JP7776418B2

JP7776418B2 - イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｄｈ）阻害剤

Info

Publication number: JP7776418B2
Application number: JP2022521677A
Authority: JP
Inventors: ヤン，ジビン; ヤン，フェン; ズ，ジンロン; ヤン，ジャンシン
Original assignee: ジェチアンメトンファーマシューティカルカンパニー，リミテッド
Priority date: 2019-10-12
Filing date: 2020-09-08
Publication date: 2025-11-26
Anticipated expiration: 2040-09-08
Also published as: EP4041732A1; CA3157167A1; EP4041732A4; CN114555597B; WO2021068698A1; US12441725B2; US20240116917A1; JP2022551180A; CN114555597A; EP4041732B1

Description

本開示は、α－ケトグルタレート（α－ＫＧ）の２－ヒドロキシグルタレート（２－ＨＧ）、例えばＤ－２－ＨＧへの変換を阻害する化合物、化合物を活性成分として含む医薬組成物、およびα－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換に関連する疾患を処置するための医薬の製造における化合物の使用に関する。

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の酸化的脱炭酸を触媒し、アルファ－ケトグルタレート（α－ケトグルタレート、α－ＫＧ）およびＣＯ_２を産生する、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路における細胞呼吸のために必須の酵素である。ヒトにおいては、ＩＤＨは、３つのアイソフォームで存在し、ＩＤＨ３は、ミトコンドリア中でＮＡＤ^＋をＮＡＤＨに変換する間にクエン酸回路の第３ステップを触媒する。アイソフォームＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、クエン酸回路の文脈外で同じ反応を触媒し、ＮＡＤ＋の代わりにＮＡＤＰ＋を補因子として使用する。これらはそれぞれ、サイトゾルおよびペルオキシソーム、またはミトコンドリアに局在化する。

ＩＤＨ１中の特定の突然変異は、星状細胞腫、乏突起神経膠腫および多形性膠芽腫を含むいくつかの脳腫瘍において認められており、突然変異は、低悪性度神経膠腫から発症する続発性膠芽腫のほぼすべての事例において認められるが、原発性多形性膠芽腫においてはまれに認められる。腫瘍がＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｘ突然変異を有する神経膠腫患者は、より長い生存期間を有した［“Ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ”、Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２００８年）；“ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＩＤＨ１ｃｏｄｏｎ１３２ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ”、Ｂａｌｓｓ，Ｊ．ら、ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ、（２００８年）；Ｂｌｅｅｋｅｒ，Ｆ．Ｅ．ら、“ＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｔｒｅｓｉｄｕｅｐ．Ｒ１３２（ＩＤＨ１（Ｒ１３２））ｏｃｃｕｒｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｉｎｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓｂｕｔｎｏｔｉｎｏｔｈｅｒｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ”、ＨｕｍＭｕｔａｔ、（２００９年）］。ＩＤＨ１およびＩＤＨ２突然変異は、ｐ５３突然変異の前に発生し、１ｐ／１９ｑ染色体の喪失は、神経膠腫形成（ｇｌｉｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ）の最初の事象であると考えられる［“ＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｅａｒｌｙｅｖｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓａｎｄｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａｓ”、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．ら、ＡｍＪＰａｔｈｏｌ、（２００９年）；“ＭｕｔａｔｉｏｎａｌｌａｎｄｓｃａｐｅａｎｄｃｌｏｎａｌａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｉｎｇｒａｄｅＩＩａｎｄＩＩＩｇｌｉｏｍａｓ”、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．ら、ＮａｔＧｅｎｅｔ、（２０１５年）；“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ、ＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＧｅｎｏｍｉｃＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＤｉｆｆｕｓｅＬｏｗｅｒ－ＧｒａｄｅＧｌｉｏｍａｓ”、Ｂｒａｔ，Ｄ．Ｊ．ら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、（２０１５年）］。さらに、ＩＤＨ２およびＩＤＨ１の突然変異は、細胞遺伝学的に正常な急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の最大２０％において認められた［“Ｒｅｃｕｒｒｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｆｏｕｎｄｂｙｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｇｅｎｏｍｅ”、Ｍａｒｄｉｓ，Ｅ．Ｒ．ら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、（２００９年）；“ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｍｐａｃｔｏｆＩＤＨ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｎｏｒｍａｌａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ”、Ｔｈｏｌ，Ｆ．ら、Ｂｌｏｏｄ、（２０１０年）；“ＡｃｑｕｉｒｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇＩＤＨ１ａｎｄＩＤＨ２ｂｏｔｈａｒｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅ”、Ａｂｂａｓ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ、（２０１０年）；“ＴｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｙｏｕｎｇｅｒａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎＦＬＴ３／ＩＴＤｓｔａｔｕｓ”、Ｇｒｅｅｎ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｂｌｏｏｄ、（２０１０年）；“ＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ６．６％ｏｆ１４１４ＡＭＬｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｒｉｓｋｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎｄｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎａｄｕｌｔｓｙｏｕｎｇｅｒｔｈａｎ６０ｙｅａｒｓａｎｄｕｎｍｕｔａｔｅｄＮＰＭ１ｓｔａｔｕｓ”、Ｓｃｈｎｉｔｔｇｅｒ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ、（２０１０年）；、“Ｇｅｎｏｍｉｃａｎｄｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｌａｎｄｓｃａｐｅｓｏｆａｄｕｌｔｄｅｎｏｖｏａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ”、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、（２０１３年）］。ＩＤＨ突然変異は、軟骨肉腫７５％［“ＩＤＨ１ａｎｄＩＤＨ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｆｒｅｑｕｅｎｔｅｖｅｎｔｓｉｎｃｅｎｔｒａｌｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａａｎｄｃｅｎｔｒａｌａｎｄｐｅｒｉｏｓｔｅａｌｃｈｏｎｄｒｏｍａｓｂｕｔｎｏｔｉｎｏｔｈｅｒｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｕｍｏｕｒｓ”、Ａｍａｒｙ，Ｍ．Ｆ．ら、ＪＰａｔｈｏｌ、（２０１１年）；“ＯｌｌｉｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄＭａｆｆｕｃｃｉｓｙｎｄｒｏｍｅａｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｓｏｍａｔｉｃｍｏｓａｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆＩＤＨ１ａｎｄＩＤＨ２”、Ａｍａｒｙ，Ｍ．Ｆ．ら、ＮａｔＧｅｎｅｔ、（２０１１年）］、肝内胆管癌１０～２３％［“ＦｒｅｑｕｅｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＩＤＨ１ａｎｄＩＤＨ２ｉｎｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｔｈｒｏｕｇｈｂｒｏａｄ－ｂａｓｅｄｔｕｍｏｒｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ”、Ｂｏｒｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、（２０１２年）；“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１ａｎｄ２ｏｃｃｕｒｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｉｎｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄｓｈａｒｅｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｔａｒｇｅｔｓｗｉｔｈｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ”、Ｗａｎｇ，Ｐ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（２０１２年）］、ならびに血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫および黒色腫の一部の患者［“Ｔｈｅｃｏｎｓｅｎｓｕｓｃｏｄｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔａｎｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓ”，Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２００６年）］を含む、他の種類のがんにおいても報告された。現在のところ、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、ヒトのがんにおいて最も高頻度に突然変異する代謝酵素遺伝子である。

これらの上述の突然変異は、酵素活性に不可欠なアミノ酸残基の変化（ＩＤＨ１上のＲ１３２、ＩＤＨ２上のＲ１４０またはＲ１７２）をもたらし、よって、ＩＤＨ酵素によるイソクエン酸のα－ＫＧへの触媒を妨害する。それと同時に、これらのＩＤＨ突然変異は、α－ＫＧをＤ－２－ＨＧに変換する新形態の触媒活性を獲得する。上述のＩＤＨ突然変異を保有する腫瘍細胞中、Ｄ－２－ＨＧは非常に高レベルまで蓄積し、α－ＫＧに依存する酵素の機能を阻害する。これは、ＤＮＡおよびヒストンの高度メチル化状態をもたらし、がん遺伝子を活性化し腫瘍抑制遺伝子を不活性化することのある異なる遺伝子発現を生じる。最終的に、これは、上記に開示した種類のがんとなることがある［“Ｔｈｅｃｏｎｓｅｎｓｕｓｃｏｄｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔａｎｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓ”、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２００６年）］。

したがって、α－ＫＧをＤ－２－ＨＧへと変換する過程を阻害する阻害剤を開発することが望まれる。

一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚ^１およびＺ^２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘは、アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており；
Ｙは、非存在、結合、－ＣＲ^５Ｒ^６－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）－からなる群から選択され；
Ｗは、非存在、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７により任意に置換されており；
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^７は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^ｃＲ^ｄおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して各々選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^ｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２である）。

別の態様では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｍは上記のように定義される）
を提供する。

さらなる態様では、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^８はハロゲンであり、ｑは１または２であり、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｍは上記のように定義される）
を提供する。

別の態様では、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｙ、Ｗ、ｍおよびｑは上記のように定義される）
を提供する。

さらなる態様では、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^２、Ｙ、Ｗおよびｍは上記のように定義される）
を提供する。

なおさらなる態様では、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物：

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本開示は、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換に関連する疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、本開示の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を使用することによる、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換を阻害する方法を提供する。

さらなる態様では、本開示は、本開示の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を使用することによる、突然変異ＩＤＨ、野生型ＩＤＨまたは両方を阻害する方法を提供する。

野生型および突然変異ＩＤＨ１／２により触媒される代表的な反応を示す図である。

ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、その例は添付の構造および式に示されている。本発明は列挙された実施形態と併せて説明されるが、これらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、請求項の範囲により定義されているような本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、修正物および等価物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価な多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料にはけっして限定されない。組み込まれた文献および類似の材料のうちの１つまたは複数が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の用法、記載される技術を含め、本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。

明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載されている本開示のある特定の特性は、単一の実施形態において組合せで提供することができることも諒解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特性も、別々にまたは任意の好適な部分的組合せで提供することができる。

定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ、第７５版内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般的に、それにおいて記載されているように定義される。加えて、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般原則は、その各々の全体の内容が本明細書において参照により組み込まれる、ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；ＳｍｉｔｈａｎｄＭａｒｃｈＭａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８９年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、ＳｏｍｅＭｏｄｅｒｎＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。

本開示の様々な場所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を要する場合、その基について列挙されたマーカッシュ変数が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を要し、その変数についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」と列挙する場合、「アルキル」が連結アルキレン基を示すことが理解される。

本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、「任意に」という用語により先行されるかどうかによらず、指定された部分の１つまたは複数の水素が好適な置換基と置換されていることを意味する。「置換」または「と置換されている」は、そのような置換が、置換された原子の許可された原子価に従い、置換が、例えば転位、環化、脱離等による変形を自発的に受けない安定または化学的に実現可能な化合物を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。特に断りのない限り、「任意に置換されている」基は、基の各置換可能な位置での好適な置換を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置が特定の基から選択された１つを超える置換基と置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。適切な場合、置換基はそれ自身置換されることができることが、当業者により理解されるであろう。「置換されていない」と具体的に示されない限り、本明細書における化学的部分への参照は置換されたバリアントを含むことを理解される。例えば、「アリール」基または部分への参照は、置換されたおよび置換されていないバリアントの両方を暗に含む。

