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JP7737455B2 - Ｓｏｓ１阻害剤としての新規キナゾリン誘導体化合物及びその用途｛ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｏｓ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝ - Google Patents
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Ｓｏｓ１阻害剤としての新規キナゾリン誘導体化合物及びその用途｛ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｏｓ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝

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Description

本発明は、ＳＯＳ１の阻害剤としての新規キナゾリン誘導体化合物及びその用途に関し、より詳しくは、ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する活性を有する新規キナゾリン誘導体化合物、その薬理上許容される塩、又はこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。
ＲＡＳファミリータンパク質は、ヒト癌の２０～３０％で発見され、ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ）、及びＨＲＡＳ（ハービーラット肉腫ウイルス癌遺伝子）を含むものと知られている。ＲＡＳは、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ、ＭＡＰＫ）の活性化につながるＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路及びホスファチジルイノシチド３－キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ、ＰＩ３Ｋ）を経るＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路などを介して細胞増殖を調節し、ＲＡＳファミリータンパク質における癌関連突然変異の場合、固有のＧＡＰ誘発ＧＴＰ分解酵素（ＧＴＰａｓｅ）の活性を阻害し、ＧＴＰ－結合／活性ＲＡＳファミリータンパク質の集団を増加させる。
一方、ＲＡＳタンパク質は分子スイッチの役割をし、ＧＴＰ及びＧＤＰは、細胞内で活性（ＧＴＰ結合）及び非活性（ＧＤＰ結合）状態で存在する。活性化されたＧＴＰに結合したＲＡＳは、同族ＲＡＳ－結合ドメイン（ＲＢＤ）の結合によって他のタンパク質を動員してエフェクタータンパク質を活性化した後、様々な機能のダウンストリームシグナルを発生する。ＲＡＳの活性状態は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）とＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）とによって調節される。ＮＦ１のようなＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰａｓｅ活性を増加させる。
ＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）のようなグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質からのＧＤＰ放出を促進し、ＲＡＳファミリータンパク質をＧＴＰと結合して活性化することを可能とする。Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ（ＳＯＳ）タンパク質は、２つの同型であるＳＯＳ１、ＳＯＳ２の状態で存在し、ＳＯＳ１のみがＥＲＫによってリン酸化される。ＳＯＳ１の成長因子誘導リン酸化は、ほとんどがＥＲＫによって媒介され、これは、ＳＯＳ１のＣ－末端領域で少なくとも４個のセリン残基をリン酸化する。これは、ＳＯＳ１がＫＲＡＳ経路の負のフィードバック調節において重要な役割をすることを示唆している。
ＳＯＳ１タンパク質は、１３３３個のアミノ酸（１５０ｋＤａ）で構成されている。ＳＯＳ１は、２つのタンデムＮ－末端ヒストンドメイン（ＨＤ）に続くＤｂｌ相同ドメイン（ＤＨ）、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）、ヘリカルリンカー（ＨＬ）、ＲＡＳ交換モチーフ（ＲＥＭ）、ＣＤＣ２５相同ドメイン、及びＣ－末端プロリンリッチドメイン（ＰＲ）を有するマルチドメインタンパク質である。ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質に対する２つの結合部位；ＧＤＰ－結合ＲＡＳファミリータンパク質に結合してグアニンヌクレオチド交換を促進する触媒部位、及びＳＯＳ１の触媒ＧＥＦ機能においてさらなる増加を引き起こすＧＴＰ－結合ＲＡＳ－ファミリータンパク質に結合するアロステリック部位を有する。ＲＡＳファミリータンパク質に対するＳＯＳ１の触媒部位結合の選択的な薬理学的阻害は、ＧＴＰ－結合の形態でＲＡＳ－ファミリータンパク質のＳＯＳ１－媒介活性化を防止することが期待される。
このようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果としてＲＡＳ－ファミリータンパク質の下位細胞でのシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待される。これに、ＳＯＳ１触媒部位に結合し（結晶学によって確認）、同時にＲＡＳファミリータンパク質との結合及び活性化を防止する新規ＳＯＳ１阻害剤化合物が開発されており、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質、特にＫＲＡＳの相互作用に対する著しい阻害効果（低いＩＣ５０値）を有し、結果としてＫＲＡＳ突然変異癌細胞株でのＥＲＫリン酸化の著しい減少を誘発する物質が開発中にある。
本発明者らは、ＳＯＳ１阻害剤としての新規キナゾリン誘導体化合物が、ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する活性を有する点を確認して、本発明の完成に至った。
本発明の一目的は、ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する活性に優れた新規キナゾリン誘導体化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、上記化合物を治療的有効量で含む薬学的組成物を提供することである。
本発明の一具現例によると、下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を提供する：
［化学式１］
上記化学式１において、
Ｒ１は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ３は、Ｒ３ａ又は
であり；
それぞれのＲ３ａは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミン、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ（ＣＯ）－Ｒａ、－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＦ２Ｈ及びＣ３－８カルボシクリルからなる群より選択され；
ｒは、０ないし１の整数であり；
ｍは、０ないし５の整数であり；
Ｌ２は、直接結合、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ又は－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｑであり；
ｐは、０ないし３の整数であり；
ｑは、０ないし２の整数であり；
は、それぞれ独立して、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリル又はＣ９－１２ビシクリックヘテロシクリルであり、このとき、前記
のＣ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリル又はＣ９－１２ビシクリックヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１つ以上のＲ３ａで置換されてもよく；
Ｘ１は、－Ｏ（Ｒ４）又は－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６融合カルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄで置換されるか、又は置換されていなくてもよく、ここでＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６融合カルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、このとき、前記Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６融合カルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＲｅ及び－ＮＲｅＲｆからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
或いは、前記－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、Ｒ５とＲ６が互いに連結されて－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）内の窒素原子と共に環を形成したＣ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ６－１４架橋ヘテロシクリル又はＣ４－１０ヘテロアリールであり、このとき、前記Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ６－１４架橋ヘテロシクリル又はＣ４－１０ヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＲｇ及び－ＮＲｇＲｈからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ又はＣ３－８カルボシクリルであり；
Ｌ１は、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
は、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、このとき、前記Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、－ＯＲｉ及び－ＮＲｉＲｊからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルである。
本発明の他の具現例によると、上記化合物を治療的有効量で含むＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１へのＳＯＳ１の結合の阻害と関連する様々な疾患の予防又は治療用の薬学的組成物及び薬学的製剤が提供される。
本発明のまた他の具現例によると、薬学的有効量の上記化合物を検体に投与することを含む、検体又は細胞でＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する方法が提供される。
本発明のまた他の具現例によると、薬学的有効量の上記化合物を検体に投与することを含む、検体又は細胞におけるチロシンキナーゼを阻害する方法が提供される。
本発明のまた他の具現例によると、薬学的有効量の上記化合物を検体に投与することを含む、検体における癌を予防又は治療する方法が提供される。
本発明のまた他の具現例によると、上記化合物又はその薬理学的に許容される塩の癌又は腫瘍に対する予防又は治療用途が提供される。
本発明における化学式１のキナゾリン誘導体化合物は、ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する活性に優れており、異常ＳＯＳ１活性による細胞増殖と関連する癌に対して抗癌作用を有し、その治療剤として有用に使用することができる。
発明の実施のための形態
本発明で使用するあらゆる技術用語は、他に定義されない限り、本発明の関連分野における通常の当業者が一般に理解するような意味として使用される。また、本明細書には、好ましい方法や試料が記載されているが、これと類似していたり、或いは同等なものなども本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載の数値は、明示しなくても「約」の意味を含むものと見なす。本明細書に参考文献として記載の全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として援用される。
上記化学式１において、Ｒ１ないしＲ６として挙げられた残基は、通常の当業者が一般に理解するような意味として使用される。
本発明における用語「ハロゲン」は、他に言及されない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指称し、具体的にはフッ素、塩素であるが、これらに制限されるものではない。
本発明における用語「アルキル」は、他に言及されない限り、飽和した、直鎖状又は分岐状の一価の炭化水素ラジカルを指称する。
本発明における用語「アルケニル」は、他に言及されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指称し、それぞれの二重結合は、Ｅ－又はＺ－立体配置形態を有することができる。
本発明における用語「アルキニル」は、他に言及されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の、直鎖状又は分岐状の炭化水素部分から由来する一価の基を指称する。
このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直線状、すなわち直鎖状又は側鎖状であってもよい。それぞれの定義によって、アルキル基内で炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個、或いは１個、２個、３個又は４個であってもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルとイソプロピルを含むプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含むブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ－ペンチルを含むペンチル、ｎ－ヘキシル、３，３－ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合のそれぞれは任意の位置に存在し得る。アルケニル及びアルキニルの例としては、エテニル、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル（＝アリル）、ブト－２－エニル、２－メチルプロプ－２－エニル、３－メチルブト－２－エニル、ヘクス－３－エニル、ヘクス－４－エニル、プロプ－２－イニル（＝プロパルギル）、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、ヘクス－４－イニル又はヘクス－５－イニルである。ただし、それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように所望の目的に適しているのであれば、置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置で置換されてもよい。
本発明における用語「カルボシクリル」は、他に言及されない限り、置換又は非置換の環状アルキルを意味し、モノ又はビシクロ脂肪族を意味し得る。好ましくは、カルボシクリルとしては、アリール、カルボシクリル、スピロカルボシクリル、融合カルボシクリル、架橋カルボシクリルが挙げられるが、これらに制限されるものではない。より好ましくは、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプセニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、２，５－シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマント－１－イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－エニル、又はこれらの可能な全ての異性体を制限なく含むことができる。
本発明における用語「ヘテロシクリル」は、他に言及されない限り、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上、具体的には１個ないし４個のヘテロ原子を含有するモノシクリック又はビシクリック以上の、置換又は非置換の、環状アルキルを意味し得る。好ましくは、ヘテロシクリルとしては、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロスピロカルボシクリル、融合ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリルが挙げられるが、これらに制限されるものではない。より好ましくは、ヘテロシクリルとしては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル－１－オキシド、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びこれらと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。例えば、Ｃ２－１０ヘテロシクリルのような場合、炭素数の表示Ｃ２－１０は、ヘテロ原子を１つ以上含む３員環以上の環サイズを意味する。
本発明における用語「アリール」は、他に言及されない限り、置換又は非置換の芳香族基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、又はこれらの可能な全ての異性体を制限なく含むことができる。
本発明における用語「ヘテロアリール」は、他に言及されない限り、Ｏ、Ｎ及びＳのうちから選択された１個以上、例えば１個ないし４個のヘテロ原子を含有するモノシクリック又はビシクリック以上の芳香族基を意味する。好ましくは、モノシクリックヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。好ましくは、ビシクリックヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニル、フロピリジニル及びこれらと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本発明における用語「ないし」を用いて表示された数値範囲は、用語「ないし」の前と後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を意味する。
本発明で使用される用語「ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合」とは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１の触媒部位に対する結合を意味し、「結合することを阻害する活性」とは、ＧＴＰ－結合の形態でＲＡＳ－ファミリータンパク質のＳＯＳ１－媒介活性化を防止することを意味する。
本発明で使用される用語「ＳＯＳ１阻害剤化合物」とは、ＥＲＫリン酸化のようなＲＡＳ－ファミリータンパク質による下位細胞へのシグナル伝達を阻害する化合物を意味し、具体的に「ＳＯＳ１阻害剤化合物」とは、ＳＯＳ１触媒部位に結合してＲＡＳファミリータンパク質との結合及び活性化を防止する化合物を意味する。
