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JP7763271B2 - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断剤としてのスピロインドリノン化合物 - Google Patents
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JP7763271B2 - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断剤としてのスピロインドリノン化合物 - Google Patents

Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断剤としてのスピロインドリノン化合物

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Description

（優先権の主張）
本出願は、２０２１年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／１９４，５９９号の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（著作権）
この特許開示には、著作権保護の対象となる資料が含まれる。著作権所有者は、米国特許商標庁の特許ファイル又は記録に表示される特許文書又は特許開示のファクシミリ複製に異議を唱えないが、それ以外の場合は全ての著作権を留保する。
（参照による組み込み）
本明細書で引用される全ての文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断剤としての医薬品として有用な化合物及び組成物に関する。
電位依存性Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルは、リンパ球（Ｔ及びＢリンパ球）、中枢神経系、及び他の組織で発現し、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、及びニューロンの興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは膜電位を調節することができ、それによってヒトエフェクタメモリＴ細胞のカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を与える。エフェクタメモリＴ細胞は、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、及び関節リウマチを含むいくつかの状態のメディエータである。活性化されると、エフェクタメモリＴ細胞はＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中でも、ナイーブ及び初期メモリＢ細胞は、静止状態のときに少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチしたメモリＢ細胞は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。更に、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体を介した細胞活性化、遺伝子転写、及び増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する（Ｐａｎｙｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５６５－５６９）。エフェクタメモリＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（インターフェロン－ガンマ、インターロイキン２）、及び細胞増殖のような活動を抑制する。
自己免疫疾患は、身体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織の損傷に起因する一連の疾患である。このような疾患は、多発性硬化症及びＩ型糖尿病などのように単一の臓器に影響を与える場合もあれば、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスの場合などのように複数の臓器に影響を与える場合もある。治療は、概して、重度の副作用を伴う可能性がある、抗炎症剤及び免疫抑制剤による緩和的なものである。より効果的な療法の必要性から、自己免疫疾患の病因に関与することが知られているエフェクタメモリＴ細胞の機能を選択的に阻害することができる薬物の探索が行われている。これらの阻害剤は、防御的免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患の症状を改善できると考えられる。エフェクタメモリＴ細胞（effector memory T cell、「ＴＥＭ」）は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能をこれらのチャネルに依存する。インビボでは、Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、ＴＥＭを炎症部位で麻痺させ、炎症組織でのその再活性化を防ぐ。Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、ナイーブ及びセントラルメモリＴ細胞のリンパ節内の運動性に影響を与えない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによって、これらの細胞の機能を抑制することは、最小限の副作用で自己免疫疾患の効果的な療法の可能性を提供する。
多発性硬化症（Multiple sclerosis、「ＭＳ」）は、中枢神経系（central nervous system、「ＣＮＳ」）に対する自己免疫損傷によって引き起こされる。症状としては、患者の生活の質に深刻な影響を与える筋力低下及び麻痺が挙げられる。ＭＳは、急速かつ予測不可能に進行し、最終的には死に至る。Ｋｖ１．３チャネルはまた、ＭＳ患者由来の自己反応性ＴＥＭにおいて高度に発現される（Ｗｕｌｆｆ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１７０３－１７１３、Ｒｕｓ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，ＰＮＡＳ，１１０９４－１１０９９）。ＭＳの動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断剤を使用してうまく治療されている。
したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断剤である化合物は、免疫抑制剤又は免疫系モジュレータとして潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルは、肥満の治療のため、及び２型糖尿病患者における末梢インスリン感受性を高めるための治療標的とも考えられる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防並びに免疫学的（例えば、自己免疫）生涯及び炎症性障害の治療にも利用され得る。
尿細管間質性線維症は、進行性の腎実質への結合組織の沈着であり、腎機能の低下につながり、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、腎炎、糸球体の炎症などの病理学に関与し、末期腎不全の一般的な原因となる。リンパ球におけるＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、それらの増殖を促進し、これらの腎疾患の根底にある病理学に関与し、尿細管間質線維症の進行に寄与要因である慢性炎症及び細胞性免疫の過剰刺激につながる。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害は、腎リンパ球の増殖を抑制し、腎線維症の進行を改善する（Ｋａｚａｍａ Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．，１－１２）。
Ｋｖ１．３チャネルはまた、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、「ＵＣ」）及びクローン病などの炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、「ＩＢＤ」）を含む、胃腸病学的障害においても役割を果たす。ＵＣは、過剰なＴ細胞浸潤及びサイトカイン産生を特徴とする慢性ＩＢＤである。ＵＣは、生活の質を損なう可能性があり、生命を脅かす合併症につながる可能性がある。ＵＣ患者の炎症を起こした粘膜のＣＤ４及びＣＤ８陽性Ｔ細胞における高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性なＵＣにおける炎症誘発性化合物の産生と関連している。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして役立つと考えられており、薬理学的遮断は、ＵＣのヒト化齧歯類モデルにおいて実証されているように、ＵＣにおける新規な免疫抑制戦略を構成し得る（Ｕｎｔｅｒｗｅｇｅｒ Ａ．，ｅｔ ａｌ．２０２１，Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ、ｈｔｔｐｓ：／／ａｃａｄｅｍｉｃ．ｏｕｐ．ｃｏｍ／ｅｃｃｏ－ｊｃｃ／ａｄｖａｎｃｅ－ａｒｔｉｃｌｅ／ｄｏｉ／１０．１０９３／ｅｃｃｏ－ｊｃｃ／ｊｊａｂ０７８／６２４７９５９から入手可能）。コルチコステロイド、サリチレート、及び抗ＴＮＦ－α試薬を含む、ＵＣのための現在の治療レジメンは、多くの患者にとって不十分である（Ｈａｎｓｅｎ Ｌ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ，１３７８－１３９１）。クローン病は、消化管のあらゆる部分に影響を与える可能性のあるＩＢＤの一種である。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸の炎症の結果であると考えられる。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害は、クローン病の治療に利用することができる。
Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルはミクログリアにも発現しており、このチャネルは炎症性サイトカインと一酸化窒素の産生、及びミクログリア媒介性ニューロン殺傷に関与する。ヒトでは、アルツハイマー病患者の前頭皮質のミクログリア、及びＭＳの脳病変のＣＤ６８＋細胞で、強力なＫｖ１．３チャネルの発現が見られる。Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、有害な炎症誘発性ミクログリア機能を優先的に標的にできる可能性があることが示唆される。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞した齧歯類及びヒトの脳の活性化ミクログリアに発現される。より高いＫｖ１．３チャネル電流密度は、脳卒中のマウスモデルの対側半球から分離されたミクログリアよりも、梗塞した半球から急性に分離されたミクログリアで観察される（Ｃｈｅｎ Ｙ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４７－１６１）。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトのアルツハイマー病脳のミクログリアで上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病の病理学に関連するミクログリア標的であることを示唆する（Ｒａｎｇａｒａｊｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．，７９７－８０８）。可溶性ＡβＯは、ミクログリアのＫｖ１．３チャネルの活性を高める。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯ誘導されたミクログリアの炎症誘発性活性化及び神経毒性に必要である。Ｋｖ１．３チャネルの発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物及びヒトアルツハイマー病脳で上方調節される。ミクログリアＫｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬のシナプス可塑性に影響を与え、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスのアミロイド沈着を減少させる可能性がある。したがって、Ｋｖ１．３チャネルはアルツハイマー病の治療標的となる可能性がある。
Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、活性化されたミクログリアが梗塞の二次拡大に大きく寄与する虚血性脳卒中などの心血管障害の病理学を改善するのにも役立つ。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、複数の細胞タイプの増殖、アポトーシス、及び細胞生存の制御に関連する。これらのプロセスは、がんの進行にとって重要である。この文脈で、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用できる（Ｓｅｒｒａｎｏ－Ａｌｂａｒｒａｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，１０１－１０５）。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用できる。
クモ、サソリ、イソギンチャクからの複数のジスルフィド結合を持つ多くのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルをブロックすることが知られている。Ｋｖ１．３チャネルのいくつかの選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されている。非天然アミノ酸（ｓｈｋ－１８６）を有するスティコダクティラ毒素（「ｓｈｋ」）の合成誘導体は、最先端のペプチド毒素である。Ｓｈｋは前臨床モデルで有効性を実証しており、現在、乾癬治療の第Ｉ相臨床試験を行っている。ＳｈｋはＴＥＭの増殖を抑制できるため、多発性硬化症の動物モデルの状態が改善される。残念ながら、Ｓｈｋは、ＣＮＳ及び心臓に見られる、密接に関連したＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。潜在的な心毒性及び神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。更に、ｓｈｋ－１８６のような小ペプチドは、投与後に体内から急速に排除されるため、短い循環半減期及び頻繁な投与事象が生ずる。したがって、慢性炎症性疾患の治療のための長時間作用型の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要である。
したがって、医薬品としての新規のＫｖ１．３チャネル遮断剤の開発が依然として必要とされる。
一態様において、式Ｉ

の構造を有する、カリウムチャネル遮断剤として有用な化合物が記載され、様々な置換基が本明細書で定義されている。本明細書に開示される式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルを遮断することができ、様々な状態の治療に使用できる。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載されている。本明細書に記載の医薬組成物及びこれらの組成物を使用する方法は、状態をインビトロ及びインビボで治療するのに有用である。そのような化合物、医薬組成物、及び治療方法は免疫学的障害、ＣＮＳ障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心臓血管障害、腎臓疾患、又はそれらの組み合わせを治療するための薬学的に活性な薬剤及び方法を含む、多くの臨床用途を有する。
一態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、若しくはハロゲン化アルキルチオであるか、
又は代替的に、Ｘ１及びＸ２並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成するか、
又は代替的に、Ｘ２及びＸ３並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、若しくはＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｙ１は、存在しないか、若しくはＣ（Ｒ１）２であり、
Ｙ２は、存在しない、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２、若しくはＣ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）であり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、若しくは（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、若しくはＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３の各出現は、Ｈ、独立して、アルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
各複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、若しくはＲ３におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールの各々は、適用可能である場合、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されており、
ｎ１は、０～４の整数であり、
ｎ２は、０～４の整数であり、
ｎ３は、０～４の整数である）。
一態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、若しくはハロゲン化アルキルDTPにチオであるか、
又は代替的に、Ｘ１及びＸ２並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成するか、
又は代替的に、Ｘ２及びＸ３並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、若しくはＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｙ１は存在しないか、又はＣ（Ｒ１）２であり、
Ｙ２は、存在しない、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２、若しくはＣ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）であり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、若しくは（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、ＳＯ２Ｒｃ、若しくはＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３の各出現は、Ｈ、独立して、アルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
各複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、若しくはＲ３におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールの各々は、適用可能である場合、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されており、
ｎ１は、０～４の整数であり、
ｎ２は、０～４の整数であり、
ｎ３は、０～４の整数である）。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ又はＣｌである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＨ又はＣｌである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＯＲａ又はＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、Ｈではない。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、存在しないか、又はＣ（Ｒ１）２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つにおいて、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｒ１）２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つにおいて、Ｙ１はＣ（Ｒ１）２であり、Ｙ２はＣ（Ｒ１）２である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ又はＣＨ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式Ｉａを有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである）。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＨである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＣＮ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アルキル又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｎ１は、０又は１である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式Ｉｂを有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、アルキル、又はハロゲンであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである）。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＨである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＣＮ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アルキル又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｎ１は、０又は１である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、ＳＯ２Ｒｃ又はＳＯ２ＮＲｃＲｄである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（ＣＲ４）（（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（ＣＲ４）（（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ）２、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＣＯＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＮＲｃＲｄ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３の各出現は、アルキル又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３の各出現は、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３の各出現は、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３の各出現はは、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は複素環である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、アリール又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｎ２及びｎ３の各出現は、独立して、０、１、又は２である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｎ２及びｎ３の各出現は、各々独立して、３又は４である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式Ｉｃを有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている）。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＨ又はＣｌである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｎ１は、０又は１である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換された複素環である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式Ｉｄを有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている）。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＨ又はＣｌである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｎ１は、０又は１である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換された複素環である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、

