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JP7785016B2 - 抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の使用方法 - Google Patents
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JP7785016B2 - 抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の使用方法 - Google Patents

抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の使用方法

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JP7785016B2 JP2022563980A JP2022563980A JP7785016B2 JP 7785016 B2 JP7785016 B2 JP 7785016B2 JP 2022563980 A JP2022563980 A JP 2022563980A JP 2022563980 A JP2022563980 A JP 2022563980A JP 7785016 B2 JP7785016 B2 JP 7785016B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１５，４４７号、２０２０年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／０２４，３２２号、２０２０年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０３７，５９１号、２０２０年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１０８，８０６号、および２０２０年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１２０，６８４号の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表（ファイル名：１４６３９２０５０８４０ ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、登録日：２０２１年４月２０日、サイズ：６３ＫＢ）のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）。
発明の分野
本開示は、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む免疫抱合体を、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）を組み合わせて投与することによって、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法に関する。
発明の背景
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、成人において最も一般的な血液悪性腫瘍である。ＮＨＬは、ほとんどの場合、Ｂ細胞起源である。これには、Ｂ細胞リンパ腫の様々な異なるサブタイプが含まれ、これらは、それぞれ固有の特徴を有する緩徐進行性リンパ腫および急速進行型リンパ腫に広く分けられる。
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は、緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫の最も一般的なサブタイプであり、ＦＬは、Ｂ細胞リンパ腫の新たに診断される全症例の約２２％を占める（Ａｒｍｉｔａｇｅ ら（１９９８）［Ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１６：２７８０－９５）。全症例の約９０％はｔ（１４：１８）転座を有し、これはＢＣＬ２をＩｇＨ遺伝子座と並置し、Ｂｃｌ－２の発現調節解除をもたらす。ＦＬは、現在利用可能な治療法では依然として不治の疾患である。ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンまたはプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、フルダラビンまたはベンダムスチン（Ｚｅｌｅｎｅｔｚ ら（２０１４）「Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１４．」Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ．１２：９１６－４６；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ ら（２０１４）．「Ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ａｎｄ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＥＳＭＯ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．」 Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２５：ｉｉｉ７６－８２）を含む一般的に使用される導入化学療法に抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブを追加し、続いてリツキシマブ維持療法を行うと、長期寛解および患者転帰の改善がもたらされた（ａｌｌｅｓら（２０１３）「Ｕｐｄａｔｅｄ ６ ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ ＰＲＩＭＡ ｓｔｕｄｙ ｃｏｎｆｉｒｍｓ ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ２－ｙｅａｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｉｎ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｔｏ ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．」Ｂｌｏｏｄ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ５０９）。しかしながら、第１の選択処置としての化学免疫療法の使用による著しい療的進行にもかかわらず、ほとんどの患者は最終的に再発する。再発は、難治性の増加および後続の治療ラインに対する応答の持続時間の減少を特徴とする。したがって、ＦＬは、満たされていない医学的必要性が高い疾患のままである。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、最も一般的なアグレッシブＮＨＬであり；毎年診断される全ＮＨＬの約３０％を占める（Ａｒｍｉｔａｇｅ ａｎｄ Ｗｅｉｓｅｎｂｕｒｇｅｒ １９９８）。新たに診断されたＤＬＢＣＬのための免疫化学療法、最も一般的にはリツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）の使用は、全ての年齢群の患者において生存の有意な改善をもたらした（Ｐｆｒｅｕｎｄｓｃｈｕｈら ２０１１；Ｃｏｉｆｆｉｅｒら ２０１０）。しかしながら、ＤＬＢＣＬを有する患者のほぼ４０％が、最終的に、再発性疾患または第１の選択の治療に対して難治性である疾患で死亡するであろう。高リスク国際予後指標（ＩＰＩ）を有する患者は、Ｒ－ＣＨＯＰによる処置後に４０％の５年ＰＦＳ率を有する（Ｚｈｏｕら ２０１４）。第２選択の治療法としては、高用量化学療法レジメン、例えばリツキシマブ＋イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドまたはリツキシマブ＋シスプラチン、シトシンアラビノシドおよびデキサメタゾンとそれに続く自家幹細胞移植（ＳＣＴ）が挙げられる。患者の約半数は、サルベージ処置後に完全寛解を達成しない（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔら、２０１０）。さらに、高齢患者または併存症を有する患者は、このアグレッシブな治療に不適格であると見なされることが多い。したがって、ＤＬＢＣＬは、満たされていない医学的必要性が高い疾患のままである。
したがって、当技術分野では、さらなる治療選択肢を提供し、ＦＬおよびＤＬＢＣＬ患者等の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者の転帰を改善するための新しい処置が必要とされている。
特許出願および公報を含む、本明細書で引用される全ての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
概要
いくつかの局面において、本明細書において濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体、（ｂ）選択的Ｂｃｌ－２阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法が提供され、ヒトは、免疫抱合体、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体の投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は約８００ｍｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいてグレード３以上の末梢神経障害をもたらさない。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいて腫瘍溶解症候群をもたらさない。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約６４％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約５９％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約７３％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に投与され、任意に、導入期は少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、（ｉｉ）第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され；（ｉｉ）第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後のヒトに対する完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日間サイクル後にヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の維持期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビヌツズマブは、維持期中に２ヶ月に１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の２番目の月の１日目に開始する維持期中に投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、維持期中に最大２４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、維持期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。
他の局面において、本明細書中で、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫抱合体、（ｂ）約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブを投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいてグレード３以上の末梢神経障害をもたらさない。いくつかの実施形態において、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいて腫瘍溶解症候群をもたらさない。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約６４％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約５９％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約７３％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に投与され、任意に、導入期は少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、（ｉｉ）第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され；（ｉｉ）第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後のヒトに対する完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日間サイクル後にヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の維持期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビヌツズマブは、維持期中に２ヶ月に１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の２番目の月の１日目に開始する維持期中に投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、維持期中に最大２４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、維持期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。
他の局面において、本明細書中で、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫抱合体、（ｂ）約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブを投与することを含み、ヒトが、免疫抱合体、ベネトクラックスおよびオビヌツズマブの投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいてグレード３以上の末梢神経障害をもたらさない。いくつかの実施形態において、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいて腫瘍溶解症候群をもたらさない。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約６４％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約５９％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約７３％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に投与され、任意に、導入期は少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、（ｉｉ）第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され；（ｉｉ）第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後のヒトに対する完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日間サイクル後にヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の維持期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビヌツズマブは、維持期中に２ヶ月に１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の２番目の月の１日目に開始する維持期中に投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、維持期中に最大２４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、維持期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。