置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環中の任意の原子と結合することができる。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りと結合する原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。

任意の変数（例えばＲ^ｉ）が、化合物の任意の成分または式中で１回を超えて生じる場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは独立している。よって、例えば、基が０～２個のＲ^ｉ部分と置換されているように示される場合、基は最大２つのＲ^ｉ部分と任意に置換され得、各出現でのＲ^ｉは、Ｒ^ｉの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。

本明細書において使用される場合、「Ｃ_ｉ～ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここでｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は端点（すなわちｉおよびｊ）およびその間の各整数の点を含み、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ_１～６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む、１～６個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態では、「Ｃ_１～１２」という用語は、１個～１２個、特に１個～１０個、特に１個～８個、特に１個～６個、特に１個～５個、特に１個～４個、特に１個～３個または特に１個～２個の炭素原子を示す。

本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ_ｉ～ｊアルキル」という用語は、ｉ個～ｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態では、アルキル基は１個～１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は１個～１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１個～１１個の炭素原子、１個～１０個の炭素原子、１個～９個の炭素原子、１個～８個の炭素原子、１個～７個の炭素原子、１個～６個の炭素原子、１個～５個の炭素原子、１個～４個の炭素原子、１個～３個の炭素原子または１個～２個の炭素原子を含有する。アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、２－プロピル（イソプロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－ブチル）、２－ブチル（ｓ－ブチル）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチル等が挙げられる。「Ｃ_１～１２アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。「Ｃ_１～６アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル等である。

アルキル基は、アルキル基の１つまたは複数の炭素上で１つまたは複数の水素原子を独立して置換する置換基により、任意に置換されることができる。そのような置換基の例には、限定されるものではないが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルを挙げることができる。以下に記載するような、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル基も、同様に置換されていてもよい。

本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向、または代わりに「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個～１１個の炭素原子、２個～１０個の炭素原子、２個～９個の炭素原子、２個～８個の炭素原子、２個～７個の炭素原子、２個～６個の炭素原子、２個～５個の炭素原子、２個～４個の炭素原子、２個～３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、限定されるものではないが、エチレニル（ｅｔｈｙｌｅｎｙｌ）（またはビニル）、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１－メチル－２ブテン－１－イル、５－ヘキセニル等が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個～１１個の炭素原子、２個～１０個の炭素原子、２個～９個の炭素原子、２個～８個の炭素原子、２個～７個の炭素原子、２個～６個の炭素原子、２個～５個の炭素原子、２個～４個の炭素原子、２個～３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例には、限定されるものではないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル等が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、酸素原子を通して親分子に結合した、前に定義されたようなアルキル基を指す。「Ｃ_ｉ～ｊアルコキシ」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ個～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。一部の実施形態では、アルコキシ基は１個～１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は１個～１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１個～１１個の炭素原子、１個～１０個の炭素原子、１個～９個の炭素原子、１個～８個の炭素原子、１個～７個の炭素原子、１個～６個の炭素原子、１個～５個の炭素原子、１個～４個の炭素原子、１個～３個の炭素原子または１個～２個の炭素原子を含有する。「Ｃ_１～１２アルコキシル」の例には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシ等が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「アリール」または「芳香族」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、合計５個～２０個の環員を有し、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよく、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３個～１２個の環員を含有する、単環および多環系を指す。「アリール」の例には、限定されるものではないが、１つまたは複数の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）等が挙げられる。本明細書において使用される場合、「アリール」という用語の範囲内にまた含まれているものは、芳香族環が１つまたは複数のさらなる環と縮合する基である。多環系の場合、環のうちの１つのみが芳香族である必要があるが（例えば２，３－ジヒドロインドール）、環のすべてが芳香族であり得る（例えばキノリン）。第２の環も、縮合または架橋されることができる。多環アリールの例には、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル等が挙げられる。アリール基は、１つまたは複数の環位で、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と任意に置換されていてもよい。

本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボシクリル」および「炭素環」は互換的であり、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよく、すべての環原子が炭素であり、少なくとも３つの環形成炭素原子を含有する、一価の飽和または部分的に不飽和または完全飽和の単環および多環系を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３個～１２個の環形成炭素原子、３個～１０個の環形成炭素原子、３個～９個の環形成炭素原子、３個～８個の環形成炭素原子、３個～７個の環形成炭素原子、３個～６個の環形成炭素原子、３個～５個の環形成炭素原子、４個～１２個の環形成炭素原子、４個～１０個の環形成炭素原子、４個～９個の環形成炭素原子、４個～８個の環形成炭素原子、４個～７個の環形成炭素原子、４個～６個の環形成炭素原子、４個～５個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、その環系中に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、不飽和環状アルキル基であり得る。

一部の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または不飽和の単環炭素環系であり得、その例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、ｌ－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－ｌ－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、ｌ－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられる。

一部の実施形態では、シクロアルキル基は、縮合、スピロまたは架橋環系として配置することができる、飽和または不飽和の多環（例えば二環および三環）炭素環系であり得る。本明細書において使用される場合、「縮合環」という用語は、２つの隣接する原子を共有する２つの環を有する環系を指し、「スピロ環」という用語は、１つの単一の共通の原子を通して連結されている２つの環を有する環系を指し、「架橋環」という用語は、２つの環が３つ以上の原子を共有する環系を指す。縮合カルボシクリルの例には、限定されるものではないが、ナフチル、ベンゾピレニル、アントラセニル、アセナフテニル（ａｃｅｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、フルオレニル等が挙げられる。スピロカルボシクリルの例には、限定されるものではないが、スピロ［５．５］ウンデカニル、スピロ－ペンタジエニル、スピロ［３．６］－デカニル等が挙げられる。架橋カルボシクリルの例には、限定されるものではないが、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル等が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は－ＣＮを指す。

本明細書において使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）およびヨウ素（またはヨード）から選択される原子を指す。

本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子を独立して置換する１つまたは複数のハロゲン原子により置換されているアルキル基を指す。

本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子の少なくとも１つがＮ、Ｏ、ＳまたはＰから選択されるヘテロ原子と置換されている、アルキルを指す。ヘテロアルキルは、炭素基またはヘテロ原子基であり得（すなわち、ヘテロ原子が基の中央または端に現れ得る）、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシおよびヘテロアルコキシ基を包含する。

本明細書において使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、その炭素原子の少なくとも１つがＮ、Ｏ、ＳまたはＰから選択されるヘテロ原子と置換されている、アルケニルを指す。ヘテロアルケニルは、炭素基またはヘテロ原子基であり得（すなわち、ヘテロ原子が基の中央または端に現れ得る）、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい。

本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、その炭素原子の少なくとも１つがＮ、Ｏ、ＳまたはＰから選択されるヘテロ原子と置換されている、アルキニルを指す。ヘテロアルキニルは、炭素基またはヘテロ原子基であり得（すなわち、ヘテロ原子が基の中央または端に現れ得る）、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい。

本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、硫黄またはリンを指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。

本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、炭素原子に加えて１つまたは複数のヘテロ原子を有し、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい、アリール基を指す。ヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾール、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリールは、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合しており、基または付着点が芳香族複素環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。一部の実施形態では、「５～１０員のヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環ヘテロアリール環を指す。ある特定の実施形態では「５～１２員のヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８～１２員の二環ヘテロアリール環を指す。

本明細書において使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の環原子が、酸素、硫黄、窒素、リン等から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つまたは複数の環原子が、１つまたは複数の置換基と任意に独立して置換されていてもよい、飽和、部分的に不飽和または完全飽和のカルボシクリル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環系中に１つまたは複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、炭素、窒素、硫黄またはリンの任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含有してもよい。「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基が、飽和、部分的に不飽和または完全飽和の（すなわち芳香族）炭素環または複素環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、可能である場合、炭素結合していてもよく、または窒素結合していてもよい。一部の実施形態では、複素環は炭素結合している。一部の実施形態では、複素環は窒素結合している。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（窒素結合）またはピロール－３－イル（炭素結合）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イル（窒素結合）またはイミダゾール－３－イル（炭素結合）であり得る。

一部の実施形態では、「３～１２員のヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和または部分的に不飽和の単環または多環複素環式環系を指す。縮合、スピロおよび架橋環系も、この定義の範囲内に含まれる。単環ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、オキセタニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル（ｄｉｏｘｏｔｈｉｅｔａｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾール、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニル等が挙げられる。縮合ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル基等が挙げられる。スピロヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル等が挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、モルファニル（ｍｏｒｐｈａｎｙｌ）、ヘキサメチレンテトラミニル（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｙｌ）、３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は－ＮＯ_２基を指す。

本明細書において使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することが意図されるが、芳香族（すなわち完全飽和の）部分を含むことは意図されない。

特に指定のない限り、「ＩＤＨ」または「野生型ＩＤＨ」は、イソクエン酸のα－ＫＧへの変換を触媒する正常なＩＤＨ酵素を指す。代表的な正常なＩＤＨ酵素には、以下が挙げられる。

ヒトＩＤＨ１タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号：Ｏ７５８７４．２、配列番号：１）
１ｍｓｋｋｉｓｇｇｓｖｖｅｍｑｇｄｅｍｔｒｉｉｗｅｌｉｋｅｋｌｉｆｐｙｖｅｌｄｌｈｓｙｄｌｇｉｅｎｒｄａｔｎｄｑｖｔｋｄａ
６１ａｅａｉｋｋｈｎｖｇｖｋｃａｔｉｔｐｄｅｋｒｖｅｅｆｋｌｋｑｍｗｋｓｐｎｇｔｉｒｎｉｌｇｇｔｖｆｒｅａｉｉｃｋｎｉｐｒｌ
１２１ｖｓｇｗｖｋｐｉｉｉｇｒｈａｙｇｄｑｙｒａｔｄｆｖｖｐｇｐｇｋｖｅｉｔｙｔｐｓｄｇｔｑｋｖｔｙｌｖｈｎｆｅｅｇｇｇｖａｍ
１８１ｇｍｙｎｑｄｋｓｉｅｄｆａｈｓｓｆｑｍａｌｓｋｇｗｐｌｙｌｓｔｋｎｔｉｌｋｋｙｄｇｒｆｋｄｉｆｑｅｉｙｄｋｑｙｋｓｑｆｅ
２４１ａｑｋｉｗｙｅｈｒｌｉｄｄｍｖａｑａｍｋｓｅｇｇｆｉｗａｃｋｎｙｄｇｄｖｑｓｄｓｖａｑｇｙｇｓｌｇｍｍｔｓｖｌｖｃｐｄｇ
３０１ｋｔｖｅａｅａａｈｇｔｖｔｒｈｙｒｍｙｑｋｇｑｅｔｓｔｎｐｉａｓｉｆａｗｔｒｇｌａｈｒａｋｌｄｎｎｋｅｌａｆｆａｎａｌｅ
３６１ｅｖｓｉｅｔｉｅａｇｆｍｔｋｄｌａａｃｉｋｇｌｐｎｖｑｒｓｄｙｌｎｔｆｅｆｍｄｋｌｇｅｎｌｋｉｋｌａｑａｋｌ