である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、

である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、

である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、表１に示される化合物１～１５９からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物が記載される。
更に別の態様において、状態の治療を必要とする哺乳動物種において状態を治療する方法が記載され、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を哺乳動物種に投与することを含み、状態は、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓疾患からなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、免疫学的障害は、移植片拒絶又は自己免疫疾患である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、自己免疫疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、アルツハイマー病である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、炎症性障害は、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周病（parodontitits）、又は炎症性神経障害である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、胃腸病学的障害は、炎症性腸疾患である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、代謝障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、心血管障害は、虚血性脳卒中である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、腎臓疾患は、慢性腎臓疾患、腎炎、又は慢性腎不全である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、状態は、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周病、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、哺乳動物種は、ヒトである。
更に別の態様において、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断を必要とする哺乳動物種においてＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法が記載され、方法は、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を哺乳動物種に投与することを含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、哺乳動物種は、ヒトである。
本明細書に開示される実施形態のいずれか１つは、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わされ得る。本明細書に開示される実施形態のいずれか１つの、本明細書に開示される任意の他の実施形態との組み合わせは、明示的に企図される。具体的には、１つの置換基についての１つ以上の実施形態の選択は、任意の他の置換基についての１つ以上の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組み合わせは、本明細書に記載の用途、又は本明細書に記載の任意の式の任意の１つ以上の実施形態で行うことができる。
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書における基又は用語について提供される最初の定義は、別段の指示がない限り、個々に又は別の基の一部として、本明細書全体にわたってその基又は用語に適用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
「アルキル」及び「アルク（ａｌｋ）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、及びイソブチルを含む直鎖又は分枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカルを指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。いくつかの実施形態において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリールなどの基は、それ自体任意選択的に置換され得る。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。このような基の例には、エテニル又はアリルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカル、例えば、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブト－２－エニル、（Ｚ）－ブト－２－エニル、２－メチ（Ｅ）－ブト－２－エニル、２－メチ（Ｚ）－ブト－２－エニル、２，３－ジメチ－ブト－２－エニル、（Ｚ）－ペント－２－エニル、（Ｅ）－ペント－１－エニル、（Ｚ）－ヘキソ－１－エニル、（Ｅ）－ペント－２－エニル、（Ｚ）－ヘキソ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキソ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキソ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキソ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキソ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキソ－３－エニル、及び（Ｅ）－ヘキソ－１，３－ジエニルを指す。「置換アルケニル」は、利用可能な任意の結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、単一のハロゲン置換基又はＣＦ３又はＣＣｌ３などの複数のハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的な基にはエチニルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、又はヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。「置換アルキニル」は、利用可能な任意の結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。
シクロアルキル」という用語は、１～４個の環及び環当たり３～８個の炭素を含む完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、スピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが含まれ、ここで前述のシクロアルキルは、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意選択的に置換することができる。
「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環及び環当たり３～８個の炭素を含む部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、スピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが含まれ、ここで前述のシクロアルキルは、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意選択的に置換することができる。
「アリール」という用語は、特に、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２つ以上の芳香環（二環など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、一点で結合することができるか（例えば、ビフェニル）、又は縮合することができる（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、隣接する２つの芳香環が２つの炭素原子を共有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環式基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールも含まれ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体任意選択的に置換され得る。
「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基及びアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基及びヘテロアリール基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール及び／又はアリール環における環原子の数は、置換基におけるアリール又はヘテロアリール環の大きさを特定するために使用される。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員のヘテロアリールが６員のアリール基に結合している置換基を指す。他の組み合わせ及び環の大きさも同様に指定できる。
「炭素環（carbocycle）」又は「炭素環（carbon cycle）」という用語は、１～４個の環及び環当たり３～８個の炭素を含む完全飽和又は部分飽和環状炭化水素基、又は１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上で定義したシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環又は炭素環基を指す。置換基の例としては、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、及び置換アリールについて上述した置換基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換基にはまた、任意の利用可能な結合点におけるスピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールであり、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体任意選択的に置換され得る。
「複素環」及び「複素環式」という用語は、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、３～７員の、７～１１員の二環式、又は８～１６員の三環式系）を含む、完全飽和、又は部分的若しくは全不飽和を指し、それらは少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。複素環基の各環は、独立して、飽和、又は部分的若しくは完全に不飽和であってもよい。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化することができる。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、したがって正電荷を有するヘテロアリール基を指す。複素環基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で分子の残部に結合していてもよい。例示的な単環式複素環基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソラン、及びテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］又はフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－キナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
「置換複素環」及び「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環又は複素環基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、任意の利用可能な結合点におけるスピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意選択的に置換され得る。
「ビシクロアルキル」又は「スピロアルキル」という用語は、少なくとも１つの他のシクロアルキル環と１つ以上の環原子を共有する少なくとも１つのシクロアルキル環を含有する化合物を指す。「ヘテロビシクロアルキル」又は「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環中の少なくとも１個、好ましくは１～３個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、Ｏ、又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル基を指す。ヘテロ原子は、末端位置又は架橋位置（すなわち、２つの環の間の結合点）を占めていてもよい。例示的なビシクロアルキル基としては、アダマンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニルなどが挙げられる。例示的なスピロビシクロアルキル基としては、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［５．５］ウンデシル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［４．５］デシルなどが挙げられる。「置換ビシクロアルキル」、「置換スピロアルキル」、「置換ヘテロビシクロアルキル」、及び「置換ヘテロスピロアルキル」は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒａ）、－ＲａＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）（＝Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒａ又はＮを介して分子に連結されている）、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、スピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが含まれ、ここで前述のシクロアルキルは、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意選択的に置換することができる。
「オキソ」という用語は、

置換基を指し、これは、炭素環又は複素環上の炭素環原子に結合していてもよい。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリール又はヘテロアリールの炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配置され得る。例えば、２－オキソ置換基を持つピリジンは、

の構造を有してもよく、これはまた、

の互変異性形態も含む。
「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’を有する基を指し、Ｒ及びＲ’は、ここで定義されるように、各々独立して、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、アリール又は置換アリール、複素環又は置換複素環である。Ｒ及びＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同じであっても異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ及びＲ’は結合して環状構造を形成する。得られる環状構造は、芳香族又は非芳香族であり得る。得られる環状構造の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、構造－ＯＲ’を有する基を指し、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルチオ」という用語は、構造－ＳＲ’を有する基を指し、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソ－プロピルチオ、シクロプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ヘキシルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「置換された」という用語は、分子、分子部分、又は置換基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、若しくはアリール基、又は本明細書に開示される任意の他の基）が、原子価が許せば１つ以上の置換基、好ましくは１～６個の置換基が、任意の利用可能な結合点で、置換される実施形態を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は当該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択的に複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。前述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリールなどの基は、それ自体任意選択的に置換され得る。「任意選択的に置換される」という用語は、分子、分子部分、又は置換基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリール基、又は本明細書に開示される任意の他の基）が、上記の１つ以上の置換基で置換されてもされなくてもよい実施形態を指す。
特に明記しない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有さないとみなされる。
本発明の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。本発明の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機及び／又は有機酸並びに塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。更に、本発明の化合物がピリジン又はイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、フェノール又はカルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば、調製中に用いられ得る単離又は精製ステップにおいて有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載の化合物を当量などのある量の酸又は塩基と、塩が沈殿するような媒体中、又は水性媒体で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
アミン又はピリジン又はイミダゾール環などであるがこれらに限定されない塩基性部分を含む本発明の化合物は様々な有機酸及び無機酸と塩を形成することができる。例示的な酸付加塩としては、アセテート（酢酸又はトリハロ酢酸で形成されるものなど、例えば、トリフルオロ酢酸）、アジペート、アルギネート、アスコルバート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホネート（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホネート）、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート（例えば、２－ナフタレンスルホネート）、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルプロピオネート（例えば、３－フェニルプロピオネート）、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート（硫酸で形成されるものなど）、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデカノエートなどが挙げられる。
フェノール又はカルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機塩基及び無機塩基と塩を形成することができる。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、及び塩化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及び塩化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）及び他のものなどの薬剤とともに四級化される。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、対象への投与時に、代謝又は化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、又はその塩及び／又は溶媒和物を生成する化合物を意味する。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば水和物が含まれる。
本発明の化合物、及びその塩又は溶媒和物は、それらの互変異性形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物の任意の描写された構造は、その互変異性形態を含む。
エナンチオマー形態及びジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく（例えば、特定の活性を有する純粋な又は実質的に純粋な光学異性体として）、又は例えばラセミ体として、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、国際純粋応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の１９７４年勧告によって定義されるように、Ｓ又はＲ立体配置を有し得る。ラセミ形態は、物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離又は結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成とそれに続く結晶化などの従来の方法を非限定的に含む任意の適切な方法によって、ラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物は、それらの調製に続いて、好ましくは単離及び精製されて、９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の化合物を含有する組成物を得る。（「実質的に純粋な」化合物）であり、その後、本明細書に記載のように使用又は配合される。本発明のそのような「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として本明細書において企図される。
本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられる。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体、並びに環状炭化水素又は複素環のシス及びトランス異性体の両方を包含する。
本明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために選択され得る。
特定の官能基及び化学用語の定義は、本明細書により詳細に記載されている。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の裏表紙に従って同定され、特定の官能基は、本明細書で以下に全般に定義される。更に、有機化学の一般原理、及び特定の官能基部分及び反応性については、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ（１９９９）に記載され、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何又は立体異性形態で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、それらのラセミ体混合物、並びにそれらの他の混合物を含む全てのかかる化合物を企図し、それらは本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子が、置換基、例えばアルキル基中に存在してもよい。かかる全ての異性体並びにそれらの混合物は、本発明中に含まれるように意図されている。
様々な異性体比のいずれかを含む異性体混合物を、本発明に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみが組み合わされている場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０の異性体比を含む混合物は全て、本発明によって企図される。当業者は、類似の比率がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するであろう。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一である同位体標識化合物も含むが、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実についてである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、若しくはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さ及び検出可能性ついて特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実行することによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは、不斉合成によって、又はキラル補助を用いた誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な目的の鏡像異性体をもたらす。代替的に、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、その後、分別結晶化、又は当技術分野で周知のクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーを分割し、その後の純粋な鏡像異性体を回収する。
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換され得ることが理解されるであろう。全般に、「場合により」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換された」という用語、及び本発明の式に含まれる置換基は、特定の置換基のラジカルによる所与の構造中の水素ラジカルの置換を指す。任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じか又は異なるかのいずれかであり得る。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを企図している。広い観点では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／又は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容可能な有機化合物の置換基を有し得る。更に、本発明は、許容可能な有機化合物の置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図していない。本発明によって想定される置換基及び変形物の組み合わせは、好ましくは、例えば増殖性障害の治療に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述されている目的に対して有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」及び同等に「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製する細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは、悪性又は非悪性がんであり得る。がん又は腫瘍としては、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（gastric）（胃（stomach））がん、上皮内腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞及び非小細胞）、黒色腫、神経芽腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、並びに他のがん腫及び肉腫が挙げられるが、これに限定されない。がんは、原発性又は転移性である可能性がある。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の構成要素の突然変異的交替に関連している可能性があり、本明細書に開示される化合物は、これらの非がん疾患を治療するために使用され得る。このような非がん疾患としては、神経線維腫症、レオパード症候群、ヌーナン症候群、レギウス症候群、コステロ症候群、心臓・顔・皮膚症候群、遺伝性歯肉線維腫症１型、自己免疫性リンパ増殖症候群、及び毛細血管奇形－動静脈奇形が挙げられ得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の結果を達成又は促進するために必要又は十分な任意の量を指す。場合によっては、有効量は治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進又は達成するために必要又は十分な任意の量である。任意の特定の適用のための有効量は、治療される疾患又は状態、投与される特定の薬剤、対象の大きさ、又は疾患又は状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態において、対象は哺乳動物又は哺乳動物種である。一実施形態において、対象はヒトである。他の実施形態において、対象は、非ヒト霊長類、実験動物、家畜、競走馬、飼育動物、及び非飼育動物、を含む非ヒト脊椎動物であるがこれらに限定されない。
化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断剤としての新規化合物について説明する。出願人は驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が、強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。更に、出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が、Ｋｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないこと、したがって望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。
一態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、若しくはハロゲン化アルキルチオであるか、
又は代替的に、Ｘ１及びＸ２並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成するか、
又は代替的に、Ｘ２及びＸ３並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、若しくはＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｙ１は、存在しないか、若しくはＣ（Ｒ１）２であり、
Ｙ２は、存在しない、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２、若しくはＣ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）であり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、若しくは（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ３、ＳＯ２Ｒｃ、若しくはＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
各複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、若しくはＲ３におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールの各々は、適用可能である場合、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されており、
ｎ１は、０～４の整数であり、
ｎ２は、０～４の整数であり、
ｎ３は、０～４の整数である）。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、又はハロゲン化アルキルチオである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、フッ素化アルキル、又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲンである。他の実施形態において、Ｘ１は、フッ素化アルキル又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＦ３又はＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＦ２Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、又はハロゲン化アルキルチオである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、フッ素化アルキル、又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ又はハロゲンである。他の実施形態において、Ｘ２は、フッ素化アルキル又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＦ３又はＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ＣＦ２Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、又はハロゲン化アルキルチオである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、フッ素化アルキル、又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ又はハロゲンである。他の実施形態において、Ｘ３は、フッ素化アルキル又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＦ３又はＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＦ２Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、フッ素化アルキル、又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ又はハロゲンである。他の実施形態では、Ｚは、フッ素化アルキル又は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＦ３又はＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＦ２Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＨ又はＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏｉ－Ｐｒ、ＯＢｕ、Ｏｉ－Ｂｕ、Ｏｓｅｃ－Ｂｕ、又はＯｔ－Ｂｕである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮＲａＲｂ又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、又はＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＭｅＣＯＥｔ、又はＮＨＣＯＥｔである。
いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つはＨではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＺは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｘ２及びＺは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｘ３及びＺは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ３は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１、及びＸ３は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ２、及びＸ３は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｈではない。
いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＺは、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ２及びＺは、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ３及びＺは、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ２、及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＺは、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ２及びＺは、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ３及びＺは、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ２、及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｈではなく、それぞれ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＺは、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２及びＺは、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３及びＺは、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ３は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、及びＸ３は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＺは、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＺは、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ３及びＺは、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ３は、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ１、及びＸ３は、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｚ、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれＣｌである。
いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃ（Ｒ１）２である。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｃ（Ｒ１）２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｃ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）又はＣ（Ｒ１）２Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ＝Ｏ）である。
いくつかの実施形態において、Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、存在しないか、又はＣ（Ｒ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｒ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ１）２であり、Ｙ２はＣ（Ｒ１）２である。
いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、ｎ１は、０である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、１～３の整数である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、２又は３である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、１又は２である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、０又は１である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、２である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、飽和複素環、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｈ又は、アルキルである。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、シクロアルキルである。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲンである。ハロゲンの非限定的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１の１つ以上の出現は、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ又はＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の１つ以上の出現は、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＯＲｃ、－ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｃ、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。他の特定の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＮＨ２である。
更に他の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された４員、５員、６員、又は７員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、

からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである）。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アルキル又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ又はＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｎ１は、０又は１である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの構造を有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである）。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アルキル又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ又はＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｎ１は、０又は１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキルである。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルである。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された４員、５員、６員、又は７員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、

（式中、Ｒ２の複素環又はヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択的に置換されている）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。例示的なビシクロアルキル基としては、アダマンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なスピロビシクロアルキル基としては、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［５．５］ウンデシル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［４．５］デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなビシクロアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロスピロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなスピロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

からなる群から選択される。
更に他の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルである。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された４員、５員、６員、又は７員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、Ｒ３の複素環又はヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択的に置換されている）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。例示的なビシクロアルキル基としては、アダマンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なスピロビシクロアルキル基としては、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［５．５］ウンデシル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［４．５］デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなビシクロアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロスピロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなスピロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、

からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールの各々は、適用可能である場合、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ２Ｒｃ又はＳＯ２ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（ＣＲ４）（（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２（ＣＲ４）（（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ）２、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＣＯＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＮＲｃＲｄ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ２ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、及びＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。他の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の各出現は、独立して、Ｈ及びＨ、Ｈ及びＭｅ、Ｍｅ及びＭｅ、Ｈ及びＥｔ、Ｍｅ及びＥｔ、又はＥｔ及びＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ４又はＲ５の少なくとも１つの出現は、独立して、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、シクロアルキル又は飽和複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、又は６員の複素環を形成する。４員、５員又は６員の複素環の非限定的な例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。いくつかの特定の実施形態において、４員、５員、又は６員の複素環は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、シクロアルキル又は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、又は６員の複素環を形成する。４員、５員又は６員の複素環の非限定的な例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。いくつかの特定の実施形態において、４員、５員、又は６員の複素環は、

である。
いくつかの実施形態において、ｎ２は、０～３の整数である。いくつかの実施形態において、ｎ２は、１～３の整数である。いくつかの実施形態において、ｎ２は、０である。いくつかの実施形態において、ｎ２は、１又は２である。いくつかの実施形態において、ｎ２は、１である。いくつかの実施形態において、ｎ２は、３又は４である。
いくつかの実施形態において、ｎ３は、０～３の整数である。いくつかの実施形態において、ｎ３は、１～３の整数である。いくつかの実施形態において、ｎ３は、０である。いくつかの実施形態において、ｎ３は、１又は２である。いくつかの実施形態において、ｎ３は、１である。いくつかの実施形態において、ｎ３は、３又は４である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの構造を有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている）。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アルキル又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ又はＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｎ１は、０又は１である。
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアルキルである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたシクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換された複素環である。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの構造を有する：

