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JP7733015B2 - 表皮幹細胞増加促進剤 - Google Patents
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JP7733015B2 - 表皮幹細胞増加促進剤 - Google Patents

表皮幹細胞増加促進剤

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JP7733015B2 JP2022569963A JP2022569963A JP7733015B2 JP 7733015 B2 JP7733015 B2 JP 7733015B2 JP 2022569963 A JP2022569963 A JP 2022569963A JP 2022569963 A JP2022569963 A JP 2022569963A JP 7733015 B2 JP7733015 B2 JP 7733015B2
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Description

本発明は、皮膚外用組成物に関し、より詳細には、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含有する皮膚外用組成物に関する。
本格的な高齢化社会を迎え、老化機構に関する研究・開発が活発化している。中でも皮膚は人体の最外層を形成し、生体保護に重要な役割を担うだけでなく外観が視覚的に捉えられるため、美容上において特に重要な臓器である。健康・美容両面における生活の質（QOL）維持あるいは向上の観点から皮膚老化防止への関心は近年益々高くなってきている。
皮膚老化の防止を目的として、化粧料等の皮膚外用剤には以前から皮膚水分保持能向上が期待される保湿剤や抗酸化が期待されるビタミンE、C等が配合されてきた。そして、近年の研究の結果、皮膚中のマトリックス成分の減少や変性が、老化に伴うシワやたるみ、ハリの低下などに大きくかかわっていることが明らかとなってきた。
特にマトリックスの主要な成分であるコラーゲンの減少は、皮膚のたるみ、ハリの低下に関わり、またエラスチン分解酵素の発現により起こるエラスチンの分解変性は、弾力性の低下の原因と考えられ、コラーゲン産生亢進作用剤、コラーゲン分解酵素阻害剤、エラスチン分解酵素阻害剤などが抗老化剤として配合されている。しかしながら、これら薬剤は一定の効果を示すものの、十分な効果を示すには至っていない。
特許文献1には、皮膚のハリや弾力の回復・保持、しわ・たるみの軽減、色素沈着の軽減に有効で、若々しい肌の状態を取り戻し、維持することのできる抗老化用皮膚外用剤として、ナイアシンとユビキノンとを含有することを特徴とする抗老化用皮膚外用剤が開示されている。
特許文献2には、ヘパラナーゼと皮膚老化との関係の観点から新たな皮膚老化の予防、抑制に有効な薬剤や、しみ、そばかす、くすみといった色素沈着の予防、抑制に有効な美白剤の成分として、特定の構造を有する環状カルボキサミド誘導体が開示されている。
特開2005－298370 特開2014－111640
Vlodavsky I., et. al., Semin Cancer Biol., 2002;12(2):121-129
本発明の課題は、健康・美容両面における生活の質（QOL）維持あるいは向上の観点から、皮膚状態の改善に有効な組成物を見出すことにある。
本発明者は鋭意検討の結果、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含有する組成物が、表皮幹細胞の増加促進効果を示すことを見出した。
したがって、本開示は以下の実施形態を提供する。
（1） 1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有することを特徴とする、皮膚外用組成物。
（2） 化粧用組成物である、（1）記載の組成物。
（3） 表皮幹細胞の増加促進に用いるための組成物である、（1）または（2）記載の組成物。
（4） 表皮幹細胞がMCSP陽性細胞である、（3）記載の組成物。
（5） ケラチノサイトの増加を促進する、（1）～（4）のいずれか一項に記載の組成物。
（6） 1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンまたはその誘導体が、下記一般式（I）：
（一般式（I）中、nは1～3の整数、R1は水素原子または、水酸基で置換されてもよい炭素数1～6の炭化水素基であり、Xは－CH2－または、－N（R2）－で示される基であり、R2は水素原子または、水酸基で置換されてもよい炭素数1～6の炭化水素基を意味する。）
で示される環状カルボキサミド誘導体である、（1）～（5）のいずれか一項に記載の組成物。
（7） ピリジンカルボキサミドが、2－ピリジンカルボキサミド、3－ピリジンカルボキサミド、4－ピリジンカルボキサミド、およびそれらの混合物から成る群より選択される、（1）～（6）のいずれか一項に記載の組成物。
（8） 1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンまたはその誘導体およびピリジンカルボキサミドを含有する組成物を皮膚に適用することを特徴とする、美容方法。
（9） 真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進に用いるための組成物である、（1）～（7）のいずれか一項に記載の組成物。
（10） 真皮におけるコラーゲンの発現促進に用いるための組成物である、（1）～（7）のいずれか一項に記載の組成物。
本開示に係る組成物は、表皮幹細胞の増加を促進し、ケラチノサイトの増加を促進することから、例えば、皮膚状態の改善に有効な化粧品などの美容用組成物として好適に使用することができる。
