JP7783595B2 - Method for producing a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated - Google Patents
Method for producing a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinatedInfo
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Description
本発明は、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated.
特許文献1は、キラル一級アミン触媒を用いて、α-分岐β-ケトカルボニル及びビニルケトンのエナンチオ選択的変換を開示している。 Patent Document 1 discloses the enantioselective conversion of α-branched β-ketocarbonyls and vinyl ketones using chiral primary amine catalysts.
特許文献2は、キラル一級アミン触媒を用いて、β-ケトカルボニルの不斉フッ素化の為のエナンチオ選択的変換を開示している。 Patent Document 2 discloses an enantioselective transformation for the asymmetric fluorination of β-ketocarbonyls using a chiral primary amine catalyst.
本発明は、高収率で、高エナンチオ選択的に、α-置換β-ジケトンのα位に対するフッ素化反応を行い、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物を提供する事を目的とする。 The objective of the present invention is to perform a fluorination reaction at the α-position of an α-substituted β-diketone in high yield and with high enantioselectivity, thereby providing a compound in which the α-position of the α-substituted β-diketone is fluorinated.
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、有機溶媒中で、β，β-ジアリールセリン等の触媒の存在下、α-置換β-ジケトンに、例えば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)等のフッ素化剤を反応させる事に依り、高収率、及び高エナンチオ選択的に、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化させる事が出来る事を見出した。 The inventors conducted extensive research to solve the above-mentioned problems and discovered that the α-position of an α-substituted β-diketone can be fluorinated in high yield and with high enantioselectivity by reacting an α-substituted β-diketone with a fluorinating agent such as 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) in an organic solvent in the presence of a catalyst such as β,β-diarylserine.
本発明者は、係る知見に基づき、更に研究を重ね、本発明を完成するに至った。 Based on this knowledge, the inventors conducted further research and completed the present invention.
即ち、本発明は、以下のα-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造方法を包含する。 That is, the present invention includes a method for producing the following α-substituted β-diketone compound in which the α-position is fluorinated:
項１．
α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造方法であって、
有機溶媒中で、β,β-ジアリール置換型セリン、及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも一種の触媒の存在下、α-置換β-ジケトンとフッ素化剤とを混合し、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含む、製造方法。
Item 1.
A method for producing a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated, comprising the steps of:
A production method comprising the step of mixing an α-substituted β-diketone with a fluorinating agent in an organic solvent in the presence of at least one catalyst selected from the group consisting of β,β-diaryl-substituted serine and derivatives thereof, and carrying out a fluorination reaction at the α-position of the α-substituted β-diketone.
項２．
前記フッ素化剤は、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、及び2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムトリフラートからなる群から選択される少なくとも一種のフッ素化剤である、前記項1に記載の製造方法。
Item 2.
Item 2. The production method according to Item 1, wherein the fluorinating agent is at least one selected from the group consisting of N-fluorobenzenesulfonimide, 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate), 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoroborate, 2,6-dichloro-1-fluoropyridinium tetrafluoroborate, and 2,6-dichloro-1-fluoropyridinium triflate.
項３．
前記有機溶媒は、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、及び芳香族系溶媒からなる群から選択される少なくとも一種の有機溶媒である、請求項1又は2に記載の製造方法。
Item 3.
3. The method according to claim 1, wherein the organic solvent is at least one organic solvent selected from the group consisting of halogen-based solvents, ether-based solvents, ester-based solvents, hydrocarbon-based solvents, and aromatic solvents.
本発明は、高収率で、及び高エナンチオ選択的に、α-置換β-ジケトンのα位に対するフッ素化反応を行い、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物を製造する事が出来る。 The present invention enables the fluorination reaction of the α-position of an α-substituted β-diketone to be carried out in high yield and with high enantioselectivity, producing a compound in which the α-position of the α-substituted β-diketone is fluorinated.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本明細書において、「含む」及び「含有」は、「含む（comprise）」、「実質的にのみからなる（consist essentially of）」、及び「のみからなる（consist of）」のいずれも包含する概念である。 In this specification, the terms "comprise" and "containing" are concepts that encompass all of "comprise," "consist essentially of," and "consist only of."