（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、又は（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている）。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＮ、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、シクロアルキル又は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、アルキル又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、ハロゲン、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ又はＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｎ１は、０又は１である。
いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアルキルである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアルキルである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換された複素環である。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ３は、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３におけるアルキル、シクロアルキル、及びヘテロアルキルは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｚにおけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１におけるアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２におけるアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３におけるアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の表１に示される化合物１～１５９からなる群から選択される。
調製方法
以下は、本発明の化合物を製造するための全般合成スキームである。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用できる可能な技術を限定することを意味するものではない。当業者には、異なる方法が明らかであろう。更に、合成における様々なステップを交互の順序又は順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。本明細書で引用される全ての文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、以下の反応は例示であり、本明細書に開示される出発物質及び化合物のいくつかの調製を限定するものではない。
以下のスキーム１～６は、本発明の化合物、例えば、式Ｉの構造を有する化合物又はその前駆体の合成に使用できる合成経路を記載する。以下に示す本発明と同様の結果を達成するために、これらの方法に対する様々な修正が当業者によって想定され得る。以下の実施形態において、合成経路は、例として式Ｉの構造を有する化合物又はその前駆体を使用して記載される。スキーム１～６に記載の全般的な合成経路及び以下の実施例セクションに記載の例は、本明細書に記載の化合物の調製に使用される方法を例示する。
スキーム１に示される化合物Ｉ－１は、当技術分野で既知の任意の方法によって調製され得、かつ／又は市販されている。スキーム１に示される置換基は、本明細書で定義されている。
イサチンＩ－１をトリメチルシリルメチルグリニャールと反応させてＩ－２を得ることができる。Ｉ－２は、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の存在下で脱離を受けて、メチレンインドリノンＩ－３を形成することができる。双極子前駆体Ｉ－４によるＩ－３の１，３－双極子付加環化により、スピロ環系Ｉ－５が得られる。Ｒ１がＨでない場合、位置異性体の混合物が得られる。Ｎ－ベンジル基の除去は、クロロギ酸１－クロロエチルを使用して、又は接触水素化分解によって達成することができ、本発明の多くの化合物の前駆体であるＩ－６が得られる。ある場合には、塩基性窒素上で反応を行うためにインドリノン窒素を保護する必要がある。これは、任意選択的にヨウ化カリウムの存在下で、Ｉ－５を塩化パラメトキシベンジルなどの保護試薬及び炭酸カリウムなどの塩基と反応させてＩ－５ａを得ることによって達成することができる。次いで、Ｉ－５ａのピロリジン窒素を、Ｉ－５と同様の方法で脱保護して、Ｉ－６ａを得る。
あるいは、Ｉ－６は、スキーム２に示す経路によって調製することができる。スキーム２に示される化合物Ｉ－７は、当技術分野で既知の任意の方法によって調製され得、かつ／又は市販されている。スキーム２に示される置換基は、本明細書で定義されている。フェニル酢酸エステル７を、硫酸及び硝酸の混合物などのニトロ化試薬と反応させて、Ｉ－８を得ることができる。Ｉ－８は、ホルムアルデヒド水溶液及び炭酸カリウムなどの塩基とともに加熱することによって、不飽和エステルＩ－９に変換される。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中での１，３－双極子前駆体Ｉ－４及びＴＦＡなどの酸によるＩ－９の付加環化により、ピロリジンＩ－１０が得られる。Ｒ１がＨでない場合、位置異性体の混合物が得られる。Ｉ－１０のニトロ基は、亜鉛及び塩酸などの還元剤と反応させることによって還元されて、スピロインドリノンＩ－５への環化をもたらす。クロロギ酸１－クロロエチルを用いてスキーム１に記載したようにＮ－ベンジル基を除去すると、Ｉ－６が得られる。
スキーム３に示されるスピロ環系への第３の経路はまた、好適に置換されたインドールＩ－１１から出発して、ピロリジン環中の炭素の各々で置換された化合物へのアクセスを提供し得る。スキーム３に示される化合物Ｉ－１１は、当技術分野で既知の任意の方法によって調製され得、かつ／又は市販されている。スキーム３に示される置換基は、本明細書で定義されている。Ｖｉｌｌｓｍｅｉｅｒ条件下でＤＭＦ及びオキシ塩化リンを用いてＩ－１１をホルミル化すると、Ｉ－１２が得られる。Ｉ－１２は、酢酸アンモニウムのような触媒の存在において、溶媒としても作用するニトルアルカン（nitoralkane）と縮合されて、ニトロアルケンＩ－１３ａ（Ｒ１はアルキルのような置換基である）を形成する。同様に、ニトロメタンを用いる反応により、非置換ニトロアルケンＩ－１３ｂが得られる。Ｉ－１３ａ及びＩ－１３ｂの還元は２段階で行われ、最初に水素化ホウ素ナトリウムで二重結合を還元し、続いて酢酸などの酸性溶媒中で亜鉛などの金属でニトロ基を還元して、トリプタミンＩ－１５ａ又はＩ－１５ｂを形成する。インドール環に結合した炭素での置換は、ＴＨＦなどのエーテル溶媒中でＩ－１３ｂをグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させてＩ－１４を形成することによって達成される。Ｉ－１４を亜鉛及び酢酸で還元すると、トリプタミンＩ－１５ｃが得られる。ホルムアルデヒドによるＩ－１５ａ又はＩ－１５ｃのＰｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化、それに続くＢｏｃなどのアミンの保護により、それぞれβ－カルボリンＩ－１６ａ及びＩ－１６ｃが得られる。Ｉ－１５ｂをアルデヒドＲ１ＣＨＯにより、任意選択的に硫酸などの酸触媒により環化し、続いてＢｏｃ保護すると、Ｉ－１６ｂが得られる。β－カルボリンＩ－１６ａ、Ｉ－１６ｂ、Ｉ－１６ｃを水及び酢酸中のＮ－ブロモスクシンイミドで処理すると、スピロ環系への転位が起こる。保護基を除去した後、置換スピロピロリジンＩ－６ｂ、Ｉ－６ｃ、Ｉ－６ｄが、各場合において単一の位置異性体として得られる。２つ又は３つの異なる炭素で置換されたピロリジンは、スキーム３に示されるこれらの経路を組み合わせることによって得ることができる。
スピロインドリノンコアのエナンチオ選択的合成は、スキーム４に示されるように、Ｍｕｋａｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，１３５８３－１３５８８に記載される方法を使用して行うことができる。スキーム４に示される化合物Ｉ－１は、当技術分野で既知の任意の方法によって調製され得、かつ／又は市販されている。スキーム４に示される置換基は、本明細書で定義されている。
好適に置換されたイサチンＩ－１を、まず窒素上でベンジル又はＰＭＢのような基で保護して、Ｉ－１７を得る。－２５℃などの低温に冷却しながら、ＴＨＦなどの溶媒中で、Ｉ－１７をアセトアルデヒド及びＤＢＵなどの塩基と反応させると、アルドール生成物Ｉ－１８が生成する。酢酸、水及びＴＨＦを含有する溶媒混合物中、硫酸などの酸性条件下でＩ－１８を脱水すると、エナールＩ－１９が得られる。イソプロパノール含有水中でＲキラル補助剤Ｉ－２１を使用したニトロメタンのＩ－１９への不斉マイケル付加により、Ｓエナンチオマーが富化されたＩ－２０が得られる。Ｉ－２０を酢酸及びエタノール中亜鉛で処理すると、ニトロ基の還元、イミンへの環化、及び更に還元が起こり、Ｓエナンチオマーとしてスピロ環式ピロリジンＩ－５ａＳが得られる。ＰＭＢ保護基の除去は、Ｉ－５Ｓを得るために、トリフルオロメタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸の混合物を使用するなどの酸性条件下でのアミンの更なる合成の前又は後のいずれかに行ってもよい。
スキーム５に示すように、市販されているか、又は文献の方法によって調製することができる化合物Ｉ－２２などのスピロピペリジンは、イムドリノン（imdolinones）から合成される。スキーム５に示される置換基は、本明細書で定義されている。好適に置換されたインドリノンＩ－２２を、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在中、Ｎ－ｂｏｃビス（２－クロロエチル）アミンと反応させて、スピロピペリジンＩ－２３を形成する。標準条件下でＢｏｃ基を除去すると、Ｉ－２４が得られる。
スピロピロリジンではなくスピロピロリジン環を有する化合物は、スキーム６に示される反応順序によって調製することができる。スキーム６に示される置換基は、本明細書で定義されている。好適に置換されたイサチンＩ－１は、まず、ベンジル又はｐ－メトキシベンジルのような基で窒素上で保護される。保護されたイサチンＩ－１７を、シアノ酢酸メチルなどのシアノ酢酸及びピペリジンなどのアミン塩基と縮合させて、Ｉ－２５を得る。ピペリジンなどの塩基の存在下で、溶媒として使用されるニトロメタンのマイケル付加により、Ｉ－２６が得られる。Ｉ－２６を水及びアルコール中で水酸化カリウムなどのアルカリとともに加熱すると、加水分解及び脱炭酸が起こり、ニトリルＩ－２７が得られる。Ｉ－２７の第一級アミドＩ－２８への加水分解は、ＴＨＦ水溶液中のアセトアミド及び塩化パラジウムを用いて行われる。Ｉ－２８中のニトロ基を酢酸中の亜鉛で還元すると、環化してスピロピロリドンＩ－２９が得られる。Ｉ－２９を標準条件下でＲ３ＸでＮ－アルキル化し、脱保護して、Ｉ－３０を得ることができる。
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、組成物は、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、経口及び非経口を含むがこれらに限定されない任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象の医薬品をある器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へ運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン：カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；ブチレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝溶液；並びに医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質。「担体」という用語は、適用を容易にするために活性成分が組み合わされる、天然又は合成の有機又は無機成分を意味する。医薬組成物の成分はまた、所望の薬学的効率を実質的に損なう相互作用がないように、本発明の化合物と、及び互いに混合することができる。
上記のように、本医薬品の特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。この点において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基形態の本発明の精製化合物を別々に好適な有機酸又は無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ニトレート、アセテート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、スクシネート、タルトレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、及びラウリルスルホネートなどが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の有機酸又は無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩、及び酢酸、ブチオン酸（butionic）、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
別の場合では、本明細書に開示の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの例では、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示の化合物の比較的無毒の無機及び有機塩基添加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物の最終単離及び精製中にその場で、又は遊離酸形態の精製化合物を別々に、薬学的許容される金属カチオンの水酸化物、カルボネート、若しくはビカルボネートなどの好適な塩基、アンモニア、又は薬学的に許容される有機一級、二級、若しくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（上記）を参照されたい。
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシド共重合体などの湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤も組成物に存在することができる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、及び／又は非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提示され得、薬学技術分野において周知の任意の方法で調製され得る。担体材料と組み合わせて、単位剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存するであろう。担体材料と組み合わせて単一剤形を産生することができる活性成分の量は概して、治療効果をもたらす組成物の量となるであろう。概ね、１００％のうち、この量は活性成分の約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲となるであろう。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体及び任意選択的に１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本発明の化合物を液体担体若しくは微粉化固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントのフレーバーベースを使用）、粉末、顆粒、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは混濁液、又は水中油若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用））、及び／又は洗口剤等として、各々本発明の化合物を有効成分として所定量含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒剤など）において、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、及び／又は以下のいずれかなどの１つ以上の薬学的に許容される担体と混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／若しくはケイ酸などの充填剤若しくは増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／若しくはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカート、炭酸ナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及びポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤；カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤；並びに着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分を用いて、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシブチルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
本明細書に開示の医薬組成物の錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体剤形は、任意選択的に、製薬技術分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて与えるか、又は調製することができる。これらはまた、その中の活性成分を徐放又は制御放出するように、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための異なる比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又は微小球を使用して製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくは何らかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意選択的に不透明化剤を含有してもよく、活性成分のみ又はそれを優先的に、消化管のある特定の部分で、任意選択で、遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を有する、マイクロカプセルの形態であってもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。更に、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して、化合物を可溶化することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤、並びに保存剤などのアジュバントを含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有してもよい。
粉末及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有してもよい。加えて、スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの特定の通例の推進剤を含有してもよい。
経皮パッチは、本明細書に開示の化合物の体への制御された送達を提供するという追加された利点を有する。かかる剤形は適切な媒体中に医薬品を溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る医薬品の流束を増加させるためにも使用することができる。かかる流束の割合は、流量制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、点眼剤、粉末、溶液等はまた、本発明の範囲内にあるものとして企図されている。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン；あるいは使用直前に滅菌注射用溶液又は分散液に再構成され得る滅菌粉末（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、又は製剤を意図されるレシピエントの血液若しくは懸濁化剤若しくは増粘剤と等張にする溶質を含有し得る）と組み合わせて含む。
場合によっては、薬物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質又は非結晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、同様に結晶の大きさ及び結晶形に依存する。代替的に、非経口投与された剤型の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。デポー注射の戦略の１つは、ビヒクルが室温で液体であり、体温で固化するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシド共重合体の使用を含む。
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製される。
本発明の化合物が、医薬としてヒト及び動物に投与されるとき、それらは、それ自体で提供することができるか、又は例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えてもよい。
本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法で用いられることができる。すなわち、化合物及び医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療剤又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。併用レジメンで用いる療法（治療剤又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療剤及び／又は処置の適合性、並びに達成されるであろう所望の治療効果を考慮に入れるであろう。用いられる療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し得ることも理解されるであろう（例えば、本発明の化合物は、別の抗がん剤と同時に投与され得る）。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、又は他の許容される手段によって投与することができる。化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜、及び飼育動物）、競走馬、鳥、トカゲ、及び化合物に耐性のある他の生物の関節炎の状態を治療するために使用することができる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む薬学的パック又はキットを提供する。必要に応じて、そのような容器に、医薬又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知を関連付けることができ、通知はヒト投与への製造、使用、又は販売に対する機関による承認を反映する。
対象への投与
更に別の態様において、本発明は、状態の治療を必要とする哺乳動物種において状態を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を哺乳動物種に投与することを含み、状態が、がん、免疫学的障害、ＣＮＳ障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓疾患からなる群から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、がんは、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（gastric）（胃（stomach））がん、上皮内腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、及び甲状腺がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、炎症性障害は、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周病（parodontitits）、又は炎症性神経障害である。いくつかの実施形態において、胃腸病学的障害は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの、炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、免疫学的障害は、移植拒絶又は自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ＭＳ、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病）である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの実施形態において、代謝障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、心臓血管障害は、虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態において、腎疾患は、慢性腎疾患、腎炎、又は慢性腎不全である。
いくつかの実施形態において、哺乳動物種は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、状態は、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型真性糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周病、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
更に別の態様において、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断を必要とする哺乳動物種におけるそれを遮断するが記載され、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を哺乳動物種に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルを遮断する際に選択的であり、他のカリウムチャネルに対して、又はカルシウムチャネル若しくはナトリウムチャネルに対して、オフターゲット阻害活性が最小限であるか、又は全くない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって望ましい心血管安全性プロファイルを有する。
本発明のいくつかの態様は、特定の結果を達成するために有効量の組成物を対象に投与することを含む。したがって、本発明の方法に従って有用な小分子組成物は、薬学的使用に適した任意の方法で製剤化することができる。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合担体、アジュバント、及び任意選択的に他の治療成分を日常的に含み得る、薬学的に許容される溶液で投与される。
治療に使用するために、有効量の化合物を、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に知られている任意の手段によって達成することができる。特定の投与経路としては、経口、経皮（例えば、パッチによる）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内など）、又は粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内など））が挙げられるが、これらに限定されない。注射は、ボーラス又は持続注入とすることができる。
例えば、本発明による医薬組成物は、静脈内、筋肉内、又は他の非経口手段によって投与されることが多い。それらは、鼻腔内適用、吸入、局所、経口、又はインプラントによって投与することもでき、直腸又は膣への使用も可能である。適切な液体又は固体の薬学的調製物形態は、例えば、注射又は吸入用の水溶液又は生理食塩水、マイクロカプセル化、渦巻化（encochleated）、微細な金粒子へのコーティング、リポソームに含有、噴霧化、エアロゾル、皮膚への移植用ペレット、又は鋭利な物体上に乾燥させて皮膚を傷つける、などである。医薬組成物はまた、顆粒、散剤、錠剤、コーティング錠、（マイクロ）カプセル、座薬、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ドロップ、又は活性化合物を遅延的に放出する調剤物を含み、その調剤物には、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、香味料、甘味料又は可溶化剤などの賦形剤及び添加剤及び／又は助剤が含まれ、上記のように慣習的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムでの使用に適している。現在の薬物送達方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ Ｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－３３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本発明の方法で使用される組成物中に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１０ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられている。
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製及び投与される。液体投与単位は、注射又は他の非経口投与用のバイアル又はアンプルである。固体投与単位は、錠剤、カプセル、粉末、及び坐剤である。患者の治療には、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防又は治療）、障害の性質及び重症度、年齢、及び患者の体重に応じて、異なる用量が必要であり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位の形での単回投与、又はいくつかのより小さな用量単位の形態の両方によって行うことができる。数日、数週間、又は数ヶ月離れた特定の間隔で用量を反復及び複数回投与することも、本発明によって企図される。
組成物は、それ自体（ニート）又は薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医薬に使用する場合、塩は薬学的に許容できるものでなければならないが、薬学的に許容できない塩を都合よく使用して、その薬学的に許容できる塩を調製することができる。このような塩としては、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から調製されるものが挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩などのアルカリ金属塩又はアルカリ土類塩として調製することができる。
好適な緩衝剤としては、以下が挙げられる：酢酸及び塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸及び塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸及び塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；並びにリン酸及び塩（０．８～２％ｗ／ｖ）。好適な防腐剤としては、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）；及びチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）。
非経口投与に適した組成物は、レシピエントの血液と等張であり得る無菌の水性製剤を好都合に含む。許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定鉱物又は非鉱物油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内などの投与に適した担体製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
本発明において有用な化合物は、３つ以上のそのような化合物の混合物で送達することができる。混合物は、化合物の組み合わせに加えて、１つ以上のアジュバントを更に含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、もちろん、選択される特定の化合物、対象の年齢及び全般的な健康状態、治療される特定の状態、及び治療効果に必要な投与量に依存するであろう。全般的に言えば、本発明の方法は、医学的に許容される任意の投与様式、すなわち臨床的に許容できない副作用を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上記で議論されている。
組成物は、好都合には、単位剤形で提示され得、薬学技術において周知の任意の方法で調製され得る。全ての方法は、化合物を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、組成物は、化合物を、液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムには、持続放出（time-release）、遅延放出、又は持続放出（sustained-release）送達システムを含む場合がある。そのような系は、組成物の反復投与を回避することができ、それにより、対象及び医師の利便性を向上させる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ酸無水物などのポリマーベースの系が含まれる。薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達系はまた、以下である非ポリマー系を含む：コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸などのステロール、又はモノ－、ジ－、及びトリ－グリセリドなどの中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング；従来の結合剤及び賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分的に融合したインプラントなど。特定の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号、及び同第５，７３６，１５２号に記載されているもののような、本発明の薬剤がマトリックス内の形態で含まれる浸食系、及び（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号、及び同第５，４０７，６８６号に記載されているような、制御された速度で活性成分がポリマーから透過する拡散系。更に、ポンプベースのハードウェア送達システムを使用することができ、その一部は移植に適合する。
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断剤の有効性についてのアッセイ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するそれらの活性について試験される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらのｈＥＲＧ電気生理学について試験される。