本発明における用語「光学異性体」とは、他に言及されない限り、本発明による化合物に対して存在し得る様々な立体異性体と幾何異性体を意味する。本発明の一様態による化学式１の化合物は、非対称炭素中心（不斉炭素）を有することができるので、鏡像異性体（Ｒ又はＳ異性体）、ラセミ体、部分立体異性体、又はこれらの任意の混合物として存在することができ、これら全ての異性体及び混合物は本発明の範囲に含まれる。上記の光学的に活性である（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、通常の技術を用いて分解されるか、又はキラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試薬を用いて製造することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換体はＥ又はＺ型であってもよい。化合物が二置換のカルボシクリルを含有する場合は、シス－又はトランス型であってもよい。また、上記化学式１の化合物が架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）を含む場合、エキソ又はエンド異性体として存在してもよい。また、全ての互変異性体の形態も含むことができる。
本発明における用語「非対称炭素原子」とは、他に言及されない限り、分子中の炭素原子が、４個の異なる原子、原子団又は官能基と結合している場合の炭素を意味する。このような非対称炭素原子を含んでいる化合物の場合、光回転性又は光学異性体を有する。具体的に、前記非対称炭素原子を有する化学式１の構造を有する化合物は、下記化学式１ａ又は化学式１ｂの構造を有する化合物であってもよい。一方、一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物と指称する。
［化学式１ａ］
上記化学式１ａにおいて、
、Ｒ１ないしＲ３、Ｘ１、Ｌ１、
、ｍ及びｎの定義は化学式１の通りである。
［化学式１ｂ］
上記化学式１ｂにおいて、
、Ｒ１ないしＲ３、Ｘ１、Ｌ１、
、ｍ及びｎの定義は化学式１の通りである。
上記の一様態による化学式１の化合物、その光学異性体及びその部分立体異性体は、溶媒和物の形態で存在し得る。上記用語「溶媒和物」は、上記化合物及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノール又は水を含む分子複合体を含んでもよい。前記溶媒分子が水である複合体は「水和物」とも呼ばれる。
上記の一様態による化学式１の化合物、その光学異性体、その部分立体異性体及びその溶媒和物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。
本発明における用語「薬学的に許容可能な塩」とは、人体に対する毒性が低く、母化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を及ぼさないことを意味する。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸と化学式１の塩基化合物の酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）とアルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）、有機塩基と化学式１のカルボン酸構造との有機塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明による化合物の好ましい塩の形態としては、無機酸又は有機酸との塩が挙げられる。このとき、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などが使用されてもよい。また、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマリン酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、クエン酸、グルコン酸、タルタル酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、スパラギン酸、グルタミン酸などが使用されてもよい。有機塩基付加塩の製造に使用可能な有機塩基は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどである。アミノ酸付加塩の製造に使用可能なアミノ酸は、アラニン、グリシンなどの天然アミノ酸である。上記の無機酸、有機酸、有機塩基及びアミノ酸に加えて他の酸又は塩基が使用可能なことは、当該技術分野における通常の技術を有する者にとって明らかであろう。
前記塩は、通常の方法によって製造することができる。例えば、上述した化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４－ジオキサンのような水と混ぜられる溶媒に溶解した後、遊離酸又は遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。
上記の予防又は治療する方法の詳細は、本発明の一様態による薬学的組成物に対する上記の説明がそのまま適用されてもよい。
本発明における用語「治療」とは、疾患の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、緩和（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）又は管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）を全て含む概念として使用される。
本発明における用語「予防する」又は「予防」とは、疾患を予防すること、例えば疾患、病態又は障害の傾向があり得るが、疾患の病理又は徴候をまだ経験していないか又は示していない個体における疾患、病態又は障害を予防することを意味する。
本発明における用語「個体」又は「患者」とは、哺乳類、例えば、マウス、ラット、その他のげっ歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬又は霊長類及びヒトを含む任意の動物を意味する。
以下、本発明をより詳しく説明する。
［化学式１］
上記化学式１において、
Ｒ１は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ３は、Ｒ３ａ又は－Ｌ２－
であり；
それぞれのＲ３ａは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミン、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ（ＣＯ）－Ｒａ又は－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＦ２Ｈ及びＣ３－８カルボシクリルからなる群より選択され；
ｒは、０ないし１の整数であり；
ｍは、０ないし５の整数であり；
Ｌ２は、直接結合、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ又は－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｑであり；
ｐは、０ないし３の整数であり；
ｑは、０ないし２の整数であり；
は、それぞれ独立して、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリル又はＣ９－１２ビシクリックヘテロシクリルであり、このとき、前記
のＣ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリル又はＣ９－１２ビシクリックヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１つ以上のＲ３ａで置換されてもよく；
Ｘ１は、－Ｏ（Ｒ４）又は－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６融合カルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＯＲｃ又は－ＮＲｃＲｄで置換されるか、又は置換されていなくてもよく、ここでＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６融合カルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、このとき、前記Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６融合カルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＲｅ及び－ＮＲｅＲｆからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
或いは、前記－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、Ｒ５とＲ６が互いに連結されて－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）内の窒素原子と共に環を形成したＣ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ６－１４架橋ヘテロシクリル又はＣ４－１０ヘテロアリールであり、このとき、前記Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル、Ｃ６－１４架橋ヘテロシクリル又はＣ４－１０ヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＲｇ及び－ＮＲｇＲｈからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ又はＣ３－８カルボシクリルであり；
Ｌ１は、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
は、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、このとき、前記Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４融合ヘテロシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、－ＯＲｉ及び－ＮＲｉＲｊからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルである。
好ましくは、本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物は、
がそれぞれ独立して、Ｃ６－１０アリール又はＣ４－１０ヘテロアリールであってもよい。
好ましくは、本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物において、Ｒ３ａは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミン、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＦ２Ｈ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクリル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ２－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ（ＣＯ）－Ｒａ又は－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、－ＣＦ３又は－ＣＦ２Ｈであってもよい。
好ましくは、本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物において、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであり；Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであるか、又は前記－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）がＣ２－９ヘテロシクリルであってもよい。
本発明の他の具現例によると、上記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表されてもよい：
［化学式２］
上記化学式２において、
Ｌ１は、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであり；
は、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルであり、このとき、前記モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
本発明の他の具現例によると、上記化学式１で表される化合物は、下記化学式３で表されてもよい：
［化学式３］
上記化学式３において、
Ｌ３は、直接結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであり、
或いは、前記－Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）は、Ｒ５ａとＲ５ｂが互いに連結されて－Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）内の窒素原子と共に環を形成したＣ２－９ヘテロシクリルであり；
は、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルであり、このとき、前記モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
本発明のまた他の具現例によると、上記化学式２で表される化合物は、下記化学式４で表されてもよい：
［化学式４］
上記化学式４において、
Ｌ４は、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｏ－であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、このとき、前記モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はテトラヒドロピラニルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
本発明のまた他の具現例によると、上記化学式３で表される化合物は、下記化学式５で表されてもよい：
［化学式５］
上記化学式５において、
Ｌ５は、直接結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
は、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリルであり、このとき、前記モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
また、本発明による上記化学式１の化合物の好ましい例は下記のようであるが、これらに限定されない：
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（チオモルホリノ）メタノン；
（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン；
（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
（４－（（１－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メトキシキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４－（（１－（４－（２－（（アミノメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４－（（１－（４－（２－（（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－３－アミノ－５－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）－（４－（（１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フラン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
メチル（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－（フルオロメチル）－６－メトキシキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミン；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミン；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－トリフルオロメチルフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミン；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミン；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－アミン；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（オキセタン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－アミン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（シクロペンチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（エチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（イソプロピルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－Ｎ４－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－Ｎ６，２－ジメチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４，６－ジアミン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（エチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フラン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（イソプロピルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－（イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（チオモルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン；
（４－（（（Ｒ）－１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４－（（（Ｒ）－１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；及び
（Ｒ）－Ｎ４－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－Ｎ７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４，７－ジアミン。
本発明で上記化学式１の化合物を製造する方法は特に限定されないが、例えば下記反応式１又は反応式２の製造方法によって合成することができる：
［反応式１］
上記反応式１において、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及び
は、上記化学式１で定義した通りであるが、これらに限定されるものではない。
［ステップ－１］
２－ブロモテレフタル酸（１当量）を－５～５℃で硫酸にゆっくり滴下し、４～６分間還流した。硫酸と硝酸を混合した後、これを反応物に０～５℃でゆっくり滴下した。滴下が完了した後、９５－１１０℃で１～３時間還流した。反応が完了すると、室温に冷却し、室温で１１～１３時間還流した。反応物に氷水をゆっくり滴下した。これをエチルアセテートで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。
