウエット型に比べてゆっくりと進行する。時間経過にしたがい黄斑機能が低下すると、罹患した眼球において次第に中心視力が失われる。萎縮型ＡＭＤは一般的に両眼が罹患する。萎縮型ＡＭＤの最も一般的な初期兆候の一つはドルーゼンである。
ＡＭＤの滲出型（「ウエット型」）または血管新生型のものは、滲出性ＡＭＤとよばれ、脈絡膜毛細管板の異常な血管増殖（脈絡膜血管新生）のブルッフ膜への進展により、最終的には黄斑下で血液と蛋白質の漏出を起こして失明する。これら血管からの出血、漏出、および傷害により、網膜色素上皮が剥離して光受容体の不可逆性損傷が起こることもあり、未処置のまま放置すると急速に失明することもある。
上述のように、滲出型加齢性黄斑変性症のような過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害は、治療することが非常に望ましい。そのような治療は、黄斑などの眼組織に対する損傷を潜在的に予防または低減することが可能であり、そのような眼疾患または眼障害に罹患した対象の予後を大きく改善するであろう。
本開示は、化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、眼球の過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害を治療するために用いる組成物に関する。本開示の発明者等は意外なことではあったが、眼組織の誘導性血管新生を処置することにより、角膜または脈絡膜のいずれかの血管新生が低減することを見いだした。より具体的には、本発明者等は意外なことではあったが、レーザー誘導性脈絡膜血管新生ラットモデルにおいて、本発明の化合物を含む組成物が脈絡膜血管新生を抑制することを見いだした。本発明者等はまた、マウスモデルの増殖因子刺激性血管新生を処置することにおいて意外な効果を発見した；すなわち、本発明の化合物を含む組成物は血管新生の面積を減少させることが可能であった。これらの所見によって、眼球の過剰血管新生に関連する疾患および障害を治療する完全に新規の方法が可能になり、角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、滲出型加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症などの疾患に罹患した患者にとって、潜在的により良好な予後が得られる可能性がある。
すなわち、本開示は、化学式（Ｉ）～（ＩＸ）のいずれか１つに示される化合物を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する。
本開示の一局面では、以下の化学式（ＩＸ）に示す化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり、
および
Ｒ６は、メチルまたは水素である。
一局面においては、以下の化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物が提供される：
ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチル、およびＲ３は水素であるか、
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルであるか、
Ｒ１がクロロ、Ｒ２が水素、およびＲ３は水素であるか、
もしくは
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２が水素、およびＲ３はトリフルオロメチルである。
本開示の特定の一局面においては、以下の化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＶ）、または化学式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
本開示の特定の一局面においては、以下の群から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
ラキニモド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，８－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，７－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，６－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－Ｎ－ビニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５’－クロロ－１－エチル－１’－メチル－２’Ｈ－スピロ［インドリン－３，３’－キノリン］－２，２’，４’（１’Ｈ）－トリオン、
タスキニモド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，５－ジヒドロキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，６－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，７－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４，８－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。
本開示の一局面では、眼疾患または眼障害を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物を投与することを含む：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６は、メチルまたは水素である。
本開示の一局面では、以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、眼疾患または眼障害を治療する薬剤の製造のための用途を提供する：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６は、メチルまたは水素である。
血管新生が明確に視認できるマウスの眼球の写真。それに重ね合わされている描画は、輪部血管からペレット方向の平均血管長（ＶＬ）および連続円周距離（時計フェース内の時間幅＝ＣＨ）の計測法を示したものである。 ＶＥＧＦで誘導した角膜内血管新生の阻害。Ｌａｑｕｉｎ．＝ラキニモド。５ｍｇ／ｋｇのアバスチンで１００％阻害する（参照）。０．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日２回）では阻害が起こらない。２．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日２回）で、４６％阻害する。０．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日４回）で、８％阻害する。２．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日４回）で、５０％阻害する。 ｂＦＧＦで誘導した角膜内血管新生の阻害。Ｌａｑｕｉｎ．＝ラキニモド。４０ｍｇ／ｋｇのＳｕｔｅｎｔで、８０％阻害する。０．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日２回）で、１１％阻害する。２．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日２回）で、３５％阻害する。０．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日４回）で、３７％阻害する。２．５ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド（１日４回）で、５６％阻害する。 平均血管長に対する正規化した効果量。担体の平均効果量が０％であり陽性対照スルフォラファンの平均効果量は１００％であるとして、データを正規化した。Ｅｙｌｅａは、効果量を増加させる傾向があった（効果量１８％）。被検化合物ＡＢＲ２１５１７４は、担体に比較して効果量を有意に増加させた（効果量８８．２％）。被検化合物ＡＢＲ２１５０６２は、効果量を増加させる傾向があった（効果量５３％）。
定義
用語「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、１、２、３、または４つの炭素原子および複数の水素原子を含む、あるいはそれらから成る部分を意味する。Ｃ１～Ｃ４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ビニル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ－ブチルが挙げられる。
「ラキニモド」または「ＡＢＲ－２１５０６２」は、化学式（ＩＩ）の化合物を意味する：
「タスキニモド」は、化学式（ＩＩＩ）の化合物を意味する：
「ＡＢＲ－２１５１７４」は、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸フェニルアミド、すなわち化学式（ＩＶ）の化合物を意味する：
「ＡＢＲ－２１５６９１」は、４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、すなわち化学式（Ｖ）の化合物を意味する：
「血管新生（ｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）」および「血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）」は、新たに血管が形成するプロセスを意味する。「血管新生（ｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）」および「血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）」は、本明細書中で同義語として用いられる。
