JP7769066B2 - （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの製造方法及び中間体 - Google Patents

Description

本発明は、製薬化学及び合成有機化学の分野に関し、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－
（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１
－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成方
法及び重要な中間体を提供する。

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、細胞質チロシンキナーゼのｓｒｃ関連Ｔｅ
ｃファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞として知られる正常な白血球の発生、
活性化、及び生存に必要なＢ細胞抗原受容体シグナル伝達経路において主要な役割を果た
す。ＢＴＫは、多様なＢ細胞悪性腫瘍の増殖及び生存においても重要な役割を果たす。し
たがって、ＢＴＫは、例えば、慢性リンパ球性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロ
ブリン血症、マントル細胞リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫を含む、多数のＢ細胞白血病及
びリンパ腫にわたる治療に有用な分子標的である。

化合物、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミ
ド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－カルボキサミドは、以下の構造を有し、本明細書において式（Ｉ）の
化合物と称され得る。

これ以降、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２
－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；又は５－アミノ－３－［４－
［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［
（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキ
サミドとも称され得る。式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１７／１０３６１１及び／又はＷ
Ｏ２０２０／０２８２５８に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫの選択的阻害
剤である。式（Ｉ）の化合物の製剤は、ＷＯ２０２０／０２８２５８に開示されている。

上述の文献ＷＯ２０１７／１０３６１１及び／又はＷＯ２０２０／０２８２５８は、式
（Ｉ）の化合物の合成方法を記載している。本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製するため
の新しいプロセスを提供する。この新しいプロセスは、環境に優しい試薬を用い、最適な
不純物制御を可能にし、高純度の結晶性物質を形成する、式（Ｉ）の化合物の効率的で費
用対効果の高い、容易な合成を提供する。純粋な結晶性物質は、製品の容易な精製を可能
にする。更に、本実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる
新規中間体を提供する。

本実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる方法及び新し
い中間体を提供する。

１つのそのような実施形態は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２
－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物

、
（式中、ＰＧ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝
ＣＨ_２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ
－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル
、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エ
チル］ヒドラジン（８）とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シア
ノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３
－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又は
その塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４
－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，
１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
を合成するステップと、
ｘ）任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベ
ンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５
－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル
）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カ
ルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと、を含む、方法を含む。

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物と称される中間体であり、以下に示される。式（
ＩＩ）の化合物は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニ
ル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである。

したがって、別の実施形態において、本方法は、式（ＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ
）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミド（Ｉ）の調製においてＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニ
ル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を使用す
る方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＩＩＩ）の化合物である。

式（ＩＩＩ）において、「ＰＧ^１」は保護基を指す。このＰＧ^１を構成し得るものの例
は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、メトキシメ
チル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、シリル、アセチル、若しくはベンゾイル、又は
その薬学的に許容される塩である。シリル基には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレ
ン－１－イルメトキシ］シリル、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルが含まれるが、
これらに限定されない。

本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物がメチルであるＰＧ^１を有するよ
うに作製される。この化合物は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニ
ル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドであり、式（ＩＩ
ＩＡ）として以下に表される。

したがって、一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を使用して
式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本実施形態は、（Ｓ）－５－アミノ－
３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（
１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミ
ド（Ｉ）の調製において、式（ＩＩＩ）の化合物を使用する方法を含む。いくつかの実施
形態において、これは、式（ＩＩＩＡ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を得るこ
とを含み得る。

式（ＩＩ）の化合物は、本明細書においてより詳細に記載される以下のスキームＩを使
用して調製することができる。

更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物を生成する、より効率的で環境に優しい方法を含
む。そのような実施形態は、式（ＩＩ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物を使用
することを含み得る。

他の実施形態は、スキームＩＩ（本明細書においてより詳細に記載される）の反応／化
合物を使用することを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含み得る。スキームＩＩは、
式（ＩＩ）の化合物を使用してそれを式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、次いで、そのよう
な化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する。

スキームＩＩに示される実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を使用して表される。上述
のように、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の亜種であり、式中、ＰＧ
^１はメチルである。当業者は、式（ＩＩＩ）の化合物のＰＧ^１として他の種を使用して、
同様のスキームを使用及び構築できることを理解するであろう。これらの他の実施形態（
例えば、式（ＩＩＩ）で異なるＰＧ^１が使用される）は全て、本明細書に開示されるもの
と同様の技術及びスキームを使用して、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いることが
できる。

スキームＩ及びＩＩに示されるように、方法は、以下のステップのうちの１つ以上を含
み得る：
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）を変換して５－フルオロ－２－メト
キシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル
）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル
）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップ、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息
香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］
メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップ、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾ
イルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－
１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズア
ミド（ＩＩ）を得るステップ、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒド
ラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル
］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換するステップ、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸
塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（
８）に変換するステップ、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチ
ル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物

、
（式中、ＰＧ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝
ＣＨ_２、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ
－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル
、又はベンゾイルである）に変換するステップ、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物と

、
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又
はその塩とを反応させて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチ
ル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から５－アミノ－３－［４－［［（
５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ
）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド
を合成するステップ、及び
ｘ）任意選択的に５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾ
イル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－
メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の５－
アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］
フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾ
ール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。

更なる実施形態において、以下から選択される中間体化合物が提供される：


（式中、ＰＧ^２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、
ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニ
ルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ^１は、－ＣＨ
_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、メトキシメチル、テト
ラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ
－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキ
シ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
上記の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することができる方法及びプロセスのいくつかの
実施形態を本明細書に記載し、示す。

発明の詳細な説明
ここでは、化合物、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェ
ニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドについて説明する。

この式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に概説される方法に従って作製することができる
。この式（ＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。具
体的には、式（ＩＩ）の化合物を得た後、この式（ＩＩ）の化合物を、例えば、以下のス
テップのうちの１つ以上を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる：
式（ＩＩ）の化合物を反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－
ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）
を得るステップ、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－
フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ
－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１
－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メ
トキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ
－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２
－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（
５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－ト
リフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成
するステップ、
任意選択的に５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル
）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチ
ル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－
５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニ
ル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。

上記の式（ＩＩ）の化合物を反応させるステップは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ
）の化合物に変換することを含む。いくつかの実施形態において、これは、式（ＩＩ）の
化合物を保護基と反応させることによって行うことができる。この反応（アルキル化反応
であってもよい）を行う他の方法も使用することができる。

上記のＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］
－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－
トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とをカップリングさせるステップ
は、塩基性条件で行うことができるが、ヒドラジン塩からの直接変換等の他の条件も使用
することができる。

最後に、上述のように、式（Ｉ）の化合物は、上記の合成ステップから得られる。任意
選択的な結晶化ステップを使用して、この化合物を精製することができる。当然のことな
がら、他の方法及び／又は反応及び／又は条件を使用して、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ
）の化合物に変換することもできる。結晶化以外の他の精製方法も使用することができる
。

反応させて式（Ｉ）の化合物に変換することができる式（ＩＩＩ）の化合物も本明細書
に記載される。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
であり、ＰＧ^１はメチルであり、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニ
ル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである。

式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一実施形態に
おいて、この変換は以下のように行われる：
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－
フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ
－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１
－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メ
トキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得る、
Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ
－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２
－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（
５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－ト
リフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成
する、
任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズ
アミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミド（Ｉ）を提供する。

上述のように、このＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニ
ル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－
２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とのカップリングの
上記ステップは、塩基性条件で行うことができるが、他の条件も使用することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、上記の合成ステップから得られる。任意選択的な結晶化ステ
ップを使用して、この化合物を精製することができる。当然のことながら、他の方法及び
／又は反応及び／又は条件を使用して、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換す
ることもできる。結晶化以外の他の精製方法も使用することができる。

本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップか
ら構成され得る。便宜上、スキームＩ及びＩＩの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（
２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－
２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップ
、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息
香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］
メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップ、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾ
イルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－
１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズア
ミド（ＩＩ）を得るステップ、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒド
ラジド（６）又はその塩を脱保護して［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチ
ル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップ、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸
塩（７）を塩基性条件下で［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル
］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチ
ル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化試薬で変換して
、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－
フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得るステップ、
ｖｉｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチ
ル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，
２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とを塩基性条件下で反応させ
て、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオ
ロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－
２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４
－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，
１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
を合成するステップ、及び
ｘ）任意選択的に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベ
ンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５
－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル
）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カ
ルボキサミド（Ｉ）を提供するステップ。

上記ステップｉ）は、５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－
フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）に変換することを含む。いくつかの
実施形態において、この反応は塩素化（例えば、塩素化剤との反応等）であり得る。この
変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、５－
フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－フルオロ－２－メトキシ－ベ
ンゾイルクロリド（２）に変換することは、様々な塩素化条件下で達成され得る。例えば
、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化リン（Ｖ）、塩化リン（ＩＩＩ）、又は他の同様
の試薬を使用することができる。当業者は、カルボン酸を無水物又は活性化エステル基に
変換する等、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。