本明細書において、数値範囲を「A～B」で示す場合、A以上B以下を意味する。 In this specification, when a numerical range is indicated as "A to B," it means A or more and B or less.
［1］α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造方法
本発明のα-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」とも記す）は、液相で、触媒（例えば、β,β-ジアリールセリン（β,β-diaryl serine）等の一級アミン有機触媒）の存在下、α-置換β-ジケトンとフッ素化剤とを混合し、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含む。
[1] Production method for a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated The production method for a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone of the present invention is fluorinated (hereinafter also referred to as the "production method of the present invention") includes a step of mixing an α-substituted β-diketone with a fluorinating agent in a liquid phase in the presence of a catalyst (for example, a primary amine organic catalyst such as β,β-diaryl serine), and carrying out a fluorination reaction at the α-position of the α-substituted β-diketone.
本発明の製造方法に依り、原料化合物のα-置換β-ジケトンから、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物を、高収率（74%～99%収率）で、高エナンチオ選択的（75%ee～95%ee）に、製造する事が出来る。 The manufacturing method of the present invention makes it possible to produce compounds in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated from the starting compound, an α-substituted β-diketone, in high yield (74% to 99% yield) and with high enantioselectivity (75% ee to 95% ee).
［1-1］α-置換β-ジケトン（基質）
本発明の製造方法は、基質として、α-置換β-ジケトンを用い、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含む。
[1-1] α-Substituted β-diketone (substrate)
The production method of the present invention includes a step of using an α-substituted β-diketone as a substrate and fluorinating the α-position of the α-substituted β-diketone.
前記α-置換β-ジケトンは、好ましくは、次の一般式（1）で表される構造を有する。 The α-substituted β-diketone preferably has a structure represented by the following general formula (1):
式（1）中、R1は、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基等であり、より好ましくは、アルキル基、アリール基等である。 In formula (1), R 1 is preferably an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or the like, and more preferably an alkyl group, an aryl group, or the like.
式（1）中、R2（2位の部分）は、好ましくは、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基等である。 In formula (1), R 2 (the moiety at the 2-position) is preferably an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or the like.
式（1）中、R3は、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基等であり、より好ましくは、アルキル基、アリール基等である。 In formula (1), R3 is preferably an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or the like, and more preferably an alkyl group, an aryl group, or the like.
前記アルキル基は、好ましくは、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-エチルプロピル等の炭素数1～4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基；n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、5-プロピルノニル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等を加えた炭素数1～18の直鎖状又は分岐状アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３～８の環状アルキル基等である。 The alkyl group is preferably a linear, branched, or cyclic alkyl group. Specific examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and 1-ethylpropyl; linear or branched alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms, including n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, 5-propylnonyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, and octadecyl; and cyclic alkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
前記アルコキシ基は、好ましくは、直鎖状、分岐状又は環状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、1-エチルプロピルオキシ等の炭素数1～4の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基；n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、3-メチルペンチルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシ、n-ノニルオキシ、n-デシルオキシ、n-ウンデシルオキシ、n-ドデシルオキシ、5-プロピルノニルオキシ、n-トリデシルオキシ、n-テトラデシルオキシ、n-ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ等を加えた炭素数1～18の直鎖状又は分岐状アルコキシ基；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等の炭素数3～8の環状アルコキシ基等である。 The alkoxy group is preferably a linear, branched, or cyclic alkoxy group. Specific examples include linear or branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, and 1-ethylpropyloxy; n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 3-methylpentyloxy, n-heptyloxy, and n-octyloxy. Examples of alkoxy groups include linear or branched alkoxy groups having 1 to 18 carbon atoms, such as propyloxy, n-nonyloxy, n-decyloxy, n-undecyloxy, n-dodecyloxy, 5-propylnonyloxy, n-tridecyloxy, n-tetradecyloxy, n-pentadecyloxy, hexadecyloxy, heptadecyloxy, and octadecyloxy; and cyclic alkoxy groups having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
前記アリール基は、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロインデニル、9H-フルオレニル基等である。 The aryl group is preferably a phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydroindenyl, 9H-fluorenyl group, or the like.
