JP7737981B2 - 生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー - Google Patents

Description

本発明は、生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー、生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを調製する方法、生分解性半結晶性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーの使用、及び少なくとも１種の生物活性化合物をホストに送達するための組成物に関する。

ペプチド及びタンパク質は、まとめてポリペプチドと呼ばれ、全ての生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たし、近年、薬物候補として注目を集めている。他の技術の中でもとりわけ、組み換えＤＮＡ技術によるこれらの化合物の大規模生産と共に、ペプチド及びタンパク質薬理学における急速な進歩は、これらの化合物への大きな関心を高めている。残念ながら、ペプチド及びタンパク質の開発は、これらの化合物を便利で効果的な送達システムを用いて全身的に又は局所的に送達する能力をはるかに上回るペースである。

生分解性ポリマーは、全身的な又は部位特異的な薬物送達のための長時間作用性非経口制御放出システムにおいて使用するために、過去十年にわたってますます注目を浴びてきた。生分解性制御放出製剤は、治療化合物の薬物動態を著しく改善することができる。これは、望ましくない副作用の減少と同時に全身の血漿濃度を低減できるため、慢性疾患の治療及び狭い治療域を有する化合物に特に関係している。さらに、多くの新規な生物活性化合物は、短い半減期を有し、治療効果のある血漿中濃度を達成するために頻繁な注入を必要とする。非経口的に投与される生物活性化合物の頻繁な投与計画に関連する患者のコンプライアンス及び高いコストにより、生分解性の非経口徐放性製剤への関心が高まっている。

ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）及びＰＬＧＡコポリマーとしても知られる乳酸とグリコール酸とのコポリマーは、非経口徐放性デポー製剤に使用するための最も広く適用されている生分解性ポリマーである。ＰＬＧＡコポリマーは、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）等の小分子、及びロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）又はオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）等の治療性ペプチドのための徐放性デポー製剤の開発にうまく利用されてきた。

しかし、ＰＬＧＡポリマーは、それらの使用を制限し、それらをポリペプチドの送達に適さないものにするいくつかの欠点を有する。第１に、ＰＬＧＡコポリマーは、比較的疎水性のポリマーであり、カプセル化されたタンパク質に最適な環境を提供しない。タンパク質は、ポリマーに吸着して、緩慢で不完全な放出、タンパク質のアンフォールディング及び／又は凝集を引き起こすことがある。第２に、カプセル化されたポリペプチド等のより大きな生物活性化合物の放出を操作する能力は、比較的硬質で非膨潤性のＰＬＧＡマトリクスを介するそのような化合物の拡散が無視できる程度であるため、制限される。したがって、ＰＬＧＡコポリマーからのタンパク質の放出は、マトリクス中に存在する細孔を介した拡散に依存し、マトリクスの分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）に依存する。典型的には、カプセル化されたタンパク質は、ポリマーマトリクスがその完全性を失うか又は溶解する程度にまで分解したときまで、ポリマーマトリクス中に封入されたままであり、その結果、典型的にはＰＬＧＡ系デポー製剤で得られる２相又は３相の分解依存性放出プロファイルをもたらす。最後に、ＰＬＧＡコポリマーの分解の間に、酸性部分が形成され、これらが硬質で非膨潤性のＰＬＧＡマトリクス中に蓄積し、１～２程度であり得る低いｉｎ ｓｉｔｕ ｐＨでポリマーマトリクス中に酸性マイクロ環境を形成することにつながる。このような酸性条件下では、カプセル化されたタンパク質は、不完全なタンパク質放出につながる凝集体を形成することがある。さらに、低いｐＨは、カプセル化されたペプチド又はタンパク質の構造的完全性及び生物学的活性に有害な影響を及ぼすことがあり、治療効果の低下及び免疫原性の亢進を引き起こす可能性がある。アシル化及び付加物形成等のタンパク質及びペプチドの化学修飾が報告されている。

したがって、タンパク質の送達により適した生分解性ポリマーが必要とされている。しかし、ＰＬＧＡ及び関連するポリマーの利点の１つは、それらが臨床使用の確かな実績を有し、一般的に生体適合性が高いと考えられており、その結果、リスク緩和の理由により、それらの活性化合物のデポー製剤を開発するために製薬会社によって採用されてきたことである。したがって、新規な生分解性高分子タンパク質送達システムは、周知であり生物学的に安全で臨床的に許容されるモノマーから構成されるポリマーから設計されることが望ましい。

当該技術では、さらなる生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーに対する需要が依然としてある。例えば、本発明者らは、ポリ（Ｌ－ラクチド）結晶性ブロックを含むマルチブロックコポリマーが、３～４年の分解時間を有することを見出した。大多数の徐放性薬物送達製剤について、このような長い分解時間は、反復注入の際にポリマーの蓄積につながり、長期的な認容性の問題を潜在的に誘発する可能性があるため、望ましくない。放出の持続時間に応じて、約０．５～１．５年の分解時間のように、ポリ（Ｌ－ラクチド）結晶性ブロックを含むマルチブロックコポリマーと比較して、分解時間が短縮されたマルチブロックコポリマーを有することが望ましい。同時に、ポリ（Ｌ－ラクチド）結晶性ブロックを含むマルチブロックコポリマーの薬物放出動態の優れた調整可能性を維持することが有益であろう。

ポリ（ｐ－ジオキサノン）は、生体適合性、生分解性、及び機械的柔軟性に優れていると知られている生分解性ポリエステルである。ポリ（ｐ－ジオキサノン）は、半結晶性であり、ラクチド系ポリエステル及びグリコリド系ポリエステルと比較して、エステル基の濃度が低い（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．－Ｐｏｌ．Ｒ．２００２、４２（３）、３７３－３９８）。ポリ（ｐ－ジオキサノン）は、加水分解攻撃に対して高い耐性を示し、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）及びポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）等の非晶性（コ）ポリエステルと比較して、分解が遅い（Ｓａｂｉｎｏら，Ｐｏｌｙｍ．Ｄｅｇｒａｄ．Ｓｔａｂｉｌ．２０００，６９（２），２０９－２１６；Ｈｏｎｇら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００６，１０２（１），７３７－７４３；Ｌｉｃｈｕｎら，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔ．Ｒｅｓ．１９９９，４６（２），２３６－２４４；Ｊｉｅら，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｉｎｔ．１９９７，４２（４），３７３；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓら，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ Ｐｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９８４，２２（１），５７－６６）。

しかし、ポリ（ｐ－ジオキサノン）は、ラクチド系ポリエステル及びグリコリド系ポリエステルと比較して、比較的親水性であることも知られている。（ｉ）低下したエステル基濃度（より遅い加水分解に寄与する）と、（ｉｉ）向上した親水性（より速い加水分解に寄与する）と、（ｉｉｉ）マルチブロックコポリマー中の低分子量プレポリマーブロックの使用との組み合わせに基づいて、低分子量結晶性ポリ（Ｌ－ラクチド）ブロックからなるマルチブロックコポリマーの分解速度と比較して、低分子量結晶性ポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックからなるマルチブロックコポリマーの分解速度がどのようになるのかを予測することは極めて困難である。

また、マルチブロックコポリマーにおける結晶性ブロックとしてのポリ（ｐ－ジオキサノン）（ＰＰＤＯ）の使用は、本発明者らが以前に報告したように不利であった（国際公開第２０１３／０１５６８５号）。結晶化可能セグメントがＰＰＤＯに基づくマルチブロックコポリマーの合成は、ｐ－ジオキサノンモノマーの限られた重合、及び一般的な溶媒におけるＰＰＤＯの限られた溶解度によって阻害される。ＰＰＤＯ含有ポリマーの限られた溶解度は、また、制御放出製剤の調製のためのそれらの使用を制限する。さらに、国際公開第２０１３／０１５６８５号によると、ＰＰＤＯの結晶化は、速い冷却速度及び／又は低いＰＰＤＯ分子量では遅く不完全であると予想され、これにより、セグメントＢとして短いＰＰＤＯブロックを有するマルチブロックコポリマーを用いた溶媒抽出／蒸発ベースのマイクロカプセル化プロセスによるマイクロスフェアの調製は実行できない。

本発明の目的は、当該技術における上記の要求を満たすこと、及び／又は先行技術において見られた１つ以上の欠点を克服することである。

本発明者らは、驚くべきことに、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含み、所定のブロック長を有するプレポリマー（Ｂ）セグメントを使用する場合に、これらの目的の１つ以上を少なくとも部分的に満たすことができることを見出した。

したがって、第１の態様では、本発明は、生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーであって、少なくとも１種の非晶性加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントと少なくとも１種の半結晶性加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントとを含み、
生理的条件下における前記マルチブロックコポリマーが、３７℃以下のＴｇ及び５０～１１０℃のＴｍを有し；
前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結され；
前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムに分布し；並びに
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
Ｙが、重合開始剤であり、及び
Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が７以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、
生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーに関する。

さらなる態様では、本発明は、
ｉ）多官能性鎖延長剤の存在下で、プレポリマー（Ａ）及びプレポリマー（Ｂ）の鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記鎖延長剤が、ジカルボン酸、ジイソシアネート、又はジオールで終端されている、又は
ｉｉ）カップリング剤を用いて鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記カップリング剤が、好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである、
を含み、
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
Ｙが、重合開始剤であり、及び
Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が７以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、
本発明の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを調製する方法に関する。

さらに別の態様では、本発明は、好ましくは、マイクロスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態である、薬物送達のための、本発明の生分解性半結晶性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーの使用に関する。

さらに別の態様では、本発明は、マトリクス中にカプセル化された少なくとも１種の生物活性化合物を含み、前記マトリクスが、本発明の生分解性半結晶性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを少なくとも１種含む、少なくとも１種の生物活性化合物をホストに送達するための組成物に関する。

５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０のｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食（ｅｒｏｓｉｏｎ）：１２ヶ月までの実験データ及び完全な侵食までの実験データの外挿。 様々なＬ－ＭＢＣＰ、Ｉ－ＭＢＣＰ及びＳＣ－ＭＢＣＰポリマーからなるマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食。５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０は、参照として含まれている。 様々なポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ－ポリ（ε－カプロラクトン）系カウンターブロックを含むＤ－ＭＢＣＰポリマーからなるマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食。５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０は、参照として含まれている。 ［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマー：ＲＣＰ－１５１２６マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 ［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマー：ＲＣＰ－１５１２５マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 ［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマー：ＲＣＰ－１５２４マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 ６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７（ＲＣＰ １９２６）マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 １０ＬＰ６Ｌ１２－Ｄ２７（ＲＣＰ １８０４）マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 １０ＬＰ１０Ｌ２０－Ｄ２７（ＲＣＰ １８１０）マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 ５０ＤＰ１０Ｄ２４－Ｄ２５（ＲＣＰ １５０９）マルチブロックコポリマーのＤＳＣサーモグラム。 親水性ブロックの異なる組成（ＰＥＧ Ｍｎ、ＰＥＧ含有量、ポリ（ε－カプロラクトン）鎖長及びブロック比）を有するポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーを用いて調製された、様々なポリマーのみのマイクロスフェアバッチのＳＥＭ画像。 ５７ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２８、３５ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２４、５０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２４、２０ＣＰ３０Ｃ４０－Ｄ２３（５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０は参照として使用した）からなるポリマーのみのマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食動態。 いくつかのポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマー（５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０は参照として使用した）のｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食におけるポリ（ε－カプロラクトン）鎖の分子量の影響。 分子量（Ｍｎ）の異なるポリ（ｐ－ジオキサノン）－ブロックからなる６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマーで調製した、ポリマーのみのマイクロスフェアのＳＥＭ写真。 ６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマー及びそれからなるポリマーのみのマイクロスフェアの融解エンタルピーにおけるポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーブロックの分子量（Ｍｎ）の影響。 Ｍｎが２１１６ｇ／ｍｏｌ（ＲＣＰ－１７１０）、２３５６ｇ／ｍｏｌ（ＲＣＰ－１７１８）、及び２８０６ｇ／ｍｏｌ（ＲＣＰ－１７１４）のポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックを含む６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘポリマーで調製した、ポリマーのみのマイクロスフェアのＳＥＭ画像。 ＲＣＰ－１７１０、ＲＣＰ－１７１８、及びＲＣＰ－１７１４のｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食動態（５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０は参照として含まれている）。 ６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２６系マイクロスフェアからのウシ血清アルブミンの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出。 ２０ＣＰｌ５Ｃ５０－Ｄ２３系マイクロスフェアからのリゾチームの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出。 ブロック比が１０／９０の［ポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ１０００－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーで調製したマイクロスフェアからなるマイクロスフェアからの１．５ｋＤａペプチドの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出。放出は、時間内に放出されたμｇペプチドとして示されている。 ＳＥＭ画像（ＡＤ１９－００３－１（１．０ｍｍ））。 様々な（マルチブロック）コポリマーで調製した熱溶融押出レボノルゲストレルインプラントの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出。

本発明のマルチブロックコポリマーは、それぞれが分解及び膨潤特性を含む異なる物理的特性を有する、少なくとも２種の異なるセグメントから構成することができる。それらの独特の構成及びそれらの半結晶相分離形態のために、本発明の材料は、驚くほど用途が広く、薬物送達マトリクス及び薬物溶出コーティングを構築するのに非常に適しており、特定の治療剤をカプセル化するために、及びカプセル化された治療剤を局所的に又は体循環に徐放するために利用できる。本発明の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーマトリクスを含む組成物は、小分子又は生物活性ポリペプチド等の生物活性化合物のホストへの徐放において特に重要である。さらに、本発明のマルチブロックコポリマーは、国際公開第２０１３／０１５６８５号に開示されている水膨潤性相分離ポリマーと比較して、速く分解する。

当該技術において、結晶性セグメントがポリ（ｐ－ジオキサノン）に基づくマルチブロックコポリマーの合成は、モノマー、ｐ－ジオキサノンの限られた重合及びポリ（ｐ－ジオキサノン）の一般的な溶媒への限られた溶解度によって妨げられることが報告されている。例えば、国際公開第２０１３／０１５６８５号に記載されているように、典型的には、これにより最大変換率が約８０％となるが、ラクチド及びグリコリド等のモノマーは、９５％超の変換率まで容易に重合できる。

ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含むプレポリマーの合成は、重合プロセスの早い段階で既に、ポリ（ｐ－ジオキサノン）の結晶化により反応混合物が通常固体になるため、非常に困難である。これは、その段階では、反応混合物の撹拌が抑えられ、結晶化したポリ（ｐ－ジオキサノン）のマトリクスにおいて、溶解したモノマーが位置する液体領域でのみ伝播が発生し得ることを意味する。

本発明者らは、これはまた、ｐ－ジオキサノンモノマーが容易に昇華して重合反応混合物を離れるため、変換の確認を注意深く行わなければならないことを意味し、したがって、多くのモノマーが昇華した場合に高い変換率を示唆することを見出した。本発明者らは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）合成の注意深い管理により、±１つのモノマー単位のポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロック分子量の制御で９０％超の変換率を達成することができた。これは、また、得られたポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックのモノマー含有量が、典型的には、ポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックの総重量の１０～２０％であることを意味する。しかし、本発明者らは、マルチブロックコポリマー合成において、モノマーが鎖延長反応を妨げないことを見出した。ｐ－ジオキサノン変換の制御は、分子量の制御をも可能にする。さらに、本発明者らは、目的のポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロック長における実際の変換率を予測することにより、正確なポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロック長の制御ができることを見出した。８０～９０％の変換率を想定する、過大概算（ｏｖｅｒｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）により、発明者らは正確なブロック長を設定することができた。例えば、２７個のモノマーで開始し、８５％の変換率を有すると、（２７／２×０．８５＝）１１．５個のモノマーのＸブロックが得られる。８０％の変換率では、（２７／２×０．８０＝）１１個のモノマーのＸブロックが得られる。９０％の変換率では、（２７／２×０．９０＝）１２個のモノマーのＸブロックが得られる。

ｐ－ジオキサンは、使用される鎖延長剤／Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２の組み合わせとの適合性により、鎖延長反応に最適な溶媒として選択される。我々のデータから、ｐ－ジオキサンは、その比較的低い沸点及び妥当な揮発性のために、ポリマーの完全性に危険を及ぼさない温度で、ポリマーから容易に除去できることも示されている。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）のような鎖延長のための可能な溶媒代替物は、沸点が高く、ポリマーから除去するのがはるかに困難であり、ポリマーの安定性及び生物学的受容性について問題を生じる可能性があるため、それほど魅力的ではない。ｐ－ジオキサンは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）の非溶媒として記載されているが（Ｙａｎｇら，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．－Ｐｏｌ．Ｒ．２００２，４２（３），３７３－３９８；Ｋｉｍら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ ２００６，５１（４），１１８２－１１８４）、現在のポリマーの低分子量との組み合わせでは溶解度は十分である。

本明細書で使用される「相分離した」という用語は、２種以上の異なるプレポリマーで構築された、特にコポリマーである、システムを意味しており、前記プレポリマーの少なくとも２種が、体温（人体内等の生理的条件下）において（部分的に）互いに非相溶性である。したがって、プレポリマーは、プレポリマーの物理的混合物として結合した場合でも、プレポリマーが「化学混合物」つまりコポリマーとして単一の化学種で結合した場合でも、結合した場合に均質な混合物を形成しない。

本明細書で使用される「プレポリマー」という用語は、多官能性鎖延長剤によってランダムに連結され、合わさって本発明のマルチブロックコポリマーを構成するポリマーセグメントを意味する。各プレポリマーは、適切なモノマーの重合によって得ることができ、これらのモノマーは各プレポリマーの化学単位である。本発明のプレポリマーの所望の特性、そして結果として本発明のマルチブロックコポリマーの所望の特性は、必要なＴｍ又はＴｇが得られるように、適切な組成及び分子量（特にＭｎ）のプレポリマーを選択することによって制御することができる。

本明細書で使用される「ブロック」及び「セグメント」という用語は、マルチブロックコポリマー中の別個の領域を意味する。ブロック及びセグメントの用語は互換的に使用される。

本明細書で使用される「マルチブロック」という用語は、ポリマー鎖における少なくとも２種の別個のプレポリマーセグメントの存在を意味する。

本明細書で使用される「熱可塑性」という用語は、マルチブロックコポリマーの非架橋性を意味する。熱可塑性ポリマーは、加熱すると液体となり、（再）冷却すると凝固する。熱可塑性ポリマーは、適切な溶媒に可溶である。

本明細書で使用される「加水分解性」という用語は、水と反応し分子が切断される能力を意味する。加水分解性基としては、エステル基、カーボネート基、ホスファゼン基、アミド基及びウレタン基が挙げられる。生理的条件下では、エステル基、カーボネート基及びホスファゼン基のみが合理的な時間スケールで水と反応する。

