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JP7768880B2 - Ｅｚｈ２を阻害するためのキノリン化合物および組成物 - Google Patents
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JP7768880B2 - Ｅｚｈ２を阻害するためのキノリン化合物および組成物 - Google Patents

Ｅｚｈ２を阻害するためのキノリン化合物および組成物

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Description

本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはそれらの組合せを阻害するための、化合物、組成物および方法に関する。
ヒストンにおける部位特異的リジンメチル化は、多くの基本的な生物学的プロセスを制御および媒介する際の重要な後成的機構の１つである。ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、標的遺伝子のゲノム領域においてヒストンＨ３リジン２７（Ｈ３Ｋ２７）をメチル化し、それにより、遺伝子転写を抑制する。ＰＲＣ２は、ＳＵＺ１２（ｚｅｓｔｅ１２のサプレッサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉の発達）および触媒サブユニットＥＺＨ１またはＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ１／２のエンハンサー）を含む最低限３つのコアサブユニットを必要とする。ＥＺＨ１およびＥＺＨ２は、ホモログタンパク質であり、いずれもＰＲＣ２にそれぞれ統合され得るが、異なる組織および時間的分布を持つ。ＰＲＣ２において、ＥＺＨ２は、補因子Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と直接結合し、メチル基をヒストンＨ３Ｋ２７部位に移動させて、モノ、ジおよびトリメチル化リジン（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３）を形成することができ、これにより、遺伝子転写を抑制する。ＰＲＣ２－ＥＺＨ２は、ＰＲＣ２－ＥＺＨ１よりも高い活性を有し、これは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１および一部のＨ３Ｋ２７ｍｅ２の形成を主に触媒する。ＥＥＤは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２／３と結合し、ＰＲＣ２の酵素活性をアロステリックに活性化して、抑制マークの広がりを促進し得る。
ＥＺＨ２は、発達および成体組織の恒常性において重大な機能を果たし、多くの疾患と密接に関連している。ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２およびＥＥＤは、乳がん、前立腺がんおよび肝細胞癌を含むがこれらに限定されない多くのがんにおいて過剰発現される。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の増大につながるＥＺＨ２活性化突然変異は、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ＦＬ（濾胞性リンパ腫）、黒色腫および副甲状腺腺癌患者において同定されてきた。補因子ＳＡＭと競合するまたはＤＬＢＣＬにおいてＥＥＤと直接結合する化合物によるＰＲＣ２メチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、高いＨ３Ｋ２７ｍｅ３状態を逆転させ、標的遺伝子の発現を再活性化し、腫瘍成長／増殖を阻害する。さらに、ＥＺＨ２阻害剤は、腫瘍細胞におけるＴｈ１ケモカインの抑制を解放し、卵巣および結腸直腸がんにおけるＴ細胞浸潤を強化することができる。
したがって、ＥＺＨ２は、ＤＬＢＣＬおよび他のがんのための薬理学的標的を提供する。加えて、ＥＺＨ２は、自己免疫疾患および他の障害においても重要な役割を果たす。まとめると、ＥＺＨ２の活性を阻害する小分子の必要性が高い。
本発明は、ＥＺＨ２を阻害する化合物；ならびに、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するための組成物および方法を提供する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１～２個のヒドロキシルで置換された－Ｃ２～Ｃ４アルコキシ；
－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５；
－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５；
－（ＣＲ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＲ２）ｎＮＲ１１（ＣＲ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５；
－（ＣＲ２）ｎＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－（ＣＲ２）ｎＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＣＲ２）－Ｒ１５；
－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１；
－（ＣＲ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＲ２）ｎＮＲ１１（ＣＲ２）ｎＲ１５；
－（ＣＲ２）ｎＯＲ１５、－（ＣＲ２）ｎＲ１５；
、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたは－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－シアノＣ１～Ｃ４アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ４アルコキシで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、
、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキル（heterocycoalkyl）であり；Ｒ１５の前記－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されており；
Ｒ１６は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンから選択される置換基であり；
各Ｒは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
各ｎは、０、１および２から独立して選択される］
を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上の治療活性剤と組み合わせて、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するために使用され得る。
本発明は、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するための、組成物および方法を提供する。
定義
本明細書を解釈する目的のために、下記の定義が当てはまるものとし、適切な場合にはいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含むこととし、逆も然りである。
本明細書において使用される場合、用語「－Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「－Ｃ１～６アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含有せず、１から６個までの炭素原子を有し、単結合によって分子の残りと結合している、直鎖状または分枝状炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「－Ｃ１～Ｃ４アルキル」または「－Ｃ１～４アルキル」は、それに応じて解釈されることになる。－Ｃ１～Ｃ６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチルおよび１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）を含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」は、式－ＯＲａ［式中、Ｒａは、概して上記で定義した通りのＣ１～４アルキルラジカルである］のラジカルを指す。Ｃ１～６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシを含むがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式環系を指す。縮合二環式または架橋多環式環系の非限定的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびアダマンタニルを含む。本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、少なくとも３個かつ最大でも６個の炭素原子を有する飽和単環式基を指す。そのような「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
本明細書において使用される場合、用語「－ヒドロキシＣ１～４アルキレン」は、上記で定義した通りの－Ｃ１～４アルキルラジカルを指し、Ｃ１～４アルキルラジカルの水素原子の１個は、ＯＨによって置きかえられている。ヒドロキシＣ１～４アルキルの例は、エタン－１－オルイル（olyl）、２－メチルプロパン－１－オルイル、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピルおよび３－ヒドロキシ－プロピルを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「－シアノＣ１～４アルキレン」は、上記で定義した通りの－Ｃ１～４アルキルラジカルであって、－Ｃ１～４アルキルラジカルの水素原子の１個は、ＣＮによって置きかえられているものを指す。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素と連結しているハロアルキルを指し、これは、－Ｏ－Ｒ’としても表され得、Ｒ’は、ハロアルキル基を表す。「Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ハロアルコキシ基を含むことが意図されている。ハロアルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタクロロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシおよびジクロロプロポキシを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素および硫黄から個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、安定な４～７員の非芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。用語「５～６員のヘテロシクリル」は、それに応じて解釈されることになる。ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリルＣ０～６アルキル」は、単結合によってまたは上記で定義した通りのＣ１～６アルキルラジカルによって分子の残りと結合している、上記で定義した通りのヘテロ環式環を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、５～９員の芳香族単環式または縮合環ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。用語「５～６員のヘテロアリール」は、それに応じて解釈されることになる。５～６員の単環式ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルを含むがこれらに限定されない。縮合ヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル等の９員のヘテロアリール；２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジネイル（pyridineyl）；１Ｈ－インダゾリルおよび１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾリルを含むがこれらに限定されない。
「ＥＺＨ２」は、Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサーを指す。
「ＰＲＣ２」は、ポリコーム抑制複合体２を指す。
用語「ＰＲＣ２媒介性疾患または状態」は、ＰＲＣ２によって直接的にまたは間接的に調節される疾患または状態を指す。これは、ＥＺＨ２によって直接的にまたは間接的に調節されるあらゆる疾患または状態を含むがこれらに限定されない。
用語「Ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態」または用語「ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態」は、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２、またはＥＺＨ２およびＰＲＣ２によって直接的にまたは間接的に調節される疾患または状態を指す。
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラットおよびマウスを指す。ある特定の実施形態において、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状または障害または疾患の低減または抑止、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患もしくは障害を「処置する」、「処置すること」またはその「処置」という用語は、疾患または障害を緩和するまたは寛解させること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を減速させるまたは停止させること）、あるいは、患者に識別できない場合があるものを含む、該疾患または障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメーターまたはバイオマーカーを緩和するまたは寛解させることを指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患もしくは障害を「予防する」、「予防すること」またはその「予防」という用語は、疾患または障害の防護的処置、あるいは疾患または障害の発症または進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用される場合、対象は、そのような対象が、そのような処置から、生物学的に、医学的にまたはクオリティオブライフにおいて利益を得るであろう場合、処置「を必要とする」。