他の局面において、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法であって、導入期中に、ヒトに、有効量の：（ａ）約１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、（ｂ）約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブ（ここで、ヒトは、導入期中または導入期後に完全奏効を達成する）。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、導入期中または導入期後に、ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、導入期中または導入期後にヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、導入期中または導入期後に、ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいてグレード３以上の末梢神経障害をもたらさない。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトにおいて腫瘍溶解症候群をもたらさない。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約６４％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約５９％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブの投与は、ヒトの約７３％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、導入期は、少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、（ｉｉ）第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され；（ｉｉ）第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の維持期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビヌツズマブは、維持期中に２ヶ月に１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、維持期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の２番目の月の１日目に開始する維持期中に投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、維持期中に最大２４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブは、維持期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、オビヌツズマブの前に投与される。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、方法は、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置を投与することをさらに含み、発生する場合腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置は、処置開始前の尿酸低減剤および／または水分補給レジメンを含む。いくつかの実施形態において、水分補給レジメンは、１日当たり約２～約３リットルの流体を投与することを含み、流体は、処置開始の約２４時間～約４８時間前から投与される。いくつかの実施形態において、流体は経口投与または静脈内投与される。いくつかの実施形態において、尿酸還元剤はアロプリノールである。いくつかの実施形態において、アロプリノールは、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与の約７２時間前に開始して約３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、アロプリノールの投与は、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与後約３～約７日間継続する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、方法は、好中球減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が生じた場合、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することをさらに含む。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置開始前に０、１、または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓスコアを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、ＦＬに対する事前処置に対して再発性または難治性である。いくつかの実施形態において、ＦＬに対する事前処置は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む化学免疫療法レジメンを含む。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、ＣＤ２０陽性であるとして組織学的に実証されている。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ａｖｉｄＦＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性ＦＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有し、病変は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定した場合、その最大寸法が少なくとも１．５センチメートルである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、グレード３ｂのＦＬではない。前述の態様または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前にグレード１を超える末梢神経障害を有しない。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、処置前に１、２または３ａの組織学的悪性度を有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に骨髄が関与するＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に１、２、３または４のＡｎｎ ＡｒｂｏｒステージのＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に、濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）スコアが０、１、２、３、４、または５のＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、ＦＬに対する少なくとも１つの事前処置を受けている。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に７センチメートルを超える巨大病変を有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、抗ＣＤ２０剤を含む事前処置に対して難治性である。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＦＬは、ＦＬに対する最初の治療を完了してから２４ヶ月以内に進行した。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前にヒトに投与される化学免疫療法による最初の抗リンパ腫処置の開始から約２４ヶ月以内に進行したＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前にヒトに投与される化学免疫療法による最初の抗リンパ腫処置の開始から約２４ヶ月以内に進行しなかったＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前に１または２種類の抗リンパ腫療法を受けている。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前に３種類以上の抗リンパ腫療法を受けている。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前に、濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）スコアが０～２のＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前に、濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）スコアが３～５のＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前に難治性ＦＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、本明細書中に提供される方法による処置の前に非難治性ＦＬを有する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、選択的Ｂｃｌ２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットを提供する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベントクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオブニツズマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットを提供する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベントクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオブニツズマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベントクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオブニツズマブを組み合わせて医薬の製造に使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ｐは３～４または２～５である。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の局面において、本明細書で提供される方法のいずれかに従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを組み合わせて使用するための、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キットが本明細書中で提供される。
他の局面において、本明細書で提供される方法のいずれかに従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが本明細書中で提供される。
他の局面において、本明細書で提供される方法のいずれかに従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを組み合わせて医薬の製造において使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが本明細書中で提供される。
別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体、（ｂ）選択的Ｂｃｌ－２阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法が提供され、ヒトは、免疫抱合体、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体の投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチンベトチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は約８００ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率（ｂｅｓｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に投与され、任意に、導入期は少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与され、リツキシマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日サイクル後のヒトに対する完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日間サイクルの後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日間サイクルの後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％
、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、６回の２１日サイクル後に、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、６回の２１日サイクル後に、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、地固め期中に１日当たり約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月に１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。
他の局面において、本明細書中で、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫抱合体、（ｂ）約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に投与され、任意に、導入期は少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与され、リツキシマブは、
ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日サイクル後のヒトに対する完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日間サイクルの後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日間サイクルの後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、６回の２１日サイクル後に、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、６回の２１日サイクル後に、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、地固め期中に１日当たり約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月に１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。
他の局面において、本明細書中で、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫抱合体、（ｂ）約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを投与することを含み、ヒトが、免疫抱合体、ベネトクラックスおよびオビヌツズマブの投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与中または投与後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへの免疫抱合体、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に投与され、任意に、導入期は少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に
、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与され、リツキシマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日サイクル後のヒトに対する完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日間サイクルの後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日間サイクルの後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、６回の２１日サイクル後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、６回の２１日サイクル後に、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、６回の２１日サイクル後に、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、地固め期中に１日当たり約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月に１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。
