JP7738482B2

JP7738482B2 - ピリダジノンｔｒｐｃ阻害剤の結晶形態

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Publication number: JP7738482B2
Application number: JP2021555545A
Authority: JP
Inventors: ガオ，ユエジュン; シュエ，ウェンフォン
Original assignee: ジーエフビー（エービーシー），エルエルシー
Priority date: 2019-04-10
Filing date: 2020-04-10
Publication date: 2025-09-12
Anticipated expiration: 2040-04-10
Also published as: AU2020272030B2; AU2020272030A1; MX2021012313A; CN114502552A; AU2026201003A1; MX2025006384A; JP2022525759A; CN119264134A; EP3953352A1; MA55614A; CN114502552B; BR112021018221A2; US20220177455A1; WO2020206623A1; WO2020210639A1; CA3136652A1; JP2026004294A

Description

関連出願
本出願は、２０１９年４月１０日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ１９／８１９８５号に対する優先権の利益を主張する。

本発明は、化合物１００の結晶多形、当該結晶多形を含む医薬組成物、及び当該結晶多形を使用して医薬組成物を調製する方法に関する。

タンパク尿は、血液中のタンパク質の過剰量が尿中に漏出する状態である。タンパク尿は、２４時間で尿中への３０ｍｇのタンパク質喪失（ミクロアルブミン尿と呼ばれる）から３００ｍｇ／日超のタンパク質喪失（マクロアルブミン尿と呼ばれる）にまで進行した後、２４時間で３．５グラム以上、または正常量の２５倍のタンパク質喪失レベルに達し得る。タンパク尿は、腎臓の糸球体に機能不全がある場合に生じ、体内での体液蓄積（浮腫）を引き起こす。長期のタンパク質漏出は腎不全につながることが示されている。ネフローゼ症候群（ＮＳ）疾患は、広く認められる末期腎疾患症例の約１２％を占め、米国における年間費用は３０億ドルを超える。毎年小児１０万人当たりおよそ５人がＮＳと診断され、現在、小児１０万人当たり１５人がＮＳに罹患している。治療にポジティブに応答する患者の場合、再発頻度は極めて高い。ネフローゼ症候群の小児の９０％が治療に応答するが、推定では７５％が再発する。腎疾患（例えば、タンパク尿）を治療するまたはその発症リスクを低減するより有効な方法が必要とされている。

哺乳類ＴＲＰチャネルタンパク質は、アミノ酸配列の相同性に基づいて６つのサブファミリー（ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＰ、及びＴＲＰＭＬ）に分類することができる６回膜貫通カチオン透過性チャネルを形成する。最近のＴＲＰチャネルの研究からは、ＴＲＰチャネルが多くの基本的な細胞機能に関与しており、多くの疾患の病態生理学において重要な役割を果たしていると考えられることが示されている。多くのＴＲＰは、腎臓でネフロンの異なる部分に沿って発現し、これらのチャネルが遺伝性だけでなく後天性の腎臓障害に関与していることを示唆する証拠が増えている。ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＭ６、及びＴＲＰＰ２は、それぞれ遺伝性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、二次低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症（ＨＳＨ）、及び多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）に関与すると考えられている。ＴＲＰＣ５は、ＦＳＧＳ及び糖尿病性腎症にも関与している（ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２０１３Ｄｅｃ２；１２３（１２）：５２９８－５３０９．１０．１１７２／ＪＣＩ７１１６５、Ｚｈｏｕｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３５８，１３３２－１３３６（２０１７）。

ＴＲＰＣ５は、生得的な恐怖応答の制御の根底をなす機構に寄与することも報告されている（ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４Ｍａｒ５；３４（１０）：３６５３－３６６７）。

したがって、ＴＲＰＣ５のさらなる阻害剤が必要とされている。

いくつかの態様では、本発明は、下記のものから選択される４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの結晶形態を対象とする：
形態Ａ（無水物であり、２Θ角＝４．４３±０．２°、１１．６９±０．２°、１７．７５±０．２°、及び２７．５８±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）、
形態Ｈ（無水物であり、２Θ角＝１３．７９±０．２°、２３．６１±０．２°、及び２７．１０±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）、
形態Ｅ（水和物であり、２Θ角＝１１．７１±０．２°、１５．２４±０．２°、２４．７９±０．２°、及び２６．１５±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）、または
形態Ｇ（水和物であり、２Θ角＝１５．３４±０．２°、２４．５８±０．２°、及び２５．８６±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）。

いくつかの態様では、本発明は、下記のものから付加的に選択される４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの結晶形態を対象とする：
形態Ｂ（無水物であり、２Θ角＝４．４０±０．２°、１７．４８±０．２°、１７．７２±０．２°、及び２７．４９±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）、または
形態Ｃ（水和物であり、２Θ角＝４．４２±０．２°、８．８３±０．２°、１３．２７±０．２°、及び１７．７２±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ａを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｈを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｅを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｇを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｂを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｃを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、結晶形態Ａの試料と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．結晶形態Ａを溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
ｂ．溶液から医薬組成物を調製するステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、結晶形態Ｈの試料と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．結晶形態Ｈを溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
ｂ．溶液から医薬組成物を調製するステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、結晶形態Ｅの試料と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．結晶形態Ｅを溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
ｂ．溶液から医薬組成物を調製するステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、結晶形態Ｇの試料と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．結晶形態Ｇを溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
ｂ．溶液から医薬組成物を調製するステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、結晶形態Ｂの試料と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．結晶形態Ｂを溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
ｂ．溶液から医薬組成物を調製するステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、結晶形態Ｃの試料と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む。

いくつかの態様では、本発明は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの医薬組成物を調製する方法を対象とし、この方法は、ａ．結晶形態Ｃを溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、ｂ．溶液から医薬組成物を調製するステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＣ１イオンチャネル、ＴＲＰＣ４イオンチャネル、及びＴＲＰＣ５イオンチャネル、またはＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４、及びＴＲＰＣ５が任意に組み合わさった四量体を構成するイオンチャネル、のうちの１つ以上の阻害を、それを必要とする対象において行う方法を対象とし、この方法は、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの結晶形態を含む医薬組成物を有効量で対象に投与することを含む。こうした実施形態の態様のいくつかでは、イオンチャネルはヘテロ四量体形態であり、このヘテロ四量体形態は、１つ以上のＴＲＰＣ１イオンチャネルが１つ以上のＴＲＰＣ４イオンチャネル及び／またはＴＲＰＣ５イオンチャネルと組み合わさったものを含む。こうした実施形態の態様のいくつかでは、イオンチャネルはヘテロ四量体形態であり、このヘテロ四量体形態は、１つ以上のＴＲＰＣ４イオンチャネル及び１つ以上のＴＲＰＣ５イオンチャネルを含む。

いくつかの態様では、本発明は、腎疾患、または状態もしくは疾患と関連する腎症を治療する方法を対象とし、この方法は、それを必要とする対象に対して、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの結晶形態を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ａを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．ある量の４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを、ある量のＤＭＳＯ：エタノール（２：１（ｖ／ｖ））に室温で溶解させて過飽和溶液を形成させるステップと、
ｂ．４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを沈殿させる上で十分な量のエタノール：Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））をステップａの溶液に添加するステップと、
ｃ．ステップｂから得られる沈殿物質を単離して結晶形態Ａを得るステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ａを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．ある量の４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを、ある量のＤＭＳＯ：エタノール（２：１（ｖ／ｖ））に室温で溶解させて過飽和溶液を形成させるステップと、
ｂ．ステップａの溶液に対して、ある量のエタノール：Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））及び結晶形態Ａの種晶を添加して４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを沈殿させるステップと、
ｃ．ステップｂから得られる沈殿物質を単離して結晶形態Ａを得るステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｈを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンをイソプロピルアルコール：酢酸イソプロピル（１：１（ｖ／ｖ））に懸濁するステップと、
ｂ．ステップａの懸濁液を、撹拌しながら少なくとも２４時間、４５℃～５５℃の温度に加熱するステップと、
ｃ．ステップｂから得られる不溶性物質を単離して結晶形態Ｈを得るステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｈを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを４５℃～５５℃の温度でＤＭＳＯ：イソプロピルアルコール（２：１（ｖ／ｖ））に溶解させるステップと、
ｂ．ステップａから得られる溶液を、孔径０．４５ミクロンのＰＴＦＥ膜に通して濾過するステップと、
ｃ．ステップｂから得られる濾液に対して、（ｉ）ステップａにおいて使用されるイソプロピルアルコールの量の３０～５０％の量のイソプロピルアルコール、及び（ｉｉ）結晶形態Ｈを添加し、４５℃～５５℃の温度で少なくとも５分間撹拌するステップと、
ｄ．ステップｃから得られる溶液に対して、温度を４５℃～５５℃に維持しつつ撹拌しながら少なくとも４時間にわたってイソプロピルアルコール：Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））を添加して４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの懸濁液を得るステップであって、ステップｃ及びステップｄにおいて添加されるイソプロピルアルコールの量が、ステップａにおいて添加されるイソプロピルアルコールの量とほぼ等しいステップと、
ｅ．ステップｄから得られる懸濁液を、撹拌せずに４５℃～５５℃の温度で少なくとも２時間維持するステップと、
ｆ．ステップｅから得られる沈殿物質を単離して結晶形態Ｈを得るステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｈを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを６５℃～７５℃の温度でＤＭＳＯに溶解させるステップと、
ｂ．ステップａから得られる溶液を、孔径０．４５ミクロンのＰＴＦＥ膜に通して濾過するステップと、
ｃ．ステップｂから得られる濾液に対して、（ｉ）ステップＡにおいて使用されるＤＭＳＯの体積の約１０％である量のイソプロピルアルコール：Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））、及び（ｉｉ）結晶形態Ｈを添加するステップと、
ｄ．ステップｃから得られる濾液に対して、温度を６５℃～７５℃に維持しつつ撹拌しながら少なくとも５時間にわたって追加量のイソプロピルアルコール：Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））を添加して４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの懸濁液を得るステップであって、ステップｃ及びステップｄにおいて添加されるイソプロピルアルコールの総量が、ステップａにおいて使用されるＤＭＳＯの体積の約半分であるステップと、
ｅ．ステップｄの懸濁液を、少なくとも２時間撹拌しながら室温に冷却するステップと、
ｆ．ステップｅの懸濁液を、撹拌せずに少なくともさらに４５分間室温で維持するステップと、
ｇ．ステップｆから得られる沈殿物質を単離して結晶形態Ｈを得るステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｅを形成させる方法を対象とし、この方法は、
ａ．４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを室温でＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１：９（ｖ／ｖ））に懸濁してスラリーを形成させるステップと、
ｂ．懸濁液を真空乾燥させるステップと、
を含む。

