JP7746266B2

JP7746266B2 - 新規ピロール化合物

Info

Publication number: JP7746266B2
Application number: JP2022533481A
Authority: JP
Inventors: シエ，ユリ; ファン，ホウシン; チエン，リュイ
Original assignee: Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
Current assignee: Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
Priority date: 2019-12-03
Filing date: 2020-12-02
Publication date: 2025-09-30
Anticipated expiration: 2040-12-02
Also published as: WO2021110010A1; CN114206836B; AU2020396996A1; CN114206836A; US20220340565A1; CN112898316A; CA3160572A1; JP2023505238A; EP4071137A1; US12497397B2; EP4071137B1; EP4071137A4

Description

本出願は、２０１９年１２月３日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１９１１２５６７７２．０の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

発明の分野
本発明は、医薬化学の分野に関する。より具体的には、本発明は一連の新規ピロール化合物ならびにその調製方法および使用に関する。

発明の背景
侵襲性真菌感染症（ＩＦＩ）はヒトの健康に対する最も深刻な脅威の１つとなっており、世界中で平均年間１５０万人を超える命が奪われている。真菌感染症は健康な人にも起こるが、ほとんどの真菌感染症は免疫不全患者から生じるので、真菌を標的とした抗真菌薬はＩＦＩ治療の主要な手段である。免疫抑制薬の適用、並びに、腫瘍放射線療法、化学療法、静脈内留置および長期ＩＣＵ治療を受けている患者数の増加に伴い、ＩＦＩは、その年々増加する罹患率および死亡率のため、ますます注目を集めている。しかし、臨床的に一般的な抗真菌薬は限られており、主にアゾール、ポリエン、エキノカンジンおよび５－フルオロシトシンが挙げられる〔ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ、２０１７、１３３：８６－９６〕。

アゾールは最も一般的に使用される抗真菌薬であり、化学構造に応じてイミダゾールとトリアゾールに分類できる。イミダゾール系薬剤（ミコナゾール、ケトコナゾールなど）は最初に開発され、高い抗真菌活性を有するが、これらはそれらの高い毒性のために外用に限定される。後にトリアゾール系薬剤が開発されたが、これらはＩＦＩの治療に生体内投与することが可能であり、主にシトクロムＰ４５０酵素依存機構による１４－αラノステロール脱メチル化酵素（ＣＹＰ５１）の阻害によるものである。真菌膜においてラノステロールのエルゴステロールへの変換が阻害され、有害なステロールが真菌細胞に蓄積するため、真菌の増殖・複製が阻害される。アゾール系薬剤の主な問題点は、薬剤耐性と人体におけるＣＹＰ５１の相同酵素（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９など）に対する阻害である。それらはいくつかの薬剤と薬剤相互作用を引き起こす傾向がある。ポリエン系薬剤は外膜にステロールを有する真菌にのみ有効であり、その正確な抗真菌メカニズムは依然として不明である。ポリエン系薬剤の中でも、アンホテリシンＢはこれまで最も有効な抗ＩＦＩ薬であるが、発熱、悪寒、腎毒性などの重篤な毒性および副作用を有する〔ＭｅｄＭｙｃｏｌ,２０１７，５５（１）：１１８－１２４〕。エキノカンジン化合物は、β－グルカンを阻害することによって細胞壁の合成を阻害する。臨床使用されているエキノカンジン系薬剤はカスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンの３剤のみであるが、これらは抗菌スペクトルが狭く、クリプトコッカスに対しては効果がなく、消化管に吸収されにくく、１日１回の静脈内投与のみで生体内の薬剤濃度を維持できる。さらに、遺伝子変異によるエキノカンジン耐性真菌の発生も、そのような薬剤の使用を制限している〔Ｌａｎｃｅｔ、２００３、３６２（９３９０）：１１４２－１１５１〕。５－フルオロシトシンはＲＮＡおよびＤＮＡの主要成分の一つピリミジンのアナログであり、主に細胞内ピリミジン代謝、および、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質の合成を干渉することにより細胞増殖を阻害する。上記の４つの主要な抗菌薬に加えて、比較的高い抗真菌活性を有する一連の新規ピロール化合物もＷＯ２００９／１３０４８１に開示されている。

国際公開第２００９／１３０４８１号

ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ、２０１７、１３３：８６－９６ＭｅｄＭｙｃｏｌ,２０１７，５５（１）：１１８－１２４Ｌａｎｃｅｔ、２００３、３６２（９３９０）：１１４２－１１５１

