JP7737490B2

JP7737490B2 - 置換ピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途

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Publication number: JP7737490B2
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Inventors: 雄介大場; 馨足達; 健太朗櫻井; 晋平佐藤
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Current assignee: Japan Tobacco Inc
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Filing date: 2024-02-22
Publication date: 2025-09-10
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Description

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有する置換ピラゾロピリミジン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等に関する。

NLRP3(NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3)は、NLR（NOD-like receptors）ファミリーに属するパターン認識受容体であり、マクロファージ、ミクログリアなどの貪食系細胞だけでなく糸球体上皮細胞や尿細管上皮細胞などの非免疫細胞にも発現する。

NLRP3は、細胞障害因子（ATP、HMGB1、S100、尿酸結晶、シリカなど）特異的な分子パターンであるDAMPs（Danger Associated Molecular Patterns）や、病原微生物（ウイルス、細菌、真菌など）特異的な分子パターンであるPAMPs（Pathogen Associated Molecular Patterns）を認識し、これらの分子と結合して活性化される。

活性化したNLRP3は、アダプタータンパク質であるASC（Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain）及びシステインプロテアーゼであるカスパーゼ1とタンパク－タンパク相互作用により会合し、細胞内タンパク複合体であるNLRP3インフラマソームを形成する。NLRP3インフラマソーム形成により、複合体内のカスパーゼ1は活性型に変換され、活性型カスパーゼ1は炎症誘発性サイトカインであるIL-1βの前駆体であるproIL-1βを活性型IL-1βに、IL-18の前駆体であるproIL-18を活性型IL-18にそれぞれ変換する。細胞外に分泌された活性型IL-1βは、周囲の細胞による炎症性サイトカイン・ケモカイン産生誘導やT細胞などの免疫細胞活性化を介し炎症反応を惹起する。

多発性硬化症患者の脳及び脳脊髄液ではDAMPs量の増加（非特許文献１）や、病巣部のカスパーゼ1発現量、脳脊髄液中のIL-1β量の増加が認められた（非特許文献２）。また、本疾患の慢性進行期の病巣には活性化ミクログリアが存在し（非特許文献３）、DAMPsの刺激を受けた活性化ミクログリアは、IL-1βなどの炎症性サイトカインを産生して神経炎症や神経障害を誘発する（非特許文献４）。したがって、NLRP3インフラマソームは多発性硬化症の病態発現に関与すると考えられる。

ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG; Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein）をマウスに感作して作製したMOG_35-55EAEモデルマウスでは、多発性硬化症に類似した運動機能障害が発現する。しかし、NLRP3ノックアウトマウスではMOG_35-55EAEモデルにおいて運動機能障害の発症が抑制される（非特許文献５）。また、銅キレート化合物であるクプリゾンをマウスに投与して作製したクプリゾンモデルマウスでは、多発性硬化症に類似した中枢神経の脱髄が発現するが、NLRP3ノックアウトマウスではクプリゾンモデルにおいて脱髄進行が遅延する（非特許文献６）。NLPR3インフラマソーム阻害薬であるJC-171はMOG_35-55EAEモデルにおいて、発症後投与において運動機能障害を抑制した（非特許文献７）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は多発性硬化症の治療薬となると考えられる。

慢性腎臓病患者の腎臓においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献８、９）。さらに、非臨床慢性腎臓病モデルである5/6腎臓摘出モデルにおいて、NLRP3ノックアウトによるタンパク尿および尿細管間質線維化の抑制効果が報告されている（非特許文献１０）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は慢性腎臓病の治療薬となると考えられる。

炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）患者の腸において、NLRP3インフラマソ－ム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献１１）。NLRP3の活性化により産生されるIL-1βは、IBD患者の腸粘膜において増加しており、大腸部位からのIL-1β分泌量増加は、病態の悪化と正の相関が認められていることが報告されている（非特許文献１１）。また、インフラマソーム活性を負に制御するCARD8の機能不全によって、クローン病への感受性が高まること、NLRP3インフラマソームが活性化し単球からのIL-1β産生が亢進することが報告されている（非特許文献１２）。大腸炎モデルであるTNBS誘発大腸炎モデルにおいて、NLRP3欠損は、腸病態を抑制することが報告されている（非特許文献１３）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は炎症性腸疾患の治療薬になると考えられる。

心筋梗塞患者の冠状動脈の動脈硬化部位においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献１４）。また、動脈硬化症モデルである高脂肪食負荷low-density lipoprotein receptor (LDL)受容体欠損マウスにおいて、NLRP3ノックアウトによる病変形成の抑制効果が報告されている（非特許文献１５）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は動脈硬化症の治療薬となると考えられる。

クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS: Cryopyrin-associated periodic syndrome）は、NLRP3遺伝子の活性化変異により起こる自己炎症性疾患の総称であり、軽症型の家族性寒冷性自己炎症性症候群（FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome）、中等症のマックルウェルズ症候群（Muckle-Wells Syndrome MWS）、重症型の慢性乳児神経皮膚関節症候群（CINCA: Chronic infantile neurologic cutaneous, and articular syndrome)又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患（NOMID:Neonatal onset multisystem inflammatory disease）の３病型に分類される（非特許文献１６）。CAPSにおいては、NLRP3遺伝子の200以上の突然変異が報告されている（非特許文献１７）。これらのNLRP3遺伝子変異は、活性化シグナルが存在しない状態でもNLRP3インフラマソームの形成と活性化がおこる。CAPS関連NLRP3変異を発現するマウスでは、NLRP3インフラマソームおよび下流シグナル伝達分子であるIL-1βおよびIL-18に依存した全身性の致死的な炎症を示す（非特許文献１８）。CAPS関連NLRP3変異発現マウス系統において、NLRP3インフラマソーム阻害薬であるCY-09は全身性の致死的炎症を抑制し生存率を改善した（非特許文献１９）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はCAPSの治療薬となると考えられる。

非アルコール性脂肪肝炎（NASH: nonalcoholic steato-hepatitis）患者の肝臓組織中においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献２０）。また、NASHモデルであるコリン欠乏アミノ酸置換食負荷モデルにおいて、NLRP3ノックアウトにより肝線維化の抑制効果が報告されている（非特許文献２０）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はNASHの治療薬となると考えられる。

痛風・痛風性関節炎においては、関節および関節周囲組織に沈着した尿酸結晶が炎症を惹起する（非特許文献２１）。尿酸結晶は、マクロファージのNLRP3を活性化してIL-1β及びIL-18を産生させる（非特許文献２２）。関節内尿酸注入関節炎モデルにおいてNLRP3インフラマソーム阻害薬であるOLT1177は関節炎を抑制した（非特許文献２３）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は痛風・痛風性関節炎の治療薬となると考えられる。

関節リウマチ患者の関節滑膜、末梢血単核細胞においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献２４）。また、関節リウマチモデルであるコラーゲン誘発性関節炎においても、滑膜におけるNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている(非特許文献２５)。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は関節リウマチの治療薬となると考えられる。

接触性皮膚炎を誘発するトリニトロクロロベンゼンは、NLRP3活性化を介してヒト皮膚ケラチノサイトからのIL-1β産生を増加させ、接触性皮膚炎モデルであるトリニトロクロロベンゼン誘発皮膚炎モデルにおいても、NLRP3ノックアウトにより皮膚炎の発症が抑制されることが報告されている（非特許文献２６）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は接触性皮膚炎の治療薬となると考えられる。

ドライアイ患者の涙液や眼表面においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献２７、２８）。また、培養ヒト角膜上皮細胞に高浸透圧ストレスを負荷しドライアイ状態を誘発すると、NLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇とIL-1β産生増加が認められ、NLRP3遺伝子のノックダウンによりIL-1β産生が抑制されることが報告されている（非特許文献２８）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はドライアイの治療薬となると考えられる。

急性心筋梗塞患者の心筋組織に浸潤したマクロファージ、好中球においてNLRP3インフラマソームのASCドメインの発現上昇が報告されている（非特許文献２９）。また、心筋梗塞モデルである虚血再灌流モデルにおいて、梗塞部位におけるNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が認められ、NLRP3遺伝子のノックダウンにより梗塞面積の減少と心筋収縮力低下が抑制されることが報告されている（非特許文献３０）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は急性心筋梗塞など虚血性心疾患の治療薬となると考えられる。

全身性エリテマトーデス（SLE: systemic lupus erythematosus）患者の血清や糸球体において、IL-1β、又はIL-18の発現が増加し（非特許文献３１、３２）、マクロファージにおいてはNLRP3遺伝子の発現とIL-1βの産生が増加することが報告されている（非特許文献３３）。また、NLRP3遺伝子の活性化変異を有するNlrp3-R258Wマウスでは、プリスタンの投与で発現するループス腎炎様症状が増悪する（非特許文献３４）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はSLE治療薬となると考えられる。

上記疾患の他にも、NLRP3インフラマソーム阻害薬によって有効性が期待される疾患として、全身型若年性特発性関節炎（非特許文献３５）、再発性心膜炎（非特許文献３６）、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）（非特許文献３７）、シュニッツラー症候群（非特許文献３８）、IL-1受容体拮抗分子欠損症（非特許文献３９）、家族性地中海熱（非特許文献４０）、メバロン酸キナーゼ欠損症（非特許文献４０）、高IgD症候群（非特許文献４０）、TNF受容体関連周期性症候群（非特許文献４０）、ベーチェット病（非特許文献４１）、肺がん（非特許文献４２）などが挙げられる。これら疾患は、canakinumabなどの抗IL-1β抗体やrilonaceptなどのIL-1阻害薬による治療効果が報告されている。NLRP3インフラマソームはIL-1βなどの炎症性サイトカインの産生に関与することから、NLRP3インフラマソーム阻害薬はこれら疾患の治療薬になると考えられる。

NLRP3 rs10733113遺伝子型は、乾癬患者に有意に増加しており、乾癬への感受性が高まっていることが報告されている（非特許文献４３）。また、乾癬モデルであるIL-23誘発乾癬モデルにおいて、NLRP3欠損は乾癬症状を抑制することが報告されている（非特許文献４４)。以上の結果から、NLRP3インフラマソ－ム阻害薬は、乾癬の治療薬になると考えられる。

NLRP3インフラマソーム活性化と関連する痛風やアテローム性硬化症（動脈硬化症）及び慢性腎臓病において、高血圧を伴う。NLRP3欠損は、マウス左腎動脈狭窄モデルにおける高血圧を抑制することが報告されている（非特許文献４５）。また、NLRP3インフラマソーム阻害薬であるMCC950は、deoxycorticosterone acetate食塩マウスモデルにおける高血圧を抑制することが報告されている（非特許文献４６）。以上の結果から、NLRP３インフラマソーム阻害薬は高血圧の治療薬になると考えられる。

糖尿病性網膜症患者の増殖膜においてNLRP3の発現が亢進していることが報告されている（非特許文献４７）。また、糖尿病性網膜症モデルであるSTZ誘発網膜症モデルにおいて、NLRP3の発現が亢進している（非特許文献４8）。本モデルにおいて、NLRP3 shRNAによるNLRP3発現低下は、IL-1β及びVEGF分泌減少、神経節細胞量増加、及び網膜障害回復を示すことが報告されている（非特許文献４９）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、糖尿病性網膜症の治療薬になると考えられる。