図1は、表皮三次元皮膚モデルにおいて、ニコチン酸アミド（NAM）、およびMMP-9阻害剤であるCGS27023Aとヘパラナーゼ阻害剤であるBIPBIPUの組み合わせが、ケラチノサイトの増殖に及ぼす影響をKi-67の発現をもとに調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド処置、BIPBIPU＋CGSはBIPBIPUとCGSの組み合わせによる処置、NAM＋BIPBIPU＋CGSはNAMとBIPBIPUとCGSの組み合わせによる処置。 図2は、真皮含有三次元皮膚モデルにおいて、ニコチン酸アミド（NAM）、およびMMP-9阻害剤であるCGS27023Aとヘパラナーゼ阻害剤であるBIPBIPUの組み合わせが、ケラチノサイトの増殖に及ぼす影響をKi-67の発現をもとに調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド処置、BIPBIPU＋CGSはBIPBIPUとCGSの組み合わせによる処置、NAM＋BIPBIPU＋CGSはNAMとBIPBIPUとCGSの組み合わせによる処置。 図3は、新鮮皮膚サンプルに対するニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の効果をH&E染色で調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図4は、新鮮皮膚サンプルに対するニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の効果を細胞増殖マーカーであるKi-67の発現をもとに調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図５は、免疫染色の結果をもとに基底膜長さあたりのKi-67陽性細胞数を定量化した結果を示すグラフである。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図６は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）が表皮幹細胞へ与える効果をMCSPの発現をもとに調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図７は、免疫染色の結果をもとに基底膜長さあたりのMCSP陽性細胞数を定量化した結果を示すグラフである。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図８は、MCSP mRNAの相対的な発現量をqPCR分析で調べた結果を示すグラフである。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図9Aは、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）がV型コラーゲン（Type V collagen）産生へ与える効果を調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図9Bは、図９Aに示される染色を定量化したグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図9Cは、Colコラーゲン5A1遺伝子発現の解析結果を示すグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図10Aは、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）がI型コラーゲン（Type I collagen）産生へ与える効果を調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図10Bは、図10Aに示される染色を定量化したグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図10Cは、pro Colプロコラーゲン1A1遺伝子発現の解析結果を示すグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図11Aは、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）がIII型コラーゲン（Type III collagen）産生へ与える効果を調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図11Bは、図11Aに示される染色を定量化したグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図11Cは、Colコラーゲン3A1遺伝子発現の解析結果を示すグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図12Aは、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）がIV型コラーゲン（Type IV collagen）産生へ与える効果を調べた結果を示す画像である。Contは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図12Bは、図12Aに示される染色を定量化したグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。 図12Cは、Colコラーゲン4A1遺伝子発現の解析結果を示すグラフである（**p＜0.01, *p＜0.05； チューキー・クレーマー検定）。Controlは未処置の対照、NAMはニコチン酸アミド単独による処置、S173はS173単独による処置、NAM＋S173はNAMとS173の組み合わせによる処置。
皮膚外用組成物