ヒトＩＤＨ２タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号：Ｐ４８７３５．２、配列番号：２）
１ｍａｇｙｌｒｖｖｒｓｌｃｒａｓｇｓｒｐａｗａｐａａｌｔａｐｔｓｑｅｑｐｒｒｈｙａｄｋｒｉｋｖａｋｐｖｖｅｍｄｇｄｅｍｔｒ
６１ｉｉｗｑｆｉｋｅｋｌｉｌｐｈｖｄｉｑｌｋｙｆｄｌｇｌｐｎｒｄｑｔｄｄｑｖｔｉｄｓａｌａｔｑｋｙｓｖａｖｋｃａｔｉｔｐｄｅ
１２１ａｒｖｅｅｆｋｌｋｋｍｗｋｓｐｎｇｔｉｒｎｉｌｇｇｔｖｆｒｅｐｉｉｃｋｎｉｐｒｌｖｐｇｗｔｋｐｉｔｉｇｒｈａｈｇｄｑｙｋ
１８１ａｔｄｆｖａｄｒａｇｔｆｋｍｖｆｔｐｋｄｇｓｇｖｋｅｗｅｖｙｎｆｐａｇｇｖｇｍｇｍｙｎｔｄｅｓｉｓｇｆａｈｓｃｆｑｙａｉ
２４１ｑｋｋｗｐｌｙｍｓｔｋｎｔｉｌｋａｙｄｇｒｆｋｄｉｆｑｅｉｆｄｋｈｙｋｔｄｆｄｋｎｋｉｗｙｅｈｒｌｉｄｄｍｖａｑｖｌｋｓ
３０１ｓｇｇｆｖｗａｃｋｎｙｄｇｄｖｑｓｄｉｌａｑｇｆｇｓｌｇｌｍｔｓｖｌｖｃｐｄｇｋｔｉｅａｅａａｈｇｔｖｔｒｈｙｒｅｈｑｋ
３６１ｇｒｐｔｓｔｎｐｉａｓｉｆａｗｔｒｇｌｅｈｒｇｋｌｄｇｎｑｄｌｉｒｆａｑｍｌｅｋｖｃｖｅｔｖｅｓｇａｍｔｋｄｌａｇｃｉｈ
４２１ｇｌｓｎｖｋｌｎｅｈｆｌｎｔｔｄｆｌｄｔｉｋｓｎｌｄｒａｌｇｒｑ

本明細書において使用される場合、「ＩＤＨ突然変異」という用語は、「ＩＤＨ突然変異」、「突然変異ＩＤＨ」または「突然変異したＩＤＨ」がα－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換を触媒することを可能とする、ＩＤＨ酵素の任意の突然変異を指す。一部の実施形態では、「突然変異ＩＤＨ」は、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換およびイソクエン酸のα－ＫＧへの変換の両方を触媒する。そのような突然変異には、限定されるものではないが、ＩＤＨ１中のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｓ；またはＩＤＨ２中のＲ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｗが挙げられる。

化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩
（式中、

Ｚ^１およびＺ^２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘは、アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており；
Ｙは、非存在、結合、－ＣＲ^５Ｒ^６－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）－からなる群から選択され；
Ｗは、非存在、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７により任意に置換されており；
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^７は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^ｃＲ^ｄおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して各々選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
Ｒ^ｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２である）
を提供する。

一部の実施形態では、Ｚ^１はＮである。

一部の実施形態では、Ｚ^１はＣである。

一部の実施形態では、Ｚ^２はＮである。

一部の実施形態では、Ｚ^２はＣである。

一部の実施形態では、Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２はＮである。

一部の実施形態では、Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２はＣである。

一部の実施形態では、Ｘはアリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｘは、ハロゲン置換アリール、置換されていないヘテロアリール、ハロゲン置換ヘテロアリール、アルキル置換ヘテロアリールまたはハロゲン置換の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｙは、結合、－ＣＲ^５Ｒ^６－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）－からなる群から選択される。

一部の実施形態では、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。

一部の実施形態では、Ｗは、非存在、３～１０員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、３～１０員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、３～１０員のアリールおよび３～１０員のヘテロアリールであり、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７により任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｗは非存在である。

一部の実施形態では、Ｗは、

からなる群から選択され、その各々は、１つまたは複数のＲ^７により任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、任意にハロゲン、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されている、アルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、任意にハロゲン、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により置換されている、アルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、任意にフルオロ、ヒドロキシルおよびメトキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により置換されている、エチルである。

一部の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。

一部の実施形態では、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｍは０または１である。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。

一部の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロまたはクロロであり、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロまたはクロロであり、ｍは０または１である。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、ｍは０または１である。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^３は水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^４はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。

一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から各々独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアルキルから各々独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は水素である。

一部の実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^ｃＲ^ｄおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅからなる群から選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルは、任意にハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から各々独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素およびアルキルからなる群から各々独立して選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^ｅは、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^ｅは、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルである。

別の態様では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物：

（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基により任意に置換されているアルキルであり、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｍは上記のように定義される）
を提供する。

別の態様では、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物：

さらなる態様では、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物：

なおさらなる態様では、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物：

さらなる態様において、本開示は、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本明細書において提供されている化合物は、一般式および具体的な化合物の両方を参照して記載される。加えて、本開示の化合物は、すべて本開示の範囲内である、多数の異なる形態または誘導体で存在することがある。これらには、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ、溶媒和物形態、異なる結晶形態または多形体および活性代謝物が挙げられる。

本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、よって、様々な立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。よって、発明化合物およびその組成物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。ある特定の実施形態では、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が提供される。

「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わさらない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。

さらに、本明細書において記載されているようなある特定の化合物は、特に断りのない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在することができる１つまたは複数の二重結合を有し得る。本開示は加えて、化合物を、他の異性体を実質的に有しない個別の異性体としてか、あるいは様々な異性体の混合物、例えばエナンチオマーのラセミ混合物として、包含する。上述の化合物それ自体に加えて、本開示は、１つまたは複数の化合物を含む組成物を包含する。

本明細書において使用される場合、「異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、シスおよびトランス異性体、ＥおよびＺ異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、他のそれらの混合物を、本発明の範囲内に属するものとして含む。例えば、立体異性体は、一部の実施形態では、１つまたは複数の対応する立体異性体を実質的に有さずに提供されることがあり、「立体化学的に濃縮された（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｅｎｒｉｃｈｅｄ）」と称されることもある。

特定のエナンチオマーが好ましい場合、一部の実施形態では、これは対のエナンチオマーを実質的に有さずに提供されることがあり、「光学的に濃縮された」と称されることもある。「光学的に濃縮された」は、本明細書において使用される場合、化合物が有意により大きな割合の１つのエナンチオマーで構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離してもよく、または不斉合成により調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓａｎｄＯｐｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆＮｏｔｒｅＤａｍｅＰｒｅｓｓ、ＮｏｔｒｅＤａｍｅ、ＩＮ１９７２年）を参照されたい。

本開示の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在することがあり、すべてのそのような形態は本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒｓ）としても公知）には、プロトンの移動による相互変換、例えばケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、イミン－エナミン異性化、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることがある環状形態（例えば１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾール）が挙げられる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が挙げられる。互変異性体は、平衡であるか、または適切な置換により１つの形態へと立体的に固定されていることがある。名称または構造により１つの特定の互変異性体形態として特定されている本開示の化合物は、特に指定のない限り、他の互変異性体形態を含むことが意図される。

本開示の化合物は、プロドラッグ、活性な代謝誘導体（活性代謝物）、活性な中間体、およびこれらの薬学的に許容される塩も含む。

本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で代謝される場合または加溶媒分解により変換される場合に所望の活性化合物を生じる、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。プロドラッグには、制限なしに、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられる。典型的に、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、１つまたは複数の有利な操作、投与および／または代謝特性を提供することができる。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり、代謝の間、エステル基は切断されて活性な薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化され、活性化合物、またはさらなる化学反応の際に活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは、単一のステップでプロドラッグ形態から活性な形態になることがあり、またはこれら自体が活性を有し得るかもしくは不活性であり得る１つまたは複数の中間体形態を有することがある。プロドラッグの調製および使用は、その両方が全体を参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ”，ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７年において議論されている。

本明細書において使用される場合、「代謝産物」、例えば活性代謝物という用語は、上記のようなプロドラッグと重複する。よって、そのような代謝産物は薬理学的に活性な化合物であるか、または、対象の身体内の代謝過程から生じる誘導体である薬理学に活性な化合物へとさらに代謝される化合物である。例えば、そのような代謝産物は、投与された化合物または塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることができる。これらのうち、活性代謝物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物または不活性なプロドラッグのいずれかであり得る。

プロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野において公知の慣習的な技術を使用して特定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７年、ＪＭｅｄＣｈｅｍ４０巻：２０１１～２０１６頁；Ｓｈａｎら、ＪＰｈａｒｍＳｃｉ８６巻：７５６～７５７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５年、ＤｒｕｇＤｅｖＲｅｓ３４巻：２２０～２３０頁；Ｗｅｒｍｕｔｈ、上記を参照されたい。

本明細書において使用される場合、「活性中間体」という用語は、最終の合成化合物と同じであるかまたは本質的に同じ生物学的活性を呈する、合成過程中の中間体化合物を指す。

本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として製剤化することができ、またはその形態であることができる。異なる指定のない限り、本明細書において提供される化合物は、そのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／またはそれを用いて処置されている対象と、化学的および／または毒性学的に適合性であることを示す。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、特に断りのない限り、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものではない、塩を含む。企図された薬学的に許容される塩形態には、限定されるものではないが、モノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、これらが投与される量および濃度においては非毒性である。そのような塩の調製は、化合物の物理的特徴を、その生理学的効果の発揮を妨げることなく変更することにより、薬理学的使用を促進することができる。物理的特性の有用な変更には、経粘膜投与を促進するために融点を低下させること、および薬物のより高濃度の投与を促進するために溶解度を増大させることが挙げられる。

薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸から得ることができる。

薬学的に許容される塩には、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含有するものも挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、２巻、１４５７頁、１９９５年；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ”、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年を参照されたい。そのような塩は、適切な対応する塩基を使用して調製することができる。

薬学的に許容される塩は、標準技術により調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、好適な溶媒、例えば適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液中に溶解し、次に溶液を蒸発させることにより単離することができる。よって、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いた、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等を用いた遊離塩基の処理により、調製することができる。

同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等を用いた遊離酸の処理により、調製することができる。好適な塩の代表的な例には、アミノ酸、例えばＬ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニン、アンモニア、一級、二級または三級アミン、および環状アミン、例えばヒドロキシエチルピロリドン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

本開示の化合物は、非溶媒和形態、溶媒和形態（例えば水和形態）および固体形態（例えば、結晶または多形体形態）で存在することができ、本開示は、すべてのそのような形態を包含することが意図されることが理解される。