本明細書中の「眼球の血管新生（ｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ）」は、眼球血管新生（ｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）と同義語である。
「過剰血管新生」は、罹患組織の正常機能にとって有害な程度に血管新生が起こることを意味する。そのような過剰血管新生は、眼疾患または眼障害（角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、虚血性視神経症、網膜血管新生、および滲出型加齢性黄斑変性症など）の進行中におこる、あるいはこれら疾患の影響として起こるものである。
本開示の文脈において、用語「眼球の過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害」および「眼球の血管新生に関連する眼疾患または眼障害」は、眼球の１種類以上の組織の血管新生、例えば該血管新生が罹患組織の正常機能にとって有害である組織の血管新生に起因する、および／または、血管新生の原因であると当業者が見なす任意の眼疾患または眼障害を意味する。そのような疾患または障害によって失明することもある。
「治療」は通常、眼疾患または眼障害の進行または重症度についてそれを阻害する、阻止する、抑制する、および遅延させる、停止させる、または逆戻りさせることを含むことを意味する。
血管新生に関して、用語「程度」は血管新生の重症度を意味する。そのような血管新生の程度は、新生血管面積、血管新生領域内の血管量、血管新生領域内の血管長、または血管新生領域内の血管厚などの複数の異なる測定可能パラメーターを用いて評価することができる。
「ラキニモド担体」は、ラキニモドに利用する担体を意味する。該担体はラキニモドを含んでいない。
「ＶＥＧＦ」は血管内皮増殖因子を意味する。哺乳動物において、ＶＥＧＦファミリーは５種類のメンバーを含む；すなわち、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、および胎盤増殖因子（ＰＧＦ）である。ＶＥＧＦはＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）に結合することによって細胞応答を刺激する。
「ｂＦＧＦ」は塩基性線維芽細胞増殖因子を意味する。
利用する化合物および組成物
本開示の一実施態様においては、以下の化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチル、およびＲ３は水素であるか、
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルであるか、
Ｒ１がクロロ、Ｒ２が水素、およびＲ３は水素であるか、
もしくは
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２が水素、およびＲ３はトリフルオロメチルである。
本開示のさらなる一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、眼疾患または眼障害を治療する用途の組成物を提供するが、ここでＲ１はクロロ、Ｒ２はエチル、およびＲ３は水素である。Ｒ１がＣｌ、Ｒ２がエチル、およびＲ３がＨである該化合物の一般名はラキニモドである。
本開示のまたさらなる一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、眼疾患または眼障害を治療する用途の組成物を提供するが、ここでＲ１はメトキシ、Ｒ２はメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルである。Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルである該化合物の一般名はタスキニモドである。
一つの実施態様においては、眼疾患または眼障害を治療する方法であって、以下の化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を治療有効量で含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する：
ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチル、およびＲ３は水素であるか、
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルであるか、
Ｒ１がクロロ、Ｒ２が水素、およびＲ３は水素であるか、
もしくは
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２が水素、およびＲ３はトリフルオロメチルである。
一実施態様において、本開示は化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、眼疾患または眼障害を治療する薬剤の製造のための用途に関する：
ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチル、およびＲ３は水素であるか、
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルであるか、
Ｒ１がクロロ、Ｒ２が水素、およびＲ３は水素であるか、
もしくは
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２が水素、およびＲ３はトリフルオロメチルである。
ラキニモドおよびタスキニモドの代謝産物についても本明細書中に開示する。ラキニモドおよびタスキニモドは、対象に投与すると代謝される。本明細書中に開示するような特定の代謝産物は治療活性を有する。本開示の一実施態様においては、ラキニモド、タスキニモド、またはその活性代謝産物を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する。本開示の一実施態様においては、ラキニモドまたはその活性代謝産物を、それを必要とする対象に投与する。別の一実施態様においては、タスキニモドまたはその活性代謝産物を、それを必要とする対象に投与する。
ラキニモドの代謝産物としては、キノリン水酸化（様々な部位で）、キノリン脱メチル化、アニリン脱エチル化、およびパラ配位でのアニリン水酸化によって生成するものが挙げられる。ラキニモドの代謝産物の具体的な例としては、以下が挙げられる：
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，８－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，７－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，６－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－Ｎ－ビニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
５’－クロロ－１－エチル－１’－メチル－２’Ｈ－スピロ［インドリン－３，３’－キノリン］－２，２’，４’（１’Ｈ）－トリオン。
本開示の好ましい一実施態様においては、ラキニモド代謝産物である５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸フェニルアミド、ＡＢＲ－２１５１７４）を提供する。
タスキニモドの代謝産物としては、アニリン脱メチル化、キノリン－Ｎ脱メチル化、およびキノリン－Ｏ脱メチル化によって生成するものが挙げられる。タスキニモドの代謝産物の具体的な例としては、以下が挙げられる：
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，５－ジヒドロキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，６－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，７－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４，８－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。
本開示の好ましい一実施態様においては、タスキニモドの代謝産物である４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドを提供する。
本開示の好ましい一実施態様においては、該化合物は、ラキニモド、タスキニモド、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸フェニルアミド（化学式（ＩＶ）の化合物）および４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化学式（Ｖ）の化合物）から成る群から選択される。
本開示の一実施態様においては、以下の群から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供するが、ここで該眼疾患または眼障害は眼球の過剰血管新生に関連する：
ラキニモド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，８－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，７－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，６－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－Ｎ－ビニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
５’－クロロ－１－エチル－１’－メチル－２’Ｈ－スピロ［インドリン－３，３’－キノリン］－２，２’，４’（１’Ｈ）－トリオン、