［ステップ－２］
上記［ステップ－１］で製造したＢ（１当量）、酢酸ナトリウム（２．２当量）、水酸化ナトリウム（３当量）、銅（０．０１当量）を蒸留水に溶かし、これを１１０～１３０℃でマイクロ波下で１．５～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、溶液を常温に冷却し、セライトで満たされたフィルタで濾過して水で洗浄した。濾過された水溶液層を６Ｎ塩酸でｐＨ１～２になるまで酸性化した。酸性化された水溶液はジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された有機層を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。
［ステップ－３］
上記［ステップ－２］で得られたＣ（１当量）、硫酸（１当量）をメタノールに溶かし、６５～７５℃で６０～７０時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これをエチルアセテートで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された有機層を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。
［ステップ－４］
上記［ステップ－３］で得られたＤ（１当量）、ヨウ化メチル（８当量）、炭酸カリウム（８当量）をアセトンに溶かし、５０～７０℃で１６～２４時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を蒸留水とエチルアセテートで溶かし、エチルアセテートで３回抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－５］
上記［ステップ－４］で製造したＥ（１当量）をエチルアセテート：エタノールに溶かし、Ｐｄ／Ｃを添加した。この反応溶液を４５～５５℃で水素ガス下１６～２４時間撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過し、メタノールで洗浄した。濾過された有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－６］
上記［ステップ－５］で得られたＦ（１当量）をテトラヒドロフランに溶かし、４％水酸化カリウムをゆっくり滴下した。これを６５～７５℃で２～４時間撹拌した。反応が完了すると、減圧下で濃縮して有機層を除去し、得られた水溶液層は１Ｎ塩酸でｐＨ１～２になるまで酸性化して固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過し、濾過された固体は蒸留水で洗浄した。濾過された固体を５０～６０℃のオーブン乾燥機で乾燥して、標題の化合物を得た。
［ステップ－７］
上記［ステップ－６］で得られたＧ（１当量）、アセトアミジン塩酸塩（２当量）、酢酸ナトリウム（２当量）を２－メトキシエタノールに溶かし、これを１４０～１６０℃で１２～２０時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却してから蒸留水を滴下し、０～５℃で０．５～１時間撹拌して固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過し、濾過された固体は蒸留水で洗浄した。濾過された固体を５０～６０℃のオーブン乾燥機で乾燥して、標題の化合物を得た。
［ステップ－８］
上記［ステップ－７］で得られたＨ（１当量）、アミン（１．５当量）、ＨＡＴＵ（３当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）をＤＭＦに溶かし、これを常温で２～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過し、濾過された固体はエチルアセテートで洗浄して、標題の化合物を得た。
［ステップ－９］
上記［ステップ－８］で得られたＩ（１当量）、塩化ホスホリルに溶かし、これを１０５～１１４℃で１～２．５時間還流した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－１０］
上記［ステップ－９］で製造したＪ（１当量）、アニリン（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（４当量）をＤＭＦに溶かし、これを９５～１１０℃で１２～１５時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た。
［反応式２］
上記反応式２において、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及び
は、上記化学式１で定義した通りであるが、これらに限定されるものではない。
［ステップ－１］
メチル３－メトキシ－４－メチルベンゾエート（１当量）を酢酸と水に混合した後、臭素（１．１当量）を滴下した。滴下が完了した後、５０～６０℃で１～２時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。水溶液をヘキサン／エーテル溶液で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された溶液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
［ステップ－２］
上記［ステップ－１］で得られたＢ（１当量）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．９当量）、アゾビスイソブチロニトリル（０．２当量）をクロロホルムに溶かし、これを６５～７０℃で１．５～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。これをエチルアセテートで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－３］
上記［ステップ－２］で得られたＣ（１当量）、アミン（１．１当量）、炭酸カリウム（２当量）をアセトニトリルに溶かし、これを２０～３０℃で１７～２０時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。これをエチルアセテートで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－４］
上記［ステップ－３］で得られたＤ（１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．１当量）、キサントフォス（０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ｄｂａ（０．１当量）、炭酸セシウム（３当量）を１，４－ジオキサンに溶かし、これを１００～１２０℃で１～３時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、セライトで満たされたフィルタで濾過し、エチルアセテートで洗浄した。濾過された有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－５］
上記［ステップ－４］で得られたＥ（１当量）をアセトニトリルに溶かし、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を滴下した。これを７０～９０℃で１～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテートで固体化して減圧下で濾過した。濾過された固体を乾燥して、標題の化合物を得た。
［ステップ－６］
上記［ステップ－５］で得られたＦ（１当量）、アニリン（１．５当量）、ＰｙＢＯＰ（１．５当量）、ＤＢＵ（２．５当量）をアセトニトリルに溶かし、これを７５～８５℃で４～６時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た。
また、本発明で上記化学式１の化合物を製造する方法は特に限定されないが、例えば下記反応式３の製造方法によって合成することができる：
［反応式３］
上記反応式３において、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及び
は、上記化学式１で定義した通りであるが、これらに限定されるものではない。
［ステップ－１］
２－ブロモテレフタル酸（１当量）を－５～５℃で硫酸にゆっくり滴下し、４～６分間還流した。硫酸と硝酸を混合した後、これを反応物に０～５℃でゆっくり滴下した。滴下が完了した後、９５～１１０℃で１～３時間還流した。反応が完了すると、室温に冷却し、室温で１１～１３時間還流した。反応物に氷水をゆっくり滴下した。これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。
［ステップ－２］
上記［ステップ－１］で得られたＢ（１当量）、硫酸（１当量）をメタノールに溶かし、６５～７５℃で６０～７０時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これをエチルアセテートで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された有機層を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。
［ステップ－３］
上記［ステップ－２］で得られたＣ（１当量）、アミン（５当量）、ＤＩＰＥＡ（１０当量）をＤＭＦに溶かし、９５～１０５℃で１～２時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、これを蒸留水に滴下した。これを減圧下で濾過して、標題の化合物を得た。
［ステップ－４］
上記［ステップ－３］で得られたＤ（１当量）、亜鉛粉塵（３．５当量）をジオキサン：蒸留水混合溶液に溶かし、２５～３０℃で０．５～１時間還流撹拌した。撹拌後に反応液を０～５℃に冷却した後、塩化アンモニウム（５当量）を滴下した。滴下後に２５～３０℃で１～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過し、エチルアセテートで洗浄した。これを蒸留水とエチルアセテートで溶かし、エチルアセテートで３回抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－５］
上記［ステップ－４］で製造したＥ（１当量）、アセトニトリル（８当量）をジオキサンに溶かされている４Ｎ塩酸溶液に溶かし、この反応溶液をシールチューブ（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）を用いて８５～９５℃で２．５～３．５時間撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をフィルタで濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾過された固体を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下で濾過して、標題の化合物を得た。
［ステップ－６］
上記［ステップ－５］で得られたＦ（１当量）を塩化ホスホリルに溶かし、これを１１０～１３０℃で２～４時間撹拌した。反応が完了すると、減圧下で濃縮して有機層を除去し、得られた残渣をジクロロメタンで溶かし、低温で炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－７］
上記［ステップ－６］で得られたＧ（１当量）、アニリン（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）をＤＭＦに溶かし、これを８５～１００℃で１２～１５時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た。
［ステップ－８］
上記［ステップ－７］で得られたＨ（１当量）をテトラヒドロフラン：メタノール：水の混合溶液に溶かし、水酸化ナトリウム（５当量）を加えた後、２５～３０℃で１～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、２ＮのＨＣｌ水溶液を滴下し、ｐＨ５～６に滴定した後、エチルアセテートで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、追加の精製過程なしに得られた標題の化合物にアミン（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）をＤＭＦに溶かし、これを２５～３０℃で１～３時間還流撹拌した。反応が完了すると、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た。
上記化学式１の製造方法を具体的な例として説明したが、具体的な反応条件、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量などは、本明細書における説明のみで限定されるものではなく、いかなる方式でも本発明の権利範囲を制限するものと解釈されてはならない。
本発明の薬学的組成物は、これに含まれる化学式１の化合物が、ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１へのＳＯＳ１の結合を阻害することで、これと関連する様々な疾患の予防又は治療にも有用である。
一実施形態において、本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）サブタイプに対する阻害作用がほとんどないため、Ｐ４５０酵素（ＣＹＰ）サブタイプの活性低下によって生じ得る薬物－薬物相互作用などの副作用を減らすことで、多剤併用薬の投与時にも有用である。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、化学式２又は化学式３の構造を有し、シトクロムＰ４５０酵素サブタイプに対する阻害作用がほとんどない。さらに具体的な実施形態において、本発明の化合物は、化学式４又は化学式５の構造を有し、シトクロムＰ４５０酵素サブタイプに対する活性の維持に優れる。例えば、本発明の化学式４又は５の化合物によるシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）サブタイプの活性阻害は、ＩＣ５０値が少なくとも２０μＭ以上であってもよい。
本発明の他の具現例によると、上記化学式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上述した薬学的組成物を含む薬学的製剤を提供する。
本発明の薬学的製剤は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ又はエマルジョンなどの様々な経口投与型、又は注射剤などの筋肉内、静脈内又は皮下投与のような非経口投与型であってもよく、好ましくは経口投与型であってもよい。
また、前記薬学的製剤は、有効成分の他、通常の非毒性の薬学的に許容可能な添加剤であり、具体的な例としては、担体、補強剤及び賦形剤からなる群より選択された１種以上が添加され、通常の方法によって製剤化されてもよい。
本発明の薬学的製剤に使用できる賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、流動化剤、充填剤、芳香剤などが含まれるが、これらに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、ナトリウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香などが使用されてもよい。
本発明の薬学的製剤が経口投与型である場合、使用される担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明の薬学的製剤が注射剤型である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明による化合物を薬剤として使用するため、後者を製薬製剤の形態で製造し、これは経口又は非経口投与用の活性成分に加え、適した製薬上の有機又は無機不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、植物性オイル、ポリアルキレングリコールなどを含有する。製薬製剤は、固体形態、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤又はカプセル剤、又は液体形態、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤として存在し得る。また、これらは任意に補助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧変更用の塩又は緩衝剤を含有する。
非経口投与用としては、特に注射液剤又は懸濁剤が好ましい。
担体系として、界面活性補助剤、例えば、胆汁酸塩、又は動物或いは植物リン脂質、またこれらの混合物、及びリポソーム又はその成分を用いてもよい。
経口投与用としては、特にタルク及び／又は炭化水素ビヒクル又は結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシ又はジャガイモデンプンを含む錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適している。また、液体の形態、例えば、甘味剤が添加されたジュースとして投与してもよい。
また、本発明による上記化学式１の化合物の人体に対する用量は、一般に体重が７０ｋｇの成人患者を基準とすると、０．１ｍｇ／日～２，０００ｍｇ／日の範囲であることが好ましい。本発明による化合物は１日１回ないし数回に分けて投与することができる。ただし、上述した投与用量は、患者の健康状態、年齢、体重及び性別と、投与形態及び疾患の程度によって異なることがあるため、本発明の範疇は上記の投与用量に限定されない。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩の癌又は腫瘍に対する予防又は治療用途を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を検体に投与するステップを含む、癌の予防又は治療方法を提供する。好ましくは、前記検体は、個体又は患者を意味するが、これに限定されない。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む治療学的有効量の治療基準製剤を投与するステップを含む、上記化合物の阻害剤と治療基準製剤の投与が必要な検体において癌を治療する方法を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物を治療学的有効量で投与するステップを含む、前記組成物の投与が必要な検体において癌を治療する方法を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を検体に投与することを含む、検体又は細胞でＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する方法を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を検体に投与することを含む、検体又は細胞におけるチロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を検体に投与することを含む、検体における癌の予防又は治療方法を提供する。
本発明のまた他の具現例によると、上記本発明の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩を検体に投与することを含む、検体又は細胞でＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１タンパク質が結合することを阻害することで予防又は治療できる癌の予防又は治療方法を提供する。
以下、本発明を下記実施例及び実験例によってさらに具体的に説明する。しかし、これらの実施例及び実験例は、本発明に対する理解のためのものであるだけ、いかなる意味でも本発明の範囲がこれらによって制限されるのではない。
実施例１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