他の局面において、本明細書中に、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、導入期中に、有効量の：（ａ）約１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、（ｂ）約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを投与することを含み、ヒトが導入期中または導入期後に完全奏効を達成する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、導入期中または導入期後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、導入期中または導入期後、ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、完全奏効または客観的奏効の持続期間は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、導入期中または導入期後に、ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、ヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブの投与は、ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、導入期は、少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与され、リツキシマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、地固め期中に１日当たり約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月に１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブは、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩は、リツキシマブの前に投与される。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、方法は、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置を投与することをさらに含み、発生する場合腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置は、処置開始前の尿酸低減剤および／または水分補給レジメンを含む。いくつかの実施形態において、水分補給レジメンは、１日当たり約２～約３リットルの流体を投与することを含み、流体は、処置開始の約２４時間～約４８時間前から投与される。いくつかの実施形態において、流体は経口投与または静脈内投与される。いくつかの実施形態において、尿酸還元剤はアロプリノールである。いくつかの実施形態において、アロプリノールは、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与の約７２時間前に開始して約３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、アロプリノールの投与は、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与後約３～約７日間継続する。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、方法は、好中球減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が生じた場合、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することをさらに含む。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、方法は、血小板減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が生じた場合に、血小板輸血を投与することをさらに含む。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置開始前に０、１、または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓスコアを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬに対する事前処置に対して再発性または難治性である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬに対する事前処置は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む化学免疫療法レジメンを含む。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ＣＤ２０陽性であるとして組織学的に実証されている。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ａｖｉｄＤＬＢＣＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性ＤＬＢＣＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有し、病変は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定した場合、その最大寸法が少なくとも１．５センチメートルである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの転換の病歴を有しない。前述の態様または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前にグレード１を超える末梢神経障害を有しない。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に１、２、３または４のＡｎｎ ＡｒｂｏｒステージのＤＬＢＣＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に、国際予後指数（ＩＰＩ）スコアが０、１、２、３、４、または５のＤＬＢＣＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１つの事前処置を受けている。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬに対する事前処置は、ＤＬＢＣＬに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞処置を含む。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、処置前に７センチメートル以上の巨大病変を有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは節外性疾患を有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、抗ＣＤ２０剤を含む事前処置に対して難治性である。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ヒトに投与されたＤＬＢＣＬに対する最後の事前処置後約６ヶ月以内に応答、進行または再発しなかった。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ヒトに投与されたＤＬＢＣＬに対する最初の事前処置後約６ヶ月以内に応答、進行または再発しなかった。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）の起源細胞を有するＤＬＢＣＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ヒトは、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）の起源細胞を有するＤＬＢＣＬを有する。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＢＣＬ２陽性ＤＬＢＣＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＢＣＬ２陰性ＤＬＢＣＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは二重発現ＤＬＢＣＬである。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは二重発現ＤＬＢＣＬではない。
他の局面において、本明細書中で、本明細書で提供するいずれかの方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、選択的Ｂｃｌ２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットを提供する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベントクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットを提供する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベントクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
他の局面において、本明細書中で、本開示のいずれかの方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベントクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを組み合わせて医薬の製造に使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、ｐは３～４または２～５である。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。前述の局面または実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の局面において、本明細書で提供される方法のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを組み合わせて使用するための、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キットが本明細書中で提供される。
他の局面において、本明細書で提供される方法のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが本明細書中で提供される。
他の局面において、本明細書で提供される方法のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを組み合わせて医薬の製造に使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが本明細書中で提供される。
本特許または出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。１つまたは複数のカラー図面を含む本特許または特許出願公開のコピーは、申請に応じて、必要な手数料を支払うことにより、特許庁から提供されるであろう。
図１Ａ～図１Ｂは、実施例１に記載の試験の設計図を示す。図１Ａは、実施例１に記載される試験の用量漸増期（第Ｉｂ相）の図を示す。図１Ｂは、実施例１に記載される試験の拡張期（第ＩＩ相）の図を示す。図１Ａ～図１Ｂにおいて、Ｃ＝サイクル；ＣＲ＝完全奏効；Ｄ＝日；Ｄ１Ｃ６＝サイクル６の１日目；ＤＬＢＣＬ＝びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＥＯＩ＝導入終了；ＦＬ＝濾胞性リンパ腫；Ｇ＝オビヌツズマブ；ＩＶ＝静脈内；Ｍ＝月；ＰＯ＝経口；Ｐｏｌａ＝ポラツズマブベドチン；ＰＲ＝部分奏効；ＱＤ＝１日１回；Ｒ＝リツキシマブ；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；ＳＤ＝安定疾患；Ｖ＝ベネトクラックス。ａ導入処置の完了後、全ての患者は、ＥＯＩで応答が評価されるまで毎日のベネトクラックス処置（１ヶ月間）を継続する。ＥＯＩでの応答評価が、患者が導入後処置に適格でないことを示す場合、ベネトクラックスを中止する。
図２Ａ～図２Ｂは、実施例１に記載される試験で使用される投与レジメンの図を示す。図２Ａは、ＦＬおよびＤＬＢＣＬを有する患者に対する導入投薬レジメンを示す。図２Ｂは、ＦＬおよびＤＬＢＣＬを有する患者に対する導入後投薬レジメンを示し、それぞれ「維持」および「地固め」と呼ばれる。
図３Ａ～図３Ｂは、実施例１に記載される試験の用量漸増期で使用される用量漸増スキームの図を示す。図３Ａは、試験のＦＬ用量漸増期で使用される用量漸増スキームの図である。固定用量のオビヌツズマブと組み合わせて投与したポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスの用量漸増を、３＋３設計を使用して行った。図３Ｂは、試験のＤＬＢＣＬ用量漸増期で使用される用量漸増スキームの図である。ベネトクラックスの用量を、示されるように漸増した。
図４Ａ～図４Ｂは、実施例１に記載されている試験においてＦＬ患者にオビヌツズマブ注入を投与するためのガイドラインを概説する図を示す。図４Ａは、オビヌツズマブの初回注入を投与するためのガイドラインを示す。ａ全ての患者は、最初のオビヌツズマブ注入の前に、経口コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤および経口鎮痛薬／解熱薬による完全な前投薬を受ける。ｂ支持療法には、前の４時間以内に投与されていない場合、アセトアミノフェン／パラセタモール、およびはジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤が含まれる。ＩＶ生理食塩水が示され得る。気管支痙攣、蕁麻疹、または呼吸困難のために、患者は抗ヒスタミン薬、酸素、コルチコステロイド（例えば、１００ｍｇ 経口プレドニゾンまたは同等物）、および／または気管支拡張薬を必要したことがあってよい。ＩＲＲ＝注入関連反応；ＩＶ＝静脈内。図４Ｂは、オビヌツズマブの２回目およびその後の注入を投与するためのガイドラインを示す。ａ患者は、オビヌツズマブ注入の前に、経口コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤および経口鎮痛薬／解熱薬による完全な前投薬を受ける。再発性グレード３のＩＲＲの場合、オビヌツズマブを中止することができる。ｂ喘鳴、蕁麻疹、またはアナフィラキシーの他の症状を経験している患者は、その後の全ての投与の前に完全な前投薬を受ける。
図５Ａ～図５Ｂは、実施例１に記載された試験のＦＬ用量漸増期の有効性の結果を示す。図５Ａは、初回スクリーニング時（左パネル）および導入処置の終了時（右パネル）にコホート１に登録されたＦＬを有する患者のＰＥＴ／ＣＴ画像を示し、頸部、腋窩、縦隔および腹部のリンパ節において有意なシグナル低下をもたらした。図５Ｂは、コホートによって分離された、ベースラインと比較した、導入終了時のＣＴスキャンによる垂直距離和（ＳＰＤ）の変化率を要約したウォーターフォールプロットである。Ｐ＝ポラツズマブベドチン（関連する数字はｍｇ／ｋｇでの用量を示す）、Ｖ＝ベネトクラックス（関連する数字はｍｇでの用量を示す）、Ｏ＝オビヌツズマブ（関連する数字はｍｇでの用量を示す）。
図６は、実施例１～２に記載された試験の設計を示す図を示す。実施例２に記載の中間解析に含まれる安全性および有効性の評価可能な集団の患者数が示される。ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；Ｐｏｌａ＝ポラツズマブベドチン；Ｖｅｎ＝ベネトクラックス；Ｇ＝オビヌツズマブ；ＩＶ＝静脈内；ＰＯ＝経口；ＣＲ＝完全奏効；ＰＲ＝部分奏効；ＳＤ＝安定疾患。
図７は、実施例２に記載の中間解析における有効性評価可能集団の各患者についての応答時間および応答期間を示すＳｗｉｍｌａｎｅプロットを示す。応答は、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って調査者によって評価された。試験治療の開始後の時間をｘ軸（月）に示す。各水平バーは個々の患者を表す。レジェンドに示す記号は、オビヌツズマブ（Ｇ）処置の最終日、ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ）処置の最終日、ベネトクラックス（Ｖｅｎ）処置の最終日、部分奏効（ＰＲ）の発生時、および完全奏効（ＣＲ）の発生時を示す。星印は、処置を継続している患者を示す。
図８は、実施例３に記載の一次解析時の実施例１に記載の第Ｉｂ／ＩＩ相試験の試験集団の概要を示す。ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量。
図９は、実施例１および３に記載の第Ｉｂ／ＩＩ相試験において５％以上の患者で発生したグレード３～４の有害事象の要約を提供する。有害事象は、好ましい用語によって報告される。試験の導入期中または地固め期中にＧ－ＣＳＦまたは血小板輸血を投与された患者の数および割合をグラフに示す。ＳＯＣ＝器官別大分類。
図１０は、実施例１および３に記載の第Ｉｂ／ＩＩ相試験の有効性評価可能集団において観察された、応答までの時間およびＩＮＶ評価応答の持続期間を示すＳｗｉｍｌａｎｅプロットを示す。各バーは個々の患者を表す。処置開始からの月数をｘ軸に示す。
図１１は、実施例１および３に記載の第Ｉｂ／ＩＩ相試験における患者の無増悪生存（ＰＦＳ）の解析を示す。ＰＦＳ期間の中央値（月）および６ヶ月ＰＦＳ率をグラフに示す。グラフの下に、ｘ軸上の各表示時間におけるリスク患者の数が示されている。ＣＩ＝信頼区間。ＰＦＳを治験責任医師が評価した。