本明細書において使用される場合、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を引き出す、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患進行を減速させるもしくは遅延させる、または疾患を予防する等であろう、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される場合、用語「医薬組成物」は、経口または非経口投与に好適な形態で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒にした、本発明の化合物または薬学的に許容される塩その塩を指す。
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製または使用において有用な物質を指し、例えば、当業者には公知であろう通り、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070を参照）。
本明細書において使用される場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および本発明の文脈において（とりわけ請求項の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包括すると解釈されるべきである。
好ましい実施形態の記載
本発明は、ＥＺＨ２を阻害する化合物；ならびに、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される状態を処置するまたは予防するための組成物および方法を提供する。
本発明の種々の列挙される実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態において指定される特色は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の指定される特色と組み合わせてよい。
実施形態１． 上述した通りの、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２． 式（Ｉ－１）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態３． 式（Ｉ－２）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｙ、Ｒ２およびＲ１０は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態４． 式（Ｉ－３）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｙ、Ｒ２およびＲ１０は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態５． 式（Ｉ－４）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、ＹおよびＲ２は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態６． 式（Ｉ－５）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、ＹおよびＲ２は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態７． 式（Ｉ－６）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ２は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態８． 式（Ｉ－７）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ２は、式（１）で定義されている通りである］。
実施形態９． Ｒ２が、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、トリアゾリル、
である、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１０． Ｒ２が、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５または－（ＣＲ１３Ｒ１４）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５である、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１１． Ｒ１５が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；前記４から６員のヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されている、実施形態１０に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１２． Ｒ１５が、
である、実施形態１０もしくは１１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。特定の実施形態において、Ｒ１５は、
である。
実施形態１３． ｍが、１であり；Ｒ１６が、－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１２に従う化合物。
実施形態１４． Ｒ２が、
である、実施形態１～１３のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１５． 式（ＩＩ）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１５は、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されている］。
実施形態１６． 式（ＩＩ－１）を有する、実施形態１５に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１７． 式（ＩＩ－２）を有する、実施形態１５に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１８． 式（ＩＩ－３）を有する、実施形態１５に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１９． Ｒ１５が、アゼチジニルまたはオキセタニルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンで置換されている、実施形態１５～１８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２０． Ｒ１５が、
である、実施形態１９に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。特定の実施形態において、Ｒ１５は、
である。
実施形態２１． ｍが、１であり；Ｒ１６が、－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態２０に従う化合物。
実施形態２２．
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－シアノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；および
２－（６－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
から選択される、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２３．
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－シアノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；および
２－（６－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
から選択される、実施形態１に従う化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２４． ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、実施形態１に従う化合物；またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２５． ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、実施形態２４に従う化合物；またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２６． ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、実施形態１に従う化合物；またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２７． （Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドもしくは（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、実施形態２６に従う化合物；またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２８． ２－（６－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、実施形態１に従う化合物；またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２９． ２－（６－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、実施形態２５に従う化合物；またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態３０． 実施形態１～２９のいずれか１つに従う化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態３１． 実施形態１～２９のいずれか１つに従う化合物と、１つ以上の追加の治療活性剤とを含む、組合せ物。
実施形態３２． 前記１つ以上の追加の治療活性剤が、抗がん剤、鎮痛薬、抗炎症剤、免疫調節剤、またはそれらの組合せである、実施形態３１に従う組合せ物。
実施形態３３． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態を処置する際に使用するための、第２の治療剤と任意に組み合わせた、実施形態１～２９のいずれか１つに従う化合物。
実施形態３４． 前記第２の治療剤が、抗がん剤、鎮痛薬、抗炎症剤またはそれらの組合せである、実施形態３３に従う化合物。
実施形態３５． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態のための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか１つに従う化合物の、第２の治療剤と任意に組み合わせた、使用。
実施形態３６． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１～２９のいずれか１つに従う化合物を、第２の治療剤と任意に組み合わせて投与し、それにより、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される前記疾患または状態を処置するステップを含む、方法。
実施形態３７． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るまたは処置可能である疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１～２９のいずれか１つに従う化合物を、第２の治療剤と任意に組み合わせて投与し、それにより、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るまたは処置可能である前記疾患または状態を処置するステップを含む、方法。
実施形態３８． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される前記疾患もしくは状態、またはＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るもしくは処置可能である前記疾患もしくは状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫である、実施形態３５に従う化合物の使用、または実施形態３６もしくは３７に従う方法。
実施形態３９． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される前記疾患もしくは状態、またはＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るもしくは処置可能である前記疾患もしくは状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍および肝細胞癌である、実施形態３５に従う化合物の使用、または実施形態３６もしくは３７に従う方法。
実施形態４０． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＨＺ２／ＰＲＣ２を阻害するための方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物を投与し、それにより、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２を阻害するステップを含む、方法。