タスキニモド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，５－ジヒドロキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，６－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，７－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４，８－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。
本開示の一実施態様においては、眼疾患または眼障害を治療する方法を提供するが、該方法は、以下の群から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩を治療有効量で含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法である：
ラキニモド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，８－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，７－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，６－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－Ｎ－ビニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５’－クロロ－１－エチル－１’－メチル－２’Ｈ－スピロ［インドリン－３，３’－キノリン］－２，２’，４’（１’Ｈ）－トリオン、
タスキニモド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，５－ジヒドロキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，６－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，７－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４，８－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。
本開示の一実施態様においては、以下の群から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩の用途であって、眼疾患または眼障害を治療する薬剤の製造のための用途を提供する：
ラキニモド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，８－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，７－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，６－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－Ｎ－ビニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５’－クロロ－１－エチル－１’－メチル－２’Ｈ－スピロ［インドリン－３，３’－キノリン］－２，２’，４’（１’Ｈ）－トリオン、
タスキニモド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，５－ジヒドロキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，６－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，７－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４，８－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。
本開示の一実施態様においては、以下の化学式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
ここでＲ１はクロロであり；
Ｒ２はエチルまたは水素であり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ５は水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
本開示の一実施態様においては、以下の化学式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
ここでＲ１はメトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２はメチルまたは水素であり；
Ｒ３はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
本開示の一実施態様においては、以下の化学式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供する：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
および
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択される。
以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
本開示の一実施態様においては、眼疾患を治療する方法を提供するが、該方法は本明細書中に開示するような化学式（ＶＩ）、化学式（ＶＩＩ）、化学式（ＶＩＩＩ）、または化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を治療有効量で含む組成物を投与することを含む。
本開示の一実施態様においては、本明細書中に開示するような化学式（ＶＩ）、化学式（ＶＩＩ）、化学式（ＶＩＩＩ）、または化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、眼疾患または眼障害を治療する薬剤の製造のための用途を提供する。
眼組織の過剰血管新生
本開示は、眼球の過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害の治療に関する。そのような血管新生は、眼球への外部刺激（過剰ストレスなど）に応答して起こることがある。また血管新生は加齢の自然な結果として起こることもある。特定の眼組織の血管新生は視力にとって有害となり得る。眼球は、角膜、虹彩、毛様体、脈絡膜、網膜、または黄斑などの複数の異なる組織から成る。これらの組織はそれぞれ血管新生の対象となることがある。
本開示の一実施態様においては、対象を治療するための化合物が提供されるが、ここで該対象は角膜、虹彩、毛様体、脈絡膜、網膜、または黄斑の血管新生に罹病している。
本開示の一実施態様においては、対象を治療するための化合物が提供されるが、ここで該対象は角膜、虹彩、または毛様体などの眼球前部組織の血管新生に罹病している。視力機能にとっては角膜が透明であることが重要である。したがって、角膜の血管新生は人の視力にとって有害である。すなわち、好ましい実施態様において、本開示は、角膜内血管新生を治療するために本開示の化合物を含む組成物を提供する。
本開示の一実施態様において、眼疾患または眼障害は、角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、滲出型加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症から成る群から選択される。
本開示の一実施態様において、眼疾患または眼障害は眼球の過剰血管新生に関連する。本開示の一実施態様において、眼疾患または眼障害は、眼球の過剰血管新生に関連する角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、滲出型加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、または虚血性視神経症である。
網膜症は、視覚障害を引き起こすことのある網膜の損傷である。網膜症は、網膜血管障害または異常な血流に起因する網膜の損傷を指すこともある。したがって、本開示の一実施態様においては、対象を治療するための化合物を提供するが、ここで該対象は増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、または虚血性視神経症に罹患している。糖尿病は網膜症の主要原因であり、糖尿病性網膜症は労働年齢の人々における失明の主たる原因の一つである。したがって、本開示の一実施態様においては、対象を治療するために本開示の化合物を含む組成物を提供するが、ここで該対象は増殖性糖尿病網膜症に罹患している。
本開示の一実施態様においては、対象を治療する化合物を提供するが、ここで該対象は、脈絡膜、網膜、または黄斑などの眼球後部組織の血管新生に罹病している。網膜の機能は、水晶体が集光した光を受け取り、それを神経シグナルに変換して、視覚認識のためにシグナルを脳に伝達することである。したがって、網膜の破壊は血管新生など、如何なるものであっても、人の視力に悪影響を及ぼし得る。すなわち、本開示の好ましい実施態様においては、網膜血管新生に罹病した対象の治療のために本開示の化合物を含む組成物を提供する。
黄斑は網膜の中心領域である。光の状態が良好であり得る中心部の高解像度色覚に黄斑が重要な役割を果たす。黄斑に障害が起こると中心視力が失われ、人が字を読んだり他人の顔を識別したりする能力に重大な悪影響を及ぼし得る。したがって、本開示の最も好ましい実施態様では、黄斑の血管新生に罹病している対象の治療のために本開示の化合物を含む組成物を提供する。黄斑の血管新生は、滲出型加齢性黄斑変性症としても知られている。したがって、本開示の最も好ましい実施態様では、滲出型加齢性黄斑変性症に罹患している対象の治療のために本開示の化合物を含む組成物を提供する。本開示の一実施態様において、滲出型加齢性黄斑変性症は眼球の過剰血管新生に関連する。