本開示に係る一実施形態は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（HEI）もしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有することを特徴とする、皮膚外用組成物に関する。このような組成物は、好ましくは、化粧用組成物として調製されうる。
1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（HEI）は、以下の構造を有する化合物である。なお、本明細書においては、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（HEI）をS173と表記する場合もある。
1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンの誘導体は、例えば、以下の一般式（I）で表される化合物でありうる：
（一般式（I）中、nは1～3の整数、R1は水素原子または、水酸基で置換されてもよい炭素数1～6の炭化水素基であり、Xは－CH2－または、－N（R2）－で示される基であり、R2は水素原子または、水酸基で置換されてもよい炭素数1～6の炭化水素基を意味する。）
1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンおよびその誘導体は、ヘパラナーゼ活性阻害剤として働くことが知られている（特開2014－111640（特許文献2）参照）。ヘパラナーゼは、種々の細胞に存在し、様々なヘパラン硫酸プロテオグリカンのヘパラン硫酸鎖を特異的に分解する酵素である。皮膚では、表皮を構成する表皮角化細胞および真皮の線維芽細胞、血管内皮細胞などが産生する。各種癌細胞でも産生が高まっていることが知られ、癌の悪性度との関連も示唆されている。癌細胞でヘパラナーゼの産生が高いと転移性が高く、血管新生の誘導能も高いことが知られている（Vlodavsky I., et. al., Semin Cancer Biol., 2002;12(2):121-129（非特許文献1）参照）。
ヘパラン硫酸プロテオグリカンはヘパラン硫酸結合性増殖因子（bFGF, HGF, VEGF, HB-EGF等）を細胞外に蓄積させる働きをする。ヘパラン硫酸プロテオグリカンの1種であるパールカンは、表皮と真皮の境界部に存在する表皮基底膜にも存在し、皮膚では、ヘパラン硫酸結合性増殖因子を表皮基底膜に結合させることによって、表皮、真皮間の増殖因子の移動を制御している。また、表皮基底膜に存在するパールカンは、基底膜に結合している表皮基底細胞に対する増殖因子の作用も制御しており、表皮の良好な増殖・分化に必須であることが明らかにされている。
また、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（HEI）は、MMP（matrix metalloproteinase）の阻害剤としても働くことが知られている。HEIは例えば、MMP-9を阻害するが、MMP-1およびMMP-2の活性には影響を与えない。
ピリジンカルボキサミドは、分子式C6H6N2Oを有する化合物であり、カルボキサミド基の位置が異なる以下の化合物、2－ピリジンカルボキサミド（ピコリンアミド）、3－ピリジンカルボキサミド（ニコチン酸アミド）、および4－ピリジンカルボキサミド（イソニコチンアミド）を包含する。本開示に係る実施形態においては、2－ピリジンカルボキサミド（ピコリンアミド）、3－ピリジンカルボキサミド（ニコチン酸アミド）、および4－ピリジンカルボキサミド（イソニコチンアミド）のうちのいずれか、またはこれらの混合物が用いられうる。いくつかの実施形態では、3－ピリジンカルボキサミド（ニコチン酸アミド）が好適に使用される。3－ピリジンカルボキサミド（ニコチン酸アミド）の構造を以下に示す。
実施例の欄で詳述するように、本発明者は今回、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含有する組成物が、表皮幹細胞の増加を促進し、ケラチノサイトの増加を促進する効果を有することを見出した。これらの細胞の増加は、例えば、免疫組織化学染色等によって評価することができる。例えば、表皮幹細胞はMCSP陽性細胞として同定されうる。よって、本開示に係る一実施形態は、表皮幹細胞の増加促進に用いるための、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有することを特徴とする、組成物に関する。このような組成物は、好ましくは、皮膚外用組成物として調製されうる。
本開示に係る組成物は、別の言い方をすれば、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有する、表皮幹細胞増加促進剤とも表現されうる。本開示に係る組成物および剤は、特に非治療的な美容用途に用いられうる。また、別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、表皮幹細胞増加促進のための1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物の使用に関する。このような使用の際には、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドはさらに他の成分と組み合わせた組成物の形で使用されもよい。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、表皮幹細胞増加促進剤の製造における1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドの使用に関する。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物を対象（例えばヒト）に投与することを含む、表皮幹細胞増加促進方法に関する。