いくつかの態様では、本発明は、結晶形態Ｇを形成させる方法を対象とし、この方法は、
ａ．４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを、ａ_ｗが０．８以上の溶媒に室温で懸濁してスラリーを形成させるステップと、
ｂ．懸濁液を真空乾燥させるステップと、
を含む。

図面を提供する目的は例示であり、限定ではない。

化合物１００の結晶形態Ａの実験的なＸＲＰＤパターンを示す。化合物１００の結晶形態Ａについての実験的な熱重量分析（ＴＧＡ）データ及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す。化合物１００の結晶形態Ｈの実験的なＸＲＰＤパターンを示す。ＤＭＳＯ／ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ系での結晶化によって得られた化合物１００の結晶形態Ｈについての実験的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す。化合物１００を５０℃でＩＰＡ／ＩＰＡｃ（１：１（ｖ／ｖ））中に含めてスラリー化することによって得られた化合物１００の結晶形態Ｈについての実験的なＴＧＡデータ及びＤＳＣデータを示す。化合物１００の結晶形態Ｅの実験的なＸＲＰＤパターンを示す。化合物１００の結晶形態Ｅについての実験的なＴＧＡデータ及びＤＳＣデータを示す。化合物１００の結晶形態Ｇの実験的なＸＲＰＤパターンを示す。化合物１００の結晶形態Ｇについての実験的なＴＧＡデータ及びＤＳＣデータを示す。化合物１００の結晶形態Ｂの実験的なＸＲＰＤパターンを示す。化合物１００の結晶形態Ｂについての実験的なＴＧＡデータ及びＤＳＣデータを示す。化合物１００の結晶形態Ｃの実験的なＸＲＰＤパターンを示す。化合物１００の結晶形態Ｃについての実験的なＴＧＡデータ及びＤＳＣデータを示す。

本発明は、
化合物１００

の結晶多形を特徴とする。化合物１００は、ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４、及びＴＲＰＣ５の阻害剤であり、この阻害剤については、ＷＯ２０／０６１１６２、ＵＳ２０２０／０１０２３０１、２０１９年９月１８日出願の米国特許出願第１６／５７５，１６１号、２０１８年９月１８日出願の同第６２／７３２，７２８号、及び２０１年１２月１７日出願の同第６２／７８０，５５３号に記載されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書に援用される。

化合物１００の結晶形態を使用することで、この化合物の物理化学的特性を調節／改善することができ、調節／改善できる物理化学的特性には、限定されないが、固体特性（例えば、結晶性、吸湿性、融点、または水和）、医薬特性（例えば、溶解性／溶出速度、安定性、または適合性）、ならびに結晶化特徴（例えば、純度、収率、または形態）が含まれる。

一態様では、本発明は、図１Ａと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴的なピークを有する化合物１００の結晶形態Ａを特徴とする。

別の態様では、本発明は、表１に示される２シータ値（°２θ）に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ａを特徴とする。

表１、表２、表３、及び表４、ならびに図１Ａ、図２Ａ、図３Ａ、及び図４Ａ中の各ピークの相対強度ならびに２シータ値は、結晶形態が同じであったとしても、ある特定の条件の下では変化またはシフトし得る。当業者なら、所与の結晶形態が、図１Ａ、図２Ａ、図３Ａ、及び図４Ａまたは表１、表２、表３、及び表４のうちの１つに記載のものと同じ結晶形態であるかどうかを、それらのＸＲＰＤデータを比較することによって容易に決定できるであろう。一方のデータセット中のピークの１つ以上が、もう一方のデータセット中の対応ピークの２θ値の±０．２°以内に位置する場合、本明細書に記載のように、ＸＲＰＤデータセットは、別のＸＲＰＤデータセットと「実質的に同様」である。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．４３±０．２°、１１．６９±０．２°、１７．７５±０．２°、及び２７．５８±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ａを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．４３±０．２°、８．８０±０．２°、９．１７±０．２°、１１．６９±０．２°、１２．２７±０．２°、１３．２８±０．２°、１４．２４±０．２°、１４．６７±０．２°、１５．９６±０．２°、１６．９３±０．２°、１７．７５±０．２°、１９．６４±０．２°、２０．９８±０．２°、２２．２３±０．２°、２２．７１±０．２°、２４．１９±０．２°、２５．５５±０．２°、２７．５８±０．２°、２７．９５±０．２°、及び３０．３２±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ａを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２３７±２℃～２５６℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ａを特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明は、２３６．４±１℃、２４３．５±１℃、及び２５６．３℃±１℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ａを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、図２Ａと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴的なピークを有する化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、表２に示される２シータ値（°２θ）に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝１３．７９±０．２°、２３．６１±０．２°、及び２７．１０±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝１３．７９±０．２°、２３．６１±０．２°、２７．１０±０．２°、及び２７．４９±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．５９±０．２°、１１．９２±０．２°、１２．２７±０．２°、１３．４７±０．２°、１３．７９±０．２°、１４．８２±０．２°、１５．２７±０．２°、１５．８９±０．２°、１６．２８±０．２°、１８．０８±０．２°、１９．２４±０．２°、２０．７７±０．２°、２３．６１±０．２°、２４．４７±０．２°、２５．１１±０．２°、２６．１３±０．２°、２７．１０±０．２°、２７．４９±０．２°、２８．４２±０．２°、及び３０．４９±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２５８°±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。より具体的には、本発明は、７４．１℃±１℃、２４１．４℃±１℃、及び２５７．０℃±１℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ｈを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、図３Ａと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴的なピークを有する化合物１００の結晶形態Ｅを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、表３に示される２シータ値（°２θ）に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｅを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝１１．７１±０．２°、１５．２４±０．２°、２４．７９±０．２°、及び２６．１５±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｅを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝１１．７１±０．２°、１４．３９±０．２°、１５．２４±０．２°、１５．６３±０．２°、１７．０２±０．２°、１７．８４±０．２°、１８．３０±０．２°、１９．５６±０．２°、２０．２２±０．２°、２０．６５±０．２°、２３．９６±０．２°、２４．７９±０．２°、及び２６．１５±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｅを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、７８．５℃±２℃及び２５６．７℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ｅを特徴とする。いくつかの実施形態では、２５７．９℃±２℃に追加の補外開始温度が存在する。

さらに別の態様では、本発明は、図４Ａと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴的なピークを有する化合物１００の結晶形態Ｇを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、表４に示される２シータ値（°２θ）に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｇを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝１５．３４±０．２°、２４．５８±０．２°、及び２５．８６±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｇを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝７．８８±０．２°、１１．８２±０．２°、１２．８５±０．２°、１４．３９±０．２°、１４．９６±０．２°、１５．３４±０．２°、１５．８１±０．２°、１６．７０±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．５１±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．１７±０．２°、２０．６３±０．２°、２３．１８±０．２°、２３．９０±０．２°、２４．５８±０．２°、２５．３３±０．２°、２５．８６±０．２°、２６．２６±０．２°、及び２８．６１±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｇを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、８０．５°±２℃Ｃ及び２５７．２℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ｇを特徴とする。いくつかの実施形態では、２５８．３℃±２℃に追加の補外開始温度が存在する。

さらに別の態様では、本発明は、図５Ａと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴的なピークを有する化合物１００の結晶形態Ｂを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、表５に示される２シータ値（°２θ）に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｂを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．４０±０．２°、１７．４８±０．２°、１７．７２±０．２°、１８．４６±０．２°、及び２７．４９±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｂを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．４０±０．２°、８．７４±０．２°、９．１３±０．２°、１１．６７±０．２°、１２．５１±０．２°、１３．１０±０．２°、１３．６４±０．２°、１４．０３±０．２°、１６．２６±０．２°、１６．９３±０．２°、１７．４８±０．２°、１７．７２±０．２°、１８．４６±０．２°、２０．５１±０．２°、２１．８９±０．２°、２３．９７±０．２°、２４．７９±０．２°、２７．４９±０．２°、２７．８６±０．２°、及び３１．７６±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｂを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２５４．５°±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ｂを特徴とする。いくつかの実施形態では、２５６．３±２℃に追加の補外開始温度が存在する。

さらに別の態様では、本発明は、図６Ａと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴的なピークを有する化合物１００の結晶形態Ｃを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、表６に示される２シータ値（°２θ）に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｃを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．４２±０．２°、８．８３±０．２°、１３．２７±０．２°、及び１７．７２±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｃを特徴とする。いくつかの実施形態では、示されるこれらの特徴的なピークは、このＸＲＰＤパターン中の最高ピークである。

さらに別の態様では、本発明は、２シータ値（°２θ）＝４．４２±０．２°、８．８３±０．２°、１０．５２±０．２°、１３．２７±０．２°、１６．５８±０．２°、１６．９７±０．２°、１７．７２±０．２°、２１．１８±０．２°、２２．２１±０．２°、及び２４．４９．±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物１００の結晶形態Ｃを特徴とする。

さらに別の態様では、本発明は、４９．６℃±２℃及び２５７．９℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる化合物１００の結晶形態Ｃを特徴とする。いくつかの実施形態では、２５８．９℃±２℃に追加の補外開始温度が存在する。

本明細書で使用されるＸＲＰＤデータの収集は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＤ８ＡＤＶＡＮＣＥＸ線回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して行うことができる。ＸＲＰＤ分析では、ステップ時間を０．３秒として３～４０°（２θ）で試料をスキャンした。管電圧及び管電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡとした。ＸＲＰＤピーク位置の測定誤差は、典型的には、±０．２度２シータ（°２θ）である。代替的には、ＸＲＰＤデータの収集は、下記のパラメーターを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＥｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置及びＸ’Ｐｅｒｔ３粉末Ｘ線回折装置を使用して行うことができる：

本明細書で使用される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データの収集は、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５０（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳ）を使用して行うことができる。量り取った試料をＤＳＣピンホールパンに入れ、重量を正確に記録する。この試料を１０℃／分で最終温度に加熱する。一方のデータセット中の特徴値の１つ以上が、もう一方のデータセット中の対応特徴値の±３℃以内である場合、本明細書で使用されるように、ＤＳＣデータセットは、別のＤＳＣデータセットと「実質的に同様」である。

本明細書で使用される熱重量分析（ＴＧＡ）データの収集は、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ５５（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳ）を使用して行うことができる。予め風袋重量を測定した開放型のアルミニウムパンに試料を入れ、自動で重量測定し、ＴＧＡ加熱炉に挿入することができる。試料を１０℃／分で最終温度に加熱することができる。