本開示の好ましい実施態様において、用語「眼球の過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害」は、ブドウ膜炎も結膜炎も含まない。
本開示の組成物とＶＥＧＦ阻害剤との併用投与
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は血管形成を刺激する。ＶＥＧＦ阻害剤はＶＥＧＦを結合することにより組織の血管新生を低減する効果を有する。あるいは、ＶＥＧＦ阻害剤はＶＥＧＦ受容体に結合することによりＶＥＧＦの活性に影響を与えることがある。
眼球の過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害などの眼疾患または眼障害の治療のために、本開示の組成物をＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与してもよい。そのような併用療法は、本開示の組成物および／またはＶＥＧＦ阻害剤単独で用いるよりも、眼疾患または眼障害の治療において潜在的により効果的である。したがって、本開示の一実施態様においては、本開示の化合物をＶＥＧＦ阻害剤の投与と組み合わせて投与することによって、眼疾患または眼障害を治療する。
ＶＥＧＦ阻害剤は、抗体、抗体由来断片、組換え蛋白質および組換え融合蛋白質（アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ブロルシズマブ、アビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）、コンバーセプト、およびファリシマブなど）を含む。したがって、本開示の一実施態様においては、本開示の化合物をアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ブロルシズマブ、アビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）、コンバーセプト、またはファリシマブの投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。好ましい一実施態様においては、本開示の化合物をアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、またはブロルシズマブの投与と組み合わせて投与することによって、眼疾患または眼障害を治療する。
組換え蛋白質であるアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ）はＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、およびＰＧＦに対して親和性を有する。このＶＥＧＦ阻害剤は滲出性ＡＭＤの治療に効果的であることが示されている。本開示の好ましい一実施態様においては、本開示の化合物をアフリベルセプトの投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。
モノクローナル抗体断片であるラニビズマブはＶＥＧＦ－Ａに対して親和性を有する。この抗体断片は滲出性ＡＭＤの治療に効果的であることが知られている。本開示の一実施態様においては、本開示の化合物をラニビズマブの投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。
ベバシズマブ（アバスチン）は、ＩｇＧ１を基盤とする抗体でありＶＥＧＦ－Ａに結合する。ベバシズマブは滲出性ＡＭＤの治療に効果的であることが示されている。したがって、本開示の一実施態様においては、本開示の化合物をベバシズマブの投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。
ブロルシズマブはＶＥＧＦ－Ａに親和性を有するｓｃ抗体断片である。本開示の一実施態様において、本開示の化合物をベバシズマブの投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患を治療する。
ペプチドであるアビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）は既知のＶＥＧＦ－Ａ阻害剤である。本開示の一実施態様においては、本開示の化合物をアビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）の投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。
コンバーセプトはＶＥＧＦ－Ａに親和性を有する組換え融合蛋白質である。すなわち、本開示の一実施態様において、本開示の化合物をコンバーセプトの投与と組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。
二重特異性モノクローナル抗体であるファリシマブは、アンジオポエチン－２とＶＥＧＦ－Ａの両方の活性を調節する。すなわち、本開示の一実施態様においては、本開示の化合物をファリシマブと組み合わせて投与することにより、眼疾患または眼障害を治療する。
本開示の一実施態様においては、本開示の組成物が血管形成阻害剤を含む、あるいは本開示の組成物を血管形成阻害剤と組み合わせて投与する。本開示の特定の一実施態様において、血管形成阻害剤はアフリベルセプトである。
本開示の一実施態様においては、本開示の化合物を含む組成物を局所、経口、硝子体内、結膜下、眼球後部、前房内、または全身性経路で、それを必要とする対象に投与してもよい。
眼疾患および／または眼障害などの、身体の一部分のみに限局する疾病または障害の治療において、その疾病または障害を対象とする薬剤が、疾病または障害の部位に主に局在することを可能とする経路で該薬剤を投与することは、有益であり得る。したがって、本開示の好ましい一実施態様においては、本開示の化合物を含む組成物を、局所、硝子体内、結膜下、眼球後部、または前房内の経路で、それを必要とする対象に投与してもよい。
本開示の一実施態様においては、本開示の組成物の全身投与が達成される方法で該組成物を投与する。本開示のさらなる一実施態様においては、本開示の組成物の投与は経口投与である。
対象に薬剤を頻回投与する必要がある疾病または障害の治療においては、自己投与が可能な方法で、薬剤を製剤化するならば、それは有益であり得る。自己投与に好適な製剤の種類については、当業者であれば理解するであろう。
本明細書中で概説するように、本発明の組成物をＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与してもよい。すなわち、一実施態様においては、本開示の組成物およびＶＥＧＦ阻害剤を、同一の製剤に含めることによって同時に投与する。
本明細書中に記載の併用療法は、本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤の両方を含む組成物に限定されるものではない。あるいは、本発明の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤を異なる製剤として投与してもよい。本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤を個別の製剤として投与することの選択は、本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤の好ましい投与計画がそれぞれ異なることによるものであり得る。例えば、ＶＥＧＦ阻害剤は数ヶ月毎になど、低頻度で投与することがより好ましいが、本開示の化合物は毎日または毎週など、頻回に投与することが有益である場合もある。また、本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤を個別の製剤として投与することの選択は、開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤が同一種類の投与経路が好適ではないことによるものであり得る。例えば、本開示の化合物は、特に局所投与などの、ある１種類の投与経路に好適な場合もあるが、ＶＥＧＦ阻害剤は、硝子体内注射などの、第２の種類の投与経路が好適である場合もある。したがって、一実施態様においては、本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤をそれぞれ異なる製剤に含めて、各製剤を異なる頻度で投与する。別の一実施態様においては、本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤をそれぞれ異なる製剤に含めて、各製剤を異なる投与経路を用いて投与する。
ＶＥＧＦ阻害剤は典型的には、眼球の血管新生に関連する眼疾患または眼障害などの、眼疾患または眼障害を治療するために硝子体内注射で投与する。硝子体内注射は病院または一般開業医の医院で行われることが多い。眼球の血管新生に関連する疾患の治療において行われる硝子体内注射は典型的には、例えば毎月、３か月毎、または６か月毎などの、数か月の頻度で行われる。硝子体内注射は局所麻酔下で実施する。硝子体内注射の有害効果としては、眼圧亢進、飛蚊症、炎症、出血、角膜損傷、網膜損傷または周囲神経の損傷、および感染が挙げられる。さらに、注射処置のために数ヶ月毎に一般開業医の医院または病院へ通院する必要があり、それが不都合な場合もある。また人によっては、硝子体内注射を受けるのが不快だったり不愉快だったりすることもある。ＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射前、注射の時点、または硝子体内注射と硝子体内注射との間の期間に、本開示の化合物で局所治療を行うことによって、ＶＥＧＦ注射がさらに必要となるまでの期間が延長することもある。したがって、本開示の一実施態様においては、眼疾患または眼障害（眼球の過剰血管新生に関連する眼疾患または眼障害など）を、本開示の化合物を含む組成物で局所処置することによって、ＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射のみを単独で用いた場合よりも、ＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射の必要性がさほど頻回ではなくなるという結果をもたらす。さらに、一実施態様においては、本開示の化合物およびＶＥＧＦ阻害剤を異なる組成物に含めるが、その場合に、本開示の化合物を含む組成物の投与によって、眼疾患または眼障害の治療が成されて、硝子体内ＶＥＧＦ阻害剤注射を必要とする頻度が減少する。