また、本開示に係る一実施形態は、ケラチノサイトの増加促進に用いるための、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有することを特徴とする、組成物に関する。このような組成物は、好ましくは、皮膚外用組成物として調製されうる。
本開示に係る組成物は、別の言い方をすれば、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有する、ケラチノサイト増加促進剤とも表現されうる。本開示に係る組成物および剤は、特に非治療的な美容用途に用いられうる。また、別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、ケラチノサイト増加促進のための1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物の使用に関する。このような使用の際には、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドはさらに他の成分と組み合わせた組成物の形で使用されもよい。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、ケラチノサイト増加促進剤の製造における1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドの使用に関する。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物を対象（例えばヒト）に投与することを含む、ケラチノサイト増加促進方法に関する。
さらに、本開示に係る一実施形態は、真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進に用いるための、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有することを特徴とする、組成物に関する。コラーゲンは、I型、III型、IV型、またはV型コラーゲンでありうる。このような組成物は、好ましくは、皮膚外用組成物として調製されうる。
本開示に係る組成物は、別の言い方をすれば、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有する、真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進剤とも表現されうる。本開示に係る組成物および剤は、特に非治療的な美容用途に用いられうる。また、別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進のための1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物の使用に関する。このような使用の際には、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドはさらに他の成分と組み合わせた組成物の形で使用されもよい。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進剤の製造における1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドの使用に関する。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物を対象（例えばヒト）に投与することを含む、真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進方法に関する。
さらに、本開示に係る一実施形態は、真皮におけるコラーゲンの発現促進に用いるための、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有することを特徴とする、組成物に関する。コラーゲンは、I型、III型、IV型、またはV型コラーゲンでありうる。このような組成物は、好ましくは、皮膚外用組成物として調製されうる。
本開示に係る組成物は、別の言い方をすれば、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを有効成分として含有する、真皮におけるコラーゲンの発現促進剤とも表現されうる。本開示に係る組成物および剤は、特に非治療的な美容用途に用いられうる。また、別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、真皮におけるコラーゲンの発現促進のための1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物の使用に関する。このような使用の際には、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドはさらに他の成分と組み合わせた組成物の形で使用されもよい。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、真皮におけるコラーゲンの発現促進剤の製造における1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドの使用に関する。さらに別の観点からは、本開示に係る一実施形態は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドを含む組成物を対象（例えばヒト）に投与することを含む、真皮におけるコラーゲンの発現促進方法に関する。
美容方法
本開示に係る一実施形態は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにニコチン酸アミドを含有する組成物を皮膚に適用することを特徴とする、美容方法に関する。対象は、任意の動物でありうるが、好ましくはヒトである。本開示に係る美容方法は、非治療的な方法であり、いわゆる医療行為を含まない。本開示にかかる美容または非治療的方法においては、上記皮膚外用組成物を所望の効果を得たい部位、例えば顔、首、手、腕、脚等に適用する。適用は、手や塗布具等によってする塗布など、任意の様式で行うことができる。適用の回数、頻度、量等は、所望の効果等に応じて適宜設定される。