代替的には、ＴＧＡデータ及びＤＳＣデータの収集は、下記のパラメーターを使用して、それぞれＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡＱ５００／Ｑ５０００／５５００ＴＧＡ及びＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡＱ２００／Ｑ２０００／２５００ＤＳＣを使用して行うことができる：

別の態様では、本発明は、上記の結晶形態の実施形態のいずれか１つで、実質的に純粋なものを特徴とする。本明細書で使用される「実質的に純粋」という用語は、所与の結晶形態に関して使用される場合、結晶形態の純度が少なくとも約９０％であることを指す。このことは、その結晶形態に含まれるその他の形態の化合物１００の含量が約１０％を超えないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、化合物１００の結晶形態の純度が少なくとも約９５％であることを指す。このことは、その結晶形態の化合物１００に含まれるその他の形態の化合物１００の含量が約５％を超えないことを意味する。さらにより好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、化合物１００の結晶形態の純度が少なくとも約９７％であることを指す。このことは、その結晶形態の化合物１００に含まれるその他の形態の化合物１００の含量が約３％を超えないことを意味する。本明細書で使用される「約」という用語は、当業者の理解と近しいものとして定義される。非限定的な一実施形態では、「約」という用語は、試薬または溶媒の量または体積に関して使用される場合、１０％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは１％以内、最も好ましくは０．５％以内であると定義される。

さらに別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態を使用して化合物１００含有組成物（医薬組成物など）を調製するプロセスを特徴とする。

本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象の治療に利用され得る。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳類（ヒトまたは非ヒト哺乳類など）である。組成物または化合物は、対象（ヒトなど）に投与される場合、好ましくは、医薬組成物（例えば、本発明の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む）として投与される。医薬的に許容可能な担体は、当該技術分野でよく知られており、そうした担体には、例えば、水溶液（水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水など）または他の溶媒もしくは媒体（グリコール、グリセロール、油（オリーブ油など）、もしくは注射用有機エステルなど）が含まれる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物が、ヒトへの投与向けである場合、具体的には侵襲的な投与経路（すなわち、上皮バリアを介する輸送または拡散を回避する経路（注射または植込など））向けのものである場合、水溶液は、パイロジェンフリーであるか、または実質的にパイロジェンフリーである。医薬品添加物は、例えば、薬剤の放出が遅延するように選択され得る。医薬組成物は、単位剤形に含めることができ、こうした単位剤形は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥物、粉末、溶液、またはシロップなどである。いくつかの態様では、組成物は、錠剤またはカプセルである。

医薬的に許容可能な担体は、生理学的に許容可能な薬剤を含み得、こうした薬剤は、例えば、化合物（本発明の化合物など）の安定化、その溶解性の向上、またはその吸収の促進が生じるように働くものである。そのような生理学的に許容可能な薬剤には、例えば、糖質（グルコース、スクロース、もしくはデキストランなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸もしくはグルタチオンなど）、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは医薬品添加物が含まれる。生理学的に許容可能な薬剤を含めて、医薬的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。

「医薬的に許容可能」という語句は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の下で、対象の組織と接触させて使用する上で化合物、材料、組成物、及び／または剤形が適しており、合理的な利益／リスク比に見合うものであることを指すために本明細書で用いられる。

本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体」という語句は、医薬的に許容可能な材料、組成物、または媒体（液体または固体の賦形剤、希釈剤、医薬品添加物、溶媒、または封入材料など）を意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合し、対象に無害であるという意味において「許容可能」でなくてはならない。医薬的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例としては、（１）糖（ラクトース、グルコース、及びスクロースなど）、（２）デンプン（コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど）、（３）セルロース及びその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど）、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）医薬品添加物（ココアバター及び坐剤ワックスなど）、（９）油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油など）、（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤において用いられる他の無毒な適合物質が挙げられる。

本発明の医薬組成物（調製物）は、好ましくは、経口的に対象に投与される。

製剤は、単位剤形中に好都合に存在し得、薬学の分野でよく知られる任意の方法によって調製され得る。単一の剤形を得るために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式によって異なることになる。単一の剤形を得るために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、一般に、その量の化合物によって治療効果が得られる量とされる。一般に、この量は、活性成分が１００パーセントに占めるパーセントで表すと、その範囲は約０．５パーセント～約９９パーセント、好ましくは約０．７５パーセント～約４０パーセント、最も好ましくは約０．８パーセント～約１２．５パーセントとなる。

こうした製剤または組成物を調製する方法は、本発明の結晶形態を、担体及び任意選択の１つ以上の副成分と結び付けるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉化固体担体またはこれら両方と均一かつ密に結び付け、その後、必要に応じてこの製造物を成形することによって調製される。

経口投与向けの固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、ならびに同様のもの）を調製するには、１つ以上の医薬的に許容可能な担体（クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムもしくは溶媒など）、及び／または下記のもののいずれかと活性成分が混合される：（１）賦形剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、結晶セルロース、及び／またはケイ酸など）、（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアなど）（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、及び架橋カルボキシメチルセルロース塩など）、（５）溶液流動遅延剤（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど）、（８）吸着剤（カオリン及びベントナイト粘土など）、（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの混合物など）、（１０）複合体化剤（修飾シクロデキストリン及び非修飾シクロデキストリンなど）、（１１）着色剤、（１２）流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）、ならびに（１２）親水性ポリマー。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の型の固体組成物は、医薬品添加物（ラクトースまたは乳糖など）ならびに高分子量ポリエチレングリコール及び同様のものを使用して、軟充填ゼラチンカプセル及び硬充填ゼラチンカプセルにおける賦形剤としても用いられ得る。

錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって調製され得る。

選択される用量レベルは、様々な因子に依存することになり、こうした因子には、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時刻、用いられる特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、全体的健康状態、及びこれまでの病歴、ならびに医学分野でよく知られる同様の因子が含まれる。

当該技術分野の技能を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、そうした医師または獣医師なら、所望の治療効果の達成に必要なレベルよりも低いレベルに医薬組成物または化合物の開始用量を定め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増やしていくことができる。「治療有効量」は、化合物が所望の治療効果を誘発する上で十分な濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴に応じて異なることが一般に理解されている。有効量に影響を与える他の因子には、限定されないが、対象の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び望まれる場合は、本発明の化合物と共に投与される別の型の治療剤が含まれ得る。薬剤を複数回投与することによって、送達される総用量を増やすことができる。有効性及び用量を決定するための方法は当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒｅｔａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ１３ｅｄ．，１８１４－１８８２（参照によって本明細書に援用される））。

一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の適切な１日用量は、その化合物量が、治療効果を得る上で有効な最小用量となるものである。そのような有効用量は、一般に、上記の因子に依存することになる。

望まれる場合、有効な１日用量の活性化合物は、１日を通じて適切な間隔で別々に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の数の分割用量として投与することができ、この投与は、任意選択で、単位剤形において行われる。本発明のある特定の実施形態では、活性化合物は、１日に２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日に１回投与されることになる。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用されるか、または別の型の治療剤と共同投与され得る。本明細書で使用される「共同投与」という語句は、先に投与された治療化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物の投与が行われるように、２つ以上の異なる治療化合物の投与が任意の形態で行われることを指す（例えば、２つの化合物は対象において同時に有効であり、このことは、それら２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤または別々の製剤において同時または連続的に投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与され得る。したがって、そのような治療を受ける対象は、異なる治療化合物の併用効果による恩恵を受け得る。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の追加の治療剤（複数可）と共同投与することで、本発明の化合物または１つ以上の追加の治療剤（複数可）をそれぞれ個々に投与する場合と比較して有効性が改善される。ある特定のそのような実施形態では、共同投与によって相加効果が得られ、ここでの相加効果は、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤（複数可）を個々に投与して得られる効果のそれぞれの合計を指す。

ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を形成させるためのプロセスは、ａ．本発明の結晶形態（結晶形態Ａ、結晶形態Ｈ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｇ、結晶形態Ｂ、または結晶形態Ｃなど）を溶媒に溶解させて溶液を形成させること、及びｂ．溶液から医薬組成物を調製すること、を含む。いくつかの態様では、溶液から医薬組成物を調製することは、溶液を噴霧乾燥させること、及び噴霧乾燥された溶液を製剤化して固体剤形にすること、を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、当該プロセスによって調製される医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｈである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｅである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｇである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｂである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｃである。

本明細書に記載の本発明の任意のプロセスにおいて、本明細書に記載の任意の結晶形態（本出願の任意の態様、実施形態、または実施例に記載の任意の結晶形態を含む）を使用することができる。

治療方法
非選択的Ｃａ^２＋透過性一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、アクチンリモデリング及び細胞遊走を含む多様な細胞プロセスにおいて細胞内環境に細胞外キューを伝達するセンサーとして機能する（Ｇｒｅｋａｅｔａｌ．，ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ６，８３７－８４５，２００３；Ｒａｍｓｅｙｅｔａｌ．，ＡｎｎｕＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌ６８，６１９－６４７，２００６；Ｍｏｎｔｅｌｌ，ＰｆｌｕｇｅｒｓＡｒｃｈ４５１，１９－２８，２００５；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｎａｔｕｒｅ４２６，５１７－５２４，２００３）。アクチン細胞骨格の動的再構成は、時空間的に調節されたＣａ^２＋の流入に依存し（ＺｈｅｎｇａｎｄＰｏｏ，ＡｎｎｕＲｅｖＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌ２３，３７５－４０４，２００７；ＢｒａｎｄｍａｎａｎｄＭｅｙｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ３２２，３９０－３９５，２００８；ＣｏｌｌｉｎｓａｎｄＭｅｙｅｒ，ＤｅｖＣｅｌｌ１６，１６０－１６１，２００９）、低分子ＧＴＰアーゼであるＲｈｏＡ及びＲａｃ１がこれらの変化の主要なモジュレーターとして機能している（Ｅｔｉｅｎｎｅ－ＭａｎｎｅｖｉｌｌｅａｎｄＨａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ４２０，６２９－６３５，２００２；ＲａｆｔｏｐｏｕｌｏｕａｎｄＨａｌｌ，ＤｅｖＢｉｏｌ２６５，２３－３２，２００４）。ＲｈｏＡは、ストレスファイバー及び接着斑形成を誘導し、Ｒａｃ１はラメリポディア形成を媒介する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－ＭａｎｎｅｖｉｌｌｅａｎｄＨａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ４２０，６２９－６３５，２００２）。一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＣのメンバー５（ＴＲＰＣ５）は、ＴＲＰＣ６と協働してＣａ２＋流入、アクチンリモデリング、及び腎臓ポドサイト及び線維芽細胞の細胞運動性を調節するように作用する。ＴＲＰＣ５媒介性Ｃａ^２＋流入がＲａｃ１活性を増大させるのに対して、ＴＲＰＣ６媒介性Ｃａ２＋流入はＲｈｏＡ活性を促進する。ＴＲＰＣ６チャネルの遺伝子サイレンシングは、ストレスファイバーを消失させ、斑紋接触を減らし、運動性で遊走性の細胞表現型をもたらす。これに対し、ＴＲＰＣ５チャネルの遺伝子サイレンシングは、ストレスファイバー形成を救済して収縮性の細胞表現型をもたらす。本明細書に記載の結果は、ＴＲＰＣ５及びＴＲＰＣ６チャネルがＲａｃ１及びＲｈｏＡへの結合差異を通じて細胞骨格動態の厳密に調節されたバランスを制御する保存的なシグナル伝達機序を明らかにしている。