別段の定めがない限り、用語「本発明の化合物（単数または複数）」は、式（Ｉ）、その下位式の化合物、ならびに例示される化合物およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分を指す。「本発明の化合物」は、そのような化合物のＮ－オキシド誘導体をさらに含む。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、考えられる立体異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物等の立体異性体混合物として、存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー（diasteriomeric）混合物および光学的に純粋な形態を含むすべてのそのような考えられる立体異性体を含むようになっている。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。不飽和二重結合を持つ原子における置換基は、可能ならば、シス－（Ｚ）－またはトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－または（Ｓ）－配置で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
したがって、本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、考えられる立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つ、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物としての形態であることができる。
立体異性体の任意の得られた混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
本発明の化合物のまたは中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割することができ、光学的に活性な酸または塩基を用い、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させて取得される。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー－１０－スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、それらの光学対掌体に分割することができる。本発明のラセミ化合物またはラセミ中間体は、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
本明細書において記される任意の式は、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられていることを除き、本明細書において記される式によって描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体は、例えば、水素の同位体を含む。
さらに、ある特定の同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）の組み込みは、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減または治療指数もしくは忍容性における改善を生じさせ得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）またはその下位式の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載したものと同じ様式で、任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例は、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。したがって、本発明は、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃ等の非放射性同位体がその中に存在するものを含む、前述の同位体のいずれかの１つ以上を組み込んだ化合物を含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例を挙げると、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線処置において、有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい。式（Ｉ）またはその下位式の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または、付随する実施例に記載されているものに類似のプロセスによって、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。
本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として、いずれかで取得される。本明細書において使用される場合、用語「塩（単数または複数）」は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に（pharmaceutical）許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には、生物学的にも別様にも望ましくないものでない塩を指す。多くの事例において、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在のおかげで、酸および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ族までの金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に好適な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態で提供する。
薬理学および有用性
一態様において、本発明は、療法のために、特に、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するために有用な、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せの阻害によって利益を得るまたは処置可能である疾患または状態を処置するための；および、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せの阻害によって処置可能である疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
ＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される、またはＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るもしくは処置可能である、疾患または状態の例は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫を含むがこれらに限定されない。
医薬組成物、投薬量および投与
別の態様において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるもの等の少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮または局所投与による）および経直腸投与等の特定の投与ルートのために製剤化され得る。局所投与は、吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）で、または液体形態（限定されないが、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で構成されていてよい。錠剤は、当技術分野において公知の方法に従って、フィルムコーティングされているかまたは腸溶コーティングされているかのいずれかであってよい。典型的には、医薬組成物は、活性原料を、以下の１つ以上と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤ではまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望ならば、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味剤。
別の態様において、本発明の化合物は、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、免疫調節剤およびそれらの組合せ等の、他の治療剤と組み合わせられる。
一実施形態において、他の治療剤は、抗がん剤または化学療法剤である。組合せ療法における使用を検討されている一般的な化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン（Cosmegan））、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（tezacitibine）、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを用いるポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を含む。
本発明の化合物と組み合わせるための、特に興味深い抗がん剤は、以下のものを含む：
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（Chen, S. et al., Nat Cell Biol., 12(11):1108-14 (2010); Zeng, X. et al., Cell Cycle, 10(4):579-83 (2011)）アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（Ｂ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：（Wu, Z. et al., Cell Death Differ., 18(11):1771-9 (2011)）７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３Ｒ）－３－ピペリジニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホリニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）ウレア（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２－４５－２）；スルフォラファン（ＣＡＳ４４７８－９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７－０６－２）；ならびにＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）およびＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；ならびに（αＲ）－α－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ－０４７７７３６）。
タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＡＫＴ阻害剤：（Rojanasakul, Y., Cell Cycle, 12(2):202-3 (2013)；Chen B. et al., Cell Cycle, 12(1):112-21 (2013))）８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（ＭＫ－２２０６、ＣＡＳ１０３２３４９－９３－１）；ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）；４－ドデシル－Ｎ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ－４２７、ＣＡＳ１１９１９５１－５７－１）；４－［２－（４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－１－エチル－７－［（３Ｓ）－３－ピペリジニルメトキシ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－３－ブチン－２－オール（ＧＳＫ６９０６９３、ＣＡＳ９３７１７４－７６－０）；８－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－６－オン（パロミド５２９、Ｐ５２９またはＳＧ－００５２９）；トリシリビン（Tricirbine）（６－アミノ－４－メチル－８－（β－Ｄ－リボフラノシル）－４Ｈ，８Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｄｅ］ピリミド［４，５－ｃ］ピリダジン）；（αＳ）－α－［［［５－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－ピリジニル］オキシ］メチル］－ベンゼンエタンアミン（Ａ６７４５６３、ＣＡＳ５５２３２５－７３－２）；４－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－ピペリジンアミン（ＣＣＴ１２８９３０、ＣＡＳ８８５４９９－６１－６）；４－（４－クロロフェニル）－４－［４－（１Ｈピラゾール－４－イル）フェニル］－ピペリジン（ＡＴ７８６７、ＣＡＳ８５７５３１－００－１）；およびアルケキシン（Archexin）（ＲＸ－０２０１、ＣＡＳ６６３２３２－２７－７）。