調合
1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドは、公知の方法により合成することができ、または市販品を容易に購入することができる。
また、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミドは公知の方法により無機塩または有機塩とすることができる。本開示に係る実施形態において用いられる塩としては、特に限定されないが、例えば、無機塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩としては、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p－トルエンスルホン酸塩、トリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。
本開示に係る剤においては、ヘパラナーゼ活性阻害効果および／またはMMP阻害効果を有する1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンおよびその誘導体、特にヘパラナーゼ活性阻害効果とMMP阻害効果（特にMMP-9阻害効果）の両効果を有するものが好適に用いられうる。本開示に係る組成物は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンまたはその誘導体を1種のみ単独で含んでいてもよいが、2種以上の前記化合物またはその塩を任意の組み合わせおよび比率で含んでいてもよい。
本開示に係る組成物における、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩の含有量は、所望の効果を有効に発揮するのに十分な量であれば特に限定されず、剤の用途に応じて適宜選択すればよい。ただし一般には、剤全体に対する1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩の比率を、通常0．0001質量％以上、中でも0．0001質量％以上、また、通常1質量％以下、中でも0．2質量％以下とするのが好ましい。2種以上の1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩を用いる場合は、それらの合計量が上記範囲を満たすようにすればよい。
また、本開示に係る組成物は、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩による作用を実質的に損なわない限りにおいて、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩に加えて、他の任意の成分を含有していてもよい。他の成分としては、ヘパラナーゼ活性の阻害作用や他の活性（MMP阻害活性、特にMMP-9阻害活性など）を有する他の化合物（CGS27023A、BIPBIPUなど）や、医薬的に許容され得る担体および／または補助剤が挙げられる。他の成分の例は、カノコソウエキス、ユリエキス、長命草エキス、ムクロジエキス、チンピエキスなどのヘパラナーゼ阻害薬剤として働く生薬（特願2014-165586参照）、マンゴスチンエキス、ウコンエキス、（トルメンチラエキス）などのMMP阻害剤として働く生薬（特願2018-545781参照）が挙げられるが、これらに限定はされない。かかる他の成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を任意の組み合わせおよび比率で用いてもよい。よって、本発明の一部の態様は、へパラナーゼ阻害活性とMMP（特にMMP-9）阻害活性を併せ持った化合物ならびに／またはへパラナーゼ阻害剤とMMP（特にMMP-9）阻害剤との組み合わせと、ピリジンカルボキサミドとを有効成分として含む、皮膚外用組成物に関する。
本開示に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また皮膚外用剤を構成する成分として、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩の1種または2種以上単独でも調製可能であるが、通常医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、pH調整剤、中和剤等が必要に応じて適宜配合される。
本開示に係る組成物の剤型は限定されず、その用途に応じて適宜選択すればよい。投与経路の例としては、局所投与（皮膚外用）が挙げられる。剤型としては、局所投与（皮膚外用材）の場合、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系等を、パッチ剤、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ゲル、エアゾール等にした形態が挙げられる。
また、本開示に係る組成物には、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩による作用を実質的に損なわない限りにおいて、本開示に係る1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノンもしくはその誘導体ならびにピリジンカルボキサミド、またはその塩に加えて、担体および／または補助剤等の他の1種または2種以上の任意の成分を配合してもよい。他の成分は特に限定されず、医薬組成物の用途、剤型、投与形態等に応じて適宜選択すればよいが、例としては、医薬的に許容され得る担体および／または補助剤が挙げられる。補助剤としては、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、pH調製剤等が挙げられる。