アクチン細胞骨格のＣａ^２＋依存的リモデリングは、細胞の遊走を促進する動的プロセスである（Ｗｅｉｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４５７，９０１－９０５，２００９）。ＲｈｏＡ及びＲａｃ１は、遊走細胞における細胞骨格再構成に関与するスイッチとして機能する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－ＭａｎｎｅｖｉｌｌｅａｎｄＨａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ４２０，６２９－６３５，２００２）、ＲａｆｔｏｐｏｕｌｏｕａｎｄＨａｌｌ，ＤｅｖＢｉｏｌ２６５，２３－３２，２００４）。Ｒａｃ１の活性化は運動性細胞表現型を媒介し、一方ＲｈｏＡ活性は収縮型表現型を促進する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－ＭａｎｎｅｖｉｌｌｅａｎｄＨａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ４２０，６２９－６３５，２００２）。Ｃａ^２＋は、低分子ＧＴＰアーゼの制御に中心的な役割を果たしている（Ａｓｐｅｎｓｔｒｏｍｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＪ３７７，３２７－３３７，２００４）。Ｃａ^２＋の空間的及び時間的に制限されたフリッカーは、細胞の移動の前端付近で濃縮される（Ｗｅｉｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４５７，９０１－９０５，２００９）。したがって、Ｃａ２＋マイクロドメインは、前端での重要な事象としてＲａｃ１活性のローカルバーストを加え合わせている（Ｇａｒｄｉｎｅｒｅｔａｌ．，ＣｕｒｒＢｉｏｌ１２，２０２９－２０３４，２００２、Ｍａｃｈａｃｅｋｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４６１，９９－１０３，２００９）。これまでのところ、ＧＴＰアーゼ調節に関与するＣａ２＋流入源は大部分が解明されていない。ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルは、線維芽細胞及び神経細胞の成長円錐０における細胞遊走にリンクされた時間的及び空間的に限定されたＣａ^２＋シグナルを生成する。具体的には、ＴＲＰＣ５チャネルは、ニューロンの成長円錐ガイダンス１の既知の調節因子であり、ニューロンにおけるそれらの活性は、ＰＩ３Ｋ及びＲａｃ１活性に依存している（Ｂｅｚｚｅｒｉｄｅｓｅｔａｌ．，ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ６，７０９－７２０，２００４）。

ポドサイトは、腎臓糸球体の後腎間葉系に由来するニューロン様細胞であり、腎臓濾過装置の形成に不可欠である（ＳｏｍｌｏａｎｄＭｕｎｄｅｌ，ＮａｔＧｅｎｅｔ．２４，３３３－３３５，２０００、Ｆｕｋａｓａｗａｅｔａｌ．，ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ２０，１４９１－１５０３，２００９）。ポドサイトは、環境キューに細胞骨格適応の巧妙に精緻化されたレパートリーを有する（ＳｏｍｌｏａｎｄＭｕｎｄｅｌ，ＮａｔＧｅｎｅｔ２４，３３３－３３５，２０００；Ｇａｒｇｅｔａｌ．，ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ２７，８６９８－８７１２，２００７；Ｖｅｒｍａｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１１６，１３４６－１３５９，２００６；Ｖｅｒｍａｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７８，２０７１６－２０７２３，２００３；Ｂａｒｌｅｔｔａｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７８，１９２６６－１９２７１，２００３；Ｈｏｌｚｍａｎｅｔａｌ．，ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ５６，１４８１－１４９１，１９９９；Ａｈｏｌａｅｔａｌ．，ＡｍＪＰａｔｈｏｌ１５５，９０７－９１３，１９９９；ＴｒｙｇｇｖａｓｏｎａｎｄＷａｒｔｉｏｖａａｒａ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５４，１３８７－１４０１，２００６；ＳｃｈｎａｂｅｌａｎｄＦａｒｑｕｈａｒ，ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ１１１，１２５５－１２６３，１９９０；Ｋｕｒｉｈａｒａｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ８９，７０７５－７０７９，１９９２）。ポドサイト傷害の初期の事象は、アクチン細胞骨格の調節不全（Ｆａｕｌｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ１７，４２８－４３７，２００７；Ｔａｋｅｄａｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１０８，２８９－３０１，２００１；Ａｓａｎｕｍａｅｔａｌ．，ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ８，４８５－４９１，２００６）及びＣａ２＋ホメオスタシス（Ｈｕｎｔｅｔａｌ．，ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ１６，１５９３－１６０２，２００５；Ｆａｕｌｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ１４，９３１－９３８，２００８）を特徴とする。これらの変化は、タンパク尿の発症、尿空間へのアルブミンの喪失、そして最終的には腎不全と関連している（ＴｒｙｇｇｖａｓｏｎａｎｄＷａｒｔｉｏｖａａｒａ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５４，１３８７－１４０１，２００６）。血管活性ホルモンであるアンジオテンシンＩＩは、ポドサイトのＣａ^２＋流入を誘導し、長期治療はストレスファイバーの喪失をもたらす（Ｈｓｕｅｔａｌ．，ＪＭｏｌＭｅｄ８６，１３７９－１３９４，２００８）。Ｃａ２＋流入と細胞骨格再構成との結び付きは認識されているものの、細胞の形状及び運動性を調節する細胞外キューをポドサイトが感知し伝達する機序については、依然として解明されていない。ＴＲＰカノニカル６（ＴＲＰＣ６）チャネルの変異は、ポドサイト傷害と結び付けられている（Ｗｉｎｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３０８，１８０１－１８０４，２００５；Ｒｅｉｓｅｒｅｔａｌ．，ＮａｔＧｅｎｅｔ３７，７３９－７４４，２００５；Ｍｏｌｌｅｒｅｔａｌ．，ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ１８，２９－３６，２００７；Ｈｓｕｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ１７７２，９２８－９３６，２００７）が、このプロセスを調節する具体的な経路についてはほとんど分かっていない。さらに、ＴＲＰＣ６は、ＴＲＰＣチャネルファミリーの他の６つのメンバーと密接な類似性を共有している（Ｒａｍｓｅｙｅｔａｌ．，ＡｎｎｕＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌ６８，６１９－６４７，２００６；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｎａｔｕｒｅ４２６，５１７－５２４，２００３）。ＴＲＰＣ５チャネルはＴＲＰＣ６チャネル活性に拮抗し、異なる低分子ＧＴＰアーゼへの結合差異を通じて細胞骨格動態の厳密に調節されたバランスを制御する。

タンパク尿
タンパク尿は、尿中にタンパク質が存在する病的状態である。アルブミン尿はタンパク尿の一タイプである。ミクロアルブミン尿は、腎臓が少量のアルブミンを尿中に漏出する場合に生じる。適切に機能している身体では、アルブミンは腎臓によって血流中に保持されているため、通常は尿中に存在しない。ミクロアルブミン尿は、２４時間の尿採取（２０～２００μｇ／分）から診断されるか、またはより一般的には少なくとも２回の濃度上昇（３０～３００ｍｇ／Ｌ）から診断される。ミクロアルブミン尿は糖尿病性腎症の前兆となり得る。これらの値よりも高いアルブミンレベルはマクロアルブミン尿と呼ばれる。例えば、ある特定の疾患（例えば、糖尿病性腎症）を有する対象は、ミクロアルブミン尿からマクロアルブミン尿へと進行し、腎疾患が進行期に達すると腎症の範囲（３．５ｇ超／２４時間）に達する。

タンパク尿の原因
タンパク尿は、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、進行性（半月体形成性）糸球体腎炎、及び膜性糸球体腎炎を含む複数の状態と関連し得る。

Ａ．巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、腎臓の濾過系（糸球体）を攻撃する疾患であり、重篤な瘢痕病変を引き起こす。ＦＳＧＳはネフローゼ症候群として知られる疾患の多くの原因の１つであり、ネフローゼ症候群は血液中のタンパク質が尿中に漏出する（タンパク尿）ときに生じる。

ＦＳＧＳ患者が利用可能な治療は非常に少ない。多くの患者はステロイドレジメンによる治療を受けるが、その多くは非常に苛酷な副作用を伴う。一部の患者では免疫抑制薬に加えて血圧薬に正に応答することが示されており、これらの薬剤は尿中のタンパク質レベルを低下させることが示されている。これまでのところ、一般的に受け入れられている有効な治療または療法はなく、ＦＳＧＳを治療するためのＦＤＡ承認薬は存在しない。したがって、タンパク尿を低減または阻害するためのより有効な方法が望まれる。

Ｂ．ＩｇＡ腎症
ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎、ＩｇＡＮ、ベルガー病、または咽頭炎併発性糸球体腎炎とも呼ばれる）は、糸球体腎炎（腎臓の糸球体の炎症）の一形態である。ＩｇＡ腎症は、世界全体で最も一般的な糸球体腎炎である。原発性ＩｇＡ腎症は、糸球体中のＩｇＡ抗体の沈着を特徴とする。糸球体のＩｇＡ沈着を伴う他の疾患もあり、最も一般的なものはヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）であり、これはＩｇＡ腎症の全身形態と考えられている。ヘノッホ・シェーンライン紫斑病は特徴的な紫斑性皮膚発疹、関節炎、及び腹痛を呈し、若年成人（１６～３５歳）でより一般的に起こる。ＨＳＰはＩｇＡ腎症よりも良性の予後を伴う。ＩｇＡ腎症では、２０年の期間中に２５～３０％の症例で慢性腎不全への緩慢な進行が認められる。