本明細書で使用される「多官能性鎖延長剤」という用語は、反応性プレポリマーを化学的に結合させてマルチブロックコポリマーを形成することを可能にする鎖延長剤上の少なくとも２つの反応性基の存在を意味する。

本明細書で使用される「ランダムマルチブロックコポリマー」という用語は、異なるセグメントがポリマー鎖にわたってランダムに分布しているマルチブロックコポリマーを意味する。

本明細書で使用される「水溶性ポリマー」という用語は、生理的条件下で、水のような水性媒体中で良好な溶解度を有するポリマーを意味する。このポリマーは、より疎水性の部分と共重合すると、得られたコポリマーを水中で膨潤性にする。水溶性ポリマーは、ジオール、ジアミン又は二酸であってもよい。ジオール又は二酸は、環状モノマーの開環重合を開始するために好適に使用される。

本明細書で使用される「膨潤性」という用語は、ポリマーによる水の取り込みを意味する。膨潤率は、水膨潤コポリマーの質量を乾燥コポリマーの質量で割ることで算出することができる。

本明細書で使用される「半結晶性」という用語は、２種の特有の相である、非晶質相及び結晶相を含むマルチブロックコポリマーの形態を意味する。１つの実施形態では、マルチブロックコポリマーは、非晶質相及び結晶相で構成される。

本明細書で使用される「生物活性化合物」という用語は、治療効果又は予防効果を提供する任意の薬剤として広く解釈されることを意図している。このような薬剤としては、抗菌剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）（抗細菌剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）及び抗真菌剤を含む）、抗ウイルス剤、抗がん剤、ホルモン及び免疫原が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「生物活性ポリペプチド」という用語は、哺乳動物の体内、特に人体内において生物的に活性であるペプチド及びタンパク質を意味する。

本発明者らは、驚くべきことに、プレポリマー（Ｂ）セグメントにおいてポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む本発明のマルチブロックコポリマーは、タンパク質及び／又はポリペプチドの良好な放出を可能にする望ましい分解時間を有することを見出した。同時に、マルチブロックコポリマーの分解生成物は、ペプチド又はタンパク質の分解を引き起こさないか、又は著しく少なくする。したがって、生物活性化合物及びそれらの官能性は損傷がない（又は主にない）ままである。

本発明のマルチブロックコポリマーは、例えば、６０～１１０℃の範囲、６０～１００℃の範囲、７０～１００℃の範囲、又は７０～９０℃の範囲において、生理的条件下で５０～１１０℃のＴｍを有する。これは、プレポリマー（Ｂ）セグメントによるものである。（Ｂ）セグメントは、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の７０％以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）を含み、別の実施形態では、（Ｂ）セグメントは、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の８０％以上、８５％以上、９０％以上、又は９５％以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。１つの実施形態では、（Ｂ）セグメントは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）からなるプレポリマーに基づく。本発明の相分離したマルチブロックコポリマーの非晶質相は、主にソフト（Ａ）セグメントからなる。本発明者らは、驚くべきことに、ハード（Ｂ）セグメントの非晶質部分も本発明のマルチブロックコポリマーの全非晶質相に寄与することを見出した。

本発明によれば、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ε－カプロラクトン及び／又はδ－バレロラクトン等のさらなるモノマー単位をさらに含むことができる。

プレポリマー（Ｂ）セグメントは、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、Ｙが重合開始剤であり、Ｘがポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである。ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表される、ポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントＸのブロック長は、７以上である。好適には、ポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントＸのブロック長は、７～３５ｐ－ジオキサノンモノマー単位であってもよく、例えば、７～３０ｐ－ジオキサノンモノマー単位、８～２５ｐ－ジオキサノンモノマー単位、９～２０ｐ－ジオキサノンモノマー単位、１０～１５ｐ－ジオキサノンモノマー単位、又は１１～１４ｐ－ジオキサノンモノマー単位等であってもよい。

したがって、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含むことができ、ここで、各ポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントＸのｐ－ジオキサノンモノマー単位で表すブロック長が７以上である。

１つの実施形態では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーからなる。

Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマー中の重合開始剤Ｙは、適切には、炭素数２～８の脂肪族ジオール等のジオールであることができる。重合開始剤Ｙとして用いられる好適な脂肪族ジオールとしては、例えば、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、１，５－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、水素化ビスフェノールＡ、及びグリセロール等が挙げられる。好ましい重合開始剤としては、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、及び１，６－ヘキサンジオールが挙げられる。より好ましい重合開始剤としては、エチレングリコール、１，４－ブタンジオール及び１，６－ヘキサンジオールが挙げられる。１つの実施形態では、重合開始剤は、１，４－ブタンジオールである。

プレポリマー（Ｂ）セグメントのブロック長が短すぎると、融解エンタルピーが過度に低く、ジクロロメタン抽出時のポリマーマトリクスの結晶化が過度に低く／遅く、マイクロスフェアの硬化が遅すぎる結果となり、調製中のマイクロ粒子の凝集、スミアリング（ｓｍｅａｒｉｎｇ）及び／又は付着、並びに粒径分布が非常に広いマイクロ粒子乾燥粉末をもたらし得る。加えて、小さなプレポリマー（Ｂ）セグメントは、不完全な結晶化をもたらすことがある。これにより、保管中にさらなる結晶化が起こることがあり、それによって生成物の重要な特性（例えば、放出速度等）が変化するため、生成物が不安定になる。

プレポリマー（Ｂ）セグメントは、１．０以上の、例えば、１．１以上、１．２以上、１．３以上、又は１．４以上の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を好適に有することができる。プレポリマー（Ｂ）セグメントの分子量分布は、１つの実施形態では３．０以下である。別の実施形態では、プレポリマー（Ｂ）セグメントの分子量分布は、２．０以下、例えば、１．８以下、１．６以下、１．５以下、又は１．４以下である。プレポリマー（Ｂ）セグメントの分子量分布が大きくなると、マルチブロックコポリマーの結晶化可能性に悪影響を及ぼす。言い換えれば、これは、そのようなマルチブロックコポリマーがマイクロスフェアを調製するのにあまり適していないことを意味する。

プレポリマー（Ｂ）セグメントは、さらに、密度（ＡＳＴＭ Ｄ１５０５に準拠して測定）が、１．１ｇ／ｃｍ^３以上、例えば、１．１５ｇ／ｃｍ^３以上、又は１．２ｇ／ｃｍ^３以上であることができる。プレポリマー（Ｂ）の密度は、１．５ｇ／ｃｍ^３以下、例えば、１．４５ｇ／ｃｍ^３以下、又は１．４ｇ／ｃｍ^３以下であることができる。プレポリマー（Ｂ）セグメントのメルトフローインデックス（ＡＳＴＭ Ｄ１２３８－８６に準拠し、荷重２．１６ｋｇで１５０℃で測定される）は、０．１ｇ／１０分以上、例えば、０．２ｇ／１０分以上、又は０．３ｇ／１０分以上であることができる。プレポリマー（Ｂ）のメルトフローインデックス（ＡＳＴＭ Ｄ１２３８－８６に準拠し、荷重２．１６ｋｇで１５０℃で測定される）は、７ｇ／１０分以下、例えば、６ｇ／１０分以下、又は５ｇ／１０分以下であることができる。

本発明のマルチブロックコポリマーのハードプレポリマー（Ｂ）セグメントは、典型的には、半結晶性、すなわち部分的に非晶性である。ハード（Ｂ）セグメントの非晶性部分は、ソフト（Ａ）セグメントと（部分的に）相混合し、両方ともマルチブロックコポリマーの全体的Ｔｇに寄与する。したがって、セグメント（Ａ）／セグメント（Ｂ）のモル比と合わせて、セグメント（Ａ）のＴｇ及びセグメント（Ｂ）のＴｇの両方によって、非晶質相のＴｇが決定される。Ｔｇは、プレポリマー（Ａ）のＴｇに近いＴｇ（プレポリマー（Ｂ）に対するプレポリマー（Ａ）の比が１に近い場合）からプレポリマー（Ｂ）のＴｇに近いＴｇ（プレポリマー（Ｂ）に対するプレポリマー（Ａ）の比が０に近い場合）まで変化させることができる。重要なことに、活性物質の拡散が、緻密な結晶相を介してではなく、非晶質相を介して起こるため、ポリマーマトリクス中にカプセル化された活性物質の放出は、非晶質相のＴｇに大きく依存する。また、これが水の流入ひいては加水分解速度に影響を与えるため、ポリマーの分解速度は非晶質相のＴｇに大きく依存する。

本発明のマルチブロックコポリマーは、例えば、水中油（ｏｉｌ－ｉｎ－ｗａｔｅｒ：Ｏ／Ｗ）型エマルション、水中油中水（ｗａｔｅｒ－ｉｎ－ｏｉｌ－ｉｎ－ｗａｔｅｒ：Ｗ／Ｏ／Ｗ）型エマルション、水中油中固体（ｓｏｌｉｄ－ｉｎ－ｏｉｌ－ｉｎ－ｗａｔｅｒ：Ｓ／Ｏ／Ｗ）型エマルション、油中油中水（ｗａｔｅｒ－ｉｎ－ｏｉｌ－ｉｎ－ｏｉｌ：Ｗ／Ｏ／Ｏ）型エマルション、又は油中油中固体（ｓｏｌｉｄ－ｉｎ－ｏｉｌ－ｉｎ－ｏｉｌ：Ｓ／Ｏ／Ｏ）型エマルション等の乳化プロセスに基づく溶媒抽出／蒸発を含む様々なプロセスにより、非粘着性マイクロスフェアを調製することを可能にする。結晶性プレポリマー（Ｂ）セグメントの最小長さは、良好な製品安定性と良好な加工性とを兼ね備えたマルチブロックコポリマーを得る際に重要な役割を果たす。短いポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックは十分に結晶化せず、及び／又は結晶化が非常に遅いため、プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、Ｘが、短いポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックから構成されるマルチブロックコポリマーを用いて、適切なマイクロスフェアを調製することはできない。このような不完全に結晶化されたポリマーは、さらなる結晶化が起こる可能性があるため、保管時に不安定である。これにより、ポリマーの重要な特性が変化する。加えて、短いプレポリマー（Ｂ）セグメントは、抽出／蒸発プロセス工程中におけるマイクロスフェアの凝集及び融着のような処理中の問題となる粘着性ポリマーを生じさせる。

本発明のマルチブロックコポリマーは、熱溶融押出による固形薬物送達インプラントの調製をさらに可能にする。例えば５０［ＰＣＬ－ＰＥＧ１５００－ＰＣＬ］－ｂ－［ＰＬＬＡ］等の、高い融点を有する結晶性ＰＬＬＡブロックを含む半結晶性マルチブロックコポリマーは、１３０℃以上の高い押出温度を必要とするが、これに対して、結晶性ＰＰＤＯブロックを含むマルチブロックコポリマーは、８０℃程度の低い融点で押出されることができ、不安定分子及びポリペプチド系活性成分の完全性の保持に好適である。

１つの実施形態における本発明のマルチブロックコポリマーは、水溶性ポリマー（例えば、親水性ＰＥＧセグメント）に由来するセグメントを含む。このようなセグメントの存在は、水性環境において相分離したマルチブロックコポリマーの膨潤を促進し、タンパク質等の生物活性化合物のための自然環境を提供する膨潤したヒドロゲルを形成する。本発明のマルチブロックコポリマーを、生物活性化合物を送達するための制御放出製剤中のポリマーマトリクスとして適用する場合、マルチブロックコポリマーの膨潤性は、ポリマー鎖の加水分解の間に形成される酸性分解生成物のポリマーマトリクス中での蓄積を回避することができる。代わりに、このような分解生成物はマトリクスから放出されることで、カプセル化された生物活性化合物に有害となる可能性のあるポリマーマトリクス中の酸性微環境の生成を防止する。さらに、相分離したマルチブロックコポリマーの膨潤性は、拡散による任意のカプセル化化合物の徐放を可能にする。これにより、例えば、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）又はポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）の非膨潤性の生分解性ポリエステルについて典型的に得られる２相性又は３相性の放出パターンが回避される。

本発明のマルチブロックコポリマーでは、水溶性ポリマーに由来するセグメントの含有量は、プレポリマー（Ｂ）セグメント（結晶性セグメント）のブロック長とは独立して変化してもよい。したがって、結晶性を維持しつつ、水溶性ポリマーに由来するセグメントの高い含有率を得ることができる。さらに、本発明のマルチブロックコポリマーの固有粘度（ＩＶ）は、組成物とは独立して変化してもよい。本発明のマルチブロックコポリマーの高度な可変性により、セグメントの長さ、比及び組成を容易に調整し、所望の分解特性及び薬物放出動態を得ることができる。

本発明のマルチブロックコポリマーは、Ｋｉｓｓｅｌら（Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．１９９６，３９（２），３１５－３２６）によって開示されたＡＢＡ構造のブロックコポリマーよりもさらに利点を有する。これらのブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレンオキシド）Ｂブロック及び疎水性の生分解性ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）Ａブロックを含む（ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）－ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）。ホモ又はランダムコポリマーの代わりに、異なるコポリマーのブロックを有するブロックコポリマーを用いることによりポリマー特性を大幅に向上させることができるが、これらのＡＢＡコポリマーは依然として特定の欠点を有する。

典型的には、ＡＢＡコポリマーは、例えば、機械的剛性、加工性、又は熱安定性等の重要な品質特性が満たされることを保証するために、特定の最小分子量を有するべきである。ＡＢＡコポリマーの特定の最小分子量を得るために、配列Ａ及びＢは特定の長さを有していなければならない。ブロックは、独立して、同様の組成を有する個々のホモポリマーとして挙動してもよい。ＡＢＡ型コポリマーの特性は、Ａ及びＢブロックの組成を変化させることによってのみ調整することができる。別の欠点は、全てのモノマーを完全に変換し十分な分子量を得るためには、ブロックコポリマーを不活性条件下で比較的高い温度（＞１００℃）で調製しなければならないことである。第１の欠点は、ブロック又はセグメントがはるかに短く、１００℃未満の温度で行われる化学反応によって互いに連結されているマルチブロックコポリマーを使用することで解決できる。分解挙動等の特性は、セグメント長さ、比及び組成の適切な組み合わせを選択することにより、はるかに良好な方法で調整することができる。

さらに、ＡＢＡブロックコポリマー（及びその誘導体）を調製する過程で用いる比較的高い温度により、エステル交換が起こる可能性が常にあり、結果として、ある程度の相混合が起こる。本発明のマルチブロックコポリマーは、プレポリマーと予め決定されたモノマー組成物とを比較的低い温度（＜１００℃）で連結して調製でき、望ましくない分解及び他の副生成物の発生を引き起こし得るエステル交換及びその他の副反応を回避できるため、この欠点を有しない。つまり、前記コポリマーのモノマー配列の長さは、構成成分の選択によって決まり、ランダムコポリマーの合成に通常適用されるような反応時間及び温度によってはあまり決定されない。多官能性鎖延長剤を使用してプレポリマーを連結することで調製される本発明のマルチブロックコポリマーの別の利点は、プレポリマーセグメントがコポリマー中にランダムに分布しており、特性を調整できる可能性がはるかに高いことである。ランダムマルチブロックコポリマーは、例えば、ＡＢＢＢＢＡＢＡＡＡＢＢＡＡＡＡＡ．．．等である。本発明のランダムマルチブロックコポリマーは、交互マルチブロックコポリマーでは得られない多くの利点を提供する。

第１に、Ａ及びＢブロックを鎖延長して得られるランダムマルチブロックコポリマーは、Ａ対Ｂの比が無制限である。Ａ：Ｂは、例えば、１０：９０であることもできるが、９０：１０であってもよい。これに対して、交互マルチブロックコポリマー中のブロックの比は、鎖延長ポリマーに使用される比に制限される。例えば、ＡＢの鎖延長の場合、マルチブロックコポリマーにおけるＡ：Ｂの比は５０：５０である。本発明のマルチブロックコポリマーのランダムな性質は、材料の可能な組成を大幅に増加させることで、その物理的特性及び化学的特性の制御を可能にする。これには、水中での膨潤能力、形態（相分離、非晶性／結晶性）及びポリマー分解のより良好な制御が含まれる。

第２に、本発明のランダムマルチブロックコポリマーの合成方法は、交互マルチブロックコポリマーの合成に比べて著しく労力が少ない。交互マルチブロックコポリマーでは、ＡＢジブロックの場合にはセグメントＡ及びＢを、又はＡＣＡトリブロックの場合にはセグメントＡ及びＣを、鎖延長前に連結しなければならない（又は、マクロ鎖延長剤を合成する必要がある）。ランダムマルチブロックコポリマーでは、別々のＡ及びＢブロックは、鎖延長前に連結される必要はなく、鎖延長剤で直接鎖延長される。

本発明のマルチブロックコポリマーの別の利点は、これらが多官能性（例えば、脂肪族）鎖延長剤に基づくことである。鎖延長剤の種類及び量を選択することにより、ポリマーの特性に影響を及ぼすことができる（例えば、鎖延長剤は軟化剤として作用してもよく、又は相分離の程度に影響を及ぼし得る）。所望の特性を有するポリマーを得るための全体的な自由度は非常に高い。

本発明の相分離したマルチブロックコポリマーは、投与時の水性環境下及び生理的条件下で十分に膨潤することができ、カプセル化したペプチド又はタンパク質に水性微環境を提供し、ペプチド及びタンパク質の拡散制御放出を可能にする。これにより、材料は、機械的強度の著しい低下を示す。このような材料は、例えば、温度又は光を外部トリガーとして使用することで、記憶された形状に移行する前に機械的強度の著しい低下を示すことなく、乾燥条件下で形状記憶材料として使用することができるが、これらの材料は、材料の広範な膨潤及び可塑化をもたらす親水性の性質によりかなりの量の水を吸収することから、水和条件下では寸法の顕著な変化及び機械的強度の顕著な低下を示す。結果として、ヒト又は動物の体内で直面する生理的条件のような水和条件下では、これらの材料から調製される構築物の大きさが著しく変化し、これらの材料の機械的特性が桁違いに変化する。本発明のマルチブロックコポリマーとは対照的に、米国特許第５、７１１、９５８号に記載されている形状記憶材料は、ヒト又は動物の体内で直面する生理的条件のような水和条件下ではほとんど膨潤しない。

本発明の相分離したポリエステル又はポリエステルカーボネートは、生体材料の有望なグループであり、薬物放出に対する優れた制御を提供し、ポリペプチド等の生物活性化合物の放出を可能にすることから、様々な薬物送達用途に使用することができる。

