JP7737544B2 - ケタミン誘導体の医薬組成物及び経口剤形 - Google Patents

Description

本出願は、参照によりその全体が組み込まれる、２０２１年８月１３日に出願された米国仮出願第６３／２３２，７１７号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。

本発明は、ケタミン誘導体の医薬組成物及び医薬組成物を含む経口剤形に関する。医薬組成物から調製された固形経口剤形は、２段階溶解媒体中で０次放出プロファイルを示す。

経口投与後の患者の全身循環においてケタミンを提供するケタミン誘導体は、米国出願公開第２０２０／０２３１５４０Ａ１号に開示されている。摂取後の消化管における０次放出プロファイルを提供するケタミン誘導体を含有する経口剤形が望ましい。

本発明によれば、医薬組成物は、
（ａ）式（１）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^２は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、及び式（５）の部分から選択され、

式中、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_７－１２アルキルアレーン、及び置換Ｃ_７－１２アルキルアレーンから選択され、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＦ_３から選択され、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択され、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１０から選択され、式中、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素及びＣ_１－３アルキルから選択される、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）制御放出ポリマーと、
（ｃ）アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含む。

本発明によれば、態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物から調製される経口剤形。

本発明によれば、経口剤形は、本発明による医薬組成物を含む。

本発明によれば、キットは、本発明による医薬組成物又は本発明による経口剤形を含む。

本発明によれば、患者における疾患を治療する方法は、治療有効量の本発明による医薬組成物又は本発明による経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患は、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される。

本発明によれば、患者における疾患を治療する方法は、治療有効量の本発明による医薬組成物又は本発明による経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患は、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される。

本発明によれば、本発明による医薬組成物は、患者における疾患を治療するための医薬の製造において使用することができ、疾患は、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される。

本発明によれば、本発明による医薬組成物は、患者における疾患を治療するための医薬の製造において使用することができ、疾患は、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される。

当業者は、本明細書に記載される図面が、例示のみを目的としていることを理解するであろう。図面は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。

本開示によって提供される経口剤形の例の溶解プロファイルを示す。 ラウリル硫酸ナトリウムを含む、及び含まない経口剤形の例の溶解プロファイルを示す。 図１に示される溶解プロファイルの回帰曲線を示す。 １００ｍｇの化合物（３９）を含む錠剤を経口投与した後の血漿エスケタミン濃度－時間曲線を示す。 １００ｍｇの化合物（３９）を含む錠剤を経口投与した後の血漿ノルエスケタミン濃度－時間曲線を示す。 図４Ａ～４Ｂの１００ｍｇの化合物（３９）を含む即時放出錠剤及び調節放出錠剤を経口投与した後のエスケタミン及びノルエスケタミン薬物動態パラメータを要約する表である。 １日目に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの化合物（３９）を含む錠剤を経口投与した後の血漿エスケタミン濃度－時間曲線を示す。 ７日目に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの化合物（３９）を含む錠剤を経口投与した後の血漿エスケタミン濃度－時間曲線を示す。 １日目に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの化合物（３９）を含む錠剤を経口投与した後の血漿ノルエスケタミン濃度－時間曲線を示す。 ７日目に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの化合物（３９）を含む錠剤を経口投与した後の血漿ノルエスケタミン濃度－時間曲線を示す。

以下の詳細な説明の目的のために、本開示によって提供される実施形態は、相反することが明示的に指定されている場合を除き、様々な代替的な変形及び工程シーケンスを想定し得ることを理解されたい。更に、任意の動作の実施例以外、又は別様に示される場合、例えば、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表す全ての数は、全ての例において「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、相反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、かつ、等価物の見解の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有意な桁の数に照らし合わせて、かつ通常の四捨五入技法を適用することによって解釈されるべきである。

本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の例において記載される数値は、できる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準変動から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含有する。

また、本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことを意図していることを理解されたい。例えば、「１～１０」の範囲は、記載された最小値１と記載された最大値１０との間の（及びそれらを含む）全ての部分範囲、すなわち、１以上の最小値と、１０以下の最大値と、を有することが意図される。

「制御放出」医薬組成物としては、調節放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、及び持続放出製剤が挙げられる。これらの製剤は、患者による経口投与後、所望の速度及び／若しくは所望の時間に、並びに／又は消化管での特定の位置若しくは複数の位置において、医薬組成物からＡＰＩを放出することを意図する。ＵＳＰは、従来のＩＲ剤形では満たされない治療有効性又は利便性の目的を達成するために、薬物放出の経過若しくは位置、又は両方が選択されるものとして調節放出システムを定義する。より具体的には、ＭＲ固形経口剤形は、徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ、ＥＲ）及び遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ、ＤＲ）製品を含む。ＤＲ製品は、投与後速やかにではなく、薬物を一度に全て放出するものである。調節放出製剤としては、腸溶性コーティングを使用する遅延放出、結腸送達用等の部位特異的又は時限放出、例えば、０次、一次、又は二相性放出プロファイルを提供することができる製剤を含む徐放、並びに脈動放出及び遅延徐放等のプログラム放出が挙げられ得る。

２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分又は置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合される。

「アルキル」は、親アルカン、アルケン、又はアルキンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される飽和又は不飽和の、分枝鎖状又は直鎖状の、一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エタニル、エテニル、及びエチニル等のエチル、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル等のプロピル、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、及びブタ－３－イン－１－イル等のブチルが挙げられる。「アルキル」という用語は、任意の飽和度又はレベルを有する基、すなわち、排他的に炭素－炭素単結合を有する基、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する基、並びに炭素－炭素単結合、二重結合、及び三重結合の組み合わせを有する基を含む。特定の飽和レベルが意図される場合、用語アルカニル、アルケニル、及びアルキニルが使用される。アルキル基は、例えば、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルキル、エチル、又はメチルであり得る。

「アルコキシ」は、本明細書で定義されるようにＲがアルキルであるラジカル－ＯＲを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－５アルコキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－３アルコキシ、エトキシ、又はメトキシであり得る。

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがアリール基で置き換えられている非環状アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、及び２－ナフトフェニルエタン－１－イルが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニルが使用される。アリールアルキル基は、Ｃ_７－１６アリールアルキルであってもよく、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分は、Ｃ_１－６であり、アリール部分は、Ｃ_６－１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７－１６アリールアルキルであってもよく、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分は、Ｃ_１－６であり、アリール部分は、Ｃ_６－１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７－９アリールアルキルであってもよく、アルキル部分は、Ｃ_１－３アルキルであり、アリール部分は、フェニルである。アリールアルキル基は、Ｃ_７－１６アリールアルキル、Ｃ_７－１４アリールアルキル、Ｃ_７－１２アリールアルキル、Ｃ_７－１０アリールアルキル、Ｃ_７－８アリールアルキル、又はベンジルであり得る。

「バイオアベイラビリティ」は、患者に薬物又はそのプロドラッグを投与した後に患者の全身循環に到達する薬物の速度及び量を指し、例えば、薬物の血漿又は血液濃度対時間プロファイルを評価することによって決定することができる。血漿又は血液濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメータには、曲線下面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ、ＡＵＣ）、最大濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、及び最大薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）が含まれ、Ｃ_ｍａｘは、患者への薬物の用量又は薬物の形態の投与後の患者の血漿又は血液中の薬物の最大濃度であり、Ｔ_ｍａｘは、患者への薬物の用量又は薬物の形態の投与後の患者の血漿又は血液中の薬物の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）までの時間である。

「経口バイオアベイラビリティ」（Ｆ％）は、全身循環に到達する経口投与された薬物の画分を指す。経口バイオアベイラビリティは、吸収画分、腸壁除去分画、及び肝臓除去分画を逃れた画分の生成物であり、バイオアベイラビリティに影響を与える因子は、生理学的因子、物理化学的因子、及びバイオ医薬品因子に分けることができる。

本明細書に開示される「化合物」及び部分は、開示される式内の任意の特定の化合物を含む。化合物は、化学構造及び／又は化学名のいずれかにより同定され得る。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ １７．１．０．１０５（１９）（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）命名法プログラムを使用して命名される。化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心及び／又は二重結合を含み得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー、又はアトロプ異性体等の立体異性体として存在し得る。したがって、全体的に又は部分的に、相対的な立体配置で示される本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）、並びに鏡像異性体及び立体異性体混合物を含む、例示される化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技法又はキラル合成技法を使用して、それらの構成成分鏡像異性体又は立体異性体に分解され得る。

本明細書に開示される化合物及び部分は、化合物及び部分の光学異性体、そのラセミ体、並びにそれらの他の混合物を含む。そのような実施形態では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、不斉合成又はラセミ体の分割によって得ることができる。例えば、ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル固定相を有するキラル高圧液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーの使用等の従来の方法によって達成することができる。加えて、化合物は、単一幾何異性体又はその混合物のいずれかとして二重結合を有する化合物の（Ｚ）形態及び（Ｅ）形態（又はシス形態及びトランス形態）を含む。

化合物及び部分はまた、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、図示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。特定の化合物は、複数の結晶形態、共結晶形態、又は非晶質形態で存在し得る。化合物としては、その薬学的に許容される塩、又は前述のうちのいずれかの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒和物、並びに前述のうちのいずれかの結晶形態が挙げられる。

「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、Ｃ_５－６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され得る。

「疾患」は、前述のうちのいずれかの疾患、障害、状態又は症状を指す。

２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．§３２１（ｇ）（１）に定義されている「薬物」とは、「（Ａ）公式のＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、公式のＨｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ若しくは公式のＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、又はそれらのうちのいずれかの任意の付録において認められている物品、及び（Ｂ）人又は他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、又は予防における使用が意図された物品、及び（Ｃ）人又は他の動物の身体の構造又は機能に影響を及ぼすことが意図された物品（食品を除く）．．．．」を意味する。

「ｍｇケタミン当量」等の「ケタミン当量」は、本開示によって提供されるケタミンプロドラッグ中のケタミンの量を指す。ｍｇケタミン当量は、ケタミンの分子量（２３７．７ｇ／ｍｏｌ）にケタミンプロドラッグの分子量を乗じて、対応するケタミンプロドラッグ中のケタミンの分画当量を決定し、ケタミンプロドラッグの量に分画当量を乗じることによって決定することができる。例えば、ケタミンプロドラッグ１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）は、４２４．９ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、ケタミンの対応する画分当量は、０．５５９（２３７．７／４２４．９）である。したがって、１００ｍｇの１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネートは、５５．９ｍｇ当量のケタミンを表す。化合物（３９）、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネートは、４３８ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、１００ｍｇの化合物（３９）は、５４．２ｍｇ当量のケタミンを表す。

「ケタミン」は、（Ｓ）－ケタミン、（Ｒ）－ケタミン、及びそれらのラセミ混合物を指す。

「ノルケタミン」は、ケタミンの主要な活性代謝産物であり、以下の構造を有する。

「ノルケタミン」は、（Ｓ）－異性体、（ノルエスケタミン）、（Ｒ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物を指す。

「水和物」は、化学量論的割合で、本明細書に記載の化合物の結晶格子への水の組み込みを指し、付加物の形成をもたらす。水和物の製造方法は、水蒸気を含有する雰囲気中での貯蔵、水を含む剤形、又は例えば、結晶化（すなわち、水又は混合水性溶媒からの）、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、若しくはスプレー乾燥等の日常的な薬学的処理工程を含むが、これらに限定されない。水和物はまた、特定の状況下で、水蒸気への曝露時、又は水中への無水物質の懸濁時に、結晶性溶媒和物から形成され得る。水和物はまた、水和物多型をもたらす、２つ以上の形態で結晶化し得る。

「即時放出」は、経口投与後、５０分未満内、４０分未満内、３０分未満内、２０分未満内、又は１０分未満内等の、経口投与後１時間未満内に、実質的に全ての薬学的有効成分を患者の消化管内に放出する医薬組成物を指す。例えば、即時放出剤形は、経口投与後、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、又は１０分未満内等の、１時間未満内に、医薬組成物中の薬学的有効成分の９０％超、９５％超、又は９８％超を消化管内に放出することができる。即時放出医薬組成物は、消化管の上部から全身循環に吸収される薬学的有効成分を投与するのに適切であり得る。

「代謝中間体」は、親化合物の代謝によってインビボで形成され、更にインビボで反応して活性剤を放出する化合物を指す。式（１）の化合物は、対応する代謝中間体を提供するためにインビボで代謝されるケタミンのアシルオキシアルキル誘導体である。代謝中間体は、求核性環化を受けて、ケタミン及び１つ以上の反応生成物を放出する。反応生成物又はその代謝物は毒性でないことが望ましい。

粒径分布及び平均粒子直径は、レーザー回折又はふるい分析によって決定することができる。

「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。

「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって、又は米国薬局方若しくは動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための他の一般的に認められている薬局方に記載されている、承認された又は承認可能なものを指す。

「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、並びに親化合物内の一級、二級、又は三級アミン等の１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸により形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又はそれらの組み合わせ、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びＮ－メチルグルカミン等の有機塩基との配位によって置き換えられる場合に形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば、二塩酸塩等の１つ以上の対イオンを含むことができる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物及び他の溶媒和物、並びに結晶形態又は非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に知られている技法を用いて他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、及び／又は遊離酸に変換することができるであろう。

「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらとともに、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与される場合に無毒である。

「医薬組成物」は、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩とともに患者に投与される少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

「絶食した健康な被験者の集団」は、６人を超える被験者等の２人以上の被験者を指す。

「Ｃ_ｍａｘ」は、分析物の最大濃度を指す。

「Ｃ_ｔ」は、投与後ｔ時間における分析物の濃度を指す。例えば、Ｃ_４ｈは、投与後４時間の分析物の濃度を指す。

「Ｔ_ｍａｘ」は、被験者に用量を投与した後にＣ_ｍａｘに達する時間を指す。

「ＡＵＣ０－ｌａｓｔ」は、投与時間（０時間）から最後の定量可能な濃度までの濃度－時間曲線下面積を指す。

ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}」は、投与時間（０時間）から無限大まで外挿された濃度－時間曲線下面積を指す。

「ＡＵＣ_０－ｔ」は、投与時間から投与後の時間ｔまでの濃度－時間曲線下面積を指す。例えば、ＡＵＣ_{０－１２ｈ}は、投与時間から投与後１２時間までの濃度－時間曲線下面積を指す。

「ＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}」は、ｔ１からｔ２までの時間間隔の間の濃度－時間曲線下面積を指す。例えば、ＡＵＣ_{２ｈ－６ｈ}は、投与後２時間～６時間の濃度－時間曲線下面積を指す。

「ｔ_１／２」は、濃度－時間曲線の見かけの終末半減期を指す。

Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－８、及びＡＵＣ_{０－０ｉｎｆ}を含む医薬製剤についての薬物動態プロファイルの薬物動態パラメータが、参照薬物動態プロファイルについてのものの８０％～１２５％以内である場合、医薬製剤の薬物動態プロファイルは、参照薬物動態プロファイルのものに生物学的等価であると考えられる。

ｆ２類似性係数が５０を超える場合、２つの溶解プロファイルは等価であるとみなされる。あるいは、各サンプリング時点での差が１０％以下である場合、溶解プロファイルは等価である。

「予防すること」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得するリスクの低減を指す（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つが、疾患にさらされ得るか、又は疾患にかかりやすいが、まだ疾患の症状を経験又は表示しない患者において発症しないようにする）。いくつかの実施形態では、「予防すること」又は「予防」は、本開示により提供される化合物を予防的な様式で投与することによって疾患の症状を低減することを指す。障害の疾患を予防するため又は予防のための治療薬の適用は、「予防」として知られている。本開示によって提供される化合物は、長期間にわたる長期副作用がより低いため、優れた予防を提供することができる。

「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、典型的には、官能基を介して、プロ部分を薬物に結合させることによって得ることができる。例えば、式（１）の化合物を参照すると、アシルオキシアルキルプロ部分は、ケタミンのアミド基を介して、薬物ケタミンに結合した。式（１）の化合物は、患者の体内で代謝されてケタミンを放出することができるケタミンのプロドラッグである。