Ｃ．糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は、キンメルスチール・ウィルソン症候群及び毛細血管内糸球体腎炎としても知られており、腎糸球体の毛細血管のアンジオパチーによって引き起こされる進行性の腎疾患である。糖尿病性腎症は、ネフローゼ症候群及びびまん性糸球体硬化を特徴とする。糖尿病性腎症は長年の糖尿病に起因し、透析の主な原因となる。糖尿病性腎症の経過における最初期の検出可能な変化は、糸球体の肥厚である。この段階では、腎臓は尿中に通常よりも多くの血清アルブミンを漏出し始める可能性がある。糖尿病性腎症が進行するにつれて、結節性糸球体硬化によって破壊される糸球体の数が増え、尿中に排出されるアルブミンの量が増加する。

Ｄ．ループス腎炎
ループス腎炎は、全身性エリテマトーデスの合併症である腎臓障害である。ループス腎炎は、抗体及び補体が腎臓に蓄積すると生じ、炎症を引き起こす。ループス腎炎はしばしばタンパク尿を引き起こし、急速に腎不全に進行する場合がある。窒素老廃物が血流中に蓄積する。全身性エリテマトーデスは、間質性腎炎を含めた腎臓の内部構造の様々な障害を引き起こす。ループス腎炎は、１０，０００人中およそ３人が罹患する。

Ｅ．膜性増殖性糸球体腎炎Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ
膜性増殖性糸球体腎炎は、腎糸球体メサンギウムの沈着及び基底膜の肥厚によって引き起こされる糸球体腎炎の一タイプであり、補体を活性化し、糸球体を損傷する。膜性増殖性糸球体腎炎には３つのタイプがある。Ｉ型は、腎臓に沈着する免疫複合体によって引き起こされ、古典的補体経路に関連していると考えられている。ＩＩ型はＩ型に似ているが、補体代替経路に関連すると考えられている。ＩＩＩ型は極めて稀であり、上皮下沈着物及びＩ型疾患の典型的な病理所見が混在することを特徴とする。

Ｆ．進行性（半月体形成性）糸球体腎炎
進行性（半月体形成性）糸球体腎炎（ＰＧ）は、腎臓の症候群であり、治療せずに放置すると数ヵ月以内に急速に急性腎不全へと進行し、死亡に至る。ＰＧは、５０％の症例でグッドパスチャー症候群、全身性エリテマトーシス、またはウェゲナー肉芽腫症などの基礎疾患を伴い、残りの症例は特発性である。根底にある原因にかかわらず、ＰＧは腎臓の糸球体への重大な傷害を伴い、糸球体の多くが特徴的な三日月形の瘢痕を有する。ＰＧ患者は、血尿、タンパク尿、場合によっては血圧上昇及び浮腫を有する。臨床像はネフローゼ症候群と一致しているものの、タンパク尿の程度は、ネフローゼ症候群に結び付く範囲の３ｇ／２４時間を超えることがある。疾患を治療しないと、腎機能の低下に伴って尿量減少（乏尿）に進行することがある。

Ｇ．膜性糸球体腎炎
膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）は緩やかに進行する腎臓疾患であり、罹患するのは主に３０歳～５０歳までの患者、通常はコーカサス人である。膜性糸球体腎炎はネフローゼ症候群に発展し得る。ＭＧＮは循環性免疫複合体によって引き起こされる。現在の研究では、免疫複合体の大部分は、抗体が糸球体の基底膜に対しｉｎｓｉｔｕで抗原に結合することによって形成されることが示されている。この抗原は、基底膜に内在する場合もあれば、体循環から沈着する場合もある。

Ｈ．アルポート症候群
アルポート症候群は、小児５，０００～１０，０００人におよそ１人が罹患する遺伝性疾患であり、糸球体腎炎、末期腎臓病、及び聴力喪失を特徴とする。アルポート症候群は目も冒すことがあるが、後に水晶体に変化が生じた場合を除き、通常は視力には影響しない。血尿は一般的に見られる。タンパク尿は、腎臓病が進行するにつれて現れる特徴の１つである。

Ｉ．高血圧性腎疾患
高血圧性腎疾患（高血圧性腎硬化症（ＨＮもしくはＨＮＳ）または高血圧性腎症（ＨＮ））は、慢性的高血圧に起因する腎臓への損傷を指す医学的状態である。ＨＮは、良性及び悪性の２タイプに分類される。良性腎硬化症は６０歳以上の人によく見られるが、悪性腎硬化症は稀であり、拡張期血圧が１３０ｍｍＨｇを超える高血圧患者の１～５％が罹患する。慢性腎臓病の徴候及び症状（食欲不振、悪心、嘔吐、掻痒、眠気または錯乱、体重減少、及び口内の不快な味を含む）が発生し得る。慢性的高血圧は腎組織の損傷を引き起こし、腎組織には小血管、糸球体、腎尿細管、及び間質組織が含まれる。組織は硬化して肥厚する（これは腎硬化症として知られている）。血管の狭窄は、組織に送られる血液量が少なくなり、そのため組織に到達する酸素の量が少なくなることを意味し、その結果組織死（虚血）が生じる。

Ｊ．ネフローゼ症候群
ネフローゼ症候群は、腎臓の損傷に起因する一連の症状である。ネフローゼ症候群は、タンパク尿、低血中アルブミンレベル、高血中脂質、及び顕著な腫脹を含む。他の症状としては、体重増加、疲労感、泡沫尿を挙げることができる。合併症としては、血栓、感染症、及び高血圧を挙げることができる。原因としては、複数の腎疾患、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、及び微小変化型ネフローゼ症候群が挙げられる。また、糖尿病またはループスの合併症として生じることもある。根底にある機序は、典型的には腎臓の糸球体への損傷を伴う。診断は、典型的には尿検査、場合により腎生検に基づいて行われる。ネフローゼ症候群は、尿中に赤血球が認められないという点で腎炎症候群とは異なる。ネフローゼ症候群は、大量のタンパク尿（１日に体表面積１．７３ｍ２当たり３．５ｇ超、または小児では１時間に体表面積１平方メートル当たり４０ｍｇ超）、低アルブミン血症（２．５ｇ／ｄｌ未満）、高脂血症、及び顔面から始まる浮腫を特徴とする。脂肪尿（尿中脂質）も生じることがあるが、ネフローゼ症候群の診断には必須ではない。低ナトリウム血症は、ナトリウム排泄率が低い場合にも生じる。ネフローゼ症候群の遺伝子形態は、典型的にはステロイド及び他の免疫抑制治療に抵抗性を示す。治療の目標は、尿タンパク喪失及び腫脹を制御し、小児が成長できるように十分な栄養を供給し、合併症を予防することである。この障害を制御するために早期かつ積極的な治療が使用される。

Ｋ．微小変化型ネフローゼ症候群
微小変化型ネフローゼ症候群（特にＭＣＤ、微小変化型糸球体症、ニル病としても知られる）は、腎臓に影響を及ぼし、ネフローゼ症候群を引き起こす疾患である。微小変化型ネフローゼ症候群の臨床徴候は、タンパク尿（タンパク質、主にアルブミンの異常な尿中排泄）、浮腫（水分貯留の結果としての軟部組織の腫脹）、体重増加、及び低アルブミン血症（低血清アルブミン）である。これらの徴候を総称してネフローゼ症候群と称する。微小変化型ネフローゼ症候群の最初の臨床徴候は、通常は浮腫及びそれに伴う体重増加である。腫脹は軽度のこともあるが、患者は下半身の浮腫、眼窩周囲浮腫、陰嚢／陰唇領域腫脹を呈し得、重症例では全身浮腫を呈し得る。高齢者の場合、患者は急性腎傷害（罹患成人の２０～２５％）及び高血圧も呈し得る。疾患過程のために、微小変化型ネフローゼ症候群患者は血栓及び感染症のリスクも有する。

Ｌ．膜性腎症
膜性腎症とは、糸球体基底膜（ＧＢＭ）上に免疫複合体が沈着することを指し、ＧＢＭの肥厚を伴う。原因は通常は不明（特発性）であるが、副次的な原因としては、薬物、感染症、自己免疫障害、及びがんが挙げられる。所見としては、良性の尿沈渣を伴う浮腫及び重度タンパク尿の潜行性発症、腎機能正常、ならびに血圧正常または上昇が挙げられる。膜性腎症は、腎生検によって診断される。自然寛解が一般的である。進行のリスクが高い患者の治療には、通常、コルチコステロイド及びシクロホスファミドまたはクロラムブシルを用いる。

Ｍ．感染後糸球体腎炎
急性増殖性糸球体腎炎は、糸球体の障害（糸球体腎炎）、すなわち腎臓の小血管の障害である。これは細菌感染の一般的な合併症であり、典型的には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ細菌１２型、４型、及び１型（膿痂疹）による皮膚感染であるが、連鎖球菌咽頭炎後にも生じ、これは感染後または連鎖球菌感染後糸球体腎炎としても知られている。この腎炎は、将来的なアルブミン尿のリスク因子となり得る。成人においては、腎臓の問題が発生した時点にも依然として感染の徴候及び症状が存在することがあり、感染関連糸球体腎炎または細菌感染関連糸球体腎炎という用語も使用される。急性糸球体腎炎による死亡は、全世界で１９９０年には２４，０００例見られたものが、２０１３年には１９，０００例に減少した。急性増殖性糸球体腎炎（連鎖球菌感染後糸球体腎炎）は、連鎖球菌が（通常は咽頭または皮膚に）感染してから通常３週間後に感染し、抗体及び補体タンパク質が産生されるまでに時間を要することによって生じる。感染すると腎臓の血管が炎症を起こし、これによって腎臓臓器の尿濾過能力が妨げられる［要引用］。急性増殖性糸球体腎炎は小児に最も一般的に見られる。

Ｎ．菲薄基底膜病
菲薄基底膜病（ＴＢＭＤ、良性家族性血尿及び菲薄基底膜腎症（またはＴＢＭＮ）としても知られる）は、ＩｇＡ腎症と共に、他の症状を伴わない血尿における最も一般的な原因である。この疾患の唯一の異常所見は、腎臓の糸球体の基底膜が薄くなることである。その重要性は、患者が生涯にわたり正常な腎機能を維持し、予後が良好であるという事実にある。ほとんどの菲薄基底膜病患者は、尿検査で偶発的に顕微鏡的血尿が発見される。血圧、腎機能、及び尿タンパク排泄は通常正常であり、少数の患者に軽度のタンパク尿（１．５ｇ／日未満）及び血圧上昇が認められる。明らかな血尿及び腰腹痛があれば、腎結石または腰腹痛血尿症候群などの他の原因について迅速に調べるべきである。また、全身症状は認められないため、聴覚障害または視覚障害がある場合は、アルポート症候群などの遺伝性腎症について迅速に調べるべきである。ＴＢＭＤ患者の一部は、アルポート症候群の原因となる遺伝子のキャリアであると考えられている。