したがって、医学的処置はＩＦＩにとって重要なストラテジーである。しかし、薬剤の種類が限られ、薬剤耐性、毒性、副作用が深刻化しているため、新規抗真菌薬の開発に対する需要がさらに急務となっている。そのため、臨床使用にあたっては、積極的な治療効果を患者にもたらすために、新たな抗真菌薬が早急に必要とされている。

発明の概要
本発明は、式（１）で示される構造を有する一連の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
ここで、「＊」はキラル中心であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシル－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下の１～３個の置換基：ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルで置換されていてもよく、いくつかの置換基で置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはハロゲンであり、
Ｗは、－Ｏ－または－ＮＲ^６－であり、ここで、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｑは－Ｏ－または－ＮＲ^７－であり、ここで、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下の１～３個のラジカル：ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルによって置換されていてもよく、いくつかの置換基によって置換されている場合、前記置換基は同じであっても異なっていてもよい。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、^ｎ－Ｐｒ、^ｉ－Ｐｒ、^ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
である。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｒ^２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたは

である。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｒ^３は、ＨまたはＦである。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｒ^４は、
であり、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルである。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅである。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｗは、－Ｏ－または－ＮＭｅ－である。

別の実施形態では、前記式（１）において、Ｑは、－Ｏ－または－ＮＲ^７－であり、ここで、Ｒ^７は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、^ｎ－Ｐｒ、^Ｉ－Ｐｒ、^ｔ－Ｂｕ、^ｉ－Ｂｕ、
であり、Ｒ^１０と^１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルである。

本発明のいくつかの実施形態では、上記の化合物、異性体または薬学的に許容される塩は
である。

本発明の別の目的は、薬学的に許容される賦形剤または担体、および、式（１）の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を活性医薬成分として含む医薬組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、真菌感染および関連疾患の治療のための化合物またはその光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩の使用を提供することである。

本発明の特許請求の範囲についてのさらなる説明を提供するために、本発明の上記の一般的な説明および以下の詳細な説明は、典型例かつ具体例であることを理解されたい。

定義と説明

特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下のように示される意味を有することが意図される。特定の用語または語句は特定の定義がない場合、不明確または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の定義にしたがって理解されるべきである。本明細書に記載の製品名は、対応する製品またはその活性医薬成分を指すことを意図する。本明細書で採用される「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医薬的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴わず、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物組織への曝露に適用可能な化合物、組合せおよび／または調製物に対する用語を意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、適用生物体に大きな刺激を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を消失させない化合物の存在形態を指す。いくつかの特定の態様において、薬学的に許容される塩は、式（１）の化合物と、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸および他の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸および他の有機酸、ならびにアスパラギン酸、グルタミン酸および他の酸性アミノ酸との反応によって得られる。

薬学的に許容される塩についての言及は、溶媒付加形態または結晶形、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化の際に選択的に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がエタノールである場合に形成される。式（１）の化合物の溶媒和物を、本明細書中に特定される方法によって調製または形成することが好都合である。例えば、水／有機溶媒の混合溶媒中で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールを含むがこれらに限定されるものではない有機溶媒を用いて再結晶することによって、式（１）の化合物の水和物を調製することが好都合である。それに加えて、本明細書で言及される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。言い換えると、本明細書中に提供される化合物および方法について、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

他の具体的な例では、式（１）の化合物が非晶質、粉砕およびナノ粒子形態を含むがこれらに限定されるものではない異なる形態に調製される。また、式（１）の化合物は結晶形態を含み、多形を有していてもよい。多形は、同じ元素組成中の化合物の異なる格子配置を含む。多形は通常、Ｘ線回折パターン、赤外分光法、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性および溶解度において異なる。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような様々な因子により、単結晶形が優位となり得る。

別の態様では、式（１）の化合物がラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマーまたは単一ジアステレオマーの形態で現れ得るように、１または複数の立体中心を有する可能性がある。分子上の各置換基の特性に応じて、不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は２つの光学異性体を独立して生成し、光学異性体およびジアステレオマーの全ての可能な混合物、ならびに純粋または部分的に純粋な化合物は、本発明の範囲内である。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含む。

特に断らない限り、立体中心の絶対配置は、楔形結合
と破線結合
で表され、楔形結合または破線結合
は、波線
で表される。

本発明において特定される化合物は、そのような化合物を構成する１個または数個の原子において、不自然な割合で原子同位体を含む可能性がある。例えば、トリチウム（^３Ｈ）、Ｉ－１２５（^１２５Ｉ）またはＣ－１４（^１４Ｃ）のような、放射性同位体を用いて化合物を標識することができる。本発明において特定される化合物の全ての同位体組成物は、それらが放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。