上記ステップｉｉ）は、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４
－（アミノメチル）安息香酸と組み合わせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－
ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得ることを含む。いくつかの
実施形態において、この反応はアミドカップリング反応であり得る。この変換を行うため
に他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、５－フルオロ－２－
メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸と組み合わせて、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）
又はその塩を得ることは、様々な非求核性塩基を使用して達成され得る。例えば、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は他の同様の試薬を使用することができる
。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。

上記ステップｉｉｉ）は、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミ
ノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベン
ゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換することを含む。いくつかの
実施形態において、この反応は塩素化であり得、塩素化剤を使用して行われ得る。この変
換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、４－［
［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はそ
の塩を、塩素化試薬を用いて４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミ
ノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換することは、様々な塩素化条件下で達成さ
れ得る。例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化リン（Ｖ）、塩化リン（ＩＩＩ）
、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、カルボン酸を無水物又は活性
化エステル基に変換する等、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろ
う。

上記ステップｉｖ）は、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ
］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと組み合わせて、Ｎ－［［４－（
２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－
メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得ることを含む。いくつかの実施形態において、この
反応はアミドカップリング反応であり得、非求核性塩基を用いて達成され得る。この変換
を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実施形態において、４－［［
（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４
）をマロノニトリルと組み合わせて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ
－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を
得ることは、様々な非求核性塩基を使用して達成され得る。例えば、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、
他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。

上記ステップｖ）は、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エ
チル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を反応させて［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得ることを含む。いくつかの実
施形態において、この反応は脱ベンゾイル化反応であり得る。これは酸性又は塩基性条件
のいずれかで行うことができる。他のタイプの条件を使用して、この変換を実行すること
もできる。いくつかの実施形態において、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ
－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－
トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換することは、酸性又
は塩基性条件で達成され得る。例えば、酸性条件が使用される場合、ＨＣｌ又は他の同様
の試薬が添加され得る。代替として、塩基性条件が使用される場合、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３
等の試薬、又は他の同様の試薬が添加され得る。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使
用できることを理解するであろう。

上記ステップｖｉ）は、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル
］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチ
ル］ヒドラジン（８）に変換することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は
塩基性条件下で行うことができる。この変換を行うために他の条件を使用することもでき
る。いくつかの実施形態において、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル
－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチ
ル－エチル］ヒドラジン（８）に変換することは、様々な塩基性条件下で達成され得る。
例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水
溶液、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の
試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。

上記ステップｖｉｉ）は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル
）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を変換して
、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－
フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を得ることを含む。いくつかの実施
形態において、この反応はアルキル化であり得る。この変換を行うために他の条件を使用
することもできる。いくつかの実施形態において、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１
－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミ
ド（ＩＩ）からＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メ
チル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）は、様々なアルキル化
条件下で達成され得る。例えば、オルトギ酸トリメチル、メチルトリフレート、テトラフ
ルオロホウ酸トリメチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピル－Ｏ－メチルイソ尿素
、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、他の試薬及び／又は条件を使
用できることを理解するであろう。

上記ステップｖｉｉｉ）は、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル
）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）と［（
１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩
とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチ
ル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）を得ることを含む。いくつか
の実施形態において、この反応は環化であり得る。この変換を行うために他の条件を使用
することもできる。いくつかの実施形態において、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１
－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
（ＩＩＩＡ）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジ
ン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－
１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イ
ル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその
塩を得ることは、様々な非求核性塩基を使用して達成され得る。例えば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者
は、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。

上記ステップｉｘ）は、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチ
ル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－
アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボキサミド（Ｉ）を合成することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は加水
分解であり得る。この変換を行うために他の条件を使用することもできる。いくつかの実
施形態において、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２
－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５
－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－
３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（
１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミ
ド（Ｉ）を合成することは、様々な酸を使用して酸性条件下で達成され得る。例えば、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、ポリリン酸、硫酸、又は他の同様の試薬を使
用することができる。加水分解は、塩基性、酸化性、又は金属触媒／化学量論的条件下で
行うこともできる。例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、過酸化
物、水酸化ルテニウム、二酸化マンガン、酢酸銅（ＩＩ）、パーキン触媒、ＭｎＯ_２／Ｓ
ｉＯ_２、又は他の同様の試薬を使用することができる。当業者は、酵素反応又はアミジン
中間体の利用等、他の試薬及び／又は条件を使用できることを理解するであろう。

本明細書に記載の製造方法が更に記載され得、ステップｉ）の塩素化試薬は塩化チオニ
ルであり、ステップｉｉ）の非求核性塩基はトリエチルアミンであり、ステップｉｉｉ）
の塩素化試薬は塩化チオニルであり、ステップｉｖ）の非求核性塩基はトリエチルアミン
であり、ステップｖ）の酸は塩酸であり、反応が行われる温度は１０２℃であり、ステッ
プｖｉ）の塩基はトリエチルアミンであり、ステップｖｉｉ）のアルキル化試薬はオルト
ギ酸トリメチルであり、反応が行われる温度は９２℃であり、ステップｉｘ）の酸化性条
件はメタンスルホン酸水溶液であり、反応が行われる温度は８５℃であり、ステップｘ）
の溶媒はメタノールである。ステップｉ）における塩素化剤が塩化チオニルである製造方
法が好ましい。ステップｉｉ）における非求核性塩基がトリエチルアミンである製造方法
が好ましい。ステップｉｉｉ）における塩素化試薬が塩化チオニルである製造方法が好ま
しい。ステップｉｖ）の非求核性塩基がトリエチルアミンである製造方法が好ましい。ス
テップｖ）の酸が塩酸であり、反応が行われる温度が１０２℃である製造方法が好ましい
。ステップｖｉ）の塩基がトリエチルアミンである製造方法が好ましい。ステップｖｉｉ
）のアルキル化試薬がオルトギ酸トリメチルであり、反応が行われる温度が９２℃である
製造方法が好ましい。ステップｉｘ）の酸化性条件がメタンスルホン酸水溶液であり、反
応が行われる温度が８５℃である製造方法が好ましい。ステップｘ）の溶媒がメタノール
である製造方法が好ましい。

更なる実施形態において、以下から選択される化合物が提供される：

（式中、ＰＧ^２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェ
ニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ^１は、－Ｃ
Ｈ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、メトキシメチル、テ
トラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメト
キシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）
。

以下のスキーム（スキームＩＩＩ～ＶＩ）は、式（Ｉ）の化合物の合成において使用さ
れ得る合成経路を詳述する。以下の経路は正式には完成していないが、次の化合物以下の
ようにして作製することができると考えられる。

ヒドラジド（１１）又はその塩を、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中でトリフルオロ
プロパン－２－オンと縮合させて、ヒドラゾン（１２）又はその塩を得ることができる。
ヒドラゾン（１２）又はその塩の還元は、ＮａＢＨ_４によって、又はパラジウム若しくは
白金触媒を用いた水素化によって行われ、ヒドラジド（１３）又はその塩を得ることがで
きる。フェニルアセテート基の除去は、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件下で加熱するこ
とによって達成され、任意選択的にＨＣｌ塩として単離され得るヒドラジン（８）を得る
ことができる。ヒドラジン（８）又はその塩を、圧力容器中で加熱することによってカリ
ウム（ジシアノエテニリデン）アザニドと反応させて、アミノピラゾール（ＩＶ）又はそ
の塩を得ることができる。当業者は、環化がヒドラジン又はその塩から直接行われ得るこ
とを認識するであろう。ピラゾールのＣ－３位の一級アミンの臭化物への変換は、様々な
臭素化剤を使用することによって達成され得、中でもＣｕＢｒ_２を使用することができる
。ピラゾール（Ｖ）又はその塩のニトリル部分のカルボキサミド（ＶＩ）又はその塩への
変換は、Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒等の好適な水素化物－白金複合体を使用す
る温和な条件下で、又はＨ_２Ｏ_２、ＮａＯＨ、及びＤＭＳＯ若しくはＥｔＯＨ等の極性溶
媒を使用する塩基条件下で達成され得る。ボロン酸エステル（１４）の前駆体を得るため
に、ＤＣＭ中のＴＥＡ等のＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ条件下で酸塩化物（２）か
ら、又は好適な活性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に、アミド
カップリングを行うことができる。当業者は、活性化剤には、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、Ｃ
ＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ及びＴ３Ｐが含まれるが、これらに限定されないことを理解する
であろう。アミド（ＶＩＩ）の臭化物部分は、塩基性条件下でパラジウム、ロジウム、又
は亜鉛等の好適な触媒を使用し、ＤＭＳＯ等の極性非プロトン性溶媒中で加熱して、ボロ
ン酸エステル（１４）に変換することができる。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４又はＰｄ_２
（ｄｂａ）_３等のパラジウム（０）源を使用し、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基
を用いる、ボロン酸エステル（１４）とブロミド（ＶＩ）又はその塩との鈴木カップリン
グを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