Ｏ．メサンギウム増殖性糸球体腎炎
メサンギウム増殖性糸球体腎炎は、主にメサンギウムに関連する糸球体腎炎の一形態である。動物モデルにおいてインターロイキン－１０がこれを阻害するといういくらかの証拠がある［２］。世界保健機関（ＷＨＯ）ではＩＩ型ループス腎炎として分類されている。腎糸球体中のメサンギウム細胞は、エンドサイトーシスを使用して循環免疫グロブリンを取り込み、これを分解する。この正常なプロセスは、メサンギウム細胞の増殖及び基質沈着を促進する。そのため、循環免疫グロブリン濃度の上昇時（すなわち、ループス及びＩｇＡ腎症）は、糸球体内のメサンギウム細胞及び基質の数が増加すると予想される。これは腎炎症候群の特徴である。

Ｐ．アミロイドーシス（原発性）
アミロイドーシスは、アミロイド線維として知られる異常タンパク質が組織内に蓄積する疾患群である。［４］症状はタイプに依存し、しばしば変化する。［２］症状としては、下痢、体重減少、疲労感、舌の腫大、出血、しびれ感、立位時の失神感、足の腫脹、または脾臓の腫大が挙げられる。［２］アミロイドーシスには約３０の異なるタイプがあり、各々が特定のタンパク質のミスフォールディングに起因する。［５］遺伝性のものもあれば、後天性のものもある。［３］限局性及び全身性形態に分類される。［２］全身性疾患で最も一般的な４つのタイプが、軽鎖（ＡＬ）、炎症型（ＡＡ）、透析（Ａβ２Ｍ）、遺伝性、及び高齢型（ＡＴＴＲ）である。原発性アミロイドーシスとは、付随する臨床状態が同定されないアミロイドーシスを指す。

Ｑ．ｃ１ｑ腎症
ｃ１ｑ腎症は稀少な糸球体疾患であり、免疫蛍光顕微鏡上で特徴的なメサンギウムＣ１ｑ沈着が認められる。この腎症は組織学的に定義され、分かっていることは少ない。光学顕微鏡的特徴は均一でなく、微小変化型ネフローゼ症候群（ＭＣＤ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、及び増殖性糸球体腎炎を含む。臨床像も多様であり、小児及び成人共に無症候性血尿またはタンパク尿から明らかな腎炎またはネフローゼ症候群まで及ぶ。診断時の血圧上昇及び腎機能不全は一般的な所見である。最適な治療は明確ではなく、通常は根底にある光学顕微鏡的病変を指針とする。コルチコステロイドが治療の主力であり、免疫抑制剤はステロイド抵抗性の症例にのみ用いられる。ネフローゼ症候群及びＦＳＧＳが存在することで、ＭＣＤ患者の良好な転帰とは対照的に有害な転帰が予想されるように思われる。（Ｄｅｖａｓａｈａｙａｍ，ｅｔａｌ．，“Ｃ１ｑＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ＴｈｅＵｎｉｑｕｅＵｎｄｅｒｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＥｎｔｉｔｙ，”ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｅｌｌｕｌａｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２０１５，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ４９０４１３，５ｐａｇｅｓ，２０１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１５／４９０４１３．）

Ｒ．抗ＧＢＭ病
抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病は、グッドパスチャー病としても知られ、腎臓及び肺の小血管の炎症を引き起こす稀少な状態である。抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）抗体は主に腎臓及び肺を攻撃するが、倦怠感、体重減少、疲労、発熱、及び悪寒などの全身症状も一般的に見られ、同様に関節の痛み及び疼痛も見られる。この状態を有する患者の６０～８０％は肺及び腎臓の異常を経験し、２０～４０％は腎臓のみの異常、１０％未満は肺のみの異常を有する。肺の症状は通常腎臓の症状に先行し、通常、喀血、胸痛（全症例の５０％未満）、咳、及び息切れが症状に含まれる。腎臓の症状には、通常、血尿、タンパク尿、原因不明の四肢または顔面の腫脹、大量の血中尿素、及び高血圧が含まれる。ＧＰＳは、血液の形質細胞による抗ＧＢＭ抗体の異常な産生を引き起こす。抗ＧＢＭ抗体は肺胞及び糸球体基底膜を攻撃する。これらの抗体は、反応性エピトープを基底膜に結合し、補体カスケードを活性化して、標識細胞を死滅させる。Ｔ細胞も関与している。当該疾患は、概してＩＩ型過敏反応と考えられている。

尿タンパク質レベルの測定
尿中タンパク質レベルは、当技術分野で知られている方法を用いて測定することができる。最近まで、正確なタンパク質測定には２４時間の尿収集が必要だった。２４時間の収集では、患者は容器に排尿し、トイレに行くたびに冷蔵保管する。患者は、朝の最初のトイレの後から尿の収集を開始するように指示を受ける。その日の残りの尿は全て容器に収集する。翌朝、患者は起床してから最初の尿を追加して収集が完了する。

より最近になって、研究者は、単一の尿試料から必要な情報が得られることを見出した。より新しい方法では、尿試料中のアルブミン量を、正常な筋肉が分解してできた老廃物であるクレアチニンの量と比較する。この測定値は、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）と呼ばれる。尿試料がクレアチニン１グラム当たり３０ミリグラム（３０ｍｇ／ｇ）超のアルブミンを含む場合、問題がある可能性の警告となる。臨床検査値が３０ｍｇ／ｇを超える場合、１～２週間後に別のＵＡＣＲ試験を実施するものとする。第２の検査でも高レベルのタンパク質が示される場合、腎機能低下の徴候である持続的なタンパク尿を有するため、腎機能を評価するための追加検査を受けるものとする。

血中のクレアチニンの量を測定する検査では、対象の腎臓が効率的に老廃物を除去しているかどうかも示される。血中の過剰なクレアチニンは腎損傷の徴候である。医師は、クレアチニン測定値を使用して腎臓がどれだけ効率的に血液を濾過しているかを推定することができる。この計算は、推算糸球体濾過量（またはｅＧＦＲ）と呼ばれる。慢性腎疾患は、ｅＧＦＲが毎分６０ミリリットル（ｍＬ／分）未満である場合に認められる。

ＴＲＰＣ５
ＴＲＰＣは、動物の一過性受容体電位カチオンチャネルのファミリーである。ＴＲＰＣ５は、哺乳類一過性受容体電位イオンチャネルのＴＲＰＣファミリーのサブタイプである。ＴＲＰＣ５の例を３つ挙げるとすれば、ヒト（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１２４７１．２及び同ＮＰ＿０３６６０３．１；ＧｅｎｅＩＤ７２２４）、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００９４２８．２及び同ＮＰ＿０３３４５４．１；ＧｅｎｅＩＤ２２０６７）、ならびにラット（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０８０８９８．２及びＮＰ＿５４３１７４．１；ＧｅｎｅＩＤ１４０９３３）である。

ＴＲＰＣ１
ＴＲＰＣ１は、多数のヒト細胞型及び動物細胞型の細胞膜上に位置するイオンチャネルである。ＴＲＰＣ１は、非特異的なカチオンチャネルであり、このことは、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンの両方がＴＲＰＣ１を通過し得ることを意味する。ＴＲＰＣ１は、小胞体貯蔵カルシウムの枯渇またはホスホリパーゼＣ系と共役する受容体の活性化に応じてカルシウム流入を媒介すると考えられている。ＨＥＫ２９３細胞では、内在性ＴＲＰＣ１チャネルの単位電流と電圧との関係性はほぼ直線的であり、その傾きから得られるコンダクタンスは約１７ｐＳである。ＴＲＰＣ１チャネルの推定逆転電位は＋３０ｍＶである。ＴＲＰＣ１タンパク質は哺乳類の脳全体に広く発現しており、皮質辺縁系でのその発現パターンはＴＲＰＣ４及びＴＲＰＣ５と類似している。最も高い密度でＴＲＰＣ１タンパク質が見られる領域は、外側中隔（ＴＲＰＣ４が高密度発現する領域）ならびに海馬及び前頭前皮質（ＴＲＰＣ５が高密度発現する領域）である。

ＴＲＰＣ４
ＴＲＰＣ４は、一過性受容体電位カチオンチャネルのメンバーである。このタンパク質は、Ｇαｉ共役型受容体、Ｇαｑ共役型受容体、及びチロシンキナーゼによって活性化される非選択的なカルシウム透過性カチオンチャネルを形成し、内皮透過性、血管拡張、神経伝達物質放出、及び細胞増殖を含めて、複数のプロセスにおいて役割を担う。この非選択的カチオンチャネルＴｒｐＣ４は、脳の皮質辺縁領域に大量に存在することが示されている。さらに、腹側被蓋野及び黒質の中脳ドーパミン作動性ニューロン中にはＴＲＰＣ４ｍＲＮＡが存在する。ｔｒｐｃ４遺伝子を欠失させると、社会的探索課題における社交性のレベルが低下する。こうした結果は、多くの異なる障害における社会的不安の制御においてＴＲＰＣ４が役割を担う得ることを示唆している。ＴＲＰＣ４は、ＴＲＰＣ１及びＴＲＰＣ５と相互作用することが示されている。

したがって、本発明は、ＴＲＰＣ１イオンチャネル、ＴＲＰＣ４イオンチャネル、及びＴＲＰＣ５イオンチャネル、またはＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４、及びＴＲＰＣ５が任意に組み合わさった四量体を構成するイオンチャネル、のうちの１つ以上の阻害を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の化合物１００の医薬組成物を有効量で対象に投与することを含む。「ＴＲＰＣ１イオンチャネル、ＴＲＰＣ４イオンチャネル、及びＴＲＰＣ５イオンチャネルが任意に組み合わさった四量体を構成するイオンチャネル」は、ＴＲＰＣ１イオンチャネル、ＴＲＰＣ４イオンチャネル、及びＴＲＰＣ５イオンチャネルの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、阻害対象のイオンチャネルは、１つ以上のＴＲＰＣ１イオンチャネルが１つ以上のＴＲＰＣ４イオンチャネル及び／またはＴＲＰＣ５イオンチャネルと組み合わさったものを含むヘテロ四量体形態である。いくつかの実施形態では、阻害対象のイオンチャネルは、１つ以上のＴＲＰＣ１イオンチャネルが１つ以上のＴＲＰＣ４イオンチャネル及び／またはＴＲＰＣ５イオンチャネルと組み合わさったものを含むヘテロ四量体形態である。いくつかの実施形態では、阻害対象のイオンチャネルは、１つ以上のＴＲＰＣ４イオンチャネル及び１つ以上のＴＲＰＣ５イオンチャネルを含むヘテロ四量体形態である。ヘテロ四量体形態は、ＴＲＰＣ１イオンチャネル、ＴＲＰＣ４イオンチャネル、及びＴＲＰＣ５イオンチャネルの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ四量体形態は、ＴＲＰＣ１：ＴＲＰＣ４：ＴＲＰＣ４：ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ１：ＴＲＰＣ１：ＴＲＰＣ５：ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ４：ＴＲＰＣ４：ＴＲＰＣ５：ＴＲＰＣ５、またはＴＲＰＣ４：ＴＲＰＣ５：ＴＲＰＣ５：ＴＲＰＣ５である。