前記アラルキル基は、好ましくは、ベンジル、フェネチル、トリチル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル、2-(2-ナフチル)エチル基等である。 The aralkyl group is preferably a benzyl, phenethyl, trityl, 1-naphthylmethyl, 2-(1-naphthyl)ethyl, 2-(2-naphthyl)ethyl group, or the like.
前記アルケニル基は、好ましくは、エテニル基（ビニル基）、2-プロペニル基（アリル基）、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、tert-ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクチニル基、イソオクチニル基、ノネニル基等である。 The alkenyl group is preferably an ethenyl group (vinyl group), 2-propenyl group (allyl group), isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group, tert-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octynyl group, isooctynyl group, nonenyl group, or the like.
前記アルキニル基は、好ましくは、エチニル基、プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、tert-ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基、ノニニル基である。 The alkynyl group is preferably an ethynyl group, propynyl group, isopropynyl group, butynyl group, isobutynyl group, tert-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, octynyl group, or nonynyl group.
［1-2］有機溶媒
本発明の製造方法では、有機溶媒中で、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含む。
[1-2] Organic Solvent The production method of the present invention includes a step of fluorinating the α-position of an α-substituted β-diketone in an organic solvent.
前記有機溶媒は、好ましくは、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、及び芳香族系溶媒からなる群から選択される少なくとも一種の有機溶媒である。 The organic solvent is preferably at least one organic solvent selected from the group consisting of halogen-based solvents, ether-based solvents, ester-based solvents, hydrocarbon-based solvents, and aromatic solvents.
前記ハロゲン系溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン（CH2Cl2）、トリクロロメタン（CHCl3）等である。 The halogen-based solvent is preferably dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), trichloromethane (CHCl 3 ), or the like.
前記エーテル系溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジエチルエーテル（Et2O）、イソプロピルエーテル（IPE）等である。 The ether solvent is preferably tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether (Et 2 O), isopropyl ether (IPE), or the like.
前記エステル系溶媒は、好ましくは、酢酸エチル（AcOEt）等である。 The ester solvent is preferably ethyl acetate (AcOEt) or the like.
前記炭化水素系溶媒は、好ましくは、n-ヘキサン等である。 The hydrocarbon solvent is preferably n-hexane or the like.
前記芳香族系溶媒は、好ましくは、トルエン等である。 The aromatic solvent is preferably toluene or the like.
前記有機溶媒は、より好ましくは、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル等、エーテル系溶媒（極性溶媒）である。 The organic solvent is more preferably an ether-based solvent (polar solvent) such as THF, dioxane, or diethyl ether.
前記有機溶媒の使用量は、α-置換β-ジケトン（基質）の濃度（M（mol／L））が、好ましくは、0.005M～5Mの濃度に、より好ましくは、0.05M～2Mの濃度に成る様に調整する。 The amount of the organic solvent used is adjusted so that the concentration (M (mol/L)) of the α-substituted β-diketone (substrate) is preferably 0.005 M to 5 M, and more preferably 0.05 M to 2 M.
［1-3］β,β-ジアリール置換型セリン、及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも一種の触媒
本発明の製造方法では、β,β-ジアリールセリン等のβ,β-ジアリール置換型セリン、及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも一種の触媒の存在下、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含む。
[1-3] At least one catalyst selected from the group consisting of β,β-diaryl-substituted serine and its derivatives The production method of the present invention includes a step of fluorinating the α-position of an α-substituted β-diketone in the presence of at least one catalyst selected from the group consisting of β,β-diaryl-substituted serine such as β,β-diarylserine and its derivatives.
前記触媒は、好ましくは、次の一般式（2）で表される構造を有する。 The catalyst preferably has a structure represented by the following general formula (2):
本発明の製造方法では、特に、β,β-ジアリールセリンのCO2H基が、高エナンチオ選択性に寄与している。 In the production method of the present invention, the CO 2 H group of β,β-diarylserine in particular contributes to high enantioselectivity.