治療
本開示の一実施態様においては、本開示の化合物を含む組成物を提供する。さらなる一実施態様においては、本開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。
眼球への薬剤投与には異なる経路が存在する。例えば、眼球へ薬剤を局所投与してもよい。すなわち、一実施態様においては、本開示の化合物を含む組成物を眼球へ局所投与する。眼球への投与に好適な投与経路の種類については、当業者であれば理解するであろう。
本開示の一実施態様においては、本開示の化合物を含む組成物を経口投与する。
本開示の一実施態様においては、以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物を提供するが、ここで該眼疾患または眼障害は滲出型加齢性黄斑変性症である：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
本開示の一実施態様においては、対象の滲出型加齢性黄斑変性症を治療する方法を提供するが、該方法は以下の化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む：
ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチル、およびＲ３は水素であるか；
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルであるか；
Ｒ１がクロロ、Ｒ２が水素、およびＲ３は水素であるか；
もしくは
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２が水素、およびＲ３はトリフルオロメチルである。
さらなる一実施態様において、本開示は対象の滲出型加齢性黄斑変性症を治療する方法を提供するが、該方法はラキニモドを該対象に投与することを含む。別の一実施態様において、本開示は滲出型加齢性黄斑変性症を治療する方法を提供するが、該方法は治療有効量のタスキニモドを該対象に投与することを含む。さらに別の一実施態様において、本開示は滲出型加齢性黄斑変性症を治療する方法を提供するが、該方法は治療有効量のＡＢＲ－２１５６９１を該対象に投与することを含む。さらに別の一実施態様において、本開示は滲出型加齢性黄斑変性症を治療する方法を提供するが、該方法は治療有効量のＡＢＲ－２１５１７４を該対象に投与することを含む。
本明細書中に開示の化合物は薬剤の製造に用いてもよい。すなわち、本発明の一実施態様においては、以下の化学式（Ｉ）の化合物を、滲出型加齢性黄斑変性症を治療する薬剤の製造に用いる：
ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチル、およびＲ３は水素であるか；
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２がメチル、およびＲ３はトリフルオロメチルであるか；
Ｒ１がクロロ、Ｒ２が水素、およびＲ３は水素であるか；
もしくは
Ｒ１がメトキシ、Ｒ２が水素、およびＲ３はトリフルオロメチルである。
別の一実施態様においては、滲出型加齢性黄斑変性症を治療する薬剤の製造にラキニモドを用いる。さらに別の一実施態様においては、滲出型加齢性黄斑変性症を治療する薬剤の製造にタスキニモドを用いる。さらに別の一実施態様においては、滲出型加齢性黄斑変性症を治療する薬剤の製造にＡＢＲ－２１５１７４を用いる。さらに別の一実施態様においては、滲出型加齢性黄斑変性症を治療する薬剤の製造にＡＢＲ－２１５６９１を用いる。
項目
項目１：以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
項目２：項目１の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の化学式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
および
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択される。
項目３：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の化学式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
ここでＲ１はメトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２はメチルまたは水素であり；
Ｒ３はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
項目４：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の化学式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
ここでＲ１はクロロであり；
Ｒ２はエチルまたは水素であり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
項目５：５’－クロロ－１－エチル－１’－メチル－２’Ｈ－スピロ［インドリン－３，３’－キノリン］－２，２’，４’（１’Ｈ）－トリオンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって、眼疾患または眼障害の治療に用いる組成物。
項目６：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の群から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
ラキニモド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，８－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，７－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－４，６－ジヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－Ｎ－ビニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド，
タスキニモド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，５－ジヒドロキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，６－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
４，７－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
および
４，８－ジヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。
項目７：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
ここでＲ１はクロロであり；
Ｒ２はエチルまたは水素であり；
および
Ｒ３は水素であり；
あるいは
Ｒ１はメトキシであり；
Ｒ２はメチルまたは水素であり；
および
Ｒ３はトリフルオロメチルである。
項目８：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物がラキニモドまたは薬学的に許容可能なその塩である、組成物。
項目９：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物がタスキニモドまたは薬学的に許容可能なその塩である、組成物。
項目１０：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の化学式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
項目１１：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が以下の化学式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物：
項目１２：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、滲出型加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症から成る群から選択される、組成物。
項目１３：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、および角膜パンヌスから成る群から選択される、組成物。
項目１４：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が角膜内血管新生である、組成物。
項目１５：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症から成る群から選択される、組成物。
項目１６：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が増殖性糖尿病網膜症である、組成物。
項目１７：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が未熟児網膜症である、組成物。