具体例として、本開示に係る組成物には、外用剤に通常用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を、必要に応じて適宜配合することができる。さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属イオン封鎖剤、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンA誘導体類等も適宜配合することができる。
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
本開示に係る皮膚外用剤の剤型は、上述のとおり、特に限定されるものではなく、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等の任意の剤型をとることができる。また、使用形態も特に限定されるものではなく、例えば、化粧水、乳液、クリーム、エッセンス、ゼリー、ジェル、軟膏、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。
本開示に係る組成物は肌に適用することで、皮膚状態の改善を図るための美容方法に利用できる。かかる美容方法における本開示の皮膚外用剤の用法、用量も特に限定されるものではなく、剤型や処置する皮膚の状態により適宜決定されるが、典型的には、1日当たり数回、例えば1回～5回、適量、例えば1平方cm2当たり0.1mlから1ml、肌に直接すり込むか、又その適量をガーゼなどに染み込ませてから肌に貼付することができる。
以上、本発明について具体例を挙げて説明したが、以上の具体例はあくまでも例示であり、本発明は特許請求の範囲を逸脱しない範囲において、任意の変更を加えて実施することが可能である。上記の各所で言及されている本発明の様々な特徴および実施形態は、適宜、必要な変更を加えて、他の部分の記載にも適用されうる。したがって、ある実施形態において特定されている特徴は、適宜、他の実施形態で特定されている機能と組み合わせられうる。特許、特許出願、論文、教科書、および配列アクセッション番号を含む、本明細書で引用されたすべての参考文献、およびそこに引用された参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および同様な資料の1つまたは複数が、定義された用語、用語の使用法、説明された技法などを含むがこれらに限定されない点につき、本願と異なるか、または矛盾する場合、本願の記載が優先される。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
1．材料および方法
表皮三次元皮膚モデルの培養
MatTek社から購入した表皮三次元皮膚モデル（EPI-200-3S）を、ニコチン酸アミド（終濃度7.5×10-3M）、MMP-9阻害剤であるCGS27023A（参考文献1）（終濃度10-5M）、ヘパラナーゼ阻害剤であるBIPBIPU（参考文献2）（終濃度10-5M）を添加した専用培地（EPI-100 ASY）中で培養した。対照ではこれらの薬剤を含めないDMSO溶媒を等量加えた培地で培養を行った。2日に1回培地交換を行い、4日目に組織片を回収した。
真皮含有三次元皮膚モデルの培養
MatTek社から購入した真皮含有三次元皮膚モデル（EFT-400）を、ニコチン酸アミド（終濃度7.5×10-3M）、CGS27023A（終濃度10-5M）、BIPBIPU（終濃度10-5M）を添加した専用培地（EFT400-ASY）中で培養した。対照ではこれらの薬剤を含めないDMSO溶媒を等量加えた培地で培養を行った。2日に1回培地交換を行い、4日目に組織片を回収した。
新鮮ヒト皮膚の培養
インフォームドコンセントを行った被験者（20代から30代）の腹部の新鮮皮膚サンプルを株式会社KACから購入取得した。ニコチン酸アミド（終濃度7.5×10-3Mもしくは1.5×10-2M）、MMP-9とヘパラナーゼの両方を阻害する効果を持つ独自開発成分、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（参考文献3）（S173、終濃度0.01%）を添加した10%FBS-DMEM（Thermo Fisher Science, 11885084)、Humedia-KG2（KURABO, KK-2150S）の等量混合培地で培養した。対照ではこれらの薬剤を含めないDMSO溶媒を等量加えた培地で培養を行った。毎日培地交換を行い、2日目に組織片を回収した。
パラフィンブロック、切片作成
回収した皮膚モデル、新鮮ヒト皮膚をAMeX法に従って、冷アセトンを用いて脱水固定後、アセトン、安息香酸メチル、キシレンの順で置換し、パラフィンに包埋した。3μmの厚さで切片を作成し、組織染色用の切片を作成した。
各種免疫染色
3μmの厚さで作成したパラフィン切片を、キシレンで脱パラフィン後、EtOHを使って水和化した。Ki-67(SP6)に対する抗体（Thermo Fisher Scientific, RM-9106-S, rabbit mouse monoclonal antibody）およびMCSP（melanoma-associated chondroitin sulphate proteoglycan）に対する抗体（Millopore, MAB2029, 9.2.27, mouse monoclonal antibody）を用いて蛍光免疫染色を行った。