本発明において特定される化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明において特定される化合物のための薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに安全かつ有効な量範囲におけるその薬学的に許容される塩を含む、種々の調製物に調製され得る。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が重篤な副作用を引き起こすことなく患者の状態を有意に改善するのに十分であることを意味する。化合物の前記安全かつ有効な量は、年齢、状態、および治療経過、ならびに患者の他の具体的な状態によって決定される。

「薬理学的に許容される賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適用可能であり、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、１または複数の適合性の固体または液体の充填剤またはゲル物質を意味する。薬理学的に許容される賦形剤または担体はセルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、個体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリーの水などを含む。

本発明において特定される化合物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、または局所的に投与され得る。

特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ６直鎖および分岐鎖を含む飽和脂肪族基を示す。Ｃ１～Ｃ４低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが好ましい。本明細書で使用される「アルキル」は、非置換および置換アルキル、特に１個または数個のハロゲン原子で置換されたアルキルを含む。好適なアルキルは、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２、^ｉＰｒ、^ｎＰｒ、^ｉＢｕ、^ｎＢｕ、または^ｔＢｕである。

「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ６全炭素単環脂肪族基、Ｃ６～Ｃ１２二環脂肪族基、Ｃ６～Ｃ１２架橋環脂肪族基、またはＣ６～Ｃ１２スパイラル環脂肪族基を指し、ここで、１または複数の環は１または複数の二重結合を含み得るが、それらのいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンなどである。

「アルコキシル」は、酸素によってマトリックスに結合されるアルキル－Ｏ－基を指す。（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシル－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－は（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシルと－（Ｃ２～Ｃ３）アルキルとの結合によって形成される基であり、（Ｃ２～Ｃ３）アルキルによってマトリックスに結合される。（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルと（Ｃ２～Ｃ３）アルキルの結合によって形成される基であり、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルによってマトリックスに結合される。

「アリール」は、芳香族単環式または多環式系を指す。好ましいアリールとしてはフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」は、１個または数個の環状原子を含む芳香族単環式または多環式基を指す。好ましいＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ヒドロキシインドリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジニル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾロピリジン、イソキノリニル、ベンゾアクラジニル、１，２，４－トリアジニル、ベンゾチアゾリル、および、これらの酸化物、を含むが、これらに限定されるものではない。

特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子およびヘテロ原子である窒素、酸素または硫黄から構成される飽和または部分飽和の非芳香族環式基を指す。このような環式基は、単環式または多環式基であってもよい。本発明において、ヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子数は好ましくは１、２、３または４であり、ヘテロシクロアルキル中の窒素、炭素または硫黄原子を人為的に酸化することができる。窒素原子は第三級アミンまたは第四級アンモニウム塩を形成するために、他の基によって任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例としてはアジリジニル、アゼチジン－１－イル、Ｎ－アルキルアゼチジン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－Ｓ－オキシド－４－イル、ピペリジン－１－イル、Ｎ－アルキルピペリジン－４－イル、ピロリジン－１－イル、Ｎ－アルキルピロリジン－２－イル、ピペラジン－１－イル、４－アルキルピペラジン－１－イルなど、を含むが、これらに限定されるものではない。

特に明記しない限り、用語「ハロゲン化」または「ハロゲン」自体、または別の置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。さらに、「ハロゲン化アルキル」は、モノハロゲン化アルキルまたはポリハロゲン化アルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル」はトリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロプロピルおよび３－ブロモプロピルなどを含むことが意図されるが、これらに限定されるものではない。

「員環」という用語は、任意の環構造を含む。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を意味する。例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル、およびチオピラニルは６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フリル、およびチエニルは５員環である。

「フラグメント」という用語は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学フラグメントは、通常、分子中に含まれるかまたは吸着された化学的実体とみなされる。

化合物の調製
式（１）の化合物を調製する方法は以下に詳細に記載されるが、これらの具体的な方法は本発明に対するいかなる限定も構成しない。

式（１）の化合物は上記のように、標準的な合成技術または周知の技術を本明細書の技術と組み合わせることによって合成することができる。それに加え、本明細書に記載の溶媒、温度、その他の反応条件を変更することができる。表１に列挙される化合物を合成するために使用される出発原料は合成され得るか、または商業的供給源、例えば、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）またはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ（ＳｔＬｏｕｉｓ、Ｍｏ）から入手され得るが、これらに限定されるものではない。本明細書で特定される化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４^ｔｈＥｄ（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４^ｔｈＥｄ．、Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００、２００１）、ＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３^ｒｄＥｄ．、（Ｗｉｌｅｙ１９９９）によって見出される方法を含む周知の技術および原料によって合成することができる。化合物の一般的な調製方法は適切な試薬を使用し、本明細書中に提供される分子式に異なる基を導入することによって変更させることができる。