「プロ部分」は、特定の使用条件下で切断可能な結合（複数可）を介して、薬物、典型的には薬物の官能基に結合した基を指す。薬物とプロ部分との間の結合（複数可）は、酵素的又は非酵素的手段によって切断され得る。使用条件下で、例えば、患者への投与後、薬物とプロ部分との間の結合（複数可）が切断されて、親薬物を放出し得る。プロ部分の切断は、例えば加水分解反応を介して自発的に進行してもよく、又はそれは、別の薬剤によって、例えば酵素によって、光によって、酸によって、又は物理的若しくは環境パラメータ、例えば、温度、ｐＨ等の変化又はそれらへの曝露によって、触媒又は誘導されてもよい。薬剤は、使用条件、例えば、プロドラッグが投与される患者の全身循環に存在する酵素又は胃の酸性状態に対して内因性であってもよく、あるいは薬剤が外因性で供給されてもよい。本開示によって提供されるアシルオキシアルキル誘導体は、ケタミンのプロドラッグである。アシルオキシアルキルプロ部分は、以下の構造を有する。例えば、式（１）の化合物について、アシルオキシアルキルプロ部分は、以下の構造を有し、

式中、Ｒ１及びＲ^２は、式（１）のように定義される。アシルオキシアルキルプロ部分は、全身循環において切断され、ケタミンを全身循環に放出する。

「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の１つ以上の溶媒分子を有する化合物の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬品の技術分野で一般に使用されるものであり、患者に無害であることが知られている、例えば、水、エタノールである。化合物又は化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファン・デル・ワールス力、又は水素結合等の非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。溶媒和物の製造方法は、例えば、溶媒を含有する雰囲気中での貯蔵、溶媒を含む剤形、又は例えば、結晶化（すなわち、溶媒又は混合溶媒からの）蒸気拡散等の日常的な薬学的処理工程を含む。溶媒和物はまた、特定の状況下で、溶媒への曝露時、又は溶媒中への懸濁物質時に、他の結晶性溶媒和物又は水和物から形成され得る。溶媒和物は、２つ以上の形態で結晶化し、溶媒和物多型をもたらし得る。

「置換された」とは、１つ以上の水素原子が、独立して、同じ又は異なる置換基（複数可）で置き換えられている基を指す。各置換基は、独立して、デューテリオ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、及び－ＣＯＮＲ_２から選択することができ、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルから選択することができる。各置換基は、独立して、デューテリオ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ_１－３アルキル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択することができる。各置換基は、独立して、例えば、デューテリオ、－ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択することができる。各置換基は、例えば、デューテリオ、Ｃ_１－３アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、及びフェニルから選択することができる。各置換基は、例えば、デューテリオ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３アルコキシから選択され得る。

疾患の「治療すること」又は「治療」は、疾患又は疾患若しくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止又は緩和すること、疾患若しくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患若しくは疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、又は疾患若しくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを減少させるか又は低減することを指す。「治療すること」又は「治療」はまた、疾患を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで阻害すること、並びに患者に識別可能であり得る、又は識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータ又は徴候を阻害することを指す。「治療すること」又は「治療」は、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、又は示していないにもかかわらず、疾患又は障害にさらされ得るか又はそれになりやすい患者における疾患の発症を遅らせるか又はその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅らせることを指す。

「治療有効量」は、疾患、又は疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために患者に投与されるときに、疾患又はその症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／又は疾患の症状、疾患の重症度及び／又は疾患若しくは障害の症状、治療される患者の年齢、体重、及び／又は健康、並びに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、又は日常的な実験によって決定することができる。

「治療有効用量」は、患者における疾患又は障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、及び患者間で異なり得、患者の状態及び送達経路等の因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に既知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

「ビヒクル」とは、化合物とともに患者に投与される希釈剤、賦形剤、又は担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容されるビヒクルであり得る。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

０次薬物放出動態は、剤形からの一定の薬物放出のプロセスを指す。一定の放出は、単位時間当たり同じ量の薬物放出として定義される。例えば、０次薬物放出は、式Ｃ＝Ｃ_０＋ｋ_０×ｔで表すことができ、式中、Ｃは、放出される薬物の量であり、Ｃ_０は、溶液中の薬物の初期量であり、ｋ_０は、０次定数であり、ｔは、時間である。０次薬物送達システムは、一定の速度で薬物を放出することによって、即時放出及び一次システムに関連する問題を克服する可能性を有し、それによって、長期間、治療ウィンドウ内で薬物濃度を維持することを容易にする。０次薬物放出動態は、有害な副作用を制限し、投与頻度を低減し、潜在的に患者のコンプライアンスを改善することができる。

ここで、特定の医薬組成物、経口剤形、及び方法について言及する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、及び同等物を包含することが意図されている。

本開示によって提供される医薬組成物は、ケタミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、制御放出ポリマー、及びアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含む顆粒を含み得る。

医薬組成物から調製された固形経口剤形は、模擬消化管環境において０次放出プロファイルを示す。アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことは、高ｐＨでのケタミン誘導体の溶解速度を増加させ、低ｐＨでの溶解速度を低減させることができる。

大うつ病性障害（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＭＤＤ）は、最も一般的な精神障害の１つであり、世界中で２億６，４００万人に影響を与えている。うつ病は自殺のリスクを大幅に高め、これは、青少年及び若年成人の間で２番目の主要な死因である。ＭＤＤは一般的な病気であるが、その病態生理は複雑である。ＭＤＤの根底にある、受け入れられている原因は、モノアミン仮説に基づくものであり、これは、うつ病患者が、シナプスギャップにおいて、セロトニン、ノルアドレナリン、及びドーパミン等のモノアミンの濃度が減少していることを提案する。このパラダイムは、とりわけ、三環式抗うつ剤（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ、ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＳＳＲＩ）、及びセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＳＮＲＩ）を含む、うつ病のための新しい薬物療法の開発及びモノアミンベースの薬理学的薬物クラスの開発を導いてきており、継続的な標準治療を示している。しかしながら、ＭＤＤ患者の約３分の１は、現在の抗うつ剤治療に応答せず、治療抵抗性うつ病（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＴＲＤ）を有すると考えられる。

ケタミン及びエスケタミンは、大うつ病性障害の治療に有効であることが示されている。ケタミン及びエスケタミンは、治療抵抗性うつ病を有する患者における抗うつ作用の急速な発現を実証している。これらの研究は、オーストラリアでの使用のためのＳＰＲＡＶＡＴＯ（登録商標）として２０２１年に承認された静脈内ケタミン及び鼻腔内エスケタミンを利用した。これらの利点は、解離、鎮静、及び血圧上昇の急性の一過性（約２時間）の副作用を伴い、これはケタミン及びエスケタミンのピーク血漿濃度に関連している。ケタミン及びエスケタミンは、高い初回通過腸肝代謝を有するため、これらの薬物は、典型的には、迅速な（４０分）静脈内及び鼻腔内投与経路によって投与される。加えて、代謝産物ノルエスケタミン／ノルエスケタミン及びそれらのヒドロキシル代謝産物は、ケタミン／エスケタミン抗うつ作用において重要な役割を有すると考えられる。

調節放出錠剤製剤中の経口投与形態のエスケタミンは、抗うつ作用を維持しながら、ケタミン療法の安全性及び忍容性を改善することができる。エスケタミンの制御放出もまた、薬物の吸収及びクリアランスを遅くする。

本開示によって提供されるケタミンプロドラッグは、経口吸収、改善されたバイオアベイラビリティ、及び高いＣｍａｘをもたらすことなくケタミンプロドラッグを放出し、約１２時間の持続時間にわたって薬物を放出することができる調節放出錠剤への製剤用に設計されたエスケタミン／プロ部分コンジュゲートである。

ケタミンは現在、急性疼痛、慢性疼痛、大うつ病、双極性障害、及び自殺行動の治療、並びに抗炎症剤として使用されている。ケタミンは、経口バイオアベイラビリティが低い。本開示によって提供されるケタミン誘導体は、ケタミンのアシルオキシアルキルプロドラッグである。ケタミンアシルオキシアルキルプロドラッグは、ケタミンと比較して、向上したケタミン経口バイオアベイラビリティを示す。ケタミンプロドラッグでは、プロ部分がアミド基に結合する。患者の全身循環において、アシルオキシアルキルプロ部分は切断されて、全身循環においてケタミンを放出する。２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンのケタミンは、以下の構造を有し、

（Ｓ）及び（Ｒ）異性体の両方が薬理学的に活性である。（Ｓ）－ケタミン及び（Ｒ）－ケタミンは、以下の構造を有する。

ケタミンは、ヒトにおいて約２０％の経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を有する。本開示によって提供されるケタミン誘導体は、経口投与されたケタミンよりも大きいケタミンの経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示し、改善された薬物動態プロファイルを示す。ケタミンプロドラッグは、制御及び調節放出経口剤形において使用され得る。

経口投与後、ケタミン誘導体は、患者の全身循環において、治療有効量のケタミンを提供することができる。例えば、（Ｓ）－ノルケタミン（ノルエスケタミン）、（Ｒ）－ノルケタミン（ノルケタミン）、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、及び（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン等のケタミンの代謝産物は、特定の疾患の治療に治療上有効であると考えられる。

本開示によって提供される化合物は、ケタミンのプロドラッグである。例えば、化合物（３９）（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネートは、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリン（ＤＭＶ）にコンジュゲートして、エスケタミンを放出するプロドラッグ、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体（ＮＭＤＡ（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体）アンタゴニスト、及び全身循環におけるα－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピン酸（α－ａｍｉｎｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＡＭＰＡ）受容体活性剤を形成するエスケタミンを含む。前臨床研究から、化合物（３９）は、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝されて、エスケタミンを放出するように思われる。化合物（１）は、大うつ病性障害及び慢性疼痛の治療のために開発されている。経口投与後、化合物（３９）を１モル当量のエスケタミン、活性部分、及びＤＭＶに切断する。

本開示によって提供される化合物（３９）及び他のケタミンプロドラッグは、抗うつ作用を示すことが知られているものと同様の又はそれ以上のエスケタミン用量を送達しながら、鼻腔内ＳＰＲＡＶＡＴＯ（登録商標）及び静脈内に投与されるケタミンと比較してＣｍａｘを低下させることによって、解離、鎮静、及び血圧上昇の濃度関連副作用を排除するために調節放出経口錠剤に製剤化され得る。

前臨床薬物動態研究において、化合物（３９）は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおいて、急速な吸収及びエスケタミンへの変換を示した。ＡＵＣとして表される全身曝露は、化合物（３９）、エスケタミン、及びノルエスケタミンについて比例した用量未満～用量超の範囲であった。化合物（３９）の前臨床薬物動態は、薬物が経口で吸収され、エスケタミンが急速に放出されることを示唆する。繰り返し投与後、化合物（３９）及びその代謝産物の蓄積は観察されなかった。

ケタミン誘導体は、式（１）の構造、

又はその薬学的に許容される塩を有し得、式中、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され得、
Ｒ^２は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、及び式（５）の部分から選択され得、

式中、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_７－１２アリールアルキルから選択され得、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され得、
Ｒ５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０から選択され得、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され得、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及び－ＣＦ_３から選択され得、
ｎは、０～３の整数であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１０から選択され、式中、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素及びＣ_１－３アルキルから選択される。

式（１）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、水素であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソ－プロピルから選択され得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（２）の構造を有する部分であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３は、水素であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、及び２－メチルプロピルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３は、Ｃ_７－１２アリールアルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３は、ベンジル及びフェネチルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^３が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^４は、水素であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ^５は、水素であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、－ＣＦ_３であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_３－６シクロアルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_３－６シクロアルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、－ＣＦ_３であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ４は、水素であり得、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ４は、Ｃ_１－６アルキルであり得、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ４は、水素であり得、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１０であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ４は、Ｃ_１－６アルキルであり得、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１０であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ４は、水素であり得、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１０であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ４は、Ｃ_１－６アルキルであり得、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１０であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（３）の構造を有する部分であり得る。

式（３）の部分において、Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（３）の部分において、Ｒ^６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（３）の部分において、Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルコキシであり得る。

式（３）の部分において、Ｒ^６は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシから選択され得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（４）の構造を有する部分であり得る。

式（４）の部分において、ｎは、０、１、２、又は３であり得る。

式（４）の部分において、ｎは、０であり得る。

式（４）の部分において、ｎは、１であり得る。

式（４）の部分において、Ｒ^９は、水素であり得る。

式（４）の部分において、Ｒ^９は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（５）の構造を有する部分であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^２は、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、及びピペリジン－４－イルであり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^７は、水素であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１であり得、Ｒ^１１は、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１であり得、Ｒ^１１は、－ＮＨ_２であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１であり得、Ｒ^１１は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１であり得、Ｒ^１１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１であり得、Ｒ^１１は、Ｃ_３－６シクロアルキルであり得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（５）の部分において、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０であり得、Ｒ^１０は、Ｃ_３－６シクロアルキルであり得る。

式（１）の化合物は、（Ｒ）異性体であり得、式（１ａ）の構造を有し得る：

式（１）の化合物は、（Ｓ）異性体であり得、式（１ｂ）の構造を有し得る：

式（１）の化合物、式（１ａ）の化合物、及び式（１ｂ）の化合物は、遊離塩基であり得る。

式（１）の化合物、式（１ａ）の化合物、及び式（１ｂ）の化合物は、薬学的に許容される塩であり得る。例えば、式（１）の化合物、式（１ａ）の化合物、及び式（１ｂ）の化合物は、塩酸塩であり得る。

式（１）の化合物は、式（１）の化合物の薬学的に許容される塩、その水和物、又は前述のうちのいずれかの溶媒和物であり得る。

式（１）の化合物は、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（４）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（５）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アラニナート（７）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－バリネート（８）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル－１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１７）、
１－（２－（イソブチラミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（１９）、
（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（２２）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（２４）、
１－（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（２６）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピルアセチルグリシネート（２７）、
１－（２－アセトアミドアセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（２８）、
（２－アセトアミドアセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（３１）、
（（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（３２）、
（（Ｓ）－２－アセトアミドプロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（３３）、
（２－（イソブチラミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（３４）、
（（Ｓ）－２－（イソブチラミド）プロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（３５）、
（（Ｓ）－２－（イソブチラミド）－３－メチルブタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（３６）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルＬ－バリネート（３７）、
（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルグリシネート（３８）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）、
（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４０）、
１－（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４１）、
１－（２－（プロピオナミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４２）、
（２－（プロピオナミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４３）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルＬ－アラニナート（４４）、
１－（２－（プロピオナミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４５）、
（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４６）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルジメチル－Ｌ－アラニナート（４７）、
（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－メチルブタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４８）、
１－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセトイルオキシ）プロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（４９）、
（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５０）、
１－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５１）、
１－（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－メチルブタノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５２）、
１－（（Ｓ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５３）、
１－（（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５７）、
（（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５８）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（５９）、
（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６０）、
１－（２－アセトアミドアセトイルオキシ）エチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル－メチルカルバメート（６２）、
１－（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）エチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６３）、
１－（（Ｓ）－２－アセトアミドプロパノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６４）、
１－（（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタノイルオキシ）エチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６５）、
（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）メチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６６）、
（２－アセトアミドアセトイルオキシ）メチル１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル－メチルカルバメート（６８）、
（（Ｓ）－２－アセトアミド－３－メチルブタノイルオキシ）メチル１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６９）、
（（Ｓ）－２－アセトアミドプロパノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（７０）、
（（Ｓ）－２－アセトアミド－４－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（７１）、
（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタノイルオキシ）メチル１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（７２）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－ロイソロイシネート塩化水素（７４）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルメチル－Ｌ－バリネート塩化水素（７５）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－ロイシネート塩化水素（７６）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジエチル－Ｌ－バリネート塩化水素（７７）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルメチル－Ｌ－アラニナート２，２，２－トリフルオロ酢酸（７８）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジプロピル－Ｌ－バリネート（７９）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルＬ－ロイシネート塩化水素（８０）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルイソプロピル－Ｌ－バリネート塩化水素（８１）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルプロピル－Ｌ－バリネート塩化水素（８２）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルエチル－Ｌ－バリネート（８３）、
（ピペリジン－４－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（８６）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルアセチル－Ｄ－プロピナート（８７）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルアセチル－Ｌ－フェニルアラニナート（８８）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルアセチル－Ｌ－チロシナート（８９）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルジメチル－Ｌ－バリネート（９０）、及び
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）の化合物は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－アミノニコチネートであり得る。

式（１）の化合物は、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アラニナート（７）、
１－（イソニコチノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（１８）、
１－（２－（イソブチラミド）アセトイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（１９）、
（２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（２２）、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピルアセチルグリシネート（２７）、
１－（２－アセトアミドアセトイルオキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（２８）、
（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）、
（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アセトアミド－３－メチルペンタノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６０）、及び
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