安息香酸（１５）又はその塩は、前述の典型的な塩素化条件を使用して、対応する酸塩
化物（１６）に変換することができ、中でも塩化チオニルを使用することができる。ＴＨ
Ｆ等の好適な溶媒中でＮａＨを使用する、塩化物（１６）とマロノニトリルとの反応を用
いることができ、酸性後処理を行うとエノールアルコール（１７）が得られる。当業者は
、エノールアルコール（１７）のアルキル化が、ＮａＨＣＯ_３等の穏やかな塩基と、前述
のオルトギ酸トリメチル又は代替として硫酸ジメチルを含む好適なアルキル化剤とを用い
て行われ得ることを認識するであろう。置換ピラゾール（１９）又はその塩への環形成は
、前述のヒドラジン（８）又はその塩の溶液をアリールエノールエーテル（１８）に添加
することによって行うことができる。当業者は、一級アミン（ＶＩＩＩ）が、酸性加水分
解後の還元的アミノ化を介してアセタール（１９）又はその塩から合成され得ることを認
識するであろう。前述の加水分解条件を使用して、置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）のニトリ
ル基を変換し、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。（ＩＸ）又はそ
の塩のアミン部分と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用いて、式（Ｉ
）の化合物を得ることができる。

前述のように、アミド（ＶＩＩ）は、ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡ等のアミン塩基を使用し
て酸塩化物（２）から、又はスキームＩＩＩについての説明にも記載されている好適な活
性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に得ることができる。ＤＩＥ
Ａ等のアミン塩基を使用し、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中で加熱する、マロノニトリル
及びヒドラジン（８）又はその塩の環化反応により、ピラゾール（Ｘ）又はその塩を得る
ことができる。ボロン酸（ＸＩ）若しくはその塩、又は代替としてそのエステルへの変換
は、ＢＯＣ基等の一級アミン部分に好適な保護基を導入した後、ジオキサン中でＢＩＳＰ
ＩＮ等のビスボロネート源、イリジウム触媒、及びピリジン塩基を組み合わせ、加熱還流
して反応を完了に向かわせることによって行われ得る。スキームＩＩＩで前述した鈴木条
件を使用する臭化物（ＶＩＩ）とボロン酸（ＸＩ）との間のアリールカップリングを用い
て、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。

エステル（２１）又はその塩は、反応及びその後の後処理の両方のために低温を維持し
ながら、ＭｅＯＨに溶解したＨＣｌガスを使用して、カルボン酸（２０）又はその塩から
得ることができる。塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用するスキームＩに記載の塩素
化条件により、塩化物（２２）を得ることができる。同様に、スキームＩＶのように、Ｔ
ＨＦ等の好適な溶媒中におけるマロノニトリル及びＮａＨの混合物への塩化物（２２）の
添加は、酸性後処理を行ってエノールアルコール（２３）を得るために用いられ得る。エ
ノール（２３）のアルキル化は、還流ＴＨＦ中で硫酸ジメチルを使用して行われ、エノー
ルエーテル（ＸＶＩＩ）を得ることができる。ヒドラジン（８）又はその塩及びＴＨＦ等
の極性非プロトン性溶媒中の還流しているＴＥＡ等のアミン塩基を使用する環化により、
ピラゾール（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得ることができる。ＭｅＯＨ水溶液中のＬｉＯＨ
の温和な条件を使用するエステル（ＸＶＩＩＩ）又はその塩の選択的加水分解を用いて、
カルボン酸（ＸＸ）又はその塩を得ることができる。カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩
は、ＤＰＰＡ、適切なアルコール（この場合はベンジルアルコール）、ＴＥＡのクルチウ
ス転位条件を用いて、トルエン中で還流することによって得ることができる。カルバメー
ト部分の切断は、アセトニトリル中でＴＭＳ－Ｉを使用することによって行われ、一級ア
ミン（ＶＩＩＩ）を得ることができる。ＤＭＳＯ及びＥｔＯＨ等の極性溶媒の組み合わせ
とともにＮａＯＨ及びＨ_２Ｏ_２を使用する、塩基性条件下での置換ピラゾール（ＶＩＩＩ
）のニトリル部分の加水分解により、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることがで
きる。アミン（ＩＸ）又はその塩と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを
用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップか
ら構成され得る。便宜上、スキームＩＩＩの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）２－フェニルアセトヒドラジド（１１）又はその塩を変換して、２－フェニル－Ｎ
－［（Ｚ）－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチリデン）アミノ］アセトア
ミド（１２）又はその塩を得るステップ、
ｉｉ）２－フェニル－Ｎ－［（Ｚ）－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチ
リデン）アミノ］アセトアミド（１２）又はその塩から２－フェニル－Ｎ’－［（１Ｓ）
－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］アセトヒドラジド（１３）を合成す
るステップ、
ｉｉｉ）２－フェニル－Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－
エチル］アセトヒドラジド（１３）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ
－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップ、
ｉｖ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８
）又はその塩をジシアノエテニリデンアザニド又はその薬学的に許容される塩と反応させ
て、３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチ
ル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エ
チル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又はその塩を５－アミノ－３－ブロモ－
１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カ
ルボニトリル（Ｖ）又はその塩に変換するステップ、
ｖｉ）５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メ
チル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩から５－アミノ－３
－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾー
ル－４－カルボニトリル（Ｖ）又はその塩を合成するステップ、
ｖｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フ
ルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｖｉｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリ
ド（２）を４－ブロモ－ベンジルアミンとカップリングさせて、Ｎ－［（４－ブロモフェ
ニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を得るステップ
、
ｉｘ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズ
アミド（ＶＩＩ）から５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ベンズアミ
ド（１４）を合成するステップ、及び
ｘ）５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（１４）を５
－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチ
ル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ）又はその塩とカップリングさせて、（Ｓ）
－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェ
ニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４
－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。

本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップか
ら構成され得る。便宜上、スキームＩＶの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）４－ホルミル安息香酸（１５）又はその塩を変換して４－ホルミル安息香酸クロリ
ド（１６）を得るステップ、
ｉｉ）４－ホルミル安息香酸クロリド（１６）を塩基性条件下でマロノニトリルとカッ
プリングさせて、２－［（４－ホルミルフェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジ
ニトリル（１７）を得るステップ、
ｉｉｉ）２－［（４－ホルミルフェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリ
ル（１７）から２－［［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－メトキシ－メチレン］プ
ロパンジニトリル（１８）を合成するステップ、
ｉｖ）２－［［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－メトキシ－メチレン］プロパン
ジニトリル（１８）と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒ
ドラジン（８）又はその塩とを反応させて、５－アミノ－３－［４－（ジメトキシメチル
）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラ
ゾール－４－カルボニトリル（１９）又はその塩を得るステップ、
ｖ）５－アミノ－３－［４－（ジメトキシメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，
２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）
又はその塩を５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩ
ＩＩ）又はその塩に変換するステップ、
ｖｉ）５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２
，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩＩＩ
）又はその塩から５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）
－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（
ＩＸ）を合成するステップ、及び
ｖｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－アミノ－３－
［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－
メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩と反応させて、（
Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）
フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－４－カルボキサミド（Ｉ）を得るステップ。

本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップか
ら構成され得る。便宜上、スキームＶの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップ、
ｉｉ）非求核性塩基を使用して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（
２）を４－ブロモ－ベンジルアミンとカップリングさせて、Ｎ－［（４－ブロモフェニル
）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｉｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（
８）又はその塩をマロノニトリルと反応させて、５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，
２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はそ
の塩を得るステップ、
ｉｖ）５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル
］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を変換して、［５－アミノ－４－シ
アノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－
３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズア
ミド（ＶＩＩ）を［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオ
ロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ）又はその塩と反応さ
せて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフル
オロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ
－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップ、及び
ｖｉ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を変換して、（Ｓ）－５－アミノ－
３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（
１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミ
ド（Ｉ）を得るステップ。