１の態様において、本明細書中に特定される化合物は、このプロセスにおいて周知の方法によって調製される。ただし、反応物、溶媒、アルカリ、使用する化合物の量、反応温度、反応時間等の方法の条件は、以下の説明に限定されるものではない。本発明で特定される化合物はまた、本明細書に記載されるか、またはこの分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせることによって簡便に調製され得、そしてこのような組み合わせは、本発明が属する分野の技術者が実施することが容易である。一方で、本発明はまた、以下に、方法Ａとして記載される、式（１）で示される化合物の方法を提供する。

方法Ａは以下の工程を含む。まず、化合物Ａ１はアルカリ性条件下で化合物Ａ２と反応して化合物Ａ３を形成し、化合物Ａ３は強アルカリの影響下で化合物Ａ４にさらに変換される。次いで、化合物Ａ４から保護基を除去して化合物Ａ５を形成し、化合物Ａ５が適当な原料と反応して化合物Ａ７を形成する。最後に、化合物Ａ７は化合物Ａ８と反応して標的化合物Ａ９を形成する。

上記の反応では、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５とＲ^７は上記で定義された通りである。

なお、本発明で言及した上記の特徴、または実施例で言及した特徴は、ランダムに組み合わせることができる。本明細書によって開示される全ての特性は任意の組み合わせ形態と組み合わせて使用することができ、本明細書によって開示される各特性は同じ、等しい、または同様の目的で提供される任意の代替特性によって置き換えることができる。したがって、特に明記しない限り、開示された特性は、同等または類似の特性のための一般的な例にすぎない。

上記の化合物、方法および薬物の組み合わせの全ての特定の態様、特徴および利点は本発明の内容を明らかにするために、以下の説明において詳細に詳述される。以下の詳細な説明および実施例は参照のためにのみ使用される特定の実施例を記載することが、本明細書において理解されるべきである。本発明の説明内容を読んだ後、この分野の技術者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の状況も、本出願によって限定される範囲内にある。

全ての実施例について、^１Ｈ－ＮＭＲはＶｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００ＮＭＲ分光計によって記録され、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表され、特定されない場合、分離のためのシリカゲルは２００～３００であり、溶離液比率は体積比とした。

本発明では、以下の略語が使用される。ＡＣＮはアセトニトリルであり、Ａｒはアルゴンであり、ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムであり、ＣＤ_３ＯＤは重水素化メタノールであり、（ＣＯＣｌ）_２は塩化オキサリルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤｉｏｘまたはＤｉｏｘａｎｅは１，４－ジオキサンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＡまたはＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ｈは時間であり、Ｈ₂は水素であり、ＨＯＡｃは酢酸であり、Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウムであり、ＫＩはヨウ化カリウムであり、Ｋ_３ＰＯ_４はリン酸カリウムであり、ＬＣ－ＭＳは液相クロマトグラフィー－質量分析であり、ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり、ｍＬはメタノールであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウムであり、ｍｉｎは分であり、ＭＳは質量分析であり、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、ＮａＨは水素化ナトリウムであり、ＮａＮＯ_２は亜硝酸ナトリウムであり、Ｎａ_２ＳＯ_４は硫酸ナトリウムであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＤ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウムであり、ＰＥは石油エーテルであり、ＳＯＣｌ_２はジクロロスルホキシドであり、^ｔ－ＢｕＯＮａはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンであり、ＴｓＣｌはｐ－トルエンスルホニルクロリドであり、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンである。

