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JP7763489B2 - Ｃｄｋ阻害剤及び医薬品としてのそれらの使用 - Google Patents
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JP7763489B2 - Ｃｄｋ阻害剤及び医薬品としてのそれらの使用 - Google Patents

Ｃｄｋ阻害剤及び医薬品としてのそれらの使用

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年４月６日に出願された米国特許仮出願第６３／００５，５７７号、及び２０１９年９月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／８９８，８３９号の優先権を主張するものであり、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、ＣＤＫ阻害剤及びその使用方法に関する。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、その活性がサイクリンによる会合及び活性化に依存するセリン／スレオニンキナーゼファミリーであり、細胞サイクル及び遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．（２０１４）．「Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ．」Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ １５（６）：１２２．））。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６は、細胞分裂の促進に直接関与しているが、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９などの他のメンバーは、転写を調節する第２のサブグループを含む。
遺伝子活性化によって、転写活性化因子、共活性化因子／メディエーター複合体（ＭＣ）、及びＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ）がまず遺伝子プロモーター上に会合し、前開始複合体（ＰＩＣ）を形成する。次いで、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩが、ＰＩＣ活性化時に複合体から放出されて初期転写を開始し、負の伸長因子（ＮＥＬＦ）及び直後のＤＲＢ感受性誘導因子（ＤＳＩＦ）などの因子によって一時停止される。これは、プロモーターの一時停止と呼ばれる。転写伸長因子ｂ（ｐ－ＴＥＦｂ）によって一時停止されたＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩが一時停止から解放されるまで、増殖的な伸長は起こらない（Ｈａｒｌｅｎ，Ｋ．Ｍ．ａｎｄ Ｌ．Ｓ．Ｃｈｕｒｃｈｍａｎ（２０１７）．「Ｔｈｅ ｃｏｄｅ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ：ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ．」Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １８（４）：２６３－２７３．）。このプロセスの間、ＣＤＫ８は、ＭＣのサブユニットとしてＰＩＣ形成を促進し、一方で、転写制御因子ＩＩＨ（ＴＦＩＩＨ）の構成要素であるＣＤＫ７は、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）の５／７番目のセリンをリン酸化して、プロモーター領域からの離脱を引き起こし、ｐ－ＴＥＦｂの触媒サブユニットであるＣＤＫ９は、ＣＴＤの２番目のセリン、並びにＮＥＦＬ、ＤＳＩＦをリン酸化して、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩを一時停止から開放することによって、増殖的な伸長を引き起こすことができる（Ｆｒａｎｃｏ，Ｌ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．「ＣＤＫ９：Ａ ｋｅｙ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．」 Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １１９（２）：１２７３－１２８４；Ｓｏｕｔｏｕｒｉｎａ，Ｊ．（２０１８）．「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ．「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９（４）：２６２－２７４．））。
一時停止されたＰｏｌ ＩＩのプロモーターからの放出を制御する主要制御因子として、ＣＤＫ９は、遺伝子発現を促進する際に中心的役割を果たす。一貫して、ＣＤＫ９の阻害は、遺伝子発現の全体的な下方制御を引き起こし（Ｏｌｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ９ ｕｓｉｎｇ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＤＫ９ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｒ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．」Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １４（２）：１６３－１７０．）、これらの中には、癌細胞の生存を促進する生存促進性Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質のメンバーである癌遺伝子、ｃ－Ｍｙｃ、及びＭｃｌ－１などの短命転写物があり（Ｃｈｅｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．」Ｂｌｏｏｄ １０６（７）：２５１３－２５１９、Ｙｏｕｌｅ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ Ａ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ（２００８）．「Ｔｈｅ ＢＣＬ－２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆａｍｉｌｙ：ｏｐｐｏｓｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．」Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９（１）：４７－５９．）、癌を治療するためのＭｃｌ－１を標的とする間接的なアプローチを示唆している（Ｋｒｙｓｔｏｆ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．「Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ９（ＣＤＫ９） ａｓ ａ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ．」 Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １８（２０）：２８８３－２８９０）。実際、いくつかのＣＤＫ９阻害剤が開発され、非臨床モデルで有望な抗癌活性が示されており、臨床に進んでいる（Ｂｏｆｆｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．「ＣＤＫ９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．」Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ３７（１）：３６．）。興味深いことに、最近の研究では、ＣＤＫ９阻害もまた、エピゲノム修飾により抑制された腫瘍抑制遺伝子を再活性化することがわかり、癌療法へのＣＤＫ９標的化を指示する別の証拠が追加されている（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１８）．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤＫ９ Ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｓｉｌｅｎｃｅｄ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ．」Ｃｅｌｌ １７５（５）：１２４４－１２５８．ｅ１２２６）。
本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５、Ｏ、又はＳであり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキルＣ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）、Ｂ（ＯＲａ１）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ７スピロ環式環を形成し、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒａ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒａ１は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｄ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂ置換基は、独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ又はＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
Ｒｂが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｂは、１、２、又は３個の独立して選択されたＲｄ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｃが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｃは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
Ｒｆが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｆは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｎ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
Ｒｄが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｄは、１、２、又は３個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｅは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｇが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｇは、１、２又は３個の独立して選択されたＲＰ置換基で任意に置換されており、
各ＲＰは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、
各Ｒｏ又はＲｒは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ２～４アルキニルから選択され、
Ｒｏ又はＲｒが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ２～４アルキニルであるとき、Ｒｏ又はＲｒは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｑ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２及びＮＲ１２Ｒ１２から選択され、
Ｒｑが、Ｃ１～６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールであるとき、Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）の式を有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）を有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物が提供され、２つ以上のＲｂがあるとき、各 Ｒｂは互いに独立している。
いくつかの実施形態では、その溶媒和物の式を有する化合物は、
の式を有し、
式中、
Ｒ２は、Ｍｅ又はＯＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦであり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ５は、イソプロピル、－ＣＦ３（ＣＨ）ＣＨ３、－Ｃ３～６シクロアルキル、又は－ＣＨ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）であり、
Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１３又はＣＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、
の式を有する化合物であって、
式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、化合物。
いくつかの実施形態では、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ酵素を阻害する方法が提供され、この方法は、ＣＤＫ酵素を、本明細書で提供される有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらを含む医薬組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又は、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患若しくは障害の治療を必要とする被験者におけるその方法が提供され、この方法は、本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらを含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又は、癌の治療を必要とする被験者におけるその方法が提供され、この方法は、本明細書に提供される化合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、それらを含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書で提供される様々な式の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で提供される様々な式の化合物の立体異性体、並びにその薬学的塩及び溶媒和物もまた、本明細書で企図され、記載され、包含される。本明細書で提供される式の化合物を使用する方法、並びに本明細書で提供される式の化合物を含む医薬組成物が記載される。
本開示は、以下の定義及び実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解されてもよい。別個の態様の文脈において本明細書に記載される開示された組成物及び方法の特定の特徴はまた、単一の態様で組み合わせて提供されてもよい。あるいは、簡略のために、単一の態様の文脈で説明される開示された組成物及び方法の種々の特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基は、基又は範囲内で開示されている。実施形態は、そのような基及び範囲のメンバーの各々及び全ての個々の部分組み合わせを含むことが具体的に意図されている。例えば、「Ｃ１～６アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを具体的に意図している。
簡潔にするために別個の実施形態の文脈において記載される特定の実施形態はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが更に理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される実施形態の様々な特徴は、別々に又は任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、特に指示がない限り、重量による。
「アルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されるとき、直鎖又は分岐鎖炭化水素基、スピロ環式基、又は縮合若しくは架橋二環式基を指し、それぞれが１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有する。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などが挙げられる。「スピロ環式基」という用語は、２つの環が１つの単一原子（スピロ原子）のみを共有するスピロ環式化合物を指し、スピロ原子は通常四級炭素である。スピロ環式化合物の例は、スピロ［２，３］ウンデカン、スピロ［３，３］ヘプタン、及びスピロ［５，５］ウンデカンである。「縮合二環式基」という用語は、２つの環が２つの隣接する原子を共有する縮合二環式化合物を指す。縮合二環式化合物の例としては、ビシクロ［４．４．０］デカン、α－ツジェン及びデカリンなどが挙げられる。「架橋二環式基」という用語は、２つの環が、少なくとも１つの原子を含有する架橋によって２つの橋頭原子を分離している３つ以上の原子を共有する、架橋二環式化合物を指す。架橋二環式化合物の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ－［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカンなどが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されるとき、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、基中において、基中の水素原子のうちの１つ以上がハロゲン原子によって置き換えられている。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（－ＣＦ３、Ｃ１ハロアルキル）、トリフルオロエチル（－ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ２ハロアルキル）などが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを指す。
「オキソ」という用語は、二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指し、炭素（例えば、Ｃ＝Ｏ）に結合したときにカルボニル基を形成するか、又は窒素若しくは硫黄ヘテロ原子に結合してニトロソ、スルフィニル又はスルホニルを形成する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されるとき、３～１０個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０」）、好ましくは３～６個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ６」）、又は３～７個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ７」）を有する単環式、二環式、又は三環式の非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロプロピルメチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、１－メチルシクロプロピル（Ｃ４）、２－メチルシクロペンチル（Ｃ４）、アダマンタニル（Ｃ１０）などが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるとき、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の３～１４員の単環式二環式、又は三環式飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基は、基中の原子数について、又は基中の炭素原子数について記載され得る。「二環式」環構造という用語は、スピロ環式、縮合二環式、又は架橋二環式環を指す。例えば、「４～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、４～１０個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を指す。例えば、－Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキルという用語は、４～６個の炭素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果的に安定した構造になるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。好適なヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、デカヒドロキノリン、２－アザスピロ［５．５］ウンデカン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」とは、単独で又は置換基の一部として使用されるとき、環系中で、６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造を指す。アリール基の例は、フェニル及びナフチルである。
用語「ヘテロアリール」とは、単独で又は置換基の一部として使用されるとき、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子を含む単環式、二環式、又は三環式芳香環構造を指す。ヘテロアリール環は、合計で５、６、９、１０個、又は１４個の環状原子を含み得る。ヘテロアリール基は、基中の原子数について、又は基中の炭素原子数について記載され得る。すなわち、「５～１４員ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含有するヘテロアリール基を指す。例えば、－Ｃ４～Ｃ６ヘテロアリールという用語は、４～６個の炭素原子を含有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ１～Ｃ６などの炭素原子の範囲が本明細書で使用されるとき、全ての範囲、並びに個々の数の炭素原子が包含される。例えば、「Ｃ１～Ｃ３」は、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３を含む。炭素原子の範囲は、代替表現で表され得る。例えば、「Ｃ１～６」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６」の代替表現である。
本明細書において、環系が員数の範囲、例えば、「５～１４員」を有するものとして記載される場合、全ての範囲、並びに個々の数の原子が包含される。例えば、「５～１４員」は、５～６員、５～１０員、６～９員、５員、６員、７員、８員などを含む。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。
単独で又は置換基の一部として使用されるとき、「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１２」）、好ましくは、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～６」）を有する直鎖又は分枝鎖基を指し、基中において、基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、アルケニル基として、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ２アルケニル）、アリル（－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３アルケニル）、プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｃ３アルケニル）、イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、Ｃ３アルケニル）、ブテニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ４アルケニル）、ｓｅｃ－ブテニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、Ｃ４アルケニル）、イソ－ブテニル（－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ４アルケニル）、２－ブテニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｃ４アルキル）、ペンテニル（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、Ｃ５アルケニル）などが挙げられる。
単独で又は置換基の一部として使用されるとき、「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１２」）、好ましくは２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６」）を有する直鎖又は分岐鎖基を指し、基中において、基は少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２アルキニル）、プロパルギル（－ＣＨ２－ＣＨ≡ＣＨ、Ｃ３アルキニル）などが挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、非対称であってよい（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。鏡像異性体及びジアステレオ異性体などの全ての立体異性体は、特に指示がない限り、意図されている。非対称的に置換された炭素原子を含有する本明細書で提供される化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離され得る。光学活性出発材料から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分解又は立体選択的合成によるものなど、当該技術分野で既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在し得、そのような安定した異性体全てが、本実施形態において企図される。本実施形態の化合物の幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離され得る。
本明細書で提供される化合物はまた、互変異性型を含み得る。全ての互変異性型が包含される。
いくつかの実施形態では、化合物は、回転異性体として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、任意の割合の回転異性体の混合物として存在する。他の実施形態では、化合物は、他の回転異性体を実質的に含まない特定の回転異性体として存在する。
化合物はまた、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態では、化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、形成又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％の化合物又はその塩を含有する組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離するための方法は、当該技術分野における常法である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も本明細書に提供される。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又は２種の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）にあり、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、妥当な有益性／危険性の比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適したこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物に添加される、あるいは別の方法で、溶剤、キャリア、若しくは希釈剤として使用されて薬剤の投与を促進し、それらと相溶性のある不活性物質などの、被検者に対する投与に関して非毒性であり、生物学的許容範囲内であり、また別の方法では生物学的に好適な物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及びデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」とは、本明細書に提供される化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
「被検者」はヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」、及び「被検者」は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用されるとき、「～を必要とする」という語句は、動物又は哺乳動物（被験者）が特定の方法又は治療の必要性を有すると特定されていることを意味する。いくつかの実施形態では、特定は、任意の診断手段によるものであり得る。本明細書に記載の方法及び治療のいずれかにおいて、動物又は哺乳動物は、それを必要とし得る。いくつかの実施形態では、動物又は哺乳動物は、環境にあるか、又は特定の疾患、障害、若しくは病状が蔓延している環境に進行する。いくつかの実施形態では、それを必要とする被験者は、治療される必要のある状態を有する疑いがある。
任意の疾患又は障害の「治療する」又は「治療」は、いくつかの実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つを制止する又は低減すること）を意味する。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを意味し、これは被検者によって認識可能でなくてもよい。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、物理的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを意味する。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、終点を含む任意の整数を意味する。例えば、「Ｘ～Ｙの整数」又は「１～５」又は「１から５」という語句は、「整数」という用語によって修飾されていない場合、１、２、３、４、又は５又はその範囲内の任意の値を意味する。
「本開示の化合物」及び相当する表現は、本明細書に記載される任意の化合物又は構造表示、並びにそれらの亜属を包含することを意味し、これらの表示は、文脈が許容する場合、本明細書で提供される式の様々な化合物の立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体）及び構成異性体（例えば、互変異性体）、並びにその薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で使用する場合、用語「同位体変異体」とは、天然の存在量よりも大きいこのような化合物を構成する原子のうちの１個以上に同位体の割合を含有する化合物を意味する。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の放射性同位体を含有することができる、又は、例えば、重水素（２Ｈ又はＤ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）等の非放射性同位体で標識化することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が異なってもよく、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであってもよく、任意の炭素が１３Ｃであってもよく、又は任意の窒素が１５Ｎであってもよく、このような原子の存在及び配置が当業者に決定されてもよいことが理解されよう。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列が異なる化合物、又はそれらの原始の空間を介した配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されたい。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びアトロプ異性体と称される。本開示の化合物は、１つ以上の非対称中心を有してもよく、したがって、このような化合物は、各非対称中心において個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。別途記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、その全ての立体異性体及び混合物、ラセミ体、又はその他のものを含むことが意図される。１つのキラル中心が構造中に存在するが、その中心に特異的な立体化学は示されておらず、鏡像異性体の両方が個々に、又は鏡像異性体の混合物として、この構造に包含される。２つ以上のキラル中心が構造中に存在するが、中心に特異的な立体化学は示されておらず、全ての鏡像異性体及びジアステレオ異性体が、個々に又は混合物として、その構造に包含される。立体化学の決定及び立体異性体の分離に関する方法は、当該技術分野において周知である。
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、挙げられる、若しくは含むものとして記載されている場合、又はプロセスが、特定のプロセス工程を有する、挙げられる、若しくは含むものとして記載されている場合、本明細書に記載の組成物はまた、列挙された成分から本質的になる、又はそれらからなり、本明細書に記載のプロセスはまた、列挙された処理工程から本質的になる、又はそれからなることが企図される。更に、工程の順序又は特定のアクションを実行する順序は、プロセスが動作可能に留まる限り、重要でないことを理解されたい。更に、２つ以上の工程又はアクションを同時に行うことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
他の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物中のＸ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物中のＡ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４である。
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎである。
他の実施形態では、Ａ１は、Ｃ－Ｒ４である。
いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物中のＢ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５、Ｏ、又はＳである。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７である。
他の実施形態では、Ｂ１は、Ｎ－Ｒ５である。
他の実施形態では、Ｂ１は、Ｏである。
他の実施形態では、Ｂ１は、Ｓである。
いくつかの態様では、式（ＩＩ）の化合物中のＡ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯである。
いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎ－Ｒ８である。
他の実施形態では、Ａ２は、Ｓである。
他の実施形態では、Ａ２は、Ｏである。
いくつかの態様では、式（ＩＩ）の化合物中のＢ２は、Ｃ－Ｒ９又はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９である。
他の実施形態では、Ｂ２は、Ｎである。
いくつかの態様では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物中のＲ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、イソプロピルなどであり、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、Ｃ６アルコキシ、Ｃ５アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ１アルコキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどであり、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、Ｃ６アルケニル、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、Ｃ２アルケニル、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどであり、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～６アルキニル、例えば、Ｃ６アルキニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ２アルキニル、エチニル、２－プロピニル（すなわち、プロパルギル）などであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６～１０アリール、例えば、Ｃ６アリール、Ｃ７アリール、Ｃ８アリール、Ｃ９アリール、Ｃ１０アリール、フェニル、ナフチルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル、例えば、Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルであり、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルであり、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
他の実施形態では、Ｒ１は、５～１４員ヘテロアリール、例えば、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、１１員ヘテロアリール、１２員ヘテロアリール、１３員ヘテロアリール、１４員ヘテロアリール、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
他の実施形態では、Ｒ１は、４～１０員ヘテロシクロアルキル、例えば、１０員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、４員ヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、例えば、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ４アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ナフチル、－ＣＨ２ＣＨ２－ナフチルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、例えば、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ４アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ４アルキルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
他の実施形態では、Ｒ１は、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、例えば、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