図１２は、実施例１および３に記載ノ第Ｉｂ／ＩＩ相試験の患者の導入終了時（ＥＯＩ）の二方向積和（ＳＰＤ；治験責任医師による評価）の変化率を示す。改変Ｌｕｇａｎｏ基準を用いて評価した対応する応答を各患者について示す。
図１３は、実施例１、２および４に記載された試験の設計を示す図を示す。＊２１日間サイクル。ＣＲ、完全奏効；Ｇ、オビヌツズマブ；ＩＶ、静脈内；ＰＯ、経口投与；Ｐｏｌａ、ポラツズマブベドチン；ＰＲ、部分奏効；ＲＰ２Ｄ、推奨第２相用量；ＳＤ、安定疾患；Ｖｅｎ、ベネトクラックス。
図１４は、実施例４に記載の一次解析集団の概要を示す。
詳細な説明
本明細書で使用される場合、「ポラツズマブベドチン」という用語は、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１、またはＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を指す。ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、「ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ」、「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ」、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」、または「ＲＧ７５９６」とも互換的に呼ばれる。
本明細書中で、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体、（ｂ）Ｂｃｌー２阻害剤、および（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法が提供され、ヒトは、処置中または処置後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体である。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはイブリツモマブチウキセタンである。
また、本明細書中で、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体、（ｂ）Ｂｃｌー２阻害剤、および（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法が提供され、ヒトは、処置中または処置後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはイブリツモマブチウキセタンである。
Ｉ．一般的技術
本開示の実施は、別段の記載がない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を使用し、これらは当業者の技術範囲内である。そのような技術は、文献、例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９）；「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；「Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ」（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；「ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」（Ｍｕｌｌｉｓら，ｅｄ．，１９９４）；「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ」（Ｐｅｒｂａｌ Ｂｅｒｎａｒｄ Ｖ．，１９８８）；「Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」（Ｂａｒｂａｓら，２００１）に完全に記載されている。
ＩＩ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらは言うまでもなく変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のかかる分子等の組合せを任意に含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
本明細書に記載の本発明の局面および実施形態が、局面および実施形態「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」を含むことが理解される。
本明細書で使用される「ＣＤ７９ｂ」という用語は、特に明記しない限り、霊長類（例えば、ヒト、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」））およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ７９ｂを指す。ヒトＣＤ７９ｂは、本明細書では「Ｉｇβ」、「Ｂ２９」、「ＤＮＡ２２５７８６」または「ＰＲＯ３６２４９」とも呼ばれる。シグナル配列を含む例示的なＣＤ７９ｂ配列が、配列番号１に示される。シグナル配列を含まない例示的なＣＤ７９ｂ配列が、配列番号２に示される。「ＣＤ７９ｂ」という用語は、「完全長」の未処理のＣＤ７９ｂ、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＣＤ７９ｂを包含する。この用語はまた、ＣＤ７９ｂの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアントおよびアイソフォームを包含する。本明細書に記載されるＣＤ７９ｂポリペプチドは、ヒト組織型から、もしくは別の源から等、多様な源から単離され得るか、または組み換え法または合成法によって調製され得る。「天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド」とは、対応する、自然界に由来するＣＤ７９ｂポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。このような天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチドは、自然界から単離され得るか、または組み換え手法もしくは合成手法によって産生され得る。「天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド」という用語は、具体的には、特定のＣＤ７９ｂポリペプチド（例えば、細胞外ドメイン配列）の自然発生切頭型もしくは分泌型、自然発生バリアント形態（例えば、オルタナティブスプライシング型）、およびポリペプチドの自然発生対立遺伝子バリアントを包含する。
本明細書で使用される「ＣＤ２０」は、ヒトＢリンパ球抗原ＣＤ２０（ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５、およびＬＦ５としても知られており；その配列は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースエントリＰ１１８３６によって特徴付けられる）を指し、プレＢリンパ球および成熟Ｂリンパ球上に位置する約３５ｋＤの分子量を有する疎水性膜貫通タンパク質である（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９）（１９８９ １１２８２－１１２８７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１９８８）２０８－１２；Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７（１９８８）１９７５－８０；Ｅｉｎｆｅｌｄ，Ｄ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．７（１９８８）７１１－７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２（１９８９）２５６０－８）。対応するヒト遺伝子は、ＭＳ４Ａ１としても知られる膜貫通４ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１である。この遺伝子は、膜貫通４Ａ遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴および類似のイントロン／エクソンスプライス境界によって特徴付けられ、造血細胞および非リンパ組織の間で固有の発現パターンを示す。この遺伝子は、Ｂ細胞の形質細胞への発達および分化において役割を果たすＢリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーは、ファミリーメンバーのクラスターの中で１１ｑ１２に局在している。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする２つの転写バリアントをもたらす。
「ＣＤ２０」および「ＣＤ２０抗原」という用語は、本明細書では互換的に使用され、細胞によって天然に発現されるか、またはＣＤ２０遺伝子をトランスフェクトされた細胞上で発現されるヒトＣＤ２０の任意のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログを含む。本発明の抗体のＣＤ２０抗原への結合は、ＣＤ２０を不活性化することによって、ＣＤ２０を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）の死滅を媒介する。ＣＤ２０を発現する細胞の死滅は、以下の１つ以上の機構：細胞死／アポトーシス導入、ＡＤＣＣおよびＣＤＣによって起こり得る。当技術分野で認識されているＣＤ２０の同義語には、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５およびＬＦ５が含まれる。
抗原「ＣＤ２０の発現」という用語は、細胞、例えばＴ細胞またはＢ細胞におけるＣＤ２０抗原の有意な発現レベルを示すことを意図している。一実施形態において、本発明の方法に従って処置される患者は、Ｂ細胞腫瘍または癌上に有意なレベルのＣＤ２０を発現する。「ＣＤ２０を発現する癌」を有する患者は、当該技術分野で公知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、ＣＤ２０抗原の発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）検出、ＦＡＣＳを使用して、または対応するｍＲＮＡのＰＣＲベースの検出を介して測定される。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般的に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定し得る。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明および例示的な実施形態が以下に記載される。
「親和性成熟」抗体とは、改変等を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含めた、さまざまな抗体構造を包含する。
「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれるが、これらに限られない。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する抗体、および逆に、競合アッセイにおいて、抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示の競合アッセイが本明細書に提供される。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラスがあり、即ち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分け得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
「抗ＣＤ７９ｂ抗体」または「ＣＤ７９ｂに結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ７９ｂの標的化において診断剤および／または治療剤として有用であるような充分な親和性を有して、ＣＤ７９ｂに結合可能である抗体を指す。好ましくは、無関係な非ＣＤ７９ｂタンパク質に対する抗ＣＤ７９ｂ抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＣＤ７９ｂに対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、ＣＤ７９ｂに結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、異なる種に由来するＣＤ７９ｂ間で保存されているＣＤ７９ｂのエピトープに結合する。
本発明による「抗ＣＤ２０抗体」という用語は、抗体がＣＤ２０を標的とする際の診断剤および／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＣＤ２０に結合することができる抗体を指す。好ましくは、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、ＣＤ２０に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。
「単離された」抗体とは、その自然環境の構成要素から分離されているものである。一部の実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超または９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般的に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含む。
「抗ＣＤ７９ｂ抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体の重鎖および軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内のそのような核酸分子（複数可）を含み、そのような核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の場所に存在する。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均一な抗体の集合から得られる抗体を指し、すなわち、集合に含まれる個々の抗体が、同一であり、および／または同じエピトープに結合するが、但し、例えば、天然に存在する突然変異またはモノクローナル抗体製剤の製造中に生じる変異を含む、可能なバリアント抗体を除き、かかるバリアントは、一般的に、少量存在する。様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含めた（これらに限定されない）多様な技法によって作製し得、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法および他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
「ネイキッド抗体」とは、異種部位（例えば、細胞毒性部位）または放射性標識に結合していない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬組成物中に存在し得る。
「ネイティブ抗体」とは、様々な構造を持つネイティブに存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、ネイティブＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ（カッパ）、λ（ラムダ）と呼ばれる２種類のいずれかに割り当てられてもよい。
本明細書において、用語「Ｆｃ領域」は、定常領域の少なくとも一部分を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。本用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域とバリアントＦｃ領域とを含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、または存在していなくてもよい。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に、４つのドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲおよびＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（またはＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
本明細書の目的において「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、またはアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸変更の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」および「宿主細胞培養」という用語は互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞、およびそのような細胞の子孫を含む細胞を指す。宿主細胞には「形質転換体」および「形質転換細胞」が含まれ、これらの細胞には、一次形質転換細胞およびそれに由来する子孫が、継代数に関係なく含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよいが、変異を含有していてもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされるかまたは選択されるのと同じ機能または生物活性を有する変異体の子孫は、本発明に含まれる。