具体例

実施例１：化合物１

合成経路

工程１：化合物１－１の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシメチルピペラジン－１－ホルメート（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（８０９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応系に水（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出する。次いで有機相を合わせ、飽和塩水（５０ｍＬ）ですすぎ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）で処理し、黄色固形化合物（６００ｍｇ、収率６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物１－２の調製
化合物１－１（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に氷塩浴中でＮａＨ（６０％含量、４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃に一晩加熱し、ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、次いで有機相を合わせ、水（１５０ｍＬ×２）および飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的にすすぎ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）で処理し、黄色固形化合物（２．１ｇ、収率６２％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１－３の調製
化合物１－２（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を直接濃縮し、黄色固形粗生成物（２．０ｇ、収率１００％）を得、精製せずに次の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物１－４の合成
前工程で得られた粗生成物１－３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁する。この溶液に２－クロロ－５－フルオロピリミジン（８７５ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）と無水Ｋ_２ＣＯ_３（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して６時間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を冷却して濾過し、得られた濾過ケーキを冷水（１０ｍＬ）でパルプ化し、溶液を濾過し、得られた濾過ケーキを水、ＰＥで連続的にすすぎ、乾燥した後、黄色固形物（１．６ｇ、収率８０％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物１～５の調製
前工程で得られた粗生成物１－４（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｄ/Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えて室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形物（１．１ｇ、収率７９％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物１の調製
前工程で得られた粗生成物１－５（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、２－（１，５－ジメチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－オキソアセチルクロリドのＤＣＭ溶液（合成方法についてはＷＯ２００９１３０４８１を参照、３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離した後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（２６０ｍｇ、収率４９％）が得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，J＝１２．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

異なるキラル原料またはキラル分離法により、以下に示す構造式を有する化合物１の２つの光学異性体が得ることができる。

実施例２：化合物２

調製経路：

工程１：化合物２－１の調製
化合物１－３（７０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４，６－ジメチルピリジン（６７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７２１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴｏｌｕｅｎｅ（５０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液を１００℃に加熱して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～２／１）により精製し、黄色固形物（３６０ｍｇ、収率３５％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物２－２の調製
前工程で得られた粗生成物２－１（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｄ/Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、Ｈ_２を導入し、室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形粗生成物（２７０ｍｇ、収率８２％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物２の調製
前工程で得られた粗生成物２－２（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（１６２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、２－（１，５－ジメチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－オキソアセチルクロリドのＤＣＭ溶液（合成方法についてはＷＯ２００９１３０４８１を参照、２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離した後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（１６０ｍｇ、収率３７％）が得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，J＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，J＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５３６．２［ｍ＋Ｈ］^＋。

異なるキラル原料またはキラル分離法により、以下に示す構造式を有する化合物２の２つの光学異性体を得ることができる。

実施例３：化合物３

化合物３は、原料である２－ブロモ－４、６－ジメチルピリジンを２－ブロモ－６－メチルピリジンに置き換えて実施例２と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，J＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，J＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５２２．２［ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４：化合物４

化合物４は、原料である２－クロロ－５－フルオロピリミジンを２－クロロピリミジンに置き換えて実施例１と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，J＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，J＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，J＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，J＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，J＝１１。７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５０９．２［ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５：化合物５

化合物５は、原料である２－ブロモ－４，６－ジメチルピリジンを２－ブロモピリジンに置き換えて実施例２と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，J＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，J＝１１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，J＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，J＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９。９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，J＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５０８．２［ｍ＋Ｈ］^＋．。

実施例６：化合物６

調製経路：

工程１：化合物６－１の調製
化合物１－３（７０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（３２５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解する。溶液にＨＯＡｃを加え、室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を加えて室温で一晩反応を行わせる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液ですすぎ、分離し、次いで有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、黄色固形物（３５０ｍｇ、収率４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物６－２の調製
前工程で得られた粗生成物６－１（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｄ/Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を加え、Ｈ_２を導入し、室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形物（２００ｍｇ、収率７４％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物６の調製
前工程で得られた粗生成物６－２（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（１６２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、２－（１，５－ジメチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－オキソアセチルクロリドのＤＣＭ溶液（合成方法についてはＷＯ２００９１３０４８１を参照、２６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離した後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（１２０ｍｇ、収率３２％）が得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，J＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，J＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，J＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，J＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７：化合物７

化合物７は、原料であるイソブチルアルデヒドをシクロプロピルホルムアルデヒドに置き換えて実施例６と同様の製造方法により得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，J＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，J＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，J＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，J＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６３～１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１５～１．２３（ｍ，１Ｈ），０．５５～０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３２～０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８：化合物８

化合物８は、原料であるイソブチルアルデヒドをピバルアルデヒドに置き換えて実施例６と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，J＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，J＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，J＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，J＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９：化合物９

化合物９は、原料である３，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えて実施例１と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，J＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，J＝１１．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，J＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０：化合物１０

化合物１０は、原料である３，４－ジフルオロニトロベンゼンを２－ニトロ－４，５－ジフルオロトルエンに置き換えて実施例１と同様の製造方法により得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，J＝１１．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，J＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１：化合物１１

化合物１１は、原料である３，４－ジフルオロニトロベンゼンを２－ニトロ－４，５－ジフルオロアニソールに置き換えて実施例１と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，J＝１１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，J＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，J＝１１．６，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ m /z：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２：化合物１２