前記触媒は、好ましくは、β,β-ジフェニルセリン（C6）、β,β-ジ（4-フルオロフェニル）セリン（C7）、β,β-ジ（3,4,5-トリフルオロフェニル）セリン（C8）、β,β-ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）セリン（C9）β,β-ジ（3,5-ジメチルフェニル）セリン（C10）、β,β-ジ（3,5-ジ-t-ブチルフェニル）セリン（C11）、β,β-ビス（3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル）セリン（C12）、β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）であり、より好ましくは、β,β-ジ（3,5-ジメチルフェニル）セリン（C10）、β,β-ジ（3,5-ジ-t-ブチルフェニル）セリン（C11）、β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）であり、更に好ましくは、β,β-ジ（3,5-ジメチルフェニル）セリン（C10）、β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）であり、特に好ましくは、β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）である。 The catalyst is preferably β,β-diphenylserine (C6), β,β-di(4-fluorophenyl)serine (C7), β,β-di(3,4,5-trifluorophenyl)serine (C8), β,β-di(3,5-ditrifluoromethylphenyl)serine (C9), β,β-di(3,5-dimethylphenyl)serine (C10), β,β-di(3,5-di-t-butylphenyl)serine (C11), β,β-bis(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)serine (C12), or β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13), more preferably β,β-di(3,5-dimethylphenyl)serine (C10), β,β-di(3,5-di-t-butylphenyl)serine (C11), and β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13), even more preferably β,β-di(3,5-dimethylphenyl)serine (C10) and β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13), and particularly preferably β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13).
β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）は、次の構造である。 β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13) has the following structure:
フッ素化反応における触媒の使用量は、α-置換β-ジケトン（基質）に対する濃度として（基質を100モル%とする時に）、モル比で、好ましくは、5モル%～40モル%であり、より好ましくは、10モル%～30モル%であり、更に好ましくは、15モル%～25モル%である。 The amount of catalyst used in the fluorination reaction, expressed as a molar ratio relative to the α-substituted β-diketone (substrate) (when the substrate is taken as 100 mol %), is preferably 5 mol % to 40 mol %, more preferably 10 mol % to 30 mol %, and even more preferably 15 mol % to 25 mol %.
本発明の製造方法では、フッ素化反応を進める際に、上記触媒を用いる事に依り、高収率で、高エナンチオ選択的に、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造する事が出来る。 In the production method of the present invention, by using the above catalyst during the fluorination reaction, it is possible to produce compounds in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated in high yield and with high enantioselectivity.
［1-4］フッ素化剤
本発明の製造方法は、α-置換β-ジケトンとフッ素化剤とを混合し、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含む。
[1-4] Fluorinating Agent The production method of the present invention includes a step of mixing an α-substituted β-diketone with a fluorinating agent and fluorinating the α-position of the α-substituted β-diketone.
前記フッ素化剤は、好ましくは、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI）、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)（Selectfluor(R)）、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、及び2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムトリフラートからなる群から選択される少なくとも一種のフッ素化剤であり、より好ましくは、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI）、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)であり、特に好ましくは、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)である。 The fluorinating agent is preferably at least one selected from the group consisting of N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI), 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) (Selectfluor(R)), 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoroborate, 2,6-dichloro-1-fluoropyridinium tetrafluoroborate, and 2,6-dichloro-1-fluoropyridinium triflate. N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI) and 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) are more preferred, with 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) being particularly preferred.
1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)は、次の構造を有する。 1-Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) has the following structure:
フッ素化反応における触媒の使用量は、α-置換β-ジケトン（基質）に対する当量として（基質を1当量とする時に）、モル比で、好ましくは、0.1当量～20当量であり、より好ましくは、0.9当量～5当量であり、更に好ましくは、1当量～3当量である。 The amount of catalyst used in the fluorination reaction is preferably 0.1 to 20 molar equivalents relative to the α-substituted β-diketone (substrate) (when the substrate is considered to be 1 equivalent), more preferably 0.9 to 5 equivalents, and even more preferably 1 to 3 equivalents.