均等物
以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのに役立つことを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、また限定するように解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の様々な変更及びその多くの更なる実施形態は、以下の本明細書で引用された実施例及び科学及び特許文献への参照を含む本文書の完全な内容から当業者に明らかになるであろう。これらの引用文献の内容は、最新技術の説明を助けるために参照により本明細書に組み込まれていることを更に理解されたい。以下の実施例は、本発明の様々な実施形態及びその均等物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示、及び手引きを含む。
実施例１～６は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。
実施例１．中間体１Ｓ（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）及び中間体１Ｒ（（３Ｒ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（５０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５０Ｌ）撹拌溶液に、（トリメチルシリル）メチルマグネシウムクロリド（６００ｍＬ、４．０８ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を窒素雰囲気下、－７８℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）で０℃でクエンチし、ＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥに懸濁し、１５分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ＰＥ（３×１Ｌ）で洗浄して、５，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－３－［（トリメチルシリル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－オンを黄色固体（５２．０ｇ、粗製物）として得、これを精製せずに次の工程で使用した：Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ２Ｓｉ［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０２、３０４（３：２）；実測値：３０２、３０４（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），１．５３－１．０８（ｍ，２Ｈ），－０．２７（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
５，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－３－［（トリメチルシリル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－オン（５２．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２０ｍＬ）撹拌混合物に、ＢＦ３ Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で洗浄して、５，６－ジクロロ－３－メチリデン－１Ｈ－インドール－２－オンを黄色固体（５０．０ｇ、粗製物）として得、これを精製せずに次の工程で使用したＣ９Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ：［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２１２、２１４（３：２）；実測値：２１２、２１４（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ）。
ステップｃ：
５，６－ジクロロ－３－メチリデン－１Ｈ－インドール－２－オン（５０．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（８３．２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＴＦＡ（２６．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを黄色固体として得た（２０．０ｇ、３工程で２５％）：Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４７、３４９（３：２）；実測値：３４７、３４９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．１２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
ステップｄ：
１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（２０．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸クロロエチル（３２．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２００ｍＬ）を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、６０℃で３０分間撹拌した。粗製物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中３０％ＡＣＮで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（９．６０ｇ、５４％）：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２５７、２５９（３：２）；実測値：２５７、２５９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．１９－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
ステップｅ：
５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン（１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＳＦＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）；流速：７０ｍＬ／分；勾配：６０％Ｂ；カラム温度：３４℃；背圧：１００バール；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間１：４．９９分；保持時間２：９．００分；注入量：２ｍｌ；実行回数：１００。４．９９分でより速く溶出するエナンチオマー、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２．５０ｇ、２４％）：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２５７、２５９（３：２）；実測値：２５７，２５９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。９．００分でより遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｒ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２．９０ｇ、２６％）：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２５７、２５９（３：２）；実測値：２５７、２５９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２．中間体２（５，６，７－トリクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
トルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３，４，５－トリクロロフェニルボロン酸（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１．９０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（１．１０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１．９０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３，４，５－トリクロロフェニル）アセテートを淡黄色油として得た（１．６５ｇ、７０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｂ：
エチル２－（３，４，５－トリクロロフェニル）アセタート（２．００ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＮＯ３（０．６００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を－１０℃～０℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、更に１時間撹拌した。得られた混合物を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２－（３，４，５－トリクロロ－２－ニトロフェニル）酢酸エチルをオフホワイト色固体として得た（１．７０ｇ、７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：
エチル２－（３，４，５－トリクロロ－２－ニトロフェニル）アセテート（１．８０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＨＣＨＯ溶液（１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％）に、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し濾過した。フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル２－（３，４，５トリクロロ－２－ニトロフェニル）プロプ－２－エノエートをオフホワイト色固体として得た（１．７０ｇ、９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｄ：
エチル２－（３，４，５－トリクロロ－２－ニトロフェニル）プロプ－２－エノエート（１．６０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（１．２９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．６２０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－ベンジル－３－（３，４，５－トリクロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレートを淡黄色発泡体として得た（１．７０ｇ、７５％）：Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５７、４５９、４６１（３：３：１）；実測値：４５７、４５９、４６１（３：３：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｅ：
エチル１－ベンジル－３－（３，４，５－トリクロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（０．４００ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（８ｍＬ、３Ｍ）溶液に、Ｚｎ（１．２０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、セライトに通して濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１’－ベンジル－５，６，７－トリクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡黄色固体として得た（０．２５０ｇ、７５％）：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８１、３８３、３８５（３：３：１）；実測値：３８１、３８３、３８５（３：３：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
ステップｆ：
１’－ベンジル－５，６，７－トリクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．２２０ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸クロロエチル（０．３９０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、６０°Ｃで２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、５，６，７－トリクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト固体として得た（０．１２０ｇ、７１％）：Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９１，２９３，２９５（３：３：１）；実測値：２９１，２９３，２９５（３：３：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－１．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３．中間体３（５，６－ジクロロ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、－２０℃でＰＯＣｌ３（２．４７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０．５時間撹拌し、次に５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、更に１時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水溶液をＫＯＨ（２０％）でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドを橙色固体として得た（１．８０ｇ、７８％）：Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２１４、２１６（３：２）；実測値：２１４、２１６（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ：
ＣＨ３ＮＯ２水溶液（１５ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（１．８０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．７８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－３－［（１Ｅ）－２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－インドールを橙色固体として得た（１．５０ｇ、６６％）：Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２６９、２７１（３：２）；実測値：２６９、２７１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－３－［（１Ｅ）－２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－インドール（０．９００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（０．５００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、残留物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。Ｚｎ（１．３０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、１－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンを淡黄色発泡体として得た（０．４００ｇ、４９％）：Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２４３、２４５（３：２）；実測値：２４３、２４５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｄ：
１－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．３００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＨＯ（０．１２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を室温で添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．３７０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．３２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジクロロ－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレートを黄色固体（０．４５０ｇ、粗製物）として得、これを精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５３、３５５（３：２）；実測値：３５３、３５５（３：２）。
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジクロロ－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．２５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジクロロ－５’－メチル－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートを褐色油（０．４５０ｇ、粗製物）として得、これを精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６９、３７１（３：２）；実測値：３６９、３７１（３：２）。
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジクロロ－５’－メチル－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、５，６－ジクロロ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを黄色固体（０．３００ｇ、６４％）として得た：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７１、２７３（３：２）；実測値：２７１、２７３（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４．中間体３ｂ（５，６－ジクロロ－２’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２（６０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（０．８６０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－３－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］－１Ｈ－インドールを橙色固体として得た（１．１０ｇ、４６％）：Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２５５、２５７（３：２）；実測値：２５５、２５７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ：
５，６－ジクロロ－３－［（Ｅ－２－ニトロエテニル］－１Ｈ－インドール（１．１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．３２０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－３－（２－ニトロエチル）－１Ｈ－インドールを黄色固体として得た（０．７３０ｇ、６６％）：Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２５７、２５９（３：２）；実測値：２５７、２５９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ）。
ステップｃ：
５，６－ジクロロ－３－（２－ニトロエチル）－１Ｈ－インドール（０．７３０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｚｎ（１．８４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、２－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタンアミンを無色油として得た（０．５５０ｇ、８５％）：Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２７、２２９（３：２）；実測値：２２７、２２９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップｄ：
２－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタンアミン（０．４５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）撹拌溶液に、アセトアルデヒド（０．１２９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１９．２６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．５９６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．６４３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中７８％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレートを黄色固体として得た（０．２５０ｇ、３６％）：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５３、３５５（３：２）；実測値：３５３、３５５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．２５０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５００ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、５，６－ジクロロ－２’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを黄色油として得た（０．１５０ｇ、７９％）：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７１、２７３（３：２）；実測値：２７１、２７３（３：２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６９．７４，６．４９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５．中間体３ｃ（５，６－ジクロロ－４’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
５，６－ジクロロ－３－［Ｅ－２－ニトロエテニル］－１Ｈ－インドール（１．１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－６０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－３－（１－ニトロプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドールを黄色油として得た（０．９５０ｇ、８１％）：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７１、２７３（３：２）；実測値：２７１、２７３（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｂ：
５，６－ジクロロ－３－（１－ニトロプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｚｎ（２．３９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、２－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－１－アミンを黄色油として得た（０．８０ｇ、９０％）：Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２４１，２４３（３：２）；実測値：２４１，２４３（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：
２－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－１－アミン（０．４００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（８．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＨＯ（０．２６０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．３３２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．５３８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジクロロ－４－メチル－１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレートを黄色油として得た（０．１６０ｇ、２７％）：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５３、３５５（３：２）；実測値：３５３、３５５（３：２）。
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジクロロ－４－メチル－１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．１６０ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、５，６－ジクロロ－４’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを黄色油（６０．０ｍｇ、４９％）として得た：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２６９、２７１（３：２）；実測値：２６９、２７１（３：２）。
実施例６．中間体４：（５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（８．５０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（１．９６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、油中６０％）及びＰＭＢＣｌ（４．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンが淡黄色油として得た（１１．０ｇ、９６％）：Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６７、４６９（３：２）；実測値：４６７、４６９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ：
１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（９．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸クロロエチル（１１．３ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（９０．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（３０．０ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡黄色固体として得た（５．００ｇ、６９％）：Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７７、３７９（３：２）；実測値：３７７、３７９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例７～２３は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成を記載する。
実施例７．化合物１（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１）、化合物２（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２）、化合物３（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体３）、及び化合物４（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体４）
ステップａ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン（０．１００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボン酸（９９．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（６８．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－イル］カルボニル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートを黄色油として得て（０．２００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７０、４７２（３：２）；実測値：４７０、４７２（３：２）。
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－イル］カルボニル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、粗製物）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で３０％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２０分。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１－（４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（８４．２ｍｇ、５８％２ステップ全体）：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７０、３７２（３：２）；実測値：３７０、３７２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．１６（ｍ，２Ｈ）。
ステップｃ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（８０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：１６ｍＬ／分；勾配：２５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１１．６１分；保持時間２：２１．４９分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ。それぞれ２つの異性体を含有する２つのピークが単離され、１１．６１分でより速く溶出するピーク１及び２１．４９分でより遅く溶出するピーク２が得られた。ピーク１を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって更に分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２８分で３０％Ｂから３０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１０．９５分；保持時間２：２１．２４分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：２ｍＬ；実行回数：３。１０．９５分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１をオフホワイト色固体として得た（８．３０ｍｇ、１０％）：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７０、３７２（３：２）；実測値：３７０、３７２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，０．５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，０．５Ｈ），３．２３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．１８（ｍ，２Ｈ）。２１．２４分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２をオフホワイト色固体として得た（８．５０ｍｇ、１０％）：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７０、３７２（３：２）；実測値：３７０、３７２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝３５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ）。第１の分離からのピーク２を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって更に分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２４分で３０％Ｂから３０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１２．９７分；保持時間２：２２．２５分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；実行回数：３。１２．９７分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体３をオフホワイト色固体として得た（２．４０ｍｇ、３％）：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７０、３７２（３：２）；実測値：３７０、３７２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．１４（ｍ，２Ｈ）。２２．２５分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［４－ヒドロキシピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体４をオフホワイト色固体として得た（３．９０ｍｇ、４％）：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７０、３７２（３：２）；実測値：３７０、３７２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