アルツハイマー病患者、MCI（軽度認知障害）患者、及びアルツハイマー病モデルマウスであるAPP/PS1 マウスでは、脳におけるNLRP3インフラマソーム活性化が生じ、APP/PS1 マウスにおけるNLRP3欠損によって、空間記憶障害の発現が抑制される（非特許文献５０）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、APP/PS1 マウスにおいて、ミクログリアにおけるNLRP3活性化を抑制し、認知機能障害を改善する（非特許文献５１）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はアルツハイマー病及びMCI治療薬になると考えられる。

パーキンソン病患者、及びパーキンソン病病態モデルであるα-synuclein PFF（pre-formed fibril）注入マウスの黒質においては、ミクログリアにおけるNLRP3インフラマソーム関連分子の発現増加とNLRP3インフラマソーム活性化が生じる（非特許文献５２）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、α-synuclein PFF注入マウスにおいて、黒質におけるNLRP3活性化を抑制し、黒質のドパミンニューロンの神経細胞死を抑制する（非特許文献５２）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はパーキンソン病治療薬になると考えられる。

ハンチントン病患者では、NLRP3インフラマソーム関連サイトカインであるIL-1βの脳脊髄液中濃度が増加する（非特許文献５３）。ハンチントン病の病態モデルであるR6/2マウスにおいて、線条体でのNLRP3インフラマソーム発現量は増加する（非特許文献５４）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、R6/2マウスの線条体におけるNLRP3インフラマソーム活性化を抑止し、線条体における神経細胞死を抑制し、症状進行を抑制する（非特許文献５５）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はハンチントン病治療薬になると考えられる。

筋萎縮性側索硬化症（ALS：Amyotrophic lateral sclerosis）患者の脊髄では、NLRP3インフラマソーム、IL-18、及び活性型caspase 1の発現が増加する（非特許文献５６）。ALSモデルマウスであるSOD1G93Aマウス及びTDP-43Q331Kマウスの脊髄では、IL-1β、Nlrp3、 Pycard、及びCasp1のmRNA発現が増加する（非特許文献５７）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、SOD1G93A及びTDP-43タンパクが誘導するミクログリアにおけるNLRP3活性化を抑制し、IL-1β産生を低下させる（非特許文献５７）。SOD1G93Aマウスにおいて、IL-1βもしくはcaspase1を欠損させると生存期間が延長し、IL-1β受容体抗体を投与すると病態進行が抑制され、生存期間が延長する（非特許文献５８）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はALS治療薬になると考えられる。

外傷性脳損傷（TBI；traumatic brain injury）患者の脳組織や脳脊髄液中では、NLRP3インフラマソームの発現量が増加する（非特許文献５９、６０）。TBIモデルラットの脳組織では、NLRP3インフラマソームの発現量が増加し、IL-1βやIL-18の発現量も増加する（非特許文献６１）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、TBIモデルマウスにおけるIL-1β産生を抑制し、脳外傷後の神経症状発現を抑制する（非特許文献６２）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はTBI治療薬になると考えられる。

脳梗塞患者、脳梗塞モデルである中大脳動脈閉塞（MCAO；middle cerebral artery occlusion (MCAO)）マウス、及び脳内出血モデルラットの脳組織においては、NLRP3インフラマソーム、IL-1β、及びIL-18の発現が増加する（非特許文献６３、６４）。また、NLRP3阻害薬であるMCC950は、MCAOモデル、脳内出血モデルラットにおいて神経保護作用を示した。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、脳梗塞治療薬および脳出血治療薬になると考えられる。

側頭葉てんかん患者の脳組織、及びPilocarpine誘発てんかんモデルマウスでは、NLRPインフラマソームの発現が増加する（非特許文献６５、６６）。また、Pilocarpine誘発てんかんモデルマウスにおいて、NLRP3インフラマソームの欠損及びNLRP3阻害薬であるMCC950投与は、てんかん発現の原因となる海馬神経細胞のアポトーシスを抑制する（非特許文献６６）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、てんかん治療薬になると考えられる。

うつ病患者の末梢血中では、NLRP3インフラマソーム発現量、IL-1β濃度、及びIL-18濃度が増加し、IL-1β濃度とうつ病症状スコアは相関を示す（非特許文献６７）。うつ病の病態モデルであるLPS誘発モデル、慢性ストレス誘発モデル、又は社会敗北モデルにおいて、脳組織中のNLRP3インフラマソーム、IL-1β、又はIL-18の発現量の増加やNLRP3インフラマソーム活性化が生じる（非特許文献６８、６９、７０）。また、病態モデルにおいて、NLRP3阻害薬であるMCC950の投与やNLRP3欠損は、うつ症状の改善作用を示す（非特許文献６９、７０）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、うつ病治療薬になると考えられる。

自閉スペクトラム症（ASD;Autism Spectrum Disorder)患者の末梢血では、NLRP3インフラマソーム発現量やIL-1β、及びIL-18濃度が増加する（非特許文献７１）。Maternal immune activation (MIA) モデルでは妊娠動物へのPolyIC投与により子にASD症状が発現するが、本モデルの胎児脳においてIL-１β発現が増加し、NLRP3阻害薬であるMCC950を母体に投与すると、子のASD症状発現が抑制される（非特許文献７２）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、ASD治療薬になると考えられる。

脊髄を損傷させたマウスの脊髄では、NLRP3インフラマソーム、又はIL-1β発現が増加し、NLRP3活性化が認められる（非特許文献７３、７４）。また、NLRP3阻害薬であるMCC950投与を脊髄損傷後のマウスに投与すると、脊髄におけるNLRP3活性化やIL-１β発現を抑制し、運動機能の回復が促進される（非特許文献７３）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、脊髄損傷の治療薬になると考えられる。

敗血症モデル動物である腸管穿孔モデルでは、脳内におけるNLRP3インフラマソーム、又はIL-1βの発現増加と活性化が起こり、海馬神経細胞の障害や、敗血症性脳症の症状である記憶障害を呈する（非特許文献７５、７６）。NLRP3阻害薬であるMCC950を腸管穿孔モデルに投与すると、NLRP3インフラマソーム活性化が抑制され、記憶障害が改善する（非特許文献７６）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、敗血症性脳症の治療薬になると考えられる。

神経障害性疼痛モデル動物であるchronic constriction injury (CCI)モデルでは、脊髄内グリア細胞やニューロンにおいてIL-1βやNLRP3インフラマソーム関連分子の発現量が増加する（非特許文献７７）。また、抗がん剤誘発神経障害における神経障害性疼痛モデルであるパクリタキセル誘発疼痛モデルにおいては、脊髄後根神経節や座骨神経において、NLRP3インフラマソーム関連分子の発現量が増加する（非特許文献７８）。また、三叉神経痛モデル動物においては、脊髄後角におけるNLRP3インフラマソーム発現量が増加し、脊髄内NLRP3を欠損させることで、脊髄内NLRP3インフラマソーム活性化及び機械的刺激に対するアロディニアが抑制される（非特許文献７９）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、神経障害性疼痛の治療薬になると考えられる。

SARS-CoV-2を感染させたマウスでは、肺組織においてIL-1βやNLRP3インフラマソーム関連分子の発現量の増加が認められる。その一方、NLRP3ノックアウトマウスではそれら発現量の増加は認められず、SARS-CoV-2に起因する重篤な呼吸器炎症は抑制される。また、SARS-CoV-2を感染させたマウスにNLRP3阻害薬であるMCC950を投与すると、肺におけるNLRP3インフラマソームの活性化や過剰な免疫反応が抑制される（非特許文献８０）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、SARS-CoV-2に起因するCOVID-19の治療薬になると考えられる。

タウ蛋白変異を有する前頭側頭型認知症患者の大脳皮質において、NLRP3インフラマソームのASCドメイン及び成熟IL-1βタンパクの増加が報告されている（非特許文献８１）。また、前頭側頭型認知症モデルであるTau22マウス（ヒト変異タウタンパク発現マウス）の大脳皮質においても、NLRP3インフラマソームのASCドメイン及び切断後caspase1の増加が報告され、NLRP3ノックアウトによりタウ病変形成の抑制効果及び認知機能低下の抑制作用も報告されている（非特許文献８１）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は前頭側頭型認知症の治療薬になると考えられる。

NLRP3遺伝子の活性化変異により起こるNLRP3関連自己炎症性疾患（NLRP3-AID）の患者において、加齢黄斑変性症（AMD）の発症原因物質と考えられるドルーゼンの形成が認められた（非特許文献８２）。また、加齢黄斑変性症モデルの一つであるAlu RNA誘発網膜色素上皮細胞変性モデルにおいて、NLRP3阻害剤は網膜色素上皮細胞の変性を抑制した（非特許文献８３）。加齢黄斑変性症の別モデルであるレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおいて、NLRP3阻害剤は血管新生を抑制した（非特許文献８３）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、加齢黄斑変性症の治療薬になると考えられる。

糖尿病黄斑浮腫の患者では、糖尿病により網膜血管透過性が亢進し、血液の成分が網膜内に漏れ出す（非特許文献８４）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、STZ誘発糖尿病マウスにおいて、亢進した網膜血管透過性を改善した（非特許文献８５）。したがって、NLRP３インフラマソーム阻害薬は糖尿病黄斑浮腫の治療薬になると考えられる。

遺伝性一過性角膜内皮炎は、NLRP3遺伝子の活性化変異により起こるクリオピリン関連周期熱症候群の1つである（非特許文献８６）。したがって、NLRP３インフラマソーム阻害薬は遺伝性一過性角膜内皮炎の治療薬になると考えられる。

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本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有する置換ピラゾロピリミジン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等を提供する。すなわち、本発明は、以下に例示する態様を含む。

［項１］
式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩（以下、本明細書において「式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩」を「化合物［Ｉ］」ともいう）。
｛式中、
部分構造：
は、
（１）式：
〔式中、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）カルボキシ、
（ｂ）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルコキシ、又は
（ｃ）－ＣＯ－ＮＲ^６Ｒ^７（ここで、Ｒ^６及びＲ^７は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、で置換されてもよい｝である〕
で示される構造、又は
（２）式：
（式中、
Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキルである）
で示される構造であり、
環基Ｃｙは、
（１）式：
（式中、
Ｒ^９及びＲ^１０は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、又は
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｇ）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい）、であるか、あるいは
Ｒ^１３はＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成してもよい）
で示される基、又は
（２）式：
（式中、
Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_１－４ハロアルキルであり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである）
で示される基、であり、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルキル、であり、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）ハロゲン、
（６）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（７）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルである）、
（９）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１０）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されてもよい）、又は
（１１）式：
で示される基であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｃ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基｛ここで、該縮合ヘテロ環基は、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい｝、
（ｅ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｆ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｇ）Ｃ_５－６シクロアルケニル、
（ｈ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｉ）式：
｛式中、Ｒ^２０は、
（１）Ｃ_１－４アルキル、又は
（２）－ＮＲ^２１Ｒ^２２（ここで、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である）、である｝
で示される基を形成してもよい｝
［項２］
部分構造：
が、
（１）式：
（式中、Ｒ^５は項１と同義である）
で示される構造である、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３］
Ｒ^１が水素である、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４］
Ｒ^５が水素である、項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項５］
環基Ｃｙが、
（１）式：
（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は項１と同義である）
で示される基である、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項６］
式［ＩＩ］で示される、項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は項１と同義である）
［項７］
Ｒ^１１及びＲ^１２が水素である、項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項８］
式［ＩＩＩ］で示される、項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１３は項１と同義である）
［項９］
Ｒ^９及びＲ^１０のうち少なくとも１つが
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキルである、項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１０］
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｃ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｅ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｆ）式：
｛式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（４）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である｝
で示される基を形成してもよい、項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１１］
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、又は
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、又は
（ｃ）式：
｛式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（４）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である｝
で示される基を形成してもよい、項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１２］
下記構造式：

からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１３］
下記構造式：
からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１４］
項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項１５］
項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、NLRP3インフラマソーム阻害剤。
［項１６］
項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項１７］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１６に記載の治療剤又は予防剤。
［項１８］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１６に記載の治療剤又は予防剤。
［項１９］
治療上有効量の項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、NLRP3インフラマソームを阻害する方法。
［項２０］
治療上有効量の項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項２１］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２０に記載の方法。
［項２２］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２０に記載の方法。
［項２３］
NLRP3インフラマソーム阻害剤を製造するための項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項２４］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項２５］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２４に記載の使用。
［項２６］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２４に記載の使用。
［項２７］
NLRP3インフラマソームの阻害に使用するための、項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２８］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２９］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２８に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３０］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２８に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３１］
項１４に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用パッケージ。
［項３２］
項１４に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用キット。
［項１６A］
項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項１７A］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１６Aに記載の治療剤又は予防剤。
［項１８A］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１６Aに記載の治療剤又は予防剤。
［項１９A］
治療上有効量の項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項２０A］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１９Aに記載の方法。
［項２１A］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１９Aに記載の方法。
［項２２A］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項２３A］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２２Aに記載の使用。
［項２４A］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２２Aに記載の使用。
［項２５A］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２６A］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２５Aに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２７A］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２５Aに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２８A］
項１４に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用パッケージ。
［項２９A］
項１４に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用キット。

本明細書における用語の定義は以下の通りである。

化学式における以下：
の波線は、当該化学式で示される構造又は基の結合部位を示す。

「Ｃ_１－４アルキル」とは、炭素数１から４の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－４アルキル」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。好ましくは、メチル、及びエチルである。より好ましくは、メチルである。

「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数１から６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－６アルキル」には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチルブチルが含まれる。好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、及びイソペンチルである。より好ましくは、メチルである。

「Ｃ_１－４アルコキシ」とは、上記「Ｃ_１－４アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ_１－４アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。好ましくは、メトキシ、及びエトキシである。

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、上記「Ｃ_１－６アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－メチルブトキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、３，３－ジメチルブトキシ、及び２－エチルブトキシが含まれる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、及びイソペンチルオキシである。

「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。好ましくは、フッ素、塩素、及び臭素である。より好ましくは、フッ素である。

「Ｃ_１－４ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から７個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－４アルキル」を意味する。「Ｃ_１－４ハロアルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、及び４，４，４－トリフルオロブチルが含まれる。好ましくは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、及び２，２，２－トリフルオロエチルである。より好ましくは、ジフルオロメチルである。

「Ｃ_１－６ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から９個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－６アルキル」を意味する。「Ｃ_１－６ハロアルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。好ましくは、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、及び１－フルオロ－１－メチルエチルである。より好ましくは、１，１－ジフルオロエチルである。

「Ｃ_３－６シクロアルキル」とは、炭素数３から６個を有する単環式飽和炭化水素環基を意味する。「Ｃ_３－６シクロアルキル」には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員の単環式飽和ヘテロ環基を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル」には、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジアザシクロヘキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－１，２－オキサジニル、及びジオキサニルが含まれる。好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、及びジオキサニルである。

「窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員の単環式飽和ヘテロ環基を意味する。「窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル」には、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジアザシクロヘキサニル、１，３－ジアザシクロヘキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－１，２－オキサジニル、テトラヒドロ－１，３－オキサジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、、アゼパニル、オキセパニル、ジアゼパニル（例えば１，４－ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例えば１，４－オキサゼパニル及び１，２－オキサゼパニル）、ジオキセパニル（例えば１，４－ジオキセパニル）、及びチアゼパニルが含まれる。好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、及びジオキセパニルである。

「Ｃ_５－６シクロアルケニル」とは、炭素数５から６個を有し、少なくとも１個の二重結合を含む単環式部分不飽和炭化水素環基を意味する。「Ｃ_５－６シクロアルケニル」には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルが含まれる。好ましくは、シクロペンテニルである。

「Ｃ_５－６シクロアルケン」とは、炭素数５から６個を有し、少なくとも１個の二重結合を含む単環式部分不飽和炭化水素環を意味する。「Ｃ_５－６シクロアルケン」には、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、及びシクロヘキサジエンが含まれる。

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有し、少なくとも１個の二重結合を含む、５又は６員の単環式部分不飽和ヘテロ環基を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル」には、例えば、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロジオキシニル、ピラニル、及びジヒドロオキサジニルが含まれる。好ましくは、ジヒドロフラニル、及びジヒドロピラニルである。

「酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケン」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１又は２個含有し、少なくとも１個の二重結合を含む、５から７員の単環式部分不飽和ヘテロ環を意味する。「酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケン」には、例えば、ジヒドロフラン、ジオキソール、ジヒドロピラン、ジヒドロジオキシン、ピラン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロジオキセピン、ジヒドロオキセピン、及びジオキセピンが含まれる。好ましくは、ジヒドロピランである。

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基」には、例えば、以下の基：
が含まれる。

「５から８員の架橋シクロアルキル」とは、５から８員の、架橋型の環状飽和炭化水素基を意味する。「５から８員の架橋シクロアルキル」には、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンチルである。

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋型飽和ヘテロ環基を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル」には、例えば、以下の基：
が含まれる。

本発明のいくつかの実施態様では、式［Ｉ］の部分構造：
は、Ｒ^１３がＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、環構造を形成する場合、全体として、酸素原子を１又は２個含有してもよい、９から１１員の部分不飽和縮合環基であって、Ｒ^９及びＲ^１０とＲ^１１又はＲ^１２で置換された縮合環基を形成する。当該縮合環基としては、例えば以下の基：
が挙げられる。

αがβで「置換されてもよい」とは、αが無置換であるか、又はαの置換可能な任意の水素がβで置き換えられることを意味する。例えば「ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－６アルキル」とは、Ｃ_１－６アルキルが無置換であるか、又はＣ_１－６アルキルにおける任意の水素がヒドロキシで置換されることを意味する。

式［Ｉ］の化合物の各置換基の具体的態様を以下に例示するが、式［Ｉ］の化合物の各置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、式［Ｉ］の化合物は各置換基における具体的態様の任意の二以上を組み合わせた態様も含む。

部分構造：
は、好ましくは、式：
（式中、Ｒ^５は、前記における定義と同義である）
で示される構造である。

Ｒ^５は、好ましくは、水素である。

環基Ｃｙは、好ましくは、式：
（式中、各記号は、前記における定義と同義である）
で示される基である。

Ｒ^９及びＲ^１０は、好ましくは、各々独立して、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、である。

Ｒ^９及びＲ^１０は、より好ましくは、各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、である。

Ｒ^１１及びＲ^１２は、好ましくは、各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである。

Ｒ^１１及びＲ^１２は、より好ましくは、水素である。

Ｒ^１３は、好ましくは、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい）、であるか、あるいは
Ｒ^１３はＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成する。

Ｒ^１３は、より好ましくは、Ｃ_１－６ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキルである。

部分構造：
において、好ましくは、
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立して、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^１３は、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい）、であるか、あるいは
Ｒ^１３はＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成する。

より好ましい部分構造：
は、
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素であり；
Ｒ^１３は、Ｃ_１－６ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキルである。

さらに好ましい部分構造：
は、
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素であり；
Ｒ^１３は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。

別のさらに好ましい部分構造：
は、
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素であり；
Ｒ^１３は、－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキルである。

Ｒ^１は、好ましくは、水素である。

Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは、各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｃ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｅ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｆ）式：
（式中、Ｒ^２０は、前記における定義と同義である）
で示される基を形成する。

より好ましいＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、又は
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、又は
（ｃ）式：
（式中、Ｒ^２０は、前記における定義と同義である）
で示される基を形成する。

さらに好ましいＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、又は
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、又は
（ｂ）式：
（式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は、前記における定義と同義である）
で示される基を形成する。

別のさらに好ましいＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、又は
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、である。

別のさらに好ましいＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、を形成する。

Ｒ^２０は、好ましくは、－ＮＲ^２１Ｒ^２２（ここで、Ｒ^２１及びＲ^２２は、前記における定義と同義である）、である。

式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の一つは、
部分構造：
が、式：
で示される構造であり；
Ｒ^５が水素であり；
環基Ｃｙが、式：
で示される基であり；
Ｒ^９及びＲ^１０が、各々独立して、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２が、各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^１３が、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい）、であるか、あるいは
Ｒ^１３はＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成し；
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｃ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｅ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｆ）式：
（式中、Ｒ^２０は、前記における定義と同義である）
で示される基を形成する、式［Ｉ］の化合物である。

式［Ｉ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、
部分構造：
が、
（１）式：
〔式中、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）カルボキシ、
（ｂ）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルコキシ、又は
（ｃ）－ＣＯ－ＮＲ^６Ｒ^７（ここで、Ｒ^６及びＲ^７は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、で置換されてもよい｝である〕
で示される構造、又は
（２）式：
（式中、
Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキルである）
で示される構造であり；
環基Ｃｙが、
（１）式：
（式中、
Ｒ^９及びＲ^１０は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、又は
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であるか、あるいは
Ｒ^１３はＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成してもよい）
で示される基、又は
（２）式：
（式中、
Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_１－４ハロアルキルであり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである）
で示される基、であり；
Ｒ^１が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルキル、であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）ハロゲン、
（６）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（７）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルである）、
（９）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１０）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されてもよい）、又は
（１１）式：
で示される基であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｃ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基｛ここで、該縮合ヘテロ環基は、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい｝、
（ｅ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｆ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｇ）Ｃ_５－６シクロアルケニル、
（ｈ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｉ）式：
｛式中、Ｒ^２０は、
（１）Ｃ_１－４アルキル、又は
（２）－ＮＲ^２１Ｒ^２２（ここで、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である）、である｝
で示される基を形成する、式［Ｉ］の化合物である。

式［Ｉ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩ］：
で示される化合物であり；
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２が各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、又は
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^１３が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であるか、あるいは
Ｒ^１３がＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）ハロゲン、
（６）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（７）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルである）、
（９）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１０）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されてもよい）、又は
（１１）式：
で示される基であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｃ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基｛ここで、該縮合ヘテロ環基は、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい｝、
（ｅ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｆ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｇ）Ｃ_５－６シクロアルケニル、
（ｈ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｉ）式：
｛式中、Ｒ^２０は、
（１）Ｃ_１－４アルキル、又は
（２）－ＮＲ^２１Ｒ^２２（ここで、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である）、である｝
で示される基を形成する。