本開示によって提供される化合物は、式（１）の構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し得、式中、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され得、
Ｒ^２は、式（６）の部分から選択され得、

式中、
ｐは、１～３の整数であり、
各Ｒ^８は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及び－ＮＨ_２から選択される。

Ｒ２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

Ｒ２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置であり得る。

Ｒ２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、Ｒ^１は、水素であり得る。

Ｒ２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

Ｒ２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（６）の部分において、ｐは、１であり得る。

式（６）の部分において、ｐは、２であり得る。

式（６）の部分において、ｐは、３であり得る。

式（６）の部分において、各Ｒ^８は、水素であり得る。

式（６）の部分において、各Ｒ^８は、独立して、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

式（６）の部分において、各Ｒ^８は、独立して、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択され得る。

式（６）の部分において、各Ｒ^８は、独立して、－ＮＨ_２であり得る。

Ｒ^２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、化合物は、
１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルニコチネート（１４）、
１－（イソニコチノイルオキシ）エチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（１８）、
（ニコチノイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（２９）、
（４－メチルピリジン－３－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５４）、
（２－メチルピリジン－３－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５５）、
（６－メチルピリジン－３－カルボキシロイルオキシ）メチル（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（５６）、
（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－アミノニコチネート（６１）、
（ニコチノイルオキシ）メチル（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルメチルカルバメート（６７）、
（Ｒ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－アミノニコチネート（７３）、及び
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

Ｒ^２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、化合物は、式（１ａ）の構造を有する（Ｒ）－異性体であり得る：

Ｒ^２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、化合物は、式（１ｂ）の構造を有する（Ｓ）－異性体であり得る：

Ｒ^２が式（６）の部分である式（１）の化合物において、化合物は、塩酸塩を含み得る。

式（１）の化合物は、亜属（２Ａ）の構造を有し得、式中、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され得、
Ｒ^２は、式（２）の部分であり得、
Ｒ^３は、水素及びＣ_１－４アルキルから選択され得、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１－３アルキルから選択され得、
Ｒ５は、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０から選択され得、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１－３アルキルから選択され得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、水素であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、メチルであり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（登録商標）立体配置であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、水素であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、Ｃ_１－３アルキルであり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^３が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^３が結合している炭素原子は、ｔ（Ｒ）立体配置であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、水素であり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１－３アルキルであり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ^５は、Ｃ_１－３アルキルであり得る。

亜属（２Ａ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１０であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（４Ａ）の構造を有し得、式中、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され得、
Ｒ^２は、式（４）の部分であり得、
ｎは、１であり得、
Ｒ^９は、Ｃ_１－３アルキルから選択され得る。

亜属（４Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、水素であり得る。

亜属（４Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、メチルであり得る。

亜属（４Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

亜属（４Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置であり得る。

亜属（４Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、水素であり得る。

亜属（４Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。

式（１）の化合物は、亜属（５Ａ）の構造を有し得、式中、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され得、
Ｒ^２は、式（５）の部分であり得、
Ｒ^７は、Ｃ_１－３アルキルから選択され得る。

亜属（５Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、水素であり得る。

亜属（５Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、メチルであり得る。

亜属（５Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

亜属（５Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置であり得る。

亜属（５Ａ）の化合物において、Ｒ^７は、メチルであり得る。

式（１）の化合物は、亜属（６Ａ）の構造を有し得、式中、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され得、
Ｒ^２は、式（６）の部分であり得、
Ｒ^８は、－ＮＨ_２から選択される。

亜属（６Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、水素であり得る。

亜属（６Ａ）の化合物において、Ｒ^１は、メチルであり得る。

亜属（６Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置であり得る。

亜属（６Ａ）の化合物において、Ｒ^１が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置であり得る。

式（１）の化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％のケタミン経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示し得る。式（１）の化合物は、例えば、５％～９０％、１０％～８０％、１５％～７０％、又は２０％～６０％のケタミン経口バイオアベイラビリティを提供し得る。

式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｐＨ４．５の５０ｍＭの酢酸緩衝液中よりも０．１Ｎ塩酸塩溶液中で高い溶解度を有し得る。

ケタミン誘導体は、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）：

又はその薬学的に許容される塩を含み得る。

式（３９）のケタミン誘導体は、塩酸塩であり得る。

式（３９）のケタミン誘導体は、遊離塩基であり得る。

式（１）の化合物は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）及び１－（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（６２）：


又はそれらの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）の化合物は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６）及び１－（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６３）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）の化合物は、（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（２２）及びＲ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６６）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）の化合物は、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）及び（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（６５）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）の化合物は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（５７）及び１－（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（７１）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）の化合物は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（５８）及び１－（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（７２）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

式（１）のケタミン誘導体を合成する方法は、参照によりその全体が組み込まれる、米国出願公開第２０２０／０２３１５４０Ａ１号に開示されている。

コーティングされていない顆粒は、式（１）のケタミン誘導体及び顆粒結合剤を含み得る。

コーティングされていない顆粒は、例えば、９５．０重量％～９９．５重量％の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、９５．５重量％～９９．０重量％、９６．０重量％～９８．５重量％、又は９６．５重量％～９８．０重量％の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。コーティングされていない顆粒は、例えば、９５重量％超の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、例えば、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、又は９９重量％超の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。

コーティングされていない顆粒は、顆粒結合剤又は顆粒結合剤の組み合わせを含み得る。

好適な顆粒結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、コポビドンカルボマー、コーンスターチ、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、グアーガラクトマンナン、エチルセルロース、キトサン塩酸塩、デキストリン、ヒドロキシプロピルデンプン、セラトニア、イヌリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、デキストレート、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、液体グルコース、スクロース、圧縮用砂糖、ゼイン、ゼラチン、ポリメタクリレート、ソルビトール、グルコース、アルギン酸ナトリウム、アカシア、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

好適な顆粒結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又は前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

顆粒結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤は、例えば、２．４ｍＰａ－秒～３．６ｍＰａ－秒の粘度、２９１０置換型、２８％～３０％のメトキシ含有量、及び７％～１２％のヒドロキシプロピル含有量を有し得る。顆粒結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３を含み得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３は、２９１０置換型として特徴付けられ、かつ２０℃の２重量％の水溶液中３ｍＰａ×秒の粘度を特徴とする。ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３の例は、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄで入手可能である、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３である。

コーティングされていない顆粒は、例えば、０．５重量％～５重量％の顆粒結合剤、１重量％～４重量％、又は１．５重量％～３．５重量％の顆粒結合剤を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。コーティングされていない顆粒は、例えば、５重量％未満の顆粒結合剤、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、又は１重量％未満の顆粒結合剤を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。

コーティングされていない顆粒は、例えば、９７重量％～９９重量％の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１重量％～３重量％の顆粒結合剤を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。

コーティングされていない顆粒は、例えば、１００μｍ～５００μｍ、１５０μｍ～４００μｍ、又は２００μｍ～３００μｍの平均直径を含むことができ、平均直径は、レーザー回折又はふるい分析によって決定される。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３５重量％～５５重量％のコーティングされていない顆粒、又は４０重量％～５０重量％のコーティングされていない顆粒を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３５重量％超のコーティングされていない顆粒、４０重量％超、又は５０重量％超のコーティングされていない顆粒を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、５０重量％未満のコーティングされていない顆粒、４５重量％未満、又は４０重量％未満のコーティングされていない顆粒を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

コーティングされていない顆粒は、例えば、１．０重量％未満の水、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、又は０．１重量％未満の水を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。湿式顆粒は、例えば、０．０１重量％～１．０重量％の水、０．１重量％～０．７５重量％の水、若しくは０．１重量％～０．５重量％の水、又は０．１重量％～０．４重量％の水を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。

コーティングされていない顆粒は、例えば、（ａ）成分の乾式混合物を造粒して、乾式造粒物を得ること、及び（ｂ）例えば、水、エタノール、イソプロパノール、及び／又はアセトン等の溶媒を、乾式造粒物に添加し、造粒して、湿式造粒物を得ることによって調製することができる。

乾式混合物を乾式ブレンドすることは、例えば、７００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍ、例えば、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍの混合器速度、及び例えば、３，０００ｒｐｍ～４，２００ｒｐｍ、例えば、３，２００ｒｐｍ～４，０００ｒｐｍ、又は３，４００ｒｐｍ～３，８００ｒｐｍのチョッパー速度で、例えば、５分～２０分、例えば、５分～１５分、又は５分～１０分間造粒することを含み得る。

工程（ａ）で得られた乾式混合物は、湿式造粒することができる。

湿式造粒中、例えば、０．００２５重量％／分～０．００７５重量％／分の速度で水を乾式造粒物に添加することができ、重量％は、乾式混合物の総重量に基づく。湿式造粒物は、例えば、５分～２０分、例えば、５分～１５分、又は５分～１０分間造粒することができる。湿式造粒中、混合器速度は、例えば、７００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍ、例えば、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍであり得、チョッパー速度は、例えば、３，０００ｒｐｍ～４２００ｒｐｍ、例えば、３，２００ｒｐｍ～４，０００ｒｐｍ、又は３，４００ｒｐｍ～３，８００ｒｐｍであり得る。

プロセスの終わりに、湿式造粒物は、例えば、３重量％～１５重量％の水、例えば、３重量％～１２重量％、３重量％～８重量％、３．５重量％～６．５重量％、又は４重量％の水～６重量％の水を含有することができ、重量％は、湿式造粒物の総重量に基づく。

添加した水の量は、乾式混合物に組み込まれた／乾式混合物によって消費された水の量を計量することによって決定される。

湿式造粒中、湿式造粒物の温度は、例えば、２０℃～２５℃に維持され得る。

次いで、湿式造粒物は、湿式塊状化して、滑らかで高密度な顆粒を形成することができる。

湿式塊状化は、例えば、４００ｒｐｍ～７００ｒｐｍ、例えば、５００ｒｐｍ～６００ｒｐｍの混合器速度、及び例えば、１，３００ｒｐｍ～２，３００ｒｐｍ、例えば、１，５００ｒｐｍ～２，１００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分～１００分、例えば、３０分～９０分、３０分～８０分、又は３０分～６０分間行うことができる。

湿式塊状化の間、湿式造粒物の温度は、例えば、２０℃～２５℃、例えば、２２℃～２５℃の温度で維持することができる。造粒物の温度は、例えば、造粒物を含有する混合ボウルを、温度制御された浴中に浸漬することによって維持することができる。

湿式塊状化は、例えば、２２℃～２４℃の温度で、５２５ｒｐｍ～５７５ｒｐｍの混合器速度、及び１７００ｒｐｍ～１９００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分～８０分、例えば、２５分～７０分、３０分～６０分、又は３５分～５５分間、造粒ボウルを使用して行うことができる。

湿式塊状化の間、湿式造粒物は、例えば、１重量％～１５重量％の水、２重量％～１２重量％、４重量％～１０重量％、又は４重量％～８重量％の水を含むことができ、重量％は、湿式造粒物の総重量に基づく。

湿式塊状化後、湿式造粒物を乾燥させることができる。

乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ、ＬＯＤ）又はＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析が、例えば、１．０重量／重量％未満になるまで、湿式造粒物をオーブン又は流動床乾燥機中で乾燥させることができる。

本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒は、コーティングを含まない。

コーティングされた顆粒と称される本開示によって提供される顆粒は、１つ以上のコーティングを含むことができる。

コーティングは、例えば、３００μｍ未満、２００μｍ未満、１５０μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、又は２５μｍ未満の平均厚さを有することができる。

コーティングされた顆粒は、例えば、５０重量％未満、４０重量％未満のコーティング、３０重量％未満、２０重量％未満、又は１０重量％未満のコーティングを含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒の総重量に基づく。

高度に水溶性の医薬品有効成分を含有する剤形は、医薬品有効成分の放出速度を低減させ、かつ／又は水分の浸入を最小限に抑えることによって医薬品有効成分の安定性を増加させるためのコーティングを有することによって利点を得ることができる。

コーティングは、薬学的に許容されるポリマー、可塑剤、粘着防止剤、着色剤又は顔料、流動促進剤、粘度調整剤、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含むことができる。

例えば、コーティングは、即時放出コーティング、又は制御放出コーティングを含むことができる。制御放出コーティングは、例えば、遅延放出コーティング、ｐＨ放出コーティング、持続放出コーティング、又は調節放出コーティングを含むことができる。遅延放出薬物送達システムは、投与後の特定の時間又は一定の期間にわたって薬物を送達するように設計される。

コーティングは、水溶性コーティングを含むことができ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、及び前述のうちのいずれかの組み合わせ等のポリマーを含むことができる。

コーティングは、貯蔵中に剤形が水を吸収することから保護するための水不溶性コーティング又は耐水性コーティングを含むことができる。好適な水不溶性又は耐水性コーティングの例としては、エチルセルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート等のポリマー、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられ得る。

コーティングは、例えば、時間依存性放出、ｐＨ依存性放出、又は持続性放出を提供することができる。

コーティングは、流動床装置内の顆粒上にコーティングの溶液、懸濁液、又は分散液を噴霧する等の任意の好適な方法によって、本開示により提供される顆粒に適用することができる。

本開示によって提供されるコーティングは、制御放出ポリマー又は制御放出ポリマーの組み合わせを含み得る。

好適な制御放出ポリマーの例としては、カルボマーコポリマー、シェラック、カルボマーホモポリマー、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース、モノオレイン酸グリセリル、アルファ化修飾デンプン、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル分散液、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、キサンタンガム、アルギン酸、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸／アリルスクロースポリマー、アクリル酸／アリルペンタエリスリトールポリマー、アクリル酸／アクリル酸アルキル／アルリルペンタエリスリトールコポリマー、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

制御放出ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。

本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物及び顆粒結合剤を含むコーティングされていない顆粒の形態であり得る式（１）の化合物と、水溶性ポリマー等の制御放出ポリマーと、微結晶性セルロースと、界面活性剤と、潤沢剤とを含み得る。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３０重量％～６０重量％のコーティングされていない顆粒、３５重量％～５５重量％、又は４０重量％～５０重量％のコーティングされていない顆粒を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３０重量％超のコーティングされていない顆粒、３５重量％超、４０重量％超、４５重量％超、５０重量％超、又は５５重量％超のコーティングされていない顆粒を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、６０重量％未満、５５重量％未満、５０重量％未満、４５重量％未満、４０重量％未満、又は３５重量％未満のコーティングされていない顆粒を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、制御放出ポリマー又は制御放出ポリマーの組み合わせを含み得る。

放出制御ポリマーは、水溶性ポリマーであり得る。

好適な水溶性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、及びポロキサマーが挙げられる。

水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は異なるヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの組み合わせを含み得る。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース制御放出ポリマーは、２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ（水中２％）、７．５％～８．５％のヒドロキシプロピル含有量、及び８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ：２０℃の水中２％）を特徴とし得る。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース制御放出ポリマーは、２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ（水中２％）、７．５％～８．５％のヒドロキシプロピル含有量、及び２，６００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～５，０００ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ：２０℃の水中２％）を特徴とし得る。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶ ＤＣ２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４ＭプレミアムＤＣ２、及びそれらの組み合わせから選択され得る。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）製品は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手することができる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ（水中２％）、７．５％～８．５％のヒドロキシプロピル含有量、及び２，６００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～５，０００ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ：２０℃の水中２％）を特徴とする、５０重量％～１００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ（水中２％）、７．５％～８．５％のヒドロキシプロピル含有量、及び２，６００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～５，０００ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ：２０℃の水中２％）を特徴とする０重量％～５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含むことができ、
重量％は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量に基づく。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ（水中２％）、７．５％～８．５％のヒドロキシプロピル含有量、及び２，６００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～５，０００ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ：２０℃の水中２％）を特徴とする、６０重量％～１００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ（水中２％）、７．５％～８．５％のヒドロキシプロピル含有量、及び２，６００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～５，０００ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ：２０℃の水中２％）を特徴とする０重量％～４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含むことができ、
重量％は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、１０重量％～６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、１０重量％～５０重量％、２０重量％～４０重量％、２２重量％～３８重量％、２４重量％～３６重量％、２６重量％～３４重量％、又は２８重量％＄～３２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、１５重量％超のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、２０重量％超、２５重量％超、３０重量％超、又は３５重量％超の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、６０重量％未満のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、５０重量％未満、３５重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、又は２０重量％未満の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、界面活性剤又は界面活性剤の組み合わせを含み得る。