項目１８：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が虚血性視神経症である、組成物。
項目１９：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、および滲出型加齢性黄斑変性症から成る群から選択される、組成物。
項目２０：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が脈絡膜血管新生である、組成物。
項目２１：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が網膜血管新生である、組成物。
前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が滲出型加齢性黄斑変性症である、組成物。
項目２２：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害がブドウ膜炎でも結膜炎でもない、組成物。
項目２３：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が眼球の過剰血管新生に関連する、組成物。
項目２４：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物がアフリベルセプトなどの血管形成阻害剤を含む、あるいは該組成物をアフリベルセプトなどの血管形成阻害剤と組み合わせて投与する、組成物。
項目２５：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物を１種類以上のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与する、組成物。
項目２６：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物を１種類のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与する、組成物。
項目２７：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物が１種類のＶＥＧＦ阻害剤をさらに含む、組成物。
項目２８：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物が１種類のＶＥＧＦ阻害剤をさらに含む、組成物。
項目２９：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤が、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ブロルシズマブ、アビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）、コンバーセプト、およびファリシマブから成る群から選択される、組成物。
項目３０：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤が、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびブロルシズマブから成る群から選択される、組成物。
項目３１：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がアフリベルセプトである、組成物。
項目３２：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がラニビズマブである、組成物。
項目３３：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がベバシズマブである、組成物。
項目３４：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がブロルシズマブである、組成物。
項目３５：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がアビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）である、組成物。
項目３６：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がコンバーセプトである、組成物。
項目３７：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤がファリシマブである、組成物。
項目３８：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物が少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、あるいは該組成物を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与する、組成物。
項目３９：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が、局所、経口、硝子体内、結膜下、眼球後部、前房内、または全身性である、組成物。
項目４０：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が局所である、組成物。
項目４１：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が経口である、組成物。
項目４２：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が硝子体内である、組成物。
項目４３：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が結膜下である、組成物。
項目４４：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が眼球後部である、組成物。
項目４５：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が前房内である、組成物。
項目４６：前記項目のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が全身性である、組成物。
項目４７：滲出型加齢性黄斑変性症を治療する方法であって、該方法が、以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を治療有効量で含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
項目４８：以下の化学式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、眼疾患または眼障害を治療する薬剤の製造のための用途：
ここでＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１～Ｃ４アルキル（メチル、エチル、またはビニルなど）から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロおよびクロロから成る群から選択されるが、ただしＲ３がフルオロおよびクロロから選択される場合には、Ｒ４がフルオロおよびクロロからのみ選択され；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシであり；
および
Ｒ６はメチルまたは水素である。
実施例１：レーザー誘導性脈絡膜血管新生ラットモデルにおける脈絡膜血管新生の抑制
試験の設計
４８匹のブラウンノルウェー有色ラットを８動物ずつ６群に分割した。０日目に５３２ｎｍのアルゴンレーザー光凝固装置（サイズ７５μｍのスポットを６個；１５０ｍＷで０．１秒間）を用いて右目に脈絡膜血管新生を誘導した。０日目（Ｄ０）のＣｈＮＶ（脈絡膜血管新生）誘導直後から２１日目（試験の最終日）まで、試験項目の物質を１日３回点眼投与または１日２回経口投与した。対照項目である担体は、０日目の血管新生誘導直後から２１日目まで１日３回点眼投与し、参照項目である（オリーブ油中の）デキサメサゾンは毎日経口投与した。１４日目と２１日目に、ハイデルベルグ社製の網膜血管造影装置（ＨＲＡ）を用いて右目眼底の新生血管を評価した。インビボ期間の終わりに、イソレクチン－Ｂ４で標識した脈絡膜の平坦化封入試料上で病変サイズを計測した。
血管新生の誘導
０日目に、キシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の混合液を用いた筋肉注射で、動物を麻酔した。０．５％トロピカミドを一滴点眼することによって、右目の瞳孔を散大させた。次いで、アルゴンレーザー光凝固装置（５３２ｎｍ；１５０ｍＷで０．１秒間）を用い、コンタクトレンズを装着して細隙灯から視神経円板の周囲の主な血管分枝間の６か所に脈絡膜焼灼（７５μｍのスポットサイズ）を行った。レーザー処置時に生じるバブルにより、ブルッフ膜破裂を確認した。
投与経路と投与法
０日目（誘導直後）から２１日目（試験の最終日）まで、試験項目、対照項目、または参照項目の物質を点眼（各１０μＬ）局所投与または経口経路（１ｍＬ／ｋｇ）で投与した。試験項目および対照項目は、点眼では１日３回および経口投与では１日２回投与した。参照項目は１日１回経口投与した。
体重
試験開始前、次いで毎週１回、全動物の体重を記録した。
フルオレセイン血管造影
フルオレセイン血管造影は、ＨＲＡ（ハイデルベルグ社のＲｅｔｉｎａｌ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈ）を用いて１４日目および２１日目に実施した。麻酔（ＣｈＮＶ誘導に用いたものと同一の混合液）して瞳孔散大後に、２６－Ｇインスリン注射筒を用いて１０％フルオレセインナトリウム塩を２５０μＬ／１００ｇ（体重）で皮下に注射し、色素注入１０分後にフルオレセインの写真像を記録した。
フルオレセイン血管造影法による評価
アンジオグラム上でフルオレセイン漏出を、２人の検査担当者が盲検方式で検査し、以下の様に評点化した。
スコア０、漏出なし；
スコア１、わずかな染色；