本明細書に記載される（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法は、以下のステップか
ら構成され得る。便宜上、スキームＶＩの化合物番号が本明細書に含まれる：
ｉ）４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸（２１）を変換して、メチル
２－（４－クロロカルボニルフェニル）アセテート（２２）を得るステップ、
ｉｉ）メチル２－（４－クロロカルボニルフェニル）アセテート（２２）からメチル２
－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］アセテート（２３）
を合成するステップ、
ｉｉｉ）メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］
アセテート（２３）をアルキル化して、メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メト
キシ－ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を得るステップ、
ｉｖ）メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセ
テート（ＸＶＩＩ）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒ
ドラジン（８）又はその塩と反応させて、メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－
１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イ
ル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖ）メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリ
フルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩ
ＩＩ）又はその塩を変換して、２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－
２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢
酸（ＸＸ）又はその塩を得るステップ、
ｖｉ）２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフル
オロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（ＸＸ）又はその塩
から、ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－
トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバ
メート（ＸＸＩ）又はその塩を合成するステップ、
ｖｉｉ）ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，
２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カ
ルバメート（ＸＸＩ）又はその塩を変換して、５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）
フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾ
ール－４カルボニトリル（ＶＩＩＩ）又はその塩を得るステップ、
ｖｉｉｉ）５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＶＩ
ＩＩ）又はその塩から５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１
Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミ
ド（ＩＸ）又はその塩を合成するステップ、及び
ｉｘ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）を５－アミノ－３－［４－（アミ
ノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチ
ル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩と反応させて、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミド（Ｉ）を得るステップ。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＩＶ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を使用し
て、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ
）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フ
ェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，
２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（ＩＶ）又は
その塩を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（Ｖ）の化合物：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（Ｖ）の化合物又はその塩を使用して
、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）
－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェ
ニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４
－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，
２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｖ）又
はその塩を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＶＩ）の化合物：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）の化合物又はその塩を使用し
て、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ
）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フ
ェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＶＩ
）又はその塩を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＶＩＩ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ
）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミド（Ｉ）の調製においてＮ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－
２－メトキシ－ベンズアミド（ＶＩＩ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＶＩＩＩ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を使用して式（
Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－
アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－
１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カ
ルボニトリル塩酸塩（ＶＩＩＩ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＩＸ）の化合物：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＩＸ）の化合物又はその塩を使用し
て式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）
－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェ
ニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４
－カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニ
ル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－
４－カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（Ｘ）の化合物：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（Ｘ）の化合物又はその塩を使用して
式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－
５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニ
ル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
カルボキサミド（Ｉ）の調製において５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（Ｘ）又はその塩を使用
する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＩ）の化合物：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩ）の化合物又はその塩を使用し
て式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）
－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェ
ニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４
－カルボキサミド（Ｉ）の調製において［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸（ＸＩ
）又はその塩を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＩ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＩ）の化合物を使用して式（Ｉ
）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ
－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピ
ラゾール－３－イル］カルバメート（ＸＩＩ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＩＩ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を使用して式（
Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－
アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボキサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－
Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピ
ラゾール－３－イル］カルバメート（ＸＩＩＩ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＶ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＶ）の化合物を使用して式（Ｉ
）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミド（Ｉ）の調製においてＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニ
ル）フェニル］メチル］カルバメート（ＸＩＶ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＶ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶ）の化合物を使用して式（Ｉ）
の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－アミ
ノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１
－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキ
サミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メ
トキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（ＸＶ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＶＩ）の化合物である：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶＩ）の化合物又はその塩を使用
して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ
）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フ
ェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－
４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾ
ール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート（ＸＶＩ）又はその塩を使用する方法
である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＶＩＩ）の化合物である。

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を使用して式（
Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ）－５－
アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボキサミド（Ｉ）の調製においてメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－
ビニル）フェニル］アセテート（ＸＶＩＩ）を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を
使用して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル
）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－カルボキサミド（Ｉ）の調製においてメチル２－［４－［５－アミノ－４－シア
ノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３
－イル］フェニル］アセテート（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を使用する方法である。

別の実施形態において、異なる中間体を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することがで
きる。具体的には、この中間体は式（ＸＩＸ）：

したがって、一実施形態において、本方法は、式（ＸＩＸ）の化合物又はその塩を使用
して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。換言すると、本明細書に記載されるのは、（Ｓ
）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フ
ェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
４－カルボキサミド（Ｉ）の調製において２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－
１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イ
ル］フェニル］酢酸（ＸＩＸ）又はその塩を使用する方法である。

本明細書に記載される反応は、当業者に知られている標準的な技術によって、常用ガラ
ス器具を用いることにより実施してもよく、またオートクレーブ圧力室を用いることによ
り実施してもよい。これらの反応はまた、こうした変換用に設計された設備においてパイ
ロット及び／又は生産スケールで実施してもよい。更に、記載されるこれらの反応のそれ
ぞれは、バッチプロセス又はフロー反応方法のいずれかによって実施してもよい。本明細
書において用いられる用語「バッチプロセス」は、原材料を反応器又は容器中で組み合わ
せ、反応の最後に生成物を取り出す方法を指す。本明細書において用いられる用語「連続
的プロセシング」又は「フロー反応」は、原材料の連続的な流入及び生成物の流出がある
方法を指す。こうした連続的プロセシングは、初期出発物質から出発する完全に連続した
一連の操作により最終生成物を合成し得るプラットフォームを可能にする。

個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、選択的結晶化技術又はキラ
ルクロマトグラフィー等の方法によって、式Ｉの化合物の合成における任意の好都合な時
点において、当業者により分離又は分割されてもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅ
ｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔ
ｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．
Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，
１９９４を参照されたい）。更に、互変異性体は、本発明の特定の化合物に見られる場合
がある。例えば、化合物（ＩＩ）は、以下の異性体形態の任意の比率で存在し得る：

これらの形態は、本実施形態の範囲内である。

加えて、以下の調製に記載されている特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んで
もよい。可変保護基は、実施される特定の反応条件及び特定の変換に応じて、出現ごとに
同じでも異なっていてもよい。保護及び脱保護条件は、当業者に周知であり、文献（例え
ば、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）に記載されている。本明細書に記載の
化合物、中間体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、名前、式番号の化合物、化合物
番号、又は式のみからの番号によって等しく言及され得ることが、当業者によって理解さ
れる。例えば、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ）。

本明細書に記載される合成によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される
塩は、当該技術分野において既知である様々な手順によって調製されてもよく、そのいく
つかを以下のスキーム、調製物、及び実施例に例示する。疑義を避けるため記すと、立体
化学が特定されていない場合、全ての個々のエナンチオマー、及びそれらの混合物、並び
にラセミ体が包含される。記載される経路のそれぞれの特定の合成ステップは、異なる様
式で、又は異なるスキームからのステップと組み合わせてもよい。以下のスキームにおけ
る各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結
晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収され得る。試薬及び出
発物質は、当業者に容易に入手可能である。反応は一般的には、当業者に知られている技
術、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＲＡＭＡＮ、等を用いて完了まで観察
される。当業者であれば、用いられる技術が、反応のスケール、反応が実施される容器の
タイプ、及び反応そのものを含む様々な要因に依存することを理解するだろう。

本明細書で使用される「反応させる」という用語は、任意の好適な化学反応の使用を指
す。

本明細書で使用される略語は次のように定義される。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキ
シドを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノール又はエチル
アルコールを指す。「ＧＣ」はガスクロマトグラフィーを指す。「ＨＰＬＣ」は、高速液
体クロマトグラフィーを指す。「ＫＦ」はカールフィッシャーアッセイを指す。「ＬＣ／
ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析法を指す。「ＭｅＯＨ」はメタノール又は
メチルアルコールを指す。ＭｓＯＨ」はメタンスルホン酸を指す。「ＭＯＭ」はメトキシ
メチルエーテルを指す。「ＲＡＭＡＮ」はラマン分光法を指す。「ＲＰＭ」は毎分回転数
を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指す。「Ｔｅｃ」は、肝細胞癌で発現す
るチロシンキナーゼを指す。「ＴＨＰ」はテトラヒドロピランを指す。「ＤＣＭ」はジク
ロロメタンを指す。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指す。「Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉ
ｎｓ触媒」は、ヒドリド（ジメチルホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィ
ニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１７３４１６－０５－２を指す。「ＤＩＥＡ」
はジイソプロピルエチルアミンを指す。「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指す。「ＤＭＡ
Ｐ」は４－ジメチルアミノピリジンを指す。「ＴＭＳ－Ｉ」はヨウ化トリメチルシリルを
指す。「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスホリルアジドを指す。「ＦＡ」はギ酸を指す。「Ｂ
ＯＣ」は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を指す。「ＢＯＣ_２Ｏ」は、Ｂｏｃ無水
物又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを指す。「ｒｔ」は
室温を指す。「ＢＩＳＰＩＮ」は、（Ｅ）－１－ペンテン－１，２－ジボロン酸ビス（ピ
ナコール）エステル、ＣＡＳ番号３０７５３１－７５－５を指す。「Ｔ３Ｐ」は、２，４
，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，
６－トリオキシドを指す。「ＰＥ」は、石油エーテル又はジエチルエーテルを指す。「Ｈ
ＡＴＵ」は、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ
］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェー
トＮ－オキシド、ＣＡＳ番号１４８８９３－１０－を指す１；「ＰｙＢＯＰ」は、（ベン
ゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、ＣＡＳ番号１２８６２５－５２－５を指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す
。「ＣＤＩ」は、１，１’－カルボニルジイミダゾールを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホ
ルムアミドを指す。「ＤＣＣ」は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドを指す。
「ＥＤＣＩ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指
す。「ｄｂａ」はジベンジリデンアセトン基を指す。「Ｆｍｏｃ」は、フルオレニルメト
キシカルボニル基を指す。「Ｃｂｚ」は、カルボキシベンジル基を指す。「Ｂｎ」はベン
ジル基を指す。「Ｔｒ」は、トリチル又はトリフェニルメチル基を指す。「Ｔｓ」は、ト
シル基又はトルエンスルホニル基を指す。