本明細書において使用される場合、「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、化学量または非化学量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固相に捕捉し、これによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１モル以上の水と、物質のうちの１つとの組合せにより形成され、ここで水はそのＨ_２Ｏとしての分子状態を保持する。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。

本明細書において使用される場合、「結晶形態」、「結晶性形態」、「多形体形態」および「多形体」という用語は、互換的に使用することができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列（ｃｒｙｓｔａｌｐａｃｋｉｎｇａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子により、１つの結晶形態が優勢となることがある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での再結晶により調製することができる。

本開示は、化合物中の原子のすべての同位体を含むことが意図される。元素の同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、特に指定のない限り、本開示の化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭化物またはヨウ素は、これらの同位体、例えば限定されるものではないが、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１４Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３２Ｓ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３６Ｓ、^１７Ｆ、^１９Ｆ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２７Ｉおよび^１３１Ｉも含むことを意味する。一部の実施形態では、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態では、炭素は^１２Ｃおよび^１３Ｃを含む。

化合物の合成
本明細書において提供される化合物の合成は、その薬学的に許容される塩を含め、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成技術を使用して調製することができ、無数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、よって、これらのスキームは例示のみのものであり、本明細書において提供される化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定することを意味しない。加えて、スキーム中のステップはより良好な例示のためのものであり、適切に変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、中国において、調査および規制当局への提出の可能性の目的のために合成された。

本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択することができる、好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲にわたることができる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップについての好適な溶媒は、当業者により選択することができる。

本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、本明細書においてその全体を参照により組み込まれる、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９年）において見出すことができる。

反応は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的方法、例えば核磁気共鳴分光法（例えば^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外可視）もしくは質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、モニタリングすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＬＣ－ＭＳＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ＩｍｐｒｏｖｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄＳｐｅｃｉｆｉｃＭｅｔｈｏｄＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” ＫａｒｌＦ．Ｂｌｏｍ、ＢｒｉａｎＧｌａｓｓ、ＲｉｃｈａｒｄＳｐａｒｋｓ、ＡｎｄｒｅｗＰ．ＣｏｍｂｓＪ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６巻（６号）、８７４～８８３頁、本明細書においてその全体を参照により組み込まれる）および順相シリカゲルクロマトグラフィーを含む様々な方法により精製することができる。

例示目的のために、以下は、本開示の化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的合成経路を示す。個別の反応ステップのより詳細な記載については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることを諒解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキーム中に描写され、以下で議論されるが、様々な誘導体および／または反応条件を生成するために、他の出発材料および試薬を容易に代替することができる。加えて、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。

式（Ｉ）の化合物は、スキームＡ～Ｄに示すように合成することができる。

一般スキームＡ：式（Ｉ）の化合物の合成

一般スキームＢ：式（Ｉ）の化合物の合成

一般スキームＣ：式（Ｉ）の化合物の合成

一般スキームＤ：式（Ｉ）の化合物の合成

化合物の使用
一態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換を阻害することができる。

一部の実施形態では、本開示の化合物は、イソクエン酸のα－ＫＧへの変換を阻害することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換およびイソクエン酸のα－ＫＧへの変換の両方を阻害することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、イソクエン酸のα－ＫＧへの変換ではなく、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換を選択的に阻害することができる。

別の態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、突然変異ＩＤＨを阻害することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、野生型ＩＤＨを阻害することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、突然変異ＩＤＨおよび野生型ＩＤＨの両方を阻害することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、野生型ＩＤＨではなく、突然変異ＩＤＨを選択的に阻害することができる。

一部の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＩＤＨおよび／または突然変異ＩＤＨを、０．０１～１０００μＭ、０．０１～５００μＭ、０．０１～１００μＭ、０．０１～８０μＭ、０．０１～５０μＭ、０．０１～４０μＭ、０．０１～３０μＭ、または０．０１～２０μＭ、０．０１～１０μＭ、０．０１～５μＭ、または０．０１～１μＭ、０．０１～０．５μＭ、０．０１～０．１μＭまたは０．０１～０．０５μＭのＩＣ_５０値で阻害する。

本明細書において使用される場合、「突然変異ＩＤＨを選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、本明細書において記載されている少なくとも１つのアッセイにおいて、野生型ＩＤＨより突然変異ＩＤＨを阻害することを意味する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、突然変異ＩＤＨについて、野生型ＩＤＨより少なくとも２～５００倍選択的である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、突然変異ＩＤＨについて、野生型ＩＤＨより少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍または少なくとも５００倍選択的である。

医薬組成物
本開示は、本明細書において開示されている少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において開示されている１つを超える化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において開示されている１つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体を含む。

薬学的に許容される担体は、医薬品分野において周知の方法で調製することができる、当該技術分野における従来の薬用担体である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、医薬組成物の調製のために、薬学的に許容される担体と混合することができる。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、公正な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を有さず、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。一部の実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物および／または剤形は、動物、より特にはヒトにおける使用のために、規制当局（例えば米国食品医薬品局、中国食品医薬品局または欧州医薬品庁）により承認されているもの、または一般的に認識されている薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）において列挙されているものを指す。

「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において使用される場合、１つの部位、体液、組織、臓器（内部または外部）または身体の一部から、別の部位、体液、組織、臓器または身体の一部への、本明細書において提供されている化合物の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を指す。薬学的に許容される担体は、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、または過剰な毒性または有害作用を有さずに動物の組織と接触するのに使用することができる他の材料であることができる。代表的な薬学的に許容される担体には、糖、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカント、ゼラチン、リンゲル溶液、アルギン酸、等張食塩水、緩衝剤等が挙げられる。本開示において採用することができる薬学的に許容される担体には、当該技術分野において一般的に公知のもの、例えば本明細書において参照により組み込まれる“ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ” ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ（１９９１年）において開示されているものが挙げられる。

薬学的に許容される担体として役立つことができる材料の一部の例には、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリーの水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）アルコール、例えばエチルアルコールおよびプロパンアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬品製剤中に採用される他の非毒性の適合性物質、例えばアセトンが挙げられる。

医薬組成物は、必要に応じて、適切な生理学的条件に近づけるために、薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調節剤および緩衝剤、毒性調節剤等、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含有することができる。

医薬組成物の形態は、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含む多数の基準に依存する。

医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内または筋肉内投与のために製剤化することができる。所望の投与経路に従って、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒、サシェ、薬包、ロゼンジ、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入剤または坐剤の形態で製剤化することができる。

医薬組成物は、当該技術分野において公知の手順を採用することにより、患者への投与後の活性成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は持続放出形態で製剤化される。本明細書において使用される場合、「持続放出形態」という用語は、対象中、主に対象の胃腸管中で長期間にわたる（徐放性）、またはある特定の部位（制御放出）での生体吸収のために利用可能となるような、医薬組成物からの活性薬剤の放出を指す。一部の実施形態では、長期間は、約１時間～２４時間、２時間～１２時間、３時間～８時間、４時間～６時間、１～２日以上であることができる。ある特定の実施形態では、長期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間である。医薬組成物は、錠剤の形態で製剤化することができる。例えば、活性薬剤の放出速度は、胃腸液中の活性薬剤の溶解、およびその後の錠剤または丸剤からのｐＨと独立した拡散により調整することができるだけでなく、錠剤の崩壊および浸食の物理的な過程にも影響を受けることがある。一部の実施形態では、“ＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，” ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣＰｒｅｓ．、ＢｏｃａＲａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４年）；“ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，” ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔＤｅｓｉｇｎおよびＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８４年）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３年、ＪＭａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．ＭａｃｒｏｍｏｌＣｈｅｍ．２３巻：６１頁；Ｌｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２８巻：１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５巻：３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１巻：１０５頁も参照において開示されているようなポリマー材料を、持続放出のために使用することができる。上記の参考文献は、その全体を本明細書において参照により組み込まれる。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ）の、本明細書において提供される化合物を含む。対象あたり１日あたりの好適な投薬量は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ～約５００ｍｇであることができる。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約９００ｍｇ～約１０００ｍｇの、本明細書において開示されている化合物を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための一体型投薬として好適な物理的に別の単位を指し、各単位は、好適な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性な材料を含有する。

一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において開示されている１つまたは複数の化合物を第１の活性成分として含み、第２の活性成分をさらに含む。第２の活性成分は、当該技術分野において公知の任意の抗がん剤であることができる。がんまたは腫瘍を処置するための抗がん剤の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、細胞シグナル伝達阻害剤（例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ボリノスタット、ラパチニブ、テムシロリムス、ニロチニブ、エベロリムス、パゾパニブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、およびパニツムマブ等）、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ビンクリスチン、およびビンブラスチン等）、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、およびカルムスチン等）、代謝産物拮抗物質（例えば、メトトレキサート、５－ＦＵ等）、インターカレート抗がん剤（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔ）、（例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、およびマイトマイシン－Ｃ等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、およびテニポシド等）、免疫療法剤（例えば、インターロイキン、およびインターフェロン等）および抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、およびラロキシフェン等）を挙げることができる。一部の実施形態では、第２の活性薬剤は、イブルチニブ、ベネトクラックス、イマチニブメシレート、ニロチニブ塩酸塩、ボスチニブ、ダサチニブ、エトポシド、リン酸フルダラビン、ポナチニブ、ビンクリスチンスルフェート、メトトレキサート、シクロホスファミド、ロムスチン、テニポシド、テモゾロミド、フォテムスチン、カルムスチン、ベバシズマブ、ピシバニール、フルオロウラシル、メルファラン、ゲムシタビン塩酸塩のうちの１つまたは複数である。

処置のための方法
本開示は、ＩＤＨに関連する疾患を処置する方法であって、対象に、本明細書において開示されている有効量の１つまたは複数の化合物または薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、生物、組織または細胞を指す。対象は、医学的目的、例えば既存の状態もしくは疾患の診断および／もしくは処置、もしくは状態もしくは疾患の発生を予防するための予防処置のためのヒト対象、または医学的、獣医学的目的もしくは開発目的のための動物対象を含むことができる。対象には、組織培養、細胞培養、臓器複製、幹細胞産生等からの試料材料も含むことができる。好適な動物対象には、哺乳動物および鳥類が含まれる。「哺乳類」という用語は、本明細書において使用される場合、限定されるものではないが、霊長類、例えば、ヒト、サル、類人猿等；ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、例えば、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、雄ウシ（ｏｘｅｎ）等；ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）等；ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）、例えば、ヤギ（ｇｏａｔ）等；ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）、例えば、ブタ（ｐｉｇ）、雄ブタ（ｈｏｇ）等；ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ロバ、シマウマ等；ヤマネコおよびイエネコを含むネコ（ｆｅｌｉｎｅ）；イヌ（ｄｏｇ）を含むイヌ（ｃａｎｉｎｅ）；ウサギ、ノウサギ等を含むウサギ類；ならびにマウス、ラット等を含むげっ歯類を含む。「鳥類」という用語は、本明細書において使用される場合、限定されるものではないが、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、シチメンチョウおよびキジを含む。一部の実施形態では、対象は哺乳動物または哺乳動物細胞である。一部の実施形態では、対象はヒトまたはヒト細胞である。ヒト対象は、限定されるものではないが、胎児、新生児、乳児、若年および成人対象を含む。さらに、「対象」は、状態または疾患を患っているか、またはそれを患っていると疑われる患者を含むことができる。よって、「対象」および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。対象は、生存能力、分化、マーカー産生、発現等のための試験における、実験室またはバイオプロセシング培養中の細胞または細胞の集合体も指すことができる。