「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリ等のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般的に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３におけるようなサブグループである。一実施形態において、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態において、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記）におけるサブグループＩＩＩである。
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものであり、それにおいて、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに相当し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに相当する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり、および／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体の可変ドメインの領域のそれぞれを指す。一般的に、ネイティブの４本鎖抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨにおいては３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬにおいては３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ＨＶＲは、一般的に、超可変ループ由来および／または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は、最も高い配列可変性を有し、および／または抗原認識に関与している。例示的な超可変ループは、アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）および９６－１０１（Ｈ３）で生じる。（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）。）例示的なＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３）は、Ｌ１のアミノ酸残基２４－３４、Ｌ２の５０－５６、Ｌ３の８９－９７、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－６５およびＨ３の９５－１０２に存在する（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））。ＶＨにおけるＣＤＲ１を除き、ＣＤＲは、概して、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。ＣＤＲは、「特異性決定領域」、すなわち「ＳＤＲ」も含み、それは、抗原と接触する残基である。ＳＤＲは、省略－ＣＤＲ、すなわちａ－ＣＤＲと呼ばれるＣＤＲの領域内に含まれる。例示的なａ－ＣＤＲ（ａ－ＣＤＲ－Ｌ１、ａ－ＣＤＲ－Ｌ２、ａ－ＣＤＲ－Ｌ３、ａ－ＣＤＲ－Ｈ１、ａ－ＣＤＲ－Ｈ２およびａ－ＣＤＲ－Ｈ３）は、Ｌ１の３１－３４、Ｌ２の５０－５５、Ｌ３の８９－９６、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－５８およびＨ３の９５－１０２のアミノ酸残基に存在する（Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）。別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基および可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに従ってナンバリングされている。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合に関与する、抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、概して、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔら Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照のこと）。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨまたはＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的なＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照。
「エフェクタ機能」とは、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性のことで、抗体のアイソタイプによって異なる。抗体エフェクタ機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）；貪食；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション；およびＢ細胞活性化が挙げられる。
「ＣＤ７９ｂポリペプチドバリアント」は、本明細書に開示される完全長ネイティブ配列ＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを欠くＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを伴うまたは伴わないＣＤ７９ｂポリペプチドの細胞外ドメイン、または本明細書に開示される完全長ＣＤ７９ｂポリペプチド配列の任意の他の断片（完全長ＣＤ７９ｂポリペプチドの完全なコード配列の一部のみを表す核酸によってコードされるもの等）と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する本明細書で定義されるＣＤ７９ｂポリペプチド、好ましくは活性ＣＤ７９ｂポリペプチドを意味する。かかるＣＤ７９ｂポリペプチドバリアントとしては、例えば、１つ以上のアミノ酸残基が完全長天然アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に付加または欠失されたＣＤ７９ｂポリペプチドが挙げられる。通常、ＣＤ７９ｂポリペプチドバリアントは、本明細書に開示される完全長ネイティブ配列ＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを欠くＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを伴うまたは伴わないＣＤ７９ｂポリペプチドの細胞外ドメイン、または本明細書に開示される全長ＣＤ７９ｂポリペプチド配列の任意の他の具体的に定義された断片に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、或いは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＣＤ７９ｂバリアントポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長、或いは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、または６００アミノ酸長、またはそれよりも長い。任意に、ＣＤ７９ｂバリアントポリペプチドは、天然ＣＤ７９ｂポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、或いは天然ＣＤ７９ｂポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下の保存的アミノ酸置換を有する。
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした場合の、参照ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列の整列のための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、またはそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、またはアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、またはアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有するまたは含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算され：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で記載したように得られる。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を増殖することができる核酸分子を指す。この用語には、自己複製する核酸構造としてのベクターだけでなく、ベクターが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターも含まれる。特定のベクターは、作動可能に連結された核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。
「免疫抱合体」は、１つ以上の異種分子にコンジュゲートされている抗体であり、限定されないが、細胞傷害剤を含む。
本明細書で提供される式の文脈において、「ｐ」は、抗体当たりの薬物部分の平均数を指し、これは、例えば、抗体当たり約１～約２０個の薬物部分、特定の実施形態において、抗体当たり１～約８個の薬物部分の範囲であることができる。本発明は、抗体あたりの平均薬物負荷が約２～約５、または約３～約４（例えば、約３．５）である式Ｉの抗体－薬物化合物の混合物を含む組成物を含む。
本明細書で使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止し、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素およびその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素等の毒素（その断片および／またはバリアントを含む）；ならびに下記に開示されるさまざまな抗腫瘍剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「癌」および「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。癌の例としては、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、およびメイグス症候群に関連する異常血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な例としては、限定されないが、再発性または難治性ＮＨＬ、第一線の（ｆｒｏｎｔ ｌｉｎｅ）低悪性度ＮＨＬ、ステージＩＩＩ／ＩＶ ＮＨＬ、化学療法抵抗性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病および／またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病および／または前リンパ球性白血病および／または小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫および／またはリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、節性辺縁帯－ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫および／または形質細胞骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中間悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性）、濾胞性リンパ腫（例えば、再発性／難治性濾胞性リンパ腫）中悪性度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急速進行型ＮＨＬ（急速進行型の第一線のＮＨＬおよび急速進行型再発性ＮＨＬを含む）、自家幹細胞移植後に再発する、または自家幹細胞移植に対して難治性のＮＨＬ、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度の小さな非切れ込み型細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆（周辺）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉症および／またはセザリー症候群、皮膚（皮膚性）リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫が含まれる。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、並びに齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、個体または対象は、ヒトである。
剤、例えば、医薬製剤の「有効量」は、所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な薬用量および所要期間で有効な量を指す。
「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒であるさらなる構成成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容され得る担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「処置」（およびその文法的な変形語、例えば、「処置する」または「処置すること」）は、処置される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中のいずれかに行うことができる。処置の望ましい効果には、遊離軽鎖の減少、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、疾患の進行速度の減少、病状の回復または寛解、および緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、または疾患の進行を遅らせるために使用される。
「ＣＤ７９ｂ陽性癌」という用語は、表面上にＣＤ７９ｂを発現している細胞を含む癌を指す。いくつかの実施形態において、細胞表面上のＣＤ７９ｂの発現は、例えば免疫組織化学、ＦＡＣＳ等の方法でＣＤ７９ｂに対する抗体を使用して決定される。あるいは、ＣＤ７９ｂ ｍＲＮＡ発現は、細胞表面上のＣＤ７９ｂ発現と相関すると考えられ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよびＲＴ－ＰＣＲ（定量的ＲＴ－ＰＣＲを含む）から選択される方法によって決定することができる。
本明細書で使用する場合、「と共に」とは、ある処置様式を、別の処置様式と共に投与することを意味する。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの処置法の施行前、施行中、または施行後の別の処置法の施行を指す。