調製経路：

工程１：化合物１２－１の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－ホルメート（３．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、室温で撹拌して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）に加え、分離する。次いで水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、一方、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的にすすぎ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～５／１）によって処理し、淡黄色ゼリー状物（４．０ｇ、収率７８％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物１２－２の調製
化合物１２－１（１．４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、この溶液にメチルアミンアルコール溶液（２５％～３０％、１．８ｇ、約５５ｍｍｏｌ）を加え、密閉チューブ中で８０℃で一晩反応を行う。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～１／１）によって精製し、黄色ゼリー状物（４８０ｍｇ、収率５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１２－３の調製
化合物１２－２（３．４８ｇ、１０．０ミリモル）をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液にＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（４．０Ｍ、１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を直接濃縮し、黄色固形粗生成物（３．５ｇ、収率１００％）を得、精製せずに次の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳｍ／z：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物１２－４の調製
前工程で得られた粗生成物１２－３（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁する。懸濁液に２－クロロ－５－フルオロピリミジン（８７５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）と無水Ｋ_２ＣＯ_３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して６時間反応させ、ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を冷却濾過し、得られた濾過ケーキを冷水（１０ｍＬ）でパルプ化し、この溶液を濾過し、得られた濾過ケーキを水およびＰＥで連続的にすすぎ、乾燥し、黄色固形物（１．５ｇ、収率７２％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物１２－５の調製
前工程で得られた粗生成物１２－４（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｄ/Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、Ｈ_２を導入し、室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形物（１．０ｇ、収率７３％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物１２の調製
前工程で得られた粗生成物１２－５（１６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、２－（１，５－ジメチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－オキソアセチルクロリドのＤＣＭ溶液（合成方法については、ＷＯ２００９１３０４８１を参照、１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離した後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（１００ｍｇ、収率３７％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），６．７１－６．６５（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，J＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，J＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５４０．２［ｍ＋Ｈ］^＋。

異なるキラル原料またはキラル分離法によって、以下に示す構造式を有する化合物１２の２つの光学異性体を得ることができる。

実施例１３：化合物１３

調製経路：

工程１：化合物１３－１の調製
化合物１２－３（７４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４，６－ジメチルピリジン（６７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７２１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液を１００℃に加熱して一晩反応させ、ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～３／１）により精製し、黄色固形物（３００ｍｇ、収率２８％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物１３－２の調製
前工程で得られた化合物１３－１（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｄ/Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を加え、Ｈ_２を導入し、室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形粗生成物（２００ｍｇ、収率７２％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１３の調製
前工程で得られた粗生成物１３－２（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（１３２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、２－（１，５－ジメチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－オキソアセチルクロリドのＤＣＭ溶液（合成方法についてはＷＯ２００９１３０４８１を参照、２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離した後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（１００ｍｇ、収率２９％）が得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，５Ｈ），６．７５－７．６８（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，J＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，J＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

異なるキラル原料またはキラル分離法により、以下に示す構造式を有する化合物１３の２つの光学異性体を得ることができる。

実施例１４：化合物１４

調製経路：

工程１：化合物１４－１の調製
ジエチル５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２，４－ジカルボキシレート（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解する。この溶液を氷塩浴によって０℃に冷却し、ＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、６０％）をバッチに加え、室温に加熱し、１時間撹拌した後、この溶液を再度０℃に冷却し、Ｍｅｌ（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に冷希塩酸を加えて反応を停止させ（ｐＨ約７～８）、濃縮する。次いで、残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）に添加し、溶液を分離した後、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形物（５．９ｇ、収率９０％）を得、次の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物１４－２の調製
化合物１４－１（５．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解する。この溶液にＮａＯＨ（４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を加え、還流するまで加熱して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、ロータリーエバポレーションによりＥｔＯＨを除去し、この溶液を氷塩浴中で濃塩酸によりｐＨ＝２に調整して固形沈殿物を生成し、１時間撹拌し、濾過する。次いで濾過ケーキを水およびＰＥで連続的にすすぎ、乾燥し、淡黄色固形物（３．４ｇ、収率７０％）が得られる。粗生成物は、次の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１４－３の調製
化合物１４－２（５．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（１５ｍＬ）に懸濁する。この溶液をＡｒの保護下で１７５℃に加熱して１時間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、次いで有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的にすすぎ、乾燥し、濃縮し、次いで残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって処理し、オフホワイトの固形物（２．８ｇ、収率７１％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物１４－４の調製
化合物１４－３（５５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液を氷塩浴により０℃に冷却し、次いで（ＣＯＣｌ）_２（４１９ｍｇ、３．３ミリモル）を滴下して室温で１時間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濃縮し、褐色がかった黄色油状物（２４８ｍｇ、収率９０％）を得、次の反応に直接使用する。