Ｃ－ＲＡＦ阻害剤：（Chang, C. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011)）ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［３－［（４－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－４－メチルフェニル］－ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ２０８２６０－２９－１）；および３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－［３－［（３，４－ジヒドロ－３－メチル－４－オキソ－６－キナゾリニル）アミノ］－４－メチルフェニル］－ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ１００７８７１－８４－２）。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：（Gonzalez, M. et al., Cancer Res., 71(6): 2360-2370 (2011)）４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、国際公開第０９／０３６０８２号および同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されており、ダクトリシブとしても公知である）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されており、ブパリシブとしても公知である）；トザセルチブ（ＶＸ６８０またはＭＫ－０４５７、ＣＡＳ６３９０８９－５４－６）；（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ９５８８５２－０１－２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）－５－（アセチルオキシ）－１－［（ジ－２－プロペニルアミノ）メチレン］－４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１１－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）－４ａ，６ａ－ジメチル－シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２－ｃ］ピラン－２，７，１０（１Ｈ）－トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ５０２６３２－６６－８）；８－フェニル－２－（モルホリン－４－イル）－クロメン－４－オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ１５４４４７－３６－６）；２－アミノ－８－エチル－４－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＳＡＲ２４５４０９またはＸＬ７６５）；１，３－ジヒドロ－８－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－３－メチル－１－［４－（１－ピペラジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン、（２Ｚ）－２－ブタンジオエート（１：１）（ＢＧＴ２２６）；５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２－アミノ－Ｎ－［３－［Ｎ－［３－［（２－クロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン－２－イル］スルファモイル］フェニル］－２－メチルプロパンアミド（ＳＡＲ２４５４０８またはＸＬ１４７）；および（Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボン酸２－アミド１－（｛４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）－ピリジン－４－イル］－チアゾール－２－イル｝－アミド）（ＢＹＬ７１９）。
ＢＣＬ－２阻害剤：（Beguelin, W. et al., Cancer Cell, 23(5):677-92(2013)）４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３としても公知であり、国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（－）ＢＬ－１９３）；オバトクラックス；エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）；４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ８５２８０８－０４－９）；およびナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、ＣＡＳ９２３５６４－５１－６）。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：（Chang, C. J. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011)）ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても公知であり、Ｃａｓ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ１４２８８６としても公知であり、国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；ビニメチニブ（Benimetinib）（６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニルアミノ）－７－フルオロ－３－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２－ヒドロキシエトキシ（hydroxyethyoxy））－アミド、ＭＥＫ１６２としても公知であり、ＣＡＳ１０７３６６６－７０－２、国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０またはＰＤ１８４３５２としても公知であり、国際公開第ＷＯ２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても公知であり、国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても公知であり、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても公知であり、国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても公知であり、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＰＤ９８０５９としても公知である）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ１０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ１２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ１２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ８３３０）；および３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５またはＲｏ４９８７６５５）。
アロマターゼ阻害剤：（Pathiraja, T. et al., Sci. Transl. Med., 6(229):229 ra41 (2014)）エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：（Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)）エトポシド（ＶＰ－１６およびリン酸エトポシド、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；テニポシド（ＶＭ－２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；およびタフルポシド。
ＳＲＣ阻害剤：（Hebbard, L., Oncogene, 30(3):301-12 (2011)）ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０、ＣＡＳ３７９２３１－０４－６）；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６、ＣＡＳ３８０８４３－７５－４）；５－［４－［２－（４－モルホリニル）エトキシ］フェニル］－Ｎ－（フェニルメチル）－２－ピリジンアセトアミド（ＫＸ２－３９１、ＣＡＳ８９７０１６－８２－９）；および４－（２－クロロ－５－メトキシアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＭ４７５２７１、ＣＡＳ４７６１５９－９８－５）。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：（Yamaguchi, J. et al., Cancer Sci., 101(2):355-62 (2010)）ボリノスタット（Voninostat）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Treichostatin）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（スベロイル（syberoyl）－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２）；環状［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣトキシン）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－環状（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－フェニル酪酸塩；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（Mylproin）（バルプロ酸）；エンチノスタット（－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；およびデプデシン（４，５：８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド－ウンデカ－１，６－ジエニトール）。
抗腫瘍抗生物質：（Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)）ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン（dauorubicin）塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデスアセチルラビドマイシン。
脱メチル化剤：（Musch, T. et al., PLoS One, (5):e10726 (2010)）５－アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
抗エストロゲン物質：（Bhan, A. et al., J Mol Biol., S0022-2836(14)00373-8 (2014)）タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））。
本発明の化合物と組み合わせるための、特に興味深い免疫調節剤は、共刺激分子の活性化剤もしくは免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３またはＣＴＬＡ４の１つ以上の阻害剤）またはそれらの任意の組合せの１つ以上を含む。
ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、共刺激分子の活性化剤である。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト性抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または可溶性融合）から選択される。
ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態において、免疫調節剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３もしくはＣＴＬＡ４、またはそれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」または「阻害剤」は、所与の分子、例えば免疫チェックポイント阻害剤の、ある特定のパラメーター、例えば活性における、低減を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上の活性、例えばＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１活性の阻害が、この用語によって含まれる。故に、阻害は１００％である必要はない。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）またはその下位式の化合物）または薬学的に許容されるその塩を、単独でまたは他の抗がん剤と一緒にのいずれかでヒトまたは動物対象への投与に好適な薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
組合せ療法において、組成物は、組合せ治療薬として一緒にまたは別個の組成物としてのいずれかで製剤化されることになる。本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてよい。コード番号、一般名または商標名によって同定される治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えば国際特許（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の治療剤は、上記で引用した文書におけるもの等、当技術分野に記載される通りに調製および投与され得る。
任意に、医薬組成物は、上述した通りの薬学的に許容される担体を含み得る。本発明の医薬組成物または組合せ物は、例えば、約５０～７０ｋｇの対象について、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性原料の単位投薬量であってよい。
別の態様において、本発明は、がん等の細胞増殖性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、単独でまたは他の抗がん剤と組み合わせてのいずれかで、投与するステップを含む、方法を提供する。組合せ療法において、本発明の化合物および他の抗がん剤は、同時に、同時発生的にまたは具体的な時間制限を設けず順次にのいずれかで投与されてよく、そのような投与は、患者の体内において治療有効レベルの２つの化合物を提供する。その上、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの事例において）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の順次投与中に、まとめて組合せ療法とされ得る。
一実施形態において、本発明の化合物および他の抗がん剤は、概して、注入によってまたは経口的に、任意の順序で順次に投与される。投薬レジメンは、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイルおよび個々の薬物の耐性、ならびに組合せ物を投与する担当医および開業医に周知である他の基準に応じて変動し得る。本発明の化合物および他の抗がん剤は、処置に使用されている特定のサイクルに応じて、互いに数分以内に、数時間、数日、またはさらには数週間空けて、投与され得る。加えて、サイクルは、処置サイクル中に１つの薬物の他のものよりも頻繁なおよび薬物の投与ごとに異なる用量での投与を含み得る。