以下の表１Ａ中の化合物を、中間体１Ｓ及び対応するカルボン酸（商業的供給源から入手可能）から出発して、化合物１について記載された様式と類似の様式で調製した。
実施例８．化合物９３（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）及び化合物９４（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン））
ステップａ：
３－メチリデンシクロブタン－１－カルボン酸（３８．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（８９．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６３．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記混合物に、ＴＥＡ（９４．０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（８０．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（３－メチリデンシクロブタンカルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体（０．１２０ｇ、６２％）として得、これを精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５１、３５３（３：２）；実測値：３５１、３５３（３：２）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（３－メチリデンシクロブタンカルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（８０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）撹拌混合物に、室温でＮＭＯ（０．１６０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（８．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で３０％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．３５分。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’［－ピロリジン］－２－オンがオフホワイト色固体として得た（６１．０ｍｇ、６９％）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８５、３８７（３：２）；実測値：３８５、３８７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３６．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８７（ｍ，３Ｈ）。
ステップｃ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（５７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３５分で２０％Ｂから２０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：６．７６分；保持時間２：１２．２８分；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．６ｍＬ；実行回数：４。６．７６分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１２．９ｍｇ、２２％）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８５、３８７（３：２）；実測値：３８５、３８７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９－１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３５．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４７．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．１９（ｍ，４Ｈ）。１２．２８分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１３．６ｍｇ、２３％）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８５、３８７（３：２）；実測値：３８５、３８７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８－１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２７．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１Ｓ及び市販の３－メチリデンシクロペンタン－１－カルボン酸（商業的供給源から入手可能）から出発して、化合物９３について記載した方法と類似の方法で、以下の表１Ｂの化合物を調製した。
実施例９．化合物９９（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｒ）－ｒｅｌ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１）及び化合物１００（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｒ）－ｒｅｌ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２）
ステップａ：
３－メチリデンシクロペンタン－１－カルボン酸（０．１２０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２４０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．２００ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（３－メチリデンシクロペンタンカルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡黄色固体として得た（０．２００ｇ、７０％）：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６５、３６７（３：２）；実測値：３６５、３６７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．１９（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（３－メチリデンシクロペンタンカルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１５０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（９４ｕＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を０℃で滴下した。得られた反応溶液を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（４１．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３５．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３０％）を反応混合物に添加し、次いで、これを３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で３０％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２１０ｎｍ；保持時間：４．３５分。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－１をオフホワイト色固体として得た（５０．０ｍｇ、３１％）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８３、３８５（３：２）；実測値：３８３、３８５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．２８－２．０９（ｍ，６Ｈ）。
ステップｃ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いる分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（＋０．５％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０分で１０％Ｂから１０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１６．３４分；保持時間２：２４．１７分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：０．７５ｍＬ；実行回数：４。それぞれ２つの異性体を含有する２つのピークを単離し、１６．３４分でより速く溶出するピーク１をオフホワイト色固体（１８．０ｍｇ、３６％）として得た。２４．１７分でより遅く溶出するピーク２を、オフホワイト色固体（１８．０ｍｇ、３６％）として得た。
ステップｄ：
ピーク１（１８．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラル－ＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：９．３１分；保持時間２：１６．１７分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；実行回数：２。９．３１分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｒ）－ｒｅｌ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１をオフホワイト色固体として得た（４．４０ｍｇ、２４％）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８３、３８５（３：２）；実測値：３８３、３８５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，２Ｈ）。１６．１７分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｓ）－ｒｅｌ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１をオフホワイト色固体として得た（５．００ｍｇ、２７％）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８３、３８５（３：２）；実測値：３８３、３８５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝３０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ステップｅ：
ピーク２（１８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３６分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１２．４２分；保持時間２：２４．０５分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：０．５ｍＬ；実行回数：２。１２．４２分でより速く溶出する異性体を、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｒ）－ｒｅｌ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２を淡青色固体として得た（４．６０ｍｇ、２５％）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８３、３８５（３：２）；実測値：３８３、３８５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．２５（ｍ，１Ｈ）。２４．０５分でより遅く溶出する異性体を、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｓ）－ｒｅｌ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２を淡青色固体として得た（４．８０ｍｇ、２６）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８３、３８５（３：２）；実測値：３８３、３８５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０．化合物１０１（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシシクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）及び化合物１０２（（３Ｓ））－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシシクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
シクロペンタ－３－エン－１－カルボン酸（５２．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７９．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（７９．０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（シクロペント－３－エン－１－カルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡黄色固体として得た（０．１１０ｇ、８０％）：Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５１、３５３（３：２）；実測値：３５１、３５３（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３４．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．７７（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．３２（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（シクロペント－３－エン－１－カルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１１０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（０．１１０ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で４０％Ｂから６０％Ｂ、６０％Ｂ；波長：２５４／２１０ｎｍ；保持時間１：４．３５分、保持時間２：５．０１分。４．３５分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシシクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（４７．１ｍｇ、３９％）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８５、３８７（３：２）；実測値：３８５、３８７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９－１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６３（ｍ，４Ｈ）。５．０１分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシシクロペンタンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２．５０ｍｇ、２％）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８５、３８７（３：２）；実測値：３８５、３８７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１．化合物１０３（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ）－３，４－ジヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１）及び化合物１０４（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ）－３，４－ジヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２）
ステップａ：
（１Ｒ）－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（５９．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７９．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（７９．０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ）－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（０．１２０ｇ、８４％）：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６５、３６７（３：２）；実測値：３６５、３６７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝４０．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１５０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ、３０％）のＡＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１０Ｍ）を混合物に滴下し、次いでこれを４０℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）中３０％ＡＣＮで溶出する逆層クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ）－（トランス）－３，４－ジヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得て（８０．０ｍｇ、４８％）、これを精製せずに次の工程に使用した：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９９、４０１（３：２）；実測値：３９９、４０１（３：２）。
ステップｃ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ）－（トランス）－３，４－ジヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（８０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２４分で３０％Ｂから３０％Ｂ；波長：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：９．１８分；保持時間２：２０．６７分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１．２ｍＬ；実行回数：３。９．１８分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，（３Ｒ，４Ｒ）］－ｒｅｌ）－３，４－ジヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１をオフホワイト色固体として得た（２６．２ｍｇ、３２％）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９９、４０１（３：２）；実測値：３９９、４０１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ）。２０．６７分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（１Ｒ，（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ）－３，４－ジヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２をオフホワイト色固体として得た（３１．５ｍｇ、３９％）：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９９、４０１（３：２）；実測値：３９９、４０１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
以下の表１Ｃ中の化合物を、中間体１Ｓ及び対応する（１Ｓ）－シクロペント－３－エン－１－カルボン酸又は（１Ｓ）－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（商業的供給源から入手可能）から出発して、化合物１０３について記載された様式と類似の様式で調製した。
実施例１２．化合物１０９（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）及び化合物１１０（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シアノ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１８０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、油中６０％）を窒素雰囲気下０℃で少しずつ添加した。１５分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（０．６３０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃で水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シアノ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色固体として得た（０．２６０ｇ、４８％）：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１８５；実測値：１８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８３－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シアノ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＨ（８３．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和クエン酸水溶液でｐＨ６に酸性化し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボン酸を黄色油として得て（０．２３０ｇ、８３％）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２６０；実測値：２６０。
ステップｃ：
（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボン酸（９７．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（５０．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７１．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４．０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン（８０．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５６％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［［（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－イル］カルボニル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た（０．１００ｇ、６４％）：Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９８、５００（３：２）；実測値：４９８、５００（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．５１（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５４（ｍ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［［（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－イル］カルボニル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（＋０．０５％ＴＦＡ）中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色固体を得た（６０．０ｍｇ）。生成物を、以下の条件を用いた分取キラル－ＨＰＬＣにより分離した：カラム：（Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１１×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３５分で３０％Ｂから３０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：２１．１４分；保持時間２：２５．９６分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；実行回数：３。２１．１４分でより速く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２３．８ｍｇ、２９％）：Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９８、４００（３：２）；実測値：３８９、４００（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．００－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．５（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．９８（ｍ，１Ｈ）。２５．９６分でより遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２．４０ｍｇ、３％）：Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９８、４００（３：２）；実測値：３８９、４００（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．２３Ｈｚ，３Ｈ），２．９９－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
以下の表１Ｄ中の化合物を、中間体１Ｓ及び（３Ｒ，５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボン酸から出発して、化合物１０９について記載された様式と類似の様式で調製し、これを次に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－シアノ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートから出発して、（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボン酸と類似の様式で調製した。
実施例１３．化合物１１３（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）及び化合物１１４（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ－４－［［（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－イル］カルボニル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＢＢｒ３（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５６％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色固体を得た（５０．０ｍｇ）。生成物（５０．０ｍｇ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：３５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１５．２６分；保持時間２：２７．２３分；注入量：１ｍＬ；実行回数：４。１５．２６分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１７．０ｍｇ、２２％）：Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８４、３８６（３：２）；実測値：３８４、３８６（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝１８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．５６（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．５０（ｍ，４Ｈ）。２７．２３分でより遅く溶出する異性体、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－カルボニル］－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（４．４０ｍｇ、５％）：Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８４、３８６（３：２）；実測値：３８４、３８６（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，３Ｈ），２．９８－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．４８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［［（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－イル］カルボニル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートから出発して、化合物１１３について記載されるものと類似の方法で、以下の表１Ｅの化合物を調製した。
表１Ｆの化合物を、グリコール酸及び適切に置換された１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン中間体から出発して、化合物１について記載されたものと類似の様式で調製し、これを次に中間体１Ｓ及び１Ｒと類似の様式で、調製した。
実施例１４．化合物１２１（（３Ｓ－５，６，７－トリクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）及び化合物１２２（（３Ｒ－５，６，７－トリクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
グリコール酸（４５．０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９１．０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．１３０ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１８０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び４，５，６－トリクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（中間体２、８０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、逆相クロマトグラフィーにより精製して、水中５５％ＡＣＮ（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出して、５，６，７－トリクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（４７．４ｍｇ、３０％）：Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４９、３５１、３５３（３：３：１）；実測値：３４９、３５１、３５３（３：３：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４１．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．８（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．３５（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
５，６，７－トリクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（４０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、以下の条件下で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０．５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１６．０４分；保持時間２：２５．３２分。１６．０４分でより速く溶出するエナンチオマー、（３Ｓ－５，６，７－トリクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１３．９ｍｇ、３４％）：Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４９、３５１、３５３（３：３：１）；実測値：３４９、３５１、３５３（３：３：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ）。２５．３２分で遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｒ－５，６，７－トリクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１２．９ｍｇ、３２％）：Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４９、３５１、３５３（３：３：１）；実測値：３４９、３５１、３５３（３：３：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５．化合物１２９（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