本明細書において使用される場合、活性薬剤または薬物送達デバイスの「有効量」という用語は、所望の生物学的反応を発揮するために必要な量を指す。当業者により諒解されるように、薬剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、封入マトリックスの組成、標的組織等のような因子に依存して変動し得る。

一部の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物は、非経口経路または非経口でない経路により投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物は、経口、経腸、口腔内、経鼻、鼻腔内、経粘膜、表皮、経皮、皮膚、眼内、経肺、舌下、直腸内、膣内、局所、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内または大槽内投与される。

本明細書において開示されている化合物は、純粋形態、他の活性成分との組合せ、または本開示の医薬組成物の形態で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、必要のある対象に、同時にまたは順次に、当該技術分野において公知の１つまたは複数の抗がん剤との組合せで投与することができる。一部の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、または２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間に１回、行われる。

ある特定の実施形態では、本開示は、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換に関連する疾患を処置するための医薬の製造における、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、突然変異ＩＤＨに関連する疾患を処置するための医薬の製造における、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用を提供する。

ある特定の実施形態では、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換に関連する疾患は、がんを含む、突然変異ＩＤＨに関連する疾患である。

特に、がんには、限定されるものではないが、白血病、膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管細胞癌、骨肉腫、リンパ腫、肺がん、腺腫、骨髄腫、肝細胞癌、副腎皮質癌、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、結腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頚部がん、脳がん、食道がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、中皮腫、神経芽腫、甲状腺がん、頭頸部がん、食道がん、眼がん、前立腺がん、上咽頭がんまたは口腔がんが挙げられる。一部の実施形態では、がんは白血病、膠芽腫または胆管細胞癌である。

本開示における化合物、その薬学的に許容される塩およびその医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、α－ＫＧのＤ－２－ＨＧへの変換に関連する疾患または状態のいずれかの発生または発症の予防または処置において使用することができる。一部の実施形態では、本開示における化合物、その薬学的に許容される塩およびその医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、突然変異ＩＤＨに関連する疾患または状態のいずれかの発生または発症の予防または処置において使用することができる。

そのような状況では、本開示は、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を単独でまたは他の成分（例えば第２の活性成分、例えば抗がん剤）との組合せで用いる処置に好適な患者をスクリーニングする方法も提供する。方法は、患者からの腫瘍試料をシークエンシングするステップ、および患者中のＤ－２－ＨＧの蓄積を検出するステップ、または患者中のＩＤＨの突然変異状態を検出するステップを含む。

以下は、本開示の一般的な方法をさらに説明する。本開示の化合物は、当該技術分野において公知の方法により調製することができる。以下は、本開示の好ましい化合物の詳細な調製方法を例示する。しかし、これらは、本開示の化合物の調製方法をけっして限定しない。

合成実施例
以下の実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析（ＥＳＩ）により特徴付けられた。ＮＭＲシフト（δ）を、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で得た。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙＶＸ４００分光計で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて、ジメチルスルホキシド－ｄ_６（ＤＭＳＯ－ｄ_６）またはＣＤＣｌ_３中で記録した。

ＥＳＩ－ＨＲＭＳ測定を、１２６０－６２３０ＴＯＦＬＣ－ＭＳ質量分析計を使用して実行した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣで、ＰｈｅｎｏｍｅｎＣ１８カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、０．４μｍ）を使用して実行した。

薄層クロマトグラフィーを、ＹａｎｔａｉＨｕａｎｇｈａｉＨＳＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用して実行した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであった。ＴＬＣによる生成物の分離および精製のために使用されるシリカゲルプレートは、０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。

精製クロマトグラフィーカラムは、シリカゲルを担体として使用する（２００～３００メッシュ、ＹａｎｔａｉＨｕａｎｇｈａｉｃｏ．により製造）。

本開示の公知の出発材料は、当該技術分野において公知の方法を使用することによるかまたはそれに従って合成することができるか、またはＡｌｆａＡｅｓａｒ、Ｌａｎｇｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＢｅｐｈａｒｍおよびＳｃｏｃｈｅｍから購入することができる。

特に指定のない限り、実施例中の反応物は、すべてアルゴンまたは窒素雰囲気下で実行された。アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが、約１Ｌの体積のアルゴンまたは窒素バルーンに接続されていることを指す。水素化は、通常、真空下で実行され、水素で充填され、３回繰り返された。特に指定のない限り、実施例中の反応温度は２０℃～３０℃の周囲温度であった。

実施例中の反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応に使用される溶出系には、ジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の体積比を、化合物の異なる極性に従って調節した。

化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶出系およびＴＬＣの溶出系には、ジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の体積比を、化合物の異なる極性に従って調節した。少量のアルカリ性または酸性の薬剤、例えばトリエチルアミンおよび酢酸を、調節のために添加することができる。

以下の実施例および本発明書における他の場所で使用される略語は、以下のとおりである。

２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１）

この化合物を、一般スキームＡに従って調製した。具体的に、スキームを以下のように列挙した。

スキーム１：

ステップ１．１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エタノン（１ｂ）

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１－メチルインダゾール－５－オール（１ａ、１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタノン（１．１６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）および１８－ｃｒｏｗｎ－６（１７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を１２０℃、Ｎ_２下で１時間撹拌した。混合物中を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル（６０ｍＬ）中に懸濁し、３０分撹拌した。オフホワイトの固体が形成された。固体を濾過し、収集し、真空中で乾燥して、１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エタノン（１ｂ、１．７ｇ、収率８８．６％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 284.9 [M+H].

ステップ２．Ｎ－［１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１ｃ）

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エタノン（１ｂ、１．７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２．７３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を７０℃、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。混合物を、撹拌下で、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物中に注いだ。混合物を１５分撹拌した後、混合物を濾過した。濾液の有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥して、Ｎ－［１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１ｃ、２．３ｇ、収率８１．９％）を茶色の油状物として得て、これを次のステップのために直接使用する。
LC-MS: (ESI) m/z: 387.8 [M+H].

ステップ３．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１ｄ）

ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中のＮ－［１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１ｃ、２．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（６７４ｍｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）を－５０℃で少しずつ添加した。混合物を－５０℃で２時間撹拌した後、混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ））、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１ｄ、２．０ｇ、収率８２％）を淡黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.42 (br s, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H). LC-MS: (ESI) m/z: 389.9 [M+H].

ステップ４．（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エタンアミン（１ｅ）

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１ｄ、２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を滴下添加した。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、固体のＮａ_２ＣＯ_３を用いてｐＨ＝９に塩基性化した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。次にこれを濾過し、濃縮し、真空中で乾燥して、（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エタンアミン（１ｅ、１．５ｇ、粗製）を茶色の油状物として得て、これを次のステップのために直接使用する。
LC-MS: (ESI) m/z: 286.8 [M+H].

ステップ５．２－フルオロピリジン－４－カルボニルクロリド（Ａ－１ｂ）

ＳＯＣｌ_２（３９ｍＬ、５３７．６ｍｍｏｌ）中の２－フルオロピリジン－４－カルボン酸（Ａ－１ａ、１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）とともに同時蒸着して、２－フルオロピリジン－４－カルボニルクロリド（Ａ－１ｂ、１３ｇ、収率９８．８％、純度８６％）として黄色の油状物を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。

ステップ６．Ｎ－エチル－２－フルオロ－ピリジン－４－カルボキサミド（Ａ－１ｃ）

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）中のエタンアミン（６．９ｇ、８４．０９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＫ_２ＣＯ_３（３３．９ｇ、２４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロピリジン－４－カルボニルクロリド（Ａ－１ｂ、１３ｇ、７０．０７ｍｍｏｌ、純度８６％）を０～４℃で添加した。混合物を０～４℃で２時間撹拌した。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、２分放置した。有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ；８０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈカラム、０～４０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液、８０ｍＬ／分）、Ｎ－エチル－２－フルオロ－ピリジン－４－カルボキサミド（Ａ－１ｃ、６．６ｇ、収率５６．２％）を淡黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ７．２－エチル－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１ｄ）

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ－エチル－２－フルオロ－ピリジン－４－カルボキサミド（Ａ－１ｃ、６．６ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４５ｍＬ）を、－６５℃、Ｎ_２下で滴下添加した。混合物を－６５℃で３０分撹拌した。次にＤＭＦ（１６ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６５℃でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（７０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－エチル－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１ｄ、９．３ｇ、収率９８．９％、純度８２％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.37-8.35 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ８．２－エチル－４－フルオロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１）

ＴＦＡ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－エチル－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１ｄ、９．３ｇ、３９ｍｍｏｌ、純度８２％）の溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１６ｍＬ、１００．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を撹拌した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８００ｍＬ）にゆっくりと添加し、次にＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ；８０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈカラム、０～４０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液、６０ｍＬ／分）、２－エチル－４－フルオロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１、６．３ｇ、収率９０．８％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.38-8.34 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ９．２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１）

ＮＭＰ（４ｍＬ）中の粗製（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エタンアミン（１ｅ、３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２－エチル－４－フルオロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１、７５８ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４４ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃、Ｎ_２下で８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗製２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを無色のガムとして得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水（０．０５％ＨＣｌｖ／ｖ）－ＡＣＮ；Ｂ相％：２２％～５２％；流速：２５ｍＬ／分）によりさらに精製して、２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（１－メチルインダゾール－５－イル）オキシ－フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１、１２２．０ｍｇ、収率２３．７％、ＨＣｌ塩）を青色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.98-7.91 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 446.1 [M+H].

化合物２～６４の合成
全般的に、表１中の化合物２～６４は、一般スキームＡにおいて記載されている手順に従って調製した。合成方法は、実施例１と同様であった。化合物２～６４についてのデータを、本明細書において以下の表１中に示す。

２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－［［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］オキシ］フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６５）

スキーム２：

ステップ１．６－ヒドロキシ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（２）

ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中のジエチル２－メチル－３－オキソ－ブタンジオエート（１、３０ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＮａ（１６．１５ｇ、２３７．４ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムイミドアミド（２１．６ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次に、混合物を９０℃、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。混合物に２ＮＨＣｌを添加してｐＨ＝７に調節し、次に、混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を茶色の油状物として得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で溶出して精製して、６－ヒドロキシ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（２、６．０ｇ、１９．５％収率）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 182.9 [M+H].

ステップ２．６－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（３）

ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（２、１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルジクロリド（１．４４ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）、続けてＤＭＦ（８４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に、混合物を８０℃、Ｎ_２下で２時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を茶色の油状物として得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１（ｖ／ｖ））で溶出して精製して、６－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（３、０．７３ｇ、収率６１．２％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.85 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 200.8 [M+H].