化学療法剤とは、癌の処置に有用な化学的化合物である。化学療法剤およびその誘導体の例としては、以下のものが挙げられる：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、ウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンとブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンとイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；アドレノコルチコステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンのようなニトロソウレア；エニジン系抗生物質のような抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシン１Ｉおよびカリチェマイシン１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラマイシンと同様に、ネオカルジノスタチン発色団および関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、エベロリムス、ソトラスタウリン（ｓｏｔｒａｔａｕｒｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトゾシン、ツベルクリジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗アドレナール；フロリン酸等の葉酸補充剤；エースグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチン；アンエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンティナン；ロニダイニン；メイタンシン、アンサミトシン等のメイタンシノイド類；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォフリー）、パクリタキセルのアルブミン設計ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャウンバーグ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドクセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イボスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体；並びに、上記の２つ以上の組合せ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語）、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵおよびロイコボビンと併せてオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）。化学療法剤のさらなる例としては、ベンダムスチン（またはベンダムスチン－ＨＣｌ）（トレアンダ（登録商標））、イブルチニブ、レナリドミド、および／またはイデラリシブ（ＧＳ－１１０１）が挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、癌の成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、または阻害するために作用し、しばしば全身性または体全体の処置の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））等のエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、並びにトリプトレリン等の黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド等の抗アンドロゲン剤、かつ、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））等の、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、化学療法剤のそのような定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路（例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）等）における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンが含まれる。
いくつかの実施形態において、化学療法剤には、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン剤；イマチニブまたはＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）等のＫｉｔ阻害剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブおよびラパチニウムジトシレート（ＥｒｂＢ－２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤、ＧＷ５７２０１６としても知られる）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が含まれる。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ウブリツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。化合物と組み合わせた剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む。
「アルキル」は、ノルマル、２級、３級または環状炭素原子を含むＣ１－Ｃ１８炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ８アルキル」基としては、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、－ｎ－オクチル、－ｎ－ノニルおよび－ｎ－デシルが挙げられ、一方、分枝鎖Ｃ１－Ｃ８アルキルとしては、限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチルが挙げられ、不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルとしては、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、－アセチレニル、－プロピニル、－１－ブチニル、－２－ブチニル、－１－ペンチニル、－２－ペンチニル、－３－メチル－１ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ８アルキル基は、非置換であるか、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素を指す。Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、非置換であるか、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素を指す。代表的な 「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基としては、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－およびｎ－ヘキシルが挙げられ、一方、分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルとしては、限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチルおよび２－メチルブチルが挙げられ、不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルとしては、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニルおよび－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシルおよび３－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、非置換であってもよく、またはＣ１－Ｃ８アルキル基について上述したように、１つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ４アルキル」基としては、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチルが挙げられ、一方、分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキルとしては限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルとしては、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニルおよび－イソブチレニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、非置換であってもよく、またはＣ１－Ｃ８アルキル基について上述したように、１つ以上の基で置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、酸素に単独で結合したアルキル基である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ（－ＯＣＨ３）およびエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。「Ｃ１－Ｃ５アルコキシ」は、１～５個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基は、アルキル基について上述したように、非置換であってもよく、または１つ以上の基で置換されていてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素のｓｐ２二重結合を有するノルマル、２級、３級または環状炭素原子を含むＣ２－Ｃ１８炭化水素である。例としては、エチレンまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）および５－ヘキセニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する２～８個のノルマル、２級、３級または環状炭素原子を含む炭化水素である。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素のｓｐ三重結合を有するノーマル、２級、３級または環状炭素原子を含むＣ２－Ｃ１８炭化水素である。例としては、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ三重結合を有する２～８個のノルマル、二級、三級または環状炭素原子を含む炭化水素である。
「アルキレン」は、１～１８個の炭素原子を有し、親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（－－ＣＨ２－）１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン」は、式－（ＣＨ２）１－１０－の直鎖飽和炭化水素基である。Ｃ１－Ｃ１０アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンおよびデカレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、２～１８個の炭素原子を有し、親アルケンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルケニレンラジカルには、限定されないが、以下が含まれる：１，２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）。
「アルキニレン」は、２～１８個の炭素原子を有し、親アルキンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）、および４－ペンチニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、炭素環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基は、非置換であってもよく、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基（式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される）で置換されてもよい。
「Ｃ５－Ｃ２０アリール」は、炭素環式芳香環に５から２０個の炭素原子を有するアリール基である。Ｃ５－Ｃ２０アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５－Ｃ２０アリール基は、アリール基について上述したように置換または非置換であり得る。「Ｃ５－Ｃ１４アリール」は、炭素環式芳香環に５から１４個の炭素原子を有するアリール基である。５－Ｃ１４アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５－Ｃ１４アリール基は、アリール基について上述したように置換または非置換であり得る。
「アリーレン」は、２つの共有結合を有し、以下の構造に示すようにオルト、メタまたはパラ配置であり得るアリール基である。
ここで、フェニル基は、非置換であるか、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない４個までの基で置換されてもよく、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６から２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基の、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は、１から６個の炭素原子であり、アリール部分は、５から１４個の炭素原子である。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、２－ベンズイミダゾリルメチル、２－フリルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールアルキル基は、６～２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロアリールアルキル基の、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は、１～６個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は、５～１４個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、３～７個の環員を有する単環（２～６個の炭素原子）または７～１０個の環員を有する二環（４～９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子）、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系であり得る。
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」は、１つ以上の水素原子がそれぞれ独立して置換基で置き換えられている、アルキル、アリール、およびアリールアルキルをそれぞれ意味する。典型的な置換基としては、限定されないが、－Ｘ、－Ｒ、－Ｏ－、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ－、－ＮＲ２、－ＮＲ３、＝ＮＲ、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ３ －、－ＳＯ３Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－ＰＯ－ ３、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＯ２ －、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２（式中、各Ｘは独立してハロゲンである）：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩが挙げられ；各Ｒは、独立して、－Ｈ、Ｃ２－Ｃ１８アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１４複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。上記のアルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基も、同様に置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」および「複素環」は、１個または複数の環原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄である環系を指す。複素環ラジカルは、３～２０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含む。複素環は、３～７員環（２～６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子）の単環または７～１０員環（４～９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってよい。
例示的な複素環は、例えば、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に１，３，４，６，７および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）特に１３，１４，１６，１９および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。
複素環の例には、例として限定されないが、以下が含まれる：ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラン、ビス－テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ビス－テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ、６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルブアゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニイル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンジソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、およびイサチノイル。