工程５：化合物１４の調製
化合物１－５（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、化合物１４－４（３３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離する。次いで、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（２７０ｍｇ、収率５０％）が得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，J＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，J＝１２．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５：化合物１５

化合物１５は、原料であるヨードエタンをイソブチルブロミドに置き換えて実施例１４と同様の製造方法により得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，J＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，J＝１２．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６：化合物１６

化合物１６は、原料であるヨードエタンを２－ブロモエチルメチルエーテルに置き換えて実施例１４と同様の製造方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，J＝１１．８，２Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７：化合物１７

調製経路：

工程１：化合物１７－１の調製
２－フロン酸（１１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＳＯＣｌ_２（３６ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩行う。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濃縮し、淡褐色ゼリー状物（１３ｇ、収率１００％）を得、次の反応に直接使用する。

工程２：化合物１７－２の調製
マロン酸モノエチルのカリウム塩（１３．４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＴＥＡ（１１．７ｍＬ、８４．３ｍｍｏｌ）および無水ＭｇＣｌ_２（９．１２ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を１０℃で連続的に加え、室温で２．５時間反応させた後、反応溶液を０℃に冷却し、化合物１７－１（５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（３０ｍＬ）を滴下して室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濃縮し、残渣トルエンを溶解のために加熱還流し、冷却し、０～５℃で１３％希塩酸（５０ｍＬ）で酸性化し、約１５分間撹拌し、分離する。次いで、有機相を希塩酸（５０ｍＬ×２）および水（２５ｍＬ×２）で連続的にすすぎ、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～４／１）によって処理し、灰色がかった黄色固形物（５ｇ、収率７２％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：１８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１７－３の調製
化合物１７－２（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解する。ＮａＮＯ_２（４．５ｇ、６５ミリモル）水溶液（３０ｍＬ）を０～５℃に保ちながら１時間ゆっくり滴下し、滴下過程で固形物が析出した後、室温まで加熱し、約３０分間撹拌反応し、水（２００ｍＬ）を加え、さらに約３０分間撹拌する。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出する。次いで有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×２）および飽和塩水（５０ｍＬ×２）で連続的にすすぎ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで濾液を濃縮し、淡黄色固形物（７ｇ、収率６６％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物１７－４の調製
アセチルＥＡ（７．２５ｇ，５６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（９．８ｇ，１５１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１０．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃに溶解する。この溶液を６０℃に加熱し、化合物７－３のＨＯＡｃ溶液（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を３バッチで９０℃程度まで急速に昇温しながら激しい撹拌下で加え、温度を６０～７５℃に維持しながら３時間反応させ、亜鉛粉末（４．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を補充して約１時間反応を継続させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を冷却し、濾過し、濾液をトルエンとの共沸により濃縮して残留ＨＯＡｃを除去し、水（２００ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、分離する。次いで、水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）および飽和塩水（１００ｍＬ×２）で連続的にすすぎ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ/ＰＥ（１／６、１５ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、淡黄色固形物（５．８ｇ、収率４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物１７－５の調製
化合物１７－４（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解する。この溶液を氷塩浴で０℃に冷却し、ＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、６０％）をバッチで加え、室温に加熱し、１時間撹拌した後、この溶液を再度０℃に冷却し、Ｍｅｌ（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に冷希塩酸を加えて反応を停止し（ｐＨ約７～８）、濃縮する。次いで、残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）に添加し、この溶液を分離した後、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固形物（５．５ｇ、収率９０％）を得、次の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物１７－６の調製
化合物１７－５（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解する。この溶液にＮａＯＨ（４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を加え、還流するまで加熱して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、ロータリーエバポレーションによりＥｔＯＨを除去し、この溶液を氷塩浴中で濃塩酸によりｐＨ＝２に調整して固形沈殿物を生成し、１時間撹拌し、濾過する。次いで濾過ケーキを水およびＰＥで連続的にすすぎ、乾燥し、淡黄色固形物（２．５ｇ、収率５５％）が得られる。粗生成物は、次の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程７：化合物１７－７の調製
化合物１７－６（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（１０ｍＬ）に懸濁する。この溶液をＡｒの保護下で１７５℃に加熱して１時間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、次いで有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的にすすぎ、乾燥し、濃縮し、次いで残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～４／１）で処理し、オフホワイトの固形物（８０５ｍｇ、収率５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程８：化合物１７－８の調製
化合物１７－７（８０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。この溶液をＡｒの保護下で氷塩浴によって０℃に冷却し、次いで塩化オキサリル（７００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して室温で１時間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液を濃縮し、茶褐色がかった黄色油状物（１．１３ｇ、収率９０％）を得、次の反応に直接使用する。