［ステップ－１］２－ブロモ－５－ニトロテレフタル酸の製造
２－ブロモテレフタル酸（１３．８ｇ、５６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で硫酸７８ｍＬにゆっくり滴下して５分間撹拌した。硫酸７．５ｍＬと硝酸１７．５ｍＬを混合した後、これを反応溶液に０℃でゆっくり滴下した。滴下が完了した後、１００℃で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、室温で１２時間撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を氷水にゆっくり滴下した。水溶液をエチルアセテートで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された溶液を減圧濃縮した後、追加の精製なしに標題の化合物１６ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。
［ステップ－２］２－ヒドロキシ－５－ニトロテレフタル酸の製造
上記［ステップ－１］で製造した２－ブロモ－５－ニトロテレフタル酸（１０．５ｇ、３６．２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６．６ｇ、７９．６５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４．３５ｇ、１０８．６３ｍｍｏｌ）、銅（４６．５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を蒸留水６０ｍＬに溶かし、これを１２０℃でマイクロ波下で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、溶液を常温に冷却し、セライトで満たされたフィルタで濾過して水で洗浄した。濾過された水溶液層を６Ｎ塩酸でｐＨ１～２になるまで酸性化した。酸性化された水溶液はジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された有機層を減圧下で濃縮して、標題の化合物７ｇを８５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）。
［ステップ－３］ジメチル２－ヒドロキシ－５－ニトロテレフタレートの製造
上記［ステップ－２］で得られた２－ヒドロキシ－５－ニトロテレフタル酸（７ｇ、３０．８２ｍｍｏｌ）、硫酸（３５ｍＬ、６５３．０４ｍｍｏｌ）をメタノール３３０ｍＬに溶かし、７０℃で６５時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これをエチルアセテートで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された有機層を減圧下で濃縮して、追加の精製なしに標題の化合物７．９ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）。
［ステップ－４］ジメチル２－メトキシ－５－ニトロテレフタレートの製造
上記［ステップ－３］で得られたジメチル２－ヒドロキシ－５－ニトロテレフタレート（７．９ｇ、３０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１５．３ｍＬ、２４６．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４ｇ、２４６．５６ｍｍｏｌ）をアセトン３１０ｍＬに溶かし、６０℃で２１時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を蒸留水とエチルアセテート（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）で溶かし、エチルアセテートで３回抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣はＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）～１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物６．１ｇを７３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－５］ジメチル２－アミノ－５－メトキシテレフタレートの製造
上記［ステップ－４］で製造したジメチル２－メトキシ－５－ニトロテレフタレート（６．１ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）をエチルアセテート：エタノール１２２ｍＬ（１：４、ｖｏｌ／ｖｏｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応溶液を５０℃の水素ガス下で２０時間撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過し、メタノールで洗浄した。濾過された有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）～１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物５ｇを９３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－６］２－アミノ－５－メトキシテレフタル酸の製造
上記［ステップ－５］で得られたジメチル２－アミノ－５－メトキシテレフタレート（５ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１１５ｍＬに溶かし、４％水酸化カリウム１１５ｍＬをゆっくり滴下した。これを７０℃で３時間撹拌した。反応が完了すると、減圧下で濃縮して有機層を除去し、得られた水溶液層は１Ｎ塩酸でｐＨ１～２になるまで酸性化して固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過し、濾過された固体は蒸留水で洗浄した。濾過された固体を５５℃のオーブン乾燥機で乾燥して、標題の化合物４．３ｇを９８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－７］６－メトキシ－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボン酸の製造
上記［ステップ－６］で得られた２－アミノ－５－メトキシテレフタル酸（４．３ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）、アセタアミド塩酸塩（３．８６ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．３８ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）を２－メトキシエタノール８６ｍＬに溶かし、これを１５０℃で１５時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却してから蒸留水を滴下し、０℃で０．５時間撹拌して固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過し、濾過された固体は蒸留水で洗浄した。濾過された固体を５５℃のオーブン乾燥機で乾燥して、標題の化合物３．３ｇを６９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．１９（ｓ，１Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－８］６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンの製造
上記［ステップ－７］で得られた６－メトキシ－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＤＭＦに溶かし、これを常温で２．５時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過し、濾過された固体はエチルアセテートで洗浄して、標題の化合物２５５ｍｇを６６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－９］（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリン）メタノンの製造
上記［ステップ－８］で得られた６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（２５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル１４ｍＬに溶かし、これを１１０℃で２時間還流した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１～１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物２２１ｍｇを８２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－１０］（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノンの製造
上記［ステップ－９］で製造した（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリン）メタノン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１８１１５３８０で提示された方法で合成した（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、これを１００℃で１３時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物６０ｍｇを５６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
［ステップ１］（４－（（１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノンの製造
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用することと、ＤＭＦの代わりにＤＭＡｃを使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１５６ｍｇを６８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ２］２－（５－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チオフェン－３－イル）ベンズアルデヒドの製造
上記［ステップ－１］で製造した（４－（（１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン（１５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２－ホルミルフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（５：１）３ｍＬに溶かし、これを１００℃で５時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、セライトで満たされたフィルタで濾過してジクロロメタンで洗浄した。集めた有機層に水を滴下した後、これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物１４３ｍｇを８８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ３］（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノンの製造
上記［ステップ－２］で製造した２－（５－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チオフェン－３－イル）ベンズアルデヒド（１４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２．０Ｍメチルアミン（０．３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２ｍＬに溶かし、これを常温で１６時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～７：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物８０ｍｇを５６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノン
上記実施例１の［ステップ－８］でモルホリンの代わりにシス－２，６－ジメチルピペラジン（２７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１４ｍｇを３４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（チオモルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリン（０．２４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物６０ｍｇを５６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン
上記実施例１［ステップ－８］でモルホリンの代わりにヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（１５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物９．２ｍｇを９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物８ｍｇを１７％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン
上記実施例１の［ステップ－８］でモルホリンの代わりにアゼチジン（０．１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物２８ｍｇを１５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例２［ステップ－２］で（２－ホルミルフェニル）ボロン酸の代わりに（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）ボロン酸（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２の過程を繰り返して、標題の化合物３０ｍｇを４８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン
上記実施例１の［ステップ－８］でモルホリンの代わりにピペラジン（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物５ｍｇを９％の収率で得た
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，５Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド
上記実施例１［ステップ－１０］で得られた（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（１４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶かし、これを常温で３．５時間撹拌した。反応が完了すると、塩化アンモニウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物７ｍｇを２０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１－８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９１－７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，６Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
上記実施例１の［ステップ－８］でモルホリンの代わりに３－フルオロアゼチジン（２５８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物３０ｍｇを９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：（４－（（１－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メトキシキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例２の［ステップ－３］で２．０Ｍメチルアミンの代わりに２．０Ｍジメチルアミン（０．１６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２の過程を繰り返して、標題の化合物３０７ｍｇを８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１３：（４－（（１－（４－（２－（（アミノメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例２の［ステップ－３］で２．０Ｍメチルアミンの代わりに２．０Ｍアンモニア（０．２２ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２の過程を繰り返して、標題の化合物１５ｍｇを１３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：（４－（（１－（４－（２－（（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例２の［ステップ－２］で（２－ホルミルフェニル）ボロン酸の代わりに２－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．１４ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２の過程を繰り返して、標題の化合物８８ｍｇを２０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５：（Ｒ）－（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物２０ｍｇを２７％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１５ｍｇを１３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，６Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－フルオロアニリン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物２４ｍｇを２５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物２３ｍｇを３０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－２－メトキシアニリン塩酸塩（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物３０ｍｇを３１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン
上記実施例１の［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチアゾリジン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１８ｍｇを５６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｍ，３Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－メチルアニリン塩酸塩（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１５ｍｇを１６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，３Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：（Ｒ）－３－アミノ－５－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－アミノ－５－（１－アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物６ｍｇを６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：（Ｒ）－（４－（（１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エタン－１－アミン（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物３５ｍｇを３１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－シクロプロピルアニリン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物２３ｍｇを２０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，３Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－４－フルオロ－５－トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物４０ｍｇを３６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物３３ｍｇを３１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７：（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－４］でヨウ化メチルの代わりに（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．１１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物２５ｍｇを１８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フラン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（フラン－３－イル）アニリン塩酸塩（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１０ｍｇを９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）アニリン塩酸塩（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物１０ｍｇを１０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－１０］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（チアゾール－５－イル）アニリン塩酸塩（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物４ｍｇを４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
実施例１［ステップ－１０］で得られた（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した後、反応溶液にアセトアルデヒド（５．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ四塩化チタンジクロロメタン溶液（０．０１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシアノブロミンヒドリド（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で一晩撹拌した。反応が完了すると、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物１６ｍｇを３１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２：メチル（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１の［ステップ－４］でヨウ化メチルの代わりに２－メトキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（３．２ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物７ｍｇを６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９４－３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－（フルオロメチル）－６－メトキシキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例１［ステップ－７］でアセトニトリルの代わりにフルオロアセトニトリル（７．１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１の過程を繰り返して、標題の化合物３２ｍｇを３４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミン
［ステップ－１］メチル２－ブロモ－５－メトキシ－メチルベンゾエートの製造
メチル３－メトキシ－４－メチルベンゾエート（５ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を酢酸４０ｍＬと水４０ｍＬに混合した後、臭素（１．５ｍＬ、３０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、６０℃で１時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。水溶液をヘキサン／エーテル（８：３）溶液で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濾過し、濾過された溶液を減圧濃縮して、標題の化合物６．９２ｇを９６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－２］メチル２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－５－メトキシベンゾエートの製造
上記［ステップ－１］で得られたメチル２－ブロモ－５－メトキシ－メチルベンゾエート（６．９２ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．２８ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（８５３ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム１３０ｍＬに溶かし、これを７０℃で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。これをエチルアセテートで３回抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣はＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）～１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物５．９８ｇを６６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７。３０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－３］メチル２－ブロモ－５－メトキシ－４－（モルホリノメチル）ベンゾエートの製造
上記［ステップ－２］で得られたメチル２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－５－メトキシベンゾエート（１．２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８１ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶かし、これを常温で１８時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。これをエチルアセテートで３回抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣はＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）～１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物１．０ｇを８２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）。
［ステップ－４］メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－４－（モルホリノメチル）ベンゾエートの製造
上記［ステップ－３］で得られたメチル２－ブロモ－５－メトキシ－４－（モルホリノメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５６６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、キサントフォス（３３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ｄｂａ（２６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２５ｍＬに溶かし、これを１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、セライトで満たされたフィルタで濾過し、エチルアセテート洗浄した。濾過された有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）～１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物９５３ｍｇを８６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
［ステップ－５］６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オールの製造
上記［ステップ－４］で得られたメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－４－（モルホリノメチル）ベンゾエート（９５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶かし、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液１０ｍＬを滴下した。これを８０℃で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテートで固体化して減圧下で濾過した。濾過された固体を乾燥して、標題の化合物６８０ｍｇを９４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－６］（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミンの製造
上記［ステップ－５］で得られた６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶かし、これを８０℃で５時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物１４ｍｇを８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミン
上記実施例３４［ステップ－６］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３４の過程を繰り返して、標題の化合物９ｍｇを５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，３Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－トリフルオロメチルフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミン
［ステップ－１］メチル４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ニトロベンゾエートの製造
メチル４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロベンゾエート（１１．７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍＬに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応溶液を５０℃の水素ガス下で２０時間撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過し、メタノールで洗浄した。濾過された有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）～１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物７ｇを９６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－２］７－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの製造
上記［ステップ－１］で得られたメチル４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ミトロベンゾエート（７．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（７１ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）に溶かし、これを７０℃で１５時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却してからジクロロメタン３０ｍＬを加え、０．５時間撹拌して固体生成物を得た。得られた固体は減圧下で濾過した後、５５℃のオーブン乾燥機で乾燥して、標題の化合物９ｇを８２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－３］６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンの製造
上記［ステップ－２］で得られた７－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶かし、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。これを１００℃で１５時間撹拌した。反応が完了すると、水を加えてエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。アセトン１０ｍＬを加えて撹拌した後、析出された結晶を濾過して、標題の化合物２５０ｍｇを１０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）。
［ステップ－４］４－クロロ－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリンの製造
上記［ステップ－３］で得られた６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル１４ｍＬに溶かし、これを１１０℃で２時間還流した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。追加の精製過程なしに次のステップに使用した。
［ステップ－５］（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－トリフルオロメチルフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミンの製造
上記［ステップ－４］で製造した４－クロロ－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、これを１００℃で１３時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物２１ｍｇを１３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，５Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミン
上記実施例３６［ステップ－５］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３６の過程を繰り返して、標題の化合物５．７ｍｇを４．６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，５Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－アミン
上記実施例３６［ステップ－３］でテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの代わりに（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（７５２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３６の過程を繰り返して、標題の化合物１５ｍｇを３．５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｑ、１Ｈ）、４．０８～４．１０（ｍ，７Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（オキセタン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－アミン
上記実施例３６［ステップ－３］でテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの代わりにオキセタン－３－イルメチル４－メチルベンゼンスルホネート（５３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３６の過程を繰り返して、標題の化合物２０ｍｇを１５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
［ステップ－１］２－ブロモ－５－ニトロテレフタル酸の製造
２－ブロモテレフタル酸（７５ｇ、３０６．１２ｍｍｏｌ）を硫酸４９０ｍＬに溶解した後、０℃で硝酸９８ｍＬをゆっくり滴下した。滴下が完了した後、常温で１７時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応液を氷水にゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌した。撹拌後に減圧下で濾過し、得られた固体を蒸留水で洗浄して、標題の化合物６１ｇを６９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。
［ステップ－２］ジメチル２－ブロモ－５－ニトロテレフタレートの製造
上記［ステップ－１］で得られた２－ブロモ－５－ニトロテレフタル酸（６１ｇ、２１０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール２．２Ｌに溶解した後、０℃で硫酸２４０ｍＬをゆっくり滴下した。滴下が完了した後、９０℃で１７時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、減圧濃縮した後、０℃で蒸留水６００ｍＬを滴下し、室温で０．５時間撹拌した。撹拌後に減圧下で濾過し、標題の化合物６１ｇを９１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９３－３．８９（ｍ，６Ｈ）。