また別の態様において、本発明の化合物は、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、およびそれらの組合せと組み合わせられてよい。
一部の事例において、患者は、投与の最中または後に、本発明の化合物および／または他の抗がん剤に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、アレルギー反応のリスクを最小化するために、抗アレルギー剤が投与され得る。好適な抗アレルギー剤は、コルチコステロイド、例を挙げると、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知である；例えば、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標））、プレドニゾロン（例えば、ＤＥＬＴＡ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）およびＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニソン（例えば、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）およびＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知である；例えば、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）およびＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））；抗ヒスタミン薬、例を挙げると、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジンおよびシプロヘプタジン；ならびに気管支拡張薬、例を挙げると、ベータ－アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））およびテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））を含む。
他の事例において、患者は、本発明の化合物および／または他の抗がん剤の投与の際中および後に悪心を経験し得る。したがって、悪心（上腹部）および嘔吐を予防するのに制吐薬が投与され得る。好適な制吐薬は、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標））、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、およびそれらの組合せを含む。
さらに他の事例において、処置期間中に経験される疼痛を緩和するための薬剤が、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）等の一般的な店頭で買える鎮痛薬が多くの場合使用される。オピオイド鎮痛薬、例を挙げると、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）またはＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）またはＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））も、中等度または重度の疼痛に有用である。
さらに、細胞保護剤（例を挙げると、神経保護薬、フリーラジカルスカベンジャー、心保護剤、アントラサイクリン溢出中和剤、栄養素等）が、正常細胞を処置毒性から保護するためおよび臓器毒性を限定するための補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤は、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）またはＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）を含む。
また別の態様において、本発明の化合物は、公知の治療プロセスと組み合わせて、例えば、ホルモンの投与とともにまたは放射線療法中に使用され得る。ある特定の事例において、本発明の化合物は、とりわけ放射線治療に対して乏しい感受性を呈する腫瘍の処置のための、放射線増感剤として使用され得る。
また別の態様において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物と、上述した通りの別の治療剤とを含む、キットを提供する。代表的なキットは、（ａ）式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物または薬学的に許容されるその塩；ならびに（ｂ）少なくとも１つの他の治療剤、例えば上記で指し示されている通りのものを含み、それにより、そのようなキットは、投与指示書を含む添付文書または他のラベル表示をさらに含み得る。本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口を投与するため、２つ以上の別個の医薬組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または、別個の組成物を互いに対して滴定するために使用されてよく、少なくとも１つの医薬組成物は、式（Ｉ）またはその下位式の化合物を含む。
本発明の化合物を作製するためのプロセス
本発明の化合物は、後述する方法を使用して、または有機合成の当業者には分かるようにそれに対する変形形態によって、調製することができる。キラル中心を保有する式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を使用することによって、または分離クロマトグラフィー、再結晶もしくは当技術分野において周知である他の分離技術によって、実質的に光学的に純粋に作製され得る。
スキーム１において描写される通り、式（Ｉ）の化合物は、適切に置換された２－ハロ置換ピリミジンまたはピリジンによる対応するアミン（ＩＮＴ－１）の置換反応から調製され得る。
スキーム２において描写される通り、アミンＩＮＴ－１の適切なピリジンまたはピリミジンハライドとの反応により、対応するハロ中間体ＩＮＴ－２を得る。ハロ中間体ＩＮＴ－２の適切な臭化物とのその後のカップリングにより、エステル中間体ＩＮＴ－３を得、これを酸性または塩基性条件下で酸中間体ＩＮＴ－４に加水分解することができる。式（Ｉ）の化合物は、酸中間体ＩＮＴ－４を適切に置換されたアミンとカップリングすることによって調製され得る。
スキーム３において描写される通り、２－クロロ－５－ヨードピリミジン／ピリジンの対応するブロモアセテートとの根岸カップリング、およびその後のアルキル化により、中間体ＩＮＴ－５を得る。ＩＮＴ－５の加水分解および対応するアミンとのカップリングにより、対応するクロロ－ピリミジンまたはピリジンアミド中間体ＩＮＴ－６を得る。式（ＩＩ）の化合物は、適切に置換されたクロロ－ピリミジンまたはピリジンアミド中間体ＩＮＴ－６による対応するアミン（ＩＮＴ－１）の置換反応から調製され得る。
温度は、摂氏度で記される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野において慣例的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知である有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成され得るかのいずれかである。別段の定めがない限り、出発材料は、概して商業的供給源から入手可能である。
本明細書における実施例は、本発明を解明しているに過ぎず、別様に特許請求されている本発明の範囲を限定しない。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例に示される通り、当業者に公知である有機合成方法によって生成され得る。所望される場合、反応性官能基を保護するために従来の保護基が標準的な慣行に従って使用され、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
略語
略語は、本明細書において使用される場合、次の通りに定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「ａｑ」は水溶液を表し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「ｅｑ」は当量（単数または複数）を表し、「ｇ」はグラム（単数または複数）を表し、「ｍｇ」はミリグラム（単数または複数）を表し、「Ｌ」はリットル（単数または複数）を表し、「ｍＬ」はミリリットル（単数または複数）を表し、「μＬ」はマイクロリットル（単数または複数）を表し、「Ｎ」は規定を表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」はモル（単数または複数）を表し、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数または複数）を表し、「ｍｉｎ」は分（単数または複数）を表し、「ｈ」または「ｈｒｓ」は時間（単数または複数）を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は終夜を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を表し、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」または「μ波」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析を表し、「ＬＣＭＳ」または「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析を表し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重線を表し、「ｄ」は二重線を表し、「ｔ」は三重線を表し、「ｑ」は四重線を表し、「ｍ」は多重線を表し、「ｂｒ」は広域を表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学指定である。
本明細書において使用される下記の略語は、対応する意味を有する：
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲを使用して実施した。スペクトル基準は、ＴＭＳまたは公知の化学シフトの溶媒のいずれかであった。
中間体
中間体１． ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
２，８－ジクロロ－７－メチルキノリン（ＣＡＳ１６９０６９２－６３－７、１．９５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（ＣＡＳ１９２３２３－０７－２、２．０７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．８２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で５時間にわたって撹拌し、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １５％から２５％で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.09 (m, 2 H), 1.14 - 1.22 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.45 (br. s., 1 H), 1.75 (d, J=11.80 Hz, 2 H), 2.13 (d, J=11.04 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.82 (t, J=6.02 Hz, 2 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 6.72 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.78 Hz, 1 H). LCMS:404.2
中間体２． （１Ｒ，４Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．２５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（３：１、５０ｍＬ）に溶解し、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で９に調整した。水性相をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（３：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３５％から５５％で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，４Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンを得た。
中間体３． ８－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－７－メチルキノリン－２－アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（８０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－ヨードピリミジン（ＣＡＳ：３２７７９－３８－７、７０２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解した。水性相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １５％から２５％で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－７－メチルキノリン－２－アミンを得た。
中間体４． ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート
ＴＭＳＣｌ（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の亜鉛粉末（１１．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で２０分間にわたって撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートの溶液（ＣＡＳ：５２９２－４３－３、１６．８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。懸濁液を、８－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－７－メチルキノリン－２－アミン（２．９３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（２６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加し、次いで、Ｎ２下、６０℃で終夜加熱した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３０％から８０％で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテートを得た。
中間体５． ８－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－７－メチルキノリン－２－アミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４．２０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間にわたって静置させておいた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（３：１、５０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを５から６の間に調整した。水性相をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（３：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、８－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－７－メチルキノリン－２－アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.25 (m, 4 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 12.25.12.50 (br. S, 1H). MS: [M+H]+ = 440, 442
実施例
[実施例１]
２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、８－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－７－メチルキノリン－２－アミン（中間体５）（２．５０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－アミン（ＣＡＳ：２１６３５－８８－１、５１３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．１７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物をｐＨ６に調整した。水性相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４０％から１００％で、次いで、ＤＣＭ ２０％から４０％中の溶媒Ａ（ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１０：１００）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.25 (m, 4 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.80-1.85 (m, 2 H), 2.10-2.15 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.15 (t, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.85-3.95 (br s, 1 H), 4.40 (t, 2 H), 4.70 (t, 2 H), 4.75.4.80 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.12 (s, 2 H), 8.72 (d, 1H). MS: [M+H]+ = 495, 497.
下記の化合物は、実施例１に類似のまたはスキーム１～３に記載される方法からの下記の手順によって、対応する中間体から調製され得る。
アッセイ
本発明の化合物の有用性は、下記の試験手順のいずれか１つを使用して実証され得る。
ＥＺＨ２ ＬＣ－ＭＳアッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的かつ別個に３倍希釈して、１２の濃度を取得した。次いで、各濃度の試験化合物（１２０ｎＬのそれぞれ）を、モスキートによって３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒプロキシプレート３８４プラスプレートに移した。反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトン、０．５ｍＭ ＤＴＴ）中の８０ｎＭの野生型ＰＲＣ２（ｗｔＰＲＣ２）複合体および６０μＭのＳＡＭの溶液（６μＬ）をウェルに添加し、次いで、試験化合物とともに２０分間にわたってインキュベートした。反応緩衝液中の３μＭの基質ペプチドＨ３Ｋ２７ｍｅ１（ヒストンＨ３［２１－４４］－Ｋ２７ｍｅ１－ビオチン）および６μＭの調節ペプチドＨ３Ｋ２７ｍｅ３（ヒストンＨ３［２１－４４］－Ｋ２７ｍｅ３）の６μＬの溶液を添加して、各反応を開始した。反応溶液中の最終成分は、４０ｎＭのｗｔＰＲＣ２複合体、３０μＭのＳＡＭ、１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ１および３μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３ペプチドを、様々な濃度の化合物とともに含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下、４０ｎＭの酵素、３０μＭのＳＡＭ、１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ１および３μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３からなるものであり、陰性対照は、３０μＭのＳＡＭ、１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ１および３μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３のみからなるものであった。各反応物を室温で１２０分間にわたってインキュベートし、次いで、３μＬずつのクエンチ溶液（３２０ｎＭのｄ４－ＳＡＨを加えた２．５％ＴＦＡ）の添加によって停止させた。反応混合物を２０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０、ローターＡ－４－６２）し、プロミネンスＵＦＬＣ（株式会社島津製作所）と連結されたターボロンスプレー（Turbulon Spray）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）付きのＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計で読み取った。ＳＡＨ生成のレベルを、陽性および陰性対照に由来する値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。プログラムヘリオスを使用してデータを用量応答方程式に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
ＥＬＩＳＡ（Ｈ３Ｋ２７メチル化）アッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＯ中で連続的かつ別個に３倍希釈して、合計８または１２の濃度を取得した。次いで、化合物を、３８４ウェルプレート中で１：５００希釈で培養したＧ４０１細胞に添加して、２０μＭの最高濃度を取得した。細胞を、ＥＬＩＳＡ手順前に４８時間にわたってさらに培養した。
ヒストン抽出：３８４ウェルプレート中の細胞を、ＰＢＳ（１０×ＰＢＳ緩衝液（８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、２ｇのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、６０１２８）、１４．４ｇのＮａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５１３６）、２．４ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｐ９７９１）を１Ｌの水に、ｐＨ７．４まで）で洗浄し、溶解緩衝液（０．４Ｎ ＨＣｌ；ウェル当たり４５μＬ）の添加により溶解させた。プレートを４℃で３０分間にわたって優しくかき混ぜた。細胞溶解物を中和緩衝液（０．５Ｍ二塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ１２．５、１ｍＭ ＤＴＴ；ウェル当たり３６μＬ）で中和した。ＥＬＩＳＡプロトコールの前に、プレートをかき混ぜて、溶解物がよく混合されていることを確実にした。
ＥＬＩＳＡプロトコール：細胞溶解物を３８４ウェルプレートのウェルに移し、ＰＢＳで最終体積をウェル当たり５０μＬに調整した。プレートを密閉し、２，０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離し、４℃で約１６時間にわたってインキュベートした。プレートをＴＢＳＴ緩衝液（１×ＴＢＳ（１０×ＴＢＳ：２４．２ｇのトリス（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６０６６）、８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）を１Ｌの水に、およびｐＨをＨＣｌで７．６に調整）に０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０を加えたもの）で洗浄した。ブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ、５％ＢＳＡ；ウェル当たり５０μＬ）を添加し、プレートを室温で１時間にわたってインキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、一次抗体を添加した（ウェル当たり３０μＬ）。下記の希釈をブロッキング緩衝液で実施した：抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９７３３番）について、希釈は１：１０００であり、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９２８８番）について、希釈は１：１００であり、抗Ｈ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号２４８３４）について、希釈は１：１０００であった。一次抗体を、プレート中、室温で１時間にわたってインキュベートした。ウェルをＴＢＳＴで洗浄し、二次抗体とともに室温で１時間にわたってインキュベートした。二次抗体について、下記の希釈をブロッキング緩衝液で行った：抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、１１１－０３５－００３番）、希釈は１：２０００であり、抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７６番）、希釈は１：１０００であった。
室温で１時間のインキュベーション後、ウェルをＴＢＳＴで洗浄した。ＥＣＬ基質（Ｐｉｅｒｃｅ、３４０８０番）をウェル当たり３０μＬで添加し、プレートを２，０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンリーダーを使用して、シグナルを読み取った。Ｈ３シグナルを使用してＨ３Ｋ２７メチル化読み出しを正規化し、次いで、ＤＯで処理した試料に対して阻害パーセンテージを算出した。プログラムヘリオスを使用してデータを用量応答曲線に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
細胞増殖の分析
１５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１００９９－１４１）を補充したＲＰＭＩ－１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８７５）中、標準的な細胞培養条件を使用し、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で、Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２を培養した。細胞増殖に対するＰＲＣ２阻害の効果を評価するために、指数関数的に成長している細胞を、１２ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号ＣＬＳ３５１３）中１×１０５細胞／ｍＬの密度で播種した。細胞播種後、本発明の化合物を細胞培地に（０から１００μＭまでの範囲の濃度で、３倍希釈系列）添加した。生細胞数を、３～４日ごとに最大１４日間にわたって、Ｖｉ－ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して決定した。細胞計数日に、新鮮な成長培地および化合物を補給し、細胞を分割して１×１０５細胞／ｍＬの密度に戻した。総細胞数は、１ｍＬ当たりの分割調整した生細胞として表現される。プリズムを使用して、用量応答曲線およびＩＣ５０値を生成した。
以下で開示する、例示される実施例を、上述したＥＺＨ２ ＬＣおよび／またはＥＺＨ２ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて試験し、ＥＺＨ２阻害活性を有することが分かった。
以下の表３は、下記の例について測定された、ＥＺＨ２（ａ）ＬＣ認定および／または（ｂ）ＥＬＩＳＡ認定アッセイにおけるＩＣ５０値を記載する。
本明細書に記載する実施例および実施形態は、例証のみを目的としていること、およびそれに照らした種々の修正または変更が、当業者に提案されることとなり、本出願の趣旨および領域ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書において引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：