工程９：化合物１７の調製
化合物１～５（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。Ａｒの保護下で、この溶液にＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で０℃に冷却した後、２－（３－（フラン－２－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロリン－２－イル）－２－オキソアセチルクロリド（化合物１７－８、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を加えて室温で３０分間反応させる。ＬＣ－ＭＳでのモニターによる反応の終了後、反応溶液に氷水を加えて反応を停止させ、分離する。次いで油相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）で精製し、淡黄色固形物（２００ｍｇ、収率３９％）が得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，J＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５１７．２［ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８：化合物１８

化合物１８は、原料２－フロインを３－チオフェンマロン酸に置き換えた、実施例１７と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，J＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，J＝１１．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，J＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，J＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，J＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，J＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，J＝１２．１，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５３３．２［ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９：化合物１９

化合物１９は、原料である２－フロン酸をニコチン酸に置き換えて実施例１７と同様の調製方法によって得られる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，J＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，J＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，J＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，J＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，J＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，J＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，J＝１１．５，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０：ｉｎｖｉｔｒｏ最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験
本試験に用いた菌株をサブロー・ブドウ糖寒天培地に接種し、３５℃で５日間培養する。次いで、０．８５％滅菌生理食塩水で希釈した０．２％のＴｗｅｅｎ（登録商標）１ｍＬをサブロー・ブドウ糖寒天培地に加え、プレートを振とうした後、プレート表面から採取した溶液を滅菌試験管に移し、菌を含む上清を、完全懸濁液で滅菌試験管に移し、０．４×１０^６ＣＦＵ／ｍＬ～５×１０^６ＣＦＵ／ｍＬの濃度の希釈液を調製する。本明細書で調製される菌株の希釈液は、１：１００の比率でＲＰＭＩ１６４０培養培地中に希釈される。このような生物学的懸濁液を、薬物希釈液を含むプレートのウェルに加えられる。全てのプレートを３５℃で２４～４８時間インキュベートし、そして４８５ｎｍの波長の光を、各ウェルについてモニターして、菌株の増殖を評価する。化合物のＭＩＣは以下のように定義される。薬物を含まないネガティブコントロールと比較して、菌株の８０％を超えるものに対して増殖を阻害することができる最低薬物濃度。ＡはＭＩＣ値＞０．１μｇ／ｍＬ、Ｂは０．１μｇ／ｍＬ≧ＭＩＣ値＞０．０１μｇ／ｍＬ、ＣはＭＩＣ値＜０．０１μｇ／ｍＬを示す。

上記表のデータは臨床的に適用された抗真菌薬イトラコナゾールと比較して、本発明において特定される化合物はより強いｉｎｖｉｔｒｏ最小発育阻止濃度を有し、これは新規な抗真菌薬を開発するために非常に有意であることを明らかにする。

Claims

式（１）の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
ここで、「＊」はキラル中心であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシル－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下の１～３個の置換基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルによって置換されていてもよく、いくつかの置換基で置換される場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはハロゲンであり、
Ｗは、－Ｏ－または－ＮＲ^６－であり、ここで、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｑは、－Ｏ－または－ＮＲ^７－であり、ここで、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、イソブチル、
（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、複素環式アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下の１～３個の置換基：ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルによって置換されていてもよく、いくつかの置換基で置換される場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい、式（１）の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
前記式（１）において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、^ｎ－Ｐｒ、^ｉ－Ｐｒ、^ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、
である請求項１に記載の化合物。
前記式（１）において、Ｒ^２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたは
である請求項１または２に記載の化合物。
前記式（１）において、Ｒ^３は、ＨまたはＦである請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
前記式（１）において、Ｒ^４は、
であり、Ｒ^８と^９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
前記式（１）において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅである請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
前記式（１）において、Ｗは、－Ｏ－または－ＮＭｅ－である請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
前記式（１）において、Ｑは、－Ｏ－または－ＮＲ^７－であり、Ｒ^７は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、^ｎ－Ｐｒ、^Ｉ－Ｐｒ、
であり、Ｒ^１０と^１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルコキシルである請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物は、
である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物。
前記医薬組成物が真菌感染症を予防または治療するために使用される、請求項１０に記載の医薬組成物。