好適な界面活性剤は、ｐＨ４超、ｐＨ５超、又はｐＨ６超等の高ｐＨでミセルを形成することができる。

界面活性剤は、アニオン性界面活性剤を含むことができる。好適なアニオン性界面活性剤の例としては、典型的なアニオン性界面活性剤としては、石鹸、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、フッ素化脂肪酸の塩、シリコーン、脂肪アルコール硫酸塩、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル硫酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩、ポリオキシエチレン脂肪アルコールリン酸塩エーテル、アルキルアルコールアミド、アルキルスルホン酸アセトアミド、アルキルコハク酸スルホン酸塩、アミノアルコールアルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフテン酸塩、アルキルフェノールスルホン酸塩、及びポリオキシエチレンモノラウレートが挙げられる。

好適なアニオン性界面活性剤の他の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸アンモニウム、ステアリン酸ナトリウム、ヤシ脂肪酸カリウム、ミリスチルナトリウム、硫酸パルミチル、及びラウリルスルホコハク酸二ナトリウムが挙げられる。

アニオン性界面活性剤は、アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含み得る。

好適なアニオン性硫酸塩／界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸アンモニウム、硫酸パルミチル、及びラウリルスルホコハク酸二ナトリウムが挙げられる。

アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。

ラウリル硫酸ナトリウムは、例えば、２０℃で１．７ｇ／Ｌ～２．８ｇ／Ｌ又は１．９ｇ／Ｌ～２．６ｇ／Ｌ等の１．５ｇ／Ｌ～３．０ｇ／Ｌの臨界ミセル濃度を特徴とし得、臨界ミセル濃度は、力張力計を使用して決定される。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤、７重量％～１３重量％、又は９重量％～１１重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、５重量％超のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤、７重量％超、９重量％超、１１重量％超、又は１３重量％超のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、１５重量％未満のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤、１３重量％未満、１１重量％未満、９重量％未満、又は７重量％未満のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３０重量％～６０重量％のコーティングされていない顆粒、１０重量％～６０重量％の水溶性ポリマー等の制御放出ポリマー、及び５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３５重量％～５５重量％のコーティングされていない顆粒、１５重量％～３５重量％の水溶性ポリマー等の制御放出ポリマー、及び７重量％～１３重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、４０重量％～５０重量％のコーティングされていない顆粒、２０重量％～３０重量％の水溶性ポリマー等の制御放出ポリマー、及び９重量％～１１重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３重量％未満、２．５重量％未満、２．０重量％未満 １．５重量％未満、１．０重量％未満、又は０．５重量％未満の水含有量を有することができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、０．１重量％～３重量％、０．１重量％～２重量％、又は０．１重量％～１．０重量％の水含有量を有することができ、重量％は、組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、充填材又は充填材の組み合わせを含み得る。

好適な充填材の例としては、微結晶性セルロース、粉末セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース、マンニトール、デンプン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、コーンスターチ、ソルビトール、スクロース、圧縮用砂糖、菓子用砂糖、糖球、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸カルシウム、二塩基、無水、炭酸カルシウム、マルトース、マルトデキストリン、カオリン、リン酸カルシウム、二塩基、二水和物、リン酸三塩基カルシウム、硫酸カルシウム、セラブレート、乳酸カルシウム、酢酸セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、コーンシロップ、アルファ化デンプン及びコーンスターチ、コーンシロップ、固体、エリスリトール、エチルセルロース、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルコポリマー分散液、フルクトース、イソマルトース、アルファ－ラクトアルブミン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー、ポリデキストロース、塩化ナトリウム、シメチコン、アルファ化修飾デンプン、デンプン、エンドウ豆、ヒドロキシプロピルエンドウ豆デンプン、デンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウ豆、ジャガイモデンプン、デンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモ、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、デンプン、タピオカ、小麦デンプン、デンプン加水分解物、水素化、プルラン、タルク、メタクリル酸アミノコポリマー、トレハロース、キシリトール、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

充填材は、微結晶性セルロースを含み得る。

微結晶性セルロースは、例えば、ふるい分析又はレーザー回折を使用して決定される場合、８０μｍ～１２０μｍ又は９０μｍ～１１０μｍの平均粒径を有し得る。

微結晶性セルロースは、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２を含み得る。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、５重量％～３５重量％の充填材、１０重量％～３０重量％、１０重量％～２０重量％、２５重量％～３５重量％、又は１５重量％～２５重量％の充填材を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、５重量％超の充填材、１０重量％超、１５重量％超、２０重量％超、２５重量％超、又は３０重量％超の充填材を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３５重量％未満の充填材、３０重量％未満、２５重量％未満、２０重量％未満、又は１５重量％未満の充填材を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、潤沢剤又は潤沢剤の組み合わせを含み得る。

好適な潤沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシルグリセリド、ジベヘン酸グリセリル、ラウリン酸、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸亜鉛、ソルビタンセクイオレート、ソルビタントリオレート、タルク、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、０．１重量％～３．５重量％の潤沢剤、０．２重量％～２．０重量％、０．２重量％～１．０重量％、又は０．３重量％～０．７重量％の潤沢剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、０．１重量％超の潤沢剤、０．２５重量％超、０．５重量％超、又は１．０重量％超の潤沢剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、１．５重量％未満の潤沢剤、１．０重量％未満、又は０．５重量％未満の潤沢剤を含むことができ、重量％は、医薬組成物の総重量に基づく。

造粒物の形態で本開示によって提供される医薬組成物は、実施例に記載されるように調製することができる。

造粒物の形態で本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、０．４５ｇ／ｍＬ～０．５１ｇ／ｍＬ、０．４６ｇ／ｍＬ～０．５０ｇ／ｍＬ、又は０．４７ｇ／ｍＬ～０．４９ｇ／ｍＬのかさ密度を有し得、かさ密度は、かさ密度シリンダを使用して決定される。

造粒物の形態で本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、３５度～４５度、３６度～４４度、又は３８度～４２度の安息角を有し得る。

造粒物の形態で本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、７～１４、８～１３、又は９～１２の固有流動性値を有し得、固有流動性値は、ＵＳＰ＜１１７４＞に従って、Ｆｌｏｄｅｘ（商標）機器を使用して決定される。

本開示によって提供される医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、着色剤、調味剤、甘味剤、放出修飾剤、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含むことができる。

本開示によって提供される経口剤形は、本開示によって提供される医薬組成物を含むことができる。好適な経口剤形の例としては、錠剤、ロゼンジ、カプセル、サシェ、溶液、及び懸濁液が挙げられる。

経口剤形は、例えば、錠剤等の固形経口剤形を含み得る。

経口剤形は、例えば、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、即時放出コーティングされた錠剤、腸溶性コーティングされた錠剤、分散性錠剤、持続放出錠剤、遅延放出錠剤、又は制御放出錠剤等の調節放出錠剤、発泡性錠剤、ロゼンジ、又は舌下錠剤を含み得る。

経口剤形は、患者における疾患を治療するための治療有効量の式（１）の化合物又はその代謝産物を提供することができる。

本開示によって提供される経口剤形は、例えば、１ｍｇのケタミン当量～１００ｍｇのケタミン当量、例えば、１０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、又は４０ｍｇ～６０ｍｇのケタミン当量を含むことができる。本開示によって提供される経口剤形は、例えば、１０ｍｇ超のケタミン当量、２０ｍｇ超、４０ｍｇ超、６０ｍｇ超、又は８０ｍｇ超のケタミン当量を含むことができる。本開示によって提供される経口剤形は、例えば、１００ｍｇ未満のケタミン当量、８０ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、又は２０ｍｇ未満のケタミン当量を含むことができる。

経口剤形は、例えば、１０ｍｇ～５００ｍｇの式（１）の化合物、５０ｍｇ～４５０ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、又は１５０ｍｇ～３５０ｍｇの式（１）の化合物を含むことができる。経口剤形は、例えば、１０ｍｇ超の式（１）の化合物、５０ｍｇ超、１００ｍｇ超、２００ｍｇ超、３００ｍｇ超、又は４００ｍｇ超の式（１）の化合物を含むことができる。

経口剤形は、例えば、１ｍｇ～５００ｍｇ当量のケタミン、１０ｍｇ～４００ｍｇ当量、又は５０ｍｇ当量～３００ｍｇ当量のケタミンを含むことができる。経口剤形は、例えば、１ｍｇ～１，０００ｍｇの式（１）の化合物、２０ｍｇ～８００ｍｇ、又は１００ｍｇ～６００ｍｇの式（１）の化合物を含むことができる。

錠剤等の固形経口剤形は、例えば、９ｍｍの工具、２０ＲＰＭのプレス速度、及び約２８ｋＮの圧縮力を使用して、錠剤プレス中で本開示によって提供される医薬造粒物を圧縮することによって調製され得る。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、例えば、４ｋＰ～１０ｋＰ、８ｋＰ～１０ｋＰ、又は８．５ｋＰ～９．５ｋＰの硬度を有することができ、硬度は、ＵＳＰ＜１２１７＞（錠剤破壊力）に従って決定される。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、例えば、５ｍｍ～１０ｍｍ、６ｍｍ～９ｍｍ、又は７ｍｍ～８ｍｍの厚さを有することができ、硬度は、ＵＳＰ＜１２１７＞に従って、直径圧縮を使用して決定される。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、例えば、２４５ｍｇ～２５５ｍｇの重量を有することができる。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、例えば、０．２未満、例えば、約０．１の重量を有することができ、摩損度は、イオンふるいを使用して決定される。

本開示によって提供される錠剤は、即時放出コーティング又はシールコーティングを含むことができる。

即時放出コーティングは、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶解装置で試験される場合、例えば、１０分未満、８分未満、６分未満、５分未満、又は４分未満で完全に溶解してケタミンを放出するコーティングを指す。

即時放出コーティングは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール等の水溶性ポリマーを含み得る。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、３７℃の温度で１００ＲＰＭの攪拌速度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で少なくとも６時間、少なくとも８時間、又は少なくとも１０時間にわたって、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の０次放出プロファイルを示すことができ、
第１の段階は、固形投与量を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含む。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし得、
式（１）の化合物の２０％～４０％は、２時間で放出され、
式（１）の化合物の３０％～５０％は、４時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～８０％は、８時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％は、１２時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％は、１６時間で放出され、
第１の段階は、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）は、経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく。

本開示によって提供される固形経口剤形は、３７℃の温度で１００ＲＰＭの攪拌速度でのＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし得、
式（１）の化合物の３０％～４０％は、２時間で放出され、
式（１）の化合物の５０％～７０％は、４時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～９０％は、８時間で放出され、
式（１）の化合物の９０％超は、１２時間で放出され、
第１の段階は、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）は、経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく。

本開示によって提供される固形経口剤形は、３７℃の温度で１００ＲＰＭの攪拌速度を用いたＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし得、
式（１）の化合物の１５％～２５％は、２時間で放出され、
式（１）の化合物の２０％～３５％は、４時間で放出され、
式（１）の化合物の５０％～６０％は、８時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～８５％は、１２時間で放出され、
８０％～１００％は、１６時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
第１の段階は、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭの酢酸緩衝液に持続期間にわたって浸漬することを含み、パーセント（％）は、経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、図１に示される溶解プロファイルのうちのいずれか１つに生物学的等価である、３７℃の温度で１００ＲＰＭの攪拌速度でのＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし得、第１の段階は、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含む。

本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形は、図１に示される溶解プロファイルのうちのいずれか１つに生物学的等価である、３７℃の温度で１００ＲＰＭの攪拌速度でのＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし得、第１の段階は、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含む。

絶食した健康な被験者の集団への、本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、血漿エスケタミン濃度は、図４Ａ、図５、図６Ａ、及び図７Ａに示される薬物動態プロファイルのうちのいずれか１つに、並びに表８～１１のうちのいずれか１つに要約されるように、生物学的等価であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、本開示によって提供される錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、血漿ノルエスケタミン濃度は、図４Ｂ、図５、図６Ｂ、及び図７Ｂに示される薬物動態プロファイルのうちのいずれか１つに、並びに表８～１１のうちのいずれか１つに要約されるように、生物学的等価であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、５ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ～９ｎｇ／ｍＬ、又は６．５ｎｇ／ｍＬ～８．５ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、４０ｎｇ／ｍＬ～８０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ～７０ｎｇ／ｍＬ、又は５５ｎｇ／ｍＬ～６５ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、１１ｎｇ／ｍＬ未満、９ｎｇ／ｍＬ未満、７ｎｇ／ｍＬ未満、又は５ｎｇ／ｍＬ未満であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、１００ｎｇ／ｍＬ未満、８０ｎｇ／ｍＬ未満、又は６０ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のＴｍａｘは、例えば、２分～６分、２．５分～５．５分、３分～５分のものであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のＴｍａｘは、例えば、３分～６分、３．５分～５．５分、又は４分～５分であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のｔ１／２は、例えば、５分～１５分、６分～１２分、７分～１１分、又は８～１０分であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のｔ１／２は、例えば、８分～１２分、８．５分～１１．５分、又は９～１１分であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、６０時間×ｎｇ／ｍＬ～１２０時間×ｎｇ／ｍＬ、７０時間×ｎｇ／ｍＬ～１１０時間×ｎｇ／ｍＬ、又は８０時間×ｎｇ／ｍＬ～１００時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、５０時間×ｎｇ／ｍＬ超、１００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１５０時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は２００時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、８５０時間×ｎｇ／ｍＬ～１，０００時間×ｎｇ／ｍＬ、８７５時間×ｎｇ／ｍＬ～９７５時間×ｎｇ／ｍＬ、又は８５０時間×ｎｇ／ｍＬ～９５０時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、６００時間×ｎｇ／ｍＬ超、８００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１，０００時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は１，２００時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２０時間×ｎｇ／ｍＬ～４０時間×ｎｇ／ｍＬ、２２３８時間×ｎｇ／ｍＬ～３８時間×ｎｇ／ｍＬ、２４時間×ｎｇ／ｍＬ～３６時間×ｎｇ／ｍＬ、又は２６時間×ｎｇ／ｍＬ～３４時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２０時間×ｎｇ／ｍＬ超、３０時間×ｎｇ／ｍＬ超、４０時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は５０時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、３００時間×ｎｇ／ｍＬ～５００時間×ｎｇ／ｍＬ、３２５時間×ｎｇ／ｍＬ～４７５時間×ｎｇ／ｍＬ、３５０時間×ｎｇ／ｍＬ～４５０時間×ｎｇ／ｍＬ、又は３７５時間×ｎｇ／ｍＬ～４２５時間であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２００時間×ｎｇ／ｍＬ超、３００時間×ｎｇ／ｍＬ超、４００時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は５００時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、２～４、２．２～３．８、２．４～３．６、又は２．６～３．４であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、１．５～３、１．７～２．８、１．９～２．６、又は２．１～２．４であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、４．０未満、３．５未満、３．０未満、又は２．５未満であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、３．０未満、２．５未満、又は２．０未満であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、５ｎｇ／ｍＬ～３５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ、又は１５ｎｇ／ｍＬ～２５ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、５０ｎｇ／ｍＬ～３００ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ～２５０ｎｇ／ｍＬ、又は１００ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬである。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、５０ｎｇ／ｍＬ未満、４０ｎｇ／ｍＬ未満、３５ｎｇ／ｍＬ未満、３０ｎｇ／ｍＬ未満、２５ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は１５ｎｇ／ｍＬ未満であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のＣｍａｘは、例えば、３５０ｎｇ／ｍＬ未満、３００ｎｇ／ｍＬ未満、２５０ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１５０ｎｇ／ｍＬ未満、１００未満、又は５０ｎｇ／ｍＬ未満である。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のＴｍａｘは、例えば、２分～５分、２．５分～５．０分、３．０分～４．０分のものであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のＴｍａｘは、例えば、３分～８分、３．０分～７．０分、又は３．０分～５．０分であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミン濃度のｔ１／２は、例えば、７分～１１分、６分～１０分、又は７～９分であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミン濃度のｔ１／２は、例えば、５．０分～１２．０分、６．０分～１１．０分、又は９．０分～１１．０分であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、５０時間×ｎｇ／ｍＬ～３００時間×ｎｇ／ｍＬ、１００時間×ｎｇ／ｍＬ～２５０時間×ｎｇ／ｍＬ、又は１５０時間×ｎｇ／ｍＬ～２００時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、５０時間×ｎｇ／ｍＬ超、１００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１５０時間×ｎｇ／ｍＬ超、２００時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は２５０時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、５００時間×ｎｇ／ｍＬ～３，５００時間×ｎｇ／ｍＬ、１，０００時間×ｎｇ／ｍＬ～３，０００時間×ｎｇ／ｍＬ、又は１，５００時間×ｎｇ／ｍＬ～２，５００時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－ｉｎｆは、例えば、５００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１，０００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１，５００時間×ｎｇ／ｍＬ超、２，０００時間×ｎｇ／ｍＬ超、２，５００時間×ｎｇ／ｍＬ超、３，０００時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は３，５００時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２０時間×ｎｇ／ｍＬ～３００時間×ｎｇ／ｍＬ、５０時間×ｎｇ／ｍＬ～２００時間×ｎｇ／ｍＬ、又は１００時間×ｎｇ／ｍＬ～１５０時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２０時間×ｎｇ／ｍＬ超、５０時間×ｎｇ／ｍＬ超、１００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１５０時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は２００時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２００時間×ｎｇ／ｍＬ～２，５００時間×ｎｇ／ｍＬ、３００時間×ｎｇ／ｍＬ～２，０００時間×ｎｇ／ｍＬ、又は５００時間×ｎｇ／ｍＬ～１，５００時間×ｎｇ／ｍＬであり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＡＵＣ０－１２は、例えば、２００時間超、５００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１，０００時間×ｎｇ／ｍＬ超、１，５００時間×ｎｇ／ｍＬ超、２，０００時間×ｎｇ／ｍＬ超、又は２，５００時間×ｎｇ／ｍＬ超であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、１．０～４．０、１．４～３．６、１．８～３．２、又は２．２～３．０であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、１．０～２．２、１．２～２．０、又は１．４～１．８であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿エスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、４．０未満、３．５未満、３．０未満、２．５未満、又は２未満であり得る。

絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物を含む錠剤等の固形経口剤形の経口投与後、平均血漿ノルエスケタミンＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０～１２ｈ）は、例えば、２．５未満、２．０未満、又は１．５未満であり得る。

本開示によって提供される錠剤剤形等の経口剤形は、患者の血液中に用量比例量のエスケタミン及びノルエスケタミンを提供することができる。

本開示によって提供される錠剤剤形等の経口剤形は、１０時間×ｎｇ／ｍＬ～１，０００時間×ｎｇ／ｍＬ、２０時間×ｎｇ／ｍＬ～８００時間×ｎｇ／ｍＬ、又は５０時間×ｎｇ／ｍＬ～６００時間×ｎｇ／ｍＬのエスケタミン等の、患者の血液中に用量比例量のエスケタミンを提供することができる。

本開示によって提供される錠剤剤形等の経口剤形は、１０時間×ｎｇ／ｍＬ～１０，０００時間×ｎｇ／ｍＬ、５０時間×ｎｇ／ｍＬ～８，０００時間×ｎｇ／ｍＬ、又は１００時間×ｎｇ／ｍＬ～６，０００時間×ｎｇ／ｍＬのノルエスケタミン等の、患者の血液中に用量比例量のノルエスケタミンを提供することができる。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、ケタミンによって治療されることが知られているか、又はケタミンによって治療されることが決定された疾患を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、ケタミン及び１つ以上の追加の治療剤によって治療されることが知られているか、又は治療されることが決定された疾患を治療するために使用することができる。

例えば、本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、神経疾患、精神疾患、又は疼痛を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、中枢神経系の神経疾患等の神経疾患を治療するために使用することができる。

好適な神経疾患の例としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、腰痛、ベル麻痺、脳及び脊髄の先天性欠損症、脳動脈瘤、脳損傷、脳腫瘍、脳性麻痺、慢性疲労症候群、脳震盪、認知症、頸部及び腰部の椎間板疾患、めまい、ジストニア、てんかん、ギランバレー症候群、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛、運動神経疾患筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、神経痛、神経線維腫症、神経障害、神経筋及び関連疾患、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、重度のうつ病、強迫性障害等の精神状態、坐骨神経痛、脊柱側弯症、けいれん、帯状疱疹、脊髄損傷、脊椎変形、脊椎障害、脊椎腫瘍、脳卒中、外傷性脳損傷、及び回転性めまいが挙げられる。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、精神疾患を治療するために使用することができる。

好適な精神疾患の例としては、アルコール又は物質使用障害；全般不安症、パニック障害、恐怖症、及び社会不安障害を含む不安障害；成人注意欠陥／多動性障害；大うつ病エピソード、軽躁病エピソード、躁病エピソード、及び混合性特異症（ｓｐｅｃｉｆｉｅｒ）以前は混合性エピソード）を含む双極性障害；産後うつ病及び季節性感情障害を含むうつ病；摂食障害；強迫性障害；オピオイド使用障害症状；外傷後ストレス障害；統合失調症；解離性障害；摂取（ｆｅｅｄｉｎｇ）及び摂食障害；性的及びパラフィリア障害；睡眠及び覚醒障害；アスペルガー障害、自閉症性障害、及びレット障害等の自閉症スペクトル障害、注意欠陥／多動性障害、並びに自閉症を含む小児期精神障害；反社会性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、情緒不安定性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、多重パーソナリティ障害、解離性同一性障害、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、及び統合失調型パーソナリティ障害を含むパーソナリティ障害；並びに急性ストレス障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び精神病性障害を含む他の精神障害が挙げられる。

精神疾患は、アルコール乱用障害、物質乱用障害、不安障害、成人注意欠陥／多動性障害、双極性障害、強迫性障害、オピオイド使用障害、外傷後ストレス障害、統合失調症、解離性障害、摂取及び摂食障害、性的及びパラフィリア障害、睡眠及び覚醒障害、小児期精神障害、並びにパーソナリティ障害から選択することができる。

精神疾患は、気分障害、物質乱用障害、及び自殺念慮から選択され得る。

精神疾患は、外傷後ストレス症候群、不安、双極性障害、及び強迫性障害から選択される気分障害であり得る。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、大うつ病性障害の治療に有用であることが知られている別の薬物とともに投与することができる。

大うつ病の治療に有用であることが知られている薬物の例としては、シタロプラム、エスシタロプラム、及びセルトラリン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤、並びにブプロピオン、ミルタザピン、イミプラミン、及びノルトリプチリン等の抗うつ剤、ブレクスピプラゾール、ブリンテリックス、ブデプリオン、ブプロバン、ブプロピオン、シタロプラム、デュロキセチン、デスベンラファキシン、ベンラファキシン、エスシタロプラム、ルオミルナシプラン、フルオキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、オランザピン、トラニルシプロミン、パロキセチン、メシル酸パロキセチン、及びトラゾドンが挙げられる。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、疼痛を治療するために使用することができる。

疼痛の例としては、急性疼痛、中毒、進行性前立腺がん、ＡＩＤｓ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、運動失調性脳性麻痺、自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫疾患、無血管性壊死、腰痛、ベーチェット病（症候群）、突出痛、口腔灼熱症候群、滑液包炎、常染色体優性脳動脈症、がん疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、脳脊髄液漏出、頸管狭窄、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性疲労症候群、慢性機能性腹痛、慢性疼痛、慢性膵炎、尾骨、肺の虚脱（気胸）、補完代替医療、複合性局所疼痛症候群、角膜神経障害性疼痛、クローン病、退行性椎間板疾患、依存（身体的）、うつ病、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害、ジストニア、エーラス・ダンロス症候群、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群、紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、線維筋痛症、痛風、成長痛、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性皮膚筋炎、膝損傷、下肢痛、腰腹痛－血尿症候群、狼瘡、ライム病、海綿腎、異常感覚性大腿通、中皮腫、片頭痛、ミトコンドリア障害、多発性硬化症、筋骨格痛、筋筋膜痛、筋炎、頸部痛、神経障害性疼痛、ＮＳＡＩＤ、後頭神経痛、変形性関節症、パジェット病、パーソネージ・ターナー症候群、患者の権利、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、神経圧迫、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリア、ヘルニア縫合術後疼痛症候群、乳房切除術後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、開胸術後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、Ｐｏｓｔ－Ｐｏｌｉｏ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ポリオ後症候群、外傷後ストレス障害、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、レストレスレッグ症候群、関節リウマチ、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン後弯症、坐骨神経痛、脊柱側弯症、帯状疱疹（帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ））、鎌状赤血球、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳運動失調症、脊髄損傷、脊椎管狭窄、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、脊髄係留症候群、胸郭出口症候群、ＴＭＪ、耐性、横断性脊髄炎、三叉神経痛、発痛点、潰瘍性大腸炎、血管痛、外陰部痛、及びむち打ち症が挙げられる。

ケタミンは、ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート）受容体アンタゴニストである。したがって、経口投与後、ケタミンを全身循環に放出する本開示によって提供される化合物は、ケタミン及び他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが治療に有用である疾患の治療に有用であり得る。

ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、例えば、急性疼痛、急性外傷性疼痛、アルコール使用障害、アルツハイマー病、不安障害、不安うつ病、自閉症スペクトラム障害、双極性うつ病、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、慢性疼痛、がん性疼痛、認知症状、皮質拡延性脱分極、皮質拡延性うつ病、暴力的／攻撃的な行動、うつ病、骨折痛、頭頸部がん、頭痛、ハンチントン病、難治性疼痛、大うつ病性障害、片頭痛、気分障害、神経障害性疼痛、強迫性障害、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、膵がん疼痛、パーキンソン病、周産期うつ病、術後認知機能障害、術後疼痛、産後うつ病、外傷後ストレス障害、褥瘡、精神病様症状、難治性がん性疼痛、レット症候群、統合失調症、睡眠時無呼吸、社会不安障害、ストレス障害、くも膜下出血、物質使用障害、自殺、自殺念慮、全身性エリテマトーデス、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、及び単極性うつ病の治療に有用であることが知られているか、又はそれらの治療に有用であると考えられている。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、不安障害、季節性感情障害、躁病、双極性障害、強迫性障害、時差ぼけから生じる不眠症及び疲労、精神統合失調症、けいれん、パニック発作、抑欝、アルコール中毒、薬物中毒、アルコール依存症、物質乱用、薬物中毒離脱症状、不眠症、精神病性障害、てんかん、睡眠疾患、睡眠障害、睡眠時無呼吸症候群、強制的摂食障害、線維筋痛症、ストレス、肥満、パーキンソン病、認知障害、記憶障害、月経前緊張症候群、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー無症候性疾患、又は正常若しくは病理学的加齢に関連する障害を治療するために使用され得る。

本開示によって提供される医薬組成物又は経口剤形は、疾患の病因がＮＭＤＡ受容体に関連する疾患を治療するために使用することができる。

本開示によって提供される医薬組成物又は経口剤形は、ケタミンの副作用（ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）の治療に有用であることが知られている薬物と組み合わせて患者に投与することができる。ケタミンの副作用の例としては、眠気、めまい、協調不全、かすみ目、解離性症状、注意力及び集中力の障害、不安、並びに混乱が挙げられる。

ケタミンの副作用を治療するのに有用であることが知られている薬物としては、例えば、クロニジンが挙げられる。

本開示によって提供される方法は、患者の全身循環において、治療有効量のケタミンを提供することを含み、本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形に投与することを含む。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、経口投与することができる。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、経口投与される場合、経口投与されるケタミンの経口バイオアベイラビリティと比較して、ケタミンの増強された経口バイオアベイラビリティを提供する。

ヒトにおいて、経口投与される（５０ｍｇ錠剤）（Ｓ）－ケタミン及び（Ｒ）－ケタミンは、約１８％の経口バイオアベイラビリティを有し、Ｃ_ｍａｘは約４１ｎｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘは約３１分、ＡＵＣ_{ｏ－ｉｎｆ}はｎｇ×ｈ／ｍＬである。Ｙａｎａｇｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２４，ｐ．３７－４３（２００３）。

例えば、式（１）の化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％のケタミン経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示し得る。式（１）の化合物は、例えば、５％～９０％、１０％～８０％、１５％～７０％、又は２０％～６０％のケタミン経口バイオアベイラビリティを提供し得る。

うつ病等の疾患を治療するためのケタミンの単回投与量及び複数回投与量は、例えば、１日当たり５０ｍｇ～３００ｍｇの範囲であり得る。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、ケタミンで治療されている疾患の治療に有効であることが知られている、又は有効であると考えられる薬剤と併せて投与することができる。

例えば、本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、例えば、ＡＰ５（ＡＰＶ、Ｒ－２－アミノ－５－ホスホノペンタノエート）、ＡＰ７（２－アミノ－７－ホスホノヘプタン酸）、コペン（３－［（Ｒ）－２－カルボキシピペラジン－４－イル］－プロパ－２－エニル－１－ホスホン酸）、セルフォテル、及びアスパルテーム等の競合アンタゴニストを含む他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ミノサイクリン、アマンタジン、アトモキセチン、ＡＺＤ６７６５、アグマチン、クロロホルム、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェニジン、ジゾシルピン（ＭＫ－８０１）、エタノール、エチシクリジン、ガシクリジン、ケタミン、マグネシウム、メマンチン、メトキセタミン、ニトロメマンチン、亜酸化窒素、ＰＤ－１３７８８９、フェンシクリジン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、ネラメキサン、エリプロジル、エトキサドロール、デキソキサドロール、ＷＭＳ－２５３９、ＮＥＦＡ、リマセミド、デルースマイン、及び８Ａ－ＰＤＨＱを含む非競合チャネル遮断薬、アプチガネル、ＨＵ－２１１、ヒューペルジンＡ、イボガイン、リマセミド、リンコフィリン、及びガバペンチン等の非競合アンタゴニスト；アパスチネル、ＮＲＸ－１０７４、７－クロロキヌレン酸、４－クロロキヌレニン、５，７－ジクロロキヌレン酸、キヌレン酸、ＴＫ－４０、１－アミノシクロプロパンカルボン酸、ｌ－フェニルアラニン、及びキセノン等のグリシンアンタゴニスト；又は前述のうちのいずれかの組み合わせと共投与することができる。

患者の血液中のケタミンの化合物の持続的な治療有効濃度を維持するために、式（１）の化合物の用量及び適切な投与間隔を選択することができ、特定の実施形態において、最小有害濃度を超えることなく選択することができる。

患者の血液又は血漿中のケタミンの治療有効濃度は、恒常性への有害作用を含む許容できない有害作用を引き起こす量未満であり得る。患者の血液又は血漿中のケタミンの治療有効濃度は、患者における恒常性を回復及び／又は維持するのに十分な量であり得る。例えば、治療有効用量の式（１）の化合物の投与後、治療有効量のケタミンは、１時間超、２時間超、３時間超、４時間超、５時間超、６時間超、７時間超、又は８時間超維持され得る。例えば、治療有効量の式（１）の化合物の投与後、治療有効量のケタミンは、例えば、１時間～１０時間、２時間～８時間、２時間～６時間、又は２時間～４時間維持され得る。

患者の治療上有効な血漿ケタミン濃度は、例えば、５ｎｇ／ｍＬ超、１０ｎｇ／ｍＬ超、２０ｎｇ／ｍＬ超、５０ｎｇ／ｍＬ超、１００ｎｇ／ｍＬ超、１５０ｎｇ／ｍＬ超、又は２００ｎｇ／ｍＬ超であり得、疾患又は状態は、例えば、疼痛又はうつ病である。

例えば、疼痛又はうつ病を治療するための治療上有効な血漿ケタミン濃度は、１ｎｇ／ｍＬ～２５０ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ～１７５ｎｇ／ｍＬ、又は５０ｎｇ／ｍＬ～１７５ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。

例えば、疼痛又はうつ病を治療するための治療上有効なＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}血漿ケタミン濃度は、例えば、１０ｎｇ×ｈ／ｍＬ～５００ｎｇ×ｈ／ｍＬ、５０ｎｇ×ｈ／ｍＬ～４００ｎｇ×ｈ／ｍＬ、又は１００ｎｇ×ｈ／ｍＬ～３００ｎｇ×ｈ／ｍＬの範囲であり得る。

例えば、疼痛又はうつ病等の疾患を治療するための式（１）の化合物の用量は、０．１ｍｇ当量のケタミン／ｋｇ～３ｍｇ当量／ｋｇ、０．５ｍｇ当量／／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ当量／／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。例えば、疼痛又はうつ病等の疾患を治療するための式（１）の化合物の用量は、０．１ｍｇ当量のケタミン／／ｋｇ超、０．５ｍｇ当量／ｋｇ超、１ｍｇ当量／ｋｇ超、又は２ｍｇ当量／ｋｇ超であり得る。