式（Ｉ）の化合物、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシ
ベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、スキームＩＩに示すように、Ｎ－［［
４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－
２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩＩＡ）を用いて調製される。式（ＩＩ）の化合物、Ｎ
－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フ
ルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドは、スキームＩに示される手順によって、５－フル
オロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を用いて調製される。

置換安息香酸（１）又はその塩を好適な極性非プロトン性溶媒に溶解し、塩化チオニル
、塩化オキサリル、又は五塩化リン等の適切な塩素化試薬で処理して、単離されていない
中間体として塩化アシル（２）を得る。次いで、４－（アミノメチル）安息香酸を塩化ア
シル（２）とカップリングさせて、更に置換された安息香酸（３）又はその塩を得る。塩
化アシル中間体（４）は、塩化アシル（２）と同様の条件下で合成することができる。許
容される溶媒に溶解し、混合物が均一になるまで撹拌したマロノニトリルを、次いで塩化
アリールアシル中間体（４）に添加する。この混合物を、次いで、適切な溶媒に溶解した
非求核性塩基の冷溶液に、低い反応温度を維持しながら、アリールエノール（ＩＩ）又は
その塩に十分に変換するための時間にわたって添加する。次いで、反応混合物の酸性化に
より不溶性固体が生成された後、アリールエノール（ＩＩ）又はその塩を濾過により単離
する。

オルトギ酸トリメチル等の好適な試薬、及びエノールエーテル部分の合成に典型的に用
いられる同等の試薬を使用して、アリールエノール（ＩＩ）をアリールエノールエーテル
（ＩＩＩ）にアルキル化する。置換ヒドラジン塩（７）は、ＷＯ１７／１０３６１１で以
前に開示された反応条件によって合成する。適切な極性プロトン性溶媒に溶解し、冷却し
た（７）の溶液に、非求核性塩基を添加して一置換ヒドラジン（８）を形成する。置換ピ
ラゾール（１０）又はその塩への環化は、上記のヒドラジン（８）又はその塩の溶液を、
同様に極性プロトン性溶媒に溶解され、濾過により単離されたアリールエノールエーテル
（ＩＩＩ）に添加することにより行われる。次いで、ピラゾール（１０）のニトリル又は
その塩を、水性の酸性条件下で加水分解し、加熱して一級アミド（Ｉ）を生成し、適切な
水性塩基を用いて反応混合物のｐＨを調整した後で濾過により単離する。当業者はまた、
この変換が塩基性条件下及び／又は金属触媒の存在下で行われ得ることを認識し得る。（
Ｉ）の結晶化及び精製は、ＷＯ２０２０／０２８２５８で以前に開示された条件によって
達成され、式（Ｉ）の化合物を白色の結晶性固体として得る。

上述のように、上記の構造及びスキームは、式（ＩＩＩＡ）を使用して得られる。上述
のように、式（ＩＩＩＡ）は、より広い式（ＩＩＩ）に含まれる亜種である。（換言する
と、式（ＩＩＩＡ）において、ＰＧ^１はメチルである）。当業者は、ＰＧ^１として他の種
を使用して、同様のスキーム及び例が作製され得ることを理解するであろう。次いでＰＧ
^１を除去し、化合物を化合物（１０）又はその塩及び／又は最終的に化合物（Ｉ）に変換
するために用いられる変換は、当業者に既知である。

以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物の合成において使用され得る合成経路を詳述する
。以下の経路は正式には完成していないが、次の化合物以下のようにして作製することが
できると考えられる。

ヒドラジド（１１）又はその塩を、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中でトリフルオロ
プロパン－２－オンと縮合させて、ヒドラゾン（１２）又はその塩を得ることができる。
ヒドラゾン（１２）又はその塩の還元は、ＮａＢＨ_４によって、又はパラジウム若しくは
白金触媒を用いた水素化によって行われ、ヒドラジド（１３）又はその塩を得ることがで
きる。フェニルアセテート基の除去は、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件下で加熱するこ
とによって達成され、任意選択的にＨＣｌ塩として単離され得るヒドラジン（８）を得る
ことができる。ヒドラジン（８）又はその塩を、圧力容器中で加熱することによってカリ
ウム（ジシアノエテニリデン）アザニドと反応させて、アミノピラゾール（ＩＶ）又はそ
の塩を得ることができる。ピラゾールのＣ－３位の一級アミンの臭化物への変換は、様々
な臭素化剤を使用することによって達成され得、中でもＣｕＢｒ_２を使用することができ
る。ピラゾール（Ｖ）又はその塩のニトリル部分のカルボキサミド（ＶＩ）又はその塩へ
の変換は、Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒等の好適な水素化物－白金複合体を使用
する温和な条件下で、又はＨ_２Ｏ_２、ＮａＯＨ、及びＤＭＳＯ若しくはＥｔＯＨ等の極性
溶媒を使用する塩基条件下で達成され得る。ボロン酸エステル（１４）の前駆体を得るた
めに、ＤＣＭ中のＴＥＡ等のＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ条件下で酸塩化物（２）
から、又は好適な活性化剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に、アミ
ドカップリングを行うことができる。当業者は、活性化剤には、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、
ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ及びＴ３Ｐが含まれるが、これらに限定されないことを理解す
るであろう。アミド（ＶＩＩ）の臭化物部分は、塩基性条件下でパラジウム、ロジウム、
又は亜鉛等の好適な触媒を使用し、ＤＭＳＯ等の極性非プロトン性溶媒中で加熱して、ボ
ロン酸エステル（１４）に変換することができる。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４又はＰｄ
_２（ｄｂａ）_３等のパラジウム（０）源を使用し、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩
基を用いる、ボロン酸エステル（１４）とブロミド（ＶＩ）又はその塩との鈴木カップリ
ングを用いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

安息香酸（１５）又はその塩は、前述の典型的な塩素化条件を使用して、対応する酸塩
化物（１６）に変換することができ、中でも塩化チオニルを使用することができる。ＴＨ
Ｆ等の好適な溶媒中でＮａＨを使用する、塩化物（１６）とマロノニトリルとの反応を用
いることができ、酸性後処理を行うとエノールアルコール（１７）が得られる。当業者は
、エノールアルコール（１７）のアルキル化が、ＮａＨＣＯ_３等の穏やかな塩基と、前述
のオルトギ酸トリメチル又は代替として硫酸ジメチルを含む好適なアルキル化剤とを用い
て行われ得ることを認識するであろう。置換ピラゾール（１９）又はその塩への環形成は
、前述のヒドラジン（８）又はその塩の溶液をアリールエノールエーテル（１８）に添加
することによって行うことができる。当業者は、一級アミン（ＶＩＩＩ）が、酸性加水分
解後の還元的アミノ化を介してアセタール（１９）又はその塩から合成され得ることを認
識するであろう。前述の加水分解条件を使用して、置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）のニトリ
ル基を変換し、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。（ＩＸ）又はそ
の塩のアミン部分と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用いて、式（Ｉ
）の化合物を得ることができる。

前述のように、アミド（ＶＩＩ）は、ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡ等のアミン塩基を使用し
て酸塩化物（２）から、又はスキーム３についての説明にも記載されている好適な活性化
剤を使用して安息香酸（１）若しくはその塩から直接的に得ることができる。ＤＩＥＡ等
のアミン塩基を使用し、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中で加熱する、マロノニトリル及び
ヒドラジン（８）又はその塩の環化反応により、ピラゾール（Ｘ）又はその塩を得ること
ができる。ボロン酸（ＸＩ）若しくはその塩、又は代替としてそのエステルへの変換は、
ＢＯＣ基等の一級アミン部分に好適な保護基を導入した後、ジオキサン中でＢＩＳＰＩＮ
等のビスボロネート源、イリジウム触媒、及びピリジン塩基を組み合わせ、加熱還流して
反応を完了に向かわせることによって行われ得る。スキームＩＩＩで前述した鈴木条件を
使用する臭化物（ＶＩＩ）とボロン酸（ＸＩ）との間のアリールカップリングを用いて、
式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。