本発明の製造方法では、フッ素化反応を進める際に、上記フッ素化剤を用いる事に依り、高収率で、高エナンチオ選択的に、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造する事が出来る。 In the production method of the present invention, by using the above-mentioned fluorinating agent during the fluorination reaction, it is possible to produce a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated in high yield and with high enantioselectivity.
［1-5］α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程
本発明の製造方法に依り、原料化合物のα-置換β-ジケトンから、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物を、高収率（74%～99%収率）で、高エナンチオ選択的（75%ee～95%ee）に製造する事が出来る。
[1-5] Step of fluorinating the α-position of an α-substituted β-diketone According to the production method of the present invention, a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated can be produced from the starting compound, an α-substituted β-diketone, in high yield (74% to 99% yield) and with high enantioselectivity (75% ee to 95% ee).
フッ素化反応する工程の反応温度は、好ましくは、0℃～90℃であり、好ましくは、0℃～60℃であり、更に好ましくは、10～35℃である。 The reaction temperature for the fluorination reaction step is preferably 0°C to 90°C, more preferably 0°C to 60°C, and even more preferably 10°C to 35°C.
フッ素化反応する工程の反応時間は、好ましくは、0.5時間～70時間であり、好ましくは、10時間～60時間であり、更に好ましくは、20時間～50時間である。 The reaction time for the fluorination reaction step is preferably 0.5 to 70 hours, more preferably 10 to 60 hours, and even more preferably 20 to 50 hours.
［2］応用例
本発明の製造方法の応用例として、本発明の製造方法に依り調製されるα-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物から、更に、ジオール化合物、アルドール化合物、アリル化合物等を、高エナンチオ選択的に、製造する事が出来る。
[2] Application Examples As an application example of the production method of the present invention, diol compounds, aldol compounds, allyl compounds, etc. can be further produced with high enantioselectivity from compounds in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated, which is prepared by the production method of the present invention.
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこうした例に何ら限定されるものではない。本発明は、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々なる形態で実施し得ることは勿論である。 Although the embodiments of the present invention have been described above, the present invention is not limited to these examples. Naturally, the present invention can be embodied in various forms without departing from the spirit and scope of the present invention.
以下、実施例に基づき、本発明の実施形態をより具体的に説明する。 The following describes embodiments of the present invention in more detail based on examples.
本発明がこれらに限定されるものではない。 The present invention is not limited to these.
［1］フッ素化反応条件の検討
スキーム1及び表1に表す通り、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応させる条件の最適化を検討した。
有機溶媒：基質濃度0.5M／テトラヒドロフラン（THF）
触媒： 20モル%／基質
フッ素化剤：1.5当量／基質
反応条件：室温、48時間
[1] Investigation of fluorination reaction conditions As shown in Scheme 1 and Table 1, we investigated the optimization of conditions for fluorinating the α-position of α-substituted β-diketones.
Organic solvent: Substrate concentration 0.5M/tetrahydrofuran (THF)
Catalyst: 20 mol%/substrate Fluorinating agent: 1.5 equivalents/substrate Reaction conditions: room temperature, 48 hours
比較例1～5及び実施例1～5では、フッ素化剤（F+ reagent）として、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI、F1化合物）を使用し、様々な触媒（Catalyst）の存在下で、β-ジケトン1a化合物（前記式（1）中、R1はメチル基であり、R2はメチル基であり、R3はフェニル基である化合物）をフッ素化反応した。 In Comparative Examples 1 to 5 and Examples 1 to 5, N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI, F1 compound) was used as a fluorinating agent (F + reagent) to carry out a fluorination reaction of β-diketone 1a compound (a compound represented by the formula (1) above, in which R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a phenyl group) in the presence of various catalysts.