［ステップ－３］ジメチル２－（メチルアミノ）－５－ニトロテレフタレートの製造
上記［ステップ－２］で製造したジメチル２－ブロモ－５－ニトロテレフタレート（６０ｇ、１８８．６３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６３．６ｇ、９４１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９２ｍＬ、２８２９．４８ｍｍｏｌ）を９００ｍＬのＤＭＦに溶かし、これを１００℃で１時間還流撹拌した。反応が完了すると、溶液を０℃に冷却し、１．８Ｌ蒸留水を滴下した後、室温で０．５時間撹拌した。撹拌後に減圧下で濾過し、標題の化合物４８．６ｇを９６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０１－２．９９（ｄ，３Ｈ）。
［ステップ－４］ジメチル２－アミノ－５－（メチルアミノ）テレフタレートの製造
上記［ステップ－３］で得られたジメチル２－（メチルアミノ）－５－ニトロテレフタレート（４５．５ｇ、１６９．６３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉塵（３９．４ｇ、５９３．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン：蒸留水（４：１）４６０ｍＬに溶かし、常温で０．５時間還流撹拌した。撹拌後に反応溶液を０℃に冷却して塩化アンモニウム（４５．４ｇ、８４８．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、常温で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過し、エチルアセテートで洗浄した。得られた有機層を蒸留水を滴下した後（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）、エチルアセテートで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：８（ｖ／ｖ）～１：４（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物３１ｇを７７％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８３－３．８１（ｍ，６Ｈ）、２．７８－２．７６（ｄ，３Ｈ）。
［ステップ－５］メチル４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボキシレートの製造
上記［ステップ－４］で得られたジメチル２－アミノ－５－（メチルアミノ）テレフタレート（３１ｇ、１３０．１２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６８ｍＬ、１３０１．２０ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かされている４Ｎ塩酸２６０ｍＬに溶かし、これをシールチューブを用いて９０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、フィルタで濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾過された固体を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して減圧下で濾過し、蒸留水で洗浄して、標題の化合物３０ｇを９３．２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．０３（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－６］メチル４－クロロ－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボキシレートの製造
上記［ステップ－５］で得られたメチル４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボキシレート（６．１ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル１５０ｍＬに溶かし、これを１２０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで溶かし、低温で炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝４５：５５（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物１．６ｇを２４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ７］メチル（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボキシレートの製造
上記［ステップ－６］で製造したメチル４－クロロ－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１８１１５３８０で提示された方法で合成した（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（７０５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶かし、これを９０℃で１３時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物２８０ｍｇを２９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ８］（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記［ステップ－７］で得られた（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：水＝２：１：１に溶かし、水酸化ナトリウム（１２９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、２ＮのＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ５～６に滴定した後、エチルアセテートで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、追加の精製過程なく（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－カルボン酸を合成した。得られた標題の化合物にモルホリン（０．６２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かし、これを常温で２．５時間還流撹拌した。反応が完了すると、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物３０ｍｇを２０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，８Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩（２．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物４０ｍｇを１２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，６Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにピロリジン（２．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物６０ｍｇを１９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，６Ｈ）、３．２８（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｄ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物２４ｍｇを３８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，８Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりに２－メトキシエタン－１－アミン（３．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物１２ｍｇを１１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，８Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（シクロペンチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにシクロペンタンアミン（４．７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物２２ｍｇを６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，８Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（エチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロフランに溶かされている２．０Ｍエチルアミン（２３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物１２０ｍｇを５３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（イソプロピルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにイソプロピルアミン（３．８６ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物３ｍｇを１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４０［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりに４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（３．８９ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４０の過程を繰り返して、標題の化合物１３０ｍｇを５６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｐ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ，２Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．８２－３．４８（ｂｒ，１０Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）、１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９：（Ｒ）－Ｎ４－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－Ｎ６，２－ジメチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４，６－ジアミン
［ステップ－１］エチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルベンゾエートの製造
メチル２－アミノ－４－メチルベンゾエート（６．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２０ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、これを常温で１５時間還流撹拌した。反応が完了すると、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物４．７ｇを４９％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ－２］エチル４－（ブロモメチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエートの製造
上記［ステップ－１］で製造したエチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルベンゾエート（４．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍＬに溶かし、これを７０℃で１．５時間還流撹拌した。反応が完了すると、溶液を常温に冷却し、減圧下で濃縮して、標題の化合物４．３ｇを得て、追加の精製なしに次の反応を進行した。
［ステップ－３］エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ベンゾエートの製造
上記［ステップ－２］で製造したエチル４－（ブロモメチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（４．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．０ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶かし、これを常温で１時間還流撹拌した。反応が完了すると、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物２．１ｇを３４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ－４］２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オールの製造
上記［ステップ－３］で製造したエチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ベンゾエート（２．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２１ｍＬ、４０２．５ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かされている４Ｎ塩酸２１ｍＬに溶かし、これをシールチューブを用いて９０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却し、フィルタで濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾過された固体を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して減圧下で濾過し、蒸留水で洗浄して、標題の化合物１．２ｇを８１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ－５］２－メチル－７－（モルホリノメチル）－６－ニトロキナゾリン－４－オールの製造
上記［ステップ－４］で得られた２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オール（１．２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を硫酸１２ｍＬに溶かし、硝酸２．４ｍＬを０℃でゆっくり滴下した。これを７０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで溶かし、低温で水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮して、標題の化合物１．２ｇを８５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）。
［ステップ－６］６－アミノ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オールの製造
上記［ステップ－５］で得られた２－メチル－７－（モルホリノメチル）－６－ニトロキナゾリン－４－オール（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、亜鉛粉塵（３４０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン：蒸留水（４：１）５ｍＬに溶かし、常温で０．５時間還流撹拌した。撹拌後に反応溶液を０℃に冷却して塩化アンモニウム（４００ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、常温で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過し、エチルアセテートで洗浄した。得られた有機層に蒸留水を入れ（１：１（ｖ／ｖ））、エチルアセテートで３回抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層は減圧下で濾過し、有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物３３０ｍｇを８１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．７６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
［ステップ－７］２－メチル－６－（メチルアミノ）－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オールの製造
上記［ステップ－６］で得られた６－アミノ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オール（１５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かし、これを５０℃で１２時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１３：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物３０ｍｇを１８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，６Ｈ）、２．９８（ｄ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）。
［ステップ－８］２－メチル－６－（メチルアミノ）－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－イル２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホネートの製造
上記［ステップ－７］で得られた２－メチル－６－（メチルアミノ）－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－オール（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かし、これを常温で１８時間還流撹拌した。反応が完了すると、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物２５ｍｇを４３％の収率で得た。
［ステップ－９］（Ｒ）－Ｎ ４ －（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－Ｎ ６ ，２－ジメチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