他の実施形態では、Ｒ１は、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、例えば、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ２アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ３アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ４アルキルなどであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの態様では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１，Ｓ（Ｏ）Ｒａ１，Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）、Ｂ（ＯＲａ１）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意にＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～４アルキル、又は任意に置換されたＣ１～３アルキルは、２つのＲｂ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～４アルキル、又は任意に置換されたＣ１～３アルキルは、１つのＲｂ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、炭素環、ヘテロ環、又はアリールではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ハロ、（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、オキソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ１～６アルキル、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、－メチル、－エチル、－イソプロピルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、Ｃ６アルコキシ、Ｃ５アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ１アルコキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、Ｃ６アルケニル、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、Ｃ２アルケニル、－エテニル、－プロペニル、－イソプロペニルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ２～６アルキニル、例えば、Ｃ６アルキニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ２アルキニル、－エチニル、２－プロピニル（すなわち、プロパルギル）などであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ１～６ハロアルキル、例えば、Ｃ６ハロアルキル、Ｃ５ハロアルキル、Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１ハロアルキル、ハロメチル、ハロエチル、ハロイソプロピルなどである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ１～６ハロアルコキシ、例えば、Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ５ハロアルコキシ、Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１ハロアルコキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロイソプロポキシ（ｈａｌｏｉｓｏｐｒｏｐｘｙ）などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ６～１０アリール、例えば、Ｃ６アリール、Ｃ７アリール、Ｃ８アリール、Ｃ９アリール、Ｃ１０アリール、フェニル、ナフチルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ３～１０シクロアルキル、例えば、Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、５～１０員ヘテロアリール、例えば、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、４～１４員ヘテロシクロアルキル、例えば、１０員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、４員ヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、例えば、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ４アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ナフチル、－ＣＨ２ＣＨ２－ナフチルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、例えば、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ４アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ４アルキルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、例えば、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（５員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（６員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（９員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ１アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ２アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ３アルキル、（１０員ヘテロアリール）－Ｃ４アルキルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、例えば、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ２アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ３アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ４アルキルなどであり、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＯ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＯＲａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＳＲａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＨＯＲａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＨＲａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｓ（Ｏ）Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、ＳＦ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｂ（ＯＲａ１）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、５－、６－、又は７－員ヘテロシクロアルキル環を形成し、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ７スピロ環式環を形成し、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、５－、６－、又は７－員ヘテロシクロアルキル環を形成し、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒａ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒａ１は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｄ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｂ置換基は、独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ又はＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
Ｒｂが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｂは、１、２、又は３個の独立して選択されたＲｄ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである。
他の実施形態では、Ｒｂは、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃである。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｃが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｃは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
Ｒｆが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｆは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｎ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択される。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｄは、独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
Ｒｄが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｄは、１、２、又は３個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｅは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｇが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｇは、１、２又は３個の独立して選択されたＲＰ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各ＲＰは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択される。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｏ又はＲｒは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ２～４アルキニルから選択され、
Ｒｏ又はＲｒが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ２～４アルキニルであるとき、Ｒｏ又はＲｒは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｑ置換基で任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２及びＮＲ１２Ｒ１２から選択され、
Ｒｑが、Ｃ１～６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールであるとき、Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されている。
本開示のいくつかの態様では、各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５であり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９であり、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル又は４～１０員ヘテロシクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～７スピロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｂは、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５であり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９であり、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～７スピロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、以下のものであり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５であり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９であり、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で置換されており、
Ｒｂは、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～６アルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～７スピロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、以下のものであり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５、Ｏ、又はＳであり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１若しくは２個のメチル基で任意に置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１若しくは２個のメチル基で任意に置換された、５、６、若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物中のＲ１は、以下のものである。
他の実施形態では、Ｒ１は、以下のものである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、本明細書全体で定義されているものである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、Ｎ、Ｘ２は、ＣＲ３、及びＸ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、ＣＲ３、Ｘ２は、Ｎ、及びＸ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、ＣＲ３、Ｘ２は、ＣＲ３、及びＸ３は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、ＣＲ３、Ｘ２は、ＣＲ３、及びＸ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、Ｎ、Ｘ２は、ＣＲ３、及びＸ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、ＣＲ３、Ｘ２は、Ｎ、及びＸ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、ＣＲ３、Ｘ２は、ＣＲ３、及びＸ３は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｘ１は、ＣＲ３、Ｘ２は、ＣＲ３、及びＸ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルであり、又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えば、非限定的に、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、例えば、非限定的に、ＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、任意に置換された６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、１又は２個のＲｂ置換基は、Ｃ１～４アルキル、例えば、非限定的に、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。他の実施形態では、Ｒ１上のＲｂ置換基は、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｆ置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇである。いくつかの実施形態では、Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１上の１個のＲｂ置換基は、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ９は、Ｃ１～６アルキルであり、又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、１又は２個のＲｂ置換基は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩の式を有し、式中、Ｒ１は、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１上の１個のＲｂ置換基は、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｆ置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇである。いくつかの実施形態では、Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１上のＲｂ置換基は、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、各Ｒ３は、独立して、Ｈ又はハロゲン、例えば、非限定的に、Ｃｌ又はＦである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ３のうち１つのみは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、残りはＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ３のうち１つはハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり、残りはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、本明細書及び上記、例えば段落００１６０で提供される立体異性体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、変数は本明細書全体を通して定義される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１上の１個のＲｂ置換基は、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｆ置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇである。いくつかの実施形態では、Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１上のＲｂ置換基は、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ａ１はＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ａ１は、Ｃ－Ｒ４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｂ１は、Ｎ－Ｒ５である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｂ１は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｂ１は、Ｓである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、若しくは式（ＸＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、１又は２個のＲｂ置換基は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環は、スピロシクロペンタン環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ａ２は、Ｎ－Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ａ２は、Ｓである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ａ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｂ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、若しくは式（ＸＩＩ）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、１又は２個のＲｂ置換基は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）～（ＸＩＩ）のうちいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の式を有し、式中、Ｒ１は、
であり、ｎは、０又は１であり、Ｒｂは、本明細書全体を通して定義されたものである。いくつかの実施形態では、Ｒ１上のＲｂ置換基は、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｆ置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇである。他の実施形態では、Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１上のＲｂ置換基は、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）の化合物を目的とし、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は以下のものであり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で置換されており、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、以下のものであり、式中、Ｒ１ は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣｌ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、以下のものであり、式中、Ｒ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣｌ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、以下のものであり、式中、Ｒ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣｌ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの態様では、本開示は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を目的とし、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、以下のものであり、式中、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で置換されており、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、以下のものであり、式中、Ｒ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣｌ３であり、Ｒ３は、Ｆである。
いくつかの態様では、本開示は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を目的とし、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている。
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１若しくは２個のメチル基で任意に置換された、５、６、若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、以下のものであり、式中、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で置換されており、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は以下のものであり、式中、
Ｒ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣｌ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ８は、Ｃｌ３であり、
Ｒ９は、イソプロピル（すなわち、Ｃｌ（ＣＨ３）２）である。
他の実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は以下のものであり、式中、
Ｒ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルであり、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣｌ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のメチル基で置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物を目的とし、これらが提供され、２つ以上のＲｂがあるとき、各Ｒｂは互いに独立している。
いくつかの実施形態では、本開示は、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物を目的とし、これらが提供され、２つ以上のＲｂがあるとき、各Ｒｂは互いに独立している。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～３アルコキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意にＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～４アルキル、又は任意に置換されたＣ１～３アルキルは、２つのＲｂ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～４アルキル、又は任意に置換されたＣ１～３アルキルは、１つのＲｂ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、炭素環、ヘテロ環、又はアリールではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｍｅ又はＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピル、－ＣＦ３（ＣＨ）ＣＨ３、－Ｃ３～６シクロアルキル、又は－ＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１３又はＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を目的とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が本明細書で定義されるとおりである、化合物を目的とし、これらが提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、又はＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を目的とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、
の式を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－［（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アミノ］－シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－（チアゾール－４－イル）アセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミド－シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－（メタンスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－シクロヘキシル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－メチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３，３－ジメチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－エチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－７－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシブタンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７’－フルオロ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－５’－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピルベンゾ［ｃ］イソチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－イソブチルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－（ジメチルアミノ）アセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－ヒドロキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－メチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］－３－［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド、
３－シアノ－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２－メトキシニコチンアミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－６－メチルニコチンアミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２－メトキシニコチンアミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）モルホリン－４－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－エチルウレイド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）アゼチジン－１－カルボキサミド、
メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ１）、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ２）、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メトキシピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドからなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
本明細書に記載の全ての亜属を含む本明細書で提供される化合物は、複数の立体中心を有し得ることが明らかであろう。その結果、本明細書で提供される様々な式の化合物（本明細書で提供される亜属）の複数の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオ異性体）が存在する。本開示は、本明細書で提供される任意の式（及び本明細書で提供される亜属）の任意の化合物の各立体異性体、並びに当該立体異性体の混合物を企図し、包含する。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書で提供される任意の式の化合物（本明細書で提供される全ての亜属を含む）の薬学的に許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内である。本明細書で提供される任意の式の化合物（本明細書で提供される全ての亜属を含む）の同位体変異体もまた、本開示によって企図される。
医薬組成物及び投与方法
対象となる医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本開示の化合物を活性成分として提供するように、又は薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくはその誘導体を提供するように処方される。所望の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩及び／又はその配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むキャリア、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有する。
対象のなる医薬組成物は、単独で、又は１種以上のその他の薬剤と組み合わせて投与することができるが、これはまた、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。所望の場合、１種以上の化合物及びその他の薬剤を製剤へと混合してもよく、又は両方の成分を別々の製剤へと配合して、組み合わせて、別々に又は同時に使用してもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中に提供される１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）未満である。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）超である。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％、約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％の範囲である。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％の範囲である。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）以下である。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）超である。
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、又は１～３ｇの範囲である。
いくつかの実施形態では、Ｒ鏡像異性体を含む医薬組成物は、Ｓ鏡像異性体を含まないか、又は実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、Ｓ鏡像異性体を含む医薬組成物は、Ｒ鏡像異性体を含まないか、又は実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも又は約８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％のエナンチオマー過剰率の、Ｒ又はＳ鏡像異性体などの、本明細書で提供される化合物の特定の鏡像異性体を含む。いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくとも又は約９０％である。いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくとも又は約９５％である。いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくとも又は約９８％である。いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくとも又は約９９％である。
化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効であり得る。例えば、成人ヒトの治療において、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、及び５～４０ｍｇ／日の用量が、使用されてもよい用量の例である。例示的な用量は、１０～３０ｍｇ／日である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される被検者、治療される被検者の体重、及び主治医の選好及び経験に依存するであろう。
医薬組成物は、本明細書で提供される活性成分（すなわち、本開示の化合物）、又は薬学的に許容されるその塩及び／若しくは配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むがこれらに限定されないキャリア、希釈剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有し得る。
以下に、非限定的で例示的な医薬組成物及びその調製方法が記載される。
経口投与用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、実施形態は、（ｉ）ある量（例えば、有効量）の化合物と、任意選択的に（ｉｉ）ある量の第２の薬剤と、（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤と、を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）ある量の第３の薬剤を更に含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の投与形態として存在し得る、あるいは、所定量の活性成分を、粉末として又は顆粒で、溶液で、又は水性若しくは非水性の液体、水中油型エマルション、若しくは油中水型液体エマルション中の懸濁液としてそれぞれ含有する、液体又はエアゾールスプレーとして存在し得る。このような投与形態は、薬剤師の方法のいずれかによって調製し得るが、全ての方法は、活性成分をキャリアと結合させる工程を含み、これは、１種以上の必要な成分を構成する。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリア又は超微粒状固体キャリア又はその両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の状態に形成することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種以上の補助的成分を用いて圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械で、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性剤若しくは分散剤などであるがこれらに限定されない賦形剤と混合される粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本明細書で提供される実施形態は、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、貯蔵寿命又は経時的な配合物の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として、医薬分野においては水を添加（例えば、５％）してもよい。無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する医薬組成物及び投与形態は、製造、包装、及び／又は保存中に水分及び／又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、無水にされ得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存されてもよい。したがって、無水組成物は、好適な配合キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装されてもよい。好適な包装の例としては、気密封止された箔、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬キャリアと均質混和物中で組み合わされ得る。キャリアは、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。経口投与形態用の組成物を調製する際、経口液体製剤（懸濁液、溶液、エリキシル剤など）又はエアゾールの場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤等の、通常の医薬培養液のいずれがキャリアとして使用され得る、又は経口固体製剤の場合の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤などのキャリアが、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を用いることなく使用され得る。例えば、好適なキャリアとしては、粉末、カプセル、及び錠剤が、固体経口製剤で挙げられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。
医薬組成物及び投与形態での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプンと、ジャガイモデンプンと、又はその他のデンプンと、ゼラチンと、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びこれらの混合物などの天然及び合成ガムと、が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び投与形態で使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストロース、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本明細書で提供される組成物に使用されてもよい。崩壊剤が多過ぎると、提供された錠剤が容器内で崩壊する場合がある。崩壊剤が少な過ぎると、崩壊が発生するには不十分な場合があり、したがって、投与形態からの活性成分（複数可）の放出速度及び放出範囲が変動する場合がある。したがって、本明細書に開示される化合物の投与形態を形成するためには、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させないよう、多過ぎも少な過ぎもしない十分な量の崩壊剤が使用されてもよい。使用される崩壊剤の量は、配合物の種類及び投与様式ｉに基づいて変更されてもよく、当業者に容易に認識可能であってもよい。約０．５～約１５重量％の崩壊剤、又は約１～約５重量％の崩壊剤を医薬組成物中で使用してもよい。医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウレス酸エチル、寒天、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤としては、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾール、又はこれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、場合により、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加され得る。
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤又は香料添加剤、着色物質又は染料と組み合わされてもよく、所望であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの種々の組み合わせとして、このような希釈剤と共に薬剤を乳化及び／又は沈殿させてもよい。
錠剤は、非コーティングされ得る、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたって持続的な作用を提供するために、周知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用い得る。経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。
医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、又は少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してもよいが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有してもよい。非イオン性両親媒性化合物の相対親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親油性又は疎水性がより高く、油中でより高い溶解度を有する一方で、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。