例えば、疼痛又はうつ病等の疾患を治療するための式（１）の化合物の用量は、１０ｍｇ当量のケタミン～２５０ｍｇ当量、２０ｍｇ当量～２００ｍｇ当量、又は２５ｍｇ当量～１００ｍｇ当量の範囲であり得る。

例えば、疼痛又はうつ病等の疾患を治療するための式（１）の化合物の用量は、１０ｍｇ当量超のケタミン、２５ｍｇ当量超、５０ｍｇ当量超、７５ｍｇ当量超、１００ｍｇ当量超、１５０ｍｇ当量超、２００ｍｇ当量超、又は２５０ｍｇ当量超であり得る。

本開示によって提供される経口剤形は、疾患を治療するために適切な持続時間にわたって、適切な間隔で投与することができる。

例えば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、又は１日に４回の経口剤形が、決定され得る。

経口剤形は、例えば、１～７日間、１～８週間、又は１ヶ月～３ヶ月間投与することができる。

投与間隔及び投与される用量は、治療中に変動し得る。

本開示によって提供される医薬組成物及び経口剤形は、治療目的のために医薬組成物又は経口剤形を患者に投与するために使用することができるキットに含めることができる。キットは、患者への投与に好適な式（１）の化合物を含む医薬組成物又は経口剤形、及び医薬組成物又は経口剤形を患者に投与するための説明書を含み得る。患者における精神疾患、神経疾患、又は疼痛等の疾患の治療に使用するためのキットは、本開示によって提供される医薬組成物又は経口剤形、医薬組成物又は経口剤形を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、及び医薬組成物又は経口剤形を患者に投与するための説明書を含み得る。キットとともに供給される使用説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷及び／又は供給されてもよく、又はインターネットウェブサイト上で公開されてもよく、又は電子通信として患者及び／又は医療提供者に配布されてもよい。

本発明の態様
本発明は、以下の態様によって更に定義される。

態様１．医薬組成物であって、
式（１）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^２は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、及び式（５）の部分から選択され、

式中、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_７－１２アルキルアレーン、及び置換Ｃ_７－１２アルキルアレーンから選択され、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＦ_３から選択され、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択され、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１０から選択され、式中、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素及びＣ_１－３アルキルから選択される、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む顆粒と、
制御放出ポリマーと、
アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含む、医薬組成物。

態様２．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（６２）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の組成物。

態様３．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６３）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の組成物。

態様４．式（１）の化合物が、（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（２２）及び（Ｒ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６６）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の組成物。

態様５．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）及び（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（６５）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の組成物。

態様６．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（５８）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（７１）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の組成物。

態様７．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（５９）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（７２）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の組成物。

態様８．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）又はその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の組成物。

態様９．式（１）の化合物が、塩酸塩を含む、態様１～８のいずれか１つに記載の組成物。

態様１０．式（１）の化合物が、遊離塩基を含む、態様１～８のいずれか１つに記載の組成物。

態様１１．式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、ｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液中よりも、０．１Ｎ塩酸塩中で高い溶解度を有する、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

態様１２．顆粒が、９５重量％超の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

態様１３．顆粒が、顆粒結合剤を含む、態様１～１２のいずれか１つに記載の組成物。

態様１４．顆粒結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、態様１３に記載の組成物。

態様１５．顆粒が、０．５重量％～５．０重量％の顆粒結合剤を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１３又は１４に記載の組成物。

態様１６．顆粒が、
９７重量％～９９重量％の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
１重量％～３重量％の顆粒結合剤と、を含み、
重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１～１５のいずれか１つに記載の組成物。

態様１７．顆粒が、１００μｍ～５００μｍの平均直径を有する、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１８．組成物が、３５重量％～５５重量％の顆粒を含み、重量％が、組成物の総重量に基づく、態様１～１７のいずれか１つに記載の組成物。

態様１９．制御放出ポリマーが、カルボマーコポリマー、シェラック、カルボマーホモポリマー、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース、モノオレイン酸グリセリル、アルファ化修飾デンプン、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル分散液、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、キサンタンガム、アルギン酸、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸／アリルスクロースポリマー、アクリル酸／アリルペンタエリスリトールポリマー、アクリル酸／アクリル酸アルキル／アルリルペンタエリスリトールコポリマー、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、態様１～１８のいずれか１つに記載の組成物。

態様２０．制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。

態様２１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、９００，０００ダルトン～１，１００，０００ダルトンの重量平均分子量、２０％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ、７％～１２％のヒドロキシプロピル含有量、２０℃の２％水溶液の７５，０００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１４０，０００ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）の粘度を特徴とする、態様２０に記載の組成物。

態様２２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、３００，０００ダルトン～５００，０００ダルトンの重量平均分子量、１９％～２４％のメトキシル含有量、２５℃で５～８のｐＨ、７％～１２％のヒドロキシプロピル含有量、２０℃の２％水溶液の２，７００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０４０ｃＰ ｍＰａ－ｓの粘度を特徴とする、態様２０又は２１に記載の組成物。

態様２３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、
５０重量％～８０重量％の、９００，０００ダルトン～１，１００，０００ダルトンの重量平均分子量を特徴とするヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
２０重量％～５０重量％の、３００，０００ダルトン～５００，０００ダルトンの重量平均分子量を特徴とするヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
重量％が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量に基づく、態様２０～２２のいずれか１つに記載の組成物。

態様２４．組成物が、１０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーを含み、重量％が、組成物の総重量に基づく、態様１～２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様２５．アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、２０℃で２ｇ／Ｌ～３ｇ／Ｌ（６．９ｍｍｏｌ／Ｌ～１０．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の臨界ミセル濃度を特徴とする、態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物。

態様２６．アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様１～２５のいずれか１つに記載の組成物。

態様２７．ラウリル硫酸ナトリウムが、２０℃で２．２ｇ／Ｌ～２．５ｇ／Ｌの臨界ミセル濃度を特徴とする、態様２６に記載の組成物。

態様２８．組成物が、５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含み、重量％が、組成物の総重量に基づく、態様１～２７のいずれか１つに記載の組成物。

態様２９．組成物が、
３０重量％～６０重量％の顆粒と、
１０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーと、
５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含み、
重量％が、組成物の総重量に基づく、態様１～２８のいずれか１つに記載の組成物。

態様３０．組成物が、充填材を含む、態様１～２９のいずれか１つに記載の組成物。

態様３１．充填材が、微結晶性セルロースを含む、態様３０に記載の組成物。

態様３２．組成物が、５重量％～３５重量％の充填材を含み、重量％が、組成物の総重量に基づく、態様３０又は３１に記載の組成物。

態様３３．組成物が、潤沢剤を含む、態様１～３２のいずれか１つに記載の組成物。

態様３４．潤沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、態様３３に記載の組成物。

態様３５．組成物が、０．１重量％～１．５重量％の潤沢剤を含み、重量％が、組成物の総重量に基づく、態様３２又は３３に記載の組成物。

態様３６．態様１～３５のいずれか１つに記載の組成物を含む、経口剤形。

態様３７．経口剤形が、固形経口剤形を含む、態様３６に記載の組成物。

態様３８．からの経口投与量が、錠剤を含む、態様３６に記載の組成物。

態様３９．経口剤形が、２５ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、態様３６～３８のいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４０．経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で６時間の持続時間にわたって、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の０次放出プロファイルを示し、
第１の段階が、からの固形投与量を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含む、態様３６～３９のいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４１．経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
式（１）の化合物の２０％～４０％は、２時間で放出され、
式（１）の化合物の３０％～５０％は、４時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～８０％は、８時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％は、１２時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％は、１６時間で放出され、
第１の段階は、からの経口投与量を０．１Ｎ塩酸に１時間浸すことを含み、
第２の段階は、からの経口投与量をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）は、経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、態様３６～４０のいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４２．固形剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
３０％～４０％は、２時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
５０％～７０％は、４時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
７０％～９０％は、８時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
９０％超が、１２時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
第１の段階は、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）は、経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、態様３６～４０のいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４３．固形剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
１５％～２５％は、２時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
２０％～３５％は、４時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
５０％～６０％は、８時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
７０％～８５％は、１２時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
８０％～１００％は、１６時間で放出される式（１）の化合物のものであり、
第１の段階が、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階は、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭの酢酸緩衝液に持続期間にわたって浸漬することを含み、パーセント（％）は、経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、態様３６～４０のいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４４．溶解プロファイルが、図１に示される溶解プロファイルのうちのいずれか１つに生物学的等価である、態様３６～４０のいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４５．態様１～３５のいずれか１つに記載の医薬組成物、又は態様３６～４４のいずれか１つに記載の経口剤形を含む、キット。

態様４６．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様１～３５のいずれか１つに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、方法。

態様４７．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様１～３５のいずれか１つに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、方法。

態様４８．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様３６～４４のいずれか１つに記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、方法。

態様４９．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様３６～４４のいずれか１つに記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、方法。

態様５０．患者における疾患を治療するための医薬の製造における、態様１に記載の医薬組成物の使用であって、疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、使用。

態様５１．患者における疾患を治療するための医薬の製造における、態様１～３５のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、使用。

態様１Ａ．医薬組成物であって、
（ａ）式（１）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^２は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、及び式（５）の部分から選択され、

式中、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_７－１２アルキルアレーン、及び置換Ｃ_７－１２アルキルアレーンから選択され、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０から選択され、式中、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＦ_３から選択され、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択され、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１０から選択され、式中、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素及びＣ_１－３アルキルから選択される、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）制御放出ポリマーと、
（ｃ）アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含む、医薬組成物。

態様２Ａ．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（６２）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様３Ａ．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６３）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様４Ａ．式（１）の化合物が、（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（２２）及び（Ｒ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６６）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様５Ａ．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）及び（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（６５）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様６Ａ．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（５８）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（７１）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様７Ａ．式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（５９）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（７２）：


又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様８Ａ．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）又はその薬学的に許容される塩である、態様１Ａに記載の医薬組成物。

態様９Ａ．式（１）の化合物が、塩酸塩を含む、態様１Ａ～８Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１０Ａ．式（１）の化合物が、遊離塩基を含む、態様１Ａ～８Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１１Ａ．式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、ｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液中よりも、０．１Ｎ塩酸塩中で高い溶解度を有する、態様１Ａ～１０Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１２Ａ．医薬組成物が、顆粒を含み、顆粒が、９５重量％超の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１Ａ～１１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１３Ａ．顆粒が、顆粒結合剤を含む、態様１２Ａに記載の医薬組成物。

態様１４Ａ．顆粒結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、態様１３Ａに記載の医薬組成物。

態様１５Ａ．顆粒結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、態様１４Ａに記載の医薬組成物。

態様１６Ａ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２９１０置換型として特徴付けられ、かつ２０℃の２重量％水溶液中３ｍＰａ×秒の粘度を特徴とする、態様１５Ａに記載の医薬組成物。

態様１７Ａ．顆粒が、０．５重量％～５．０重量％の顆粒結合剤を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１３Ａ～１６Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１８Ａ．顆粒が、
９７重量％～９９重量％の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
１重量％～３重量％の顆粒結合剤と、を含み、
重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１３Ａ～１７Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１９Ａ．顆粒が、ふるい分析又はレーザー回折によって決定される場合、１００μｍ～５００μｍの平均直径を有する、態様１３Ａ～１８Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２０Ａ．医薬組成物が、３５重量％～５５重量％の顆粒を含み、重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様１３Ａ～１９Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２１Ａ．制御放出ポリマーが、カルボマーコポリマー、シェラック、カルボマーホモポリマー、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース、モノオレイン酸グリセリル、アルファ化修飾デンプン、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル分散液、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、キサンタンガム、アルギン酸、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸／アリルスクロースポリマー、アクリル酸／アリルペンタエリスリトールポリマー、アクリル酸／アクリル酸アルキル／アルリルペンタエリスリトールコポリマー、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、態様１Ａ～２０Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２２Ａ．制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、態様１Ａ～２０Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２３Ａ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）の粘度を特徴とする、態様２２Ａに記載の医薬組成物。

態様２４Ａ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として２，６００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０００ｃＰ ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）を特徴とする、態様２２Ａ又は２３Ａに記載の医薬組成物。

態様２５Ａ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）の粘度を特徴とする、５０重量％～１００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として２，６００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０００ｃＰ ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）を特徴とする、０重量％～５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含み、
重量％が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量に基づく、態様２２Ａ～２４Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２６Ａ．医薬組成物が、１０重量％～６０重量％の制御放出ポリマーを含み、重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様１Ａ～２５Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２７Ａ．アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、２０℃で２ｇ／Ｌ～３ｇ／Ｌ（６．９ｍｍｏｌ／Ｌ～１０．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の臨界ミセル濃度を特徴とする、態様１Ａ～２６Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２８Ａ．アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様１Ａ～２７Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２９Ａ．ラウリル硫酸ナトリウムが、２０℃で２．２ｇ／Ｌ～２．５ｇ／Ｌの臨界ミセル濃度を特徴とする、態様２８Ａに記載の医薬組成物。

態様３０Ａ．医薬組成物が、５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含み、重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様１Ａ～２９Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様３１Ａ．医薬組成物が、充填材を含む、態様１Ａ～３０Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様３２Ａ．充填材が、微結晶性セルロースを含む、態様３１Ａに記載の医薬組成物。

態様３３Ａ．医薬組成物が、５重量％～３５重量％の充填材を含み、重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様３１Ａ又は３２Ａに記載の医薬組成物。

態様３４Ａ．医薬組成物が、潤沢剤を含む、態様１Ａ～３３Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様３５Ａ．潤沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、態様３４Ａに記載の医薬組成物。

態様３６Ａ．医薬組成物が、０．１重量％～１．５重量％の潤沢剤を含み、重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様３４Ａ又は３５Ａに記載の医薬組成物。

態様３７Ａ．医薬組成物が、
３０重量％～６０重量％の顆粒と、
１０重量％～６０重量％の制御放出ポリマーと、
５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含み、
重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様１Ａ～３６Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様３８Ａ．医薬組成物が、
３５重量％～５５重量％の顆粒と、
２０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーと、
１０重量％～２０重量％の充填材と、
５重量％～１５重量％のアニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、
０．１重量％～１．０重量％の潤沢剤と、を含み、
重量％が、医薬組成物の総重量に基づく、態様１Ａ～３６Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様３９Ａ．制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
充填材が、微結晶性セルロースを含み、
アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、
潤沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、態様３８Ａに記載の医薬組成物。

態様４０Ａ．医薬組成物が、造粒物を含む、態様１Ａ～３９Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様４１Ａ．医薬組成物が、錠剤経口剤形を含む、態様１Ａ～３９Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様４２Ａ．態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物から調製される、経口剤形。

態様４３Ａ．態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、経口剤形。

態様４４Ａ．経口剤形が、固形経口剤形を含む、態様４３Ａに記載の経口剤形。

態様４５Ａ．経口剤形が、錠剤を含む、態様４３Ａに記載の経口剤形。

態様４６Ａ．経口剤形が、２５ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、態様４２Ａ～４５Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４７Ａ．経口剤形が、
３５重量％～５５重量％の式（１）の化合物と、
０．５重量％～１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３と、を含み、
重量％が、経口剤形の総重量に基づく、態様４２Ａ～４６Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４８Ａ．経口剤形が、
３５重量％～５５重量％の式（１）の化合物と、
０．５重量％～１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３と、
２０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーと、
１０重量％～２０重量％の微結晶性セルロースと、
５重量％～１５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
０．１重量％～１．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、
重量％が、錠剤剤形の総重量に基づく、態様４２Ａ～４６Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様４９Ａ．制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００プレミアムＬＶ ＤＣ２、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４ＭプレミアムＤＣ２、又はそれらの組み合わせから選択される、態様４８Ａに記載の経口剤形。

態様５０Ａ．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）を含む、態様４６Ａ～４９Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様５１Ａ．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）ＨＣｌを含む、態様４６Ａ～４９Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様５２Ａ．錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で６時間の持続時間にわたって、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の０次放出プロファイルを示し、
第１の段階が、錠剤剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、錠剤剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含む、態様４５Ａ～５１Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様５３Ａ．錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
式（１）の化合物の２０％～４０％が、２時間で放出され、
式（１）の化合物の３０％～５０％が、４時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～８０％が、８時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％が、１２時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％が、１６時間で放出され、
第１の段階が、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）が、浸漬前の経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、態様５２Ａに記載の経口剤形。