マルチブロックコポリマー（又はこれを用いた構築物）の形態は、環境条件に依存する：ＤＳＣ（示差走査熱量測定）測定は、不活性（乾燥）条件下で実施してもよく、その結果は、乾燥材料の熱特性を特定するのに用いてもよい。しかし、生理的条件下（つまり、体内）での形態及び特性は、周囲条件下（乾燥、室温）での形態及び特性とは異なっていてもよい。本明細書で使用される転移温度Ｔｇ及びＴｍは、ｉｎ ｖｉｖｏ（つまり、体温で、水性環境又は水蒸気で飽和した雰囲気と平衡状態にある場合）で適用されたときの材料の対応する値を指すと理解される。これは、材料を水飽和雰囲気と平衡化させた後に、ＤＳＣ測定を行うことにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏでシミュレーションしてもよい。乾燥状態では、本発明で使用する材料は哺乳動物の体の条件よりも幾分高いＴｇ値を有していてもよく、つまり、乾燥材料がＤＳＣに供されるとき第１の変曲点は、例えば、４２℃、５０℃、又はこれ以上の比較的高い温度で生じ得る。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏで適用すると、乾燥材料のＴｇ及び／又はＴｍは、ポリマーを可塑化させる水の吸収により低下し、最終Ｔｇは、本発明によれば体温程度又はそれ以下である。最終Ｔｍは、生理的条件下で５０℃～１１０℃の温度で存在するはずである。

例えば、ソフトプレポリマー（Ａ）セグメント中にＰＥＧを含むポリマーは、周囲温度にて乾燥条件下で結晶化することができるが、湿潤条件下では非晶質であり、ソフトプレポリマー（Ａ）セグメントの混合Ｔｇ又は２つの分離したＴｇを与える。本発明のコポリマーの相分離特性は、Ｔｇ又はＴｍのプロファイルに反映される。相分離したコポリマーは、少なくとも２つの相転移を特徴とし、その各々は、コポリマー中に含まれるプレポリマーの対応するＴｇ又はＴｍの値に関係する（しかし、一般には同一ではない）。Ｔｇは、例えばＤＳＣによって測定され得るように、特定の熱ジャンプの中点をとることによって決定される。Ｔｍは、融解ピークのピーク最大値である。本明細書で定義されるように、あるプレポリマーのＴｇ及びＴｍの値はコポリマーで測定された値を反映する。プレポリマーが完全に非混和性の場合、コポリマーのＴｇは、非晶性のソフトプレポリマー（Ａ）のＴｇのみによって支配される。しかし、実際のところ、マルチブロックコポリマーの結晶及び非晶質相の組成は、ソフトプレポリマー（Ａ）セグメント及び半結晶性プレポリマー（Ｂ）セグメントの組成と同じではない。プレポリマーを形成する元のハードセグメントの非晶質部分は、プレポリマー（Ａ）を形成するソフトセグメントと混合して非晶質相の一部となる。そして、非晶質相のＴｇ値は、使用されるプレポリマーのＴｇ値とは異なる。混和性の程度（したがって、対応するプレポリマーのＴｇ及び／又はＴｍからのＴｇ及び／又はＴｍの偏差）は、コポリマー中のプレポリマーの組成、比及びセグメント長さに依存する。コポリマーセグメントのＴｇは、一般に、相混合コポリマーのＴｇ値と別個のプレポリマーのＴｇ値との間にある。

マルチブロックコポリマーの物理化学的特性（例えば、分解、膨潤、熱的特性等）は、プレポリマーを形成するソフトセグメント及びハードセグメントのモノマーの種類及びそれらの鎖長及び鎖比を変化させること、並びに鎖延長剤の種類及び量を選択することによって、容易に調整することができる。さらに、相転移温度は、融解物中のポリマーを処理するのに十分に低い。コポリマーのモノマーの比及び分布は、重合条件を変化させることにより容易に制御することができる。

非粘着性材料を得るためには、通常、結晶性プレポリマー（Ｂ）セグメントが望ましい。また、非晶性及び結晶性領域を有する相分離形態は、ポリマーマトリクスの膨潤を制御するために、生理的条件（つまり、体温での水性環境）への暴露中に維持されなければならない。膨潤度の制御は、カプセル化された化合物の放出を制御するために必須である。結晶性プレポリマー（Ｂ）セグメントは、より親水性のソフトプレポリマー（Ａ）セグメントの膨潤を制御する物理的架橋として作用する。ハードプレポリマー（Ｂ）セグメントの含有量に影響されることに加えて、ポリマーの膨潤度は、ソフトプレポリマー（Ａ）セグメント中の水溶性ポリマーの含有量及び分子量／長さにも依存する。

相分離したセグメント化マルチブロックコポリマーの前提条件は、生理的条件下で、５０～１１０℃の範囲におけるＴｍ及び３７℃以下のＴｇを有することである。これは、生理的条件下でＴｍが５０～１１０℃の範囲にあるプレポリマー（Ｂ）と、生理的条件下でＴｇが３７℃以下のプレポリマー（Ａ）とを、用いて得てもよい。プレポリマー（Ｂ）は、例えば、生理的条件下で６０～１１０℃の範囲、例えば、６０～１００℃の範囲、７０～１００℃の範囲、又は７５～９５℃の範囲内のＴｍを有することができる。マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ｂ）セグメントのＴｍは、マルチブロックコポリマー中にプレポリマーが組み込まれると鎖の柔軟性が低下すること、及び結晶相におけるマルチブロックコポリマーの他の成分の相混合の可能性があることから、未反応のプレポリマー（Ｂ）のＴｍよりも低くすることができる。プレポリマー（Ａ）は、例えば、生理的条件下で３０℃以下、例えば、２５℃以下、１５℃以下、又は５℃以下のＴｇを有してもよい。プレポリマー（Ｂ）は、０℃以下のＴｇを有することができる。１つの実施形態では、プレポリマー（Ｂ）は、－２０℃以下、－２５℃以下、－３０℃以下、－３５℃以下、又は－４０℃以下のＴｇを有することができる。

一般に、所望の相分離形態（１つのＴｍ及び少なくとも１つの低Ｔｇ値に反映される）は、例えば、プレポリマー（Ａ）及びプレポリマー（Ｂ）の数平均分子量Ｍｎを選択することによって、組成を変化させることで得てもよい。セグメントＡ／セグメントＢの比を変化させることにより、相分離形態に影響を与えることも可能である。

本発明のセグメント化されたマルチブロックコポリマーは、プレポリマー（Ａ）に由来するソフトプレポリマー（Ａ）セグメントを含む。プレポリマー（Ａ）は、加水分解性であり、生理的（体内）条件において典型的には完全に非晶質である。さらに、１つの実施形態におけるプレポリマー（Ａ）は、生理的（体内）条件下で測定される、３７℃以下のＴｇ、又は１つの実施形態では３５℃以下、３０℃以下、若しくは２５℃以下のＴｇである、少なくとも１つの相転移を有する。このセグメントは、マルチブロックコポリマー中の非晶質相の一部であり、ここで、本明細書では非晶質相を相（Ａ）と呼ぶ。本発明のコポリマーは、また、プレポリマー（Ｂ）に由来するハードプレポリマー（Ｂ）セグメントを含む。プレポリマー（Ｂ）は、典型的には、生理的（体内）条件において測定した５０～１１０℃のＴｍを典型的に有する半結晶性の加水分解性ポリマーを含む。「ソフト」及び「ハード」セグメントをそれぞれ形成するプレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）は、多官能性鎖延長剤により連結される。典型的には、結晶相（複数を含む）は、ハードプレポリマー（Ｂ）セグメントからなり、非晶質相（複数を含む）は、ソフトプレポリマー（Ａ）セグメントと、プレポリマー（Ｂ）セグメントの非晶質部分とからなる。結晶相と非晶質相と（複数を含む）は、体内条件において、非相溶性であるか又は部分的にのみ相溶性であり、つまり、相分離している。多官能性鎖延長剤は、１つの実施形態では脂肪族分子である。好ましい実施形態では、本発明の得られるマルチブロックコポリマーは、式（１）の構造を有する。

式中、Ｒ^１は、相（Ａ）の一部であるプレポリマー（Ａ）セグメントの一部であり、非晶性ポリエステル、非晶性ポリエーテルエステル、若しくは非晶性ポリカーボネートであってもよく；又は、エステル、エーテル及び／又はカーボネート基の組み合わせから得られる非晶性プレポリマーであってもよい。Ｈは、プレポリマー（Ａ）セグメントの中間ブロックであり、水溶性ポリマーに由来する。水溶性ポリマーに由来するブロックは、室温で、非晶性又は半結晶性であってもよい。しかし、プレポリマー（Ａ）セグメントに導入されたブロックＨは、生理的条件において非晶性となる。この水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等のポリエーテル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ポリ－（ＨＥＭＡ））、ポリホスファゼン、又はこれらのポリマーのコポリマーからなる群から選択される。１つの実施形態では、Ｈは、ＰＥＧであり、Ｒ^１を形成する環状モノマーの開環重合開始剤である。

Ｒ^２は、プレポリマー（Ｂ）セグメントであり、主に又は完全に相（Ｂ）に寄与する。Ｒ^２は、結晶性若しくは半結晶性のポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート又はポリ無水物；又はエステル、エーテル、無水物及び／又はカーボネート基を組み合わせたプレポリマーであってもよい。相Ｒ^２の一部は非晶性であることが可能であり、この場合、Ｒ^２のこの部分は相（Ａ）に寄与する。Ｒ^１及びＲ^２は、１つの実施形態では、同一ではない。変数ｚは０又は正の整数である。変数ｘ及びｙはともに正の整数である。

任意に、セグメントＲ^３が存在する。このセグメントは、Ｈについて述べたポリマーの群から選択される水溶性ポリマーに由来する。Ｒ^３は、生理的条件下で非晶質相（Ａ）の一部となる。Ｒ^３が存在する場合、本発明のマルチブロックコポリマーは、追加のプレポリマーとして水溶性ポリマーを含む。１つの実施形態では、この水溶性ポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等のポリエーテル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルカルプロラクタム、ポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）（ポリ－（ＨＥＭＡ））、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリオルトエステルアミド、又はこれらのポリマーのコポリマーからなる群から選択される。例えば、この追加の水溶性ポリマーセグメントは、１５０～５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するＰＥＧに由来することができる。水溶性ポリマーに由来する追加のプレポリマーは、マルチブロックコポリマーの総重量の、６０％以下、例えば、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、又は５％以下の量で、マルチブロックコポリマー中に好適に存在することができる。追加の水溶性ポリマーセグメントの量は、マルチブロックコポリマーの総重量の、０．１％以上、例えば、１％以上、若しくは２％以上、３％以上、４％以上、又は５％以上であることができる。

Ｒ^４は、鎖延長剤に由来し、脂肪族Ｃ_２～Ｃ_８アルキレン基からなり、任意にＣ_１～Ｃ_１０アルキレンで置換され、前記脂肪族基は直鎖状又は環状である。Ｒ^４は、１つの実施形態では、ブチレン、－（ＣＨ_２）_４－基である。Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン側基は、保護されたＳ、Ｎ、Ｐ又はＯ部分を含んでいてもよい。芳香族基を含む鎖延長剤は、望ましくない分解生成物を生じ得るため、一般に適していない。したがって、脂肪族鎖延長剤が好ましい。

Ｑ^１～Ｑ^６は、プレポリマーと多官能性鎖延長剤との反応により得られる連結単位である。Ｑ^１～Ｑ^６の各々は、独立して、アミン、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル及び無水物から選択してもよい。全ての連結基Ｑが異なる場合は稀であり、通常は好ましくない。

典型的には、１種の鎖延長剤を同じ末端基を有する３つのプレポリマーと共に用いてもよく、６つの同様の連結基を有する式（１）のコポリマーが得られる。

プレポリマーＲ^１及びＲ^２が異なる末端を有する場合には、２種の基Ｑが存在することになり、例えば、Ｑ^１及びＱ^２は、２つの連結したセグメントＲ^１の間では同じになるが、Ｒ^１とＲ^２とが連結した場合にはＱ^１及びＱ^２が異なる。式（１）の例は、二官能性鎖延長剤及び二官能性プレポリマーとの反応の結果を示す。

式（１）を参照して、本発明のポリエステルは、また、セグメント（ＡＢ）_ｒのランダムな分布を有するマルチブロック又はセグメント化コポリマーとして表すことができ、ここで、「Ａ」は、プレポリマー（Ａ）セグメントＡに対応し、「Ｂ」は、プレポリマー（Ｂ）セグメント（ｚ＝０）に対応する。（ＡＢ）_ｒにおいて、Ａ／Ｂ比（式（１）中のｘ／ｙに対応）は、１：１（ｕｎｉｔｙ）でもよく、１：１でなくてもよい（ａｗａｙ ｆｒｏｍ ｕｎｉｔｙ）。プレポリマーは、任意の所望の量で混合することができ、多官能性鎖延長剤、つまり、プレポリマーを化学的に連結するために使用することができる少なくとも２つの官能基を有する化合物によって結合することができる。１つの実施形態では、これは二官能性鎖延長剤である。ｚが０ではない場合、全てのセグメントのランダム分布は、３つの異なるプレポリマー（１つはＰＥＧ等の水溶性ポリマーに由来するセグメント）が全ての可能な比でランダムに分布する（ＡＢＣ）_ｒによって与えられることができる。

ａ及びｂ（及び任意にｃ）セグメントが（ＡＢ）_ｒ及び（ＡＢＣ）_ｒにおいて形成されたプレポリマーは、多官能性鎖延長剤によって連結される。この鎖延長剤は、１つの実施形態では、ジイソシアネート鎖延長剤であるが、二酸又はジオール化合物であることができる。プレポリマーが全てヒドロキシル末端基を含み、かつジイソシアネート鎖延長剤が使用される場合、連結単位はウレタン基となる。プレポリマー（の１つ）がカルボン酸で終端されている場合、連結単位はアミド基である。構造（ＡＢ）_ｒ及び（ＡＢＣ）_ｒを有するマルチブロックコポリマーは、また、エステル結合を形成するＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等のカップリング剤を用いて、ジカルボン酸終端プレポリマーとジオール鎖延長剤との反応、又はその逆（ジオール終端プレポリマーと二酸鎖延長剤との反応）により調製することができる。

前述のように、ランダムにセグメント化されたコポリマーは、プレポリマー（Ａ）セグメント及びプレポリマー（Ｂ）セグメントのランダムな分布（つまり、交互になっていない）を有するコポリマーを指す。

式（１）の加水分解性セグメントＲ^１－Ｈ－Ｒ^１は、プレポリマー（Ａ）の反応により得られる。

プレポリマー（Ａ）は、例えば、開環重合により調製してもよい。したがって、プレポリマー（Ａ）は、ジオール又は二酸化合物によって開始される開環重合によって調製される加水分解性コポリマーであってもよく、１つの実施形態においてはランダムなモノマー分布を有する。ジオール化合物は、１つの実施形態では、脂肪族ジオール又はＰＥＧの等の低分子量ポリエーテルである。ポリエーテルは、開始剤として使用することにより、プレポリマー（Ａ）の一部となり、さらにプレポリマー（Ａ）と混合することができ、したがって、式（１）において追加の親水性セグメントＲ^３を形成することができる。プレポリマー（Ａ）は、加水分解性ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ無水物又はこれらのコポリマーであってもよい。例えば、プレポリマー（Ａ）は、ジオール、ジカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成モノマーの反応生成物を含む。プレポリマー（Ａ）は、環状モノマー及び／又は非環状モノマーの反応生成物を含んでもよい。例示的な環状モノマーとしては、グリコリド、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、Ｄ、Ｌ－ラクチド、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５－ジオキセパン－２－オン、１，４－ジオキサン－２－オン（ｐ－ジオキサノン）及び／又はオキセパン－２，７－ジオン等の環状無水物が挙げられる。１つの実施形態では、ε－カプロラクトンが使用される。

３７℃未満のＴｇの要求を満たすためには、上述のモノマーのいくつか又はモノマーの組み合わせが他のものよりも好ましい。例えば、モノマーのε－カプロラクトンを含むプレポリマー（Ａ）は、１つの実施形態では、他の言及された環状コモノマー（グリコリド、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、Ｄ、Ｌ－ラクチド、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン及びこれらの組み合わせ）のいずれかと組み合わされる。これは、それ自体でＴｇを低下させ得る。あるいは、プレポリマーは、マルチブロックコポリマーのＴｇを低下させるのに十分な分子量を有するＰＥＧで開始されることができる。

プレポリマー（Ａ）がポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）を含む場合、ラクチドのＬ／Ｄ比は、１：１から離れていてもよい（つまり、５０／５０以外である）。例えば、８５／１５と１５／８５との間のＬ／Ｄ比は、完全に非晶性のホモポリマーを与える。さらに、一方の異性体（Ｌ又はＤ）が他方に対して過剰になると、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）のＴｇが上昇することが知られている。非晶質相を構築する上述の他のモノマーも、プレポリマー又はブロックを形成する結晶相中に少量存在してもよい。

さらに、プレポリマー（Ａ）は、エステル及び／又は無水物加水分解性部分を形成する、ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸）、二酸（例えば、グルタル酸、アジピン酸又はコハク酸、セバシン酸）、及びエチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオール又は１，６－ヘキサンジオール等のジオール等の、縮合（非環状）型のモノマー（の混合物）に基づくことができる。

プレポリマー（Ａ）の少なくとも一部が水溶性ポリマーに由来することが好ましい。水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等のポリエーテル；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリビニルカプロラクタム；ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ポリ－（ＨＥＭＡ））；ポリホスファゼン；ポリオルトエステル；ポリオルトエステルアミド、又はこれらのポリマーのコポリマーからなる群から選択される１種以上を含んでもよい。１つの実施形態では、プレポリマー（Ａ）の少なくとも一部は、ＰＥＧ由来である。

適切なプレポリマー（Ａ）セグメントのいくつかの非限定的な例としては、ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（グリコリド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（グリコリド）、及びポリ（ｐ－ジオキサノン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ｐ－ジオキサノン）が挙げられる。

任意の追加において、プレポリマー（Ａ）セグメントは、水溶性ポリマーの各側に、上述のモノマーの任意のコポリマーを含んでいてもよい。このようなプレポリマー（Ａ）セグメントのいくつかの非限定的な例としては、［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）］－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）］、［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－グリコリド）］－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－グリコリド）］、［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ｐ－ジオキサノン）］－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ｐ－ジオキサノン）］、［ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）］－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－［ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）］、［ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－ｐ－ジオキサノン）］－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－［ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－ｐ－ジオキサノン）］、及び［ポリ（グリコリド－ｃｏ－ｐ－ジオキサノン）］－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－［ポリ（グリコリド－ｃｏ－ｐ－ジオキサノン）］が挙げられる。

好適には、プレポリマー（Ａ）の総重量の、３０％以上、例えば、４０％以上、５０％以上、６０％以上、又は７０％以上が、水溶性ポリマーに由来する。好適には、プレポリマー（Ａ）の総重量の、９５％以下、例えば、９０％以下、又は８５％以下が、水溶性ポリマーに由来する。