上記［ステップ－８］で製造した２－メチル－６－（メチルアミノ）－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－イル２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホネート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、これを９０℃で２２時間還流撹拌した。反応が完了すると、水を滴下した。これをエチルアセテートで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物３ｍｇを１４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，６Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物２３ｍｇを１５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，８Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）アニリン塩酸塩（２７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物７０ｍｇを４１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．０３－６．６６（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，２Ｈ）、３．６８－３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（エチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロフランに溶かされている２．０Ｍエチルアミン（２３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を使用することと、上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物５５ｍｇを４１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．２７－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチアゾリジン（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物１６ｍｇを１４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．６１－５．５３（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フラン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（フラン－３－イル）アニリン塩酸塩（２３３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物１５ｍｇを３２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，８Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５：（Ｒ）－４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（イソプロピルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－（イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりにイソプロピルアミン（２．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を使用することと、［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物２０ｍｇを２３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，８Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりに２－メトキシエタン－１－アミン（３．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を使用することと、［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物３５ｍｇを３０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，８Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりに１－メチルピペラジン（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物２０ｍｇを１６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６４－５．４６（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ）、２．３８－２．２６（ｍ，１０Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８：（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物３８ｍｇを３１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．８８－５．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８０－３．４５（ｍ，８Ｈ）、２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリノ１，１－ジオキシド（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物５ｍｇを４％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，８Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（チオモルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物２２ｍｇを１８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．６０－５．５３（ｍ，３Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにピペラジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物３０ｍｇを１３％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．６４－５．３３（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，３Ｈ）、２．７８－２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにアゼチジン塩酸塩（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物１２ｍｇを１１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３：（４－（（（Ｒ）－１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用することと、上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物４０ｍｇを３２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．２７－６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．０６－５．３２（ｍ，４Ｈ）、３．８０－３．４３（ｍ，８Ｈ）、２．９１（ｍ，５Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することと、［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリノ１，１－ジオキシド（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物８ｍｇを６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－メチルアニリン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物３．５ｍｇを１０％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，８Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６：（４－（（（Ｒ）－１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン
上記実施例４９［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりに２－メトキシエチルアミン（４．１ｍＬ、４７．１５ｍｍｏｌ）を使用することと、上記実施例４９［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用することと、上記実施例４９［ステップ－８］でモルホリンの代わりにヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物４０ｍｇを３６％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．０９－６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７８－５．２４（ｍ，４Ｈ）、４．１１－３．３２（ｍ，１５Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７：（Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりに２－メトキシエタン－１－アミン（３．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を使用することと、［ステップ－７］で（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することと、［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリノ１，１－ジオキシド（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物２ｍｇを２％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｍ，６Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８：（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン
上記実施例４９［ステップ－３］でメチルアミン塩酸塩の代わりに２－メトキシエタン－１－アミン（３．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を使用することと、［ステップ－８］でモルホリンの代わりにチオモルホリノ１，１－ジオキシド（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４９の過程を繰り返して、標題の化合物１８ｍｇを８％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，３Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，９Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９：（Ｒ）－Ｎ４－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－Ｎ７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４，７－ジアミン
［ステップ－１］メチル５－メトキシ－２－ニトロ－４（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの製造
メチル－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロベンゾエート（８００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１６ｍＬに溶かし、１００℃で２４時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物９７０ｍｇを９１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）。
［ステップ－２］メチル２－アミノ－５－メトキシ－４（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの製造
上記［ステップ－１］で得られたメチル５－メトキシ－２－ニトロ－４（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエート（９７０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、鉄（７１５ｍｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：蒸留水（４：１）１０ｍＬに溶かし、これを０℃に下げた。塩化アンモニウム（８３６ｍｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を反応液に入れて室温で１時間撹拌した。反応が完了すると、反応溶液をセライトで満たされたフィルタで濾過してジクロロメタンで洗浄した。濾過液に水を滴下した後、これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物８５０ｍｇを９７％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。
［ステップ－３］６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－オールの製造
上記［ステップ－２］で得られたメチル２－アミノ－５－メトキシ－４（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエート（８５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶かし、ジオキサンに溶かされている４Ｎ塩酸溶液６ｍＬを滴下した。これを８０℃で２時間還流撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテートで固体化して減圧下で濾過した。濾過された固体を乾燥して、標題の化合物８３０ｍｇを９５％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）。
［ステップ－４］４－クロロ－６－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－７－アミンの製造
上記［ステップ－３］で得られた６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）キナゾリン－４－オール（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル２ｍＬに溶かし、これを１００℃で１時間還流した。反応が完了すると、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。これをジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。追加の精製過程なしに次のステップに進行した。
［ステップ－５］（Ｒ）－Ｎ ４ －（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－Ｎ ７ －（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４，７－ジアミンの製造
上記［ステップ－４］で製造した４－クロロ－６－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－７－アミン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロアニリン（１６３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、これを９０℃で１３時間撹拌した。反応が完了すると、室温に冷却し、水を滴下した後、これをエチルアセテートで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１（ｖ／ｖ））で精製して、標題の化合物２ｍｇを１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，５Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１：ＳＯＳ１のＧＴＰ置換阻害能力試験
上述の実施例の化合物に対して、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合するＳＯＳ１の置換機能が阻害されるか否かを確認するために、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ。（ＵＳＡ、ＭＡ）社より購入したＧＳＴ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（＃ＭＳＣ－１１－５３８）、ＳＯＳ１－Ｓｔｒｅｐ（＃ＭＳＣ－１１－５０２）を用いて均質時間分解蛍光（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）試験を行った。時間分解蛍光共鳴エネルギー転送（ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ、ＴＲ－ＦＲＥＴ）の原理を用いてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質に結合しているＧＴＰの量を測定することで、ＳＯＳ１酵素の活性を測定した。ＧＳＴ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質のＧＳＴに結合する抗体に結合されているテルビウム（Ｔｅｒｂｉｕｍ）が蛍光共鳴エネルギー転送（ＦＲＥＴ）のドナーとして作用し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質に結合したＧＴＰは、蛍光剤のＤＹ－６４７Ｐ１で標識されているため、ＦＲＥＴのアクセプターとして作用する原理に基づいて、本試験によるＳＯＳ１の置換反応によって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質にＧＴＰが多く結合されているほど、高いＨＴＲＦ或いはＦＲＥＴシグナルを測定することができる。