［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ ａ であり；
Ｒ ａ 、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ ２ は、－ＣＮ、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、１～２個のヒドロキシルで置換された－Ｃ ２ ～Ｃ ４ アルコキシ；
－（ＣＲ １３ Ｒ １４ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １２ 、－（ＣＲ １３ Ｒ １４ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １５ ；
－（ＣＲ １３ Ｒ １４ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ ；
－（ＣＲ ２ ） ｎ ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ 、－（ＣＲ ２ ） ｎ ＮＲ １１ （ＣＲ ２ ） ２ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ ；
－（ＣＲ ２ ） ｎ ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １１ 、－（ＣＲ ２ ） ｎ ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＣＲ ２ ）－Ｒ １５ ；
－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ ２ ） ２ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ 、－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １１ ；
－（ＣＲ ２ ） ｎ ＮＲ １１ Ｒ １２ 、－（ＣＲ ２ ） ｎ ＮＲ １１ （ＣＲ ２ ） ｎ Ｒ １５ ；
－（ＣＲ ２ ） ｎ ＯＲ １５ 、－（ＣＲ ２ ） ｎ Ｒ １５ ；

、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリールであり；
Ｒ ４ａ 、Ｒ ４ｂ 、Ｒ ４ｃ およびＲ ４ｄ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ １０ は、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシまたは－ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）であり；
Ｒ １１ は、Ｈ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、－シアノＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、または－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシで置換された－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ １２ は、Ｈまたは－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ １３ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルまたは－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレンであり；
Ｒ １４ は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ １５ は、