エステル（２１）又はその塩は、反応及びその後の後処理の両方のために低温を維持し
ながら、ＭｅＯＨに溶解したＨＣｌガスを使用して、カルボン酸（２０）又はその塩から
得ることができる。塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用するスキームＩに記載の塩素
化条件により、塩化物（２２）を得ることができる。同様に、スキームＩＶのように、Ｔ
ＨＦ等の好適な溶媒中におけるマロノニトリルとＮａＨの混合物への塩化物（２２）の添
加は、酸性後処理を行ってエノールアルコール（２３）を得るために用いられ得る。エノ
ール（２３）のアルキル化は、還流ＴＨＦ中で硫酸ジメチルを使用して行われ、エノール
エーテル（ＸＶＩＩ）を得ることができる。ヒドラジン（８）又はその塩及びＴＨＦ等の
極性非プロトン性溶媒中の還流しているＴＥＡ等のアミン塩基を使用する環化により、ピ
ラゾール（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を得ることができる。ＭｅＯＨ水溶液中のＬｉＯＨの
温和な条件を使用するエステル（ＸＶＩＩＩ）又はその塩の選択的加水分解を用いて、カ
ルボン酸（ＸＸ）又はその塩を得ることができる。カルバメート（ＸＸＩ）又はその塩は
、ＤＰＰＡ、適切なアルコール（この場合はベンジルアルコール）、ＴＥＡのクルチウス
転位条件を用いて、トルエン中で還流することによって得ることができる。カルバメート
部分の切断は、アセトニトリル中でＴＭＳ－Ｉを使用することによって行われ、一級アミ
ン（ＶＩＩＩ）を得ることができる。ＤＭＳＯ及びＥｔＯＨ等の極性溶媒の組み合わせと
ともにＮａＯＨ及びＨ_２Ｏ_２を使用する、塩基性条件下での置換ピラゾール（ＶＩＩＩ）
のニトリル部分の加水分解により、カルボキサミド（ＩＸ）又はその塩を得ることができ
る。アミン（ＩＸ）又はその塩と安息香酸（１）又はその塩とのアミドカップリングを用
いて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

以下の調製物及び実施例は、本発明を更に例示する。

調製物１
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩

室温で、Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）］ベン
ゾヒドラジド（２００ｇ、８．６１ｍｏｌ）、水（３００ｇ、１６６．５３ｍｏｌ）、３
５％濃ＨＣｌ（３６０ｇ、３４．５０ｍｏｌ、３５ｗ％）、及びｍ－キシレン（１５０ｍ
Ｌ）を一緒に添加する。内容物を撹拌し、１０２℃まで２４時間加熱する。次いで、反応
物を８５℃に冷却し、トルエン（１２００ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃まで徐々に冷却
する。層を分離し、有機層を廃棄する。水層をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、２５℃
で３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を廃棄して、水相中に表題化合物（７０９ｇ、
２０ｗ％）を得る。

調製物２
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－
フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド

ＡＣＮ（２０００ｍＬ）中、Ｎ_２下で２５℃の４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ
－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（２５０ｇ、８２４ｍｍｏｌ）を含む容器１に
、塩化チオニル（１１７．７ｇ、９８９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２５℃で２時間撹
拌する。溶液を少量に濃縮し、ＡＣＮ（７５０ｍＬ）を添加し、溶液を再び少量に濃縮す
る。ＡＣＮ（１０００ｍＬ）を添加し、溶液を３０℃で３０分間撹拌し、次いでＡＣＮ（
２５０ｍＬ）をマロノニトリル（８１．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）とともに添加する。ＴＥ
Ａ（１９１．８ｇ、１．９０ｍｏｌ）及びＡＣＮ（２５０ｍＬ）の溶液を空の容器２に添
加し、－５℃に冷却し、１２０分間撹拌して一定温度に到達させる。－５℃の温度を維持
しながら、容器１中の酸塩化物／マロノニトリル溶液を容器２のトリエチルアミン溶液に
添加する。添加が完了した後、反応物を－１０℃で１５時間撹拌する。別の容器に、１Ｎ
ＨＣｌ水溶液（１０７３ｇ、１．２８５ＨＣｌ当量）を添加し、温度を１０℃に調整し
、次いで温度を１０℃に維持しながら、これを容器２の生成物溶液に添加し、３時間撹拌
を続ける。固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄する。次いで、固体の湿潤ケーキ（６６
９．２ｇ）を２つの部分に分割し、一方（５３５．４ｇ）の湿潤ケーキは、この実験で再
スラリー化を続け、他方の湿潤ケーキ部分（１３３．８ｇ）は、乾燥させて、研究目的の
ために品質を評価する。再スラリー化のために、第１の湿潤ケーキ（５３５．４ｇ）を別
の容器に移し、ＡＣＮ（７００ｍＬ）及び水（１４００ｍＬ）を添加する。混合物を４０
℃に加熱し、１５時間撹拌する。温度を１０℃に下げ、２時間撹拌する。固体を濾過し、
水で洗浄する。固体を６０～６５°で真空乾燥させて、表題化合物（１９３．５ｇ、５５
１ｍｍｏｌ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．８９（ｓ，
３Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．
３４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ
），８．８５（ｍ，１Ｈ）。

調製物３
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フ
ルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド

Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５
－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（３００ｇ、８４９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸ト
リメチル（３Ｌ、２７０．０ｍｏｌ）に添加する。混合物を撹拌し、９２℃まで１８時間
加熱する。溶液を４０℃に冷却してから、温度を５０℃未満に維持しながら、真空下で全
溶液が約１２００ｇになるまで濃縮する。混合物を２０℃に冷却して、表題化合物（１２
００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２６重量％溶液）を得る。

調製物３ａ
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フ
ルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド
Ｎ－［［（４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－
５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（２０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）及びオルトギ
酸トリメチル（１９０ｇ、２００ｍＬ、１７９０ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、混合物を９
５℃まで１５時間加熱する。温度を４０℃に下げ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加する。
減圧（２００ｍｂａｒ）を使用して４０℃の温度を維持しながら、反応混合物から２００
ｍＬを蒸留する。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加して蒸留するプロセスを６回繰り返し、
約２００ｍＬの最終的な総溶液量を得る。溶液にＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－
メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを
播種し、温度を２２℃に冷却し、混合物を一晩撹拌する。本明細書に記載の結晶を播種す
る場合、当該結晶は、当業者に理解されるように、多くの既知の技術によって生成され得
る。得られた固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。固体を５０
℃で真空乾燥させて、表題化合物（１３．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフ
ホワイトの固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｎａ），３６６（Ｍ＋Ｈ
），^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ
），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．９３
（ｍ，１Ｈ）。

調製物４
Ｎ－［［４－［（１Ｓ）－５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－
１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－
メトキシ－ベンズアミド

１５℃のＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル
］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１２００ｇ、８．５ｍｏｌ、２６重量
％溶液）に、９５％ＥｔＯＨ（１．１４Ｌ）を投入する。０℃の（１，１，１－トリフル
オロプロパン－２－イル）ヒドラジン塩酸塩（全溶液７０９ｇ、２０重量％）を含む別の
容器に、９５％ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）を添加した後、温度を０～５℃に維持しながら、
ＴＥＡ（３９０ｇ、３８．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴加する。溶液はｐＨ＝９として記
録される。温度を１５～２０℃に維持しながら、（１，１，１－トリフルオロプロパン－
２－イル）ヒドラジン溶液をＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－エチル）
フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド溶液に１時間かけて滴加
する。（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ヒドラジンを含む容器を、１５
～２０℃で、９５％ＥｔＯＨ（５１０ｍＬ）で反応物中にすすぎ入れる混合物を２５℃で
１８時間撹拌し、水（１２００ｍＬ）を２５℃で３０分かけて投入する。溶液にＮ－［［
４－［（１Ｓ）－５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチ
ル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ
－ベンズアミド（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で播種し、１時間撹拌する。水
（３１２０ｍＬ）を２５℃で３時間かけて投入し、撹拌を更に３時間続ける。固体を濾過
により回収し、水中２８％のＥｔＯＨ（２×１．４Ｌ）及び水（１．５Ｌ）で洗浄する。
回収した湿潤ケーキに９５％ＥｔＯＨ（３．０Ｌ）を添加し、混合物を６５℃に加熱し、
１時間撹拌する。反応物を５５℃に冷却し、温度を５０～６０℃に維持しながら水（３．
０Ｌ）を３時間かけて滴加する。混合物を２１℃に冷却し、２１℃で６０時間撹拌する。
固体を回収し、水（６００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で２４時間真空乾燥させて、表題化合
物（３３６ｇ、収率８３％、純度９９．３％、分析値９７．１％、キラル純度９９．７％
）をオフホワイトの固体として得る。ＫＦ＝０．２６重量％、残留溶媒ＥｔＯＨ ０．１
７重量％、ギ酸メチル、オルトギ酸トリメチル、トルエン、ＭｅＯＨ、ｍ－キシレンは検
出されない。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．６５（ｄ，３Ｈ），３．８９（ｓ，
３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．１
７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１
Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ）。