プレポリマー（Ａ）は、ｐ－ジオキサノンをさらに含むことができる。プレポリマー（Ａ）セグメントにおけるｐ－ジオキサノンモノマーの導入は、マルチブロックコポリマー中に追加の結晶性を導入することができる。プレポリマー（Ａ）中のこのようなｐ－ジオキサノンモノマーの含有量は、プレポリマー（Ａ）の重量の、８０％以下、例えば、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、又は５％以下であってもよい。プレポリマー（Ａ）中のｐ－ジオキサノンモノマーの含有量は、０．１％以上、例えば、１％以上、又は２％以上であることができる。

プレポリマー（Ａ）は、５００ｇ／ｍｏｌ以上のＭｎを有することができ、別の実施形態では、１０００ｇ／ｍｏｌ以上、１５００ｇ／ｍｏｌ以上、又は２０００ｇ／ｍｏｌ以上であることができる。プレポリマーの長さは、良好な相分離形態並びに得られるコポリマーの良好な機械的及び熱的特性を得るために必要な程度に大きくなるように、選択しなければならない。典型的には、プレポリマー（Ａ）のＭｎは１００００ｇ／ｍｏｌ以下である。コポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量は、１つの実施形態では、マルチブロックコポリマーの総重量の５～９５％であり；別の実施形態では、コポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量は、１０～９０％、２５～８０％、４０～７０％、又は５０～６０％である。

式（１）のセグメントＲ^２は、ポリ（ｐ－ジオキサノン）由来のプレポリマー（Ｂ）を反応させて得てもよい。プレポリマー（Ｂ）中に存在する任意のさらなるモノマーは、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、ヒドロキシブチレート、グリコリド及びこれらの組み合わせから選択することができる。

プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。ポリ（ｐ－ジオキサノン）は、適切な触媒及び重合開始剤の存在下でｐ－ジオキサノンモノマーを反応させることにより、合成することができる。適切な重合開始剤は、本明細書に既に記載されているものである。

重合反応は、１０～１２０℃の温度で行ってもよく；別の実施形態では、前記反応は、５０～１００℃、６０～９５℃、７０～９０℃、又は７５～８５℃で行ってもよい。触媒は、重合反応を促進するのに有効な触媒であり、スズオクトエート（ｔｉｎ ｏｃｔｏａｔｅ）系触媒又はスズチタネート（ｔｉｎ ｔｉｔａｎａｔｅ）系触媒からなる群から適切に選択することができる。好適な触媒は、スズオクトエート（つまり、スズビス（２－エチルヘキサノエート）である。触媒に対するモノマーのモル比は、２００００以上であることができ、例えば、２１０００以上であることができる。触媒に対するモノマーのモル比は、３５０００以下であることができ、例えば、３４０００以下であることができる。反応は、１つの実施形態では窒素雰囲気下で行われる。

プレポリマー（Ｂ）セグメントは、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントＸのブロック長が７以上である。プレポリマー（Ｂ）は、１３００ｇ／ｍｏｌ以上、例えば、１５００ｇ／ｍｏｌ以上、２０００ｇ／ｍｏｌ以上、２２００ｇ／ｍｏｌ以上、又は２５００ｇ／ｍｏｌ以上の数平均分子量Ｍｎを有してもよい。プレポリマー（Ｂ）は、７２００ｇ／ｍｏｌ以下、例えば、５０００ｇ／ｍｏｌ以下、４５００ｇ／ｍｏｌ以下、４０００ｇ／ｍｏｌ以下、又は３２００ｇ／ｍｏｌ以下の数平均分子量Ｍｎを有してもよい。

プレポリマー（Ｂ）は、１８００ｇ／ｍｏｌ以上、例えば、２１００ｇ／ｍｏｌ以上、２６００ｇ／ｍｏｌ以上、又は３０００ｇ／ｍｏｌ以上の重量平均分子量Ｍｗを有することができる。プレポリマー（Ｂ）は、１００８０ｇ／ｍｏｌ以下、７０００ｇ／ｍｏｌ以下、例えば、６３００ｇ／ｍｏｌ以下、５６００ｇ／ｍｏｌ以下、又は４２００ｇ／ｍｏｌ以下の重量平均分子量Ｍｗを有することができる。

好適には、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の７０％以上が、ポリ（ｐ－ジオキサノン）であることができる。１つの実施形態では、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の８０％以上がポリ（ｐ－ジオキサノン）であることができる。別の実施形態では、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の、８５％以上、９０％以上、又は９５％以上がポリ（ｐ－ジオキサノン）であることができる。１つの実施形態では、Ｘセグメントの総重量の８０％以上がポリ（ｐ－ジオキサノン）である。別の実施形態では、Ｘセグメントの総重量の８５％以上、９０％以上、又は９５％以上が、ポリ（ｐ－ジオキサノン）である。１つの実施形態では、前記Ｘセグメントはポリ（ｐ－ジオキサノン）からなる。

コポリマー中のプレポリマー（Ｂ）の含有量は、マルチブロックコポリマーの総重量の１０～９０％であってもよい。コポリマー中のプレポリマー（Ｂ）の含有量は、例えば、マルチブロックコポリマーの総重量の、２５～９０％、２５～７０％、又は３０～５０％であることができる。このような含有量は、一般に、適用温度（つまり、医療用途では約３７℃）での良好な物理的（例えば、膨潤）及び分解特性を有する所望の材料をもたらす。

プレポリマーは、１つの実施形態では、反応性末端基を有する、直鎖状及びランダム（コ）ポリエステル、ポリエステル－カーボネート、ポリエーテルエステル、又はポリ無水物である。これらの末端基は、ヒドロキシル基又はカルボキシル基であってもよい。ジヒドロキシ終端コポリマーを有することが好ましいが、ヒドロキシ－カルボキシル基又はジカルボキシル基終端ポリマーも使用することができる。ポリマーが直鎖状でなければならない場合、開始剤として二官能性成分（ジオール）を用いて調製することができるが、３官能以上のポリオールを使用する場合には、星型ポリエステルを得ることができる。プレポリマー（Ａ）中のジオールは、脂肪族ジオール又は低分子量ポリエーテルであることができる。

開環重合によるプレポリマー合成は、１つの実施形態では、触媒の存在下で行われる。適切な触媒は、Ｍ／Ｉ＝５０００～３００００（Ｍ／Ｉは、開始剤に対するモノマーの比）のＳｎ（Ｏｃｔ）_２である。また、触媒なしで合成することも可能である。

ポリエステル、ポリカーボネート及びポリ無水物を調製するための条件は、当該技術分野で知られているものである。

本発明のマルチブロックコポリマーは、好適には、水溶性ポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）を、マルチブロックコポリマーの総重量の３～４５％、例えば、マルチブロックコポリマーの総重量の４～４０％含むことができる。

本発明のマルチブロックコポリマーは、好適には、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を、マルチブロックコポリマーの総重量の３０～７０％、例えば、マルチブロックコポリマーの総重量の３５～６５％、又は４０～６０％含むことができる。

本発明のコポリマーは、一般に直鎖状である。しかし、コポリマーを分枝状に調製することも可能である。本発明のこれらの非直鎖状コポリマーは、三官能（又はより高い官能性）の鎖延長剤、例えば、トリ－イソシアネートを用いることによって得てもよい。分岐コポリマーは、改善されたクリープ特性を示すことができる。

１つの実施形態では、本発明のマルチブロックコポリマーは、ポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマーであり、プレポリマー（Ａ）セグメントが、

及び

からなる群から選択される１種以上を含み、

前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、

をさらに含み、並びに

前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、

を含む。

前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、例えば、

又は

で表され、ここで、ｎが４～１１５であり、例えば、１３～７０又は２０～４６である。

１つの実施形態では、本発明の熱可塑性マルチブロックコポリマーは、［（Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）_ｑ］_ｒ［（Ｒ^４ _ｐＲ^５Ｒ^６ _ｐ）］_ｓで表され、ここで、Ｒ^１及びＲ^３が、独立して、

及び

からなる群から選択され、Ｒ^２が、

であり、並びにＲ^４及びＲ^６が、それぞれ、

である。

Ｒ^２部分の繰り返し数であるｎが、４～１２０であり；Ｒ^４及びＲ^６部分の繰り返し数であるｐが、７以上であり；（Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）ブロックの分子量であるｑが、４００～１００００ｇ／ｍｏｌであり；プレポリマー（Ｂ）セグメントに対するプレポリマー（Ａ）セグメントの比であるｒ／ｓが、０．１～２．５である。

この表記において、ｎはＲ^２部分の繰り返し数であり、ｑは（Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）ブロックの（数平均）分子量であり、ｒは（Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）_ｑブロックの重量パーセントであり、ｐはＲ^４及びＲ^６部分の繰り返し数であり、そして、ｓは（Ｒ^４ _ｐＲ^５Ｒ^６ _ｐ）ブロックの重量パーセントである。

好適には、ｎは、４～１２０、例えば、１３～７０、より好ましくは２０～４６であることができる。

好適には、ｐは、７以上、例えば、８以上、９以上、１０以上、１１以上１２以上、又は１４以上であることができる。ｐの上限はそれほど重要ではないが、例えば、３５以下、例えば、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下、又は１４以下であってもよい。

好適には、ｑは、４００～１００００ｇ／ｍｏｌ、例えば、６００～８０００ｇ／ｍｏｌ、１０００～６０００ｇ／ｍｏｌ、１２００～５０００ｇ／ｍｏｌ、１４００～４０００ｇ／ｍｏｌ、１６００～３０００ｇ／ｍｏｌ、又は１８００～２２００ｇ／ｍｏｌであることができる。

好適には、ｒは、２０～８０、例えば、３０～７５、４０～７０、又は５０～６５であることができる。

好適には、ｓは、２０～８０、例えば、２５～７０、３０～６０、又は３５～５０であることができる。

（Ｒ^４ _ｐＲ^５Ｒ^６ _ｐ）ブロック（プレポリマー（Ｂ）セグメントに相当）の数平均分子量は、１３００～７２００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１３００～５０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５００～４５００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２０００～４０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、２２００～３２００ｇ／ｍｏｌであることができる。

（Ｒ^４ _ｐＲ^５Ｒ^６ _ｐ）ブロック（プレポリマー（Ｂ）セグメントに相当）の重量平均分子量は、１８００～１００８０ｇ／ｍｏｌ、１８００～７０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、２１００～６３００ｇ／ｍｏｌ、２６００～５６００ｇ／ｍｏｌ、又は３０００～４２００ｇ／ｍｏｌであることができる。

さらなる態様において、本発明は、本発明の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを調製する方法に関し、前記方法は、多官能性鎖延長剤の存在下でのプレポリマー（Ａ）及びプレポリマー（Ｂ）の鎖延長反応を含み、これにより、ランダムにセグメント化されたマルチブロックコポリマーを得る。

構造（ＡＢ）_ｒ及び（ＡＢＣ）_ｒを有するセグメント化マルチブロックコポリマーは、セグメントＲ^１、Ｈ及びＲ^２、並びに、任意にＲ^３のハードセグメント及びソフトセグメントを形成するモノマーを含むプレポリマーの混合物を、１つの実施形態では、１，４－ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）又は他のジイソシアネート等の脂肪族分子である当量の多官能性鎖延長剤と、所望の比で鎖延長することによって調製することができる。構造（ＡＢ）_ｒ及び（ＡＢＣ）_ｒのセグメント化コポリマーは、１つの実施形態では、溶液中で調製される。好適には、プレポリマー（複数を含む）は不活性有機溶媒に溶解し、鎖延長剤は純粋に又は溶液で添加する。重合温度は、プレポリマーの最高相転移温度と同じか、又はそれより低くすることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とのカップリング反応は、１つの実施形態では溶液中で行う。全てジオール又は二酸終端である２つ（又は３つ）のプレポリマーは、それぞれ、二酸又はジオール終端の鎖延長剤と溶液中で混合してもよく、その後にＤＣＣを添加する。

重合は、０．１ｄｌ／ｇ以上のコポリマーの固有粘度（クロロホルム中で２５℃で測定）を得るのに十分な時間行う。低い重合温度及び短い重合時間は相分離形態が得られるようにエステル交換を防止し、モノマー分布はコポリマーを構築するプレポリマーにおけるものと同じである。これに対して、高分子量ランダムコポリマーは、プレポリマーの完全な組み込みを達成するために、より長い反応時間で調製しなければならない。より長い反応時間は、エステル交換反応を引き起こし、よりランダムな（つまり、よりブロック状でない）モノマー分布をもたらす。

バルクで鎖延長により得られた材料は、押出機中でその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で製造することもできる。

鎖延長剤が二官能性脂肪族分子であり、プレポリマーが直鎖状である場合、直鎖状コポリマーが作られる。一方の反応物（鎖延長剤又は少なくとも１つのプレポリマーのいずれか）又は両方が、２つより多い官能基を有する場合、十分に低い変換率で分岐構造を得ることができる。鎖延長剤は、二官能性脂肪族鎖延長剤であることができ、１つの実施形態では、例えば１，４－ブタンジイソシアネート等のジイソシアネートであってもよい。

結晶相及び非晶質相を形成するプレポリマー又はモノマーの組み合わせは、所望の分解、膨潤、物理的及び熱的特性を有する相分離セグメント化若しくはブロックコポリエステル又はポリエステルカーボネートを得るように選択される。典型的には、固有粘度は、０．１ｄｌ／ｇ超、１０ｄｌ／ｇ未満（クロロホルム中で２５℃で測定）であり、１つの実施形態では０．１～２ｄｌ／ｇの間であり、別の実施形態では０．２～１ｄｌ／ｇの間である。

さらなる態様において、本発明は、生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを調製する方法に関し、前記方法は：
ｉ）多官能性鎖延長剤の存在下で、プレポリマー（Ａ）及びプレポリマー（Ｂ）の鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記鎖延長剤が、ジカルボン酸、ジイソシアネート、又はジオールで終端されている、又は
ｉｉ）カップリング剤を用いて鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記カップリング剤が、１つの実施形態では、ジシクロヘキシルカルボジイミドである、
を含み、
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
Ｙが、重合開始剤であり、及び
Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が７以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである。

マルチブロックセグメント化コポリマーは、例えば、溶媒抽出／蒸発系の乳化プロセス、押出、成形、溶媒キャスティング、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、エレクトロスピニング、又は凍結乾燥の任意の公知の技術を用いて、様々な形状及び寸法の製剤に形成することができる。後者の技術は、多孔質材料を形成するために用いられる。多孔性は、共溶媒、非溶媒及び／又は浸出物を添加することにより調整することができる。コポリマーは、マイクロスフェア、マイクロ粒子、ナノスフェア、ロッド、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、プラグ、コーティング及び他の物品（固体又は多孔質）に加工することができる。製品は、固体、中空又は（ミクロ）多孔質のいずれであってもよい。例えば、創傷治療、皮膚回復、神経再生、人工血管、薬物送達、半月板再建、組織工学、外科用デバイスのコーティング、靭帯及び腱の再生、歯科及び整形外科的修復の用途のために、広範な生物医学的インプランを製造することができる。コポリマーは、単独で使用することができ、又は、他の吸収性又は非吸収性ポリマーでブレンドし、及び／又は共押出することができる。

さらに、コポリマーは、例えば、マイクロスフェア、ナノ粒子、固体インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、プラグ、及び他の構成の形態で、例えば、薬物送達のために医薬用途で用いることができる。

以下の実施例に示すように、本発明の材料は、先行技術に記載されたコポリマーに比べて、熱的特性、機械的特性、加工特性を含む改善された特性を有する。

さらに別の態様において、本発明は、少なくとも１種の生物活性化合物（例えば、生物的に活性な小分子、タンパク質又はペプチド）をホストに送達するための組成物であり、マトリクス中にカプセル化された少なくとも１種の生物活性化合物を含み、前記マトリクスが、本明細書に記載の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを少なくとも１種含む、組成物に関するものである。

本発明の生分解性マルチブロックコポリマーは、ポリペプチドの送達手段として特に適しており、ポリペプチドをマトリクスからその環境（例えば、対象の体内）へ制御放出することを可能にする。

本発明のマルチブロックコポリマーは、特定の用途のための送達組成物の放出特性を調整するための多くの選択肢を有する。生物活性化合物の放出速度は、例えば、次のようにして増加させることができる。
・プレポリマー（Ａ）の分子量を一定にして、プレポリマー（Ａ）中の水溶性ポリマーの分子量を増加させること
・プレポリマー（Ａ）とプレポリマー（Ｂ）とのモル比を増加させること
・例えば、Ｄ、Ｌ－ラクチド又はグリコリドでε－カプロラクトンを置換することにより、又は、Ｄ、Ｌ－ラクチドをグリコリドで置換することにより、プレポリマー（Ａ）において分解がより速いポリマーを与えるモノマー含有量を増加させること
・プレポリマー（Ａ）とプレポリマー（Ｂ）とのモル比を一定にして、プレポリマー（Ｂ）の分子量を減少させること（これにより、プレポリマー（Ａ）の重量百分率が増加し、さらにプレポリマー（Ｂ）のＴｍ及び存在する結晶相の総量が減少する）
・水溶性ポリマーの分子量、及びプレポリマー（Ａ）とプレポリマー（Ｂ）とのモル比を一定にして、プレポリマー（Ａ）の分子量を減少させること、及び／又は
・水溶性ポリマーに由来する追加の第３のセグメントを使用することにより、水溶性ポリマーの含有量を増加させること

放出速度は、上述の変更と逆の変更によっても、次のようにしても、減少させることができる。
・セグメントＢのＴｍを増加させること
・水溶性ポリマージオールに由来する追加の第３のセグメントを使用することにより、鎖延長剤としてジイソシアネートを使用し、水溶性ポリマーの含有量を一定に保持又は減少させること。第３のセグメント中の水溶性ポリマーは、プレポリマー（Ａ）中の水溶性ポリマーのより速く分解するエステル結合と比較して、ゆっくりと分解するウレタン結合を有するマルチブロックコポリマー中に構築される。

例えば、［ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］、［ポリ（グリコリド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（グリコリド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］、又は［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］、又は［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マトリクスのマルチブロックコポリマーマトリクス中に含まれ得る生物活性化合物は、非ペプチド、一般に１０００Ｄａ以下の分子量を有する非タンパク質低分子薬剤、及び生物活性ポリペプチドを含むが、これらには限定されない。