親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物であるもの、並びにＨＬＢスケールが一般に適用可能ではないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン性化合物であるものと考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬品用、及び化粧品用エマルションの配合を可能にするために一般的に使用されるおおざっぱな指針である。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであってよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸の脂肪酸誘導体、オリゴペプチド、及びポリペプチド；アミノ酸のグリセリド誘導体、オリゴペプチド、及びポリペプチド；レシチン及び水素添加レシチン；リゾレシチン及び水素添加リゾレシチン；リン脂質及びこれらの誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の群内で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、イオン化形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－乳酸、ステアロイル乳酸、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、テラセシル硫酸、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩及び混合物であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、誘導体、及びこれらの類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル及びトリグリセリド、植物油、及び水素添加植物油からなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換生成物を挙げても良いが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又は糖類であってもよい。
その他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、ＰＥＧ－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－１２ラウリン酸、ＰＥＧ－２０ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ジラウリン酸、ＰＥＧ－１２オレイン酸、ＰＥＧ－１５オレイン酸、ＰＥＧ－２０オレイン酸、ＰＥＧ－２０ジオレイン酸、ＰＥＧ－３２オレイン酸、ＰＥＧ－２００オレイン酸、ＰＥＧ－４００オレイン酸、ＰＥＧ－１５ステアリン酸、ＰＥＧ－３２ジステアリン酸、ＰＥＧ－４０ステアリン酸、ＰＥＧ－１００ステアリン酸、ＰＥＧ－２０ジラウリン酸、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレイン酸、ＰＥＧ－３２ジオレイン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルステアリン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルオレイン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルオレイン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－４０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリル／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、ＰＥＧ－２０トリオレイン酸、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレイン酸、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウリン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００コハク酸、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアリン酸、スクロースモノラウリン酸、スクロースモノパルミチン酸、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノール系、及びポロキサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－及びジ－グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにこれらの混合物が挙げられる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる、又は植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、かつ化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含んでもよい。例えばこれは、非経口使用用組成物、例えば、注入用組成物に使用できる。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／又は界面活性剤などのその他の成分の溶解度を増加させるために、又は組成物を安定若しくは均質な溶液若しくは分散液として維持するために、追加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などの、アルコール並びにポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧなどの、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドンなどの、アミド及びその他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、εカプロラクトン及びこれらの異性体、δ－バレロラクトン及びこれらの異性体、β－ブチロラクトン及びこれらの異性体などのエステル；並びにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などのその他の可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物もまた使用してもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフルロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定されてもよい、生物学的に許容可能な量に限定され得る。状況次第では、例えば、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて被検者又はそれを必要とする被験者に組成物を提供する前に過剰な可溶化剤を除去して、薬物の濃度を最大化させるために、生物学的に許容可能な量を上回る可溶化剤の量を含むことが有利な場合がある。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物とその他の賦形剤との組み合わせ重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大約２００重量％＞の重量比であり得る。所望であれば、５％＞、２％＞、１％あるいはそれ未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。典型的には、可溶化剤は、約１重量％＞～約１００重量％、より典型的には約５重量％＞～約２５重量％＞の量で存在してもよい。
組成物は、１種以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含み得る。このような添加剤及び賦形剤としては、限定するものではないが、粘着性低下剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張化剤、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
加えて、酸又は塩基は、処理を促進するため、安定性を向上させるため、又はその他の理由のために、組成物中に配合されてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）等が挙げられる。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である、塩基もまた好適である。リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多水素酸の塩も使用し得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の便利かつ薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注入用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、化合物、及び注入用に好適な医薬賦形剤を含有する注入用の医薬組成物が提供される。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
組成物が注入によって投与するために組み込まれてもよい形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を含む、水性若しくは油性懸濁液、又はエマルション、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬溶剤が挙げられる。
生理食塩水中の水溶液もまた、通常、注入に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用されてもよい。適切な流動性は、分散の場合に必要な粒径を維持するため、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、及び界面活性剤の使用によって、維持し得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。
滅菌注入可能溶液は、ある量の化合物を、必要に応じて上記に列挙したような種々のその他の成分と共に適切な溶媒中に配合することによって調製され、続いて滅菌濾過される。一般に、分散液は、種々の滅菌された有効成分を、基本の分散培地及び上記で列挙したものからの必要とされるその他の成分を含有する繁殖不能容器内へと配合することによって、調整される。滅菌注入可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分の粉末と、その以前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分と、をもたらす。
局所（例えば、経皮）送達用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、化合物、及び経皮送達用に好適な医薬賦形剤を含有する経皮送達用の医薬組成物が提供される。
組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルション、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液などの、局所投与又は局部投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の製剤へと配合し得る。一般に、高密度のキャリアは、活性成分への長時間の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液配合物は、選択された領域への活性成分のより即時の曝露をもたらす場合がある。
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアにわたって治療分子の浸透を増加させるか、又は送達を補助することを可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相キャリア又は賦形剤を含んでもよい。局部用配合物の当該技術分野において訓練されている者に周知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。
このようなキャリア及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
方法で使用するための別の例示的な配合物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、化合物の連続的又は不連続的注入を、別の薬剤を用いて又は用いずに、制御された量で提供してもよい。
医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、連続的、パルス的、又は必要に応じて医薬品の送達のために構築されてもよい。
吸入用の医薬組成物。
吸入又は送気用の組成物には、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。霧化された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは断続的な正圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、配合物を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口的又は鼻的に投与されてもよい。
他の医薬組成物。
医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、及び舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻孔内、硬膜外、又は鼻腔内投与に好適な１種以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。このような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ、Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ、ｅｄｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ、Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２年；Ｐｒａｔｔ Ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ、ｅｄｓ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９０年；Ｋａｔｚｕｎｇ、ｅｄ．、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、ｅｄｓ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、２００１年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９９年）を参照のこと。
化合物又は医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行い得る。これらの方法としては、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介した、又は吸入を介した、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は注入を含む）、局部（例えば、経皮適用）が挙げられる。化合物はまた、脂肪内又は髄腔内に投与し得る。
投与される化合物の量は、治療される被検者、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の配置、及び処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効用量は、摂取量を１回で又は分割して、１日当たり体重ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日である。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルは適切以上であり得るが、その他の場合では、例えば、このようなより多い用量を、１日全体にわたって投与するために数回の少量の用量へと分割することによって、いずれかの有害な副作用を引き起こすことなく、依然としてより多い用量が使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物は、単回投与で投与される。
典型的には、このような投与は、薬剤を迅速に導入するために注入、例えば静脈注入によって行われ得る。しかしながら、経口などのその他の経路が適切に使用されてもよい。化合物の単回用量もまた、急性状態の治療に使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物は、複数回投与される。投与は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回を超えてもよい。投与は、約１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、又は１日であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～約６回、一緒に投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び薬剤の投与は、約７日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、必要に応じて連続投与が達成され、維持される。
化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日を超えて投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、進行中に長期にわたって投与される。
化合物は、直腸内、頬側、鼻孔内、及び経皮経路を含む類似した効用を有する薬剤の許容される投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注入、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局部的、又は吸入により、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与されてもよい。
組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸若しくはコーティングされたデバイス、又は動脈挿入された円筒状ポリマーを介して送達されてもよい。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置後の再狭窄の予防又は改善を助けることができる。理論に束縛されるものではないが、化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を遅らせる又は阻害することができる。化合物は、例えば、ステントの壁体から、ステントのグラフトから、移植片から、又はステントのカバー若しくはシースからの局所送達によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、マトリックスと混合される。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合する役割を果たし得る。このような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステル又はコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン－酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマー又はコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリル酸メチル、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン及びセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、又は時間と共に分解して、化合物又は化合物を放出してもよい。化合物は、ディップコーティング／スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び／又はブラシコーティングなどの種々の方法によってステントの表面に適用してもよい。化合物を溶媒中に適用してもよく、溶媒を蒸発させて、ステント上に化合物の層を形成してもよい。あるいは、化合物は、ステント又はグラフトの本体、例えば、マイクロチャネル又は微細孔内に配置されてもよい。埋め込まれた場合、化合物はステントの本体から外に拡散して動脈壁と接触する。このようなステントは、このような微細孔又はマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを好適な溶媒中で化合物の溶液へと浸漬させ、続いて溶媒を蒸発させることによって調製してもよい。ステントの表面上の過剰な薬物は、追加の簡潔な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。更にその他の実施形態では、化合物は、ステント又はグラフトに共有結合されてもよい。生体内で分解する共有結合性リンカーを使用して、化合物の放出をもたらしてもよい。エステル、アミド、又は無水物結合などの任意の生体不安定性結合を使用してもよい。化合物は、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に追加的に投与され得る。配合物の心膜又は外膜を介した化合物の血管外投与もまた、再狭窄を減少させるために行われても良い。
説明されるように使用されてもよい種々のステントデバイスが、例えば、以下の参照文献に開示されており、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第５４５１２３３号、同第５０４０５４８号、同第５０６１２７３号、同第５４９６３４６号、同第５２９２３３１号、同第５６７４２７８号、同第３６５７７４４号、同第４７３９７６２号、同第５１９５９８４号、同第５２９２３３１号、同第５６７４２７８号、同第５８７９３８２号、同第６３４４０５３号。
化合物は、用量で投与されてもよい。化合物の薬物動態学における被検者間変動に起因して、投与レジメンの個別化が最適な治療に必要であることが、当該技術分野において周知である。化合物の投与は、本開示に照らして日常的な実験によって見出すことができる。
化合物が１種以上の薬剤を含む組成物中に投与され、その薬剤が化合物の単位用量形態の薬剤よりも短い半減期を有するとき、化合物を適宜調整してもよい。
被験者となる医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出製剤、溶液、及び懸濁液として、経口投与に好適な形態であってもよい、又は無菌溶液、懸濁液若しくはエマルションとして非経口注入用に好適な形態であってもよい、又は軟膏若しくはクリームとして局部用投与に好適な形態であってもよく、又は座薬として直腸投与に好適な形態であってもよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位投与形態であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬キャリア又は賦形剤、及び化合物を活性成分として含み得る。加えて、それは、その他の薬又は医薬品、キャリア、補助剤等を含んでもよい。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液が挙げられる。所望であれば、このような投与形態を好適に緩衝し得る。
使用方法
いくつかの実施形態では、方法は、ある量、例えば治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、被験者又はそれを必要とする被験者に投与することを含む。化合物の対象となる組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途（生体外又は生体内）、又は治療される被検者及び疾患状態、例えば、被検者の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式等によって異なってもよいが、これは、当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減又は活性の下方制御を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、続く投与レジメン、それが、その他の化合物、投与のタイミング、投与される組織、及びそれが担持される物理的送達システムと組み合わせて投与されるかどうかにに応じて変動し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ＩＣ５０」とは、生物学的又は生化学的機能を阻害する阻害剤の最大半減阻害濃度を意味する。本定量的測定は、所与の生物学的プロセス（又はプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、又は微生物）を半分まで阻害するために、特定の阻害剤がどれだけ必要とされるかを示す。換言すれば、物質の最大半減（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ又はＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、生体内で最大効果の５０％＞を得るために必要な血漿濃度を意味する。
いくつかの実施形態では、対象方法は、生体外アッセイで確認されるように、ＩＣ５０値がほぼ所定値又は所定値未満であるＣＤＫ阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μΜ以下、１．１μΜ以下、１．２μΜ以下、１．３μΜ以下、１．４μΜ以下、１．５μΜ以下、１．６μΜ以下、１．７μΜ以下、１．８μΜ以下、１．９μΜ以下、２μΜ以下、５μΜ以下、１０μΜ以下、１５μΜ以下、２０μΜ以下、２５μΜ以下、３０μΜ以下、４０μΜ以下、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ以下（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）のＩＣ５０値で、ＣＤＫを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ酵素はＣＤＫ９である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ酵素を阻害する対象方法は、本明細書に記載されるように、ＣＤＫ酵素を有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ酵素はＣＤＫ９である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１つ、２つ、又は３つのその他のＣＤＫに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）低いＩＣ５０値で、ＣＤＫを選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μΜ、１．１μΜ、１．２μΜ、１．３μΜ、１．４μΜ、１．５μΜ、１．６μΜ、１．７μΜ、１．８μΜ、１．９μΜ、２μΜ、５μΜ、１０μΜ、１５μΜ、２０μΜ、２５μΜ、３０μΜ、４０μΜ、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）未満のＩＣ５０値で、ＣＤＫを選択的に阻害し、当該ＩＣ５０値は、１つ、２つ、又は３つのその他のＣＤＫに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）低い。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害するために使用され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される医薬組成物は、被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害するために使用され、この使用は、有効量の記載される１種以上の医薬組成物を、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害する配合物の製造における、本明細書に記載の化合物の使用が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の医薬組成物を、被験者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ酵素はＣＤＫ９である。
対象方法は、ＣＤＫに関連する疾患又は障害の状態を治療するのに有用である。ＣＤＫの異常な活性又は発現レベルから直接又は間接的に生じるいずれかの疾患又は障害の状態は、意図される疾患又は障害の状態であり得る。いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、ＣＤＫに関連する疾患又は障害の状態を治療するための当該方法は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を被験者に投与することを含む。
ＣＤＫに関連する異なる疾患又は障害の状態が報告されている。ＣＤＫは、例えば、自己免疫疾患、神経変性（パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血など）、炎症性疾患、ウイルス感染、及び癌、例えば、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌などに関与している。
そのような状態の非限定的な例として、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮繊維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型癌、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発部位不明の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、原発部位不明の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚繊維肉腫、類皮嚢腫、繊維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胚性癌腫、内胚葉洞腫瘍、子宮体癌、子宮内膜癌、子宮内膜性腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽腫、上衣腫、類表皮癌、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍、ユーイング肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外パジェット病、卵管癌、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、ｂ－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症、血管芽細胞腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、膵島細胞癌、膵島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、口唇及び口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、肥満細胞症、縦隔胚細胞腫瘍、縦壁腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍学、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する呼吸器癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫症、脂腺癌、続発性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリ・レイディッヒ細胞腫、性索間質性腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞性リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末期リンパ腺癌、精巣癌、卵胞膜細胞腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴェルナー・モリソン症候群、疣状癌、視経路グリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ワルティン腫瘍、ウィルムス腫瘍、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、当該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、又は子宮頸癌から選択される疾患を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、当該方法は、被験者又はそれを必要とする被験者に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
他の実施形態では、当該方法は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は類表皮癌から選択される疾患を治療するためのものである。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害の治療のための使用における、本明細書に記載の化合物が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害の治療のための使用における、本明細書に記載の医薬組成物が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の医薬組成物を、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療する配合物の製造における、本明細書に記載の化合物の使用が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害の治療のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の医薬組成物を、被験者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害は、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、癌の治療のための使用における、本明細書に記載の化合物が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、癌の治療のための使用における、本明細書に記載の医薬組成物が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の医薬組成物を、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、癌を治療する配合物の製造における、本明細書に記載の化合物の使用が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを、被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、被験者又はそれを必要とする被験者における、癌の治療のための本明細書に記載の医薬組成物の使用が提供され、この使用は、有効量の本明細書に記載の１種以上の医薬組成物を、被験者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である。
本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、単独で、又は医学療法と組み合わせて、記載された疾患のいずれかを治療するために投与することができる。医学療法としては、例えば、手術及び放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体）が挙げられる。
他の態様では、本開示の化合物、並びにそれを含む医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、記載された疾患のいずれかを治療するために投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれを含む医薬組成物は、核内受容体作用物質のアゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれを含む医薬組成物は、核内受容体作用物質のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれを含む医薬組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
併用療法
癌及び他の増殖性疾患を治療するために、化合物は、化学療法剤、核受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。化合物はまた、手術又は、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体などの放射線療法と組み合わせて使用され得る。好適な化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、全トランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（bortezombi）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテバリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リューブロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット（vorinstat）、及びゾレドロネートのうちいずれかが挙げられる。
いくつかの実施形態では、化合物は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療薬と組み合わせて使用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンアセチラーゼ阻害剤、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、例えば、ボリノスタットが挙げられる。ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＰＲＭＴ５、ＰＲＭＴ１、及びＰＲＭＴ４などのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）の阻害剤が挙げられる。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＤＮＭＴ１及びＤＮＭＴ３の阻害剤が挙げられる。
癌及び他の増殖性疾患を治療するために、化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ＰＩ３Ｋ－デルタ選択性及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＣＤＫ９阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバーであるＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、アカルブルチニブ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＢＣＬ２ファミリー二重阻害剤（例えば、ＢＣＬ２／ＢＣＬｘＬ）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、又はＬＳＤ１阻害剤などの標的療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、又はＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）又はポマリドミド（ＰＯＭ）である。
自己免疫又は炎症状態を治療するために、化合物は、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、又はフルメトロンなどのコルチコステロイドと組み合わせて投与され得る。
自己免疫又は炎症状態を治療するために、化合物は、フルオノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ－２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、又はシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））などの免疫抑制剤と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書で提供される疾患、障害、又は状態の防止（防止する又は防止している）又は予防の方法で使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書で提供される状態又は疾患の再発を防止するために使用される。
本開示はまた、以下の非限定的な実施形態を提供する。
１． 式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５、Ｏ、又はＳであり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
このとき、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）、Ｂ（ＯＲａ１）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ７スピロ環式環を形成し、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒａ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒａ１は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｄ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂ置換基は、独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ又はＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
Ｒｂが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｂは、１、２、又は３個の独立して選択されたＲｄ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｃが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｃは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
Ｒｆが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｆは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｎ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
Ｒｄが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｄは、１、２、又は３個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｅは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルから選択され、
Ｒｇが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｇは、１、２又は３個の独立して選択されたＲＰ置換基で任意に置換されており、
各ＲＰは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、
各Ｒｏ又はＲｒは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ２～４アルキニルから選択され、
Ｒｏ又はＲｒが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ２～４アルキニルであるとき、Ｒｏ又はＲｒは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｑ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２及びＮＲ１２Ｒ１２から選択され、
Ｒｑが、Ｃ１～６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールであるとき、Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１～６アルキルである、化合物。