式［ＩＩ］の化合物の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＩ］：
で示される化合物であり；
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^１３が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であるか、あるいは
Ｒ^１３がＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）ハロゲン、
（６）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（７）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルである）、
（９）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１０）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されてもよい）、又は
（１１）式：
で示される基であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｃ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基｛ここで、該縮合ヘテロ環基は、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい｝、
（ｅ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｆ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｇ）Ｃ_５－６シクロアルケニル、
（ｈ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｉ）式：
｛式中、Ｒ^２０は、
（１）Ｃ_１－４アルキル、又は
（２）－ＮＲ^２１Ｒ^２２（ここで、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である）、である｝
で示される基を形成する。

式［ＩＩＩ］の化合物の好ましい態様の一つは、
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、
（ａ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｅ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^１３が、Ｃ_１－６ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｃ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｅ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員のヘテロシクロアルケニル、又は
（ｆ）式：
｛式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（４）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である｝
で示される基を形成する。

式［ＩＩＩ］の化合物のより好ましい態様の一つは、
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１３が、Ｃ_１－６ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、又は
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、又は
（ｃ）式：
｛式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（４）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である｝
で示される基を形成する。

式［ＩＩＩ］の化合物のさらに好ましい態様の一つは、
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１３が、Ｃ_１－６ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、又は
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、を形成する。

式［ＩＩＩ］の化合物の、さらにより好ましい態様の一つは、
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１３が、Ｃ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、又は
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、を形成する。

式［ＩＩＩ］の化合物の、別のさらに好ましい態様の一つは、
Ｒ^９及びＲ^１０が各々独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^１３が、－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、又は
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、を形成する。

式［Ｉ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、式［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＶＩＩＩ］、［ＩＸ］、［Ｘ］、又は［ＸＩ］：
（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、前記における定義と同義である）
で示される化合物である。

本明細書において製薬上許容される塩とは、当技術分野で知られている、過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、及び有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
（ａ）Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，ｐ１－１９（１９７７）、
（ｂ）Ｓｔａｈｌら，「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）、
（ｃ）Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，ｐ６６６５－６６７２（２００７）。
自体公知の方法に従って、式［Ｉ］の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。

無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。

無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。

化合物［Ｉ］は、溶媒和物として存在する場合がある。溶媒和物とは、例えば化合物［Ｉ］に、溶媒の分子が配位したものである。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物であればよく、化合物［Ｉ］の水和物、酢酸和物、アセトン和物、エタノール和物、及びジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、式［Ｉ］の化合物の半水和物、１水和物、２水和物、１酢酸和物、１アセトン和物又は１エタノール和物、或いは式［Ｉ］の化合物のナトリウム塩の１水和物、１アセトン和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。

化合物［Ｉ］は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。例えば、以下の式：
で表記した構造は、他に注釈等の言及がない限り、
（１）
（２）
（３）
（４）
、又は
（５）これらの混合物、として存在すること、及び／又は表記できることを意味する。

化合物［Ｉ］は、炭素炭素二重結合を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
化合物［Ｉ］は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
化合物［Ｉ］は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
化合物［Ｉ］は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
化合物［Ｉ］は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物［Ｉ］は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。

本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。

エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。

絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。

化合物［Ｉ］は、同位体元素（^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２３Ｉ等）で標識されていてもよい。例えば、式［Ｉ］の化合物がメチル基を有する場合、当該メチル基は－ＣＤ_３基に置き換えられ得、このようにして得られた化合物も本発明に包含される。同位元素で標識された化合物［Ｉ］は、医薬、薬物動態試験、インビトロ及び／若しくはインビボアッセイ、並びに／又は、診断薬（陽電子放出断層撮影（PET）、単一光子放出コンピューター撮影（SPECT）等）に有用であり得る。同位元素で標識された化合物［Ｉ］は、公知の方法又は本明細書に記載の方法に従って、非同位体標識化合物の代わりに同位体標識化合物を用いて製造することができる。

化合物［Ｉ］は、実質的に精製された化合物［Ｉ］が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された化合物［Ｉ］である。

本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物［Ｉ］を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物［Ｉ］の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。

化合物［Ｉ］の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。

「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。

「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、およびそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対しても、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈内、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量（本明細書において、「治療上有効量」ともいう）は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇ～１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。

化合物［Ｉ］は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害作用を有することから、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態としては、例えば多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患が挙げられる。

「ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する」とは、ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害することを意味する。ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害することにより、IL-1β及び/又はIL-18の産生量が抑制され、好ましくはIL-1β及びIL-18の産生量が抑制される。「ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する」とは、好ましくは、「ヒトＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する」である。

化合物［Ｉ］は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有するので、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩をそのままで、又は適宜製剤化してＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤として用いることができる。

本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制及び遅延することを含む。

本明細書のある箇所において開示される一つの態様と別の箇所で開示される態様とが矛盾のない限り、これらの任意の二以上の組合せも、本発明に包含されることを意図する。

［一般製法］
式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の一般製法を以下に例示する。しかしながら、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造法に限定されるものではない。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として１℃から４０℃が挙げられる。
略号は以下のとおりである。
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＷＳＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

製造方法Ａ１：化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ１によって製造することができる。
｛式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及び環基Ｃｙは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ１１は各々独立して、Ｃ_１－４アルキルであり、
Ｒ^Ａ１２は、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えば、ボロン酸ピナコールエステル）、トリフルオロボレート、又はトリブチルスズであり、
Ｌ^Ａ１１、Ｌ^Ａ１２、及びＬ^Ａ１３は各々独立して、脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、及びｐ－トルエンスルホニルオキシ）である｝
（工程Ａ１－１）
化合物［Ａ１－３］又はその塩は、化合物［Ａ１－１］又はその塩と化合物［Ａ１－２］を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、硫酸、塩酸、ギ酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、硫酸又はｐ－トルエンスルホン酸である。
溶媒としては、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、例えば、０℃から１５０℃であり、好ましくは５℃から４０℃である。
化合物［Ａ１－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
化合物［Ａ１－２］は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

（工程Ａ１－２）
化合物［Ａ１－５］又はその塩は、化合物［Ａ１－３］又はその塩と化合物［Ａ１－４］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン又はメタノールである。
反応温度は、例えば、－７８℃から１００℃であり、好ましくは０℃から４０℃である。
化合物［Ａ１－４］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

（工程Ａ１－３）
化合物［Ａ１－６］又はその塩は、化合物［Ａ１－５］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルが挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、例えば、－７８℃から６０℃であり、好ましくは０℃から４０℃である。

（工程Ａ１－４）
化合物［Ａ１－７］又はその塩は、化合物［Ａ１－６］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、クロロホルム及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば、０℃から１５０℃であり、好ましくは５０℃から１００℃である。

（工程Ａ１－５）
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ１－７］又はその塩と化合物［Ａ１－８］又はその塩を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド及びビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物である。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び塩化リチウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
Ｒ^Ａ１２が例えばボロン酸、ボロン酸エステル（ボロン酸ピナコールエステルなど）、トリフルオロボレートの場合、溶媒としては、例えば、水、トルエン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
Ｒ^Ａ１２が例えばトリブチルスズの場合、溶媒としては、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ａ１－８］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
化合物［Ａ１－８］又はその塩に替えて、公知の反応で化合物［Ａ１－８］又はその塩に変換することができる官能基又は保護された官能基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基を変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。

本製造方法において、化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて、後述のＬ^Ａ４１を有するフェニル基が置換したヒドラジン化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物、つまり化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４によりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１に変換することによって化合物［Ｉ－Ｃ］又はその塩を製造してもよい。

製造方法Ａ２：化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ２によって製造することもできる。
｛式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^Ａ１１、Ｌ^Ａ１２、Ｒ^Ａ１２、及び環基Ｃｙは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ２１は、ヒドロキシの保護基（例えば、ベンジル、４－メトキシベンジル、及び２－メトキシベンジル）であり、Ｒ^Ａ２１として好ましくはベンジルである｝
（工程Ａ２－１）
化合物［Ａ２－１］又はその塩は、化合物［Ａ１－６］又はその塩を、溶媒中、アルコール及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
アルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール、４－メトキシベンジルアルコール及び２－メトキシベンジルアルコールが挙げられる。好ましいアルコールは、ベンジルアルコールである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム及びｔｅｒｔ－ブトキシナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば、－２０℃から１００℃であり、好ましくは０℃から５０℃である。

（工程Ａ２－２）
化合物［Ａ２－２］又はその塩は、化合物［Ａ２－１］又はその塩と化合物［Ａ１－８］又はその塩を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド及びビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）が挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物である。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び塩化リチウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
Ｒ^Ａ１２が例えばボロン酸、ボロン酸エステル（ボロン酸ピナコールエステルなど）、トリフルオロボレートの場合、溶媒としては、例えば、水、トルエン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
Ｒ^Ａ１２が例えばトリブチルスズの場合、溶媒としては、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。

（工程Ａ２－３）
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ２－２］又はその塩のＲ^Ａ２１を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｒ^Ａ２１の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Ｒ^Ａ２１がベンジルの場合、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ２－２］又はその塩を、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。必要に応じて溶媒を加えてもよい。
酸としては、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸が挙げられる。好ましい酸は、ギ酸である。
反応温度は、例えば、０℃から１２０℃であり、好ましくは１０℃から１００℃である。
溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、及び１，４－ジオキサンが挙げられる。
化合物［Ａ１－８］又はその塩に替えて、公知の反応で化合物［Ａ１－８］又はその塩に変換することができる官能基又は保護された官能基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基を変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。

製造方法Ａ３：化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ３によって製造することもできる。
｛式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及び環基Ｃｙは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ３１は、Ｃ_１－４アルキルであり、
Ｒ^Ａ３２は、水素又はアミノの保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）であり、
Ｒ^Ａ３３は、水素又はＣ_１－４アルキルである｝
（工程Ａ３－１）
化合物［Ａ３－３］又はその塩は、化合物［Ａ３－１］又はその塩と化合物［Ａ３－２］又はその塩を、溶媒中、酸化剤、酸及び添加剤の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ブチル及び亜硝酸イソアミルが挙げられる。好ましい酸化剤は、亜硝酸ナトリウムである。
酸としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸及び硝酸が挙げられる。好ましい酸は、濃塩酸である。
添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、及び酢酸カリウムが挙げられる。好ましい添加剤は、酢酸ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、－４０℃から５０℃であり、好ましくは－１０℃から４０℃である。
化合物［Ａ３－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
化合物［Ａ３－２］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

（工程Ａ３－２）
化合物［Ａ３－５］又はその塩は、化合物［Ａ３－３］又はその塩と化合物［Ａ３－４］を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、例えば、２０℃から１２０℃であり、好ましくは５０℃から１００℃である。
化合物［Ａ３－４］は、市販品である。

（工程Ａ３－３）
化合物［Ａ３－６］又はその塩は、化合物［Ａ３－５］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及び水酸化カルシウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは５℃から５０℃である。

（工程Ａ３－４）
化合物［Ａ３－７］又はその塩は、化合物［Ａ３－６］又はその塩を、溶媒中、反応剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
反応剤としては、例えば、アジ化ナトリウム及びジフェニルホスホリルアジドが挙げられる。好ましい反応剤は、ジフェニルホスホリルアジドである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノールである。
反応温度は、例えば、０℃から１５０℃であり、好ましくは５０℃から１２０℃である。