態様５４Ａ．錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
式（１）の化合物の３０％～４０％が、２時間で放出され、
式（１）の化合物の５０％～７０％が、４時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～９０％が、８時間で放出され、
式（１）の化合物の９０％超が、１２時間で放出され、
第１の段階が、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）が、浸漬前の経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、態様５２Ａに記載の経口剤形。

態様５５Ａ．錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
式（１）の化合物の１５％～２５％が、２時間で放出され、
式（１）の化合物の２０％～３５％が、４時間で放出され、
式（１）の化合物の５０％～６０％が、８時間で放出され、
式（１）の化合物の７０％～８５％が、１２時間で放出され、
式（１）の化合物の８０％～１００％が、１６時間で放出され、
第１の段階が、経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）が、浸漬前の経口剤形中の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、態様５２Ａに記載の経口剤形。

態様５６Ａ．２段階溶解プロファイルが、図１に示される溶解プロファイルのうちのいずれか１つに生物学的等価である、態様５２Ａに記載の経口剤形。

態様５７Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤剤形の経口投与後、血漿エスケタミン濃度のＡＵＣ０－ｉｎｆが、６０時間×ｎｇ／ｍＬ～１２０時間×ｎｇ／ｍＬであり、かつ／又は血漿ノルエスケタミン濃度のＡＵＣ０－ｉｎｆが、８５０時間×ｎｇ／ｍＬ～１，０００時間×ｎｇ／ｍＬである、態様４５Ａ～５６Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様５８Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、最大血漿エスケタミン濃度が、５ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬであり、かつ／又は最大血漿ノルケタミン濃度が、４０ｎｇ／ｍＬ～８０ｎｇ／ｍＬである、態様４５Ａ～５７Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様５９Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、最大血漿エスケタミン濃度が３０ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ／又は最大血漿ノルエスケタミン濃度が、２５０ｎｇ／ｍＬ未満である、態様４５Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６０Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、エスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、２～４であり、Ｃｍａｘが、最大血漿エスケタミン濃度であり、Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の平均血漿エスケタミン濃度である、態様４５Ａ～５９Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６１Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、エスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、２．５～３．５であり、Ｃｍａｘが、最大血漿エスケタミン濃度であり、Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の平均血漿エスケタミン濃度である、態様４５Ａ～６０Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６２Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、ノルエスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、１～３であり、Ｃｍａｘが、最大血漿ノルエスケタミン濃度であり、Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の平均血漿ノルエスケタミン濃度である、態様４５Ａ～６１Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６３Ａ．絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、ノルエスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、１．５～２．５であり、Ｃｍａｘが、最大血漿ノルエスケタミン濃度であり、Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の血漿ノルエスケタミン濃度である、態様４５Ａ～６２Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６４Ａ．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）を含む、態様５２Ａ～６３Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６５Ａ．式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）ＨＣｌを含む、態様５２Ａ～６３Ａのいずれか１つに記載の経口剤形。

態様６６Ａ．態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物又は態様４２Ａ～６５Ａのいずれか１つに記載の経口剤形を含む、キット。

態様６７Ａ．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物又は態様４２Ａ～６５Ａのいずれか１つに記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、方法。

態様６８Ａ．疾患が、うつ病である、態様６７Ａに記載の方法。

態様６９Ａ．うつ病が、大うつ病性障害、気分変調、持続性うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、精神病性うつ病、周産期うつ病、月経前不快気分障害、状況性うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、内因性うつ病、気分循環性障害、及び重篤気分調節症から選択される、態様６８Ａに記載の方法。

態様７０Ａ．うつ病が、大うつ病性障害である、態様６８Ａに記載の方法。

態様７１Ａ．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、方法。

態様７２Ａ．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様４２Ａ～６５Ａのいずれか１つに記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、方法。

態様７３Ａ．疾患が、うつ病である、態様７２Ａに記載の方法。

態様７４Ａ．うつ病が、大うつ病性障害、気分変調、持続性うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、精神病性うつ病、周産期うつ病、月経前不快気分障害、状況性うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、内因性うつ病、気分循環性障害、及び重篤気分調節症から選択される、態様７３Ａに記載の方法。

態様７５Ａ．うつ病が、大うつ病性障害である、態様７３Ａに記載の方法。

態様７６Ａ．患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の態様４２Ａ～６５Ａのいずれか１つに記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、方法。

態様７７Ａ．患者における疾患を治療するための医薬の製造における、態様１～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物の医薬組成物の使用であって、疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、使用。

態様７８．疾患が、うつ病である、態様７７Ａに記載の使用。

態様７９Ａ．うつ病が、大うつ病性障害、気分変調、持続性うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、精神病性うつ病、周産期うつ病、月経前不快気分障害、状況性うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、内因性うつ病、気分循環性障害、及び重篤気分調節症から選択される、態様７８に記載の使用。

態様８０Ａ．うつ病が、大うつ病性障害である、態様７８Ａに記載の使用。

態様８１Ａ．患者における疾患を治療するための医薬の製造における、態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、使用。

以下の実施例は、本開示によって提供される医薬組成物、及び本開示によって提供される経口剤形を詳細に記載する。材料及び方法の両方に対する多くの修正が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明白であろう。

実施例では、ケタミン誘導体化合物（３９）を塩酸塩として製剤化した。

本出願に開示された薬物動態パラメータは、Ｃｅｒｔａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な、ノンコンパートメント分析、薬物動態／薬力学、及び毒物動態モデリングに使用されるＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．２ソフトウェアを使用して計算された。プロトコル名目経過時間ではなく実際の経過時間に基づいて、各被験者について薬物動態パラメータを計算した。曲線下面積（ＡＵＣ）パラメータは、時間０から目標時間点までの線形台形規則を使用して計算した。例えば、ＡＵＣは、時間０～６時間（ＡＵＣ_０－６ｈ）及び時間０～無限大（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）の持続時間について計算した。ＡＵＣ_０－６について、６時間の収集時間での実際の経過時間が正確に６時間でなかった場合、投与後６時間での濃度は、半減期勾配推定値を使用して外挿により推定した。ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、以下の式を使用して計算された：ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}＝ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}＋Ｃ_{ｐｌａｓｔ}／勾配（ここで、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}は、時間０から最後の測定可能な濃度（Ｃ_{ｐｌａｓｔ}）の時間点までのＡＵＣであり、勾配は、半減期勾配である）。半減期勾配は、自然対数濃度対時間プロファイルの末端部分の線形回帰を使用して計算した。

実施例１
造粒
造粒物を調製するために、式（１）のケタミン誘導体、結合剤、及び表１に示される量の水をＧＭＸ Ｇｒａｎｕｍｅｉｓｔ（登録商標）高剪断造粒機を使用してブレンドした。

乾燥材料をＧＭＸボウルに添加し、８７０ＲＰＭのインペラ速度で１分間混合した。８５０ＲＰＭのインペラ速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で混合しながら、１．０ｇ／分で霧状水をＧＭＸボウルに添加した。５６０ｒｐｍでの水添加の間に、材料を５分間、湿式塊状化し、４０℃、ＬＯＤ０．２％で約１４時間、オーブン乾燥させた。

粉砕した顆粒は、３０メッシュスクリーンを通してふるいにかけた場合、約２５０μｍの平均粒子直径を有した。粉砕した造粒物の特定の特性を表２に示す。

実施例２
ラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物
ラウリル硫酸ナトリウムを含む、及び含まない医薬組成物を、実施例３に記載されるように調製し、錠剤を実施例４に記載されるように調製した。錠剤の成分を表３に示す。

ラウリル硫酸ナトリウム含有錠剤についての、経時的に放出される化合物（３９）の量を示す２段階溶解プロファイルを図２に示す。転移線は、溶解媒体を０．１Ｎ ＨＣｌから５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸緩衝液に変更した時間を示す。

２段階溶解プロファイルを実施例５に記載されるように得た。

図２に示すように、ラウリル硫酸ナトリウムは、酸段階での化合物（３９）の溶解度を低減させる。ｐＨ４．５では、溶解速度は、ラウリル硫酸ナトリウムの量とはほぼ無関係であり、ラウリル硫酸ナトリウムと化合物（３９）との間にイオン相互作用がないことを示唆する。

実施例３
医薬組成物
医薬組成物の実施例の成分を表４に示す。

最初に造粒物及びラウリル硫酸ナトリウムを３５メッシュスクリーンに通すことによって、医薬組成物を調製した。スクリーンに通した材料、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び微結晶性セルロースを、２５０ｍＬの瓶に添加し、Ｖブレンダーに取り付けた。製剤を５分間ブレンドした。３５メッシュスクリーンに通したステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤を更に１分間ブレンドして、医薬組成物を得た。

実施例４
経口剤形
経口錠剤は、約８ｋＰ～１０ｋＰの平均硬度を有する経口錠剤を提供するために、１７００ＰＳＩの圧縮力で実施例２の医薬組成物を圧縮することによって、９ｍｍの丸型工具を備えたＰｉｃｃｏｌａ Ｂ／Ｄ錠剤プレスを使用して手動で調製した。

経口錠剤は、約２５０ｍｇの重量、及び約４．１ｍｍの厚さを有した。

実施例５
経口剤形の溶解プロファイル
錠剤の溶解プロファイルを測定するために、２段階溶解装置を使用した。

第１段階では、錠剤を、溶解媒体である０．１Ｎ ＨＣｌ中に１時間浸した。

次いで、溶解媒体を、適切なｐＨを有する１００ｍＭ酢酸緩衝液を添加することによる１時間のサンプリング直後に、ｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に直ちに加え、１８時間にわたって継続した。溶解装置の条件を表５に示す。

医薬組成物（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）を使用して調製した錠剤についての、経時的に放出される化合物（３９）の量を示す溶解プロファイルを図１に示す。

実施例６
調節放出剤形
最初に、調節放出錠剤を、化合物（３９）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）の造粒物を調製することによって調製した。造粒物には、９８％の化合物（３９）が含まれていた。表６に列挙される量の造粒物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及び微結晶性セルロースを組み合わせ、Ｖブレンダーを使用して混合し、３５メッシュスクリーンを通してふるいにかけた。次いで、ふるいにかけた製剤を、Ｖブレンダーを使用して２０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを３５メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンドした製剤に添加した。添加したステアリン酸マグネシウムを含む製剤を、更に２分間ブレンドした。

化合物（３９）及びＨＰＭＣ Ｅ３が顆粒を構成するわけではない。ブレンドした製剤の平均粒子直径は、ふるい分析又はレーザー回折を使用して決定した場合、約４５μｍ～１１０μｍであった。ブレンドした製剤の特定の特性を表７に示す。

かさ密度は、かさ密度シリンダを使用して決定した。

安息角は、ＵＳＰ＜１１７４＞に従って決定した。

固有流動性は、ＵＳＰ＜１１７４＞に従って、Ｆｌｏｄｅｘ（商標）機器を使用して決定した。

９ｍｍ工具を備えたＰｉｃｃｏｌａ Ｂ／Ｄ錠剤プレス、２０ＲＰＭのプレス速度、２８ｋＮの圧縮力を使用して、錠剤を調製した。錠剤は、２５１ｍｇの平均重量、６．３ｋＰ～６．５ｋＰの平均硬度、３．６３ｍｍ～３．７５の平均厚さ、及び０．１％の摩損度を有した。

硬度は、直径圧縮を使用して、ＵＳＰ＜１２１７＞に従って決定した。

摩損度は、音波ふるいを使用して決定した。

各調節放出錠剤は、５８．３ｍｇ当量のエスケタミンに等しい４３重量％又は１０７．７５ｍｇの化合物（３９）を含有した。

錠剤についての２段階溶解プロファイルを図１に示す。

ＵＳＰ１溶解装置を使用して、錠剤についての２段階溶解プロファイルを得た。最初に、錠剤を、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液に添加し、１００ＲＰＭで３７℃で１時間攪拌した。サンプル（１ｍＬ）を０、０．５、及び１時間で回収した。次いで、酸溶液を、１，０００ｍＬの５０ｍＭ ｐＨ４．５酢酸緩衝液に置き換え、錠剤を、３７℃で最大２４時間、１００ＲＰＭで攪拌した。サンプル（１ｍＬ）を、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、及び２４時間で回収した。溶液試料を間隔をおいて回収し、高圧液体クロマトグラフィー質量分析法を使用して化合物（３９）の濃度を測定した。

図１に示されるように、ＭＲ１錠剤は相対的な中間放出速度を特徴とし、ＭＲ２錠剤は速い放出速度を特徴とし、ＭＲ３錠剤は遅い放出速度を特徴とする。

図３に示されるように、溶解プロファイルは、０次放出プロファイルを示した。

実施例７
ケタミン／薬物動態
調節放出錠剤の経口投与後のケタミンの薬物動態を決定した。

各研究部分の参加者は、少なくとも１０時間、一晩絶食する必要があり（透明な液体は許可された）、研究薬投与の前の１日目に無作為化された。投与後４時間は絶食が必要であった。薬物動態測定のための血液サンプルを、投与直前、及び投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４２時間、及び４８時間に収集した。

化合物（３９）、エスケタミン、及びノルエスケタミンの血漿濃度は、検証済みの液体クロマトグラフィー質量分析法を使用して決定した。

最初の研究は、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ、ＩＲ）及び調節放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ、ＭＲ）プロトタイプ製剤中の化合物（３９）の単回１００ｍｇ経口用量の非盲検、連続、クロスオーバー評価であった。１２人の健康な参加者が、１日おき（用量間で４８時間）に１用量（ＩＲカプセル又はＭＲ１、ＭＲ２、及びＭＲ３の３つのＭＲ錠剤のうちの１つ）を朝に受けた。１２人の参加者は、４つの製剤試験シーケンス（ＡＢＣＤ、ＢＣＤＡ、ＣＤＡＢ、ＤＡＢＣ）のうちの１つに無作為に割り当てられた。参加者は、１日目、３日目、５日目、及び７日目の朝に投与され、合計４日間投与された。

１００ｍｇの化合物（３９）を含む調節放出錠剤の経口投与後のエスケタミン及びノルエスケタミンについての薬物動態プロファイルを、それぞれ図４Ａ及び図４Ｂに示す。薬物動態パラメータを図５に要約する。

第２の研究では、それぞれ８人の参加者の５つのコホートを、化合物（３９）の用量を受ける６人の参加者及びプラセボを受ける２人の参加者に無作為化した。積極的な参加者は、３つの調節放出錠剤のうちの１つにおいて、１００～４００ｍｇの化合物（３９）の漸増経口用量を受けた。

１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの化合物（３９）を含有する調節放出錠剤（ＭＲ１錠剤剤形）を、６人の絶食した健康な被験者の群に、７日間、１日１回投与した。

初日の間の、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの化合物（３９）を含む調節放出錠剤の投与後の平均（＋／－ＳＥＭ）血漿エスケタミン濃度の薬物動態プロファイルを図６Ａに、そして研究の７日目の間を図６Ｂに示す。

初日の間の、２００ｍｇの化合物（３９）を含む調節放出錠剤の投与後の平均（＋／－ＳＥＭ）血漿ノルエスケタミン濃度の薬物動態プロファイルを図７Ａに、そして研究の７日目の間を図７Ｂに示す。

図６Ａ～７Ｂに示される血漿エスケタミン及び血漿ノルエスケタミン濃度－時間プロファイルの薬物動態パラメータを表８～１１に示す。

有害事象は、被験者への錠剤剤形の経口投与後にモニタリングした。エスケタミンを鼻腔内投与する際に観察される一般的な有害事象には、鎮静、解離、血圧上昇、及び認知障害が含まれる。ＩＲ、ＭＲ１、ＭＲ２、及びＭＲ３錠剤における１００ｍｇの化合物（３９）の経口投与後に観察された有害事象の数を表１２に示す。有害事象の数は、より高いＣｍａｘ及び即時放出錠剤に関連している。

等モル用量の化合物（３９）及びエスケタミンの経口投与後のエスケタミン及びノルエスケタミンについての特定の薬物動態パラメータを表１３で比較する。

最後に、本明細書に開示される実施形態を実施する代替的な方法が存在することに留意されたい。したがって、本実施形態は例示的なものであり、限定的なものではなく、特許請求の範囲は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲及び均等物内で修正され得る。
本発明の一態様を以下に示すが、本発明はそれに限定されない。
［発明１］
医薬組成物であって、
（ａ）式（１）の化合物、
［化１］

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ ^１ は、水素及びＣ _１－６ アルキルから選択され、
Ｒ ^２ は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、及び式（５）の部分から選択され、
［化２］