例として、限定されないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。さらにより典型的には、炭素結合複素環としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリルまたは５－チアゾリルが挙げられる。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾ－ルまたはβ－カルボリンの９位で結合される。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、１－アジリジル、１－アゼテジル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリルおよび１－ピペリジニルが挙げられる。
「Ｃ３－Ｃ８複素環」は、環炭素原子の１～４個が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群のヘテロ原子で置換されている芳香族または非芳香族Ｃ３－Ｃ８炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ８複素環の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３－Ｃ８複素環は、非置換であるか、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
「Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ」は、複素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ８複素環基を指す。Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロは、非置換であるか、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない６個までの基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
「Ｃ３－Ｃ２０複素環」は、環炭素原子の１～４個が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群のヘテロ原子で置換されている芳香族または非芳香族Ｃ３－Ｃ８炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ２０複素環は、非置換であるか、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてよく、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
「Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロ」は、複素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ２０複素環基を指す。
「炭素環」は、単環として３～７個の炭素原子または二環として７～１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和環を意味する。単環式炭素環は、３～６個の環原子、さらにより典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５、５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された７個～１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９個もしくは１０個の環原子を有する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ３－Ｃ８炭素環」は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の非芳香族炭素環式環である。代表的なＣ３－Ｃ８炭素環には、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１、３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチルおよび－シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３－Ｃ８炭素環基は、非置換であるか、または－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２および－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびアリールから独立して選択される。
「Ｃ３－Ｃ８カルボシクロ」は、炭素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ８炭素環基を指す。
「リンカー」は、共有結合、または抗体を薬物部分に共有結合させる原子の鎖を含む化学部分を指す。様々な実施形態において、リンカーは、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル等の二価ラジカル、例えば：－（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ－、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位；並びにスクシネート、スクシナミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含む二酸エステルおよびアミドを含む。様々な実施形態において、リンカーは、バリン、フェニルアラニン、リジン、およびホモリジン等の１つ以上のアミノ酸残基を含むことができる。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２以上のキラリティー中心を有し、分子が互いに鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性等の異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高分解能解析手順の下で分離されてもよい。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない、鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的な定義および慣例は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光学活性的な態様で存在し、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬ（または、ＲおよびＳ）は、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために用いる。接頭辞ｄおよびｌ、または、（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の特徴を示すために使用され、（－）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭辞として置かれる化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと称されることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、２つのエナンチオマーの種の、光学活性を欠く、等モル混合物を指す。
「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。特定の脱離基は当技術分野で周知であり、例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）およびトリフルオロメチルスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
「保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応する一方で、特定の官能性をブロックまたは保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）をブロックまたは保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が含まれるが、これらに限定されない。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１またはその後の版を参照されたい。
ＩＩＩ．濾胞性リンパ腫を処置するための方法
本明細書中で、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体、（ｂ）Ｂｃｌー２阻害剤、および（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法が提供され、ヒトは、処置中または処置後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体である。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはイブリツモマブチウキセタンである。
「共投与」または「共投与すること」という用語は、抗ＣＤ ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体を２つ（またはそれ以上）の別個の製剤として（または抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体を含む１つの単一製剤として）投与することを指す。別々の製剤が使用される場合、共投与は、同時であっても連続的であってもよく、好ましくは、全ての活性剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間が存在する。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体は、同時にまたは連続的に共投与される。
本明細書中に記載される治療方法のいずれかにおいて使用するための本明細書中に提供される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびさらなる治療剤（例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体）は、良好な医療慣行と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。免疫抱合体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている１つ以上の剤と共に製剤化される。
抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびさらなる治療剤の共投与の量および共投与のタイミングは、処置される患者のタイプ（種、性別、年齢、体重など）および状態、並びに処置される疾患または状態の重症度に依存するであろう。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体は、一度に、または一連の処置にわたって、例えば、同日または翌日に、患者に適切に共投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ等）の投与量は、約１．４～５ｍｇ／ｋｇ、１．４～４ｍｇ／ｋｇ、１．４～３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４～２．４ｍｇ／ｋｇ、または１．４～１．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。任意の方法のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９免疫抱合体の投薬量は、約１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０．３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６および／または４．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約３．６ｍｇ／ｋｇである。任意の方法のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｑ３ｗｋ（例えば、各２１日間サイクルの１日目）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、静脈内注入によって投与する。いくつかの実施形態において、注入によって投与される投与量は、投与あたり約１ｍｇ～約１，５００ｍｇの範囲である。あるいは、投与量範囲は、約１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、および約１ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、注入によって投与される投与量は、投与あたり約１μｇ／ｍ２～約１０，０００μｇ／ｍ２の範囲である。あるいは、投与量範囲は、約１μｇ／ｍ２～約１０００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約８００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約６００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約４００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約５００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約３００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約２００μｇ／ｍ２、および約１μｇ／ｍ２～約２００μｇ／ｍ２である。用量は、疾患の症状を軽減または緩和するために、１日１回、１週間に１回、１週間に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に１回、２１日間に１回、または間欠的に投与され得る。投与は、処置されているＢ細胞増殖性障害の腫瘍または症状の寛解まで、本明細書に記載する間隔および用量のいずれかで継続し得る。そのような寛解または軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症候の寛解または軽減が達成された後に投与を継続し得る。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体の投与量は約３００～１６００ｍｇ／ｍ２および／または３００～２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２もしくは１２５０ｍｇ／ｍ２および／または３００ｍｇ、１０００ｍｇもしくは２０００ｍｇのいずれかである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、投与される投与量は３７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、投与される投与量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はｑ１ｗ（すなわち、１週間に１回）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は２１日間サイクルの１、８および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はｑ３ｗ（すなわち、３週間ごと、または２１日ごとに１回）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は２１日間サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の２１日間のサイクルの１、８および１５日目、ならびに後続の２１日間サイクルの１日目（例えば、サイクル２、３、４、５、および６の１日目）に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は２ヶ月ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、脱フコシル化抗ＣＤ２０抗体（好ましくは脱フコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体）の投与量は、８００～１６００ｍｇ（一実施形態において、８００～１２００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ）または４００～１２００ｍｇ（一実施形態において８００～１２００ｍｇ）であり得る。いくつかの実施形態において、用量は、３週間の投与スケジュール（例えば、２１日に１回）における１０００ｍｇの単回用量である。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）の用量は、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇのいずれか）である。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約１００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約８００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載される治療方法のいずれかで使用するための本明細書に提供される免疫抱合体（および任意のさらなる治療剤、例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体）は、非経口、肺内および鼻腔内、並びに局所処置のために所望される場合は病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。