また、各種コラーゲンの蛍光免疫染色には、I型コラーゲンに対する抗体（ROCKLAND, 600-401-103-0.5, rabbit polyclonal antibody）、III型コラーゲンに対する抗体（ROCKLAND, 600-401-105S, rabbit polyclonal antibody）、IV型コラーゲンに対する抗体（Progen, 10760, rabbit polyclonal antibody）、V型コラーゲンに対する抗体（ORIGENE, AM10159PU-N, mouse monoclonal antibody）を用いた。
MCSPの遺伝子発現
回収した新鮮ヒト皮膚を60℃のホットプレートで1分間熱処理しその後氷上で冷却することで表皮と真皮を分離した。ジルコニアボールを入れた1mL Trizol溶液に表皮を入れて、組織破砕機にて3分振動させ表皮を破砕した。クロロホルム、イソプロパノールを用いてRNAを抽出し、RNeasy mini kit（QIAGEN）を用いてRNAを精製し、NanoDropにてRNA濃度を測定後、SuperScript VILO(Invitrogen)を用いてcDNAを合成した。その後合成したcDNAを用いて、platinum SYBER green（invitrogen）を用いて定量PCR解析を行った。使用した遺伝子のプライマーを表1に示す。
また分離した真皮を用いて上記と同様にコラーゲン遺伝子発現解析を行った。使用したプライマーを表2に示す。
2．結果および考察
ニコチン酸アミドとBIPBIPU+CGSによるケラチノサイトへの効果
表皮三次元皮膚モデルにおいて、ニコチン酸アミド（NAM）、およびMMP-9阻害剤であるCGS27023Aとヘパラナーゼ阻害剤であるBIPBIPUの組み合わせが、ケラチノサイトの増殖に及ぼす影響を調べた結果を図1に示す。図1の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）、およびCGS27023A＋BIPBIPUの処置により、細胞増殖マーカーであるKi-67が陽性の細胞数が増加することを示している。
また、真皮含有三次元皮膚モデルにおいて、ニコチン酸アミド（NAM）、およびMMP-9阻害剤であるCGS27023Aとヘパラナーゼ阻害剤であるBIPBIPUの組み合わせが、ケラチノサイトの増殖に及ぼす影響を調べた結果を図2に示す。図2の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）、およびCGS27023A＋BIPBIPUの処置により、細胞増殖マーカーであるKi-67が陽性の細胞数が増加することを示している。
ニコチン酸アミドとS173の組み合わせによるケラチノサイトへの効果
新鮮皮膚サンプルに対するニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の効果をH&E染色で調べた結果を図3に示す。図3の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の組み合わせ（NAM＋S173）により、基底層細胞におけるケラチノサイトの増殖が保たれることを示している。このことは、図4、５に示されているように、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の組み合わせ（NAM＋S173）により、細胞増殖マーカーであるKi-67が陽性の細胞数が増加していることからも裏付けられる。よって、これらの結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の組み合わせ（NAM＋S173）による処置が、ケラチノサイトの増加を促進することを示している。
ニコチン酸アミドとS173の組み合わせによる表皮幹細胞への効果
ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）が表皮幹細胞へ与える効果を調べた結果を図６、７に示す。図６、７の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）による処置により、表皮幹細胞のマーカーであるMCSPが陽性の細胞数が増加することを示している。さらに、MCSP mRNAの発現量をqPCR分析で調べた結果を図８に示した。図８の結果は、NAMとS173の組み合わせ（NAM＋S173）によって相乗的に、MCSP mRNAの発現量により表される表皮幹細胞の数が増加することを示している。以上の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の組み合わせによる処置により、表皮幹細胞の増加が促進されることを示している。
ニコチン酸アミドとS173の組み合わせによるV型コラーゲンへの効果
ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）がV型コラーゲン産生へ与える効果を調べた結果を図9A、9Bおよび9Cに示す。図9AはV型コラーゲンの蛍光免疫染色の結果を示している。図9Bは染色の強度を面積で割って定量化したグラフである。図9Cは、コラーゲン5A1 mRNAの相対発現量を示すグラフである。図9A、9Bおよび9Cの結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）による処置により、V型コラーゲンの発現が増加することを示している。図9A、9Bおよび9Cの結果は、NAMとS173の組み合わせ（NAM＋S173）によって相乗的に、V型コラーゲンが増加することを示している。以上の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の組み合わせによる処置により、真皮乳頭層のコラーゲンの発現が促進されることを示している。
ニコチン酸アミドとS173の組み合わせによる真皮コラーゲンへの効果
ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）が真皮コラーゲン産生へ与える効果を調べた結果を図10～12に示す。図10AはI型コラーゲンの蛍光免疫染色の結果を示している。図10Bは染色の強度を面積で割って定量化したグラフである。図10Cは、プロコラーゲン1A1 mRNAの相対発現量を示すグラフである。図11AはIII型コラーゲンの蛍光免疫染色の結果を示している。図11Bは染色の強度を面積で割って定量化したグラフである。図11Cは、コラーゲン3A1 mRNAの相対発現量を示すグラフである。図12AはIV型コラーゲンの蛍光免疫染色の結果を示している。図12Bは染色の強度を面積で割って定量化したグラフである。図12Cは、コラーゲン4A1 mRNAの相対発現量を示すグラフである。図10～12の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）による処置により、I型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲンが増加することを示している。図10～12の結果は、NAMとS173の組み合わせ（NAM＋S173）によって相乗的に、真皮コラーゲンの発現が増加することを示している。以上の結果は、ニコチン酸アミド（NAM）と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン（S173）の組み合わせによる処置により、真皮のコラーゲンの発現が促進されることを示している。
参考文献
1) Pan W, Miao HQ, Xu YJ, Navarro EC, Tonra JR, Corcoran E, et al. 1-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-3-[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]- urea derivatives as small molecule heparanase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2006;16(2):409-12.
2) MacPherson LJ, Bayburt EK, Capparelli MP, Carroll BJ, Goldstein R, Justice MR, et al. Discovery of CGS 27023A, a non-peptidic, potent, and orally active stromelysin inhibitor that blocks cartilage degradation in rabbits. Journal of medicinal chemistry. 1997;40(16):2525-32.
3) Iriyama S, Yamanishi H, Kunizawa N, Hirao T, Amano S. 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinone, a heparanase and matrix metalloproteinase inhibitor, improves epidermal basement membrane structure and epidermal barrier function. Experimental dermatology. 2019;28(3):247-53.
4) Iriyama S, Yasuda M, Nishikawa S, Takai E, Hosoi J, Amano S. Decrease of laminin-511 in the basement membrane due to photoaging reduces epidermal stem/progenitor cells. Scientific reports. 2020;10(1):12592.
本開示に係る組成物は、表皮幹細胞の増加を促進し、ケラチノサイトの増加を促進することから、例えば、皮膚状態の改善に有効な化粧品などの美容用組成物として好適に使用することができる。

Claims (8)

  1. １－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノンもしくはその誘導体、ならびに３－ピリジンカルボキサミド、またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする、皮膚外用組成物。
  2. 化粧用組成物である、請求項１記載の組成物。
  3. 表皮幹細胞の増加促進に用いるための組成物である、請求項１または２記載の組成物。
  4. 表皮幹細胞がＭＣＳＰ陽性細胞である、請求項３記載の組成物。
  5. ケラチノサイトの増加を促進する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. １－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノンまたはその誘導体が、
    下記一般式（Ｉ）：
    （一般式（Ｉ）中、ｎは１～３の整数、Ｒ１は水素原子または、水酸基で置換されてもよい炭素数１～６の炭化水素基であり、Ｘは－ＣＨ２－または、－Ｎ（Ｒ２）－で示される基であり、Ｒ２は水素原子または、水酸基で置換されてもよい炭素数１～６の炭化水素基を意味する。）で示される環状カルボキサミド誘導体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 真皮乳頭層におけるコラーゲンの発現促進に用いるための組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 真皮におけるコラーゲンの発現促進に用いるための組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
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