（工程Ａ３－５）
化合物［Ａ３－８］又はその塩は、化合物［Ａ３－７］又はその塩を、溶媒中、酸化剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、四酸化三鉄及び二酸化マンガンが挙げられる。好ましい酸化剤は、過酸化水素水である。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、エタノール、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール、ジメチルスルホキシド及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、－２０℃から５０℃であり、好ましくは１０℃から４０℃である。

（工程Ａ３－６）
化合物［Ａ３－９］又はその塩は、化合物［Ａ３－８］又はその塩のＲ^Ａ３２を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｒ^Ａ３２の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Ｒ^Ａ３２がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、化合物［Ａ３－９］又はその塩は、化合物［Ａ３－８］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸および硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩化水素である。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
反応温度は、例えば、０℃から８０℃であり、好ましくは１０℃から５０℃である。
化合物［Ａ３－９］又はその塩は、工程Ａ３－５及びＡ３－６の手順を逆にして製造してもよい。

（工程Ａ３－７）
化合物［Ａ３－１１］又はその塩は、化合物［Ａ３－９］又はその塩と化合物［Ａ３－１０］又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ及びプロピルホスホン酸無水物が挙げられる。好ましい縮合剤は、ＨＡＴＵである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、メタノール、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ－メチルピロリドンである。
反応温度は、例えば、０℃から１２０℃であり、好ましくは５０℃から１００℃である。
化合物［Ａ３－１０］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

（工程Ａ３－８）
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ３－１１］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンである。
溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、０℃から１８０℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ａ３－１０］又はその塩に替えて、公知の反応で化合物［Ａ３－１０］又はその塩に変換することができる官能基又は保護された官能基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基を変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。

本製造方法において、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、ベンゼン環上にアミノ基と後述のＬ^Ａ４１を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物、つまり化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４によりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１に変換することによって化合物［Ｉ－Ｃ］又はその塩を製造してもよい。

本製造方法において、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ａ３－８］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ａ３－８］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、ベンゼン環上にアミノ基と後述のＬ^Ａ４１を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ａ３－８］に相当する化合物、つまり化合物［Ａ３－８－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ５によりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１に変換することによって化合物［Ａ３－８－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

製造方法Ａ４：化合物［Ｉ－Ｃ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ｃ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ４によって製造することができる。
〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、前記における定義と同義であり、
Ｃｙ^Ａ４１は、Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｌ^Ａ４１は、脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ）である。但し、該脱離基は、ベンゼン環のオルト又はパラ位に結合する｝
（工程Ａ４－１）
化合物［Ｉ－Ｃ］又はその塩は、化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩と化合物［Ａ４－１］又はその誘導体（例えば、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート）を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
溶媒としては、例えば、水、トルエン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩は、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩は、例えば、前述の製造方法で製造してもよい。
化合物［Ａ４－１］又はその誘導体は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

製造方法Ａ５：化合物［Ａ３－８－Ｂ］又はその塩の製造方法
化合物［Ａ３－８－Ｂ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ５によって製造することができる。
（式中、各記号は前記における定義と同義である）
（工程Ａ５－１）
化合物［Ａ３－８－Ｂ］又はその塩は、化合物［Ａ３－８－Ａ］又はその塩と化合物［Ａ４－１］又はその誘導体（例えば、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート）を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
溶媒としては、例えば、水、トルエン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ａ３－８－Ａ］又はその塩は、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ａ３－８－Ａ］又はその塩は、例えば、前述の製造方法で製造してもよい。

製造方法Ａ６：化合物［Ｉ－Ｄ］又はその塩、あるいは化合物［Ｉ－Ｅ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ｄ］又はその塩、あるいは化合物［Ｉ－Ｅ］又はその塩の製造方法は、例えば、以下に示す製造方法Ａ６によって製造することもできる。
｛式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、及び環基Ｃｙは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ６１は、Ｃ_１－４アルキルであり、
Ｌ^Ａ６１は、脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、及びｐ－トルエンスルホニルオキシ）である｝
（工程Ａ６－１）
化合物［Ｉ－Ｄ］又はその塩、あるいは化合物［Ｉ－Ｅ］又はその塩は、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩と化合物［Ａ６－１］を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは１０℃から５０℃である。
化合物［Ａ６－１］は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

次に、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法を製造例によって、具体的に説明する。しかしながら、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造例に限定されるものではない。
％は、特に断らない限り重量％を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
ＮＭＲは４００ＭＨｚで測定した。

［製造例１］：2-(2,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジメチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１３）の合成
工程１－１：4-クロロ-2-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
アルゴン雰囲気下0℃にて、(2,4-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（2.0 g）とトリエチルアミン（3.2 mL）およびエタノール（40 mL）の混合物へ、4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-カルバルデヒド（2.0 g）を加え、100℃にて3時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から70vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（1.6 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 0.6 Hz), 7.15-7.13 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.25 (3H, s).

工程１－２：2-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
4-クロロ-2-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（1.6 g）と1,2-ジメトキシエタン（13 mL）の混合物に4M 水酸化ナトリウム水溶液（6.3 mL）を加え、110℃にて6時間撹拌後、2M 塩酸を加え中和した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から100vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（1.2 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.71 (1H, br s), 8.68 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.34 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.15 (3H, s).
LC-MS (MH+): 255.

工程１－３：2-(2,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジメチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
2-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（50 mg）とN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）の混合物へ、炭酸セシウム（130 mg）およびヨードメタン（0.024 mL）を加え，室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（32 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.25 (1H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 3.48 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.16 (3H, s).
LC-MS(MH+): 269.

［製造例２］：6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例８３）、および6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-3-(メトキシメチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例８８）の合成
工程２－１：2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン
窒素雰囲気下、2,4,6-トリクロロピリミジン-5-カルバルデヒド（170 g）とトルエン（1.0 L）の混合物へ、オルトギ酸トリメチル（500 mL）と硫酸（1.1 mL）を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物へ塩基性シリカゲル（フジシリシア，330 g）を加え、1.5時間撹拌後、加えたシリカゲルをろ去した。シリカゲルを酢酸エチルにて洗浄後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（175 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.68 (1H, s), 3.49 (6H, s).

工程２－２：4-(2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジニル)-2,6-ジクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン
窒素雰囲気下、(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（80 g）とメタノール（560 mL）の混合物へ、2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（82 g）を加えた後、氷浴下冷却した。反応混合物へトリエチルアミン（133 mL）をゆっくり加えた後、同温にて1.5時間撹拌した。生成した固体をろ取し、メタノール（150 mL）およびヘキサン（100 mL）にて順次洗浄し、表題化合物（120 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.28 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.10 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.56 (1H, s), 3.45 (6H, s), 2.43 (6H, s).
LC-MS (MH+): 436.

工程２－３：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4,6-ジクロロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
窒素雰囲気下0℃にて、4-(2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジニル)-2,6-ジクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（121 g）とトルエン（970 mL）の混合物へ、トリフルオロ酢酸（43 mL）を10分かけてゆっくり滴下した。反応混合物を、氷冷したリン酸三カリウム（120 g）と水（400 mL）、及びテトラヒドロフラン（640 mL）の混合物へゆっくり滴下した。有機層を分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（109 g）を得た。
LC-MS (MH+): 372.

工程２－４：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-クロロ-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4,6-ジクロロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの粗生成物（109 g）とテトラヒドロフラン（830 mL）の混合物へ、室温にて4 M 水酸化ナトリウム水溶液（210 mL）を加え、65℃にて5時間撹拌した。反応混合物を氷浴下冷却後、2 M 塩酸（280 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液（v/v = 1/4）にて再度抽出した。すべての有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物へ、ジイソプロピルエーテル（550 mL）および酢酸エチル（150 mL）を加え、1時間撹拌した後、固体をろ取し、表題化合物（79 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.88 (1H, br s), 8.81 (1H, s), 7.53 (2H, s), 1.95 (6H, s).
LC-MS (MH+): 354.

工程２－５：6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-クロロ-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（1.0 g）、シクロプロピルボロン酸（1.2 g）、トルエン（15 mL）および2 Mリン酸三カリウム水溶液（7.1 mL）の混合物へ、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.37 g）を加え、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：30vol%から80vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（740 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.98 (1H, s), 8.57 (1H, s), 6.94 (2H, s), 1.99-1.89 (8H, m), 1.08 (2H, t, J = 3.7 Hz), 1.02-0.95 (4H, m), 0.72 (2H, dt, J = 8.6, 3.2 Hz).
LC-MS(MH+): 321.

工程２－６：6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下0℃にて、6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（100 mg）とテトラヒドロフラン（1.0 mL）の混合物へ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.1 Mのテトラヒドロフラン溶液，1.1 mL）を加え、同温にて10分撹拌した。反応混合物へN,N-ジメチルホルムアミド（0.12 mL）を加えた後、同温にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（110 mg）を得た。
LC-MS (MH+): 349.

工程２－７：6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例８３）
水浴下、6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルバルデヒドの粗生成物（110 mg）、メタノール（1.1 mL）およびテトラヒドロフラン（1.1 mL）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（35 mg）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：20vol%から80vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（60 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.04 (1H, s), 6.92 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 4.9 Hz), 1.98-1.90 (2H, m), 1.84 (6H, s), 1.09-1.05 (2H, m), 1.01-0.97 (4H, m), 0.75-0.72 (2H, m). (1 peak lost (OH))
LC-MS (MH+): 351.

工程２－８：3-(ブロモメチル)-6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下0℃にて、6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（30 mg）と重クロロホルム（1.5 mL）の混合物に三臭化リン（8.1 μL）を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（36 mg）を得た。
LC-MS (MH+): 413.

工程２－９：6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-3-(メトキシメチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例８８）
0℃下、3-(ブロモメチル)-6-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの粗生成物（36 mg）とテトラヒドロフラン（1.1 mL）の混合物へ、5 Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.086 mL）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：20vol%から60vol%の酢酸エチル/ヘキサン）、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から100vol%のアセトニトリル/水）にて精製し、表題化合物（5.7 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.04 (1H, s), 6.94 (2H, s), 4.39 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.99-1.90 (2H, m), 1.82 (6H, s), 1.09-1.07 (2H, m), 1.02-0.96 (4H, m), 0.76-0.72 (2H, m).
LC-MS (MH+): 365.

［製造例３］：2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４７）、および2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４６）の合成
工程３－１：メチル 2-｛2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル) ヒドラジニリデン｝-2-クロロアセテート
4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン（45 g）とエタノール（72 mL）の混合物へ、水（54 mL）、および濃塩酸（47.3 mL）を室温で加えた。反応混合物を-10℃以下へ冷却した後、亜硝酸ナトリウム（17.1 g）の水溶液（54 mL）を0℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。同温にて30分間撹拌後、メチル2-クロロ-3-オキソブタノエート（27.1 mL）および酢酸ナトリウム（55.4 g）の水溶液（315 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物を得た。

工程３－２：メチル 1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
メチル 2-｛2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル) ヒドラジニリデン｝-2-クロロアセテートの粗生成物とクロロホルム（575 mL）の混合物へ、フマロニトリル（20.2 g）およびトリエチルアミン（36.1 mL）を加え，80℃にて4時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、クロロホルムにて2度抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムとシリカゲル（200 g）を加えた。室温で1時間撹拌し、塩基性シリカゲル（フジシリシア，200 g）を敷いたカラムにより濾別（溶出溶媒：酢酸エチル）後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を、酢酸エチル（50 mL）とヘキサン（50 mL）の混合液を用いて撹拌後、固体をろ取した。得られた固体を、酢酸エチル（50 mL）とヘキサン（50 mL）の混合液にて洗浄し、表題化合物（38.9 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.00 (1H, s), 7.57 (2H, s), 3.90 (3H, s), 1.96 (6H, s).