３，４－ジクロロ－２－メチルアニリン（１．７０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（８．２３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及び抱水クロラール（１．９２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。濃度次に、ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、１２Ｎ）を３分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－メチルフェニル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）アセトアミドを黄色固体として得た（１．７０ｇ、７１％）：Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２４５、２４７（３：２）；実測値：２４５、２４７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップｂ：
Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－メチルフェニル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１．７０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、８０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に少しずつ加えた。反応混合物を２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を氷水（６０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾別し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄して、５，６－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２，３－ジオンを明褐色固体（１．３０ｇ、８２％）として得た：Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２８、２３０（３：２）；実測値：２２８、２３０（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：
５，６－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（１．３０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の（トリメチルシリル）メチルマグネシウムクロリド（１８ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－７－メチル－３－［（トリメチルシリル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－オンを黄色固体として得た（０．８００ｇ、４４％）：Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ２Ｓｉ［Ｍ－Ｈ］－についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１６、３１８（３：２）；実測値：３１６、３１８（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），－０．１６（ｓ，９Ｈ）。
ステップｄ：
５，６－ジクロロ－３－ヒドロキシ－７－メチル－３－［（トリメチルシリル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－オン（０．８００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（３．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、５，６－ジクロロ－７－メチル－３－メチリデン－１Ｈ－インドール－２－オンを黄色固体として得た（０．４７０ｇ、８２％）：Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２８、２３０（３：２）；実測値：２２８、２３０（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
ステップｅ：
５，６－ジクロロ－７－メチル－３－メチリデン－１Ｈ－インドール－２－オン（０．４７０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２５８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（０．５３８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基化し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡黄色固体として得た（０．５００ｇ、６７％）：Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６１、３６３（３：２）；実測値：３６１、３６３（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ステップｆ：
１’－ベンジル－５，６－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸クロロエチル（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌し、蒸発させた。残留物を、水（＋２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡黄色固体として得た（０．２２０ｇ、５９％）：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７１、２７３（３：２）；実測値：２７１、２７３（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３０（ｍ，５Ｈ）。
ステップｇ：
グリコール酸（６７．０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２１２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５，６－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．２００ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２２４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（７０．０ｍｇ、２９％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，５Ｈ）。
ステップｈ：
５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（３０．０ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で３５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１５．２２分；保持時間２：１９．７７分；試料溶媒：ＥｔＯＨ。１５．２２分でより遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－１をオフホワイト色固体として得た（１０．０ｍｇ、３３％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ）。１９．７７分でより遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｒ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－７－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－１をオフホワイト色固体として得た（１２．２ｍｇ、４１％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ）。
以下の表１Ｇ中の化合物を、対応するアニリン、又は対応する１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（市販の供給源から入手可能）のいずれかから出発して、化合物１２９について記載した様式と類似の様式で調製した。
実施例１６．化合物１２３（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１）、化合物１２４（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２）、化合物１２５（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体３）及び化合物１２６（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体４）
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のグリコール酸（４４．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７９．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５，６－ジクロロ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（中間体３、０．１５０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３０％Ｂから４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間１：３．７５分；保持時間２：５．００分。３．７５分で画分、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン ジアステレオマーＡを無色油として得た（４５．０ｍｇ、２７％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，３Ｈ）。５．００分の画分、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン ジアステレオマーＢを無色油として得た（４５．０ｍｇ、２７％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｂ：
５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体Ａ（４５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：６．９５分；保持時間２：１２．３３分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１．５ｍＬ；実行回数：４。６．９５分でより速く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体１をオフホワイト色固体として得た（１２．６ｍｇ、２８％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。１２．３３分でより遅く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体２をオフホワイト色固体として得た（１７．３ｍｇ、３８％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：
５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体Ｂ（４５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：５．２９分；保持時間２：８．４４分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：１．５ｍＬ；実行回数：３。５．２９分でより速く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体３をオフホワイト色固体として得た（１３．５ｍｇ、３０％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。８．４４分でより遅く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン異性体４をオフホワイト色固体として得た（１５．７ｍｇ、３５％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７．化合物１３３（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－２’－メチルスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体１）及び化合物１３４（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－２’－メチルスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体２）
ステップａ：
グリコール酸（５４．７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（９７．２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１３７ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１４５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び５，６－ジクロロ－２’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１３０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３０％Ｂから４０％Ｂ、４０％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：４．８０分、保持時間２：５．３０分。
４．８０分でより速く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－２’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン ジアステレオマー１をオフホワイト色固体として得た（４４．６ｍｇ、２８％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，３Ｈ）。５．３０分でより遅く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－２’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン ジアステレオマー２をオフホワイト色固体として得た（３．５ｍｇ、２％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８．化合物１３０（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－４’－メチルスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体１）及び化合物１３１（５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－４’－メチルスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体２）
ステップａ：
グリコール酸（２５．２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４．９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３．６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（６７．２ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）及び５，６－ジクロロ－４’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（６０．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分間で２５％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：４．３５分、保持時間２：４．６０分。４．３５分でより速く溶出する異性体、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－４’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン ジアステレオマー１をオフホワイト色固体として得た（２．６０ｍｇ、４％）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。４．６０分でより遅く溶出するジアステレオマー、５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシアセチル）－４’－メチル－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン ジアステレオマー２をオフホワイト色固体（４．４０ｍｇ、６％）として得た。Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９、３３１（３：２）；実測値：３２９、３３１（３：２）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．３０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９．化合物１４４（（３Ｓ）－１’－（５－アミノピラジン－２－イル）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（６０．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－ニトロピラジン（４５．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５２ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（５－ニトロピラジン－２－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－１を黄色固体として得た（６０．０ｍｇ、６８％）Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７８、３８０（３：２）；実測値：３７８、３８０（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（５－ｎｉｔｒｏｐｙｒａｚｉｎ－２－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（６０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（７９．０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）撹拌溶液に、Ｆｅ（０．２６４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で３０％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．３５分；所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－１’－（５－アミノピラジン－２－イル）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－１を黄色固体として得た（２．１０ｍｇ、４％）：Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５０、３５２（３：２）；実測値：３５０、３５２（３：２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ）。
以下の表１Ｈ中の化合物を、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン及び対応する塩化ヘテロアリール（商業的供給源から入手可能）から出発して、化合物１４４について記載した様式と類似の様式で調製した。
実施例２０．化合物１５３（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン（０．１５０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－（テトラヒドロピラン－２－イル）ピラゾール（０．１８４ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）撹拌混合物に、ＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３６．５ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）、ＥＰｈｏｓ（２１．３ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２５９ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（＋０．０５％ＴＦＡ）中の５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１’－［１－（テトラヒドロピラン－２－イル）ピラゾール－３－イル］スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを褐色固体（０．１１０ｇ、４２％）として得た：Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５２７、５２９（３：２）；実測値：５２７、５２９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－［１－（テトラヒドロピラン－２－イル）ピラゾール－３－イル］スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン（０．１１０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で３０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．３０分。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、５，６－ジクロロ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（６０．０ｍｇ、８９％）：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２３、３２５（３：２）；実測値：３２３、３２５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
ステップｃ：
５，６－ジクロロ－１’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（２８．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラル－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で１５％Ｂから１５％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１０．８０分；保持時間２：１３．８４分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＤＣＭ＝１：１；注入量：１ｍＬ；実行回数：２。１０．８０分でより速く溶出するエナンチオマー、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－［３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１１．０ｍｇ、３９％）：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２３、３２５（３：２）；実測値：３２３、３２５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ）。１３．８４分でより遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｒ）－５，６－ジクロロ－１’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－スピロ［インドール－［３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１０．０ｍｇ、３６％）：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２３、３２５（３：２）；実測値：３２３、３２５（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝３．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
５，６－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン及び対応する臭化ヘテロアリール（商業的供給源から入手可能）から出発して、化合物１５３について記載した方法と類似の方法で、以下の表１Ｉの化合物を調製した。
実施例２１．化合物１３２（（Ｓ）－１’－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５，６－ジクロロスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＣＤＩ（０．１８９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（イミダゾール－１－カルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを淡褐色油として得て（０．１２０ｇ、８８％）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５１、３５３（３：２）；実測値：３５１、３５３（３：２）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（イミダゾール－１－カルボニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（０．１２０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でヒドラジン水和物（２８．５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、９８％）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（＋０．０５％ＴＦＡ）中の５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボヒドラジドを淡黄色油（０．１００ｇ、８３％）として得た：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５、３１７（３：２）；実測値：３１５、３１７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップｃ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＢｒＣＮ（６７．２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．５分で２５％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．３５分。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１’－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５，６－ジクロロスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２１．７ｍｇ、２０％）：Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４０、３４２（３：２）；実測値：３４０、３４２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２．化合物１３８（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン）
ステップａ：
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（４０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３１．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタンスルホニルクロリド（２５．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－メトキシエタンスルホニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンを黄色固体（５１．４ｍｇ、８７％）として得、これを精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７９、３８１（３：２）；実測値：３７９、３８１（３：２）。
ステップｂ：
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－メトキシエタンスルホニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン（５１．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＢｒ３（６８．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：５．２分で２２％Ｂから５０％Ｂ；検出器ＵＶ：２１０ｎｍ；保持時間：５．１４分；所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１’－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オンをオフホワイト色固体として得た（２２．７ｍｇ、４６％）：Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６５、３６７（３：２）；実測値：３６５、３６７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－２－オン及び対応するスルホニルクロリド（商業的供給源から入手可能）から出発して、化合物１３８について記載したのと同様の方法で、以下の表１Ｊの化合物を調製した。
実施例２３．化合物１５４（（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキサミド）及び化合物１５５（（３Ｒ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキサミド）
ステップａ：
５，６－ジクロロ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－２－オン（０．１００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１８ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）撹拌溶液に、イソシアナトトリメチルシラン（８９．６ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．２０分。所望の生成物を含有する画分を回収し、減圧下で濃縮して、５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３－ピロリジン］－１－カルボキサミドをオフホワイト色固体として得た（６５．０ｍｇ、５６％）：Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３００、３０２（３：２）；実測値：３００、３０２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．２９－２．０６（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキサミド（５８．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：５．１０分；保持時間２：６．４５分；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．３ｍＬ；実行回数：１７。５．１０分でより速く溶出するエナンチオマー、（３Ｓ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキサミドをオフホワイト色固体として得た（２０．１ｍｇ、３５％）：Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３００、３０２（３：２）；実測値：３００、３０２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，１Ｈ）。６．４５分でより遅く溶出するエナンチオマー、（３Ｒ）－５，６－ジクロロ－２－オキソ－１Ｈ－スピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボキサミドをオフホワイト色固体として得た（２２．０ｍｇ、３８％）：Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３００、３０２（３：２）；実測値：３００、３０２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４．Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断剤活性の評価
このアッセイは、Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断剤として開示された化合物の活性を評価するために使用される。