２． 化合物が、
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５であり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９であり、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル又は４～１０員ヘテロシクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～７スピロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又は４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、
各Ｒｃが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｃは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
３． 化合物が、
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ３であり、
Ａ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ４であり、
Ｂ１は、Ｃ－Ｒ６Ｒ７、Ｎ－Ｒ５であり、
Ａ２は、Ｎ－Ｒ８、Ｓ、又はＯであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｒ９であり、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～６アルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～７スピロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、
各Ｒｃが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであるとき、Ｒｃは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
４． Ｘ１がＮである、実施形態１～３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５． Ｘ２がＮである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６． Ｘ３がＮである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７． Ｘ１がＣＲ３である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８． Ｘ２がＣＲ３である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９． Ｘ３がＣＲ３である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０． Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、又は４個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１． Ｒ１が、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１、２、３、又は４個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２． Ｒ１が、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３． Ｃ５～６シクロアルキルが、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルである、実施形態１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５． ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、Ｒｃが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルのとき、Ｒｃは、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている、実施形態１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１６． Ｒｆ置換基が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又はＯＲｇである、実施形態１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１７． Ｒｇが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６アルキルである、実施形態１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１８． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１９． Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｃｌ）、又はＣ１～６アルキル（好ましくは、ＣＨ３）である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２０． Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２１． Ｒ３が、Ｈ又はハロゲン、好ましくはＦである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２２． 当該化合物が、式（Ｉ）の化合物である
式（Ｉ）、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２３． Ａ１がＮである、実施形態２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２４． Ａ１がＣ－Ｒ４である、実施形態２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２５． Ｂ１がＣ－Ｒ６Ｒ７である、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２６． Ｂ１がＮ－Ｒ５である、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２７． Ｂ１がＯである、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２８． Ｂ１がＳである、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２９． Ｒ４がＨである、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３０． Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３１． Ｒ５が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態２６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３２． Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態２４若しくは２６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３３． Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３４． １又は２個のＲｂ置換基が、Ｃ１～４アルキル、好ましくはＣＨ３である、実施形態３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３５． Ｒ６が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、実施形態２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３６． Ｒ６及びＲ７が、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環を形成する、実施形態２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３７． Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環が、スピロシクロペンタン環である、実施形態３６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３８． 当該化合物が、式（ＩＩ）の化合物である
実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３９． Ａ２がＮ－Ｒ８である、実施形態３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４０． Ａ２がＳである、実施形態３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４１． Ａ２がＯである、実施形態３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４２． Ｂ２がＣ－Ｒ９である、実施形態３８～４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４３． Ｂ２がＮである、実施形態３８～４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４４． Ｒ８が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、実施形態３９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４５． Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態４２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４６． Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態３９若しくは４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４７． Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態４６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４８． １又は２個のＲｂ置換基が、Ｃ１～４アルキル、好ましくはＣＨ３である、実施形態４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４９． 化合物が、
の式を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の化合物。
５０． 化合物が式（ＩＩＩ）の式を有し、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ３である、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５１． 化合物が式（ＩＩＩ）の式を有し、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３である、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５２． 化合物が式（ＩＩＩ）の式を有し、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＮである、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５３． 化合物が式（ＩＩＩ）の式を有し、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ３である、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５４． 化合物が式（ＩＶ）の式を有し、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ３である、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５５． 化合物が式（ＩＶ）の式を有し、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３である、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５６． 化合物が式（ＩＶ）の式を有し、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＮである、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５７． 化合物が式（ＩＶ）の式を有し、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ３である、実施形態４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５８． Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである、実施形態４９～５７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
５９． Ｒ２が、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである、実施形態４９～５７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６０． Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである、実施形態４９～５７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６１． Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、実施形態４９～５７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６２． Ｒ４が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルであり、又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６３． Ｒ４がＨである、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６４． Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６５． Ｒ５が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６６． Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６７． Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６８． １又は２個のＲｂ置換基が、Ｃ１～４アルキル、好ましくはＣＨ３である、実施形態６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
６９． Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７０． Ｒ２が、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７１． Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７２． Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７３． 化合物が式（ＩＩＩ）の化合物を有し、Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、実施形態４９～５３及び５８～７２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７４． Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３及び５８～７２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７５． Ｒ１が、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３及び５８～７２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７６． Ｒ１が、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３及び５８～７２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７７． Ｒ１が、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＩＩ）の実施形態４９～５３及び５８～７２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７８． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである、実施形態７３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
７９． ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている、実施形態７８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８０． Ｒｆ置換基が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又はＯＲｇである、実施形態７９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８１． Ｒｇが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６アルキルである、実施形態８０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８２． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である、実施形態７３～７７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８３． Ｒ８が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ９が、Ｃ１～６アルキルであり、又は、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、式（ＩＶ）の実施形態４９若しくは５４～５７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８４． Ｒ８が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７、及び８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８５． Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７、及び８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８６． Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７、及び８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８７． Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態８６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８８． １又は２個のＲｂ置換基が、Ｃ１～４アルキル、好ましくはＣＨ３である、実施形態８７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
８９． Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９０． Ｒ２が、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９１． Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９２． Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９３． Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７、及び８３～９２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９４． Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７及び８３～９２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９５． Ｒ１が、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７及び８３～９２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９６． Ｒ１が、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７及び８３～９２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９７． Ｒ１が、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、式（ＩＶ）の実施形態４９、５４～５７及び８３～９２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９８． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである、実施形態９３～９７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
９９． ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている、実施形態９８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１００． Ｒｆ置換基が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又はＯＲｇである、実施形態９９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０１． Ｒｇが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６アルキルである、実施形態１００に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０２． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である、実施形態９３～９７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０３． 各Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである、実施形態４９～１０２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０４． 各Ｒ３が、独立して、Ｈ又はハロゲン、好ましくは、Ｃｌ又はＦである、実施形態４９～１０２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０５． Ｒ３のうち１つのみが、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、残りがＨである、実施形態４９～１０２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０６． Ｒ３のうち１つがハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり、残りがＨである、実施形態４９～１０２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０７． 化合物が、
の式を有する、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、変数が実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の化合物。
１０８． Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１０７に記載の式（Ｖ）～（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１０９． Ｒ２が、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである、実施形態１０６に記載の式（Ｖ）～（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１０． Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである、実施形態１０６に記載の式（Ｖ）～（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１１． Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、実施形態１０６に記載の式（Ｖ）～（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１２． Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７又は８個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲｇであり、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１３． Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１４． Ｒ１が、Ｃ３～７シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１５． Ｒ１が、Ｃ５～６シクロアルキルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１６． Ｒ１が、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルであり、１個のＲｂ置換基で任意に置換されている、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１７． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである、実施形態１１２～１１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１８． ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている、実施形態１１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１１９． Ｒｆ置換基が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又はＯＲｇである、実施形態１１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２０． Ｒｇが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６アルキルである、実施形態１１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２１． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である、実施形態１１２～１１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２２． 当該化合物が、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＸＩ）の化合物である
実施形態１０７～１２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２３． Ａ１がＮである、実施形態１２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２４． Ａ１がＣ－Ｒ４である、実施形態１２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２５． Ｂ１がＣ－Ｒ６Ｒ７である、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２６． Ｂ１がＮ－Ｒ５である、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２７． Ｂ１がＯである、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２８． Ｂ１がＳである、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１２９． Ｒ４がＨである、実施形態１２４～１２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３０． Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、実施形態１２４～１２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３１． Ｒ５が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１２６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３２． Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１２４若しくは１２６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３３． Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３４． １又は２個のＲｂ置換基が、Ｃ１～４アルキル、好ましくはＣＨ３である、実施形態１３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３５． Ｒ６が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、実施形態１２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３６． Ｒ６及びＲ７が、これら両方が結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環を形成する、実施形態１２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３７． Ｃ４～Ｃ７スピロ環式環が、スピロシクロペンタン環である、実施形態１３６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３８． 当該化合物が、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、又は式（ＸＩＩ）の化合物である
実施形態１０７～１２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１３９． Ａ２がＮ－Ｒ８である、実施形態１３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４０． Ａ２がＳである、実施形態１３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４１． Ａ２がＯである、実施形態１３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４２． Ｂ２がＣ－Ｒ９である、実施形態１３８～１４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４３． Ｂ２がＮである、実施形態１３８～１４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４４． Ｒ８が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ３である、実施形態１３９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４５． Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１４２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４６． Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１３９若しくは１４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４７． Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１４６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４８． １又は２個のＲｂ置換基が、Ｃ１～４アルキル、好ましくはＣＨ３である、実施形態１４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１４９． Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、又は４～１４員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１０７～１４８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５０． Ｒ３が、Ｈ又はハロゲン、好ましくは、Ｃｌ又はＦである、実施形態１０７～１４８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５１． Ｒ１が、
であり、ｎは０又は１であり、Ｒｂは、実施形態１で定義されるとおりである、実施形態１～１３、１９～７７、８３～９７、１０３～１１６、及び１２２～１５０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５２． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃである、実施形態１５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５３． ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、又はＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ中のＲｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又は（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキルであり、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されたＲｆ置換基で任意に置換されている、実施形態１５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５４． Ｒｆ置換基が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又はＯＲｇである、実施形態１５３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５５． Ｒｇが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６アルキルである、実施形態１５４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５６． Ｒ１上の１個のＲｂ置換基が、アセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、３－ヒドロキシブタンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、プロピオンアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メトキシアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＣＨ３）、２－シアノアセタミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ＣＮ）、１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド、
２－（チアゾール－４－イル）アセタミド、
メチルスルホンアミド（－ＮＳＯ２ＣＨ３）、３－メチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、３－メトキシウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３）、３，３－ジメチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、又は３－エチルウレイド（－ＮＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、モルホリン－４－カルボキシアミド、すなわち、
又は４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、すなわち、
である、実施形態１～１５５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５７． 化合物が、
の式を有する、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５８． 化合物が、
の式を有し、
式中、
Ｒ２は、Ｍｅ又はＯＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦであり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ５は、イソプロピル、－ＣＦ３（ＣＨ）ＣＨ３、－Ｃ３～６シクロアルキル、又は－ＣＨ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）であり、
Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１３又はＣＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１５９． 化合物が、
の式を有する、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１６０． 化合物が、
の式を有し、
式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１６１． 化合物が、
の式を有する、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１６２． 化合物が、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－［（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アミノ］－シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－（チアゾール－４－イル）アセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミド－シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－（メタンスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－シクロヘキシル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－メチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３，３－ジメチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－エチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－７－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシブタンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７’－フルオロ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－５’－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピルベンゾ［ｃ］イソチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－イソブチルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－（ジメチルアミノ）アセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－ヒドロキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－メチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］－３－［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド、
３－シアノ－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２－メトキシニコチンアミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－６－メチルニコチンアミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２－メトキシニコチンアミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）モルホリン－４－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－エチルウレイド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）アゼチジン－１－カルボキサミド、
メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ１）、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ２）、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メトキシピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
１６３． 実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、任意選択的に医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