工程３－３：1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
メチル 1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート（36 g）とメタノール（360 mL）の混合物へ、2M水酸化ナトリウム水溶液（108 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸にて中和後、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ水（200 mL）を加え、更に2時間撹拌した。生成した固体をろ取後、水およびヘキサンにて順次洗浄し、表題化合物（33.8 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.85 (1H, br s), 8.95 (1H, s), 7.56 (2H, s), 1.97 (6H, s).

工程３－４：3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（33.8 g）、トリエチルアミン（29.4 mL）およびtert-ブタノール（507 mL）の混合物へ、ジフェニルリン酸アジド（34.0 mL）を加え、90℃にて8時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣とクロロホルム（200 mL）の混合物へ、トリフルオロ酢酸（24.4 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後，残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：1vol%から40vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（30.7 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 7.46 (2H, s), 5.76 (2H, s), 2.01 (6H, s).
LC-MS (MH+): 291.

工程３－５：3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
氷浴下、3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（30.7 g）、エタノール（184 mL）およびジメチルスルホキシド（46 mL）の混合物へ、水酸化ナトリウム（12.7 g）および30%過酸化水素水（43.1 mL）を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。6M塩酸を用い酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：30vol%から100vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（8.11 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.97 (1H, s), 7.45 (2H, s), 7.30 (1H, br s), 6.91 (1H, br s), 5.53 (2H, br s), 2.02 (6H, s).

工程３－６：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-｛(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル｝-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、trans-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸（252 mg）とN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）の混合物へ、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート（922 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（627 mg）を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物へ3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（300 mg）を加え、50℃にて3時間撹拌後、室温へ放冷した。反応混合物へ酢酸エチルを加え、水にて2度洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣へエタノール（4.8 mL）、水（4.8 mL）および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（1.17 mL）を加え90℃にて24時間撹拌後，1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.5 mL）を追加し、100℃にて14時間撹拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルを加え、水，および飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：33vol%から50vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し，表題化合物（237 mg）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.91 (1H, br s), 8.07 (1H, s), 7.34 (2H, s), 5.19-4.98 (1H, m), 2.31-2.16 (1H, m), 2.02 (6H, s), 1.83-1.64 (2H, m).

工程３－７：2-[4-(1-エトキシビニル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-{(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-｛(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル｝-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（237 mg）、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（340 mg）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（44.1 mg）およびトルエン（4.7 mL）の混合物を120℃にて1時間撹拌した。反応混合物を放冷した後，カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：20vol%から50vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（149 mg）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.46 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.43 (2H, s), 5.20-5.00 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.36-2.24 (1H, m), 2.05 (6H, s), 1.83-1.63 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz).

工程３－８：2-(4-アセチル-2,6-ジメチルフェニル)-6-{(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、2-[4-(1-エトキシビニル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-{(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（149 mg）、2M 塩酸（1.0 mL）およびテトラヒドロフラン（2.0 mL）の混合物を50℃にて1時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（138 mg）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.22 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.76 (2H, s), 5.20-4.99 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.34-2.23 (1H, m), 2.12 (6H, s), 1.84-1.64 (2H, m).

工程３－９：2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４２）
アルゴン雰囲気下、2-(4-アセチル-2,6-ジメチルフェニル)-6-{(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（110 mg）とビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド（1.1 mL）の混合物を70℃にて4時間撹拌した。反応混合物を、氷冷下撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へゆっくり滴下後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：20vol%から50vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（89 mg）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.14 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.20-5.16 (m, 0.5H), 5.04-5.00 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.95 (t, 3H, J = 18.3 Hz), 1.84-1.63 (m, 2H).
LC-MS (MH+): 363.

工程３－１０：2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４７）、および2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４６）
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（89 mg）を、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィー｛装置名：日本分析工業自動リサイクル分取HPLC LaboACE LC-7080；カラム：Daicel CHIRALPAK IH, 20 mm(I.D.) x 250 mm(L), 5 μm；ガードカラム：Daicel CHIRALPAK IH, 10 mm(I.D.) x 20 mm(L), 5 μm；カラム温度：30℃；移動相流速：20 mL/min；移動相混合比：isocratic, ヘキサン/エタノール = 80/20｝により光学分割することで、第１ピーク画分（24.2 ～ 32.0 min）として2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４７の化合物，38 mg）、および第２ピーク画分（34.3 ～ 44.0 min）として2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４６の化合物，38 mg）を得た。実施例１４７の化合物の絶対立体配置は、X線結晶構造解析により決定した。
〔2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン：実施例１４７〕
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.47 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.21-5.00 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.95 (t, 3H, J = 18.1 Hz), 1.83-1.65 (m, 2H).
LC-MS (MH+): 363.
〔2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル]-6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン：実施例１４６〕
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.21 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.20-5.00 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.95 (t, 3H, J = 18.1 Hz), 1.83-1.65 (m, 2H).
LC-MS (MH+): 363.

［製造例４］：(R)-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１５４）、および(S)-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１５５）の合成
工程４－１：1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)エタン-1-オール
アルゴン雰囲気下、-78℃にて2,5-ジブロモ-1,3-ジメチルベンゼン（6.0 g）とテトラヒドロフラン（120 mL）の混合物へ、1.56 M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（13.8 mL）を5分間かけて滴下した。同温にて15分間撹拌し、アセトアルデヒド（3.0 g）を加えた後、氷浴下15分撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル/ヘキサン混合液にて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（7.4 g）を得た。

工程４－２：1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)エタン-1-オン
水浴下、1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)エタン-1-オールの粗生成物（3.7 g）とジクロロメタン（30 mL）の混合物へ、Dess-Martin試薬（5.8 g）をゆっくり加えた後、室温にて30分間撹拌した。反応混合物へイソプロパノール（1.0 mL）を加えた後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（2.1 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.47 (6H, s).

工程４－３：2-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3-ジメチルベンゼン
アルゴン雰囲気下、工程４－２と同様に合成した1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)エタン-1-オン（3.2 g）とビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド（12.5 g）の混合物を85℃にて2時間撹拌した。反応混合物を、氷冷下撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ滴下後、ヘキサン/酢酸エチル混合液を用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：0vol%から10vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（1.6 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20 (2H, s), 2.45 (6H, s), 1.89 (3H, t, J = 18.1 Hz).

工程４－４：ジ-tert-ブチル 1-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート
アルゴン雰囲気下－78 ℃にて、2-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3-ジメチルベンゼン（750 mg）とテトラヒドロフラン（15 mL）の混合物へ、1.56 M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.3 mL）を滴下し、同温にて10分間撹拌後、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（1.0 g）を加えた。同温にて15分間撹拌し、酢酸（0.3 mL）を加えた後、酢酸エチルにて希釈した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：5vol%から20vol%の酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、表題化合物（854 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.59 (1H, br s), 2.38 (6H, s), 1.95-1.82 (3H, m), 1.49-1.37 (18H, br m).

工程４－５：{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン塩酸塩
ジ-tert-ブチル 1-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（854 mg）と4M塩化水素の酢酸エチル溶液（17.1 mL）の混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、減圧下、室温にて1時間乾燥し、表題化合物（497 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.60 (3H, s), 7.30 (2H, s), 6.85 (1H, br s), 2.41 (6H, s), 1.93 (3H, t, J = 18.8 Hz).

工程４－６：2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン
窒素雰囲気下、2,4,6-トリクロロピリミジン-5-カルバルデヒド（165 g）のトルエン（990 mL）混合物へ、オルトギ酸トリメチル（500 mL）と硫酸（1.0 mL）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物へ塩基性シリカゲル（フジシリシア，330 g）を加え、1.5時間攪拌後、加えたシリカゲルをろ去した。シリカゲルを酢酸エチル（1.3 L）にて洗浄後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（177 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.68 (1H, s), 3.49 (6H, s).

工程４－７：2,4-ジクロロ-6-[2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジニル]-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン
0℃にて、2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（541 mg）、トリエチルアミン（0.88 mL）およびメタノール（9.9 mL）の混合物へ、{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン塩酸塩（497 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加えて撹拌し、生成した固体をろ去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（885 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.12 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.58 (1H, s), 3.48 (6H, s), 2.50 (6H, s), 1.88 (3H, t, J = 18.1 Hz).

工程４－８：4,6-ジクロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
2,4-ジクロロ-6-[2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジニル]-5-(ジメトキシメチル)ピリミジンの粗生成物（885 mg）とトルエン（8.9 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（0.40 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、2Mリン酸カリウム水溶液（4.0 mL）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：5vol%から33vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（441 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, s), 7.37 (2H, s), 2.07 (6H, s), 1.95 (3H, t, J = 18.1 Hz).

工程４－９：4-(ベンジロキシ)-6-クロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60% in oil, 52 mg）とテトラヒドロフラン（8.8 mL）の混合物にベンジルアルコール（0.15 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を氷冷後、4,6-ジクロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（440 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物へ2M塩酸（0.75mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル混合液（v/v = 4/1）を用いて撹拌後ろ取し、表題化合物（470 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.46-7.39 (3H, m), 7.32 (2H, s), 5.66 (2H, s), 2.04 (6H, s), 1.93 (3H, t, J = 18.1 Hz).

工程４－１０：1-[4-(ベンジロキシ)-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタン-1-オン
アルゴン雰囲気下、4-(ベンジロキシ)-6-クロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（200 mg）、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ（253 mg）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（33 mg）およびトルエン（4.0 mL）の混合物を100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、2M塩酸（4.0 mL）を加え、50℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から50vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し，表題化合物の粗生成物（85 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.62 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.53 (2H, s), 7.45-7.36 (3H, m), 5.73 (2H, s), 2.74 (3H, s), 2.07-1.98 (9H, m).

工程４－１１：6-アセチル-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
1-[4-(ベンジロキシ)-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタン-1-オンの粗生成物（85 mg）とギ酸（0.85 mL）の混合物を80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣へ酢酸エチル、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分層後、水層を酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（68 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.80 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.52 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.05-1.99 (9H, m).

工程４－１２：(RS)-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４４）
氷冷下、工程４－１１と同様に合成した6-アセチル-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（142 mg）とメタノール（2.8 mL）の混合物へ水素化ホウ素ナトリウム（47 mg）を加え、同温にて30分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣へ酢酸エチル、水、および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から100vol%のアセトニトリル/水）にて精製し、表題化合物（87 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.32 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.49 (2H, s), 5.65 (1H, s), 4.58 (1H, dd, J = 13.6, 6.2 Hz), 2.01 (9H, dd, J = 21.4, 16.5 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC-MS (MH+): 349.