スコア２、中程度の染色；
スコア３、強い染色。
特定病変に与えられた２つのスコアが一致しない場合には、高い方のスコアを分析に用いた。
データ処理
ＨＲＡで視覚化した各動物の病変のスコア評価および平坦化封入試料のスコア評価に関しては、マン・ホイットニーのＵ検定または適切な統計モデルを用いた統計分析を行った。
動物の行動と死亡率
全動物の一般的な行動と外観を観察して、生データとして記録した。特別な徴候は認められず、動物の一般的行動および外観は正常であった。全動物が予定の安楽死まで生存した。
動物の体重
誘導と処置の前（ベースライン）に動物の体重を記録し、その後、毎週１回記録した。動物の体重は正常範囲内であり、そのベースラインは１６６～２０２ｇ（最小値－最大値、ｎ＝４８）であった。２１日目では、試験項目と対照項目との間に有意差は認められなかった。参照項目（デキサメタゾン）で処置した動物は、試験期間中２１％の体重減少を示した。この減少は、経口投与コルチコステロイドに予想される有害作用である。
血管造影による評価
フルオレセイン血管造影（ＦＡ）は各病変の蛍光強度に基づいて評点化した。各処置群に関しては、結果を時点に対する群内平均スコアで表した。表１は、１４日目および２１日目に１０分の時点で記録したＦＡの評価をまとめたものである（群当たりの動物数：ｎ＝８、右目）。クラスカル・ウォリス検定、次いでマン・ホイットニーの多重比較Ｕ検定（試験群、対照群または参照群のそれぞれを比較するために用いた）によって、個々の強度スコアの中央値について統計分析を実施した。
結論
担体処理動物の１４日目および２１日目において、それぞれ、評価したスポットの６３％および６６％に漏出が認められたが、このことはＣｈＮＶ（脈絡膜血管新生）が起こり、それが継続していたことを示している。しかし、ラキニモドを毎日局所投与した場合には、血管漏出の効果的な低減が認められ、このことはラキニモドがＣｈＮＶを効果的に低下させたことを示唆している。
実施例２：ＶＥＧＦ誘導性血管新生およびｂＦＧＦ誘導性血管新生の抑制
血管新生面積の評価法
血管新生面積は以下の式を用いて測定することができる：
面積＝０．２・ＶＬ・ＣＨ・π
ここで、血管長（ＶＬ）および連続円周距離（時計フェース内の時間幅＝ＣＨ）は、図１の定義のように計測する。
ＶＥＧＦ誘導性角膜内血管新生のラキニモド処置
血管新生を誘導するために、刺激剤（ＶＥＧＦ）および結合剤（スクラルファート）を用いてハイドロン・ペレット（Ｈｙｄｒｏｎ ｐｅｌｌｅｔ）を調製した。
６～８週齢のＣＲメスＣ５７ＢＬ／６マウス５３匹を、外科手術の準備として９０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール腹腔内投与で麻酔した。一方の眼球に切開を施し、その角膜ポケット内にペレットを挿入することによって、角膜に血管新生を誘導した。眼球の炎症または感染の徴候については慎重にモニターした。
調剤としてラキニモドのＤＩ水（脱イオン水）溶液、担体（ＤＤＷ＝２回蒸留水）、およびアバスチン（陽性対照）を、ペレットを含む眼球に直接適用した。８日目に血管新生を評価した。処置レジメンを表２に示す。結果を表３および図２に示す。
ＶＥＧＦ誘導性角膜内血管新生のラキニモド投与処置は、用量依存性効果を示した。低用量（０．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、第４群）の場合には、何らの阻害も起こらなかった。投与頻度を増やすことによってのみ、わずかに阻害が認められた（０．５ｍｇ／ｋｇ、１日４回、第６群、８％阻害）。用量を増やすことによって、１日当たり低頻度投与（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、第５群、４６％阻害）でも、高頻度投与（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日４回、第７群、５０％阻害）でも、いずれも良好な血管新生阻害が得られた。
ｂＦＧＦ誘導性角膜内血管新生のラキニモド処置
血管新生を誘導するために、刺激剤（ｂＦＧＦ）および結合剤（スクラルファート）を用いてハイドロン・ペレットを調製した。
６～８週齢のＣＲメスＣ５７ＢＬ／６マウス４７匹を、外科手術の準備として９０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール腹腔内投与で麻酔した。一方の眼球に切開を施し、その角膜ポケット内にペレットを挿入することによって、角膜に血管新生を誘導した。眼球の炎症または感染の徴候については慎重にモニターした。
調剤としてラキニモドのＤＩ水（脱イオン水）溶液、担体（ＤＤＷ＝２回蒸留水）、およびアバスチン（陽性対照）を、ペレットを含む眼球に直接適用した。６日目に血管新生を評価した。処置レジメンを表４に示す。結果を表５および図３に示す。
結論
ｂＦＧＦ誘導性角膜内血管新生のラキニモド投与処置は、用量依存性効果を示した。低用量（０．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、第４群）では血管新生を１１％阻害したが、高用量（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、第５群）の場合には血管新生を３５％阻害した。投与頻度を増やすことによって阻害はさらに強まり、高頻度低用量（０．５ｍｇ／ｋｇ、１日４回、第６群）では低頻度高用量（第５群）と同程度の阻害（３７％）であった。高頻度高用量（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日４回、第７群）で毎日投与した場合には、血管新生がさらに阻害された（５６％）。
実施例３：ＬＰＳ－活性化小神経膠細胞が誘導するヒト網膜微小血管内皮細胞管形成に対して、ラキニモドおよびＡＢＲ－２１５１７４は効果を有する
方法
以下の実験群を試験に含めた：
第１群：対照（担体、０．１％ＤＭＳＯ）
第２群：スルフォラファン（１０μＭ、陽性対照、抗血管形成効果）
第３群：アフリベルセプト（「Ｅｙｌｅａ」４０μｇ／ｍｌ、陽性対照、部分的な抗血管形成効果）
第４群：ＡＢＲ－２１５１７４（０．１μＭ）
第５群：ＡＢＲ－２１５０６２（１０μＭ）
ヒト網膜微小血管内皮細胞（ＨＲＭＥＣ）は、Ｎｅｕｒｏｍｉｃｓから購入し（カタログ番号ＨＥＣ０９、Ｌｏｔ＃２８７２）、製造元の指示にしたがって培養した。内皮細胞増殖因子（カタログ番号ＥＫＧ００１、Ｌｏｔ＃ＥＧＫ００１２５）を含む内皮増殖培地（カタログ番号ＥＫＧ００１、Ｌｏｔ＃ＥＫＧ００１１９０２２６９）を用いて、ＡｌｐｈａＢｉｏｃｏａｔをコーティングしたＴ２５フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養を行った。
脳由来の初代ヒト小神経膠細胞をＣｅｌｐｒｏｇｅｎから購入し（カタログ番号３７０８９－０１、Ｌｏｔ＃１６１４４５４－０１）、ポリＬリジン（ＰＬＬ、５０ｍｇ／ｍｌ）をコーティングしたＴ２５フラスコ中で、抗生物質（カタログ番号Ｍ３７０８９－０１、Ｌｏｔ＃２０１００８９２０５－０３）と標準的な１０％ウシ胎仔血清（Ｎｅｕｒｏｍｉｃｓ、Ｌｏｔ＃０４２Ｐ２０）を含む小神経膠細胞増殖完全培地を用いて３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
ＰＬＬをコーティングした細胞培養挿入槽（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、カタログ番号８３．３９３２．０４０）に、ヒト小神経膠細胞を１０３０００細胞／ｃｍ２で播種した。リポ多糖（ＬＰＳ）による活性化前に、小神経膠細胞増殖完全培地中で、試験化合物、アフリベルセプトおよび担体を以下の濃度で用いて、小神経膠細胞を２４時間処理した：
担体（０．１％ＤＭＳＯ）
アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）、４０ｇ／ｍｌ）、０．１％ＤＭＳＯ
ＡＢＲ－２１５１７４（０．１μＭ）、０．１％ＤＭＳＯ
ＡＢＲ－２１５０６２（１０μＭ）、０．１％ＤＭＳＯ
小神経膠細胞とＨＲＭＥＣを共培養する方法は、Ｄｉｎｇら、２０１８（Ｄｉｎｇ Ｘ， Ｇｕ Ｒ， Ｚｈａｎｇ Ｍ， Ｒｅｎ Ｈ， Ｓｈｕ Ｑ， Ｘｕ Ｇ， Ｗｕ Ｈ． 小神経膠細胞は共培養ＲＭＥＣの血管形成、遊走および増殖を促進した（Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅｄ ＲＭＥＣｓ．）ＢＭＣ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１８，１８（１）：２４９． ｄｏｉ： １０．１１８６／ｓ１２８８６－０１８－０８８６－ｚ． ＰＭＩＤ： ３０２２３８２４； ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ６１４２３４０）、およびＪｉ Ｃｈｏら、２０１９ （Ｊｉ Ｃｈｏ Ｍ， Ｙｏｏｎ ＳＪ， Ｋｉｍ Ｗ， Ｐａｒｋ Ｊ， Ｌｅｅ Ｊ， Ｐａｒｋ ＪＧ， Ｃｈｏ ＹＬ， Ｈｕｎ Ｋｉｍ Ｊ， Ｊａｎｇ Ｈ， Ｐａｒｋ ＹＪ， Ｌｅｅ ＳＨ， Ｍｉｎ ＪＫ． 酸化ストレス媒介性ＴＸＮＩＰ消失はＲＰＥの機能不全を引き起こす（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＴＸＮＩＰ ｌｏｓｓ ｃａｕｓｅｓ ＲＰＥ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２０１９ Ｏｃｔ １５；５１（１０）：１－１３． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｓ１２２７６－０１９－０３２７－ｙ． ＰＭＩＤ： ３１６１５９７５； ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ６８０２６４８）に記載のプロトコルを改変したものである。ＦＢＳ不含小神経膠細胞増殖完全培地中で、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）を用いて小神経膠細胞を活性化すると同時に、新鮮調製した試験化合物、Ｅｙｌｅａおよび担体で２４時間処理した。ＨＲＭＥＣは、共培養の前に、内皮細胞増殖基本培地で２４時間インキュベートした。