１６４． 医薬組成物が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率の化合物の１つの鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、実施形態１６３に記載の医薬組成物。
１６５． 医薬組成物が、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率の化合物の１つの鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、実施形態１６３に記載の医薬組成物。
１６６． 医薬組成物が、少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率の化合物の１つの鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、実施形態１６３に記載の医薬組成物。
１６７． 医薬組成物が、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率の化合物の１つの鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、実施形態１６３に記載の医薬組成物。
１６８． ＣＤＫ酵素を阻害する方法であって、ＣＤＫ酵素を、有効量の実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
１６９． ＣＤＫ酵素がＣＤＫ９である、実施形態１６８に記載の方法。
１７０． 被験者又はそれを必要とする被験者における異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、被験者に、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は実施形態１６３～１６７のいずれか１つの医薬組成物を投与することを含む、方法。
１７１． 異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害が、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である、実施形態１７０に記載の方法。
１７２． 被験者又はそれを必要とする被験者における癌を治療する方法であって、被験者に、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
１７３． 癌が、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である、実施形態１７２に記載の方法。
１７４． 被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害するための使用における、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを投与することを含む、化合物。
１７５． 被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害するための使用における、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
１７６． 被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害する配合物の製造における、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを投与することを含む、使用。
１７７． 被験者におけるＣＤＫ酵素を阻害するための実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、使用。
１７８． ＣＤＫ酵素がＣＤＫ９である、実施形態１７４～１７７のいずれか１つに記載の使用。
１７９． 被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療するための使用における、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを投与することを含む、化合物。
１８０． 被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療するための使用における、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
１８１． 被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療する配合物の製造における、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを投与することを含む、使用。
１８２． 被験者又はそれを必要とする被験者における、異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療するための、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、使用。
１８３． 異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害が、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である、実施形態１７９～１８２のいずれか１つに記載の使用。
１８４． 被験者又はそれを必要とする被験者における、癌を治療するための使用における、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを投与することを含む、化合物。
１８５． 被験者又はそれを必要とする被験者における、癌を治療するための使用における、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
１８６． 被験者又はそれを必要とする被験者における、癌を治療する配合物の製造における、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１～１６２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、又はそのプロドラッグを投与することを含む、使用。
１８７． 被験者又はそれを必要とする被験者における、癌を治療するための、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、その使用が、被験者に、有効量の、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、使用。
１８８． 癌が、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である、実施形態１８３～１８７のいずれか１つに記載の使用。
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び組成物を例示するものであって、限定するものではない。本明細書に開示される治療、合成、及び他の実施形態において通常遭遇する様々な条件及びパラメータの他の好適な改変及び修正は、実施形態の趣旨及び範囲内である。
本明細書で提供される化合物は、例えば、表Ａ及び表１～８に例示又は特定されている、実施例１～８８を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）塩形態で作製され得るが、ＴＦＡ塩形態は、塩形態の非限定的な例であり、化合物は、他の塩形態で作製することもできる。例えば、実施例１～２７、４３～４６、４８、５０～７５、７６－１、７６－２、７７～７９、及び８１～８８は、ＴＦＡ塩形態で調製される。
合成
塩を含む本開示の化合物は、既知の有機合成手法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本開示の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で実施することができ、これは、有機合成の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発材料（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を、当業者によって選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出され得る。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、若しくは質量分析などの分光学的手段によって、又は、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）若しくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって、監視することができる。
本明細書で使用されるとき、「周囲温度」、「室温」、「ＲＴ」、及び「ｒ．ｔ．」の表現は、当該技術分野において理解され、一般に、反応が実行される室内の温度付近である温度、例えば反応温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を指す。
本開示の化合物は、文献で知られている多数の調製反応を使用して調製することができる。以下のスキームは、本明細書で提供される化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、様々な化合物を調製するために有機化学の一般的な知識を使用して、スキームに示される調製物を修正又は最適化できることを理解するであろう。化合物を調製するための例示的な合成方法は、以下のスキームに提供される。
一般スキーム
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、任意選択的に保護された二環式化合物又は三環式化合物１－１又は１－２から調製することができ、スキームＩに示されるように、式中、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である。１－１又は１－２は、Ｍ１が、ボロン酸、ボロネートエステル、トリフルオロホウ酸カリウム、又はＳｎ（Ｂｕ）３又はＺｎなどの適切に置換された金属である、１－３と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）下でカップリングし、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
あるいは、１－１又は１－２は、適切な１－４又は１－５（例えば、Ｍ２がＢ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎである）に変換された後、Ｙ２がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である１－６と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下）下でカップリングし、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
化合物を合成するためのいくつかの中間体は、スキームＩＩに示されるように調製することができる。Ｙ２が、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である任意選択的に置換された２－アミノピリジン２－１を、Ｂｏｃ保護アミノ酸２－２と、標準的なアミド形成条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下でＤＩＰＥＡ又はトリメチルアミンなどの適切な塩基と処理）でカップリングすることができる。２－３のＹ２であるハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロ基（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）は、適切な置換された金属２－４（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３又はＺｎ）に、標準的な条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジホウ素試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム又はビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと酢酸カリウムなどの塩基との錯体などのパラジウム触媒の存在下）で、変換することができる。化合物２－５又は２－６は、スキームＩに記載の方法を使用して中間体２－４から合成することができる。２－５又は２－６上のＢｏｃ保護基を、酸性条件下（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）で除去して、中間体２－７又は２－８を得ることができる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、スキームＩＩＩに示されるように調製することができる。中間体２－７又は２－８は、カルボン酸３－１と、標準的なアミド形成条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下でＤＩＰＥＡ又はトリメチルアミンなどの適切な塩基と処理）でカップリングし、化合物３－２又は３－３を得ることができる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、スキームＩＶに示されるように調製することができる。アミン２－７又は２－８は、塩化スルホニル４－１と、様々な方法（例えば、ピリジン又はトリメチルアミンなどの適切な塩基で、及び任意に４－ジメチルアミノピリジンなどの触媒を用いて処理）によってカップリングし、化合物４－２又は４－３を得ることができる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、スキームＶに示されるように調製することができる。中間体２－７又は２－８は、アミン５－１と、標準的な尿素形成条件下（例えば、アミン２－７又は２－８を、ＤＩＰＥＡ又はトリメチルアミンなどの適切な塩基で、ＣＤＩ又はトリホスゲンなどのカップリング剤の存在下で処理し、続いてアミン５－１を添加する）でカップリングし、化合物３－２又は３－３を得ることができる。
化合物を作製するためのいくつかの中間体は、スキームＶＩに示されるように調製することができる。Ｙ１がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である、任意選択的に置換されたアニリン６－１は、ラクタム６－２と、トリエチルアミン及びＰＯＣｌ３との処理下でカップリングし、化合物６－３を得ることができる。Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＳＯ４などの塩基の存在下で、化合物６－３を三環式生成物６－４に変換することができる。
スキームＶＩＩに示されるように、中間体７－３は、Ｙ１が、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である、ヒドラジン７－１とケトン７－２の、酸性条件下（例えば、溶媒としてＨＯＡＣ）でのカップリングによって調製することができる。
スキームＶＩＩＩに示されるように、中間体８－２は、Ｙ１が、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である、アニリン８－１とケトン７－２を、ＭｅＳＯ２ＮＨ２及びＳＯＣｌ２による処理下で使用して、調製することができる。
化合物を作製するためのいくつかの中間体は、スキームＩＸに示されるように調製することができる。Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｂｒ２、又はＮ－ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬による化合物９－１のハロゲン化により、ハロゲン化物９－２を得ることができる。標準的な鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）での９－２とボロン酸エステル９－３とのカップリングにより、化合物９－４を得ることができる。化合物９－４中の二重結合は、標準的な水素付加条件下（例えば、ＰｔＯ２及びＨ２などの触媒の存在下）で還元し、化合物９－５を得ることができる。
化合物を作製するためのいくつかの中間体は、スキームＸに示されるように調製することができる。ＬＤＡなどの適切な塩基の存在下での化合物９－１のケトン１０－１とのカップリングにより、アルコール１０－２を得ることができる。トリフルオロ酢酸／トリエチルシランを使用した１０－２の脱酸素により、化合物１０－３を得ることができる。
式（Ｉ－Ａ）の化合物は、任意選択的に保護された二環式化合物又は三環式化合物１１－１から調製することができ、スキームＩに示されるように、式中、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である。化合物１１－１は、Ｍ１が、ボロン酸、ボロネートエステル、トリフルオロホウ酸カリウム、又はＳｎ（Ｂｕ）３又はＺｎなどの適切に置換された金属である、１－３と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）下でカップリングし、式（Ｉ－Ａ）の化合物を得ることができる。
あるいは、化合物１１－１は、適切な化合物１１－２（例えば、Ｍ２がＢ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎである）に変換された後、Ｙ２がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である１－６と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下）下でカップリングし、式（Ｉ－Ａ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、化合物１２－４から調製することができ、スキームＸＩＩに示されるように、式中、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である。Ｙ１がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である、任意選択的に置換されたアニリン１２－１は、ラクタム１２－２と、トリエチルアミン及びＰＯＣｌ３との処理下でカップリングし、化合物１２－３を得ることができる。Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＳＯ４などの塩基の存在下で、化合物１２－３を三環式生成物１２－４に変換することができる。化合物１２－４は、Ｍ１が、ボロン酸、ボロネートエステル、トリフルオロホウ酸カリウム、又はＳｎ（Ｂｕ）３又はＺｎなどの適切に置換された金属である、１－３と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）下でカップリングし、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
あるいは、化合物１２－４は、適切な化合物１２－５（例えば、Ｍ２がＢ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎである）に変換された後、Ｙ２がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である１－６と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム（Ｓｐａｌｌａｄｉｕｍ）触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下）下でカップリングし、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、任意選択的に保護された二環式化合物又は三環式化合物１３－１から調製することができ、スキームＩに示されるように、式中、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である。化合物１３－１は、Ｍ１が、ボロン酸、ボロネートエステル、トリフルオロホウ酸カリウム、又はＳｎ（Ｂｕ）３又はＺｎなどの適切に置換された金属である、１－３と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）下でカップリングし、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を得ることができる。
あるいは、化合物１３－１は、適切な化合物１３－２（例えば、Ｍ２がＢ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎである）に変換された後、Ｙ２がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ又はＯＭｓ）である１－６と、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）の錯体などのパラジウム触媒の存在下）、又は標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、又は標準的な根岸条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下）下でカップリングし、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を得ることができる。
化合物の例：
実施例１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
工程１：５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－インダゾール
５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（１ｍＬ）中溶液を、窒素（「Ｎ２」）下で含有するセプタム付き４ｍＬバイアルに、ピリジン（５４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いて（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ素（１３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を投入し、３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に追加のピリジン（２５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を豆乳し、３０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物にヨウ素（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を投入し、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。粗固体をＤＣＭ（２×２ｍＬ）ですすぎ、液体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（「ＦＣＣ」）（１２ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→２０％、ＤＣＭ中湿式充填）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を、残りの固体と合わせて、５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－インダゾール（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰白色の固体として得た。液体クロマトグラフィー－質量分析（「ＬＣＭＳ」）ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＩＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３５４．８７／３５６．８７；実測値：３５４．９／３５６．９。
工程２：５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロペニル－２－メチル－インダゾール
５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－インダゾール（７２０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７２７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で含有するセプタム付きの５０ｍＬの丸底フラスコ（「ＲＢＦ」）に、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を投入した。反応混合物をＮ２で２分間パージし、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４５０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を投入した後、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、追加の２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を投入し、４５℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（４０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→２０％、ＤＣＭ＋ヘキサン中湿式充填）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロペニル－２－メチル－インダゾール（４８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な黄色／橙色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２６９．０１／２７１．０１；実測値：２６９．０／２７１．０。
工程３：５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール
５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロペニル－２－メチル－インダゾール（４７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と無水酸化白金（ＩＶ）（１４．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で含有するセプタム付きの２０ｍＬバイアルに、酢酸エチル（１１ｍＬ）を投入した。反応混合物に、Ｈ２を１分間注入し、Ｈ２バルーン下で維持し、室温（「ＲＴ」）で２時間撹拌した。反応混合物を０．４５μｍのＰｅｆｅフィルター（「ＰＴＦＥ」）を通して濾過し、濃縮乾固させた。生成物である、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール（１．７５ｍｍｏｌ、収率１００％）を収率１００％と仮定し、ジオキサン中の原液として粗製物を後続反応で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２７１．０２／２７３．０２；実測値：２７１．０／２７３．０。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の１２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、０℃の混合物に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（２．７７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、４－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－２－アミン（３．５８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を逆相高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）（水及びメタノール中０．１％アンモニア）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（４．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３７６．０；実測値：３７６．０。プロトン核磁気共鳴（「１Ｈ ＮＭＲ」）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．０３－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）。
工程５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
１０ｍＬのＤＣＭ中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＴＦＡ塩（５１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３３２．０１；実測値：３３２．０。
工程６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、０℃の混合物に、トリエチルアミン（５８７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（１４２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水及びメタノール中０．１％アンモニア）で精製し、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（３６１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３７４．０２；実測値：３７４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．０４－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）。
工程７：［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミドシクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、セプタム付きの２０ｍＬマイクロ波用バイアルに、１，４－ジオキサン（４．８ｍＬ）を投入し、Ｎ２を２分間注入した。反応混合物を９０℃で１０時間マイクロ波処理した。黒色の混合物を粗製物として使用し、［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミドシクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸の０．０８６Ｍ溶液（５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９０％）として推定した。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２０ＢＣｌＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：３４０．１２／３４２．１２；実測値：３４０．２／３４２．２。
工程８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
炭酸ナトリウム（４２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、セプタム付きの５ｍＬのマイクロ波用バイアルに、１，４－ジオキサン中の粗５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の原液（３５０μＬ）、続いて、［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミドシクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸（２．５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の粗液、ジオキサン中０．０８６Ｍ（２．５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、次いで水（８５０μＬ）を投入した。反応混合物にＮ２を２分間注入した後、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を超音波処理によりアセトニトリル（合計約７～８ｍＬ）で抽出し、０．４５μｍのＰＴＦＥで濾過して、分取ＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中アセトニトリル（「ＭｅＣＮ」）３８→５４％、ＭｅＣＮ中湿式充填）で直接精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、部分的に減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、純度９８．２％の所望の生成物を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ ３８→５４％、ＭｅＣＮ中湿式充填）によって更に精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミドをＴＦＡ塩（３８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２６％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４８６．２１／４８８．２０；実測値：４８６．３／４８８．３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，１Ｈ）；
実施例２：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－［（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
工程１：［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（実施例１、工程４に従って調製、５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で含有するセプタム付きの加熱乾燥した２０ｍＬマイクロ波用バイアルに、１，４－ジオキサン（１１．４ｍＬ）を投入し、Ｎ２を２分間注入した。反応混合物を９３℃で９．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ＳＭの消費、～９０％の所望のボロン酸の形成、少量のプロトデボロル化生成物の形成を示す。黒色の混合物を粗製物として使用し、［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸の０．０８６Ｍ溶液（１２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８９％）として推定した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２６ＢＣｌＮ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：３９８．１６／４００．１６；実測値：３９８．３／４００．３。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート
炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で含有する、セプタム付きの２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、１，４－ジオキサン中の５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール（実施例１、工程３に従って調製、２３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液（７５０μＬ）、続いて、１，４－ジオキサン中の［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸（１．０４ｍｍｏｌ）の粗溶液（１１．４ｍＬ）、次いで水（３．９ｍＬ）を投入した。反応混合物にＮ２を２分間注入した後、９０℃で２時間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）、及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出し、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、綿を通して濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（４０ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ ０→４０％、ＤＣＭ中湿式充填、ブロード／テーリングピーク）によって精製した。ほとんど所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧及び加熱（約５０℃）下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５４４．２５／５４６．２５；実測値：５４４．３／５４６．３；
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
酢酸エチル中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－５クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液（１０ｍＬ）を含有する、セプタム付きの５０ｍＬ丸底フラスコに、１２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンと２回共蒸発させて、粗（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミドをＨＣｌ塩（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率９８％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４４４．２０／４４６．１９；実測値：４４４．１／４４６．１。
工程４：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－［（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）中の１－ヒドロキシ－１－シクロプロパンカルボン酸（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．３当量）の溶液（０．１５ｍＬ）を含有する、セプタム付きの４ｍＬバイアルに、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、４．８当量）、続いて、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３当量）の原液（０．１５ｍＬ）を投入した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、三塩酸塩（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の原液及びＤＭＦ中のトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、４．８当量）を糖衣入試、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、
水及びＭｅＯＨで希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥを通して濾過し、分取ＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ ４０→５５％、湿式充填）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－［（１－ヒドロキシプロパンカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドをＴＦＡ塩（４．１ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、収率３６％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５２８．２２／５３０．２１；実測値：５２８．４／５３０．３。
表１の実施例は、実施例２の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例６：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－（メタンスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＭＦ中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド；三塩酸塩（実施例２、工程３に従って調製、８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液（０．１５ｍＬ）を含有する、セプタム付きの４ｍＬバイアルに、トリエチルアミン（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を水及びＭｅＣＮで希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥを通して濾過し、分取ＨＰＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ ４０→５５％、湿式充填）によって精製し、純度９９．３％の（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－（メタンスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミドをＴＦＡ塩（５．９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、収率５３％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５２２．１７／５２４．１７；実測値：５２２．１／５２４．１。
実施例７：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］モルホリン－４－カルボキサミド
工程１：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］イミダゾール－１－カルボキサミド
ＤＭＦ中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド；三塩酸塩（実施例２、工程３に従って調製、４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液（８８０μＬ）を含有する、セプタム付きの４ｍＬバイアルに、１、１’－カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を、ＤＭＦ中のＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］イミダゾール－１－カルボキサミド（４０．８３８ｍｇ、収率１００％）の粗溶液として、後続反応に使用し、収率１００％と仮定した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５３８．２１／５４０．２１；実測値：５３８．２／５４０．２。