いくつかの実施形態では、ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４、及びＴＲＰＣ５が任意に組み合わさった四量体を構成するイオンチャネルの阻害を必要とする対象は、腎疾患、疾患もしくは状態と関連する腎症、疼痛、不安、またはうつ病に罹患している。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛及び内臓痛から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、化学療法抵抗性乳癌、アドリアマイシン抵抗性乳癌、化学療法抵抗性結腸直腸癌、髄芽腫、及び腫瘍血管新生から選択される。

ある特定の実施形態では、本発明は、腎疾患、疾患もしくは状態と関連する腎症、疼痛、不安、またはうつ病から選択される疾患または状態の治療またはその重症度もしくは発症リスクの低減を行うための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載の４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの結晶形態を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む。

いくつかの実施形態では、疾患または状態は、腎疾患であるか、または下記のものから選択される状態もしくは疾患と関連する神経障害である。巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎症、アルポート症候群、高血圧性腎疾患、ネフローゼ症候群、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、微小変化型ネフローゼ症候群、膜性腎症、突発性膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、免疫複合体媒介性ＭＰＧＮ、補体媒介性ＭＰＧＮ、ループス腎炎、感染後糸球体腎炎、菲薄基底膜病、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、アミロイドーシス（原発性）、ｃ１ｑ腎症、急速進行性ＧＮ、抗ＧＢＭ疾患、Ｃ３糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、タンパク尿腎疾患、ミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿腎疾患、移植関連ＦＳＧＳ、移植関連ネフローゼ症候群、移植関連タンパク尿、結節性糸球体腎炎、ＮＡＳＲ疾患（モノクローナルＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎）、多発性嚢胞腎疾患、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ＡＲＰＫＤ）、または肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ファブリー病、肺動脈性肺高血圧症、胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、もしくはがんのいずれか１つと関連する腎症。

ある実施形態では、腎疾患、または状態もしくは疾患と関連する神経障害は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎症、アルポート症候群、高血圧性腎疾患、肥満関連腎症、ネフローゼ症候群、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、微小変化型ネフローゼ症候群、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、ループス腎炎、感染後糸球体腎炎、菲薄基底膜病、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、アミロイドーシス（原発性）、ｃ１ｑ腎症、抗ＧＢＭ疾患、Ｃ３糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、慢性腎疾患と関連する脂質異常症、結節性糸球体腎炎、ＮＡＳＲ疾患（モノクローナルＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎）、多発性嚢胞腎疾患、ファブリー病と関連する腎症、またはメタボリックシンドロームと関連する腎症である。

いくつかの実施形態では、腎疾患は、タンパク尿腎疾患である。いくつかの実施形態では、腎疾患は、ミクロアルブミン尿またはマクロアルブミン尿腎疾患である。

いくつかの実施形態では、治療すべき疾患または状態は、肺動脈性肺高血圧症と関連する腎症である。

いくつかの実施形態では、治療すべき疾患または状態は、神経障害性疼痛及び内臓痛から選択される疼痛である。

いくつかの実施形態では、疾患または状態は、化学療法抵抗性乳癌、アドリアマイシン抵抗性乳癌、化学療法抵抗性結腸直腸癌、髄芽腫、及び腫瘍血管新生から選択されるがんと関連する腎症である。

本発明は、不安またはうつ病またはがんの治療またはその発症リスクの低減を行う方法も提供し、この方法は、それを必要とする対象に対して、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）または当該化合物を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む。

いくつかの実施形態では、治療すべき疾患または状態は、移植関連ＦＳＧＳ、移植関連ネフローゼ症候群、移植関連タンパク尿、胆汁うっ滞性肝疾患、多発性嚢胞腎疾患、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ＡＲＰＫＤ）、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。

いくつかの実施形態では、腎疾患、または治療すべき状態もしくは疾患と関連する神経障害は、高血圧性腎症、メタボリックシンドロームと関連する腎症、肥満と関連する腎症、脂質異常症と関連する腎症、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、ＦＳＧＳ、または微小変化型ネフローゼ症候群である。

いくつかの実施形態では、腎疾患、または治療すべき状態もしくは疾患と関連する神経障害は、糖尿病性腎症、ＦＳＧＳ、または微小変化型ネフローゼ症候群である。

本発明は、不安またはうつ病またはがんの治療またはその発症リスクの低減を行う方法も提供し、この方法は、それを必要とする対象に対して、化合物１００または当該化合物を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む。

本発明の方法によって治療すべき対象は、上記の疾患または症状のいずれかを有すると診断されているか、またはその発症リスクを有する対象である。当該方法は、哺乳類、例えば、ヒト及び他の動物、例えば、実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、もしくはサル、またはペット及び家畜、例えば、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、もしくはウマを含む様々な対象に有効である。いくつかの実施形態において、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

実施例１．結晶形態Ａの調製

方法Ａ
磁気撹拌機に設置した１００ｍＬフラスコ中で、１．０ｇの４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを１５ｍＬのＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ（２：１）に懸濁した。スラリーを室温で０．５時間撹拌して完全に溶解させた。１５ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）を２．０時間にわたって徐々に添加した。得られた懸濁液を濾過し、１５ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）によって洗浄し、減圧下（－０．１Ｍｐａ）、５０℃で３．５時間乾燥させることで、形態Ａとして特徴付けられる０．８３ｇの白色の結晶固体を得た。

方法Ｂ

磁気撹拌機に設置した１００ｍＬフラスコ中で、１．０ｇの４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを１５ｍＬのＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ（２：１）に懸濁した。スラリーを室温で０．５時間撹拌して完全に溶解させた。０．３ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）を添加した後、形態Ａの種晶を０．０３ｇ添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、撹拌を維持しながら、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）を室温で徐々に追加で１５ｍＬ添加した（０．５ｍＬ／時間で１時間、次に１ｍＬ／時間で１時間、その後に２ｍＬ／時間で１時間、残りは５ｍＬ／時間）。得られた懸濁液を濾過し、１５ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）によって洗浄し、減圧下（－０．１Ｍｐａ）、５０℃で３．５時間乾燥させることで、形態Ａとして特徴付けられる０．７ｇの白色の結晶固体を得た。

このようにして調製した結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンならびにＸＲＰＤピーク及びそれらの相対強度は、それぞれ図１Ａ及び表１に示される。ＤＳＣデータ及びＴＧＡデータは図１Ｂに示される。

実施例２．化合物１００結晶形態Ｈの調製

方法Ａ
撹拌棒を入れたＨＰＬＣバイアル中で、２０ｍｇの４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを０．５ｍＬのＩＰＡ／ＩＰＡｃ（１：１（ｖ／ｖ））混合物に懸濁した。得られたスラリーを、バイアルの密封状態を保ちながら５０℃で約３日間、磁力で撹拌した（約８００ｒｐｍ）。スラリーを室温で冷却し、遠心分離（１００００ｒｐｍ、２分）によって固体を単離し、室温で２４時間乾燥させることで白色の結晶固体を得た。

方法Ｂ

２０ｍＬガラスバイアル中で、５０℃で１時間撹拌することによって、１０ｍＬのＤＭＳＯ及び５ｍＬのＩＰＡを含む混合物に１．０ｇの４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを溶解させた。得られた溶液を孔径０．４５μＭのＰＴＦＥ膜に通して濾過して透明な溶液を取得し、１００ｍＬフラスコに入れた。２ｍＬのＩＰＡを添加した後、形態Ｈの種晶（方法Ａを使用して得たもの）を少量添加してから、１０３．３ｍｇの形態Ｈ（方法Ａを使用して得たもの）を追加で添加した。５０℃で１０分間撹拌を行った後、温度を５０℃に維持しながら６時間にわたって６ｍＬのＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））を添加した。撹拌を停止し、懸濁液を５０℃でさらに１．５時間維持してから２５℃に冷却し、この温度で３時間保持した。次に、スラリーを濾過し、得られた湿潤ケーキを減圧下で１２時間乾燥させた。０．７７ｇの形態Ｈ（白色の結晶固体）を約６７％の収率で得た。

方法Ｃ

２０ｍＬガラスバイアル中で、７０℃で１時間撹拌することによって１．５ｇの４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。得られた溶液を孔径０．４５μＭのＰＴＦＥ膜に通して濾過して透明な溶液を取得し、オーバーヘッド撹拌機を設置した１００ｍＬフラスコに入れ、３００ｒｐｍ、７０℃で撹拌した。０．９ｍＬのＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））混合物を添加した後、形態Ｈの種晶を少量添加してから、７５．３ｍｇの形態Ｈ及び９．１ｍＬのＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））を６時間にわたって追加で添加した。ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏの添加が終了してから７０℃で１時間撹拌を行った後、撹拌を２時間維持しながら懸濁液を約２５℃に冷却し、その後は撹拌せずにさらに１時間この冷却を行った。懸濁液を濾過し、得られた湿潤ケーキを２０ｍＬのＩＰＡですすいだ後、真空オーブン中、５０℃で１２時間乾燥させた。１．２８ｇの形態Ｈ（白色の結晶固体）を約８０％の収率で得た。

このようにして調製した結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンならびにＸＲＰＤピーク及びそれらの相対強度は、それぞれ図２Ａ及び表２に示される。ＤＳＣデータは図２Ｂに示される。

実施例３．化合物１００結晶形態Ｅの調製
約１５ｍｇの化合物１００をＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＤＭＦ：Ｈ_２Ｏ（１：９（ｖ／ｖ））に懸濁した。懸濁液を室温で３日間撹拌した後、残存する固体を室温で一晩真空乾燥した。代替的には、約１５ｍｇの化合物１００を、０．５ｍＬのＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ（１：９（ｖ／ｖ））またはＤＭＦ：Ｈ_２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ））のいずれかに懸濁して結晶形態Ｅを得た。結晶形態Ｅへのさらなる別の経路として、実施例７に記載のように結晶形態Ｃを介する経路を利用した。