、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ） ２ およびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ １５ の前記－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、－ＳＯ ２ （Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）および－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル） ２ から選択される１～２個の置換基で置換されており；
Ｒ １６ は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルおよび－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレンから選択される置換基であり；
各Ｒは、独立して、Ｈまたは－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
各ｎは、０、１および２から独立して選択される］。
［２］ Ｒ ２ が、－（ＣＨ ２ ） １～２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １５ または－（ＣＲ １３ Ｒ １４ ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １５ である、［１］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［３］ 式（ＩＩ）を有する、［１］もしくは［２］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ ２ は、

である］。
［４］ 式（ＩＩ）を有する、［１］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：

［式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ４ｂ 、Ｒ ４ｃ 、Ｒ ４ｄ およびＲ １１ は、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ １３ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルまたは－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレンであり；
Ｒ １４ は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ １５ は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ １５ は、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキレン、－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、－ＳＯ ２ （Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）および－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル） ２ から選択される１～２個の置換基で置換されている］。
［５］ Ｒ １５ が、

である、［４］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［６］ ｍが１であり、Ｒ １６ が－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルである、［５］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［７］ ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－シアノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；および
２－（６－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
から選択される、［１］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［８］ ２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－シアノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；および
２－（６－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
から選択される、［１］に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［９］ ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、［１］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［１０］ ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、［１］に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［１１］ ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、［１］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［１２］ （Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド、もしくは（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、［１］に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［１３］ ２－（６－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、［１］に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［１４］ ２－（６－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、［１］に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
［１５］ ［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［１６］ ［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ物。
［１７］ 前記１つ以上の治療活性剤が、抗がん剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤、鎮痛剤および細胞保護剤から選択される、［１６］に記載の組合せ物。
［１８］ Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１９］ 前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫またはユーイング肉腫である、［１８］に記載の方法。
［２０］ Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態のための医薬の製造における、［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物の、第２の治療剤と任意に組み合わせた、使用。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：

    ［式中、
    Ｙは、ＮまたはＣＲａであり；
    Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２は、－（ＣＨ ２ ） １～２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １５ または－（ＣＲ １３ Ｒ １４ ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １５ であり；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたは－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－シアノＣ１～Ｃ４アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ４アルコキシで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ １３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５は、

    、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１５の前記－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されており；
    Ｒ１６は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンから選択される置換基であり；
    ｍは、０、１または２である］。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
    ［式中、Ｒ２は、

    である］。
  3. 式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：

    ［式中、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１５は、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されている］。
  4. Ｒ１５が、

    である［ここで、Ｒ １６ およびｍは請求項１に定義したとおりである］、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  5. ｍが１であり、Ｒ１６が－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  6. ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－シアノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；および
    ２－（６－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  7. ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－シアノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；および
    ２－（６－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  8. ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  9. ２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  10. ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  11. （Ｓ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド、もしくは（Ｒ）－２－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  12. ２－（６－（（（４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  13. ２－（６－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－７－メチルキノリン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  15. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ物。
  16. 前記１つ以上の治療活性剤が、抗がん剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤、鎮痛剤および細胞保護剤から選択される、請求項１５に記載の組合せ物。
  17. Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態を処置するための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  18. 前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫またはユーイング肉腫である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩の、第２の治療剤と任意に組み合わせた、使用。
  20. Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態の処置方法において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  21. 前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫またはユーイング肉腫である、請求項２０に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  22. 化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩が任意に第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項２０に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。

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