式中、
Ｒ ^３ は、水素、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _７－１２ アルキルアレーン、及び置換Ｃ _７－１２ アルキルアレーンから選択され、
Ｒ ^４ は、水素及びＣ _１－６ アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ _１－６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０から選択され、式中、Ｒ ^１０ は、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、及び－ＣＦ _３ から選択され、
Ｒ ^６ は、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _１－６ アルコキシから選択され、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ _１－６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ ^１０ から選択され、式中、
Ｒ ^１０ は、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _３－６ シクロアルキルから選択され、
Ｒ ^１１ は、－ＮＨ _２ 、－ＣＦ _３ 、Ｃ _１－６ アルキル、及びＣ _３－６ シクロアルキルから選択され、
Ｒ ^９ は、水素及びＣ _１－３ アルキルから選択される、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）制御放出ポリマーと、
（ｃ）アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含む、医薬組成物。
［発明２］
前記式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（３）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチルグリシネート（６２）：
［化３］

［化４］

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、発明１に記載の医薬組成物。
［発明３］
前記式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６３）：
［化５］

［化６］

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、発明１に記載の医薬組成物。
［発明４］
前記式（１）の化合物が、（Ｓ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（２２）及び（Ｒ）－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセテート（６６）：
［化７］

［化８］

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、発明１に記載の医薬組成物。
［発明５］
前記式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）及び（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（６５）：
［化９］

［化１０］

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、発明１に記載の医薬組成物。
［発明６］
前記式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（５８）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－ロイシネート（７１）：
［化１１］

［化１２］

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、発明１に記載の医薬組成物。
［発明７］
前記式（１）の化合物が、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（５９）及び１－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルアセチル－Ｌ－アロイソロイシネート（７２）：
［化１３］

［化１４］

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、発明１に記載の医薬組成物。
［発明８］
前記式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）又はその薬学的に許容される塩である、発明１に記載の医薬組成物。
［発明９］
前記式（１）の化合物が、塩酸塩を含む、発明１～８のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明１０］
前記式（１）の化合物が、遊離塩基を含む、発明１～８のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明１１］
前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、ｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液中よりも、０．１Ｎ塩酸塩中で高い溶解度を有する、発明１～１０のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明１２］
前記医薬組成物が、顆粒を含み、前記顆粒が、９５重量％超の前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、発明１～１１のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明１３］
前記顆粒が、顆粒結合剤を含む、発明１２に記載の医薬組成物。
［発明１４］
前記顆粒結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、発明１３に記載の医薬組成物。
［発明１５］
前記顆粒結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、発明１４に記載の医薬組成物。
［発明１６］
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２９１０置換型として特徴付けられ、かつ２０℃の２重量％水溶液中３ｍＰａ×秒の粘度を特徴とする、発明１５に記載の医薬組成物。
［発明１７］
前記顆粒が、０．５重量％～５．０重量％の前記顆粒結合剤を含み、重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、発明１３～１６のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明１８］
前記顆粒が、
９７重量％～９９重量％の前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
１重量％～３重量％の前記顆粒結合剤と、を含み、
重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、発明１２～１７のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明１９］
前記顆粒が、１００μｍ～５００μｍの平均直径を有する、発明１２～１８のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２０］
前記医薬組成物が、３５重量％～５５重量％の前記顆粒を含み、重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明１～１９のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２１］
前記制御放出ポリマーが、カルボマーコポリマー、シェラック、カルボマーホモポリマー、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース、モノオレイン酸グリセリル、アルファ化修飾デンプン、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル分散液、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、キサンタンガム、アルギン酸、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸／アリルスクロースポリマー、アクリル酸／アリルペンタエリスリトールポリマー、アクリル酸／アクリル酸アルキル／アルリルペンタエリスリトールコポリマー、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、発明１～２０のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２２］
前記制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、発明１～２０のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２３］
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）の粘度を特徴とする、発明２２に記載の医薬組成物。
［発明２４］
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として２，６００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０００ｃＰ ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）を特徴とする、発明２２又は２３に記載の医薬組成物。
［発明２５］
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）の粘度を特徴とする、５０重量％～１００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として２，６００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０００ｃＰ ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）を特徴とする、０重量％～５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含み、
重量％が、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量に基づく、発明２２～２４のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２６］
前記医薬組成物が、１０重量％～６０重量％の前記制御放出ポリマーを含み、重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明１～２５のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２７］
前記アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、２０℃で２ｇ／Ｌ～３ｇ／Ｌ（６．９ｍｍｏｌ／Ｌ～１０．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の臨界ミセル濃度を特徴とする、発明１～２６のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２８］
前記アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、発明１～２７のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明２９］
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、２０℃で２．２ｇ／Ｌ～２．５ｇ／Ｌの臨界ミセル濃度を特徴とする、発明２８に記載の医薬組成物。
［発明３０］
前記医薬組成物が、５重量％～１５重量％の前記アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤を含み、重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明１～２９のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明３１］
前記医薬組成物が、充填材を含む、発明１～３０のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明３２］
前記充填材が、微結晶性セルロースを含む、発明３１に記載の医薬組成物。
［発明３３］
前記医薬組成物が、５重量％～３５重量％の前記充填材を含み、重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明３１又は３２に記載の医薬組成物。
［発明３４］
前記医薬組成物が、潤沢剤を含む、発明１～３３のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明３５］
前記潤沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、発明３４に記載の医薬組成物。
［発明３６］
前記医薬組成物が、０．１重量％～１．５重量％の前記潤沢剤を含み、重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明３４又は３５に記載の医薬組成物。
［発明３７］
前記医薬組成物が、
３０重量％～６０重量％の前記顆粒と、
１０重量％～６０重量％の前記制御放出ポリマーと、
５重量％～１５重量％の前記アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、を含み、
重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明１～３６のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明３８］
前記医薬組成物が、
３５重量％～５５重量％の前記顆粒と、
２０重量％～４０重量％の前記制御放出ポリマーと、
１０重量％～２０重量％の充填材と、
５重量％～１５重量％の前記アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤と、
０．１重量％～１．０重量％の潤沢剤と、を含み、
重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、発明１～３６のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明３９］
前記制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記充填材が、微結晶性セルロースを含み、
前記アニオン性硫酸塩／スルホン酸塩界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、
前記潤沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、発明３８に記載の医薬組成物。
［発明４０］
前記医薬組成物が、造粒物を含む、発明１～３９のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明４１］
前記医薬組成物が、錠剤経口剤形を含む、発明１～３９のいずれか一に記載の医薬組成物。
［発明４２］
発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物から調製される、経口剤形。
［発明４３］
発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物を含む、経口剤形。
［発明４４］
前記経口剤形が、固形経口剤形を含む、発明４３に記載の経口剤形。
［発明４５］
前記経口剤形が、錠剤を含む、発明４３に記載の経口剤形。
［発明４６］
前記経口剤形が、２５ｍｇ～４００ｍｇの前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、発明４２～４５のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明４７］
前記経口剤形が、
３５重量％～５５重量％の前記式（１）の化合物と、
０．５重量％～１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３と、を含み、
重量％が、前記経口剤形の総重量に基づく、発明４２～４６のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明４８］
前記経口剤形が、
３５重量％～５５重量％の前記式（１）の化合物と、
０．５重量％～１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３と、
２０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーと、
１０重量％～２０重量％の微結晶性セルロースと、
５重量％～１５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
０．１重量％～１．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、
重量％が、前記錠剤剤形の総重量に基づく、発明４２～４６のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明４９］
前記制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００プレミアムＬＶ ＤＣ２、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４ＭプレミアムＤＣ２、又はそれらの組み合わせから選択される、発明４８に記載の経口剤形。
［発明５０］
前記式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）を含む、発明４６及び４９のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明５１］
前記式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）ＨＣｌを含む、発明４６及び４９のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明５２］
前記錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で６時間の持続時間にわたって、前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の０次放出プロファイルを示し、
第１の段階が、前記錠剤剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、前記錠剤剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に前記持続時間にわたって浸漬することを含む、発明４５～５１のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明５３］
前記錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
前記式（１）の化合物の２０％～４０％が、２時間で放出され、
前記式（１）の化合物の３０％～５０％が、４時間で放出され、
前記式（１）の化合物の７０％～８０％が、８時間で放出され、
前記式（１）の化合物の８０％～１００％が、１２時間で放出され、
前記式（１）の化合物の８０％～１００％が、１６時間で放出され、
第１の段階が、前記経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、前記経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に前記持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）が、前記浸漬前の前記経口剤形中の前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、発明５２に記載の経口剤形。
［発明５４］
前記錠剤経口剤形が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
前記式（１）の化合物の３０％～４０％が、２時間で放出され、
前記式（１）の化合物の５０％～７０％が、４時間で放出され、
前記式（１）の化合物の７０％～９０％が、８時間で放出され、
前記式（１）の化合物の９０％超が、１２時間で放出され、
第１の段階が、前記経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、前記経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に前記持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）が、前記浸漬前の前記経口剤形中の前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、発明５２に記載の経口剤形。
［発明５５］
前記錠剤経口形態が、１００ＲＰＭの攪拌速度及び３７℃の温度でＵＳＰ Ｉ溶解装置を使用して決定される場合、２段階溶解媒体中で、前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを特徴とし、
前記式（１）の化合物の１５％～２５％が、２時間で放出され、
前記式（１）の化合物の２０％～３５％が、４時間で放出され、
前記式（１）の化合物の５０％～６０％が、８時間で放出され、
前記式（１）の化合物の７０％～８５％が、１２時間で放出され、
前記式（１）の化合物の８０％～１００％が、１６時間で放出され、
第１の段階が、前記経口剤形を０．１Ｎ塩酸に１時間浸漬することを含み、
第２の段階が、前記経口剤形をｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸緩衝液に前記持続時間にわたって浸漬することを含み、
パーセント（％）が、前記浸漬前の前記経口剤形中の前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量に基づく、発明５２に記載の経口剤形。
［発明５６］
２段階溶解プロファイルが、図１に示される溶解プロファイルのうちのいずれか１つに生物学的等価である、発明５２に記載の経口剤形。
［発明５７］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤剤形の経口投与後、
血漿エスケタミン濃度のＡＵＣ０－ｉｎｆが、６０時間×ｎｇ／ｍＬ～１２０時間×ｎｇ／ｍＬであり、かつ／又は
血漿ノルエスケタミン濃度のＡＵＣ０－ｉｎｆが、８５０時間×ｎｇ／ｍＬ～１，０００時間×ｎｇ／ｍＬである、発明４５～５６のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明５８］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、
最大血漿エスケタミン濃度が、５ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬであり、かつ／又は
最大血漿ノルケタミン濃度が、４０ｎｇ／ｍＬ～８０ｎｇ／ｍＬである、発明４５～５７のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明５９］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、
最大血漿エスケタミン濃度が、３０ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ／又は
最大血漿ノルエスケタミン濃度が、２５０ｎｇ／ｍＬ未満である、発明４５～５８のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６０］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、エスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、２～４であり、
Ｃｍａｘが、最大血漿エスケタミン濃度であり、
Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、前記錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の平均血漿エスケタミン濃度である、発明４５～５９のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６１］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、エスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、２．５～３．５であり、
Ｃｍａｘが、最大血漿エスケタミン濃度であり、
Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、前記錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の平均血漿エスケタミン濃度である、発明４５～６０のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６２］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、ノルエスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、１～３であり、
Ｃｍａｘが、最大血漿ノルエスケタミン濃度であり、
Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、前記錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の平均血漿ノルエスケタミン濃度である、発明４５～６１のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６３］
絶食した健康な被験者の集団への、１００ｍｇ～４００ｍｇの式（１）の化合物を含む錠剤経口剤形の経口投与後、ノルエスケタミンのＣｍａｘ／Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）の比が、１．５～２．５であり、
Ｃｍａｘが、最大血漿ノルエスケタミン濃度であり、
Ｃａｖｅ（０ｈ～２４ｈ）が、前記錠剤剤形の経口投与後０時間～２４時間の血漿ノルエスケタミン濃度である、発明４５～６２のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６４］
前記式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）を含む、発明５２～６３のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６５］
前記式（１）の化合物が、（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）ＨＣｌを含む、発明５２～６３のいずれか一に記載の経口剤形。
［発明６６］
発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物、又は発明４２～６５のいずれか一に記載の経口剤形を含む、キット。
［発明６７］
患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物又は発明４２～６５のいずれか一に記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、前記疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、方法。
［発明６８］
前記疾患が、うつ病である、発明６７に記載の方法。
［発明６９］
前記うつ病が、大うつ病性障害、気分変調、持続性うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、精神病性うつ病、周産期うつ病、月経前不快気分障害、状況性うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、内因性うつ病、気分循環性障害、及び重篤気分調節症から選択される、発明６８に記載の方法。
［発明７０］
前記うつ病が、大うつ病性障害である、発明６８に記載の方法。
［発明７１］
患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、前記疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、方法。
［発明７２］
患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の発明４２～６５のいずれか一に記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、前記疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、方法。
［発明７３］
前記疾患が、うつ病である、発明７２に記載の方法。
［発明７４］
前記うつ病が、大うつ病性障害、気分変調、持続性うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、精神病性うつ病、周産期うつ病、月経前不快気分障害、状況性うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、内因性うつ病、気分循環性障害、及び重篤気分調節症から選択される、発明７３に記載の方法。
［発明７５］
前記うつ病が、大うつ病性障害である、発明７３に記載の方法。
［発明７６］
患者における疾患を治療する方法であって、治療有効量の発明４２～６５のいずれか一に記載の経口剤形を、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、前記疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、方法。
［発明７７］
患者における疾患を治療するための医薬の製造における、発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、神経疾患、精神疾患、及び疼痛から選択される、使用。
［発明７８］
前記疾患が、うつ病である、発明７７に記載の使用。
［発明７９］
前記うつ病が、大うつ病性障害、気分変調、持続性うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、精神病性うつ病、周産期うつ病、月経前不快気分障害、状況性うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、内因性うつ病、気分循環性障害、及び重篤気分調節症から選択される、発明７８に記載の使用。
［発明８０］
前記うつ病が、大うつ病性障害である、発明７８に記載の使用。
［発明８１］
患者における疾患を治療するための医薬の製造における、発明１～４１のいずれか一に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、ＮＭＤＡ受容体を阻害することによって治療される、使用。

Claims (11)

1. ３５重量％～５５重量％の（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート又はその薬学的に許容される塩と、
   ２０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、制御放出ポリマーと、
   １０重量％～２０重量％の微結晶性セルロースと、
   ５重量％～１５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
   ０．１重量％～１．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
   を含む、医薬組成物であって、
   重量％が、前記医薬組成物の総重量に基づく、
   医薬組成物。
2. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、
   ２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）の粘度を特徴とする、５０重量％～１００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
   ２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として２，６００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０００ｃＰ ｍＰａ－ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）を特徴とする、０重量％～５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含み、
   重量％が、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量に基づく、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 請求項１又は２に記載の医薬組成物を含む、経口錠剤。
4. 前記経口錠剤が、２５ｍｇ～４００ｍｇの（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の経口錠剤。
5. ３５重量％～５５重量％の（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチルジメチル－Ｌ－バリネート（３９）と、
   ２０重量％～４０重量％の制御放出ポリマーであって、前記制御放出ポリマーが、
   ２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として８０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）～１２０ｍＰａ－ｓ（ｃＰ）のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を特徴とする、５０重量％～１００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
   ２２％～２４％のメトキシル含有量、２５℃の２％水中で５～８のｐＨ、７．５％～９．５％のヒドロキシプロポキシル含有量、２０℃の２％水溶液として２，６００ｃＰ ｍＰａ－ｓ～５，０００ｃＰ ｍＰａ－ｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を特徴とする、０重量％～５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含み、
   重量％が、前記制御放出ポリマーの総重量に基づく、制御放出ポリマーと、
   １０重量％～２０重量％の微結晶性セルロースと、
   ５重量％～１５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
   ０．１重量％～１．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
   を含む経口錠剤であって、
   重量％が、前記経口錠剤の総重量に基づく、
   経口錠剤。
6. 患者における疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、うつ病及び疼痛から選択される、使用。
7. 前記うつ病が大うつ病性障害である、請求項６に記載の使用。
8. 患者における疾患を治療するための医薬の製造における、請求項４に記載の経口錠剤の使用であって、前記疾患が、うつ病及び疼痛から選択される、使用。
9. 前記うつ病が大うつ病性障害である、請求項８に記載の使用。
10. うつ病又は疼痛の治療に使用するための、請求項４に記載の経口錠剤。
11. 前記うつ病が大うつ病性障害である、請求項１０に記載の経口錠剤。