このようにして調製した結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンならびにＸＲＰＤピーク及びそれらの相対強度は、それぞれ図３Ａ及び表３に示される。ＤＳＣデータ及びＴＧＡデータは図３Ｂに示される。

結晶形態Ｅについては、３～１４日にわたって、異なる相対湿度での安定性も試験した。結果は以下の表３．１に示される。

相対湿度３０％でＥ型を１４日間保管した後にＦ型が出現したことによって、そのような低い相対湿度ではＥ型は不安定であることが示された。

実施例４．化合物１００結晶形態Ｇの調製
結晶形態Ｇは、ａ_ｗが０．８以上であるいくつかの溶媒系中で化合物１００をスラリー化することによって得ることができる。例えば、アセトニトリル／水（１：１（ｖ／ｖ））中、室温で化合物１００をスラリー化して形態Ｇを得た。

このようにして調製した結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンならびにＸＲＰＤピーク及びそれらの相対強度は、それぞれ図４Ａ及び表４に示される。ＤＳＣデータ及びＴＧＡデータは図４Ｂに示される。

実施例５．化合物１００結晶形態Ｂの調製
結晶形態Ｂは、化合物１００をＮ_２保護下で２４４℃に加熱した後、室温に冷却することによって得た。

代替的には、約３０ｍｇの化合物１００を室温で１．５ｍＬの２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ヘプタン混合物に懸濁してスラリーを形成させることによって結晶形態Ｂを得た。得られた湿潤ケーキを一晩乾燥させることで結晶形態Ｂを得た。

このようにして調製した結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンならびにＸＲＰＤピーク及びそれらの相対強度は、それぞれ図５Ａ及び表５に示される。ＤＳＣデータ及びＴＧＡデータは図５Ｂに示される。

実施例６．化合物１００結晶形態Ｃの調製
結晶形態Ｃは、化合物１００を１，４－ジオキサンに溶解した後、この溶液に対して、貧溶媒であるＨ_２Ｏを添加して結晶形態Ｃを析出させることによって調製した。

結晶形態Ｃは、下記の貧溶媒結晶化手順によっても調製した。約６００ｍｇの化合物１００結晶形態Ａを室温で７０ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液に対して、３０ｍＬのヘプタンを添加して物質を沈殿させた。この不溶性物質を湿潤ケーキとして単離し、一晩乾燥させることで結晶形態Ｃを得た。

形態Ｃの結晶を単離すると、それを下記のプロセスにおいて種晶として使用して結晶形態Ｃを追加で調製することができる。１０００ｍｇの化合物１００を２１ｍＬの２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ混合物に室温で懸濁し、そこに形態Ｃの結晶を３％（ｗ／ｖ）となるように添加した。これらの成分を一晩一緒に混合してスラリーを得た（この混合は、機械的に行うか、または磁気撹拌棒を用いて行った）。得られた湿潤ケーキを乾燥させることで結晶形態Ｃを得た。

このようにして調製した結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンならびにＸＲＰＤピーク及びそれらの相対強度は、それぞれ図６Ａ及び表６に示される。ＤＳＣデータ及びＴＧＡデータは図６Ｂに示される。

実施例７．結晶形態Ｅを調製するための結晶形態Ｃの使用
いずれの種晶も添加することなく磁力での撹拌（磁気撹拌棒を使用するもの）を２４時間行うことで、湿潤結晶形態Ｃ（例えば、上記の形態Ｃ調製のいずれかからの乾燥を行う前の湿潤ケーキ）が結晶形態Ｅに変換された。同様に、機械的な撹拌（振とう機を使用するもの）を２４～７２時間行うことによっても、湿潤結晶形態Ｃ（結晶形態Ｅの種晶を１％となるように添加したもの）は、そのほとんどが形態Ｅに変換された。しかしながら、撹拌を３日間行った後でさえ、物質の５％がＣ型のまま残存していることがＸＲＰＤ分析によって明らかとなった。機械的な撹拌と比較して磁力での撹拌の方が形態Ｃから形態Ｅへの変換を良好に生じさせるようであった。理論に拘束されるものではないが、磁力での撹拌は、物質の形態に影響を及ぼすが故に、形態Ｃから形態Ｅへの変換効率を高めるものと本発明者らは考えている。したがって、形態Ｃを粉砕してその結晶サイズを小さくしてから撹拌すれば、形態Ｃから形態Ｅへの変換を増進させ得ることが可能である。

本発明の前述の説明は、例示及び説明を与えるものであるが、網羅的であることも、開示のものそのものに本発明を限定することも意図されない。上記の教示内容を踏まえれば改変及び変形が可能であり、本発明を実施することでもそうした改変及び変形を得ることができる。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその均等物によって定義される。

Claims

ａ．結晶Ａ（２Θ角＝４．４３±０．２°、１１．６９±０．２°、１７．７５±０．２°、及び２７．５８±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられ、及び２３７℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる）、
ｂ．結晶Ｅ（２Θ角＝１１．７１±０．２°、１５．２４±０．２°、１８．３０±０．２°、２４．７９±０．２°、及び２６．１５±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）、
ｃ．結晶Ｇ（２Θ角＝１５．３４±０．２°、２４．５８±０．２°、２５．３３±０．２°、及び２５．８６±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）、ならびに
ｄ．結晶Ｈ（２Θ角＝１３．７９±０．２°、２３．６１±０．２°、２７．１０±０．２°、及び２７．４９±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる）
から選択される、４－クロロ－５－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの結晶。
請求項１に記載の結晶Ａ。
２Θ角＝４．４３±０．２°、１１．６９±０．２°、１４．２４±０．２°、１６．９３±０．２°、１７．７５±０．２°、２２．７１±０．２°、２７．５８±０．２°、及び２７．９５±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶Ａ。
２Θ角＝４．４３±０．２°、８．８０±０．２°、９．１７±０．２°、１１．６９±０．２°、１２．２７±０．２°、１３．２８±０．２°、１４．２４±０．２°、１４．６７±０．２°、１５．９６±０．２°、１６．９３±０．２°、１７．７５±０．２°、１９．６４±０．２°、２０．９８±０．２°、２２．２３±０．２°、２２．７１±０．２°、２４．１９±０．２°、２５．５５±０．２°、２７．５８±０．２°、２７．９５±０．２°、及び３０．３２±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶Ａ。
２３７±２℃及び２５６℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶Ａ。
２３６．４±１℃、２４３．５±１℃、及び２５６．３℃±１℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶Ａ。
請求項１に記載の結晶Ｈ。
２Θ角＝１３．７９±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．０８±０．２°、２０．７７±０．２°、２３．６１±０．２°、２４．４７±０．２°、２７．１０±０．２°、及び２７．４９±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項７に記載の結晶Ｈ。
２Θ角＝４．５９±０．２°、１１．９２±０．２°、１２．２７±０．２°、１３．４７±０．２°、１３．７９±０．２°、１４．８２±０．２°、１５．２７±０．２°、１５．８９±０．２°、１６．２８±０．２°、１８．０８±０．２°、１９．２４±０．２°、２０．７７±０．２°、２３．６１±０．２°、２４．４７±０．２°、２５．１１±０．２°、２６．１３±０．２°、２７．１０±０．２°、２７．４９±０．２°、２８．４２±０．２°、及び３０．４９±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項７に記載の結晶Ｈ。
２５８°±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項７～９のいずれか１項に記載の結晶Ｈ。
７４．１℃±１℃、２４１．４℃±１℃、及び２５７．０℃±１℃に追加の補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶Ｈ。
請求項１に記載の結晶Ｅ。
２Θ角＝１１．７１±０．２°、１４．３９±０．２°、１５．２４±０．２°、１５．６３±０．２°、１８．３０±０．２°、１９．５６±０．２°、２０．２２±０．２°、２４．７９±０．２°、及び２６．１５±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項１２に記載の結晶Ｅ。
２Θ角＝１１．７１±０．２°、１４．３９±０．２°、１５．２４±０．２°、１５．６３±０．２°、１７．０２±０．２°、１７．８４±０．２°、１８．３０±０．２°、１９．５６±０．２°、２０．２２±０．２°、２０．６５±０．２°、２３．９６±０．２°、２４．７９±０．２°、及び２６．１５±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項１２に記載の結晶Ｅ。
７８．５°±２℃及び２５６．７°±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の結晶Ｅ。
２５７．９℃±２℃に追加の補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１５に記載の結晶Ｅ。
請求項１に記載の結晶Ｇ。
２Θ角＝１１．８２±０．２°、１４．９６±０．２°、１５．３４±０．２°、１５．８１±０．２°、２０．６３±０．２°、２３．９０±０．２°、２４．５８±０．２°、２５．３３±０．２°、及び２５．８６±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶Ｇ。
２Θ角＝７．８８±０．２°、１１．８２±０．２°、１２．８５±０．２°、１４．３９±０．２°、１４．９６±０．２°、１５．３４±０．２°、１５．８１±０．２°、１６．７０±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．５１±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．１７±０．２°、２０．６３±０．２°、２３．１８±０．２°、２３．９０±０．２°、２４．５８±０．２°、２５．３３±０．２°、２５．８６±０．２°、２６．２６±０．２°、及び２８．６１±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶Ｇ。
８０．５°±２℃Ｃ及び２５７．２℃±２℃に補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の結晶Ｇ。
２５８．３℃±２℃に追加の補外開始温度を有する示差走査熱量測定パターンによってさらに特徴付けられる、請求項２０に記載の結晶Ｇ。
請求項２～６のいずれか１項に記載の結晶Ａと、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
請求項７～１１のいずれか１項に記載の結晶Ｈと、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
請求項１２～１６のいずれか１項に記載の結晶Ｅと、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
請求項１７～２１のいずれか１項に記載の結晶Ｇと、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
ＴＲＰＣ１イオンチャネル、ＴＲＰＣ４イオンチャネル、及びＴＲＰＣ５イオンチャネル、またはＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４、及びＴＲＰＣ５が任意に組み合わさった四量体を構成するイオンチャネル、のうちの１つ以上を阻害するための組成物であって、前記組成物が、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
腎疾患、または疾患もしくは状態と関連する腎症を治療するための組成物であって、前記組成物が、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
疼痛、不安、またはうつ病を治療するための組成物であって、前記組成物が、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
２Θ角＝４．４３±０．２°、１１．６９±０．２°、１７．７５±０．２°、２２．７１±０．２°、及び２７．５８±０．２°に位置する粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶Ａ。
請求項２９に記載の結晶Ａと、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。