低分子薬剤がマルチブロックコポリマーマトリクス（例えば、［ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］、［ポリ（グリコリド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（グリコリド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］、［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］、又は［ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マトリクス）に含まれる場合、コポリマーのＰＥＧ成分は、１つの実施形態では２００～１５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、別の実施形態では６００～１０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、コポリマー中に、コポリマーの総重量の５～２０％、又はコポリマーの総重量の５～１０％の量で存在する。少なくとも１種の低分子薬剤分子は、マトリクス中に、マトリクスと前記少なくとも１種の低分子薬剤分子との合計重量の０．１～８０％の量で存在してもよく、１つの実施形態では１．０～４０％でもよく、別の実施形態では５～２０％でもよい。マルチブロックコポリマーの親水性を高め、これにより、コポリマーの分解速度及び組み込まれた生物活性化合物の放出速度を増加させることが望まれる場合には、親水性プレポリマー（Ａ）セグメントのＤ、Ｌ－ラクチドの一部又は全部をグリコリドで置換することにより、及び／又は、高分子量のＰＥＧ成分を用いることにより、又はプレポリマー（Ａ）セグメント中のＰＥＧ成分の重量分率を増加させることにより、コポリマーを変更してもよい。ポリマーの親水性を低下させ、これにより、コポリマーの分解速度及び組み込まれた生物活性化合物の放出速度を低下させることが望まれる場合、親水性プレポリマー（Ａ）セグメントのＤ、Ｌ－ラクチドの一部又は全部をε－カプロラクトンで置換することにより、及び／又は、低分子量のＰＥＧ成分を用いることにより、又はプレポリマー（Ａ）セグメント中のＰＥＧ成分の重量分率を減少させることにより、コポリマーを変更してもよい。

ポリペプチドは、ペプチド結合により連結されたアミノ酸からなる。短いポリペプチドはペプチドとも呼ばれ、より長いポリペプチドは典型的にはタンパク質と呼ばれる。１つの慣例として、構成アミノ酸から合成して作られるのに十分に短いポリペプチド鎖は、タンパク質ではなくペプチドと呼ばれる。しかし、より優れた合成技術の出現により、ユビキチンのような完全なタンパク質を含む、数百個のアミノ酸のポリペプチドを作ることができる。別の慣例では、約５０個のアミノ酸の長さで非公式に区分する。この定義は、やや無作為である。アルツハイマー病に関連するアミロイドベータペプチドのような長いポリペプチドはタンパク質とみなすことができ、インスリンのような小さなタンパク質はペプチドとみなすことができる。いずれにしても、当業者は、本質的に任意の種類のポリペプチドがカプセル化されることができ、その後、コポリマーマトリクスから放出されることができることを理解するであろう。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、生物活性ペプチド又は生物活性タンパク質を含む。

ポリペプチド（複数を含む）の大きさは異なっていてもよい。１つの実施形態では、ポリペプチドは１００００Ｄａ以下の分子量を有する。このような大きさのポリペプチドは、プレポリマー（Ａ）のセグメントとして、及び／又は追加のプレポリマーとして、ＰＥＧを含むコポリマーのマトリクス中にカプセル化されるのに特に適しており、前記ＰＥＧは、数平均分子量が４００～３０００ｇ／ｍｏｌであり、又は、別の実施形態では６００～１５００ｇ／ｍｏｌである。代替的に又は追加的に、前記ＰＥＧは、コポリマーの総重量の５～６０％の量で、又は別の実施形態では５～４０％の量で、存在することができる。

別の実施形態では、前記ポリペプチドは１００００Ｄａ以上の分子量を有する生物活性タンパク質である。これらのより大きなポリペプチドは、１つの実施形態では、プレポリマー（Ａ）のセグメントとして及び／又は追加のプレポリマーとして、ＰＥＧを含むコポリマーのマトリクス中にカプセル化され、前記ＰＥＧは、数平均分子量が６００～５０００ｇ／ｍｏｌであり、又は、別の実施形態では１０００～３０００ｇ／ｍｏｌである。代替的に又は追加的に、前記ＰＥＧは、コポリマーの総重量の５～７０％の量で、又は別の実施形態では１０～５０％の量で、存在することができる。

本発明の組成物は、任意の望ましい外観又は形状を有することができる。１つの実施形態では、本発明のマルチブロックコポリマーは、マイクロスフェア、マイクロ粒子、スプレー、インプラント、コーティング、ゲル、フィルム、ホイル、シート、膜又はロッドの形態で加工される。

１つの特定の態様は、マイクロスフェアの形態の組成物に関する。一般にマイクロスフェアは、１０００μｍ未満の直径を有する微細球状粒子であり、生物活性化合物を含む。マイクロスフェアは、ポリマーマトリクス全体に生物活性化合物が溶解又は分散した、均質な又はモノリシックなマイクロスフェアであってもよい。マイクロスフェアは、生物活性化合物が単核又は多核の状態でポリマーに囲まれたリザーバ型のものであることも可能である。生物活性化合物が低分子の水溶性薬物である場合、薬物は、まず、疎水性又は親油性の賦形剤中に分散されてもよく、次に、この混合物は、ポリマーマトリクス中に粒子、液滴、又はマイクロ懸濁液の形態で分散される。そして、マイクロスフェアをエマルションから形成することができる。

マイクロスフェアは、液滴形成、溶媒抽出／蒸発、噴霧乾燥又は噴霧凍結乾燥技術を含む当業者に公知の技術によって調製され得るが、これらには限定されない。

１つの実施形態では、マイクロスフェアは、マルチブロックコポリマーをジクロロメタン等の有機溶媒に溶解することと、マルチブロックコポリマー溶液をポリビニルアルコール等の乳化剤を含む水相中で乳化することとを含む溶媒抽出／蒸発技術によって調製される（特にＯｋａｄａ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．１９９７，２８（１），４３－７０に記載されているように）。

このようにして形成されたマイクロスフェアの粒径、多孔度、薬物担持等の特性は、水性ポリビニルアルコール相の粘度又は濃度、マルチブロックコポリマー溶液の濃度、活性水溶液に対するジクロロメタンの比、ポリビニルアルコール相に対する１次エマルションの比、及び撹拌速度のようなプロセスパラメータに依存する。

マイクロスフェアが噴霧乾燥法により形成される場合には、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、溶液の総重量の０．５～５％、１つの実施態様では約２％、の低濃度のマルチブロックコポリマーを使用する。一般に、噴霧乾燥は、多孔質の不規則な形状の粒子を形成することになる。

マイクロスフェアが形成されるときに、生物活性化合物がマイクロスフェア又はマイクロ粒子にカプセル化される。一般に、溶媒抽出／蒸発技術を用いて親油性化合物をカプセル化する場合、まず、化合物をジクロロメタン又は酢酸エチル等の有機溶媒中でマルチブロックコポリマーの溶液に溶解させる。次いで、有機溶液をポリビニルアルコール水溶液中で乳化し、水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルションを得る。次いで、有機溶媒を水相に抽出し蒸発させて、マイクロスフェアを凝固させる。

一般に、溶媒蒸発技術を用いて水溶性化合物をカプセル化する場合には、化合物の水溶液を、まず、ジクロロメタン等の有機溶媒中でマルチブロックコポリマーの溶液中に乳化させる。次いで、この１次エマルションをポリビニルアルコール水溶液中で乳化し、水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型エマルションを得る。次いで、Ｏ／Ｗプロセス経路と同様に、ジクロロメタン又は酢酸エチル等の有機溶媒を抽出し、マイクロスフェアを凝固させる。あるいは、有機溶媒中でマルチブロックコポリマーの溶液中に水溶性薬剤を直接分散させてもよい。次いで、ポリビニルアルコール等の界面活性剤を含む水溶液中で、得られた分散液を乳化し、水中油中固体（Ｓ／Ｏ／Ｗ）型エマルションを得る。次いで、Ｏ／Ｗプロセス経路と同様に、有機溶媒を抽出し、マイクロスフェアを凝固させる。

Ｗ／Ｏ／Ｗ及びＳ／Ｏ／Ｗ乳化経路を用いて水溶性化合物をカプセル化する場合には、十分なカプセル化効率でマイクロスフェアを得ることが困難な場合がある。化合物の水溶性特性により、化合物の一部がポリビニルアルコール水溶液等の水性抽出媒体に失われる可能性がある。内水相中の化合物が外水相へ拡散するのを抑えるために、内水相においてゼラチン等の増粘剤を使用してもよい。また、外水相中での化合物の溶解度を低下させるために、外水相に添加剤を添加してもよい。この目的のために、塩を使用してもよく又はｐＨを調整してもよい。

油中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｏ）又は油中油中固体（Ｓ／Ｏ／Ｏ）乳化経路は、十分なカプセル化効率でマイクロスフェアを得るための興味深い代替手段を提供する。Ｗ／Ｏ／Ｏプロセスにおいて、生物活性化合物は、Ｗ／Ｏ／Ｗプロセスと同様に、水溶液中に溶解され、典型的にはジクロロメタン又は酢酸エチル等の有機溶媒中でポリマーの溶液で乳化される。次いで、シリコンオイル等のポリマー沈殿剤を撹拌しながらゆっくりと添加して初期マイクロ粒子を形成し、その後、これをヘプタン又はヘキサンに注いでシリコーンオイル及び有機溶媒を抽出し、マイクロスフェアを凝固させる。マイクロ粒子を真空濾過により回収し、追加の溶媒でリンスし、真空下で乾燥してもよい。Ｓ／Ｏ／Ｏ乳化経路において、生物活性化合物は、Ｓ／Ｏ／Ｗプロセスと同様に、ジクロロメタン又は酢酸エチル等の有機溶媒中でポリマーの溶液中に固体粉末として分散される。次いで、シリコンオイル等のポリマー沈殿剤を撹拌しながらゆっくりと添加して初期マイクロ粒子を形成し、その後、これをヘプタン又はヘキサンに注いでシリコーンオイル及びジクロロメタンを抽出し、マイクロスフェアを凝固させる。

マイクロスフェアへの加工中のタンパク質活性の損失を防止するために、安定剤をタンパク質の水溶液に添加してもよい。このような安定剤の例としては、ポリビニルアルコール、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）／ポリソルベータム（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｕｍ）、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、並びにトレハロース、イヌリン及びスクロース等の炭水化物が挙げられる。

噴霧乾燥技術を用いる場合には、上述したように、塩化メチレン等の有機溶媒中でコポリマーの溶液中において、化合物の水溶液を乳化する。次いで、噴霧乾燥機を用いて油中水型エマルションを噴霧乾燥する。

さらなる実施形態では、本発明の組成物は、コーティング、注入可能なゲル、インプラント（注入可能なインプラント等）、又はコーティングしたインプラントの形態である。コーティングの形態の組成物は、例えば、血管若しくは尿路ステント、整形外科用プロテーゼ、又は眼用インプラント等の医療用インプラント上に薬物溶出コーティングとして適用され得る。

生物活性化合物は、押出により注入可能な固体インプラントに配合してもよい。典型的には、化合物及びマルチブロックコポリマー粉末は物理的に混合され、得られた粉末ブレンドが押出機に導入された後、加熱及び加工されて、小径の円筒形ロッド等の所望の形状及び寸法を有する製剤を得る。化合物及びマルチブロックコポリマー粉末を物理的に混合する代わりに、化合物及びポリマーを適切な溶媒に共溶解してもよく、又は適切な溶媒中でポリマー溶液中の化合物分散液を調製してもよく、次いで、凍結乾燥し、凍結乾燥した粉末を押出してもよい。後者は、一般にインプラントのブレンド均質性及び含有量均一性を改善する。

さらに別の態様では、本発明は、生物活性化合物をこれを必要とする対象に送達する方法に関し、前記方法は、本明細書で定義される組成物の有効量を前記対象に投与することを含む。

対象は、典型的には哺乳動物、好ましくはヒトである。しかし、本発明の獣医学的な使用も包含される。前記方法は、治療、予防、及び／又は美容の目的を有することができる。状況に応じて、任意の適切な投与形態を選択することができる。例えば、投与は、組成物の非経口、経口、動脈内、関節内、静脈内（ｉｎｔｒａ－ｖｅｎａｌ）、眼内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、腹腔内、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、膣内、直腸、局所又は皮下投与を含んでもよい。１つの実施形態では、本発明は、目的の生物活性ポリペプチドをこれを必要とする対象に送達する方法を提供し、前記方法は、本発明の組成物の有効量を前記対象に投与することを含み、前記組成物は、マイクロスフェア、注入可能なインプラント、又はｉｎ ｓｉｔｕ形成ゲルの形態であり、前記組成物は、眼内、動脈内、筋肉内、又は皮下に投与される。

局所投与のために、マイクロスフェアは、ゲル、クリーム、又は軟膏中に含まれていてもよく、所望であればバリアで被覆されていてもよい。したがって、マイクロスフェアは、乾癬、湿疹、脂漏症、及び皮膚炎等の皮膚疾患の治療に用いられる１種以上の生物活性化合物を含んでいてもよい。

別の実施形態では、マイクロスフェアは、ヒアルロン酸ゲル又は高分子多糖体ゲル等のゲル中に含まれていてもよい。このような実施形態は、特に、手術中及び手術後等における非経口用途に適用可能である。

注射により投与する場合には、マイクロスフェアは、水、生理食塩水（例えば、０．９％）等の医薬担体、又は０．１～０．５％ｗ／ｖの量の界面活性剤を含む溶液中に含まれていてもよい。用いられ得る界面活性剤の例としては、Ｔｗｅｅｎ ８０界面活性剤が挙げられるが、これに限定されない。前記医薬担体は、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の増粘剤をさらに含んでもよい。

このようなマイクロスフェアは、許容可能な医薬担体と組み合わせて投与される場合には、カプセル化された生物活性化合物に応じて、様々な疾患又は障害の治療に使用され得る。

１つの態様では、本明細書において提供されるのは、本明細書で提供されるポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマー（ＰＥＥ－ＭＢＣＰ）を含む注入可能な送達システムである。

ＰＥＥ－ＭＢＣＰは、インプラントの形態であることができる。このようなインプラントは、マイクロスフェア、ロッド、フィルム、ＰＥＥ－ＭＢＣＰデポー、又はこれらの複数種類であってもよい。ＰＥＥ－ＭＢＣＰは、各々の直径が２０μｍ以上の複数のポリマーマイクロスフェアの形態であってもよく、前記ポリマーマイクロスフェアは、本明細書に記載のＰＥＥ－ＭＢＣＰを含む。ポリマーマイクロスフェアは、直径が２０μｍ以上８０μｍ以下であることができ、例えば、直径が３０μｍ以上７０μｍ以下であることができる。ポリマーマイクロスフェアは、約２５％の変動係数を有する単分散であってもよい。注入可能な送達システムは、治療剤又はその薬学的に許容される塩をさらに含んでもよい。治療剤は、小化学物質、タンパク質、抗体、ペプチド若しくはオリゴヌクレオチド、又はこれらの組み合わせであってもよい。加えて、注入可能な送達システムは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。注入可能な送達システムの一例は、ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）プレポリマー（Ａ）ブロックと、分子量が約２５００ｇ／ｍｏｌのポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマー（Ｂ）ブロックとを、６０／４０重量％のブロック比で組み合わせて（６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２５とも略す）構成されたＰＥＥ－ＭＢＣＰを含み、これは、任意に、小化学物質、タンパク質、抗体、ペプチド若しくはオリゴヌクレオチド、又はこれらの組み合わせを有効成分として含有し得る。

本発明は、様々な実施形態、組成物及び方法を参照して説明されてきた。当業者は、様々な実施形態、組成物及び方法の特徴を互いに組み合わせることができることを理解する。

本明細書で引用されている全ての参考文献は、各参考文献が個別にかつ具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により完全に組み込まれている。

本発明を説明する文脈（特に、特許請求の範囲の文脈）における用語「１つの（ａ、ａｎ、及びｔｈｅ）」及び同様の指示対象の使用は、本明細書で別途示されるか又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈される。「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（つまり、「含むが、これに限定されない」を意味する）として解釈される。本明細書での値の範囲の記載は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内にある各別個の値を個別に参照する省略表現方法としての役割を果たすことを単に意図しており、各別個の値は、本明細書に個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な文言（例えば、「等」）の使用は、単に、本発明をより理解しやすくすることを意図しており、別段の記載がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書のいかなる文言も、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須なものとして示すと解釈されるべきではない。説明及び添付の特許請求の範囲の目的のために、別段の記載がない限り、量、数量、割合等を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって変更されると理解されるべきである。また、全ての範囲は、開示されている最大点及び最小点の任意の組み合わせを含み、本明細書に具体的に列挙されていても、されていなくてもよい、任意の中間範囲を含む。

明確性及び簡潔な説明の目的で、本明細書では、同一又は別個の実施形態の一部として特徴が記載されているが、本発明の範囲は、記載されている特徴の全部又は一部の組み合わせを有する実施形態を含み得ると理解される。

本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。

以下の実施例では、様々な生分解性半結晶性の相分離したマルチブロックコポリマーを合成し、それらの処理、薬物放出特性及び侵食特性について評価した。ポリマーは、融点（Ｔｍ）を有する結晶性ｐ－ジオキサノン系ハードプレポリマー（Ｂ）セグメントと、生理的条件下で３７℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する親水性ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）系プレポリマー（Ａ）セグメントとから構成された。以下の例において、ＰＥＧは、その分子量（ＭＷ）で示される。例えば、ＰＥＧ_１０００は、Ｍｗ１０００ｇ／ｍｏｌのＰＥＧを指す。

実施例１

ＰＬＧＡポリマーは、薬物の徐放に最も頻繁に使用され、体内で安全であることが臨床的に証明されている。ＰＬＧＡポリマーはかなり汎用性があり、それらの物理化学的特性を異なる薬物送達ニーズに適合するように調整することができるものの、それらの適合性はタンパク質送達に制限されることが示されている。タンパク質の安定性は、（１）ポリマーの疎水性により、（２）任意のカプセル化タンパク質の分解及び生物活性の喪失を引き起こし得るｉｎ ｓｉｔｕ ｐＨの低下をもたらす、ポリマーマトリクス内での酸性分解生成物の形成及び酸性分解生成物の蓄積により、依然としてＰＬＧＡでタンパク質を送達する際の主要な障害である。タンパク質は、（３）ＰＬＧＡマトリクス内の脱アミノ化又はアシル化によって化学的に修飾されていることも示されている。したがって、ＰＬＧＡを用いた送達システムは、（４）タンパク質凝集及び（５）望ましくない放出動態を含む、上述した全ての問題に関連している。

国際公開第２０１２／００５５９４号及び国際公開第２０１３／０１５６８５号に開示されている生分解性の相分離したセグメント化マルチブロックコポリマー（ＳｙｎＢｉｏｓｙｓ，ＩｎｎｏＣｏｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂ．Ｖ，フローニンゲン，オランダ）は、３～６ヶ月までの長期間にわたって、構造的に無傷で生物学的に活性なペプチド及びタンパク質を送達するために開発された。ＳｙｎＢｉｏｓｙｓマルチブロックコポリマーは、典型的には、Ｄ、Ｌ－ラクチド、グリコリド、ε－カプロラクトン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む一般的に用いられるモノマーが低分子量ポリマー（プレポリマー）へと共重合した２種の異なるブロックから構成され、これらは、ジイソシアネート、典型的には１，４－ブタンジイソシアネートと共に連結されている。例えば、親水性非晶質及び疎水性結晶ドメインの２種の化学的及び物理的に異なるプレ－ポリマーブロックを用いることにより、ペプチド及びタンパク質を含む薬物の長期放出のための機構を提供する相分離したセグメント化マルチブロックコポリマーが得られる。親水性の非晶性ブロックは、典型的には、水性条件下でのマルチブロックコポリマーの膨潤につながるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を高含有量で含む。疎水性結晶性ブロックは、物理的架橋として作用する。