比較例1～5（触媒C1～C5）
触媒C1～C5を用いて、β-ジケトン1a化合物のフッ素化反応を行うと、目的のα-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物（フッ素化化合物2a）の生成は認められないか、低収率に止まり、取得できた化合物のエナンチオ選択性も低いものであった。
Comparative examples 1 to 5 (catalysts C1 to C5)
When β-diketone 1a compound was fluorinated using catalysts C1 to C5, the desired compound in which the α-position of the α-substituted β-diketone was fluorinated (fluorinated compound 2a) was not produced or was produced in low yield, and the enantioselectivity of the compound obtained was also low.
実施例1～3（触媒C6～C8）
触媒として、β,β-ジフェニルセリン（触媒C6）を用いて、α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化する反応を行った。触媒として、フェニル置換基を持つβ,β-ジアリールセリンの塩基性触媒である触媒C6を用いて、β-ジケトン1a化合物のフッ素化反応を行うと、フッ素化化合物2aの収率は改善され、良好なエナンチオ選択性（71%ee）を示した。
Examples 1 to 3 (Catalysts C6 to C8)
The α-position of α-substituted β-diketones was fluorinated using β,β-diphenylserine (catalyst C6). The fluorination of β-diketone 1a using catalyst C6, a basic catalyst for phenyl-substituted β,β-diarylserine, resulted in an improved yield of fluorinated compound 2a, with good enantioselectivity (71% ee).
触媒として、β,β-ジ（4-フルオロフェニル）セリン（C7）、及びβ,β-ジ（3,4,5-トリフルオロフェニル）セリン（C8）を用いた反応系においても、フッ素化化合物2aの収率は改善され、良好なエナンチオ選択性を示した。 In reaction systems using β,β-di(4-fluorophenyl)serine (C7) and β,β-di(3,4,5-trifluorophenyl)serine (C8) as catalysts, the yield of fluorinated compound 2a was improved and good enantioselectivity was observed.
実施例4及び5（触媒C10及びC13）
触媒として、様々な置換基を持つβ,β-ジアリールセリン（β,β-ジ（3,5-ジメチルフェニル）セリン（C10）、及びβ,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13））のスクリーニングを検討した。いずれも高いエナンチオ選択性を示した。
Examples 4 and 5 (Catalysts C10 and C13)
We screened various substituted β,β-diarylserines (β,β-di(3,5-dimethylphenyl)serine (C10) and β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13)) as catalysts. Both showed high enantioselectivity.
実施例6（触媒C13とフッ素化剤F3との組み合わせ）
触媒として、β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）を用い、フッ素化剤として、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)（Selectfluor(R)、F3化合物）を用いると、フッ素化反応の反応時間は短縮され、フッ素化化合物2aを、より高収率で、より高エナンチオ選択的（94％ee）に、製造する事が出来た。
Example 6 (Combination of Catalyst C13 and Fluorinating Agent F3)
By using β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13) as a catalyst and 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) (Selectfluor®, F3 compound) as a fluorinating agent, the reaction time of the fluorination reaction was shortened, and the fluorinated compound 2a was produced in a higher yield and with a higher enantioselectivity (94% ee).
［2］スキーム2：基質の検討
スキーム2に示すα-置換β-ジケトンの基質の範囲を検討した。
有機溶媒：基質濃度0.5M／テトラヒドロフラン（THF）
触媒：β,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリン（C13）、20モル%／基質
フッ素化剤：1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)（Selectfluor(R)、F3化合物）、2当量／基質
反応条件：40℃、17時間～48時間
[2] Scheme 2: Consideration of substrates The range of substrates for the α-substituted β-diketones shown in Scheme 2 was investigated.
Organic solvent: Substrate concentration 0.5M/tetrahydrofuran (THF)
Catalyst: β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine (C13), 20 mol%/substrate Fluorinating agent: 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) (Selectfluor(R), F3 compound), 2 equivalents/substrate Reaction conditions: 40°C, 17 to 48 hours
基質として、基質2a化合物～2n化合物に表されるα-置換β-ジケトンを用いても、α-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物のエナンチオ選択性は高く、優れた収率で、フッ素化化合物を製造する事が出来た。 Even when α-substituted β-diketones represented by substrates 2a to 2n were used as substrates, the enantioselectivity of the α-substituted β-diketones fluorinated at the α-position was high, and fluorinated compounds could be produced in excellent yields.