要約すると、反応に必要なグルタチオン硫黄伝達酵素（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＧＳＴ）が標識されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質（アミノ酸残基２～１６９で構成される）、ストレプトアビジン標識された（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｔａｇｇｅｄ）ＳＯＳ１タンパク質（触媒ドメインであるアミノ酸残基５６４～１０４９で構成）、ＣＩＳＢＩＯ社より購入した抗ＧＳＴ抗体（＃６１ＧＳＴＫＬＡ）、Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社より購入した核酸（＃ＮＵ－８２０－６４７Ｐ１）と化合物とを１０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）で構成された緩衝溶液中に混合して３８４－ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に添加し、常温で反応した後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ機器を用いてＦＲＥＴシグナルを測定した。このとき、励起信号（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）は３２０ｎｍ、放出信号（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）は６１５／６６５ｎｍで測定した。ＳＯＳ１タンパク質が含まれていないときの蛍光測定値を基底値（Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｖａｌｕｅ）として算出し、測定されたＨＴＲＦ値から全て除き、前記合成した化合物が含まれていないときの蛍光測定値を非阻害値（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｖａｌｕｅ）として測定し、この値を１００％の基準点として選定した。実施例の化合物は、１．６、８、４０、２００、１，０００ｎＭ（５ｐｏｉｎｔｓ、５－ｆｏｌｄ）の濃度値で蛍光測定し、この化合物が有する５０％活性阻害値（ＩＣ５０）は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いて算出された。これに対する結果である実施例の化合物のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＳＯＳ１結合阻害能力を下記表２に示した。
ＩＣ５０値が５０ｎＭ以下の場合は＋＋＋と、５０ｎＭ超過１００ｎＭ以下の場合は＋＋と、１００ｎＭ超過の場合は＋と示した。

Claims (17)

  1. 下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、部分立体異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物：
    ［化学式１］
    上記化学式１において、
    Ｒ１は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり；
    Ｒ３は、Ｒ３ａ又は
    あり；
    それぞれのＲ３ａは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミン、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ（ＣＯ）－Ｒａ又は－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＦ２Ｈ及びＣ３－８カルボシクリルからなる群より選択され；
    ｒは、０ないし１の整数であり；
    ｍは、０ないし５の整数であり；
    Ｌ２は、直接結合、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ又は－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｑであり；
    ｐは、０ないし３の整数であり；
    ｑは、０ないし２の整数であり；
    は、フェニル、チオフェニル、又はインダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）であり、
    は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリル又はＣ９－１２ビシクリックヘテロシクリルであり、このとき、前記
    のＣ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリル又はＣ９－１２ビシクリックヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１つ以上のＲ３ａで置換されてもよく；
    Ｘ１は、－Ｏ（Ｒ４）又は－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６縮合カルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＯＲｃ又は－ＮＲｃＲｄで置換されるか、又は置換されていなくてもよく、ここでＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６縮合カルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、このとき、前記Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ８－１６スピロカルボシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ８－１６縮合カルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル、Ｃ８－１６架橋カルボシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＲｅ及び－ＮＲｅＲｆからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
    或いは、前記－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、Ｒ５とＲ６が互いに連結されて－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）内の窒素原子と共に環を形成したＣ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル、Ｃ６－１４架橋ヘテロシクリル又はＣ４－１０ヘテロアリールであり、このとき、前記Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル、Ｃ６－１４架橋ヘテロシクリル又はＣ４－１０ヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＲｇ及び－ＮＲｇＲｈからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ又はＣ３－８カルボシクリルであり；
    Ｌ１は、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
    ｎは、０ないし２の整数であり；
    は、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルであり、このとき、前記Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ２－９ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ４－１０ヘテロアリール、Ｃ６－１４ヘテロスピロカルボシクリル、Ｃ６－１４縮合ヘテロシクリル又はＣ６－１４架橋ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、－ＯＲｉ及び－ＮＲｉＲｊからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよく、ここでＲｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
    ここで、Ｌ１が直接結合の場合、Ｘ１は、－Ｏ（Ｒ４）又は－ＮＨ－であり、
    Ｌ１が－Ｏ－の場合、
    はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル又はオキセタン－３－イルメトキシである。
  2. は、Ｃ６－１０アリール又はＣ４－１０ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３ａは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミン、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＦ２Ｈ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクリル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ２－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ（ＣＯ）－Ｒａ又は－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、－ＣＦ３又は－ＣＦ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであるか、前記－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）がＣ２－９ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 上記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される、請求項１に記載の化合物：
    ［化学式２］
    上記化学式２において、
    Ｌ１は、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
    ｎは、０ないし２の整数であり；
    Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであり；
    は、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルであり、このとき、前記モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
  6. 上記化学式１で表される化合物は、下記化学式３で表される、請求項１に記載の化合物：
    ［化学式３］
    上記化学式３において、
    Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    ｎは、０ないし２の整数であり；
    Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０カルボシクリル又はＣ２－９ヘテロシクリルであり、
    或いは、前記－Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）は、Ｒ５ａとＲ５ｂが互いに連結されて－Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）内の窒素原子と共に環を形成したＣ２－９ヘテロシクリルであり；
    は、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルであり、このとき、前記モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル、オキセタニル又はアゼチジニルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
  7. 上記化学式２で表される化合物は、下記化学式４で表される、請求項５に記載の化合物：
    ［化学式４］
    上記化学式４において、
    Ｌ４は、直接結合、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    ｎは、０ないし２の整数であり；
    Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
    は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、このとき、前記モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はテトラヒドロピラニルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
  8. 上記化学式３で表される化合物は、下記化学式５で表される、請求項６に記載の化合物：
    ［化学式５］
    上記化学式５において、
    Ｌ５は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    ｎは、０ないし２の整数であり；
    Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立して、水素、－Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、このとき、Ｚ１、Ｚ２がいずれも水素である場合は除き；
    は、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリルであり、このとき、前記モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリルは、置換されていないか、又はハロゲン或いは－ＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されてもよい。
  9. 上記化学式１の化合物は、下記化合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（チオモルホリノ）メタノン；
    （４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン；
    （６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル））アミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
    （４－（（１－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メトキシキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （４－（（１－（４－（２－（（アミノメチル）フェニル）チオフェン－２－イル））エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （４－（（１－（４－（２－（（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン－２－イル））エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（６－メトキシ－２－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フルオロフェニル））エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－３－アミノ－５－（１－（（６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル；
    （Ｒ）－（４－（（１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フラン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    メチル（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－（フルオロメチル）－６－メトキシキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－トリフルオロメチルフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－７－（オキセタン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－アミン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（ピロリジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（シクロペンチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（エチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（イソプロピルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－Ｎ４－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－Ｎ６，２－ジメチル－７－（モルホリノメチル）キナゾリン－４，６－ジアミン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（エチルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（フラン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（イソプロピルアミノ）－２－メチルキナゾリン－７－（イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    （４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（チオモルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン；
    （４－（（（Ｒ）－１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（メチルアミノ）キナゾリン－７－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （４－（（（Ｒ）－１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルキナゾリン－７－イル）（１，１－ジオキソチオモルホリノ）メタノン；及び
    （Ｒ）－Ｎ４－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－メトキシ－２－メチル－Ｎ７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４，７－ジアミン。
  10. 請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む予防又は治療用の薬学的組成物。
  11. 前記薬学的組成物は、ＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害することで治療できる癌又は腫瘍を治療するための用途である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 請求項１０に記載の薬学的組成物を含む、薬学的製剤。
  13. 前記薬学的製剤が錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ又はエマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的製剤。
  14. 前記薬学的製剤は、薬剤学的に許容可能な担体、補強剤及び賦形剤からなる群より選択された１種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的製剤。
  15. 薬学的有効量の請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の化合物を検体（ヒト以外）に投与することを含む、検体又は細胞でＲＡＳファミリータンパク質及び／又はＲＡＣ１にＳＯＳ１が結合することを阻害する方法。
  16. 薬学的有効量の請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の化合物を検体（ヒト以外）に投与することを含む、検体又は細胞におけるチロシンキナーゼを阻害する方法。
  17. 薬学的有効量の請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の化合物を検体（ヒト以外）に投与することを含む、検体で癌を予防又は治療する方法。
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