国際公開第２０１２／００５５９４号に開示されているように、疎水性のポリ（ε－カプロラクトン）系結晶性ブロックを含む親水性の相分離したセグメント化マルチブロックコポリマーは、熱溶融押出によりインプラントに加工された場合にペプチド及びタンパク質の長期徐放を可能にした（Ｓｔａｎｋｏｖｉｃら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１３，４９（４），５７８－５８７）。国際公開第２０１３／０１５６８５号に開示されているように、疎水性のポリ（Ｌ－ラクチド）系結晶性ブロックを含む親水性の相分離したセグメント化マルチブロックコポリマーは、タンパク質送達に関して非常に有益な特性を有することが既に示された。特に、ポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ－ポリ（ε－カプロラクトン）系親水性ブロックとポリ（Ｌ－ラクチド）系結晶性ブロックとを組み合わせて構成されるマルチブロックコポリマー（ＰＣＬマルチブロックコポリマー）は、マイクロ粒子に処方した場合には、構造的に無傷な生物製剤の長期徐放を可能にする有望な特性を示すことが見出された（Ｔｅｅｋａｍｐら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１７，５３４（１－２），２２９－２３６；Ｔｅｅｋａｍｐら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１８，２６９，２５８－２６５；Ｓｃｈｅｉｎｅｒら，ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２０１９，４（７），１１４８１－１１４９２）。

４０００ｇ／ｍｏｌの分子量（Ｍｎ）を有する結晶性ポリ（Ｌ－ラクチド）ブロック（ＬＬ４０と略す）と２０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する親水性ポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ１０００－ポリ（ε－カプロラクトン）ブロック（ＣＰ１０Ｃ２０と略す）とを２０／８０（２０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０）から５０／５０（５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０）までの様々なブロック比で組み合わせて構成されたＰＣＬマルチブロックコポリマー、及びＬＬ４０と４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する親水性ポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ３０００－ポリ（ε－カプロラクトン）ブロック（ＣＰ３０Ｃ４０と略す）とを３０／７０（３０ＣＰ３０Ｃ４０－ＬＬ４０）又は５０／５０（５０ＣＰ３０Ｃ４０－ＬＬ４０）の重量比で組み合わせて構成されたＰＣＬマルチブロックコポリマーは、例えば、ゴセレリン、リゾチーム、ウシ血清アルブミン、インスリン様成長因子－１、肝細胞成長因子、及び血管内皮成長因子等の様々な分子サイズの生物製剤の徐放送達に適していることが見出された。

残念ながら、５０ＣＰｌ０Ｃ２０－ＬＬ４０系マイクロスフェアは、非常にゆっくりと分解することが見出された。実験データの外挿に基づき、５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０マイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食時間は、３～４年と予測され（図１）、ｉｎ ｖｉｖｏでは少なくとも１４～１６ヶ月と予想される。ＰＣＬマルチブロックコポリマーの遅い侵食は、２０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０及び３０ＣＰ３０Ｃ４０－ＬＬ４０等の他のＰＣＬマルチブロックコポリマーについて確認され、結晶性ポリ（Ｌ－ラクチド）ブロックの遅い加水分解に起因していた。

ＳｙｎＢｉｏｓｙｓＰＣＬマルチブロックコポリマーの再設計は、ポリマーの侵食時間を減少させ、繰り返し投与の際にポリマーの蓄積を回避し、長期の局所認容性を改善するために実施した。侵食速度を増大させるために、ＣＰ１０Ｃ２０非晶性ブロック及び結晶性ＬＬ４０ブロックの両方を変更した。結晶性ＬＬ４０ブロックは、１）Ｄ－ラクチドによるＬ－ラクチドの部分的置換（Ｌ－ＭＢＣＰコンセプト）、２）結晶性Ｌ－ラクチドブロックの合成のためのより親水性の開始剤の使用（Ｉ－ＭＢＣＰコンセプト）、３）Ｌ－ラクチド及びＤ－ラクチドからなる短いステレオコンプレックス結晶性ブロックの使用（ＳＣ－ＭＢＣＰコンセプト）、及び４）ジオキサノンによるＬ－ラクチドの完全な置換（Ｄ－ＭＢＣＰコンセプト）によって、変更した。非晶性ＣＰ１０Ｃ２０ブロックは、ＰＥＧの重量分率及び分子量、ポリ（ε－カプロラクトン）鎖の長さの変更、並びにＤＬ－ラクチドによるε－カプロラクトンの部分的置換により、変更した。最後に、非晶性ブロックと結晶性ブロックとの比（ブロック比）を変更した。

Ｌ－ＭＢＣＰポリマー

合成された様々なＬ－ＭＢＣＰ系ポリマーを表１に列挙する。表は、Ｄ－ラクチド／Ｌ－ラクチド比が０／１００（ＰＣＬ０５）、１／９９、４／９６及び７／９３ｍｏｌ／ｍｏｌである結晶性ラクチド系結晶性ブロックを、ＤＬ－ラクチド／ε－カプロラクトン比（Ｌ／ｃ比）が０／１００、５／９５、及び１５／８５ｍｏｌ／ｍｏｌである非晶性ＣＰ１０Ｃ２０又はポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ１０００－ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－ε－カプロラクトン）プレポリマー（ＬＣＰ１０ＬＣ２０で鎖延長することで調製したＬ－ＭＢＣＰポリマーを示す。

Ｉ－ＭＢＣＰポリマー

より親水性のＬ－ラクチド系結晶性ブロックを調製するために、１，４－ブタンジオールの代替物として、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）及びトリエチレングリコール（ＴＥＧ）を開始剤として使用した。ＤＥＧ及びＴＥＧで開始したＬＬ４０プレポリマーブロックをＣＰ１０Ｃ２０又はＬＣＰ１０ＬＣ２０のいずれかと組み合わせた。表２は、ＤＥＧ及びＴＥＧ系のＩ－ＭＢＣＰポリマーを列挙する。

Ｄ－ＭＢＣＰポリマー

Ｌ－ラクチド系結晶性ブロックの代替物として、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を評価した。ポリ（ｐ－ジオキサノン）は、結晶性ポリエステルであるが、ポリ（Ｌ－ラクチド）よりも親水性が高い。低分子量のポリジオキサン系プレポリマーを合成し、ＣＰ１０Ｃ２０並びに様々なＰＥＧ分子量及びポリ（ε－カプロラクトン）鎖長を有する代替のカプロラクトン－ＰＥＧ系プレポリマーで鎖延長した。表３は、調製された様々なＤ－ＭＢＣＰポリマーを列挙する。

ＳＣ－ＭＢＣＰポリマー

ＳＣ－ＭＢＣＰポリマーは、低分子量Ｄ－ラクチドプレポリマー（ＤＬ１５、ＤＬ２０）とＬ－ラクチドプレポリマー（ＬＬ１５、ＬＬ２０）との５０／５０重量％混合物で、非晶性プレポリマーを鎖延長させることによって得た。Ｄ－ラクチドブロック及びＬ－ラクチドブロックは、ステレオコンプレックス化により高結晶性ブロックを形成する。ＤＬ１５／ＬＬ１５又はＤＬ２０／ＬＬ２０プレポリマー混合物を、ＣＰ１０Ｃ２０、ＬＣＰ１０ＬＣ２０及びＰＥＧ６００からなる低分子量非晶性プレポリマーと組み合わせた（ＣＰ６Ｃ１２、ＬＣＰ６ＬＣ１２）（表４）。

合成したＬ－ＭＢＣＰ、Ｉ－ＭＢＣＰ、ＳＣ－ＭＢＣＰ及びＤ－ＭＢＣＰポリマーは、ポリマーのみのマイクロスフェアへの加工性（粒径分布、顕微鏡像、粘着性、凝集の欠如）について評価した。マイクロスフェアへと良好に加工可能なポリマーのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食動態についてさらに評価した。

マイクロスフェアの粒径分布をレーザー回折により測定した。マイクロスフェアを透過率が７０～９０％の範囲内になるまで水中に懸濁させ、懸濁液の粒径分布を１０ｎｍ～５０００μｍの範囲内で測定した。マイクロスフェアの表面形態を、ＪＥＯＬ ＪＣＭ－５０００ネオスコープを用いて走査電子顕微鏡観察により評価した。少量のマイクロスフェアをカーボン導電性テープに付着させ、金で３分間被覆した。１０ｋＶ電子ビームを用いて試料を撮像した。

非担持ポリマーのみのマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食を１００ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．４（１０ｍｌ中に９０～１００ｍｇのマイクロスフェア）で測定した。試料は３７℃でインキュベートした。各サンプリング点において、マイクロスフェアを採取し、凍結乾燥し、秤量した。

ほとんどのポリマーは、加工性に優れ、狭い粒径分布を有するマイクロスフェアの調製を可能にした。しかし、Ｌ－ＭＢＣＰ、Ｉ－ＭＢＣＰ及びＳＣ－ＭＢＣＰファミリーのポリマーは、非常に遅いｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食を示した（図２）。一方で、親水性ポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ－ポリ（ε－カプロラクトン）ブロックと組み合わされた、プレポリマー（Ｂ）セグメント中のＰＬＬＡのポリ（ジオキサノン）置換に基づく全てのマルチブロックコポリマー（ＰＣＤマルチブロックコポリマー）は、他の全てのマルチブロックコポリマーと比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで著しく速く侵食されることが見出された（図３）。

ＰＣＤマルチブロックコポリマーの有望なｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食特性は、ポリ（Ｌ－ラクチド）系プレポリマー（Ｂ）セグメントをポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマー（Ｂ）セグメントで置換することに起因していた。

以下の実施例では、融点（Ｔｍ）を有する結晶性ポリ（ｐ－ジオキサノン）系ハードプレポリマー（Ｂ）セグメントと、生理的条件下で３７℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する親水性ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）系プレポリマー（Ａ）セグメントとからなる様々な生分解性半結晶性の相分離したマルチブロックコポリマーを合成して、薬物担持マイクロ粒子及びインプラントへの加工、薬物放出特性、並びに侵食特性について評価した。

実施例２

この実施例は、プレポリマー及びマルチブロックコポリマーの解析に用いられる分析方法を記載している。^１Ｈ－ＮＭＲは、５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ自動サンプルチェンジャー（ＢＡＣＳ ６０）（Ｖａｒｉａｎ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ５００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計（Ｂ ＡＶ－５００）で実施した。ｄ_１待機時間を２０秒に設定し、スキャン回数を１６回とした。スペクトルは０～１４ｐｐｍまで記録した。変換率は^１Ｈ－ＮＭＲから特定し、プレポリマーＭｎは重量及び^１Ｈ－ＮＭＲから特定した。^１Ｈ－ＮＭＲ試料は、２５ｍｇのポリマーに１．３ｇの重水素化クロロホルムを添加して調製した。

固有粘度は、水浴を含むＳｉ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ粘度計を備えたウベローデ粘度計（ＤＩＮ）、タイプ０Ｃ、Ｓｉ Ａｎａｌｙｔｉｃｓを用いて測定した。測定は、２５℃でクロロホルム中で行った。クロロホルム中のポリマー濃度は、相対粘度が１．２～２．０の範囲になるような濃度であった。

ｐ－ジオキサン、エタノール及びｎ－ヘプタン含有量は、ＧＣ－ＦＩＤヘッドスペース法を用いて特定した。測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｏｌｕｍｎ、ＤＢ－６２４／３０ｍ／０．５３ｍｍを備えたＧＣ－ＦＩＤ Ｃｏｍｂｉサンプラーで行った。試料は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で調製した。残留溶媒の含有量は、ｐ－ジオキサン、エタノール及びｎ－ヘプタン校正基準を用いて特定した。

Ｑ２０００ ＭＤＳＣ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ヘント，ベルギー）を用いて、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）でマルチブロックコポリマーの熱挙動を特定した。約５～１０ｍｇの乾燥材料を正確に秤量して、２℃／分の加熱速度で、８０秒毎に、＋／－０．４２℃の変調振幅で、窒素雰囲気下で－８５℃から１２０℃まで加熱した。ガラス転移温度（Ｔｇ、中点）及び融点（吸熱ピークの最大値、Ｔｍ）並びに融解吸熱の表面積から算出した融解エンタルピー（ΔＨｍ）は、リバースヒートフローから特定した。温度及びエンタルピーは、インジウム標準で校正した。

実施例３

この実施例では、ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）プレポリマー（Ａ）の調製手順を提供する。ＣＬ（ＣＬ＝ε－カプロラクトン、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）モノマーを乾燥し、減圧下でＣａＨ_２で蒸留し、さらに使用するまで窒素雰囲気下で保存した。その品質を^１Ｈ－ＮＭＲで確認した。

ＰＥＧを窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間９０℃で乾燥した。窒素雰囲気下でＣＬをＰＥＧに添加し、この混合物を１６０℃まで加熱した。次いで、５０００～１２０００のモノマー触媒比でスズオクトエート（Ｓｉｇｍａ社）を添加し、混合物を磁気撹拌して、変換率が９８％超になるまで１６０℃で反応させた。

分子量１０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０００）を開始剤として用いて、ε－カプロラクトンの開環重合により、目標Ｍｎが２０００ｇ／ｍｏｌのポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ_１０００－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）プレポリマー（ｐｐＣＰ１０Ｃ２０と略す）を調製した。５００．９ｇ（２．００ｍｏｌ）のＰＥＧ１０００（Ｍｅｒｃｋ、Ｅｍｐｒｏｖｅ（登録商標） Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｈ Ｅｕｒ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間９０℃で乾燥した。ε－カプロラクトン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を乾燥し、減圧下でＣａＨ_２で蒸留し、窒素雰囲気下で保存した。窒素雰囲気下でε－カプロラクトン４９５．９ｇ（４．３４ｍｏｌ）をＰＥＧに添加し、この混合物を１６０℃まで加熱した。１４０．１ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１６０℃で７３時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、約１００％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、１９８０ｇ／ｍｏｌであった。

分子量１５００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ１５００）を開始剤として用いて、ε－カプロラクトンの開環重合により、目標Ｍｎが２０００ｇ／ｍｏｌのポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ １５００－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）プレポリマー（ｐｐＣＰ１５Ｃ２０と略す）を同様に調製した。１５２．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）のＰＥＧ ＭＷ １５００（Ｍｅｒｃｋ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間９０℃で乾燥した。窒素雰囲気下でε－カプロラクトン４９．０ｇ（０．４３ｍｏｌ）をＰＥＧに添加し、この混合物を１３０℃まで加熱した。３１．３ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１３０℃で約１９２時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、９７．１％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、２０００ｇ／ｍｏｌであった。

分子量３０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ３０００）を開始剤として用いて、ε－カプロラクトンの開環重合により、目標Ｍｎが４０００ｇ／ｍｏｌのポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ３０００－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）プレポリマー（ｐｐＣＰ３０Ｃ４０と略す）を同様に調製した。１８３．５４ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）のＰＥＧ ＭＷ ３０００（Ｍｅｒｃｋ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間９０℃で乾燥した。窒素雰囲気下でε－カプロラクトン６１．２２ｇ（０．５４ｍｏｌ）をＰＥＧに添加し、この混合物を１６０℃まで加熱した。２５．１ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１６０℃で約６９時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、９９．４％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、３９７０ｇ／ｍｏｌであった。ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）プレポリマーの合成について得られた実験の詳細及び結果は、表５に列挙する。

実施例４

この実施例では、ポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）、ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ＤＬ－ラクチド）、及びポリ（ｐ－ジオキサノン）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含むプレポリマー（Ａ）の調製手順を提供する。

分子量２００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００）を開始剤として用いて、ＤＬ－ラクチドの開環重合により、目標Ｍｎが２０００ｇ／ｍｏｌのポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ２００－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）プレポリマー（ｐｐＬＰ２Ｌ２０と略す）を調製した。４５０．７ｇ（３．９５ｍｏｌ）のＤ、Ｌ－ラクチド（Ｐｕｒａｃ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間５０℃で乾燥した。４９．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）の予備乾燥したＰＥＧ２００（Ｍｅｒｃｋ、ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標） ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＤＡＢ ８）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を１４０℃まで加熱した。５９．６ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１４０℃で６９時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、９５．４％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、２０００ｇ／ｍｏｌであった。

分子量６００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６００）を開始剤として用いて、ＤＬ－ラクチドの開環重合により、目標Ｍｎが１２００ｇ／ｍｏｌのポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ６００－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）プレポリマー（ｐｐＬＰ６Ｌ１２と略す）を調製した。２５２．４ｇ（２．２１ｍｏｌ）のＤ、Ｌ－ラクチド（Ｐｕｒａｃ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間５０℃で乾燥した。２４９．５ｇ（０．４２ｍｏｌ）の予備乾燥したＰＥＧ６００（Ｍｅｒｃｋ、ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標） ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ Ｐｈ Ｅｕｒ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を１４０℃まで加熱した。５１．４ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１４０℃で２２時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、９６．０％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、１１９０ｇ／ｍｏｌであった。

分子量１０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０００）を開始剤として用いて、ＤＬ－ラクチドの開環重合により、目標Ｍｎが２０００ｇ／ｍｏｌのポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）プレポリマー（ｐｐＬＰ１０Ｌ２０と略す）を調製した。２５６．２ｇ（２．２４ｍｏｌ）のＤ、Ｌ－ラクチド（Ｐｕｒａｃ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間５０℃で乾燥した。２４０．８ｇ（０．２４ｍｏｌ）の予備乾燥したＰＥＧ１０００（Ｍｅｒｃｋ、ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標） ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ Ｐｈ Ｅｕｒ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を１４０℃まで加熱した。７１．１ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１４０℃で１９０時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、９５．４％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、１９２０ｇ／ｍｏｌであった。

分子量１０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０００）を開始剤として用いて、ε－カプロラクトンとＤＬ－ラクチド（Ｌ／Ｃ＝５／９５ｍｏｌ／ｍｏｌ）との開環共重合により、目標Ｍｎが２０００ｇ／ｍｏｌのポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン－ｃｏ－ＤＬ－ラクチド）プレポリマー（ｐｐＬＣＰ１０ＬＣ２０と略す）を調製した。１５．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＤ、Ｌ－ラクチド（Ｐｕｒａｃ）を窒素雰囲気下で三つ口瓶に秤量し、減圧下で少なくとも１６時間５０℃で乾燥した。２４８．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）の予備乾燥したＰＥＧ１０００（Ｍｅｒｃｋ、ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標） ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ Ｐｈ Ｅｕｒ）を、２３３．０ｇ（２．０４ｍｏｌ）の新たに蒸留したε－カプロラクトンと共に、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を１４０℃まで加熱した。６９．８ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、１４０℃で１２０時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、９８．８％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、１９８０ｇ／ｍｏｌであった。