工程２：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］モルホリン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ中のＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］イミダゾール－１－カルボキサミド（６．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量（「ｅｑ」）粗溶液（２００μＬ）を含む、セプタム付きの４ｍＬバイアルに、モルホリン（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１０当量）を投入し、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水及びＭｅＣＮで希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥを通して濾過し、分取ＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ ３８→５４％、湿式充填）によって精製し、Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］モルホリン－４－カルボキサミドをＴＦＡ塩（４．９ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、収率５４％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５５７．２４／５５９．２４；実測値：５５７．３／５５９．２。
表２の実施例は、実施例７の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例１３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－７－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
工程１：Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イミン
４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－アニリン（１．８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１．０８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）（２．１４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１．２１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で３時間、１２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を真空で濃縮乾固させ、残留物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を真空で濃縮して粗製物を得、これを１％～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イミン（２．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率７６．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：３０３．０／３０５．０；実測値：３０３．０／３０５．０。
工程２：７－ブロモ－５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イミン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）にＣｕＳＯ４（１．０５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２１０℃にて１０時間、Ｎ２下で撹拌した。反応物を真空で濃縮乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を真空で濃縮して粗製物を得、これを１％～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、７－ブロモ－５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（１．３２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２８３．０／２８５．０；実測値：２８３．０／２８５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
工程３：５－フルオロ－１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール
１，４－ジオキサン中の７－ブロモ－５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物（１０ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３１１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物をＮ２下で１６時間、１００℃にて撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に回収した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固した。次いで、粗残留物を、１０～３０％のイソヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－フルオロ－１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（２３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２５ＢＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：３３１．２；実測値：３３１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
工程４：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－７－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中に含有するマイクロ波用チューブに、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１、工程６に従って調製、１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物に、窒素を１０分間注入した。反応物に炭酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を投入し、更に５分間窒素を注入した。反応チューブに蓋をし、マイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物を、０．１％ＴＦＡを改質剤として用いた水中ＡＣＮ（５～９５％）を使用するＣ－１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－７－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。）。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４９８．２；実測値：４９８．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
炭酸ナトリウム（２７．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中に含有するマイクロ波用チューブに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（実施例１、工程４に従って調製（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ））、及び５－フルオロ－１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（実施例１３、工程３に従って調製（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ））を投入した。反応混合物に、窒素を１０分間注入した。反応混合物に、ジクロロ－１，１’－ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を投入し、Ｎ２を更に５分間注入した。反応チューブに蓋をし、マイクロ波反応器内で１時間、５０℃にて加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、粗残留物をＤＣＭ中０～３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護アミンを得た。生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、１，４－ジオキサンと共沸させて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＨＣｌ塩（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率８５％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４５６．２；実測値：４５６．２。
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２、工程４について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５２３．２；実測値：５２３．３
表３の実施例は、実施例１４の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例２１：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例６について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝５３４．２；実測値：５３４．３。
実施例２２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロ－アニリン
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（１１．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（８．０５ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中０℃の混合物に、イソプロピルアミン（５．５ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、２．０当量））をゆっくりと添加した。更に３０分間撹拌した後、冷却浴を除去した。反応容器を室温まで温め、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１００～２００のメッシュサイズ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロ－アニリン（７．０ｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－イソプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロ－アニリン（１１．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液に、鉄粉末（２２．２ｇ、３９７ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び塩化アンモニウム（「ＮＨ４Ｃｌ」）（２１．０ｇ、３９７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（１００～２００のメッシュサイズ、石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－イソプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン（７．００ｇ、収率７１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５３－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：６－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピル－ベンズイミダゾール
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－イソプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）とオルトギ酸トリメチル（３８．６ｇ、３６４ｍｍｏｌ、３０当量）の溶液に、ギ酸（６０．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（１００～２００のメッシュサイズ、石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピル－ベンズイミダゾール（２．５０ｇ、収率８０．１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝２５７．０；実測値：２５６．８。
工程４：４－フルオロ－１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール
６－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピル－ベンズイミダゾール（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．４８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリシクロヘキシルホスファン（２１８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を室温で添加した。反応混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２を再充填した。反応物を９０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１００～２００のメッシュサイズ、石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、収率４２．３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２３ＢＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝３０５．２；実測値：３０５．０。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（２６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、４－ヨード－５－メチル－ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（１０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（２０～３５μＭ、１００Ａ、８０ｇ）、移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ、流量：５０ｍＬ／分の分取ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２３０ｍｇ、収率４６．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２７ＩＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４６０．１；実測値：４６０．０。
工程６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、真空で乾燥させて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＴＦＡ塩（２３７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１９ＩＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝３６０．１；実測値：３６０．０。
工程７：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２３７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中、０℃の混合物に、ＴＥＡ（０．４１０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（２０～３５μＭ、１００Ａ、８０ｇ）、移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ、流量：５０ｍＬ／分の分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＴＦＡ塩（１２１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４０２．１；実測値：４０２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．２２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０３－１．１１（ｍ，１Ｈ）。
工程８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
４－フルオロ－１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（６０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（０．０８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ塩）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１３０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。反応混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２を再充填した。次いで、反応物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＣ１８カラム（５μＭ、５０×１５０ｍｍ）、移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ、流量：５０ｍＬ／分の分取ＨＰＬＣによって精製し、ｒａｃ－（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（２４．０ｍｇ、収率２５．６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４５２．２；実測値：４５２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５９－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、４－フルオロ－１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾールの代わりに５－フルオロ－１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾールを用いて、実施例２２、工程８について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４７８．３；実測値：４７８．３。
実施例２４：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド
表題化合物は、工程５で（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに（１Ｓ，３Ｒ）－（＋）－３－（Ｂｏｃ－アミノ）シクロペンタンカルボン酸を用いて、実施例２２について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４３８．２；実測値：４３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．００－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７１（ｍ，７Ｈ）。
実施例２５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７’－フルオロ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－５’－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５’－ブロモ－７’－フルオロ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］
１－シクロペンタンエタノン（６．００ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ヒドラジン－１－イウム塩化物（１２．９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を５時間還流した。その後、ＡｃＯＨを真空で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５０～１：２５）によって精製し、５’－ブロモ－７’－フルオロ－２’－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（５．４０ｇ、収率３５．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
工程２：７’－フルオロ－２’－メチル－５’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を、５’－ブロモ－７’－フルオロ－２’－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（５．４０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．３５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸カリウム（「ＫＯＡｃ」）（３．７５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を再充填した。次いで、反応物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）によって精製して、７’－フルオロ－２’－メチル－５’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（５．６０ｇ、収率８８．９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７’－フルオロ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－５’－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾールの代わりに７’－フルオロ－２’－メチル－５’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］を用いて、実施例１３、工程４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４９７．２；実測値：４９７．３。
実施例２６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピルベンゾ［ｃ］イソチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５－ブロモ－２，１－ベンゾチアゾール
メタンスルホンアミド（７．２ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（８．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃にて１８時間撹拌した。室温に冷却した後、トルエンを減圧下で除去し、残留物を次の工程で直接使用した。
４－ブロモ－２－メチル－アニリン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。ピリジン（１．０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）と上記反応の粗残留物を混合物に添加した。次いで、得られた溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）でのカラムクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－２，１－ベンゾチアゾール（８００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ５ＢｒＮＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝２１４．０／２１６．０；実測値：２１４．１／２１６．２。
工程２：２－（５－ブロモベンゾ［ｃ］イソチアゾール－３－イル）プロパン－２－オール
５－ブロモ－２，１－ベンゾチアゾール（０．９２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１．１６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで－７８℃まで冷却した。溶液に乾燥アセトン（３．１８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２ １）でのカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（５－ブロモ－２，１－ベンゾチアゾール－３－イル）プロパン－２－オール（６１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮＳＯ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝２７２．０／２７４．０；実測値：２７１．９／２７４．０。
工程３：５－ブロモ－３－イソプロピルベンゾ［ｃ］イソチアゾール
２－（５－ブロモ－２，１－ベンゾチアゾール－３－イル）プロパン－２－オール（６１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（３．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。溶液を２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）でのカラムクロマトグラフィーで精製し、５－ブロモ－３－イソプロピル－２，１－ベンゾチアゾール（４２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝２５６．０／２５８．０；実測値：２５６．０／２５８．０。
工程４：３－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール
５－ブロモ－３－イソプロピル－２，１－ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７６．６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２下、９０℃にて１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）でのカラムクロマトグラフィーで精製し、３－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，１－ベンゾチアゾール（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色の固体を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２３ＢＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝３０４．２；実測値：３０４．２。
工程５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピルベンゾ［ｃ］イソチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾールの代わりに３－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，１－ベンゾチアゾールを用いて、実施例１３、工程４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値４７１．１；実測値：４７１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（４．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣＩ」）（５．０１ｍｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、白色の固体を沈殿させた。固体を濾過して、生成物である５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２８４．０／２８６．０；実測値：２８４．０／２８６．０。
工程２：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン
５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１２．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２１１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗残留物をイソヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタノン（１１．４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２３９．０／２４１．０；実測値：２３９．０／２４１．０。
工程３：１－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタノン（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を０で℃で添加した。１時間後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（８．４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で更に２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、水（２×１００ｍＬ）次いで飽和ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。次いで、粗製物を、イソヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（２４．５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３６９．１／３７１．１；実測値：３６９．１／３７１．１。
工程４：エチル３－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタ－２－エノエート
ＮａＨ（２．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１１．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、１－［５－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］エタノン（７．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で滴下して加えた。６時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出するフラッシュカラムによって精製し、エチル３－［５－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ブタ－２－エノエート（６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝４３９．１／４４１．１；実測値：４３９．１／４４１．１。
工程５：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタ－２－エノエート
３－［５－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ブタ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。次いで、粗残留物を、イソヘキサン中の１７％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタ－２－エノエート（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率３７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３０９．０／３１１．０；実測値：３０９．０／３１１．０。
工程６：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタノエート
エチル３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタ－２－エノエート（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）／水（６ｍＬ）中撹拌溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸ヒドラジド（６３２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和物（６９３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝７：１～石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタノエート（５０ｍｇ、０．１６０６８ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３１１．０／３１３．０；実測値：３１１．０／３１３．０。
工程７：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン－１－オール
エチル３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタノエート（４．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８７５ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン－１－オール（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２６９．０／２７１．０；実測値：２６９．０／２７１．０。
工程８：５－ブロモ－３－（４－クロロブタン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
３－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン－１－オール（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）及びクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（８．８１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２８７．０／２８９．０；実測値：２８７．０／２８９．０。
工程９：８－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール
５－ブロモ－３－（３－クロロ－１－メチル－プロピル）－１Ｈ－インダゾール（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、８－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（１．９５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２５１．０／２５３．０；実測値：２５１．０／２５３．０。
工程１０：１－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール
８－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９７１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７０２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、９０℃にて１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注き、ＥｔＯＡｃ（２０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製物を得、これを、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝９０／１０～５／９５で溶出する逆相カラムによって精製し、１－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（５６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２９９．２；実測値：２９９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
工程１１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾールの代わりに、１－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾールを用いて、実施例１３、工程４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４６６．２；実測値：４６６．４。
実施例２８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－ピリジン－２－アミン
４－ヨード－５－メチル－ピリジン－２－アミン（２２．５ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－フルオロ－１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（工程４、実施例２２、４０．９ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４０．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．２６ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。反応混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２を３回再充填した。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）によって精製して、４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－ピリジン－２－アミン（２２．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、収率８０．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム、ヘキサフルオロホスフェート（１１．８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－ピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９．４５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。更に１４時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（１７．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、収率９４．８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝５１０．３；実測値：５１０．２。
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（２９．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（４３．５ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、褐色の油状残留物を水（５００ｍＬ）で希釈した。水溶液をＮａ２ＣＯ３でｐＨ＞１０まで塩基性化し、塩基性水相をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（１９．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、収率８１．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４１０．２；実測値：４１０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２２－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．１９（ｍ，１Ｈ）。
工程４：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ジメチルカルバモイルアミノ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）（３０．２ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ、５．０当量）及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（１５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジメチルカルバモイルクロリド（５．９１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に０℃で連続的に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１００～２００メッシュサイズ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）でのカラムクロマトグラフィーで精製し、１６．０ｇの粗製物を得た。粗製物を５０ｍＬのＭｅＯＨに添加し、撹拌し、濾過した。固体を真空下で乾燥し、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ジメチルカルバモイルアミノ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（８．９０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ６Ｏ２ ［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚの計算値＝４８１．３、実測値：４８１．３１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，１Ｈ）。