ステップ３５－（ブロモメチル）－６－クロロ－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（４）

６－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（３、０．７３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．６２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）を溶解し、混合物を１００℃で１２時間、Ｎ_２下で撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、５－（ブロモメチル）－６－クロロ－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（４、１．２３ｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.99 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.46-1.42 (m, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 278.9 [M+H].

ステップ４４－クロロ－６－エチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（５）

ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の５－（ブロモメチル）－６－クロロ－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（４、１．１８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、エタンアミン塩酸塩（１．０３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で６時間、Ｎ_２下で撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を茶色の油状物として得た。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、４－クロロ－６－エチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（５、０．３１ｇ、収率２９．７％）を茶色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.15 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 197.9 [M+H].

ステップ５６－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］エチル］アミノ］－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（６５）

ジオキサン（４ｍＬ）中の４－クロロ－６－エチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（５、０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］エタンアミン（１２９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～６１％、１０分）、６－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］エチル］アミノ］－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（６５、３０．３ｍｇ、収率１８．２％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.78 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 407.2 [M+H].

化合物６６および６７の合成
全般的に、表２中の化合物６６および６７は、一般スキームＢにおいて記載されている手順に従って調製した。合成方法は、実施例２と同様であった。化合物６６および６７についてのデータを、本明細書において以下の表２中に示す。

２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６８）

この化合物を、一般スキームＣに従って調製した。具体的に、スキームを以下のように列挙する。

ステップ１．４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ｃ－１ｂ）

ＤＣＭ（１Ｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（Ｃ－１ａ、１５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（６６ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）をゆっくりと０℃で滴下添加した。反応物を２５～３０℃で１２時間撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、次にＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（１００ｇ、１．０３ｍｏｌ）を添加し、続けてＴＥＡ（４００ｍＬ、２．８７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を２５～３０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を濾別し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１．０ＭＨＣｌ溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた油状物を、固体が形成されるまで、ドライアイス／ＥｔＯＨ浴中で冷却した。混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、次に濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥して、４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ｃ－１ｂ、１７０ｇ、収率９４．７％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 261.9/263.9 [M+H].

ステップ２．１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタノン（Ｃ－１ｃ）

ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ｃ－１ｂ、１７０ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、３２５ｍＬ）を、０～５℃、窒素下で添加した。反応物を０～５℃で３時間撹拌した。混合物を、０～１０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１Ｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた油状物を、固体が形成されるまで、ドライアイス－ＥｔＯＨ浴中で冷却した。混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、次に濾過した。固体を収集し、乾燥して、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタノン（Ｃ－１ｃ、１２１ｇ、収率８５．９％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).

ステップ３．（Ｓ）－Ｎ－［１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－１ｄ）

ＴＨＦ（１Ｌ）中の１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタノン（Ｃ－１ｃ、１２１ｇ、０．５６ｍｏｌ．）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８１ｇ、０．６７ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（２５５ｇ、１．１２ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で８時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾別し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－１ｄ、１７０ｇ、収率９５．２％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68-7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).

ステップ４．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－１ｅ）

ＴＨＦ（１Ｌ）および水（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－１ｄ、１６０ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_４（５６．７ｇ、１．５０ｍｏｌ）を－６０～－４０℃で少しずつ添加した。反応物を－６０～－４０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２Ｌ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた油状物を石油エーテル（３００ｍＬ）中に溶解し、１５～２０℃で１２時間置いた。白色の沈殿を収集し、石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、所望の生成物（６６ｇ）を白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３：１）、純粋な生成物（１０３ｇ）を白色の固体として得た。Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－１ｅ、１０３ｇ、収率６４％）を総じて白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H). LC-MS: (ESI) m/z: 323.7 [M+H].

ステップ５．（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタンアミン（Ｃ－１ｆ）

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－１ｅ、５０ｇ、１５５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８０ｍＬ）を２０～２５℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を水（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７～８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタンアミン（Ｃ－１ｆ、３０．１ｇ、収率８９％）を無色のガムとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 200.7/202.7 [M+H].

ステップ６．４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－１）

ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタンアミン（Ｃ－１ｆ、２０ｇ、９１．７２ｍｍｏｌ）、２－エチル－４－フルオロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ａ－１、５０ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｍＬ、２７５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で６時間撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）中に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１：１）、４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－１、２５ｇ、収率７２．１％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 377.8/379.8 [M+H].

ステップ７．４－［［（１Ｓ）－１－［４－（シクロペンテン－１－イル）－３－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３５ａ）

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））、４－［［（１Ｓ）－１－［４－（シクロペンテン－１－イル）－３－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３５ａ、５０ｍｇ、収率５１．６％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS: (ESI) m/z: 366.1 [M+H].

ステップ８．４－［［（１Ｓ）－１－（４－シクロペンチル－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３５）

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－［［（１Ｓ）－１－［４－（シクロペンテン－１－イル）－３－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３５ａ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％）の混合物を、２５℃で２０分、Ｈ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過して濾液を得た。次に、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８５％、９分）、４－［［（１Ｓ）－１－（４－シクロペンチル－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３５、２６．１ｍｇ、収率５１．９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 368.2 [M+H].

２－［４－［４－［（１Ｓ）－１－［（２－エチル－１－オキソ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－プロパンニトリル（６９）

スキーム４：

ステップ１．４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－２）

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－１、０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３４ｍｇ、０．５３ｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物をＮ_２により３回パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物をＮ_２により再び３回パージし、１００℃で２時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物（ジオキサン中の５０ｍｇＣ－１の別のバッチ、ＤＭＦ中の５０ｍｇＣ－１の別のバッチと合わせた）に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を茶色の油状物として得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で溶出して精製して、２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－２、０．１ｇ、収率５９．３％）を茶色のガムとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96-4.36 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.67 (dq, J = 3.2, 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.30-1.26 (m, 6H). LC-MS: (ESI) m/z: 426.2 [M+H].

ステップ２．２－（４－ヨード－２－ピリジル）－２－メチル－プロパンアミド（６２ａ）

濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）中の２－（４－ヨード－２－ピリジル）－２－メチル－プロパンニトリル（６１ｂ、１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０～２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（４－ヨード－２－ピリジル）－２－メチル－プロパンアミド（６２ａ、１４５ｍｇ、収率９０．７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H). LC-MS: (ESI) m/z: 290.7 [M+Na].

ステップ３．２－［４－［４－［（１Ｓ）－１－［（２－エチル－１－オキソ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－プロパンアミド（６９）

ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２－（４－ヨード－２－ピリジル）－２－メチル－プロパンアミド（６２ａ、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－エチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］アミノ］－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｃ－２、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を９０～１００℃で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～５４％、１０分）、２－［４－［４－［（１Ｓ）－１－［（２－エチル－１－オキソ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－プロパンアミド（６９、４７．２ｍｇ、収率４９．５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.45 (五重線, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z 462.1 [M+H].

化合物７０～１６５の合成
全般的に、表３中の化合物７０～１６５を、一般スキームＣに従って調製した。合成方法は、実施例３または実施例４と同様であった。化合物７０～１３９および１４１～１６５についてのデータを、以下の表３中に示す。

３－［２－［［（１Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）エチル］アミノ］－４－ピリジル］ベンゾニトリル（１６６）

この化合物を、一般スキームＤに従って調製した。具体的に、スキームを以下のように列挙する。

スキーム４：

ステップ１．３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル（１６６ｂ）

窒素下の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨードピリジン（１６６ａ、１．２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－シアノフェニル）ボロン酸（１６６ａ１、０．８７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。分離した水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、３０分撹拌した。固体を濾過により単離し、乾燥して、３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル（１６６ｂ、０．６９ｇ、収率６４．０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H). LC-MS: (ESI) m/z: 199.1 [M+H].

ステップ２．３－［２－［［（１Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）エチル］アミノ］－４－ピリジル］ベンゾニトリル（１６６）

（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－フェノキシフェニル）エタンアミン塩酸塩（１６６ｂ１、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）中に添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離塩基（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－フェノキシフェニル）エタンアミンを得て、これを次のステップにおいて使用した。上記の遊離塩基（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－フェノキシフェニル）エタンアミンおよび３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル（１６６ｂ、２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合し、１６０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、３－［２－［［（１Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）エチル］アミノ］－４－ピリジル］ベンゾニトリル（１６６、２２ｍｇ、収率４４．４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.14-6.95 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 5.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 410.1 [M+H].

化合物１６７～１６９の合成
全般的に、表４中の化合物１６７～１６９の合成方法は、実施例５と同様であった。化合物１６７～１６９についてのデータを、本明細書において以下の表４中に示す。

４－［［（１Ｓ）－１－［２，５－ジフルオロ－４－［２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－４－ピリジル］フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１０２）

この化合物を、以下のように列挙したスキーム５に従って調製した。

スキーム５：

ステップ１．２－（４－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（２）

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（１、５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１６．２０ｍＬ、２．１当量）を、０～４℃、Ｎ_２下で滴下添加した。次に、混合物を２０～２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。混合物を０～４℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５～８５／１５）。２－（４－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（２、２．５ｇ、収率４９．９９％）を淡黄色の液体として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.59 (dd, J = 0.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 1.56 (s, 9H).

ステップ２．４－ブロモ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン（３）

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（２、１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．１２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、Ｎ／Ａ、１．５当量）を０～４℃で滴下添加した。次に混合物を０～４℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．８）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝９８／２）（ＬＣＭＳ：ＥＳ９７７８－１７３－Ｐ１ＭＡ）。４－ブロモ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン（３、７００ｍｇ、収率６９．３６％）を黄色の液体として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.36 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 22.0 Hz, 6H). LC-MS: (ESI) m/z: 218.1 [M+H]⁺, t_R = 0.809分.

ステップ３．４－［［（１Ｓ）－１－［２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２Ａ）

１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２Ｂ、２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４１２．２０ｍｇ、５０４．７６ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（９９０．７６ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１００℃で２時間、Ｎ_２下で撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳ９７９９－１９０－Ｐ１Ａ）は、４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンが完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、新たなスポットが検出されなかったことを示した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、４－［［（１Ｓ）－１－［２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２Ａ、２．２ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをＬＣＭＳにより確認した。LC-MS: (ESI) m/z: 444.2 [M+H]⁺, t_R = 0.817分.