［3］スキーム3：参考例
本発明のフッ素化反応を用いて製造したフッ素化化合物の合成用途の参考例を以下に示す。
[3] Scheme 3: Reference Example Reference examples of synthetic applications of fluorinated compounds produced using the fluorination reaction of the present invention are shown below.
本発明のα-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物の製造方法に依れば、区別が困難なα-置換β-ジケトンを、高収率で、及び高エナンチオ選択的に、α-置換β-ジケトンのフッ素化反応を行う事が出来る。 The method of the present invention for producing a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated makes it possible to carry out the fluorination reaction of α-substituted β-diketones, which are difficult to distinguish, in high yield and with high enantioselectivity.
本発明の製造方法に依り得られるα-置換β-ジケトンのα位がフッ素化された化合物は、特殊フッ素化アミノ酸へ誘導化する事が可能であり、幅広い工業応用を期待する事が出来る。 The α-substituted β-diketones obtained by the production method of the present invention, which are fluorinated at the α-position, can be derived into special fluorinated amino acids, which are expected to have a wide range of industrial applications.
Claims (2)
有機溶媒中で、β,β-ジアリール置換型セリン、及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも一種の触媒の存在下、α-置換β-ジケトンとフッ素化剤とを混合し、前記α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する工程を含み、
前記α-置換β-ジケトンは、下記一般式（1）で表される構造を有する化合物であり、
R 1 は、アルキル基、アルコキシ基、又はアリール基であり、
R 2 は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、
R 3 は、アルキル基、アルコキシ基、又はアリール基である。）
前記触媒は、β,β-ジフェニルセリン、β,β-ジ（4-フルオロフェニル）セリン、β,β-ジ（3,4,5-トリフルオロフェニル）セリン、β,β-ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）セリン、β,β-ジ（3,5-ジメチルフェニル）セリン、β,β-ジ（3,5-ジ-t-ブチルフェニル）セリン、β,β-ビス（3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル）セリン、及びβ,β-ビス（3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル）セリンからなる群から選択される少なくとも一種の触媒であり、
前記フッ素化剤は、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、及び2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムトリフラートからなる群から選択される少なくとも一種のフッ素化剤であり、
エナンチオ選択的に、前記α-置換β-ジケトンのα位をフッ素化反応する、
製造方法。 A method for producing a compound in which the α-position of an α-substituted β-diketone is fluorinated, comprising the steps of:
the step of mixing an α-substituted β-diketone with a fluorinating agent in an organic solvent in the presence of at least one catalyst selected from the group consisting of β,β-diaryl-substituted serine and derivatives thereof, and fluorinating the α-position of the α- substituted β-diketone ;
The α-substituted β-diketone is a compound having a structure represented by the following general formula (1):
R1 is an alkyl group, an alkoxy group, or an aryl group ;
R2 is an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group ;
R3 is an alkyl group, an alkoxy group, or an aryl group .
the catalyst is at least one selected from the group consisting of β,β-diphenylserine, β,β-di(4-fluorophenyl)serine, β,β-di(3,4,5-trifluorophenyl)serine, β,β-di(3,5-ditrifluoromethylphenyl)serine, β,β-di(3,5-dimethylphenyl)serine, β,β-di(3,5-di-t-butylphenyl)serine, β,β-bis(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)serine, and β,β-bis(3,5-di-t-butyl-4-methoxyphenyl)serine;
the fluorinating agent is at least one selected from the group consisting of N-fluorobenzenesulfonimide, 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate), 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoroborate, 2,6-dichloro-1-fluoropyridinium tetrafluoroborate, and 2,6-dichloro-1-fluoropyridinium triflate;
enantioselectively fluorinating the α-position of the α-substituted β-diketone;
Manufacturing method.
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