表４の実施例は、適切な出発材料を用いて、実施例２８の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例４３：（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（工程３、実施例２８、５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０５００ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて、トリホスゲン（１８．１ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ、０．５当量）を、氷浴中で一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（０．０３００ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で更に１８時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚの計算値＝５２３．３、実測値：５２３．３。
表５の実施例は、適切な出発材料を用いて、実施例４３の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例４７：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］－３－［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
工程１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メタンスルホンアミド
メタンスルホンアミド（１０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．５当量）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メタンスルホンアミド（１７．８ｇ、８４．７ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ２０ＮＯ２ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝２１０．１；実測値：２１０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
工程２：２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［Ｎ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－メチル－スルホンイミドイル］アミノ］－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
トリフェニルホスフィンジクロリド（５５．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。Ｎ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メタンスルホンアミド（３４．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（工程３、実施例２８、２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．３当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、一晩かけて室温まで加温した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３６－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）。
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］－３－［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［Ｎ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－Ｓ－メチル－スルホンイミドイル］アミノ］－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、メタノール中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、６０．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をアンモニア溶液でクエンチし、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］－３－［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（３．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２３．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝４８７．２；実測値：４８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド
工程１：エチル（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（０．４７０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．７２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．５９０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、３．２当量）を０ ℃で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、４－ヨード－５－メチル－ピリジン－２－アミン（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．９１当量）を添加した。更に１８時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製して、エチル（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボキシレート（０．８００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率８９．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４１７．１；実測値：４１７．０。
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド
エチル（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメチルアミンエタノール溶液（３Ｍ、７．１９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、３０．０当量）中混合物を、３時間撹拌しながらマイクロ波条件下で１００℃に加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）によって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）－Ｎ３－メチル－シクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド（９２．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４０２．１；実測値：４０２．０。
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド
表題化合物は、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドの代わりに、（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）－Ｎ３－メチル－シクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミドを用いて、実施例２２、工程８について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４５２．２；実測値：４５２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４９：３－シアノ－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：メチル３－カルバモイルシクロヘキサン－１－カルボキシレート
３－メトキシカルボニルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化チオニル（３．００ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、７．８当量）中溶液を、室温で一晩撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。次いで、残留物をエーテルに溶解し、０℃に冷却した。アンモニア溶液（１．００ｍＬ）を滴下して加えた。更に２時間後、反応混合物を濾過した。固体をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、メチル３－カルバモイルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（６２７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝１８６．１；実測値：１８６．２。
工程２：メチル３－シアノシクロヘキサン－１－カルボキシレート
メチル３－カルバモイルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液に、バージェス試薬（３８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗メチル３－シアノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率９６．１％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１４ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝１６８．１；実測値：１６８．２。
工程３：３－シアノシクロヘキサン－１－カルボン酸
水酸化リチウム（５８．１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２．４当量）を、メチル３－シアノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１６９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、３－シアノシクロヘキサン－１－カルボン酸（１１９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝１５４．１；実測値：１５４．２。
工程４：３－シアノ－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに３－シアノシクロヘキサン－１－カルボン酸を用いて、実施例２８、工程２について記載されたものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４２０．２；実測値：４２０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．８８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１－１．５８（ｍ，３Ｈ）。
実施例５０：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アニリン
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中０℃の溶液に、ＴＥＡ（０．４９０ｍＬ、４．２０ｍｍｏ、５．０当量）及び２－アミノ－１，１，１－トリフルオロプロパン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。更に３０分間撹拌した後、冷却浴を外し、反応物を封管内で１１０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アニリン（１．８０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２～工程８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２２、工程２～工程８について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ４Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚの計算値＝５３５．２；実測値：５３５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．６１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．５６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：３，３－ジメチル－１－ニトロソピロリジン－２－カルボン酸
３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、水（１．０ｍＬ）及び亜硝酸ナトリウム（３４２．２４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．４当量）を５ｍＬのバイアルに添加し、溶解し、０℃に冷却した。１２ＮのＨＣｌ溶液（０．５８０ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３，３－ジメチル－１－ニトロソピロリジン－２－カルボン酸（３７４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝１７３．１；実測値：１７３．２。
工程２：４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オレート
３，３－ジメチル－１－ニトロソピロリジン－２－カルボン酸（３７４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．３９０ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。炭酸カリウム（４０５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（３７１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率９７．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ１１Ｎ２Ｏ２ ＋（Ｍ）＋ ｍ／ｚの計算値＝１５５．１；実測値：１５５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．５４－４．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
工程３：１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール
４，４－ジメチル－３－オキソ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム（１００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２－トリメチルシリルフェニル）トリフルオロメタンスルホネート（２０４ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２３９ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（軽質石油エーテル／酢酸エチル＝３／１で溶出）によって精製して、１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（６６．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝１８７．１；実測値：１８７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
工程４：８－ブロモ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール
１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（６６．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（２．０ｍＬ）中溶液に、臭素（５６．６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を亜硫酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、重炭酸ナトリウムでｐＨ８にアルカリ化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（軽質石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、８－ブロモ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（４４．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率４６．８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝２６５．０，２６７．０；実測値：２６５．１，２６７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。
工程５：１，１－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール
８－ブロモ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（４４．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び酢酸カリウム（３２．５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間バブリングした。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．１ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、１，１－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］インダゾール（５０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率９６．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２６ＢＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝３１３．２；実測値：３１３．２。
工程６～工程９：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２２、工程５～工程８について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値＝４８０．２；実測値：４８０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－１－オール及び２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルインダゾール－３－イル）プロパン－２－オール
５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３－プロパ－１－エン－２－イルインダゾール（工程２、実施例１、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ２下ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液を含有する、セプタム付きの４ｍＬバイアルに、テトラヒドロフラン中１Ｍのボラン（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で１分間かけて投入した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＲＴで１日間撹拌した。反応混合物に、追加のテトラヒドロフラン中１Ｍボラン（３１０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れ、ＲＴで１日間撹拌した。反応混合物に、追加のテトラヒドロフラン中１Ｍボラン（１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れ、ＲＴで４時間撹拌した。反応混合物に、１５重量％水酸化ナトリウム溶液（８００μＬ、３ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水中３５重量％過酸化水素（５００μＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を入れ、ＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（１２ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ １０→８０％、ＤＣＭ中湿式充填）によって精製した。分離した異性体生成物を含有する画分を別々に合わせ、減圧及び加熱（～４０℃）下で濃縮し、掻き出し後に２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルインダゾール－３－イル）プロパン－１－オール（１８．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２５％）を透明な／白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２８７．０／２８９．０；実測値：２８６．９／２８８．９；Ｒｆ＝０．０４（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）
同じ反応物から、２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルインダゾール－３－イル）プロパン－２－オール（２１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率２８％）も白色の固体として単離された。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２８７．０／２８９．０；実測値：２８６．９／２８８．９；Ｒｆ＝０．１５（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルインダゾール－３－イル）プロパン－１－オールを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５０２．２；実測値５０２．０
実施例５３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルインダゾール－３－イル）プロパン－２－オールを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５０２．２；実測値５０２．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔｄｔ，Ｊ＝４．０，８．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔｔ，Ｊ＝３．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４８－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ＝３．７，１２．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５４：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５－ブロモ－３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール
５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－インダゾール（工程１、実施例１、４１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（１３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有する、セプタム付きの４ｍＬバイアルを脱気し、Ｎ２を再充填した。反応混合物に、１，４－ジオキサン（８００）μＬ）を入れ、Ｎ２を１分間注入し、水（２００μＬ）を入れ、Ｎ２を更に１分間注入した後、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に追加のシクロプロピルボロン酸（１７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１００μＬ）を入れ、Ｎ２を１分間注入して、８０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、ポリプロピレンフリットを通して濾過した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（２４ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ５→３０％、ＤＣＭ中湿式充填）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧及び加熱（～５０℃）下で濃縮し、５－ブロモ－３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－インダゾール（１１．７ｍｇ、０．０４３４８ｍｍｏｌ、収率３７．６３９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２６９．０／２７１．０；実測値：２６８．９／２７０．９
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに５－ブロモ－３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４８４．２；実測値４８４．０。
実施例５５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン
２－ブロモ－３－フルオロピリジン（５０５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．５ｍＬ）中、Ｎ２下－７８℃の溶液を含有する、セプタム付きの４ｍＬの加熱乾燥したバイアルに、ｎ－ブチルリチウム（１．９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくりと投入した（添加中に、明黄色→濃黄色が形成）。反応混合物を－７８℃で１０～１５分間撹拌し、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－プロパンアミド（４５４μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）中溶液を、２分かけて投入した。溶液を－７８℃で更に１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（４０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→１５％、ＤＣＭ中湿式充填）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧及び加熱（～５０℃）下で濃縮し、１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－２－メチル－プロパン－１－オン（１５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率３２％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１１ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：１６８．１；実測値：１６８．０。
工程２：３－イソプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－２－メチル－プロパン－１－オン（１５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ）中混合物を含有する、セプタム付きの２ｍＬマイクロ波用バイアルを、１２０℃で５．５時間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させて、粗３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率９６％）を透明／黄色の油として得て、これは白色の固体に固化した。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：１６２．１；実測値：１６２．１。
工程３：３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中、Ｎ２下の溶液を含有するセプタム付きの１００ｍＬのＲＢＦに、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２１４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＲＴで２時間かけて２度に分けて投入した。合計３時間後、反応混合物に、追加のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１時間かけて４度にわけて投入した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（２４ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→７０％、ＤＣＭ中湿式充填）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧及び加熱（～５０℃）下で濃縮し、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率７．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：１７６．１；実測値：１７６．０。
工程４：５－ブロモ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
３－イソプロピル－２－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中溶液を含有する２０ｍＬのバイアルに、ＤＣＭ中１％ｖ／ｖ臭素（１．６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を投入し、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃で１日間撹拌した。反応混合物に、追加のＤＣＭ中１％ｖ／ｖ臭素（５００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を投入し、５０℃で１日間撹拌した。粗反応混合物を、ＦＣＣ（１２ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→４０％、ＤＣＭ中湿式充填）によって直接精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２８％）を透明なフィルムとして得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２５４．０／２５６．０；実測値：２５３．９／２５５．９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに５－ブロモ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４６９．２；実測値４６９．０。
実施例５６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール
５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を含有する加熱乾燥した２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、酢酸カリウム（２１５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を投入し、セプタムキャップを圧着し、脱気し、Ｎ２を再充填（３×）した。次いで、バイアルに１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、Ｎ２を１分間注入した。反応混合物を９０℃で３．５時間マイクロ波処理した。反応混合物を、７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（３４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９４％）のジオキサン中の０．１Ｍ混合物として処理し、そのまま使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２５ＢＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：３１９．２；実測値：３１９．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－５－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の粗反応混合物を含有するセプタム付きの２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、炭酸ナトリウム（１９４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと錯体化された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（工程５、実施例２２、４１８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を投入し、Ｎ２を１分間注入した。次いで、バイアルに水（２．５ｍＬ）を入れ、Ｎ２を２分間注入し、１０秒間超音波処理し、９０℃で２時間マイクロ波処理した。合わせた混合物を酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ポリプロピレンフリットを通して真空濾過した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（４０ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ １０→４５％、ＤＣＭ中湿式充填）によって精製した。ほとんどの所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧及び加熱（～４０℃）下で濃縮し、所望の生成物（５３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率１１２％）を橙色～黄褐色の発泡体として得た。生成物は、ピナコールボラン関連副生成物を含有する可能性が高い。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５２４．３；実測値：５２４．２。
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２）Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（５３５．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１１ｍＬ）中溶液を含有するセプタム付きの２０ｍＬバイアルに、６Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を入れた（注：ガス発生）。反応混合物をＲＴで１５分間激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン及びメタノールと２回共蒸発させ、高真空及び加熱（～５０℃）下で乾燥させ、掻き出し後に、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２－Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＨＣｌ塩（４８９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率９０％）として、淡黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４２４．３；実測値：４２４．１。
工程５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンボキサミド、三塩酸塩（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００μＬ）及びトリエチルアミン（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中に含有するセプタム付きの４ｍＬバイアルに、無水酢酸（２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して過剰のＥｔ３Ｎを除去し、水及びＭｅＯＨで希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥを通して濾過し、分取ＨＰＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ ２５→３７％、湿式充填）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、純度９９．６％の（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＴＦＡ塩（３．７ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ、収率５９％）として、淡黄色の凍結乾燥物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４６６．３；実測値：４６６．２。
表６の実施例は、適切な出発材料を用いて、実施例２の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例６５：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２－Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（工程３、実施例２、７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）中溶液を含有する４ｍＬバイアルに、トリエチルアミン（９．０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に投入した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、追加のシアノ酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、ＲＴで１回更に１時間撹拌した。反応混合物を高真空下に置いて過剰のトリエチルアミンを除去した後、水及びＭｅＯＨで希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥを通して濾過し、分取ＨＰＬＣＭＳ（５μｍ １０×３ｃｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ ４２→６２％、ＭｅＯＨ＋水中湿式充填）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２－Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミドをＴＦＡ塩（５．７ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ、収率６１％）として、黄色の凍結乾燥物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５１１．２／５１３．２；実測値：５１１．１／５１３．１。
実施例６６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例６５について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４９１．３；実測値：４９１．２。
表７の実施例は、適切な出発材料を用いて、実施例７の合成に記載の手順を使用して調製した。
実施例７４：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－a（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２つのジアステレオ異性体の混合物）
工程１：１－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン
５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（実施例１の工程１に従って調製）（５８８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中、－７８℃の溶液を含有する加熱乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、２Ｍ塩化マグネシウムプロパン－２－イド（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加え、同じ温度で１５分間撹拌した。塩化アセチル（０．３５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、－７８℃で５時間撹拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで２回洗浄し、次いでＥｔＯＡｃで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＦＣＣ（４０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→２５％）を用いて精製して、１－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（２８９．５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮ２Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝２７０．９；実測値：２７０．８。
工程２：２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
１－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に０℃で含有する５０ｍＬのバイアルに、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＣＩ）（３２０μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（７３５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１．５時間撹拌させた。反応物を飽和ＮＨ４（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで２回、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＦＣＣ（２４ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→４０％）を用いて精製して、ラセミ２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（１６０．８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を黄褐色の粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ４Ｎ２Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３４０．９；実測値：３４０．８。