ステップ４．４－［［（１Ｓ）－１－［２，５－ジフルオロ－４－［２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－４－ピリジル］フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１０２）

ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の４－［［（１Ｓ）－１－［２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２Ａ、２００ｍｇ、４５１．１７ｕｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン（３、１３０ｍｇ、５９６．１５ｕｍｏｌ、１．３２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３７ｍｇ、４５．３１ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、９４３．４９ｕｍｏｌ、２．０９当量）の混合物を、脱気しＮ_２で３回パージし、次に混合物を９０℃で１時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳ９７７８－１７５－Ｐ１ＬＡ）は、反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、セライトを介して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６－６６％、１０分）。４－［［（１Ｓ）－１－［２，５－ジフルオロ－４－［２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－４－ピリジル］フェニル］エチル］アミノ］－２－エチル－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１０２、６５．９ｍｇ、収率３２．１４％、純度１００％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS: (ESI) m/z: 455.1 [M+H]⁺, t_R = 3.687分. ¹H NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H),7.33-7.24 (m, 2H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57-5.52 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.70-3.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 22 Hz, 6H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

生物学的アッセイ
試験１：野生型および突然変異ＩＤＨタンパク質の精製
ＩＤＨ１およびＩＤＨ２タンパク質の精製
本開示は、Ｅ．ｃｏｌｉ中の突然変異および野生型組換えＩＤＨ１およびＩＤＨ２タンパク質の発現および精製のための方法を提供する。

全長野生型または突然変異ＩＤＨ１タンパク質（ＩＤＨ１－Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃ）、最初のＮ末端４０アミノ酸残基が欠失した部分的ＩＤＨ２タンパク質、野生型または突然変異（ＩＤＨ２－Ｒ１４０ＱまたはＩＤＨ２－Ｒ１７２Ｋ）をコードするｃＤＮＡ配列を含有するｐＳＪ３プラスミドは、ＢＬ２１株へと形質転換され、ＩＤＨタンパク質は、１６℃で終夜、０．５ｍＭＩＰＴＧの存在下で発現する。発現したタンパク質に融合する６つのタンデムヒスチジンタグを使用することにより、ＩＤＨタンパク質をＮｉＳｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ（ＧＥＬｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅから購入）により、使用説明書に記載されているように精製する。溶出したタンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ３，０００ＤａＭＷＣＯフィルターユニットを使用することによりＴＢＳ緩衝液中に濃縮し、最終タンパク質生成物を－８０℃で、１０％グリセロールを含有するＴＢＳ溶液中で保管する。タンパク質濃度の定量化は、ＳｈａｎｇｈａｉＳａｎｇｏｎからのＢｒａｄｆｏｒｄキットにより行う。

試験２：化合物のＩＤＨ阻害および選択性についての生化学的アッセイ
本開示は、ＩＤＨ酵素活性を直接検出することによる、化合物のＩＤＨ阻害および選択性を検出するための生化学的アッセイ法を提供する。

図１は、野生型および突然変異ＩＤＨ１／２により触媒される反応を示す。野生型ＩＤＨ酵素は、α－ＫＧ産生反応を触媒するときに、ＮＡＤＰ^＋をＮＡＤＰＨへと変換する。突然変異ＩＤＨ酵素は、Ｄ－２－ＨＧ産生反応を触媒するときに、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰ^＋へと変換する。そのため、野生型および突然変異ＩＤＨ１／２の活性は、ＮＡＤＰＨが蛍光であるため（励起３４０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）、ＮＡＤＰＨレベルの変化をモニタリングすることにより測定することができた。反応中のＮＡＤＰＨレベルの変化をモニタリングすることにより、酵素活性を急速かつ効率的に決定することができ、化合物のＩＣ_５０もアッセイすることができた。

試験化合物を、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ原液中に調製し、－２０℃で保管する。試験日での最終使用のために、各試験化合物ストックをさらに希釈して、それぞれ４００μＭ、２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭおよび３．１２５μＭ、の濃度での１００×原液を得る（１００×原液の濃度範囲は、特定の試験化合物の推定ＩＣ_５０を包含するように調節されるであろう）。

野生型ＩＤＨ１の阻害：
野生型ＩＤＨ１タンパク質により触媒されるイソクエン酸からα－ＫＧへの反応を確立するために、精製された野生型ＩＤＨ１タンパク質を、最初に、２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ中ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび１０７μＭイソクエン酸中、２．７ｎＭへと希釈する。１４８μＬ２．７ｎＭ野生型ＩＤＨ１タンパク質溶液を、２μＬＤＭＳＯ（試験化合物についてのビヒクル対照）または上述の試験化合物の１００×原液と混合し、１時間室温でインキュベートする。１４８μＬの酵素を有しない溶液（２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび１０７μＭイソクエン酸）および２μＬＤＭＳＯを含有する余分な反応も、バックグラウンド対照として設定する。次に、各反応を、２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴおよび０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中で調製した５０μＬ２００μＭＮＡＤＰ＋溶液を添加することにより開始する。ＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ．、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、Ｕ．Ｓ．）を、ＮＡＤＰＨ蛍光（励起３４０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）を４２秒毎に１５分モニタリングするために採用する。蛍光－時間曲線の線形位相に従ってＮＡＤＰＨ変化率を決定し、バックグラウンド対照反応からの結果を背景差分として使用して、他の反応の正味のＮＡＤＰＨ変化率を計算する。ビヒクル対照の反応からの正味のＮＡＤＰＨ変化率を１００％酵素活性として使用し、よって、試験化合物を添加した反応物の相対酵素活性を決定することができた。次に、各試験化合物についての用量反応曲線を描き、対応するＩＣ_５０を計算する。ＩＣ_５０値を、ＩＤＨ酵素活性に対する各試験化合物の阻害および選択性を評価するために使用する。

突然変異ＩＤＨ１（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）の阻害：
突然変異ＩＤＨ１タンパク質の酵素活性をアッセイするために、２５ｎＭＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃまたは５０ｎＭＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｈタンパク質溶液を、２０ｍＭトリス－ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび１．３３ｍＭ α－ＫＧ中で調製する。１４８μＬ２５ｎＭＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃまたは５０ｎＭＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｈタンパク質溶液を、２μＬＤＭＳＯ（試験化合物についてのビヒクル対照）または上述の試験化合物の１００×原液と混合し、１時間室温でインキュベートする。１４８μＬの酵素を有しない溶液（２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび１．３３ｍＭ α－ＫＧ）および２μＬＤＭＳＯを含有する余分な反応も、バックグラウンド対照として設定する。次に、各反応を、２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴおよび０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中で調製した５０μＬ８０μＭＮＡＤＰＨ溶液を添加することにより開始する。ＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ．、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、Ｕ．Ｓ．）を、ＮＡＤＰＨ蛍光（励起３４０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）を４２秒毎に１５分モニタリングするために採用する。蛍光－時間曲線の線形位相に従ってＮＡＤＰＨ変化率を決定し、バックグラウンド対照反応からの結果を背景差分として使用して、他の反応の正味のＮＡＤＰＨ変化率を計算する。ビヒクル対照の反応からの正味のＮＡＤＰＨ変化率を１００％酵素活性として使用し、よって、試験化合物を添加した反応物の相対酵素活性を決定することができた。次に、各試験化合物についての用量反応曲線を描き、対応するＩＣ_５０を計算する。ＩＣ_５０値を、ＩＤＨ酵素活性に対する各試験化合物の阻害および選択性を評価するために使用する。

試験３：化合物のＩＤＨ阻害および選択性についての細胞ベースアッセイ
本開示は、それぞれ内因性ヘテロ接合ＩＤＨ１Ｒ１３２ＣおよびＲ１３２Ｈを保持しＤ－２－ＨＧを蓄積する、ヒト線維肉腫細胞株ＨＴ１０８０および胆管細胞癌細胞株ＨＣＣＣ９８１０における、化合物のＩＤＨ阻害および選択性をアッセイするための細胞ベースの方法も提供する。腫瘍由来のＩＤＨ突然変異は、α－ＫＧを産生するその正常な活性を失い、Ｄ－２－ＨＧを産生する新たな活性を得た。Ｄ－２－ＨＧは、突然変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２タンパク質を発現する腫瘍細胞中で特に上昇する代謝産物である。有効なＩＤＨ阻害剤を用いてそのような突然変異ＩＤＨ発現腫瘍細胞を処置する場合、Ｄ－２－ＨＧの合成は遮断され、Ｄ－２－ＨＧ濃度は、内因性Ｄ－２－ＨＧデヒドロゲナーゼにより触媒される酸化反応により低減する。したがって、本開示の化合物のＩＤＨ阻害活性および選択性は、細胞代謝産物中のＤ－２－ＨＧの低減によりアッセイすることができた。

細胞ベースのＩＤＨ阻害アッセイを行うために、ＨＴ１０８０およびＨＣＣＣ９８１０細胞（または異なるＩＤＨ突然変異を保持する他の細胞株）を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養する。細胞を、様々な異なる濃度の本開示の化合物を用いて処理する。処置の１６時間後、培養培地上清を除去し、細胞代謝産物を、水中の４０％メタノールおよび４０％アセトニトリル（－８０℃未満に予め冷却）により、４℃で１時間抽出する。抽出物上清を収集し、細胞破片を高速遠心分離により除去する。結果として生じた代謝産物を、ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ－ＭＳシステム（モデル：１２９０－６４７０）で、２－ＨＧおよびグルタミン酸濃度について分析する。ＨＩＬＩＣ－Ｚカラム（２．１ｍＭ×１００ｍｍ、２．７μｍ）を、ＨＰＬＣに採用する。移動相Ａは、水中の１５ｍＭＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４および０．３％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏである。移動相Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ溶媒中の１５ｍＭＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４および０．３％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏである。１９％溶媒Ａおよび８１％溶媒Ｂイソクエン酸グラジエント法を、０．３ｍＬ／分の流速で使用する。Ｄ－２－ＨＧをネガティブイオンスプレーモードでイオン化し、ｍ／ｚ＝１４７．０／１２８．９および１４７．０／８５．１での質量遷移対（ｍａｓｓｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐａｉｒ）の多重反応モニタリングを通して検出する。グルタミン酸イオンをイオンスプレーモードでイオン化し、ｍ／ｚ＝１４６／１０２および１４６／１２８での質量遷移対の負極性多重反応モニタリングで検出し、そのレベルを２－ＨＧ濃度を正規化するために使用する。異なる濃度の各試験化合物の存在下での細胞突然変異ＩＤＨタンパク質の活性は、陰性対照試料（すなわち、細胞がＤＭＳＯのみを用いて処理される）に対する相対Ｄ－２－ＨＧ濃度により表すことができ、ＩＣ_５０値は、ＩＤＨ酵素活性に対する各試験化合物の阻害および選択性を評価するために決定することができた。

試験４：肝ミクロソーム中の代謝安定性アッセイ
マウス、ラット（Ｘｅｎｏｔｅｃｈから）、イヌ、サルおよびヒト（ＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃ．から）の肝ミクロソームを、化合物のｉｎｖｉｔｒｏの代謝安定性を試験するために使用する。すべての肝ミクロソームを、使用前に－６０℃で保管する。テストステロン、ジクロフェナクおよびプロパフェノンを対照として使用する。

試験化合物または対照化合物の各々を、３ｍＭＭｇＣｌ_２を有するＰＢＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）中、０．５ｍｇ・ｍＬ^－１マウス、ラット、イヌ、サルまたはヒト肝ミクロソームとともに、３７℃の水浴中で、予め設定した１μＭの最初の濃度で共インキュベートする。反応を、ＮＡＤＰＨを最終濃度１ｍＭまで添加することにより開始する。各反応混合物の最終体積は０．２ｍｌであり、すべての反応物を２連で行う。設定された各時点（０、５、１５、３０および６０分）で、小さいアリコート（例えば２０μｌ）を反応系からアセトニトリルを含有する氷冷内部標準（ＩＳ）へと移して、反応をクエンチし、タンパク質を沈殿させる。ボルテックスし、３７００ｒｐｍで１０分遠心分離した後、分析のために上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ中へ注入する。