工程４－１３：(R)-2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１５４）、および(S)-2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１５５）
(RS)-2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（85 mg）を超臨界流体クロマトグラフィー｛装置名:Waters SFC Prep15 System；カラム: Daicel CHIRALPAK IH/SFC, 10 mm(I.D.) x 250 mm(L), 5 μm；カラム温度:40℃；移動相流速:15 mL/min；移動相混合比:isocratic，二酸化炭素/メタノール=92/8｝を用いて光学分割することで、第１ピーク画分（8.0～9.5 min）として(R)-2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１５４の化合物，33.4 mg）、および第２ピーク画分（11.2～13.3 min）として(S)-2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（35.6 mg）を得た。実施例１５４の化合物の絶対立体配置は、X線結晶構造解析により決定した。
〔（R）-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン：実施例１５４〕
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.35 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.49 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 2.04-1.98 (9H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.5 Hz). LC-MS (MH+): 349.
〔（S）-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン：実施例１５５〕
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.37 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.49 (2H, s), 5.67 (1H, s), 4.58 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.04-1.98 (9H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC-MS (MH+): 349.

［製造例５］：(R)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６５）、および(S)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６６）の合成
工程５－１： 5-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジメチル-2-ニトロベンゼン
-18℃にて、3,5-ジメチル-4-ニトロフェノール（20 g）とアセトニトリル（120 mL）の混合物へ、8 M水酸化カリウム水溶液（59.8 mL）と(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（38.3 mL）を加えた。同温にて30分撹拌後、室温へ昇温し更に30分撹拌した。0℃にて、反応混合物へ濃塩酸（20 mL）を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：0vol%から11vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（23.1 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 73.1 Hz), 2.33 (6H, s).

工程５－２： 4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルアニリン塩酸塩
5-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジメチル-2-ニトロベンゼン（23.1 g）とエタノール（130 mL）の混合物へ、10%パラジウム炭素（566 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて終夜撹拌した。セライトを用いて、パラジウム触媒をろ去した後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、残渣へ4M塩化水素の酢酸エチル溶液（35 mL）とヘキサン/酢酸エチル混合液（v/v = 3/1, 100mL）を加えた。生成した固体をろ取後、ヘキサン/酢酸エチル（v/v = 3/1）混合液にて洗浄し、表題化合物（19.9 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.14 (1H, t, J = 74.3 Hz), 6.93 (2H, s), 2.32 (6H, s).
LC-MS (MH+): 188.

工程５－３： {4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン塩酸塩
4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルアニリン塩酸塩（19.5 g）と6 M 塩酸（98 mL）の混合物へ濃塩酸（59 mL）を加えた後、－10℃へ冷却した。同温にて、亜硝酸ナトリウム（6.3 g）水溶液（19.5 mL）を10分かけてゆっくり滴下後、さらに2時間撹拌した。同温にて、反応混合物へ塩化スズ（II）2水和物（29.5 g）と濃塩酸（33 mL）の混合物を加えた後、室温まで自然昇温しながら1.5時間撹拌した。生成した固体をろ取後、2 M 塩酸およびジイソプロピルエーテルにて順次洗浄し、表題化合物（10 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.61 (3H, s), 7.20 (1H, t, J = 74.4 Hz), 6.93 (2H, s), 6.77 (1H, br s), 2.39 (6H, s).

工程５－４： 2,4-ジクロロ-6-〔2-｛4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル｝ヒドラジニル〕-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン
0℃にて，{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン塩酸塩（7.9 g）、製造例４の工程４－６と同様に合成した2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（10 g）およびメタノール（100 mL）の混合物へ、トリエチルアミン（16.2 mL）を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣へ酢酸エチルを加え、生成した塩をろ去した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物を得た。

工程５－５：4,6-ジクロロ-2-｛4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル｝-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
2,4-ジクロロ-6-〔2-｛4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル｝ヒドラジニル〕-5-(ジメトキシメチル)ピリミジンの粗生成物とトルエン（278 mL）の混合物へトリフルオロ酢酸（12.7 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を終夜静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物を得た。

工程５－６：6-クロロ-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
4,6-ジクロロ-2-｛4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル｝-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの粗生成物とテトラヒドロフラン（118 mL）の混合物へ2 M 水酸化ナトリウム水溶液（32.9 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を2 M 塩酸を用い中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：25vol%から55vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合液（v/v =2/1）を用いて撹拌後ろ取し、表題化合物（4.83 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.88 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.12 (2H, s), 1.98 (6H, s).

工程５－７：2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-エトキシビニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、6-クロロ-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（300 mg）、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ（477 mg）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（62 mg）およびトルエン（6.0 mL）の混合物を、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、水を加え分層した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（331 mg）を得た。
LC-MS (MH+): 377.

工程５－８：6-アセチル-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-エトキシビニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの粗生成物（332 mg）とテトラヒドロフラン（5.0 mL）の混合物へ、2M 塩酸（5.0 mL）を加え室温にて30分間撹拌後、50℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：30vol%から80vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（271 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.79 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 73.8 Hz), 7.15 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.99 (6H, s).

工程５－９：(RS)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１４１）
0℃下、6-アセチル-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（271 mg）、メタノール（5.4 mL）およびテトラヒドロフラン（2.7 mL）の混合物へ、水素化ホウ素ナトリウム（59 mg）を加え、同温にて45分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：60vol%から100vol%の酢酸エチル/ヘキサン，続いて0vol%から10vol%のメタノール/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（98 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.33 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.12 (2H, s), 5.64 (1H, s), 4.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 1.98 (6H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC-MS (MH+): 351.

工程５－１０：(R)- 2-(4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６５）、および(S)- 2-(4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６６）
(RS)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（98 mg）を、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィー｛装置名：日本分析工業自動リサイクル分取HPLC LaboACE LC-7080；カラム：Daicel CHIRALPAK IJ, 20 mm(I.D.) x 250 mm(L), 5 μm；カラム温度：室温；移動相流速：15 mL/min；移動相混合比：isocratic, 水/アセトニトリル = 70/30｝により光学分割することで、第１ピーク画分（23.2～28.5 min）として(R)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６５の化合物，42.9 mg），および第２ピーク画分（28.9～34.5 min）として(S)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６６の化合物，42.6 mg）を得た。実施例１６５の化合物の絶対立体配置は、X線結晶構造解析により決定した。
〔(R)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン：実施例１６５〕
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.30 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.12 (2H, s), 5.61 (1H, s), 4.57 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.98 (6H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS (MH+): 351.
〔(S)-2-{4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン：実施例１６６〕
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.31 (1H, br s), 8.71 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.12 (2H, s), 5.65 (1H, br s), 4.57 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.98 (6H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS (MH+): 351.

［製造例６］： 2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1,4-ジオキセパン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６３、ラセミ体）及び各光学活性体（実施例１７８、１７９）の合成
工程６－１：メチル 2-｛2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル) ヒドラジニリデン｝-2-クロロアセテート
4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン（45 g)、エタノール（72 mL)、および水（25 mL）の混合物へ濃塩酸（47 mL）を加えた後、－10℃へ冷却した。同温にて、反応混合物へ亜硝酸ナトリウム（17.1 g）の水溶液（54 mL）を30分かけてゆっくり滴下後、さらに30分撹拌した。同温にて反応混合物へ、2-クロロ-3-オキソブタン酸メチル（27 mL）および酢酸ナトリウム（55.4 g）の水溶液（315 mL）を滴下した。反応混合物を更に2時間撹拌後、水層を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物を得た。

工程６－２：メチル 1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、メチル 2-｛2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル) ヒドラジニリデン｝-2-クロロアセテートの粗生成物とクロロホルム（580 mL）の混合物へ、トリエチルアミン（36 mL）およびフマロニトリル（20 g）を加えた。反応混合物を80℃へ加熱し、40分撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、シリカゲル（250 g）を加えて30分撹拌した。加えたシリカゲルをセライトを用いてろ去し、シリカゲルを酢酸エチルにて洗浄した。溶媒を減圧留去後、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（36.7 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.01 (1H, s), 7.57 (2H, s), 3.90 (3H, s), 1.96 (6H, s).

工程６－３：1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
メチル 1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート（36 g）とメタノール（360 mL）の混合物へ、2 M 水酸化ナトリウム水溶液(110 mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸にて中和後、生成した固体をろ取した。得られた固体へ、1M 塩酸、飽和食塩水、および酢酸エチルを加え分層し、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物１を得た。また、固体ろ取時の母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物２を得た。目的物１および２を合わせて酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合液中で撹拌後、固体をろ取し、表題化合物（30 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.86 (1H, s), 8.95 (1H, s), 7.56 (2H, s), 1.97 (6H, s).

工程６－４：3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（30 g）とtert-ブタノール（450 mL）の混合物へ、トリエチルアミン（26 mL）およびジフェニルホスホリルアジド（30 mL）を加え、90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム（180 mL）にて希釈後、トリフルオロ酢酸（22 mL）を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：1vol%から40vol%の酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（11 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.31 (1H, s), 7.46 (2H, s), 5.76 (2H, s), 2.01 (6H, s).

工程６－５：3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（11 g）、エタノール（66 mL）およびジメチルスルホキシド（17 mL）の混合物へ、0℃にて水酸化ナトリウム（4.5 g）および30%過酸化水素水（15 mL）を加えた。室温にて40分撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、および濃塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルにより洗浄し、表題化合物（10 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.97 (1H, s), 7.45 (2H, s), 7.31 (1H, br s), 6.91 (1H, br s), 5.53 (2H, s), 2.02 (6H, s).

工程６－６：2,2'-[1,2-エタンジイルビス(オキシ)]二酢酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、2,2'-[1,2-エタンジイルビス(オキシ)]二酢酸（10 g）とメタノール（50 mL）の混合物へ、硫酸（0.15 mL）を室温で加えた。反応混合物を80℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を混合して無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：29vol%から50vol%のヘキサン/酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（9.5 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.14 (4H, s), 3.65 (6H, s), 3.61 (4H, s).

工程６－７：メチル 6-オキソ-1,4-ジオキセパン-5-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下100℃にて、ナトリウム tert-ブトキシド（9.8 g）とテトラヒドロフラン（150 mL）の混合物へ、2,2'-[1,2-エタンジイルビス(オキシ)]二酢酸ジメチル（9.5 g）とテトラヒドロフラン（150 mL）の混合物を1時間かけて滴下した。同温にて3時間撹拌後、室温へ冷却し終夜撹拌した。反応混合物へ酢酸（6.6 mL）を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣へ水と酢酸エチルを加えて分層後、水層を酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を混合して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：5vol%から60vol%のヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（3.2 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.10 (1H, s), 4.35 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.10-4.00 (2H, m), 3.92-3.85 (1H, m), 3.72-3.65 (4H, m).

工程６－８：メチル 6-[{(トリフルオロメチル)スルホニル}オキシ]-2,3-ジヒドロ-5H-1,4-ジオキセピン7-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下0℃にて、メチル 6-オキソ-1,4-ジオキセパン-5-カルボキシレート（3.0 g）と重クロロホルム（35 mL）の混合物へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（7.1 mL）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（3.4 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えて分層後、水層を酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：0vol%から30vol%のヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（4.8 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.49 (2H, s), 4.21-4.18 (2H, m), 3.89-3.87 (2H, m), 3.77 (3H, s).