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２つのジアステレオ異性体の混合物）
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５５６．２；実測値５５６．０。
実施例７５：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２つのジアステレオ異性体の混合物）
工程１：２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロプロパン－２－オール
１－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（実施例７４、工程１に従って調製）（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含有する２０ｍＬのバイアルに、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（ＴＣＩ）（２００μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を氷上で加えた。反応物を０℃で３５分間撹拌した。次いで、反応物を、ＴＨＦ（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液で処理し、室温で反応させた。１時間後、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＲＴで１時間撹拌した反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＦＣＣ（１２ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０→５０％）を用いて精製して、ラセミ２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロプロパン－２－オール（６０．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率４２％）を半透明の黄色油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚの計算値＝３２３．０／３２４．９；実測値：３２２．８／３２４．８。
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２つのジアステレオ異性体の混合物）
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５３８．２；実測値５３８．０。
実施例７６－１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：ラセミ２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールのＳＦＣ分離
１．３４ｇのラセミ２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールを、以下の条件を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーで分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：１２％ＩＰＡ／ＣＯ２；圧力：１００バール；流量：６５ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎＭ；注入量：０．２ｍＬ、ＩＰＡ中５０ｍｇ／ｍＬ。５５０ｍｇのピーク１（ｔｒ＝１．８８分）及び５６０ｍｇのピーク２（ｔｒ＝２．１９分）を収集した。ピーク２の絶対（Ｓ）－配置は、Ｘ線結晶構造によって決定した（表Ｄ～Ｉに示されるデータ）。
工程２～工程６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ１）
表題化合物は、鏡像異性的に純粋な２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（ピーク１）及び他の適切な出発物質を用いて、実施例２２、工程４～工程８について記載したものと類似した手順に従って調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ４Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５６１．２；実測値：５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｑ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ－７９．９１（３．１０ Ｆ），－１２９．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１．０Ｆ）。
実施例７６－２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、鏡像異性的に純粋な２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（ピーク２）及び他の適切な出発物質を用いて、実施例２２、工程４～工程８について記載したものと類似した手順に従って調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ４Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５６１．２；実測値：５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ－７９．９１（３．１０Ｆ），－１２９．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｆ）。
表８の実施例は、適切な出発材料を用いて、実施例５６の合成において前述した適切な鈴木及びアミドカップリング手法を使用して調製した。
実施例８０：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
シアノ酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（２６７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２７２μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。０．５時間後、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２８、工程３、４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ／ヘキサン＝０～１００％で溶出する２０ｇのシリカカラムによって精製し、（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２－シアノアセチル）アミノ］－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（４１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４７７．２；実測値：４７７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，１Ｈ）
実施例８１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メトキシピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：４－ヨード－５－メトキシピリジン－２－アミン
２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシピリジン（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１．０３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、５ｍＬのマイクロ波用チューブに密封し、マイクロ波照射下で１６０℃にて一晩加熱した。反応物が冷却した後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、５０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いる４ｇのシリカカラムによって精製し、４－ヨード－５－メトキシ－ピリジン－２－アミン（１６ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ６Ｈ７ＩＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２５１．０；実測値：２５１．１。
工程２～工程９：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メトキシピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２２、工程１～工程８について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚの計算値：４６８．２；実測値：４６８．１。
実施例８２：Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚの計算値＝５３８．２；実測値：５３８．１
実施例８３：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：６－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
５－ブロモ－３－フルオロ－１－Ｎ－プロパン－２－イルベンゼン－１，２－ジアミン（工程２、実施例２２、１２３．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬバイアルに、塩酸２Ｎ（水溶液）（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、水（０．２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３７．７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと投入した。次に、反応物をＲＴで一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（４９７ｍｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を、ｐＨ＞８まで少しずつ投入した。得られた混合物をＤＣＭ ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を１００％ＤＣＭを用いる１２ｇのカラムで精製し、６－ブロモ－４－フルオロ－１－プロパン－２－イルベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、収率８６％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ１０ＢｒＦＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚの計算値＝２５８．０／２６０．０；実測値：２５７．８／２５９．８
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
［２－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミドシクロヘキサンカルボニル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］ボロン酸（工程７、実施例１、０．０８６Ｍ、０．３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－フルオロ－１－プロパン－２－イルベンゾトリアゾール（７．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下で２時間１００℃にて撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで、ａｕｔｏ－ｐｕｒｅ分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－プロパン－２－イルベンゾトリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］シクロヘキサン－１カルボキサミド（８ｍｇ、収率６３％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚの計算値＝４７３．２；実測値：４７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例８４：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：５－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
窒素下のＤＭＦ（３ｍＬ）中５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９０．８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物に２－ブロモプロパン（０．２８ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－３－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：２４０．０；実測値２４０．０。
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、５－ブロモ－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾールの代わりに５－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを用いて、実施例１、工程８について記載したものと同様の手順を使用して調製した。）。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４５５．２；実測値：４５５．１。
実施例８５：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程１：４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）－５，５－ジメチルモルホリン－３－オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、７６２ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中窒素下の撹拌溶液に、５，５－ジメチル－３－モルホリノン（１．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応物に、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（３．０２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液として添加し、１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）－５，５－ジメチルモルホリン－３－オンを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ：３４７．０；実測値：３４６．９。
工程２：４－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルモルホリン－３－オン
粗４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）－３，３－ジメチルモルホリン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（５３５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５５８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル層を濾過し、濃縮し、粗物をヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルモルホリン－３－オン（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２工程で収率１６．６％）を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ：３１７．０；実測値：３１６．９。
工程３：７－ブロモ－９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
４－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルモルホリン－３－オン（６４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（３．０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物をヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－９－フルオロ－４，４－ジメチル－１，３－ジヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール（４７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ：２９９．０；実測値：２９９．０。
工程４：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例６５について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５３９．２；実測値：５３９．１。
実施例８６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例６５について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：５２７．２；実測値：５２７．２。
実施例８７：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２２について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４７２．２；実測値：４７２．２。
実施例８８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２２について記載したものと類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚの計算値：４３８．２；実測値：４３８．２。
生物学的アッセイ
ＣＤＫ９／サイクリンＴ１酵素活性アッセイ
白色３８４ウェルの低容積マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）を用いるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して、化合物の阻害活性をインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下における、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１が触媒するペプチドのリン酸化を測定し、ＩＣ５０の決定に使用した。昆虫細胞から発現させた組換えタンパク質複合体ＣＤＫ９／サイクリンＴ１を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅから購入した。試験化合物を１ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、９用量を用いてＩＣ５０を試験した。ＣＤＫ９／サイクリンＴ１（最終１ｎＭ）、ＵＬｉｇｈｔ－４Ｅ－ＢＰ１（最終５０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｄ）、及びＡＴＰ（最終１ｍＭ）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び１ｍＭ ＴＣＥＰ）中に混合することによって、反応混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の目的化合物を、ディスペンサー（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）による３倍連続希釈で各ウェルに添加して、９．９μＬの反応混合物にした。室温で２０分のプレインキュベーション後、０．１μＬのＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を添加して、反応を開始した。３７℃で４５分間のインキュベーション後、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ ＣＲ９７－１００Ｃ）、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｄ）、ＥＤＴＡからなるクエンチ用緩衝液を２μＬ加えることによって反応を停止し、暗所にて更に６０分間室温でインキュベートした。反応シグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）によって測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ヒル勾配を用いて標準的な４つのパラメータにデータを当てはめることによって決定した。表Ｂ（ＣＤＫ９＿Ｔ１）を参照されたい。
ＣＤＫ２／サイクリンＡ２酵素活性アッセイ
白色３８４ウェルの低容積マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）を用いるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して、化合物の阻害活性をインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下における、ＣＤＫ２／サイクリンＡ２が触媒するペプチドのリン酸化を測定し、ＩＣ５０の決定に使用した。昆虫細胞から発現させた組換えタンパク質複合体ＣＤＫ２／サイクリンＡ２を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅから購入した。試験化合物を１ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、９用量を用いてＩＣ５０を試験した。ＣＤＫ２／サイクリンＡ２（最終１ｎＭ）、ＵＬｉｇｈｔ－４Ｅ－ＢＰ１（最終５０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｄ）、及びＡＴＰ（最終１ｍＭ）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び１ｍＭ ＴＣＥＰ）中に混合することによって、反応混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の目的化合物を、ディスペンサー（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）による３倍連続希釈で各ウェルに添加して、９．９μＬの反応混合物にした。室温で２０分のプレインキュベーション後、０．１μＬのＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を添加して、反応を開始した。３７℃で４５分間のインキュベーション後、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ ＣＲ９７－１００Ｃ）、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｄ）、ＥＤＴＡからなるクエンチ用緩衝液を２μＬ加えることによって反応を停止し、暗所にて更に６０分間室温でインキュベートした。反応シグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）によって測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ヒル勾配を用いて標準的な４つのパラメータにデータを当てはめることによって決定した。表Ｂ（ＣＤＫ２＿Ａ２）を参照されたい。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素活性アッセイ
白色３８４ウェルの低容積マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）を用いるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して、化合物の阻害活性をインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下における、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１が触媒するペプチドのリン酸化を測定し、ＩＣ５０の決定に使用した。昆虫細胞から発現させた組換えタンパク質複合体ＣＤＫ４／サイクリンＤ１を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅから購入した。試験化合物を１ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、９用量を用いてＩＣ５０を試験した。ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（最終１ｎＭ）、ＵＬｉｇｈｔ－４Ｅ－ＢＰ１（最終１００ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｄ）、及びＡＴＰ（最終２ｍＭ）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び１ｍＭ ＴＣＥＰ）中に混合することによって、反応混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の目的化合物を、ディスペンサー（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）による３倍連続希釈で各ウェルに添加して、９．９μＬの反応混合物にした。室温で２０分のプレインキュベーション後、０．１μＬのＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を添加して、反応を開始した。３７℃で４５分間のインキュベーション後、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ ＣＲ９７－１００Ｃ）、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｄ）、ＥＤＴＡからなるクエンチ用緩衝液を２μＬ加えることによって反応を停止し、暗所にて更に６０分間室温でインキュベートした。反応シグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）によって測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ヒル勾配を用いて標準的な４つのパラメータにデータを当てはめることによって決定した。表Ｂ（ＣＤＫ４＿Ｄ１）を参照されたい。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）の手順（増殖）
調製したＨ９２９細胞（細胞：トリパンブルー（＃１４５００１３、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を１：１）の１０μＬのアリコートを、細胞カウント用スライド（＃１４５－００１１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上に分注し、細胞カウンター（ＴＣ２０、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して細胞密度及び細胞生存率を得る。適切な量の再懸濁した細胞を培養フラスコから除去して、１０μＬ／ウェルで細胞４０００個／ウェルとなるようにする。Ｈ９２９細胞を５０ｍＬのコニカル管（＃４３０２９０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。卓上遠心分離機（ＳＰＩＮＣＨＲＯＮ１５、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、１０００ｒｐｍで５分間遠沈する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、１０％ＦＢＳ（Ｆ２４２２－５００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）、ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）（＃２５－０００－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｍ）（＃２５－０６０－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、及びグルコース（２００ｇ／Ｌ）（Ａ２４９４０－０１、Ｇｉｂｃｏ）を含む改良ＲＰＭＩ１６４０（＃１０－０４０－ＣＶ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養培地に再懸濁し、４００，０００個／ｍＬの細胞密度にする。ウェル当たり１０μＬの再懸濁したＨ９２９細胞を、クリーンベンチ内のＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（＃５８４０３１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の標準カセット（＃５０９５０３７２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３８４ウェルの低容積ＴＣ処理プレート（＃７８４０８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）内に分注する。デジタル液体ディスペンサー（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物をプレート上に分注する。プレートを加湿組織培養インキュベーター内で３７℃にて２４時間インキュベートする。１０μＬの調製したＣｅｌｌＴｉＴｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）検出緩衝液（Ｇ７５７０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｃｏｍｂｉ ｍｕｌｔｉ ｄｒｏｐ上の小型チューブカセット（＃２４０７３２９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、ＲＴで３０～６０分間インキュベートする。３８４ウェル発光モードを使用するマイクロプレートリーダー（ＰｈｅｒａＳｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いてプレートを読み取る。表Ｂ（増殖＿ＣＴＧ＿Ｈ９２９）を参照されたい。
表Ｂに示すように、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいずれかの式を有し、式中、ピリジン環上のＲ２がＭｅである化合物は、驚くべきことかつ予想外に、Ｒ２がＣｌ又はＨである対応する化合物と比較して、ＣＤＫ４などの他のＣＤＫよりもＣＤＫ９に対する選択性を改善することが示された。ＣＤＫ４よりもＣＤＫ９に対する驚くべきかつ予想外の選択性を示す化合物のいくつかの例を表Ｃに示す。
Ｘ線結晶構造解析
実施例７６－２に示すように、実施例７６－２の調製のための前駆体としてピーク２を使用した。実施例７６－２の調製のためピーク２の絶対（Ｓ）－配置をＸ線結晶構造解析によって決定し、（Ｓ）－配置の表示は
の化合物に示されるように例示できる。Ｘ線結晶構造解析のための結晶データ及びパラメータの詳細は、表Ｄ～Ｉに示されるとおりである。

Claims (20)

  1. 化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記化合物は、
    の式を有し、
    式中、
    Ｒ２は、Ｍｅ又はＯＭｅであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦであり、
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、イソプロピル、－ＣＦ３（ＣＨ）ＣＨ３、－Ｃ３～６シクロアルキル、又は－ＣＨ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）であり、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１３又はＣＮであり、
    Ｒ１３は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ４は、Ｈ、又はＣ１～３アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  3. Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されたＲｂ置換基で任意に置換された、５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  5. Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と共に、１又は２個のＲｂ置換基で任意に置換された、任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. 前記１又は２個のＲｂ置換基は、Ｃ１～４アルキルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. 前記化合物は、
    の式を有し、Ｒ１３は、Ｈ、又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. 前記化合物は、
    の式を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  9. 化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記化合物は、
    の式を有し、
    式中、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、又はＭｅであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、又はＦであり、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、ＮＨＣＯＲ１４であり、
    Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. 前記化合物は、
    の式を有し、
    式中、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、又はＣ１～３ハロアルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、又は任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキル－又は（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. 前記化合物は、
    の式を有する、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. 化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記化合物は、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－［（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アミノ］－シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－（チアゾール－４－イル）アセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミド－シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］－３－（メタンスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－インダゾール－５－イル）－２－ピリジル］カルバモイル］シクロヘキシル］モルホリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－シクロヘキシル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－メチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３，３－ジメチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－エチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－［５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－７－イル）－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシブタンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロペンタン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（５－フルオロ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７’－フルオロ－２’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－５’－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピルベンゾ［ｃ］イソチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－プロピオンアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－イソブチルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－（ジメチルアミノ）アセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－ヒドロキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－メチルウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）モルホリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－［４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－ベンズイミダゾール－５－イル）－５－メチル－２－ピリジル］－３－［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキサミド、
    ３－シアノ－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール－８－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２－メトキシニコチンアミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－６－メチルニコチンアミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－メトキシアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２－メトキシニコチンアミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）モルホリン－４－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－エチルウレイド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）アゼチジン－１－カルボキサミド、
    メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
    テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
    （１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ１）、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｐ２）、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－メトキシピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－（２－シアノアセタミド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－シアノアセタミド）－Ｎ－（４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（５－クロロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセタミド－Ｎ－（４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドからなる群から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物が、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率の化合物の１つの鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. ＣＤＫ酵素を阻害するための医薬であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は請求項１３～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬。
  16. 前記ＣＤＫ酵素がＣＤＫ９である、請求項１５に記載の医薬。
  17. 被験者又はそれを必要とする被験者における異常なＣＤＫ活性に関連する疾患又は障害を治療するための医薬であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は請求項１３～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬。
  18. 異常なＣＤＫ活性に関連する前記疾患又は障害が、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である、請求項１７に記載の医薬。
  19. 被験者又はそれを必要とする被験者における癌を治療するための医薬であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は請求項１３～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬。
  20. 前記癌が、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓癌である、請求項１９に記載の医薬。
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