分子量１０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０００）を開始剤として用いて、ｐ－ジオキサノンの開環重合により、目標Ｍｎが２４００ｇ／ｍｏｌのポリ（ｐ－ジオキサノン）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ｐ－ジオキサノン）（ｐｐＤＰ１０Ｄ２４と略す）を調製した。５．８４ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の新たに蒸留されたｐ－ジオキサノンを、三つ口フラスコ中で、４．１７ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の予備乾燥したＰＥＧ１０００（Ｍｅｒｃｋ、ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標） ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ Ｐｈ Ｅｕｒ）に添加して、反応混合物を８０℃まで加熱した。４．１ｍｇのスズオクトエートを添加し、混合物を磁気撹拌して、８０℃で２６５時間反応させた。^１Ｈ－ＮＭＲは、７５．１％のモノマー変換率を示した。^１Ｈ－ＮＭＲで測定した分子量は、２４１０ｇ／ｍｏｌであった。

プレポリマーの合成について得られた実験の詳細及び結果は、表６に列挙する。

実施例５

１，４－ブタンジオール（ＢＤＯ）開始の開環重合により、分子量が異なるポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーをバルクで合成した。ＢＤＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）及びｐ－ジオキサノンモノマー（ＰＤＯ、９９．５％以上の純度、ＨＢＣＣｈｅｍ）を減圧下でＣａＨ_２で蒸留し、さらに使用するまで窒素雰囲気下で保存した。ＰＤＯを融解し、窒素雰囲気下でジャケット付き反応器に導入した。次いで、窒素雰囲気下でＢＤＯをＰＤＯに添加した。この混合物を８０℃に加熱して、透明な融解液体を得た。２３０００～３３０００のモノマー触媒比で、スズオクトエート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶液としてｐ－ジオキサン（Ａｃｒｏｓ、乾燥して蒸留した）に添加して、開環重合を開始した。この混合物を８０℃で機械的に撹拌した。ポリ（ｐ－ジオキサノン）が凝固したときに、撹拌を停止した。固体状態でも重合は続き、変換率は目標とする８０～９０％に増加した。表７は、ＰＤＯモノマーの量、ＢＤＯ開始剤の量、及び分子量が異なるポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーの合成に用いたスズオクトエート触媒の量を列挙する。サンプルを凝固したポリマーのバルクから採取し、^１Ｈ－ＮＭＲで分析してポリマーの平均変換率及び分子量を決定した。変換率が８０％以上になるまで重合を続け、８０．０～９２．７％に変化した。このようにして調製したポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマー（ｐｐＤｘｘ）の数平均分子量は、１７８３～２８０６ｇ／ｍｏｌに変化した。ポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーを単離せず、さらに使用するまで反応器内に残した。

実施例６

この実施例は、［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーの合成及び分析を記載する。

様々なブロック比の［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーは、鎖延長剤として１，４－ブタンジイソシアネートを用いて、ｐｐＣＰ１０Ｃ２０、ｐｐＣＰ１５Ｃ２０、又はｐｐＣＰ３０Ｃ４０プレポリマーでｐｐＤｘｘプレポリマーを鎖延長することにより、調製した。まず、前述したようにジャケット付き反応器内でｐｐＤｘｘプレポリマーをｉｎ ｓｉｔｕで調製し、その後、前述したように調製したｐｐＣＰ１０Ｃ２０、ｐｐＣＰ１５Ｃ２０、又はｐｐＣＰ３０Ｃ４０プレポリマーを必要量添加した。水を含まないｐ－ジオキサン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、改良型ロータリーエバポレーターセットアップ内で、減圧下で蒸留及び分画した）を、３０重量％のポリマー濃度に達するまで反応器にポンプで送り込んだ。反応器を８０℃まで加熱してプレポリマーを溶解し、１，４－ブタンジイソシアネート（Ｂａｙｅｒ）を添加した。追加のスズオクトエートを添加してその総含有量を４５ｐｐｍまで増加させ、所望の粘度が得られるまで反応混合物を磁気撹拌した後、２０重量％の水を含有する蒸留したｐ－ジオキサンを添加して、未反応のイソシアネート基をクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、反応を停止した。撹拌をさらに３０分間続けた。ポリマー濃度が１０重量％になるまで反応混合物をｐ－ジオキサンでさらに希釈し、室温まで冷却し、トレーに注いで、－１８℃で凍結させた。ｐ－ジオキサンは、３０℃の真空オーブン内で減圧下で凍結反応液から除去し、又はエタノールとｎ－ヘプタンとの混合物を用いた沈殿により凍結反応液から除去した。表８は、様々な［ポリ（ε－カプロラクトン）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーの実験の詳細を列挙する。

ポリマーを－１８℃で密封容器に貯蔵し、前述のように、ポリマー組成（^１Ｈ－ＮＭＲ）、固有粘度、残留ｐ－ジオキサン含有量（ガスクロマトグラフィー）、及び熱特性（ｍＤＳＣ）について分析した。

表９は、５４ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２０、６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２３、５０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２３、及び５０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２５について収集した分析結果を示す。Ｄ／Ｐ及びＣ／Ｐのモル比から^１Ｈ－ＮＭＲにより決定されるコポリマーの実際の組成は、目標の組成に良好に類似していた。ポリマーの固有粘度は、０．５４と１．１３ｄｌ／ｇとの間で変化した。残留ジオキサン含有量は、非常に低く、真空乾燥及び沈殿により効果的に除去されたことを示した。

マルチブロックコポリマーを熱特性について分析して相分離形態を確認した（表１０）。図４は、６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２３（ＲＣＰ １５１２６）、５０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２３（ＲＣＰ １５１２５）、及び５０ＣＰ３０Ｃ４０－Ｄ２８（ＲＣＰ １５２４）マルチブロックコポリマーの典型的なＤＳＣサーモグラムを示す。全てのマルチブロックコポリマーは、ジオキサノンセグメントの融解により、約８０℃で融点（Ｔｍ）を示した。加えて、ＰＥＧ１５００含有５０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２３及びＰＥＧ３０００含有５０ＣＰ３０Ｃ４０－Ｄ２８では、ＰＥＧリッチ相の融解に起因して、融解ピークが約５０℃に見られる。マルチブロックコポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般に、２種のプレポリマーのガラス転移温度の間にあり、非晶性プレポリマーと半結晶性プレポリマーの非晶性成分との相混合を示す。

実施例７

この実施例は、［ポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーの合成及び分析を記載する。

様々なブロック比の［ポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーは、鎖延長剤として１，４－ブタンジイソシアネートを用いて、ｐｐＬＰ２Ｌ２０、ｐｐＬＰ６Ｌ１２、又はｐｐＬＰ１０Ｌ２０プレポリマーでｐｐＤｘｘプレポリマーを鎖延長することにより、調製した。まず、前述したようにジャケット付き反応器内でポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーをｉｎ ｓｉｔｕで調製し、その後、前述したように調製したｐｐＬＰ２Ｌ２０、ｐｐＬＰ６Ｌ１２、又はｐｐＬＰ１０Ｌ２０プレポリマーを必要量添加した。［ポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーの鎖延長及びワークアップは、実施例６に記載の手順にしたがって実施した。ｐ－ジオキサンは、エタノールとｎ－ヘプタンとの混合物を用いた沈殿により除去した。表１１は、様々な［ポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーの実験の詳細を列挙する。

ポリマーを－１８℃で密封容器に貯蔵し、前述のように、ポリマー組成（^１Ｈ－ＮＭＲ）、固有粘度、残留ｐ－ジオキサン含有量（ガスクロマトグラフィー）、及び熱特性（ｍＤＳＣ）について分析した。

Ｄ／Ｐ及びＬ／Ｐのモル比から^１Ｈ－ＮＭＲにより決定されるコポリマーの実際の組成は、目標の組成に良好に類似していた。ポリマーの固有粘度は、０．６０と０．６８ｄｌ／ｇとの間で変化した。

マルチブロックコポリマーを、熱特性について分析して相分離形態を確認した（表１３）。図５は、６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７（ＲＣＰ １９２６）、１０ＬＰ６Ｌ１２－Ｄ２７（ＲＣＰ １８０４）、１０ＬＰ１０Ｌ２０－Ｄ２７（ＲＣＰ １８１０）、及び５０ＤＰ１０Ｄ２４－Ｄ２５（ＲＣＰ １５０９）マルチブロックコポリマーの典型的なＤＳＣサーモグラムを示す。全てのマルチブロックコポリマーは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントの融解により、８５～９０℃の間の融点（Ｔｍ）を示した。マルチブロックコポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般に、２種のプレポリマーのガラス転移温度の間にあり、非晶性プレポリマーと半結晶性プレポリマーの非晶性成分との相混合を示す。

実施例８

マルチブロックコポリマーの相分離形態により、ブロックの組成はマルチブロックコポリマーの全体的な侵食動態に著しく影響する。ＰＥＧの含有量及び分子量、並びに親水性プレポリマーセグメント（Ａ）のポリ（ε－カプロラクトン）鎖の長さ及び結晶性ポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーセグメント（Ｂ）の分子量（Ｍｎ）は、得られたマルチブロックコポリマーの全体的な侵食動態の最も重要なパラメータと考えられる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食動態について試験したポリマーの合成は、実施例６に記載した。ポリマーの組成及び関連する物理化学的特性は、表１４に列挙する。

ポリマーのみのマイクロスフェアは、溶媒抽出／蒸発に基づく水中油型乳化プロセスによって調製した。５２．４ｇのジクロロメタンに溶解した５．８ｇのポリマー（１０．０重量％）を、細孔径２０μｍの膜を用いた膜乳化により、４．０重量％のＰＶＡと５重量％のＮａＣｌとを含む超純水３．０８ｋｇに乳化した。得られたマイクロスフェアを５μｍの膜フィルターで捕集し、０．０５重量％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む超純水２５０ｍｌで３回、超純水２５０ｇで３回洗浄した。最後に、マイクロスフェアを凍結乾燥した。実施例１に記載したのと同じ手順にしたがって、ＳＥＭイメージングによる粒径測定及び顕微鏡検査を行った。

非担持ポリマーのみのマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食は、１００ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．４（１０ｍｌ中に９０～１００ｍｇのマイクロスフェア）で測定した。試料は３７℃でインキュベートした。各採取点では、マイクロスフェアを回収し、凍結乾燥して、秤量した。

様々なポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーは、全てマイクロスフェアに良好に加工可能であった。全てのポリマーについて、滑らかな表面形態（図６）及び４２～５５μｍの異なる平均サイズを有する球状マイクロスフェアを得た。図７は、Ｄ－ＭＢＣＰ系のポリマーのみのマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食に対する、親水性ブロックのＰＥＧ分子量及びＰＥＧ含有量、並びにブロック比の影響を示す。５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０からなるポリマーのみのマイクロスフェアは、標準物質として含めた。ポリ（ｐ－ジオキサノン）系結晶性ブロックからなる全てのマルチブロックコポリマーの侵食速度は、５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０と比較して著しく速かった。１２ヶ月後に、５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０からなるポリマーのみのマイクロスフェアの残留質量は、約８０％であった。ＬＬ４０ブロックをポリ（ｐ－ジオキサノン）系ブロックで置換することにより、著しく速く侵食されるポリマーが得られた。６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２５からなるポリマーのみのマイクロスフェアの残留質量は、１２ヶ月後に約４０％であった。ＰＥＧ１０００をＰＥＧ１５００又はＰＥＧ３０００で置換することにより、侵食速度をさらに増加させることができた。３０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２４、５０ＣＰ１５Ｃ２０－Ｄ２３、及び２０ＣＰ３０Ｃ４０－Ｄ２３からなるポリマーのみのマイクロスフェアは、１２ヶ月後にわずか２０～２５％の残留質量で、ほぼ線形の侵食速度を示した。

さらに、マルチブロックコポリマー全体の侵食速度は、親水性ブロックのポリ（ε－カプロラクトン）鎖の長さが減少するのに伴い、著しく増加することが見出された（図８）。これは、短いポリ（ε－カプロラクトン）鎖を含む親水性ブロックからなるマルチブロックコポリマーの高いＰＥＧ含有量（及び高い水膨潤性）に起因する。

実施例９

ポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーをスクリーニングするために、組成の異なるポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマー（実施例６に記載したように合成した）からなるポリマーのみのマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食（ＩＶＥ）動態を比較した。ポリマーのみのマイクロスフェアを調製し、実施例１に記載したように、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食動態について分析した。表１５は、様々なポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーからなるポリマーのみのマイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食持続時間を示す。

全てのポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーは、５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０標準物質よりもはるかに速く分解した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食データの外挿に基づくと、様々なポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食が完了する時間は、９～２４ヶ月で異なり、５０ＣＰ１０Ｃ２０－ＬＬ４０で得られた時間よりも２～５倍速い。様々なポリ（ｐ－ジオキサノン）系マルチブロックコポリマーのｉｎ ｖｉｖｏ侵食が完了する時間は、３～８ヶ月であると予想される。

実施例１０

６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘ系マイクロスフェアをさらに解析するために、６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘのポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーブロックのＭｎが、マイクロスフェア加工性及びポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックの結晶化に及ぼす影響をより詳細に調査した。１５５６ｇ／ｍｏｌから２８０６ｇ／ｍｏｌまでの様々なＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーブロックからなる６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマー（表１９）は、実施例６に記載したように合成した。ポリマーのみのマイクロスフェアを調製し、実施例１に記載したように粒径及び顕微鏡像について分析した。ＲＣＰ１５１１（Ｍｎ Ｄ－ブロック １５５６ｇ／ｍｏｌ）及びＲＣＰ１５１１６（Ｍｎ Ｄ－ブロック １８５２ｇ／ｍｏｌ）で調製したマイクロスフェアは、低い加工性（ポリマースレッドの形成、スミアリング）を示し、深刻な凝集が見られた粘着性マイクロスフェアをもたらした（表１６、図９）。Ｍｎが２２００ｇ／ｍｏｌを超えるＤ－ブロックからなる６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマー（ＲＣＰ １７２１、ＲＣＰ １７１１、ＲＣＰ １７２０、及びＲＣＰ １７１４）で調製したマイクロスフェアは、滑らかな表面を有し、可視表面空孔がない球状マイクロスフェアをもたらす優れた加工性を示し、凝集する傾向のない良好な粉体流動性を示した。

マイクロスフェアの熱特性は、実施例１に記載のように、Ｑ２０００ ＤＳＣ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた変調示差走査熱量測定（ｍ－ＤＳＣ）により分析した。ポリマーについては、半結晶性ポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックの融点（Ｔｍ）及び対応する融解エンタルピー（ΔＨｍ）をリバースヒートフローから特定した。ポリマーのみのマイクロスフェアについては、Ｔｍ及びΔＨｍを１回目の加熱運転の総ヒートフローから特定した。

熱分析により、低いＭｎのポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーブロックからなる６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘ（ＲＣＰ １５１１、ＲＣＰ １５１１６）で調製したポリマーのみのマイクロスフェアは、Ｍｎが２２００ｇ／ｍｏｌを超えるポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーブロックからなる６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマー（ＲＣＰ １７２１、ＲＣＰ １７１１、ＲＣＰ １７２０、及びＲＣＰ １７１４）で調製したポリマーのみのマイクロスフェアに比べて、著しく低い融点及び融解エンタルピーを有していたことが示された。低いＤ－ブロックＭｎでは、ΔＨｍはＤ－ブロックＭｎとともに急激に増加したが、より高いＤ－ブロックＭｎでは、ΔＨｍは約３０～３５Ｊ／ｇの最大ΔＨｍで頭打ちになったように見えた（図１０）。低分子量のＤ－ブロックを有する６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマーで調製したポリマーのみのマイクロスフェアについて観察された、低いマイクロスフェア加工性、粘着性、及び広範な凝集は、明らかにポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーブロックの結晶化が不十分であることに起因し得る。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食速度に対するポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックの分子量の影響をより詳細に検討した。ポリマーのみのマイクロスフェアは、分子量が２１１６（ＲＣＰ １７１０）、２３５６（ＲＣＰ １７１８）、及び２８０６ｇ／ｍｏｌ（ＲＣＰ １７１４）であるポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックからなる６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘマルチブロックコポリマーで調製し、実施例６に記載の手順にしたがって分析した。表面が滑らかで、可視表面気孔がなく、平均粒径が５０～５５μｍである球状マイクロスフェアが得られた（図１１Ａ）。実施例１２に記載したように、ポリマーのみのマイクロスフェアの熱分析を行った。融点は、Ｄ－ブロックＭｎの増加とともに８１℃から８８℃まで僅かに上昇したが、融解エンタルピーは、比較的一定（２４～３２Ｊ／ｇ）であった（表１７）。ポリ（ｐ－ジオキサノン）ブロックの分子量は、２１００～２８００ｇ／ｍｏｌの範囲のマイクロスフェア６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄｘｘ系マイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ侵食動態に影響を与えなかった（図１１Ｂ）。

実施例１１

この実施例では、様々なブロック比及びＰＥＧ分子量を有するポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーを用いて、２種のモデルタンパク質、すなわち、ウシ血清アルブミン及びリゾチームについて徐放性マイクロスフェアを調製した。ポリマーは、実施例６で使用したものと同様の手順を用いて合成した。

Ｗ１／Ｏ／Ｗ２水中油中水型ダブルエマルション系膜乳化法を用いて、溶媒抽出／蒸発により、目標タンパク質担持量が４．５～５重量％のマイクロスフェアを調製した。１ｇのポリマーを９ｇのジクロロメタンに溶解し（１０．０重量％）、０．２μｍＰＴＦＥフィルターで濾過した。約０．０５ｇのタンパク質水溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）を添加した後、ローターステーターミキサーを用いて２１６００ｒｐｍで４０秒間乳化して、１次エマルションを得た。次いで、１次エマルションを、細孔が２０μｍの膜を用いた膜乳化により、４．０重量％のＰＶＡと５重量％のＮａＣｌとを含む超純水６５０ｇに乳化して、２次エマルションを形成した。２次エマルションを室温で３時間撹拌して、溶媒抽出／蒸発によりジクロロメタンを除去した。得られたマイクロスフェアを５μｍの膜フィルターで捕集し、０．０５ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液で３回、超純水で３回洗浄した後、硬化したマイクロスフェアを凍結乾燥により乾燥した。