実施例１
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチ
ル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピ
ラゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ
－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２
－メトキシベンズアミド（２０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、ＭｓＯＨ（８０ｍＬ、１２２０
ｍｍｏｌ）、及び水（１．５０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、混合物を撹拌し
ながら８５℃に加熱する。反応温度を８５℃で６時間維持し、次いで２０℃に冷却する。
別の容器に、水（１００ｍＬ）及び水中のＮＨ_４ＯＨ（２８重量％、２００ｍＬ、１００
０ｍｍｏｌ）を投入し、０～１０℃に冷却する。温度を０～１０℃に維持しながら、酸性
反応混合物をＮＨ_４ＯＨ溶液に６～７時間かけてゆっくりと投入する。反応物をＭｓＯＨ
（２０ｍＬ）で３０分間５～２０℃ですすぎ、添加中、温度を５～２０℃に維持しながら
ＮＨ_４ＯＨクエンチ溶液に１～２時間かけて添加する。クエンチした反応混合物を１５～
２５℃に加熱し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）を投入し、混合物を１５～２５℃で３０分間
撹拌し、次いで３０分間放置する。水層を除去する。３０分間撹拌しながら２０℃でＥｔ
ＯＡｃ溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、次いで層を３０分間放置する。水層を分離する
。ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）を既存のＥｔＯＡｃ溶液に投入し、２０℃で３０分間撹拌し
、次いで、有機層を５０℃未満の温度で、１４０ｍＬまで真空下で濃縮する。更なるＥｔ
ＯＡｃ（１２０ｍＬ）を投入し、２０℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃未満の温度で、
総溶液量が１４０ｍＬになるまで真空下で濃縮する。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を投入し、
５０℃未満の温度で、総溶液量が１２０ｍＬになるまで混合物を濃縮する。ＥｔＯＨ（１
２０ｍＬ）の添加と総溶液量１２０ｍＬへの濃縮を２回繰り返す。溶液温度を４２℃に調
整し、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を投入し、５０～６０℃に加熱する。Ｎ－ヘプタン（３２ｍ
Ｌ）を５０～６０℃で３０分かけて投入する。５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオ
ロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２
，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドの種晶（０
．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５０～６０℃で３～４時間撹拌する。
ｎ－ヘプタンの第１の部分（５６ｍＬ）を、一定速度で５時間かけて５０～６０℃で投入
する。ｎ－ヘプタンの第２の部分（９３ｍＬ）を、一定速度で５時間かけて５５℃で投入
する。混合物を１５℃まで４時間冷却し、更に４時間撹拌する。固体を回収し、湿潤ケー
キを５０℃で６６時間乾燥させて、表題化合物（１７．５ｇ、収率８４％）を白色固体と
して得る。

実施例２
５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチ
ル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピ
ラゾール－４－カルボキサミド

５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メ
チル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］
ピラゾール－４－カルボキサミド（３．５ｋｇ、７．３０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７．５
Ｌ）に添加し、溶液を撹拌し、５０～６０℃に加熱する。温度を５０～６０℃で１時間維
持し、溶液を仕上げ濾過し、ＭｅＯＨ（３．５Ｌ）ですすぎ、移して基質溶液と合わせる
。温度を５５～６５℃に調整し、０．５～１時間撹拌する。温度を５５～６５℃に維持し
ながら、水（９４５０ｍＬ）を１～２時間かけて滴下投入する。９１ＲＰＭで撹拌しなが
ら温度を５０～６０℃に調整し、次いで５－アミノ－３－［４－［［（５－フルオロ－２
－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－
トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミドの種晶（３５ｇ、
７３ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を５０～６０℃で１～２時間続ける。５０～６０℃で撹
拌しながら、水（４．５５Ｌ）を８～１０時間かけて滴下投入する。次いで、混合物を５
～１５℃まで５～７時間冷却し、混合物の温度を５～１５℃で２～４時間維持する。固体
を回収し、ＭｅＯＨ：水（３：２）溶液（２×３．５Ｌ）で洗浄する。固体を真空下で６
時間乾燥させて、表題化合物（３３１２ｇ、収率９５％、純度１００％）をオフホワイト
の固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．６２（ｄ，３
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），６．６８
（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ
），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ）

調製物５
３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］
ピラゾール－４－カルボニトリル

［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０
．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びカリウム（ジシアノエテニリデン）アザニド（０．４ｇ、３ｍ
ｍｏｌ）を圧力フラスコ中で水（２ｍＬ）と合わせ、１００℃まで一晩加熱する。反応物
を室温まで冷却し、沈殿物を形成する。沈殿物を濾過し、水性濾液を真空で濃縮する。次
いで、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液と
してヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わ
せ、真空で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、５９３μｍｏｌ、収率２０％）を得る。
ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ
－ｄ_６）δ１．４６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），４．９１－５．０９（ｍ，１Ｈ）
，５．３１（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）。

調製物６
５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エ
チル］ピラゾール－４－カルボニトリル

３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル
］ピラゾール－４－カルボニトリル（５６．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＡＣＮ（２ｍ
Ｌ）に、銅（ＩＩ）臭化物（５７．７ｍｇ、１２．１μＬ、２５８μｍｏｌ）を添加し、
混合物をブライン／氷浴で冷却しながら２０分間撹拌する。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（２６．６ｍｇ、３０．８μＬ、２５８μｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、反
応混合物に滴加する。反応物を－２０℃で２時間撹拌する。次いで、反応物を水（６ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して有機物を抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液
としてヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を真
空で濃縮して、表題化合物（２１ｍｇ、７４μｍｏｌ、収率２９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ
ｍ／ｚ（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）＝２８３．００／２８５．００（Ｍ＋）；^１Ｈ ＮＭＲ
４００ＭＨｚ、（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．５８（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、３Ｈ）、５．
１７～５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）。

調製物７
５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エ
チル］ピラゾール－４－カルボキサミド

２０ｍＬの反応バイアルで、５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－
トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（１６．５ｍｇ、
５８．３μｍｏｌ）及びＧｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒（２５．０ｍｇ、５８．３
μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で合わせる。混合物を８０℃
まで３時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を０．４５μｍフィルターに通過させ
て、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液として
ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ及び０．１％のＮＨ_４ＯＨ）を使用して精製する。生成物
含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１２．５ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、収
率７１％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）＝３０１
．０／３０３．０（Ｍ＋）；^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．５
６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．１８－５．３９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）。

調製物８
５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾ
ール－４－カルボニトリル

［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（０
．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５
ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせる。ヒドラジン固体が溶解するまで、反応混合物を３０
分間撹拌する。次いで、２－（エトキシメチレン）プロパンジニトリル（０．４ｇ、３ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加し、反応容器を密閉する。反応物を６０℃で一晩撹
拌する。反応物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン
中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃
縮して、表題化合物（３８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ
ｍ／ｚ＝２０４．９（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ
１．５８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．１３－５．３０（ｍ，１Ｈ），７．００
（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。

調製物９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ
）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメ
ート

（Ｓ）－５－アミノ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－カルボニトリル（２９０ｍｇ、１当量、１．４２ｍｍｏｌ）を、丸底フ
ラスコ中でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＤＭＡＰ（１７．４ｍｇ、０．１当量
、１４２μｍｏｌ）、ＢＯＣ_２Ｏ（６２０ｍｇ、６５３μＬ、２当量、２．８４ｍｍｏｌ
）、及びＴＥＡ（４３１ｍｇ、５９４μＬ、３当量、４．２６ｍｍｏｌ）を反応物に添加
する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ
）でクエンチし、相分離フリットを通してＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。有機物を
真空で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘキサン中０～１０
０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して、表
題化合物（４０９．８ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ
４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），１
．６８－１．６６（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

調製物１０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）
－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメー
ト

ＢＩＳＰＩＮ（４７ｍｇ、１．５当量、０．１９ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（
１ｍｇ、２μｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－
ピリジル）ピリジン（１ｍｇ、４μｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で１，４－ジオキサ
ン（０．５ｍＬ）と合わせる。反応バイアルを密閉し、８０℃まで２時間加熱する。反応
物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで相分離フリットを通して
ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機物を真空で濃縮する。次いで、残渣をシリカク
ロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して
精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮し、次いで真空乾燥する。残渣をペンタ
ン（４ｍＬ）に懸濁し、４分間超音波処理し、次いで沈殿物を濾過により単離して、表題
化合物（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ、収率３０％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，
（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ５．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９
Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３２（Ｓ，１２Ｈ）。

調製物１１
Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５８．
８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモベンジルアミン（１０．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の撹拌混
合物に、ＤＩＥＡ（２２．８ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４４．９ｇ、７０．
５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、Ｎ_２下室温で滴加する。得られた混合物を、Ｎ_２
下、５０℃で１．５時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。室温の水（１５０ｍＬ）
の添加により反応をクエンチする。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で
抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、収率８４％）を黄
色固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ
），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（
ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ
，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

調製物１２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル
］メチル］カルバメート

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安
息香酸（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（３．３９ｇ、５１．３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２５．７ｇ、１９８．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下室
温で添加する。上記混合物に、Ｔ３Ｐ（７５．９７ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ
中５０％）を室温で３０分かけて滴加する。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌する
。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせ
た有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１～１０：１）で溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０．
５ｇ、８８％）を暗橙色の油として得る。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ
_６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．１４
（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

調製物１３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］
メチル］カルバメート

ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒ
ドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（１０．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０．７ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、室温で少しずつ
添加する。上記混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の硫酸ジメチル（２６．６ｇ、２１０．５
ｍｍｏｌ）を室温で滴加する。得られた混合物を５０℃で更に３時間撹拌する。混合物を
室温まで冷却する。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ
）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：２
）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（
１０．９ｇ、収率９９％）を暗黄色の油として得る。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），４．２４（
ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

調製物１４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２
－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カル
バメート