ｉｎｖｉｔｒｏのミクロソームクリアランスを、各化合物のその最初の濃度からの消失の排出半減期（Ｔ_１／２）の決定に基づき推定する。各化合物（試験または対照）のＩＳに対するピーク面積比を計算する。Ｌｎ（％対照）対インキュベーション時間（分）曲線をプロットし、線形適合線（ｌｉｎｅａｒｆｉｔｔｉｎｇｌｉｎｅ）の傾きを計算する。薬物排出速度定数ｋ（分^－１）、Ｔ_１／２（分）およびｉｎｖｉｔｒｏ固有クリアランスＣＬ_ｉｎｔ（ｍＬ×分^－１×ｍｇ^－１タンパク質）を、以下の式に従って計算する。
ｋ＝－傾き
Ｔ_１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬ_ｉｎｔ＝ｋ／Ｃ_{タンパク質}
（式中、Ｃ_{タンパク質}（ｍｇ×ｍＬ^－１）はインキュベーション系中のミクロソームタンパク質濃度である）。

試験５：Ｉｎｖｉｖｏ薬物動態学アッセイ
本開示の化合物の薬物動態特性は、ＩＣＲマウス（雄、６～８週、２０．０～２５．３ｇ）において、ｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．投与により評価することができる。

ＩＣＲマウスは、ＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）から購入し、滅菌された床敷のある頑丈な床のポリプロピレンケージ中に収容し、湿度４０％～７０％、２０～２５℃、１０～２０回の換気／時、および試験活動により中断が必要な場合を除き１２時間の明／暗サイクルの部屋に入れる。マウスに、ＳｈａｎｇｈａｉＳＬＡＣＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）からの滅菌飼料および滅菌水を与える。すべての動物を受け取りの際に検査し、少なくとも３日間順応させる。全体的な健康状態、体重または必要に応じて他の関連するデータに基づき、健康であるように見えるもののみを試験のために選択する。各群中の個別の動物を、耳の切欠により特定する。

投薬前にマウスを終夜絶食させるが、常に自由に飲水させる。投薬前に、各マウスを秤量し、各マウスについての実際の用量体積を、以下の式を使用することにより計算する：
用量体積（ｍＬ）＝［名目上の用量（ｍｇ・ｋｇ^－１）／用量の濃度（ｍｇ・ｍＬ^－１）］×動物の体重（ｋｇ）

実際の体重および実際の用量体積を、適宜記録する。

各試験群について、９匹のマウスを使用し、異なる群中のマウスに１０ｍｇ・ｋｇ^－１での試験化合物の単回ｐ．ｏ用量、または２ｍｇ・ｋｇ^－１の単回ｉ．ｖ．用量をそれぞれ投与する。血液試料をサンプリングし、ＥＤＴＡ－Ｋ_２を含有する管に、所定の時点、例えば投与前または投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、および２４時間で収集する。各マウスの血液試料を３回の断続的な時点で収集し、３匹のマウスを各時点でのサンプリングに使用する。収集した試料を５５００ｒｐｍで１０分遠心分離にかけて血漿試料を得て、後にＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析する。血漿中の薬物濃度対時間のデータを、線形回帰分析により処理する。すべての薬物動態学パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．０のノンコンパートメントモデルを使用して計算する。

試験６：ＩＤＨ突然変異細胞の足場非依存性増殖の阻害
足場非依存性細胞増殖はがん細胞の根本的な性質であることが、十分に確立されている。足場非依存性増殖の能力は、ｉｎｖｉｖｏの腫瘍細胞の腫瘍原性および転移性の潜在性と緊密に関連する。

先行研究は、ＨＴ１０８０細胞（内因性ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃ突然変異を保持する）中の突然変異ＩＤＨ１の欠失が、通常の培養条件下では細胞増殖に対する効果をほぼ有しないが、ＨＴ１０８０細胞の足場非依存性増殖を強力に阻害することを示している［“Ｄ－２－ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｏｎｃｏｇｅｎｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｍｕｔａｎｔＩＤＨ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｕｔｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅｆｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ”、Ｍａ，Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、（２０１５年）］。ＩＤＨ１突然変異は２－ＨＧによる腫瘍形成を促進するため、足場非依存性増殖（軟寒天中の細胞群体の形成）は、腫瘍阻害における化合物の活性を測定するための簡便かつ価値あるｉｎｖｉｔｒｏアッセイとしても使用することができる。

内因性ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｘ突然変異を保持する腫瘍細胞株、例えばＨＴ１０８０（ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃ突然変異を含有する）またはＨＣＣＣ９８１０（ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｈ突然変異を含有する）細胞を、適切な培養培地（例えばＨＴ１０８０細胞またはＨＣＣＣ９８１０細胞について１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ）中、０．６５％寒天の層（底部寒天層）の上部に試験化合物またはＤＭＳＯを有する、適切な培養培地（例えばＨＴ１０８０細胞またはＨＣＣＣ９８１０細胞について１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ）中の０．３５％寒天（上部寒天層）に播種する。上部寒天層の上に、試験化合物またはＤＭＳＯを有する適切な培地（例えばＨＴ１０８０細胞またはＨＣＣＣ９８１０細胞について１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ）を添加して、寒天層の水分を保つ。上部寒天層または上の培地中の試験化合物の最終濃度は、通常、ＨＴ１０８０細胞において試験されたＩＣ_５０値よりも高い。寒天中の細胞を約４週培養し、上部寒天層の上の試験化合物またはＤＭＳＯを有する培地を、毎週交換する。実験の終了時、軟寒天プレートをクリスタルバイオレットで染色し、細胞群体を定量化のために顕微鏡下で画像化する。試験化合物およびＤＭＳＯを有するプレート間での群体数の差異は、ＩＤＨ突然変異細胞の足場非依存性増殖に対する試験化合物の阻害効果を反映する。

試験７：ＨＴ１０８０異種移植マウスからの腫瘍中のＩＤＨ突然変異の阻害
腫瘍中のＩＤＨ突然変異に対する試験化合物の阻害効果を試験するために、ＨＴ１０８０細胞を、最初にＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種する（マウスあたり５００万個のＨＴ１０８０細胞）。ＨＴ１０８０腫瘍体積が約２００ｍｍ^３に達するとき、マウスを無作為に群分けし、各群のマウスに試験化合物を経口で与える。異なる時点、例えば投与前または投与後２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間で、一群のマウスを血液およびＨＴ１０８０腫瘍組織のために屠殺する。均質化および抽出の後、腫瘍組織中の２－ＨＧレベルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより決定し、投与後の異なる時点での、ＨＴ１０８０腫瘍中で２－ＨＧを産生するＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃ突然変異活性に対する試験化合物の阻害比を計算する。

実際の実施例
実施例１：化合物はＩＤＨ１Ｒ１３２ＨおよびＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃの活性を阻害する
化合物のＩＤＨ阻害活性を、生物学的アッセイの項の試験２に従って評価した。各化合物の突然変異ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨおよびＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ阻害についての試験を、３連で行った。ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨおよびＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対する代表的な化合物のＩＣ_５０値を、表５に示す。表５において使用される場合、「Ａ」は、ＩＣ_５０＜０．１μＭでのＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、「Ｂ」は、０．１μＭ～０．５μＭのＩＣ_５０でのＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、「Ｃ」は、０．５μＭ～１μＭのＩＣ_５０でのＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し、「Ｄ」は、ＩＣ_５０＞１μＭでのＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指す。

表５では、本開示の化合物が突然変異ＩＤＨ１に対して良好な阻害を発揮することを示す。

実施例２：細胞ベースアッセイにおいて、化合物はＩＤＨの活性を阻害する
化合物のＩＤＨ阻害活性を、ヒト線維肉腫細胞株ＨＴ１０８０において、生物学的アッセイの項の試験３に従って評価した。各化合物のＩＤＨ阻害についての試験を、３連で行った。ＩＤＨに対する代表的な化合物のＩＣ_５０値を、表６に示す。表６において使用される場合、「Ａ」は、ＩＣ_５０＜０．１μＭでのＩＤＨ阻害活性を指し、「Ｂ」は、０．１μＭ～０．５μＭのＩＣ_５０でのＩＤＨ阻害活性を指し、「Ｃ」は、０．５μＭ～１μＭのＩＣ_５０でのＩＤＨ阻害活性を指し、「Ｄ」は、ＩＣ_５０＞１μＭでのＩＤＨ阻害活性を指す。

表６に示すように、本開示の化合物は、細胞ベースアッセイにおいて、突然変異ＩＤＨ１に対する良好な阻害も発揮する。

上記の説明は、本開示の原則の例示としてのみ考えられる。さらに、無数の修正および変更が当業者に容易に明らかであるため、これは、本発明を、上記に示すような精密な構成および工程に限定することを望むものではない。したがって、すべての好適な修正および等価物は、以下の特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に当てはまると考えられ得る。

「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」）」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用される場合、記載された特性、整数、構成要素またはステップの存在を明示することを意図するが、これらは、１つまたは複数の他の特性、整数、構成要素、ステップまたはその群の存在または追加を除外しない。

Claims

式（Ｉｅ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中
Ｙは、結合；
Ｗは、１つまたは複数のＲ^７により任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のＣ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、および－ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素、またはＣ_１～６アルキルであり；
ｍは、０、１または２である）。
Ｗが、
からなる群から選択される環を含む基であり、
その各々が１つまたは複数のＲ^７により任意に置換されている、請求項１に記載の式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２がハロゲンである、請求項１に記載の式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｍが０または１である、請求項１に記載の式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
化合物が以下
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（（（１Ｓ）－１－（２，５－ジフルオロ－４－（（３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（（（Ｓ）－１－（２，５－ジフルオロ－４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（（（Ｓ）－１－（２，５－ジフルオロ－４－（（（１Ｓ，５Ｓ）－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－シクロブチルピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（シクロプロピルメチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（オキセタン－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－フェニルピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（［２，３’－ビピリジン］－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（５’－クロロ－［２，３’－ビピリジン］－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－シクロペンチルピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（ペルフルオロエチル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（１－（（２－エチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－２，５－ジフルオロフェニル）イソニコチノニトリル；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メトキシピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メトキシピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－（フルオロメチル）－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ，Ｅ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（１，１，１－トリフルオロブタ－２－エン－２－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（（（１Ｓ）－１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）
エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジ
ン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（１－フルオロシクロプロピル）－６－メチルピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－フルオロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－メトキシピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（５－クロロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－フルオロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－（フルオロメチル）－２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－メチルピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－クロロピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－メトキシピリダジン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（４－（１－（（２－エチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－２，５－ジフルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－（２－メトキシエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－（メトキシメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
（Ｓ）－６－（４－（１－（（２－エチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－２，５－ジフルオロフェニル）－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；および
（Ｓ）－４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
患者におけるＤ－２－ＨＧの蓄積を特徴とする疾患を処置するための医薬の製造における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉｅ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項６に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が好ましくはがんである、使用。