マイクロスフェアの粒径分布をコールターカウンターで測定した。ＢＳＡ担持マイクロスフェアは、５２μｍの平均粒径及び狭い粒径分布（ＣＶ１６％）を有したが、リゾチーム担持マイクロスフェアの平均粒径は、３４μｍ（ＣＶ１８％）であった。実施例１に記載の方法による走査電子顕微鏡で評価されたマイクロスフェアの表面形態は、ＢＳＡ担持及びリゾチーム担持のマイクロスフェアのどちらも、微孔構造のない滑らかな表面形態を有していたことを示した。

マイクロスフェア（５～１０ｍｇ）を５ｍｌのアセトニトリルに溶解した後、遠心分離し、４ｍｌの上清を除去し、５ｍｌのＰＢＳを添加することにより、マイクロスフェアのタンパク質含有量を測定した。ＵＰＬＣ（溶離液Ａ：ＵＰ水中に０．１重量％のＴＦＡ、溶離液Ｂ：アセトニトリル中に０．１重量％のＴＦＡ、Ａ／Ｂが９０／１０ｖ／ｖから１０／９０ｖ／ｖのグラジエント４分間により、ＢＳＡ濃度を測定した。

ＢＳＡ担持マイクロスフェアのＢＳＡ含有量は３．９％であり、７７％のカプセル化効率を示したが、リゾチーム担持マイクロスフェアは４．６％のリゾチームを含み、９９．５％のカプセル化効率を示した。

タンパク質担持マイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）は、３７℃で恒温の０．０２ｗ／ｖ％のＮａＮ_３を含有する２ｍｌの１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４中で３回調査した。放出が完了するまでの所定の時点で採取した試料をＲＰ－ＵＰＬＣで分析して、サンプリング時間に対する累積タンパク質放出を特定した。

ＢＳＡ担持６０ＣＰ１０Ｃ２０－Ｄ２６マイクロスフェアは、Ｓ字状の放出動態を示した（図１２Ａ）。ＢＳＡがほとんど放出されなかった約６週間のタイムラグの後、ＢＳＡは２～４ヶ月間比較的直線的に放出され、その後、放出は減速した。放出持続時間の合計は約５ヶ月であり、回収率は約８０％であった。

リゾチーム担持２０ＣＰ１５Ｃ５０－Ｄ２３マイクロスフェアも、タイムラグを示したが、数日間のみであった（図１２Ｂ）。リゾチームは、約９０％の回収率で１～６週間ほぼ直線的に放出された。

実施例１２

この実施例では、実施例６で用いた手順と同様の手順で調製したブロック比が１０／９０の［ポリ（ε－カプロラクトン）－ＰＥＧ１０００－ポリ（ε－カプロラクトン）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマーを用いて、１．５ｋＤａペプチドについて徐放性マイクロスフェアを調製した。

水中油中水ダブルエマルション系膜乳化法を用いて、溶媒抽出／蒸発により、徐放性ペプチドマイクロスフェアを調製した。ポリマーをジクロロメタンに濃度１０重量％まで溶解し、ペプチドの水溶液で乳化して１次エマルションを得た。１次エマルションは、細孔が２０μｍの膜を介して、抽出媒体を含む水性の４．０重量％ＰＶＡを含む容器へポンプで送り込まれ、２次エマルションを得た。２次エマルションを室温で３時間撹拌して、溶媒抽出／蒸発によりＤＣＭを除去した。得られたマイクロスフェアを集め、洗浄し、凍結乾燥により乾燥した。

マイクロスフェアの粒径分布及び表面形態は、実施例１に記載の方法にしたがって特定した。ペプチド担持マイクロスフェアは、球状であり、滑らかな表面形態及び約８０μｍの平均サイズを有していた。カプセル化効率は、約８５％であった。ペプチド担持マイクロスフェアのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出動態は、３７℃で０．０２ｗ／ｖ％のＮａＮ_３を含有する水性ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．４中で３回実施し、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡのグラジエント溶離及び２２６ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＲＰ－ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム）により、所定の時点で採取した放出試料中のペプチド濃度の分析を行った。初期の突発的な放出（ｂｕｒｓｔ）に続き、ペプチドはその後ほぼ一定の速度でゆっくりと放出された（図１３）。

実施例１３

この実施例では、実施例７に記載したように合成したマルチブロックコポリマーを用いて、レボノルゲストレル担持インプラントを調製した。目標レボノルゲストレル担持量が２０～４８重量％である小径インプラントは、Ｈａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ押出機を用いた熱溶融押出により、７ｇのスケールで調製した。要するに、ポリマーと微粉化レボノルゲストレル（Ｄ９０＜１０μｍ）とをスパチュラを用いて手動で混合した後、この混合物を予熱した押出機（１００～１１０℃）に加え、循環ループを用いて５～１０分間混合し、次いで、０．５ｍｍ又は１．０ｍｍのダイにより押出成形した。冷却後、押出物を約１０ｍｍの長さのインプラントに手動で切断した。

ＪＥＯＬ ＪＣＭ－５０００ネオスコープを用いて走査電子顕微鏡観察により、レボノルゲストレルインプラントの顕微鏡像について評価した。インプラントの表面は、比較的粗く、ＬＮＧ粒子の存在を示唆していた（図１４Ａ）。インプラントのレボノルゲストレル含有量は、インプラントをアセトニトリルに溶解し、インプラントが完全に溶解した後に水で溶液を希釈し、沈殿したポリマーを遠心分離することによって特定した。実際の含有量は、目標含有量に近いものであった。

レボノルゲストレルインプラントのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）は、３７℃で水性緩衝液（１００ｍＭのリン酸緩衝液、０．５％のＳＤＳ、ｐＨ７．４、０．０２ｗ／ｖ％のＮａＮ_３）中で３回調査した。試料は放出が完了するまでの所定の時点で採取し、レボノルゲストレル濃度は、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラムを用いたＲＰ－ＵＰＬＣにより特定し、水／アセトニトリルが５０／５０の混合物で溶出し、ＵＶ検出器（２４３ｎｍ）で検出した。

図１４Ｂは、レボノルゲストレルインプラントのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出動態の累積を示す。ポリ（ＤＬ－ラクチド）系レボノルゲストレルインプラントは、レボノルゲストレルを４ヶ月目までほとんど放出しなかった。１０ＬＰ６Ｌ１２－Ｄ２７系レボノルゲストレルインプラントは、３ヶ月（０．５ｍｍ）又は４ヶ月（１．０ｍｍ）までの持続時間で徐放を示した。１０ＬＰ６Ｌ１２－６０ＧＬ２０－Ｄ２７からなるレボノルゲストレルインプラントは、開始から３ヶ月目までほぼ完全に線形の放出動態を示した。３ヶ月目の時点では、１０ＬＰ６Ｌ１２－Ｄ２７系及び１０ＬＰ６Ｌ１２－６０ＧＬ２０－Ｄ２７系のインプラントの残留物がほとんど残らず、そのときまでにポリマーが完全に分解したことを示すことが見出された。
本開示に係る態様は以下の態様も含む。
＜１＞
生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーであって、
少なくとも１種の非晶性加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントと少なくとも１種の半結晶性加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントとを含み、
生理的条件下における前記マルチブロックコポリマーが、３７℃以下のＴｇ及び５０～１１０℃のＴｍを有し；
前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結され；
前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムに分布し；並びに
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
Ｙが、重合開始剤であり、及び
Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が７以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、
生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜２＞
Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が７～３５、例えば、７～３０、８～２５、９～２０、１０～１５、又は１１～１４のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、＜１＞に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜３＞
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、１．０～３．０の範囲、例えば、１．２～２．０の範囲、又は１．３～１．６の範囲の分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する、＜１＞又は＜２＞に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜４＞
プレポリマー（Ａ）セグメントの少なくとも一部が、水溶性ポリマーに由来する、＜１＞～＜３＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜５＞
プレポリマー（Ａ）の総重量の３０％以上、例えば、４０～９５％、５０～９０％、又は６０～８５％が、水溶性ポリマーに由来する、＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜６＞
プレポリマー（Ａ）セグメントが、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、＜１＞～＜５＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜７＞
前記プレポリマー（Ａ）セグメント中のポリ（ｐ－ジオキサノン）の量が、プレポリマー（Ａ）の総重量の８０％以下、６０％以下、又は４０％以下、２０％以下、１０％以下、又は５％以下である、＜６＞に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜８＞
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の７０％以上が、ポリ（ｐ－ジオキサノン）であり、好ましくは、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の８０％以上が、ポリ（ｐ－ジオキサノン）であり、より好ましくは、前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の９０％以上が、ポリ（ｐ－ジオキサノン）である、＜１＞～＜７＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜９＞
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、１３００～７２００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは、１３００～５０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは、１５００～４５００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは、２０００～４０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは、２２００～３２００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する、＜１＞～＜８＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１０＞
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、１８００～１００８０ｇ／ｍｏｌ、好ましくは、１８００～７０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは、２１００～６３００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは、２６００～５６００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは、３０００～４２００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有する、＜１＞～＜９＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１１＞
前記プレポリマー（Ｂ）が、０℃未満、好ましくは、－２０℃未満、より好ましくは、－４０℃未満のＴｇを有する、＜１＞～＜１０＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１２＞
前記プレポリマー（Ｂ）が、６０～１００℃の範囲、好ましくは、７５～９５℃の範囲のＴｍを有する、＜１＞～＜１１＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１３＞
前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等のポリエーテル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ポリ－（ＨＥＭＡ））、ポリホスファゼン、又はこれらのポリマーのコポリマーからなる群から選択される１種以上を含む、＜４＞～＜１２＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１４＞
前記水溶性ポリマーが、１５０～５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）に由来する、＜４＞～＜１３＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１５＞
前記鎖延長剤が、二官能性脂肪族鎖延長剤である、＜１＞～＜１４＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１６＞
前記二官能性脂肪族鎖延長剤が、１，４－ブタンジイソシアネート等のジイソシアネートである、＜１５＞に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１７＞
プレポリマー（Ａ）が、環状モノマー及び／又は非環状モノマーの反応生成物を含み、前記非環状モノマーが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオール、及び／又は１，６－ヘキサンジオールからなる群から好ましくは選択され、前記環状モノマーが、グリコリド、ラクチド、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５－ジオキセパン－２－オン、１，４－ジオキサン－２－オン（ｐ－ジオキサノン）、及び／又はオキセパン－２，７－ジオン等の環状無水物からなる群から好ましくは選択される、＜１＞～＜１６＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１８＞
水溶性ポリマーが、追加のプレポリマーとして存在する、＜１＞～＜１７＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜１９＞
前記追加のプレポリマーが、前記マルチブロックコポリマー中に、前記マルチブロックコポリマーの総重量の３０％以下、例えば、２０％以下の量で存在する、＜１８＞に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜２０＞
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、



及び

からなる群から選択される１種以上を含み、
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、

をさらに含み、並びに
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、

を含む、
ポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマーである、＜１＞～＜１９＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜２１＞
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、

又は

で表され、
ここで、ｎが４～１２０であり、好ましくは、１３～７０である、
＜１＞～＜２０＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜２２＞
前記マルチブロックコポリマーが、［（Ｒ ^１ Ｒ ^２ _ｎ Ｒ ^３ ） _ｑ ］ _ｒ ［（Ｒ ^４ _ｐ Ｒ ^５ Ｒ ^６ _ｐ ）］ _ｓ で表され、
ここで、
Ｒ ^１ 及びＲ ^３ が、独立して、




及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ ^２ が、

であり、並びに
Ｒ ^４ 及びＲ ^６ が、それぞれ、

であり、
Ｒ ^２ 部分の繰り返し数であるｎが、４～１２０であり、好ましくは、１３～７０であり、より好ましくは２０～４６であり；
Ｒ ^４ 及びＲ ^６ 部分の繰り返し数であるｐが、７以上であり、好ましくは、７～３５であり、より好ましくは、１０～２０であり、さらにより好ましくは、１１～１４であり；
（Ｒ ^１ Ｒ ^２ _ｎ Ｒ ^３ ）ブロックの数平均分子量であるｑが、４００～１００００ｇ／ｍｏｌであり、好ましくは、１０００～６０００ｇ／ｍｏｌであり、より好ましくは、１４００～４０００ｇ／ｍｏｌであり、さらにより好ましくは、１６００～３０００ｇ／ｍｏｌであり、最も好ましくは、１８００～２２００ｇ／ｍｏｌであり；並びに
プレポリマー（Ｂ）セグメントに対するプレポリマー（Ａ）セグメントの比であるｒ／ｓが、０．１～２．５である、
＜１＞～＜２１＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜２３＞
マイクロスフェアの形態である、＜１＞～＜２２＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
＜２４＞
ｉ）多官能性鎖延長剤の存在下で、プレポリマー（Ａ）及びプレポリマー（Ｂ）の鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記鎖延長剤が、ジカルボン酸、ジイソシアネート、又はジオールで終端されている、又は
ｉｉ）カップリング剤を用いて鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記カップリング剤が、好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである、
を含み、
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
Ｙが、重合開始剤であり、及び
Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が７以上のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、
＜１＞～＜２３＞のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを調製する方法。
＜２５＞
好ましくは、マイクロスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態である、薬物送達のための、＜１＞～＜２３＞のいずれか１項に記載の生分解性半結晶性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーの使用。
＜２６＞
マトリクス中にカプセル化された少なくとも１種の生物活性化合物を含み、前記マトリクスが、＜１＞～＜２３＞のいずれか１項に記載の生分解性半結晶性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを少なくとも１種含む、少なくとも１種の生物活性化合物をホストに送達するための組成物。
＜２７＞
前記少なくとも１種の生物活性化合物が、非ペプチド非タンパク質の低分子薬剤、又は生物活性ポリペプチドである、＜２６＞に記載の組成物。

Claims (27)

1. 生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーであって、
   少なくとも１種の非晶性加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントと少なくとも１種の半結晶性加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントとを含み、
   生理的条件下における前記マルチブロックコポリマーが、３７℃以下のＴｇ及び５０～１１０℃のＴｍを有し；
   前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結され；
   前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムに分布し；並びに
   前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
   Ｙが、重合開始剤であり、及び
   Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が９～３５のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、
   生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
2. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、１．０～３．０の範囲の分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する、請求項１に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
3. プレポリマー（Ａ）セグメントの少なくとも一部が、水溶性ポリマーに由来する、請求項１又は２に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
4. プレポリマー（Ａ）の総重量の３０％以上が、水溶性ポリマーに由来する、請求項１～３のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
5. プレポリマー（Ａ）セグメントが、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
6. 前記プレポリマー（Ａ）セグメント中のポリ（ｐ－ジオキサノン）の量が、プレポリマー（Ａ）の総重量の８０％以下である、請求項５に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
7. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントの総重量の７０％以上が、ポリ（ｐ－ジオキサノン）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
8. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、１３００～７２００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
9. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、１８００～１００８０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
10. 前記プレポリマー（Ｂ）が、０℃未満のＴｇを有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
11. 前記プレポリマー（Ｂ）が、６０～１００℃の範囲のＴｍを有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
12. 前記水溶性ポリマーが、ポリエーテル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ポリ－（ＨＥＭＡ））、ポリホスファゼン、又はこれらのポリマーのコポリマーからなる群から選択される１種以上を含む、請求項３又は４に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
13. 前記水溶性ポリマーが、１５０～５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）に由来する、請求項３又は４に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
14. 前記鎖延長剤が、二官能性脂肪族鎖延長剤である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
15. 前記二官能性脂肪族鎖延長剤が、ジイソシアネートである、請求項１４に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
16. プレポリマー（Ａ）が、環状モノマー及び／又は非環状モノマーの反応生成物を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
17. 前記マルチブロックコポリマー中に、水溶性ポリマーが、追加のプレポリマーセグメントとして存在する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
18. 前記追加のプレポリマーが、前記マルチブロックコポリマー中に、前記マルチブロックコポリマーの総重量の３０％以下の量で存在する、請求項１７に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
19. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、
    
    
    
    
    
    
    及び
    
    
    からなる群から選択される１種以上を含み、
    前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、
    
    
    をさらに含み、並びに
    前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、
    
    
    を含む、
    ポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマーである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
20. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、
    
    
    又は
    
    
    で表され、
    ここで、ｎが４～１２０である、
    請求項１～１９のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
21. 前記マルチブロックコポリマーが、［（Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）_ｑ］_ｒ［（Ｒ^４ _ｐＲ^５Ｒ^６ _ｐ）］_ｓで表され、
    ここで、
    Ｒ^１及びＲ^３が、独立して、
    
    
    
    
    
    
    
    
    及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
    Ｒ^２が、
    
    
    であり、並びに
    Ｒ^４及びＲ^６が、それぞれ、
    
    
    であり、
    Ｒ ^５ が、前記重合開始剤であり、
    Ｒ^２部分の繰り返し数であるｎが、４～１２０であり；
    Ｒ^４及びＲ^６部分の繰り返し数であるｐが、９～３５であり；
    （Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）ブロックの数平均分子量であるｑが、４００～１００００ｇ／ｍｏｌであり；
    プレポリマー（Ｂ）セグメントに対するプレポリマー（Ａ）セグメントの比であるｒ／ｓが、０．１～２．５であり；並びに
    ｒが（Ｒ^１Ｒ^２ _ｎＲ^３）_ｑブロックの重量パーセントであり、ｓが（Ｒ^４ _ｐＲ^５Ｒ^６ _ｐ）ブロックの重量パーセントである、
    請求項１～１９のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
22. マイクロスフェアの形態である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマー。
23. ｉ）多官能性鎖延長剤の存在下で、プレポリマー（Ａ）及びプレポリマー（Ｂ）の鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端され、前記鎖延長剤が、ジカルボン酸、ジイソシアネート、又はジオールで終端されている、又は
    ｉｉ）カップリング剤を用いて鎖延長反応を行うこと、ここで、プレポリマー（Ａ）及び（Ｂ）が、共にジオール又は二酸で終端されている、
    を含み、
    前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｘ－Ｙ－Ｘトリブロックコポリマーを含み、ここで、
    Ｙが、重合開始剤であり、及び
    Ｘが、ｐ－ジオキサノンモノマー単位で表されるブロック長が９～３５のポリ（ｐ－ジオキサノン）セグメントである、
    請求項１～２２のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを調製する方法。
24. 薬物送達のための、請求項１～２２のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーの使用。
25. 前記マルチブロックコポリマーが、マイクロスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態である、請求項２４に記載の使用。
26. マトリクス中にカプセル化された少なくとも１種の生物活性化合物を含み、前記マトリクスが、請求項１～２２のいずれか１項に記載の生分解性の相分離した熱可塑性マルチブロックコポリマーを少なくとも１種含む、少なくとも１種の生物活性化合物をホストに送達するための組成物。
27. 前記少なくとも１種の生物活性化合物が、非ペプチド非タンパク質の低分子薬剤、又は生物活性ポリペプチドである、請求項２６に記載の組成物。