細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミン及びＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞は培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベータで増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む細胞外溶液に浸した。ＮａＯＨで７．４に調整したｐＨ。２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有した。ＫＯＨで７．２に調整したｐＨ。２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を外部溶液で新たに希釈して、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、及び１００μＭの濃度にした。ＤＭＳＯの最高含有量（０．３％）は１００μＭで存在した。
電圧プロトコル
－９０ｍＶ（保持電位）～＋４０ｍＶまでの１００ｍｓの脱分極パルスを０．１Ｈｚの周波数で適用することにより、電流を誘発した。適用された各化合物濃度の対照（化合物なし）及び化合物パルス列には、２０パルスが含まれていた。
パルス列の間には１０秒間の休止が使用された（以下の表Ａを参照）。
パッチクランプの記録及び化合物の適用
自動化されたパッチクランププラットフォームＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ）を使用して、全細胞電流の記録及び化合物の適用が可能になった。ＥＰＣ１０パッチクランプアンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）とともにＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をデータ取得に使用した。データはフィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングされた。パッシブリーク電流は、Ｐ／４手順（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用してオンラインで差し引かれた。化合物濃度を上げながら、その間にウォッシュアウトすることなく、同じセルに連続的に適用した。次のパルス列までの合計化合物インキュベーション時間は１０秒以内であった。化合物の平衡化中にピーク電流阻害が観察された。
データ分析
ＡＵＣ及びピーク値は、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）で取得した。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列の最後の単一パルスを使用した。化合物の存在下で得られたＡＵＣ及びピーク値を、化合物の非存在下での対照値に対して正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式：Ｉ化合物／Ｉ対照＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａに当てはめたデータから導き出された。ＩＣ５０は電流阻害が最大の半分になる濃度、［化合物］は適用された化合物濃度、Ａはブロックされていない電流の割合、ｎＨはＨｉｌｌ係数である。
実施例２５．ｈＥＲＧ活性の評価
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示化合物の阻害活性を評価するために使用される。
ｈＥＲＧ電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示化合物の阻害活性を評価するために使用される。
細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含むグルタミンを含むハムＦ－１２培地で増殖させた。細胞は培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベータで増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む細胞外溶液に浸した。ＮａＯＨで７．４に調整したｐＨ。２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有した。ＫＯＨで７．２に調整したｐＨ。２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を外部溶液で新たに希釈して、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、及び１００μＭの濃度にした。ＤＭＳＯの最高含有量（０．３％）は１００μＭで存在した。
電圧プロトコル
電圧プロトコル（表Ｂを参照されたい）は、＋２０ｍＶへの３００ｍｓ脱分極（心臓活動電位のプラトー段階に類似）、－５０ｍＶへの３００ｍｓの再分極（テール電流を誘導する）、及び－８０ｍＶの保持電位への最終ステップを有する心臓活動電位中の電圧変化をシミュレートするように設計された。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。適用された各化合物濃度の対照（化合物なし）及び化合物パルス列には、７０パルスが含まれていた。
パッチクランプの記録及び化合物の適用
自動化されたパッチクランププラットフォームＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ）によって、全細胞電流の記録及び化合物の適用が可能になった。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）とともにＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をデータ取得に使用した。データはフィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングされた。化合物濃度を上げながら、その間にウォッシュアウトすることなく、同じセルに連続的に適用した。
データ分析
ＡＵＣ及びＰＥＡＫ値は、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用して取得した。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列の最後の単一パルスを使用した。化合物の存在下で得られたＡＵＣ及びＰＥＡＫ値を、化合物の非存在下での対照値に対して正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式：Ｉ化合物／Ｉ対照＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａに当てはめたデータから導き出された。ＩＣ５０は電流阻害が最大の半分になる濃度、［化合物］は適用された化合物濃度、Ａはブロックされていない電流の割合、ｎＨはＨｉｌｌ係数である。
表１は、Ｋｖ１．３カリウムチャネル及びｈＥＲＧチャネルに対する本発明の特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。
＊試験せず。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[１]
式Ｉ：
（式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルチオ、若しくはハロゲン化アルキルチオであるか、
あるいは、Ｘ １ 及びＸ ２ 並びにそれらが結合している炭素原子が、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成するか、
あるいは、Ｘ ２ 及びＸ ３ 並びにそれらが結合している炭素原子が、一緒になって、５員若しくは６員のアリールを形成し、
Ｚが、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、若しくはＮＲ ａ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｂ であり、
Ｙ １ が、存在しないか、若しくはＣ（Ｒ １ ） ２ であり、
Ｙ ２ が、存在しない、Ｃ（Ｒ １ ） ２ 、Ｃ（Ｒ １ ） ２ （Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ １ ） ２ Ｃ（Ｒ １ ） ２ 、若しくはＣ（Ｒ １ ） ２ Ｃ（Ｒ １ ） ２ （Ｃ＝Ｏ）であり、
Ｒ １ の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、若しくは（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ であり、
Ｒ ２ が、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ３ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ （Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ４ ）Ｒ ３ 、ＳＯ ２ Ｒ ３ 、若しくはＳＯ ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ であり、
Ｒ ３ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ ａ 及びＲ ｂ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
Ｒ ｃ 及びＲ ｄ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
各複素環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｚ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、若しくはＲ ３ におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールの各々が、適用可能である場合、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよく、
ｎ １ が、０～４の整数であり、
ｎ ２ が、０～４の整数であり、
ｎ ３ が、０～４の整数である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[２]
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、[１]に記載の化合物。
[３]
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、シクロアルキル又はハロゲン化シクロアルキルである、[１]に記載の化合物。
[４]
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ ３ 、又はＣＦ ３ である、[１]又は２に記載の化合物。
[５]
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ又はＣｌである、[１]～[２]及び４のいずれか一項に記載の化合物。
[６]
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、[１]～[５]のいずれか一項に記載の化合物。
[７]
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、又はＣＦ ３ である、[１]～[５]のいずれか一項に記載の化合物。
[８]
Ｚが、Ｈ又はＣｌである、[１]～[５]のいずれか一項に記載の化合物。
[９]
Ｚが、ＯＲ ａ 又はＮＲ ａ Ｒ ｂ である、[１]～[５]のいずれか一項に記載の化合物。
[１０]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、[１]～[５]及び９のいずれか一項に記載の化合物。
[１１]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、シクロアルキル又は複素環である、[１]～[５]及び９のいずれか一項に記載の化合物。
[１２]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、アリール又はヘテロアリールである、[１]～[５]及び９のいずれか一項に記載の化合物。
[１３]
Ｚ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ のうちの少なくとも２つが、Ｈではない、[１]～[１２]のいずれか一項に記載の化合物。
[１４]
構造部分：
が、
の構造を有する、[１]に記載の化合物。
[１５]
構造部分：
が、
の構造を有する、[１]に記載の化合物。
[１６]
構造部分：
が、
の構造を有する、[１]に記載の化合物。
[１７]
構造部分：
が、
の構造を有する、[１]に記載の化合物。
[１８]
Ｙ １ 及びＹ ２ が、各々独立して、存在しないか、又はＣ（Ｒ １ ） ２ である、[１]～[１７]のいずれか一項に記載の化合物。
[１９]
Ｙ １ が存在せず、Ｙ ２ がＣ（Ｒ １ ） ２ である、[１]～[１８]のいずれか一項に記載の化合物。
[２０]
Ｙ １ がＣ（Ｒ １ ） ２ であり、Ｙ ２ がＣ（Ｒ １ ） ２ である、[１]～[１８]のいずれか一項に記載の化合物。
[２１]
構造部分：
が、
の構造を有する、[１]～[１８]のいずれか一項に記載の化合物。
[２２]
構造部分：
が、
の構造を有する、[１]～[１８]のいずれか一項に記載の化合物。
[２３]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである、[１]～[２２]のいずれか一項に記載の化合物。
[２４]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、ハロゲン、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ である、[１]～[２２]のいずれか一項に記載の化合物。
[２５]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである、[１]～[２２]のいずれか一項に記載の化合物。
[２６]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、Ｈ又はＣＨ ３ である、[１]～[２２]のいずれか一項に記載の化合物。
[２７]
前記化合物が、式Ｉａ：
（式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲ ａ 、又はＮＲ ａ Ｒ ｂ であり、
Ｒ １ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ である）を有する、[１]に記載の化合物。
[２８]
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、[２７]に記載の化合物。
[２９]
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、又はＣＦ ３ である、[２７]に記載の化合物。
[３０]
Ｚが、Ｈである、[２７]に記載の化合物。
[３１]
Ｚが、ＣＮ、ＯＲ ａ 、又はＮＲ ａ Ｒ ｂ である、[２７]に記載の化合物。
[３２]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、[２７]又は３１に記載の化合物。
[３３]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、シクロアルキル又は複素環である、[２７]又は３１に記載の化合物。
[３４]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、アリール又はヘテロアリールである、[２７]又は３１に記載の化合物。
[３５]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、アルキル又はシクロアルキルである、[２７]～[３４]のいずれか一項に記載の化合物。
[３６]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、ハロゲン、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ である、[２７]～[３４]のいずれか一項に記載の化合物。
[３７]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである、[２７]～[３４]のいずれか一項に記載の化合物。
[３８]
ｎ １ が、０又は１である、[２７]～[３４]のいずれか一項に記載の化合物。
[３９]
前記化合物が、式Ｉｂ：
（式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、アルキル、又はハロゲンであり、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲ ａ 、又はＮＲ ａ Ｒ ｂ であり、
Ｒ １ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ である）を有する、[１]に記載の化合物。
[４０]
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、[３９]に記載の化合物。
[４１]
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、又はＣＦ ３ である、[３９]に記載の化合物。
[４２]
Ｚが、Ｈである、[３９]に記載の化合物。
[４３]
Ｚが、ＣＮ、ＯＲ ａ 、又はＮＲ ａ Ｒ ｂ である、[３９]に記載の化合物。
[４４]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、[３９]又は４３に記載の化合物。
[４５]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、シクロアルキル又は複素環である、[３９]又は４３に記載の化合物。
[４６]
Ｒ ａ 及びＲ ｂ の各出現が、アリール又はヘテロアリールである、[３９]又は４３に記載の化合物。
[４７]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、アルキル又はシクロアルキルである、[３９]～[４６]のいずれか一項に記載の化合物。
[４８]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、ハロゲン、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ である、[３９]～[４６]のいずれか一項に記載の化合物。
[４９]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである、[３９]～[４６]のいずれか一項に記載の化合物。
[５０]
ｎ １ が、０又は１である、[３９]～[４９]のいずれか一項に記載の化合物。
[５１]
Ｒ ２ が、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルである、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[５２]
Ｒ ２ が、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[５３]
Ｒ ２ が、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[５４]
Ｒ ２ が、ＳＯ ２ Ｒ ３ 又はＳＯ ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ である、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[５５]
Ｒ ２ が、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ ＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ （ＣＲ ４ ）（（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ ） ２ 、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ ＯＲ ｃ 、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ （ＣＲ ４ ）（（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ ） ２ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ ＣＯＯＲ ｃ 、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ ＮＲ ｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｄ である、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[５６]
Ｒ ２ が、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ３ 又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ２ （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ である、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[５７]
Ｒ ３ の各出現が、アルキル又はシクロアルキルであり、その各々が、原子価が許せば、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｄ で置換されていてもよい、[１]～[５０]及び５６のいずれか一項に記載の化合物。
[５８]
Ｒ ３ の各出現が、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々が、原子価が許せば、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｄ で置換されていてもよい、[１]～[５０]及び５６のいずれか一項に記載の化合物。
[５９]
Ｒ ３ の各出現が、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、その各々が、原子価が許せば、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｄ で置換されていてもよい、[１]～[５０]及び５６のいずれか一項に記載の化合物。
[６０]
Ｒ ３ の各出現が、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルであり、その各々が、原子価が許せば、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ ｄ で置換されていてもよい、[１]～[５０]及び５６のいずれか一項に記載の化合物。
[６１]
Ｒ ４ 及びＲ ５ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は複素環である、[１]～[６０]のいずれか一項に記載の化合物。
[６２]
Ｒ ４ 及びＲ ５ の各出現が、独立して、アリール又はヘテロアリールである、[１]～[６０]のいずれか一項に記載の化合物。
[６３]
Ｒ ｃ 及びＲ ｄ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである、[１]～[６０]のいずれか一項に記載の化合物。
[６４]
Ｒ ｃ 及びＲ ｄ の各出現が、独立して、複素環、アリール、又はヘテロアリールである、[１]～[６０]のいずれか一項に記載の化合物。
[６５]
ｎ ２ 及びｎ ３ の各出現が、独立して、０、１、又は２である、[１]～[６４]のいずれか一項に記載の化合物。
[６６]
ｎ ２ 及びｎ ３ の各出現が、各々独立して、３又は４である、[１]～[６４]のいずれか一項に記載の化合物。
[６７]
前記化合物が、式Ｉｃを有する：
（式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲ ａ 、又はＮＲ ａ Ｒ ｂ であり、
Ｒ １ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ であり、
Ｒ ３ が、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールが、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）、[１]に記載の化合物。
[６８]
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、[６７]に記載の化合物。
[６９]
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、又はＣＦ ３ である、[６７]に記載の化合物。
[７０]
Ｚが、Ｈ又はＣｌである、[６７]に記載の化合物。
[７１]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである、[６７]～[７０]のいずれか一項に記載の化合物。
[７２]
ｎ １ が、０又は１である、[６７]～[７１]のいずれか一項に記載の化合物。
[７３]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよいアルキルである、[６７]～[７２]のいずれか一項に記載の化合物。
[７４]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよいシクロアルキルである、[６７]～[７２]のいずれか一項に記載の化合物。
[７５]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよい複素環である、[６７]～[７２]のいずれか一項に記載の化合物。
[７６]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、[６７]～[７２]のいずれか一項に記載の化合物。
[７７]
Ｒ ３ が、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである、[６７]～[７２]のいずれか一項に記載の化合物。
[７８]
前記化合物が、式Ｉｄを有する：
（式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルであり、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＯＲ ａ 、又はＮＲ ａ Ｒ ｂ であり、
Ｒ １ の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、又は（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ であり、
Ｒ ３ が、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールが、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）、[１]に記載の化合物。
[７９]
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、[７８]に記載の化合物。
[８０]
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、又はＣＦ ３ である、[７８]に記載の化合物。
[８１]
Ｚが、Ｈ又はＣｌである、[７８]に記載の化合物。
[８２]
Ｒ １ の少なくとも１つの出現が、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである、[７８]～[８１]のいずれか一項に記載の化合物。
[８３]
ｎ １ が、０又は１である、[７８]～[８２]のいずれか一項に記載の化合物。
[８４]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよいアルキルである、[７８]～[８３]のいずれか一項に記載の化合物。
[８５]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよいシクロアルキルである、[７８]～[８３]のいずれか一項に記載の化合物。
[８６]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよい複素環である、[７８]～[８３]のいずれか一項に記載の化合物。
[８７]
Ｒ ３ が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、ＣＯＯＲ ｃ 、（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＯＲ ｃ 、及び（ＣＲ ４ Ｒ ５ ） ｎ３ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、[７８]～[８３]のいずれか一項に記載の化合物。
[８８]
Ｒ ３ が、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルである、[７８]～[８３]のいずれか一項に記載の化合物。
[８９]
Ｒ ２ が、
である、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[９０]
Ｒ ２ が、
である、[８９]に記載の化合物。
[９１]
Ｒ ２ が、
である、[１]～[５０]のいずれか一項に記載の化合物。
[９２]
前記化合物が、表１に示される化合物１～１５９からなる群から選択される、[１]に記載の化合物。
[９３]
[１]～[９２]のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
[９４]
治療有効量の[１]～[９２]のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の[９３]に記載の医薬組成物を状態の治療を必要とする哺乳動物種に投与することを含む、前記状態を治療する方法であって、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓病からなる群から選択される、方法。
[９５]
前記免疫学的障害が、移植拒絶又は自己免疫疾患である、[９４]に記載の方法。
[９６]
自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病である、[９４]に記載の方法。
[９７]
前記中枢神経系障害が、アルツハイマー病である、[９４]に記載の方法。
[９８]
前記炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周病（parodontitits）、又は炎症性神経障害である、[９４]に記載の方法。
[９９]
前記胃腸病学的障害が、炎症性腸疾患である、[９４]に記載の方法。
[１００]
前記代謝障害が、肥満又はＩＩ型糖尿病である、[９４]に記載の方法。
[１０１]
前記心血管障害が、虚血性脳卒中である、[９４]に記載の方法。
[１０２]
前記腎臓疾患が、慢性腎臓疾患、腎炎、又は慢性腎不全である、[９４]に記載の方法。
[１０３]
前記状態が、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周病、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、[９４]に記載の方法。
[１０４]
前記哺乳動物種が、ヒトである、[９４]に記載の方法。
[１０５]
治療有効量の[１]～[９２]のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の[９３]に記載の医薬組成物を、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断を必要とする哺乳動物種に投与することを含む、Ｋｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法。
[１０６]
前記哺乳動物種が、ヒトである、[１０５]に記載の方法。

Claims (18)

  1. 式Ｉｃ：

    （式中、
    構造部分：

    が、

    の構造を有し、
    Ｒ１の各出現が、独立して、Ｈ、またはアルキルであり、
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ４及びＲ５の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
    Ｒｃ及びＲｄの各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、
    あるいは、Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
    各複素環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ１における各アルキル、若しくはＲ３におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールの各々が、適用可能である場合、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよく、
    ｎ１が、０～４の整数であり、
    ｎ３が、０～４の整数である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ｎ１が、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよいアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、原子価が許せば、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＯＲｃ、及び（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３ＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって置換されていてもよい複素環である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 下記：



    からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 下記式：


    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 下記式：
    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 下記式：
    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 下記式：

    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 下記式：

    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 下記式：

    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 下記式：

    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 下記式：

    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  15. 治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓病からなる群から選択される状態を治療するための医薬組成物。
  16. 前記免疫学的障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病からなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、又は炎症性神経障害である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 前記状態が、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
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