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メト
キシ－ビニル）フェニル］メチル］カルバメート（１．００ｇ、３．１９１ｍｍｏｌ、１
．００当量）の撹拌溶液に、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチ
ル］ヒドラジン塩酸塩（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６５ｇ、６．３
８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌する。次いで、混
合物を室温まで冷却する。得られた混合物を減圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：
１～３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表
題化合物（１．２ｇ、収率９２％）を黄色固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ
，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，
２Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ
），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

調製物１５
５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－ト
リフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩

２５ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－
１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イ
ル］フェニル］メチル］カルバメート（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１
，４－ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）を室温で添加する。得られた混合物を室温で１時間撹
拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、再び真空下
で濃縮して、粗表題化合物を得る。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップで
直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｍ
Ｈｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，２Ｈ），
７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３８（ｍ，１
Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）。

調製物１６
５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－ト
リフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の５－アミノ－３－［４－（アミノメチ
ル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピ
ラゾール－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７７
．６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ_２Ｏ_２（０．７ｍｌ、Ｈ_２Ｏ中３０％
）を室温で滴加する。得られた混合物を、次いで５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温
まで冷却し、次いで真空下で濃縮する。粗生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ
；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５
ｍＬ／分；勾配：６分で１０％Ｂから２６％Ｂ、２６％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）
により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、表題化合物（１５．２ｍｇ、収率１２
％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭ
Ｒ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５５－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２１（
ｑ，１Ｈ），４．１９（ｔ，０．５Ｈ），３．７８（ｔ，１．５Ｈ），１．７５－１．５
０（ｍ，３Ｈ）。

調製物１７
［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－
エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ
）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメ
ート（２５ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５４ｇ、０
．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を周囲温度で３時間撹拌する。生成物
を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離剤としてヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡ
ｃ）を使用して、後処理なしで直接精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮して
、表題化合物（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ ４００
ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ．６７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），５．３３－５．
５８（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｓ
，１Ｈ）。

調製物１８
４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸

ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ、０．３Ｎ）中のＨＣｌ（ガス）の撹拌溶液に、４－（カルボ
キシメチル）安息香酸（５０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を０℃で１
時間撹拌する。得られた混合物を、温度を２０℃未満に維持しながら減圧下で濃縮して、
残渣を得る。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）から再結晶化して、表題
化合物（４０．０ｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ ４
００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７
．４０（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。

調製物１９
メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］アセテート

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）安息香酸（４０
．０ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、数滴のＤＭＦを添加する。次いで、塩化オ
キサリル（３１．４ｇ、２４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。得られた混合物を室温
で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル２－（４－クロロカルボニル）
フェニル）アセテートを得る。他のボトルで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロノニトリル
（１３．６１ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１
６．５ｇ、４１２．４ｍｍｏｌ、油中６０％）の撹拌懸濁液に、Ｎ_２下０～１０℃で滴加
する。次いで、水素化物混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ
）中の粗メチル２－（４－（クロロカルボニル）フェニル）アセテートを反応混合物に０
～１０℃で滴加する。反応物を室温で１時間撹拌する。硫酸ジメチル（３１．２ｇ、２４
７．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加する。混合物をＮ_２下、８０℃で一晩還流する。混合物
に水（３００ｍＬ）を添加し、有機物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わ
せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：４
／１－１／１）で精製して、表題化合物（４２．０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得
る。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）δ７．５１－７．４０（ｍ，４Ｈ），
３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。

調製物２０
メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオ
ロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）
フェニル］アセテート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［（１Ｓ）－２
，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（２３１．２ｍｇ、１
．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３６．９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下室温で添
加する。得られた混合物をＮ_２下５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減
圧下で濃縮する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５１％）を白色固
体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製物２１
２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオ
ロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－アミノ－
４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾ
ール－３－イル］フェニル］アセテート（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＮａＯＨ（３４．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ_２（０．５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中
３０％）を、Ｎ_２下室温で添加する。得られた混合物をＮ_２下５０℃で２時間撹拌する。
混合物を室温まで冷却し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）水溶液でｐＨ５に酸性化する。得られた
混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液
（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃
縮する。粗生成物を、以下の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製する（カラム：ＸＳｅ
ｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム、１９×１５０ｍｍ、５μ
ｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：
８分で１５％Ｂから４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ。生成物含有画分を
凍結乾燥して、表題化合物（１８．４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得る。ＥＳ／
ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－
ｄ_６）δ７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，３Ｈ），５
．３４－５．２３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。

調製物２２
２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－
エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－アミノ－４－シア
ノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フ
ェニル］アセテート（３．２０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．６５ｇ、２７
．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して溶媒を除去
し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加する。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）に溶解し、
ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ６に酸性化する。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０
０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物（３ｇ、９
７％）を褐色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製物２３
ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート

トルエン（２０．００ｍＬ）中の２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸（１．００ｇ、２．９５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルアルコール（３８３．６０ｍｇ、３．５４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５９８．２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．２２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下室温で滴加する。得られた混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．３５－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ）。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｖｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、ＰＧ ^１ は、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ＝ＣＨ _２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）と、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意に、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと
を含む方法。
［２］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物と

［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とのカップリングステップの前に、
Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを更に含む、［１］に記載の方法。

［３］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物と［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）とのカップリングステップの前に、
［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップを更に含む、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ ［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換する前に、
Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を反応させて、［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を得るステップを更に含む、［３］に記載の方法。
［５］ Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）をアルキル化剤と反応させる前に、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップを更に含む、［２］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ ４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させる前に、
４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップを更に含む、［５］に記載の方法。
［７］ ４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を変換する前に、
５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップを更に含む、［６］に記載の方法。
［８］ ５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせる前に、
５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を変換して、５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を得るステップを更に含む、［７］に記載の方法。
［９］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、
ｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－安息香酸（１）又はその塩を５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）に変換するステップと、
ｉｉ）５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイルクロリド（２）を４－（アミノメチル）安息香酸とカップリングさせて、４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を得るステップと、
ｉｉｉ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］安息香酸（３）又はその塩を４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）に変換するステップと、
ｉｖ）４－［［（５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ベンゾイルクロリド（４）をマロノニトリルと反応させて、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を得るステップと、
ｖ）Ｎ’－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ベンゾヒドラジド（６）又はその塩を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）に変換するステップと、
ｖｉ）［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン塩酸塩（７）を［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）に変換するステップと、
ｖｉｉ）Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、ＰＧ ^１ は、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ＝ＣＨ _２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）に変換するステップと、
ｖｉｉｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物と

［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ヒドラジン（８）又はその塩とをカップリングさせて、Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩を得るステップと、
ｉｘ）Ｎ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミド（１０）又はその塩から（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を合成するステップと、
ｘ）任意に（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を結晶化して、結晶形態の（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を提供するステップと
を含む方法。
［１０］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを、Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換することを含む、方法。
［１１］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドを、Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換することを含む、方法。
［１２］ Ｎ－［［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシ－ビニル）フェニル］メチル］－５－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアミドである、化合物。

［１３］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造における、［１２］に記載の化合物の使用。
［１４］ 化合物

（式中、ＰＧ ^１ は、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ＝ＣＨ _２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラン、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
［１５］ ＰＧ ^１ が－ＣＨ _３ である、［１４］に記載の化合物。
［１６］ 以下である、［１４］に記載の化合物。

［１７］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、［１４］に記載の化合物の使用。
［１８］ 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物である、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。

［１９］ 以下からなる群から選択される化合物

（式中、ＰＧ ^２ は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドであり、ＰＧ ^１ は、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ＝ＣＨ _２ 、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイソブチルシリル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ピレン－１－イルメトキシ］シリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、又はベンゾイルである）。
［２０］ ３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２１］ ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２２］ ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２３］ ５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２４］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、［１９］に記載の化合物。

［２５］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、［１９］に記載の化合物。

［２６］ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２７］ ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩である、［１９］に記載の化合物。

［２８］ ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［２９］ ［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３０］ メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３１］ ２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３２］ ２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３３］ ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：

又はその塩である、［１９］に記載の化合物。
［３４］ （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、［１９］～［３３］のいずれかに記載の化合物、又は［２０］～［２３］のいずれか、［２６］、若しくは［２８］～［３３］のいずれかに記載のその塩の使用。

Claims (16)

1. 以下からなる群から選択される化合物又はその塩：
   
   （式中、ＰＧ^２は、フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンアミン、ｐ－トルエンスルホンアミドである）。
2. ３，５－ジアミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
   
   又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
   
   又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4. ５－アミノ－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：
   
   又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
5. ５－アミノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル：
   
   又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
6. ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   
7. ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シアノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］カルバメートである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   
8. ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：
   
   又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
9. ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボニトリル塩酸塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   
10. ５－アミノ－３－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－４－カルボキサミド：
    
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
11. ［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］ボロン酸：
    
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
12. メチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート：
    
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
13. ２－［４－［５－アミノ－４－カルバモイル－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：
    
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
14. ２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸：
    
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
15. ベンジルＮ－［［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］メチル］カルバメート：
    
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
16. （Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）を製造するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。