マトリゲル（登録商標）をコーティングした２４穴プレートにＨＲＭＥＣ（４２０００細胞／ｃｍ２）を播種し、内皮細胞増殖基本培地中で同時に新鮮調製した試験化合物、アフリベルセプトおよびスルフォラファンを用いて処理した：
担体（０．１％ＤＭＳＯ）
スルフォラファン（１０Ｍ）、０．１％ＤＭＳＯ
アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）、４０μｇ／ｍｌ）、０．１％ＤＭＳＯ
ＡＢＲ－２１５１７４（０．１μＭ）、０．１％ＤＭＳＯ
ＡＢＲ－２１５０６２（１０μＭ）、０．１％ＤＭＳＯ
ＬＰＳを含む小神経膠細胞の挿入槽中の培地を、対応する内皮細胞増殖基本培地であって、新鮮調製した試験化合物、アフリベルセプトおよびスルフォラファンを含むものと交換した。活性化小神経膠細胞を含む挿入槽を、ＨＲＭＥＣを含む２４穴プレートに移した。これら共培養物を＋３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、カルセインＡＭ（５μＭ）で３０分間染色して蛍光顕微鏡（Ｌｅｉｃａ Ｔｈｕｎｄｅｒ ３Ｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｍａｇｅｒ、Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて撮像した。
画像分析には、ＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨパブリック・ドメイン）用のＡｎｇｉｏＴｏｏｌソフトウェア（Ｚｕｄａｉｒｅ Ｅ， Ｇａｍｂａｒｄｅｌｌａ Ｌ， Ｋｕｒｃｚ Ｃ， Ｖｅｒｍｅｒｅｎ Ｓ（２０１１）血管網の定量分析のための計算機ツール（Ａ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ）ＰＬＯＳ ＯＮＥ ６（１１）： ｅ２７３８５． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２７３８５）を用いた。総血管面積、血管長、密度、空隙性、および分岐指数（分岐点と端点の数）を定量した。
ＡｎｇｉｏＴｏｏｌソフトウェア（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ；パブリック・ドメインで公開されている）を用いて、下記の計測値について画像分析を行った：平均血管長、総血管長、血管面積、血管の面積割合（％）、分岐点総数、分岐点密度、端点総数、および平均空隙性。長さおよび面積測定についての生データは、ｍｍまたはμｍ（およびｍｍ２またはμｍ２）でプロットした。計測値の各々について生データをプロットし、通常の一元配置分散分析およびダネット多重比較事後検定で分析した。
各値から担体群の平均値を差し引いた後、スルフォラファン（陽性対照）の条件に対してデータを正規化することにより効果量を算出したが、この場合、スルフォラファン群の平均値は最大効果量（１００％）に等しく、担体の平均値は効果量がない（０％）ことに等しい。効果量データをノンパラメトリック・クラスカル－ウォリス検定およびダン多重比較事後検定で分析した。
結果および結論
スルフォラファン群と担体群との間の平均血管長に関する正規化効果量の差異は、統計的有意性に達していた（図４）。被検化合物ＡＢＲ２１５１７４（８８．２％効果量）では、担体と比較して平均血管長に関する効果量が有意に増加していた。Ｅｙｌｅａ（１８％効果量）と被検化合物ＡＢＲ２１５０６２（５３％効果量）の効果量は、統計的に有意ではないが、平均血管長について効果量増加の傾向を示した。
スルフォラファンは既知のものであり、血管形成阻害に関して広く認められている陽性対照なので、これらの結果は被検化合物ＡＢＲ２１５１７４およびＡＢＲ２１５０６２もまた血管形成阻害に利用可能であることを示している。
実施例４：単剤療法と比較して、ラキニモドまたはＡＢＲ－２１５１７４をアフリベルセプト、（Ｅｙｌｅａ（登録商標））などの血管形成阻害剤と組み合わせたときの、ＬＰＳ－活性化小神経膠細胞誘導性ヒト網膜微小血管内皮細胞管形成に対する相加効果
小神経膠細胞、特に活性化した小神経膠細胞は、網膜微小血管において血管形成と血管機能維持としての止血に重要な役割を果たす（Ｄｉｎｇら、２０１８）。ヒト網膜微小血管内皮細胞（ＨＲＭＥＣ）と脳由来ヒト小神経膠細胞の共培養は、ラキニモド、タスキニモド、ＡＢＲ－２１５１７４またはＡＢＲ－２１５６９１などの本開示の化合物の血管新生に対する効果を評価するために利用可能であると考えられる。下記に概説するような方法を用いてもよい。
方法
本試験は、実質的に実施例３に概説するような方法で実施してもよい。
管形成アッセイ
管形成アッセイは、マトリゲルでコーティングした２４穴プレートのウェルを用いて、またはＤｉｎｇら、２０１８（Ｄｉｎｇら、ＢＭＣ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２０１８）１８：２４９）に記載のような９６穴プレート（５０μＬ／ウェルのマトリゲルを用いて、９６穴プレートを３７℃で３０分間コーティングする）で実施する。小神経膠細胞と共に２４時間共培養した後に、１００μＬ培地中でマトリゲル上にＨＲＭＥＣを１．５×１０４細胞／ウェルで播種する。一定時間、例えば４時間経過後に、顕微鏡（Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）で管形成を観察して撮影する。ＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨパブリック・ドメイン）用のＡｎｇｉｏｔｏｏｌプラグイン（Ｚｕｄａｉｒｅら、２０１１、ＰＬｏＳ ｏｎｅ、６、１１、ｅ２７３８５）を用いて画像を分析する。総血管面積、管長、密度、空隙性、および分岐指数（分岐点および端点の数）を定量する。
結果および結論
１μＭおよび１０μＭのラキニモドまたは０．０１μＭおよび０．１μＭのＡＢＲ－２１５１７４などの本開示の化合物をアフリベルセプト（３０ｎＭ）と組み合わせた場合に、単剤療法として用いた各化合物と比較して明らかな相加効果が見られるであろうと考えられる。

Claims (12)

  1. 化学式（Ｉ）：
    の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物であって：
    ここでＲ１がクロロ、Ｒ２がエチルまたは水素、およびＲ３が水素であり；
    角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、角膜パンヌス、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、滲出型加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症から成る群から選択される眼疾患または眼障害の治療に用いる、組成物。
  2. 請求項１に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物がラキニモドまたは薬学的に許容可能なその塩である、組成物。
  3. 請求項１に記載の用途の組成物であって、ここで該化合物が化学式（ＩＶ）：
    の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、組成物。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、角膜内血管新生、虹彩血管新生、毛様体血管新生、および角膜パンヌスから成る群から選択される、組成物。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および虚血性視神経症から成る群から選択される、組成物。
  6. 請求項１～３のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、および滲出型加齢性黄斑変性症から成る群から選択される、組成物。
  7. 請求項６に記載の用途の組成物であって、ここで該眼疾患または眼障害が滲出型加齢性黄斑変性症である、組成物。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物がアフリベルセプトを含む血管形成阻害剤を含む、あるいは該組成物を、アフリベルセプトを含む血管形成阻害剤と組み合わせて投与する、組成物。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物がＶＥＧＦ阻害剤を含む、あるいは該組成物をＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与する、組成物。
  10. 請求項９に記載の用途の組成物であって、ここで該ＶＥＧＦ阻害剤が、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ブロルシズマブ、アビシパル・ペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ ｐｅｇｏｌ）、コンバーセプト、およびファリシマブから成る群から選択される、組成物。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該組成物が少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、あるいは該組成物を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与する、組成物。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の用途の組成物であって、ここで該投与経路が、局所、経口、硝子体内、結膜下、眼球後部、前房内、または全身性である、組成物。
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