工程６－９：メチル 1,4-ジオキセパン-5-カルボキシレート
0℃にて、メチル 6-[{(トリフルオロメチル)スルホニル}オキシ]-2,3-ジヒドロ-5H-1,4-ジオキセピン7-カルボキシレート（4.8 g）とメタノール（71 mL）の混合物へ塩化ニッケル(II)（0.6 g）を加えた。同温にて、反応混合物へ水素化ホウ素ナトリウム（2.1 g）を4回に分けて加えた後、室温へ昇温し、更に1時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液、水、および酢酸エチルを加えて有機層を分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：5vol%から60vol%のヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（1.7 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.36 (1H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 3.87-3.84 (1H, m), 3.71-3.64 (8H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m).

工程６－１０：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1,4-ジオキセパン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（600 mg）、メチル 1,4-ジオキセパン-5-カルボキシレート（370 mg）、ナトリウムメトキシド（5M メタノール溶液, 1.6 mL）およびメタノール（3.6 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、1M塩酸、水、酢酸エチルを加えて有機層を分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を混合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：20vol%から100vol%のヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（380 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.65 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.54 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 4.02-3.96 (1H, m), 3.78-3.68 (5H, m), 2.43-2.39 (1H, m), 2.33-2.29 (1H, m), 1.96 (6H, s).

工程６－１１：(RS)-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1,4-ジオキセパン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１６３）
アルゴン雰囲気下，2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1,4-ジオキセパン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（155 mg）、シクロプロピルボロン酸（95 mg）、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（24 mg）、およびトルエン（3.0 mL）の混合物へ、2M リン酸三カリウム水溶液（0.55 mL）を加え100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水を加えて有機層を分層後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を混合して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：20vol%から80vol%のヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。次いで逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒：20vol%から100vol%のアセトニトリル/水)で精製し、表題化合物（96 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.61 (1H, s), 8.67 (1H, s), 6.96 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J = 9.4, 5.0 Hz), 4.01-3.98 (1H, m), 3.87-3.69 (5H, m), 2.45-2.40 (1H, m), 2.32-2.29 (1H, m), 1.97-1.91 (7H, m), 1.01-0.96 (2H, m), 0.74 (2H, dt, J = 8.3, 3.2 Hz).
LC-MS (MH+): 381.

工程６－１２： 2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1,4-ジオキセパン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの各光学活性体（実施例１７８、１７９）
(RS)-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1,4-ジオキセパン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（97 mg）を超臨界流体クロマトグラフィー｛装置名:Waters SFC Prep15 System；カラム: Daicel CHIRALPAK IG/SFC, 10 mm(I.D.) x 250 mm(L), 5 μm；カラム温度:40℃；移動相流速:15 mL/min；移動相混合比:isocratic，二酸化炭素/メタノール=60/40｝を用いて光学分割することで、第１ピーク画分（6.4～7.7 min）として実施例１７８の化合物（37 mg），および第２ピーク画分（9.2～11.5 min）として実施例１７９の化合物（40 mg）を得た。
〔実施例１７８〕
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.61 (1H, s), 8.66 (1H, s), 6.96 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 4.01-3.98 (1H, m), 3.83-3.73 (5H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.95-1.92 (7H, m), 0.98 (2H, td, J = 7.1, 4.7 Hz), 0.76-0.72 (2H, m).
LC-MS (MH+): 381.
〔実施例１７９〕
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.62 (1H, s), 8.66 (1H, s), 6.96 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J = 9.4, 4.6 Hz), 4.00 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.84-3.69 (5H, m), 2.43-2.29 (2H, m), 1.94-1.91 (7H, m), 0.98 (2H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 0.73 (2H, q, J = 4.8 Hz).
LC-MS (MH+): 381.

［製造例７］：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-6-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（実施例２１０）の合成
工程７－１：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-クロロ-6-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
アルゴン雰囲気下0℃にて、(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（200 mg）、トリエチルアミン（0.44 mL）、テトラヒドロフラン（1.5 mL）および水（0.75 mL）の混合物へ、4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-カルバルデヒド（150 mg）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から70vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（100 mg）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.11 (1H, s), 7.39 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.01 (6H, s).
LC-MS (MH+): 353.

工程７－２：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-6-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
アルゴン雰囲気下、2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-クロロ-6-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（100 mg）とメタノール（1.5 mL）の混合物へ、5 M ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.28 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：10vol%から80vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（15 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.82 (1H, s), 7.56 (2H, s), 4.09 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.93 (6H, s).
LC-MS (MH+): 347.

上記製造方法及び製造例と同様の方法により、又必要に応じて公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た。各実施例化合物の構造式及び物性データを以下の表に示す。

試験例1：NLRP3インフラマソーム阻害作用の評価
被験物質のNLRP3インフラマソーム阻害作用は、THP1-Null細胞（品番thp-null、InvivoGen）におけるIL-1β産生量の抑制作用を指標に評価した。細胞は、10%（v/v）ウシ胎児血清、25mmol/L HEPES、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、100μg/mLノルモシン、200μg/mLハイグロマイシンBを含有するRPMI-1640培地で維持培養した（37℃設定、5%CO₂/95%空気）。
0.5μmol/L PMAを含有するアッセイ用培地（10%（v/v）ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI-1640培地）で懸濁した細胞をCorning（登録商標）384-well Flat Clear Bottom Black Polystyrene TC-treated Microplatesに播種（25000 cells/25μL/well）し一晩培養（37℃設定、5%CO₂/95%空気）した。培養上清を除き、1μg/mL Lipopolysaccharides（品番L2654、Sigma-Aldrich（登録商標））を含有するアッセイ用培地を添加（25μL/well）し3時間培養（37℃設定、5%CO₂/95%空気）した。培養上清を除き、Opti-MEM（商標）培地（品番31985-070、Invitrogen）で調製した媒体溶液をblank設定well及びcontrol設定wellに添加（20μL/well）し15分間培養（37℃設定、5%CO₂/95%空気）した。また、被験物質設定wellには、被験物質溶液を添加（20μL/well）した。さらに、Nigericin（品番N7143、Sigma-Aldrich（登録商標））を含有するOpti-MEM（商標）培地をcontrol設定well及び被験物質設定wellに添加（5μL/well）し1.5時間培養（37℃設定，5%CO₂/95%空気）した。Nigericin最終濃度は7.5μmol/Lとした。blank設定wellには、Opti-MEM（商標）培地を添加（5μL/well）した。培養上清は、IL-1βを測定するまで冷凍保管した（-20℃設定）。
培養上清中IL-1βの定量は、AlphaLISA（登録商標）Human IL-1β Detection Kit（品番AL220C、Perkin Elmer）を用いた。方法は，添付の取扱い手順書に従い、マイクロプレートリーダーEnSpier（型番2300-00J、Perkin Elmer）又はEnSight（型番HH34000000、Perkin Elmer）で蛍光強度を測定した。blank設定wellを100％、control設定wellを0％として被験物質設定wellの阻害率を算出した。被験物質のIC₅₀値（50%阻害濃度）は、ロジスティック回帰分析により算出した。各実施例化合物の結果を以下の表に示す。

本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
（１）実施例1の化合物３０ｍｇ
（２）微結晶セルロース１０ｍｇ
（３）乳糖１９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
（１）、（２）、（３）及び（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例２（錠剤の製造）
（１）実施例1の化合物１０ｇ
（２）乳糖５０ｇ
（３）トウモロコシデンプン１５ｇ
（４）カルメロースカルシウム４４ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム１ｇ
（１）、（２）及び（３）の全量及び３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例1の化合物を１０ｍｇ含有する錠剤１０００錠を得る。

式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害作用を有することにより、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、ＩＬ－１受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高ＩｇＤ症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びＴＮＦ受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として有用であることが期待される。

Claims

式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
｛式中、
部分構造：
は、
（１）式：
〔式中、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）カルボキシ、
（ｂ）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルコキシ、又は
（ｃ）－ＣＯ－ＮＲ^６Ｒ^７（ここで、Ｒ^６及びＲ^７は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、で置換されてもよい｝である〕
で示される構造、又は
（２）式：
（式中、
Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキルである）
で示される構造であり、
環基Ｃｙは、
（１）式：
（式中、
Ｒ^９及びＲ^１０は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、又は
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（ｆ）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｇ）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい）、であるか、あるいは
Ｒ^１３はＲ^１１又はＲ^１２、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（ｂ）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成してもよい）
で示される基、又は
（２）式：
（式中、
Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_１－４ハロアルキルであり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである）
で示される基、であり、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルキル、であり、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）ハロゲン、
（６）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（７）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルである）、
（９）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１０）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されてもよい）、又は
（１１）式：
で示される基であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｃ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、７から９員の飽和縮合ヘテロ環基｛ここで、該縮合ヘテロ環基は、１又は２個のハロゲンで置換されてもよい｝、
（ｅ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｆ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、
（ｇ）Ｃ_５－６シクロアルケニル、又は
（ｈ）式：
｛式中、Ｒ^２０は、
（１）Ｃ_１－４アルキル、又は
（２）－ＮＲ^２１Ｒ^２２（ここで、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１－４アルキル、
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である）、である｝
で示される基を形成してもよい｝
部分構造：
が、
（１）式：
（式中、Ｒ^５は請求項１と同義である）
で示される構造である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
Ｒ^５が水素である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
環基Ｃｙが、
（１）式：
（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は請求項１と同義である）
で示される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
式［ＩＩ］で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は請求項１と同義である）
Ｒ^１１及びＲ^１２が水素である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
式［ＩＩＩ］で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１３は請求項１と同義である）
Ｒ^９及びＲ^１０のうち少なくとも１つが
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、
（ｃ）５から８員の架橋シクロアルキル（ここで、該架橋シクロアルキルは、ハロゲンで置換されてもよい）、
（ｄ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から８員の架橋ヘテロシクロアルキル（ここで、該架橋ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－４アルキル、で置換されてもよい）、又は
（ｅ）式：
｛式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（４）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である｝
で示される基を形成してもよい、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）－ＳＯ_２－Ｃ_１－４アルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ_１－６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）フェニル、又は
（ｃ）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、で置換されてもよい｝、又は
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であるか、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＲ^２Ｒ^３Ｒ^４基が、
（ａ）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（１）シアノ、
（２）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、及び
（５）－ＣＯ－ＮＲ^１８Ｒ^１９（ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである）、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（ｂ）窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル〔ここで、該ヘテロシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（４）ハロゲン、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいか、あるいは該ヘテロシクロアルキルの環構成原子の内１つが１又は２個のオキソで置換されてもよい〕、又は
（ｃ）式：
｛式中、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（４）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、である｝
で示される基を形成してもよい、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式：

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式：
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記構造式で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、NLRP3インフラマソーム阻害剤。
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項２３に記載の治療剤又は予防剤。
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項２３に記載の治療剤又は予防剤。
NLRP3インフラマソーム阻害剤を製造するための請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項２７に記載の使用。
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項２７に記載の使用。
NLRP3インフラマソームの阻害に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項３１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項３１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。