投与は、一部には、その投与が短時間であるかまたは慢性であるかに応じて、任意の適切な経路、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射によるものでありうる。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与される。いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブなど）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）は静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えばベネトクラックス）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植による、吸入による、髄腔内、静脈内、静脈内、または鼻腔内で投与される。いくつかの態様では、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、例えば錠剤、カプセル剤、または当技術分野で公知のもしくは本明細書に記載される経口投与のための任意の他の適切な手段で経口投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体および抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブまたはリツキシマブなど）はそれぞれ静脈内注入を介して投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は経口投与される。有効量の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）を、疾患の予防または処置のために投与することができる。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。あるいはまたはさらに、いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えばベネトクラックス）は、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約８００ｍｇの用量で投与される。あるいはまたはさらにいくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与される。あるいはまたはさらにいくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、導入期中に投与される。導入期は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体がヒトに投与される処置の期間を指す。いくつかの実施形態において、導入期は、１回未満の完全な２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、導入期は、１～６回（例えば、１、２、３、４、５、または６回のいずれか）の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、導入期は、少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、少なくとも６回の２１日サイクルの間に投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目に、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量でそれぞれに経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約２００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約６００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
例示的な導入期のための投薬および投与スケジュールを以下の表Ａ～Ｌに提供する。

いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体は、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１の２１日間サイクルの１日目に、Ｂｃｌ－２阻害剤は抗ＣＤ２０抗体の前に投与され、抗ＣＤ２０抗体は免疫抱合体の前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、Ｂｃｌ－２阻害剤は抗ＣＤ２０抗体の前に投与され；第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目にＢｃｌ－２阻害剤は抗ＣＤ２０抗体の前に投与され、抗ＣＤ２０抗体は免疫抱合体の前に投与される。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体はポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑであり、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１の２１日間サイクルの１日目に、ベネトクラックスは、オビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、ベネトクラックスは、オビヌツズマブの前に投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスはオビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体はポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑであり、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックス、およびリツキシマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１の２１日間サイクルの１日目に、ベネトクラックスは、リツキシマブの前に投与され、リツキシマブは、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、ベネトクラックスは、リツキシマブの前に投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスはリツキシマブの前に投与され、リツキシマブはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、本明細書中に提供される任意の導入期に従って、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびＢｃｌ－２阻害剤を組み合わせて、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、本明細書中に提供される任意の導入期に従って、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびＢｃｌ－２阻害剤を組み合わせて、約１０００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．４ｍｇ／ｋｇまたは１．８ｍｇ／ｋｇ）の用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのいずれか）の用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．４ｍｇ／ｋｇまたは１．８ｍｇ／ｋｇ）の用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目に、ベネトクラックスは、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのいずれか）の用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．４ｍｇ／ｋｇまたは１．８ｍｇ／ｋｇ）の用量で静脈内投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのいずれか）の用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、第１の２１日間サイクルの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．４ｍｇ／ｋｇまたは１．８ｍｇ／ｋｇ）の用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目に、ベネトクラックスは、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのいずれか）の用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法に従って処置されるヒトは、処置中または処置後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、ヒトは導入処置中に完全奏効を達成する。いくつかの態様において、ヒトは導入処置の終了時に完全奏効を達成する（例えば、６回の２１日間サイクル後）。いくつかの実施形態において、ヒトは、６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、ヒトは、１回、２回、３回、４回、５回または６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。
いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが処置中または処置後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが導入処置中に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが導入処置の終了時（例えば６回の２１日間サイクル後）に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが１回、２回、３回、４回、５回または６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。
いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効（例えば、下記）の最初の出現から疾患進行（例えば、修正されたＬｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効の最初の出現から再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）、または任意の原因による死亡まで測定される。
いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトにおいて、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％が処置中または処置後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトにおいて、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％が導入処置中に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトにおいて、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトにおいて、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％が６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトにおいて、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。
完全奏効を、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価する。いくつかの実施形態において、完全奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて評価する。いくつかの実施形態において、完全奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＣＴスキャンに基づいて評価する。
本明細書で使用される場合、客観的奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価される完全奏効または部分奏効を指す。したがって、客観的奏効を達成する本明細書中に提供される方法に従って処置されるヒトは、本明細書中の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価される完全奏効または部分奏効を達成する。
いくつかの実施形態において、客観的奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて評価する。いくつかの実施形態において、客観的奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＣＴスキャンに基づいて評価する。
ＦＬ等のリンパ腫の臨床ステージ分類および応答基準に関するさらなる詳細は、例えば、Ｖａｎ Ｈｅｅｒｔｕｍ ら（２０１７）Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．１１：１７１９－１７２８；Ｃｈｅｓｏｎ ら（２０１６）Ｂｌｏｏｄ．１２８：２４８９－２４９６；Ｃｈｅｓｏｎら（２０１４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９－３０６７；Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎら（２０１７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０４８－３０５８；Ｇａｌｌａｍｉｎｉら（２０１４）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．９９（６）：１１０７－１１１３；Ｂａｒｒｉｎｔｏｎ ら（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．３７（１０）：１８２４－３３；Ｍｏｓｋｗｉｔｚ（２０１２）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１２：３９７－４０１；およびＦｏｌｌｏｗｓら（２０１４）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ１６６：３４－４９に示される。本明細書で提供される処置方法のいずれか１つの進行は、当技術分野で公知の技術によって監視することができる。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、導入後、例えば第６の２１日間サイクル後の維持期中にさらに投与される。維持期または「導入後処置」は、導入期に続く処置期を指す。いくつかの実施形態において、維持期は導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態において、導入期と維持期とは時間間隔で分離される。いくつかの実施形態において、維持期は、導入期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間後に開始する。
いくつかの実施形態において、維持期中に、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、導入期の第６の２１日間サイクルに続いて約２００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で１日１回経口投与され、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、導入期の第６の２１日間サイクルの２ヶ月後に開始する隔月の１日目に約１０００ｍｇまたは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、維持期中に最大８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、維持期中に最大２４ヶ月間投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約２００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約２００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約４００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約４００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約６００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約６００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後２ヶ月に開始して、最大２４ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
例示的な維持期のための投薬および投与スケジュールを以下の表Ｉ～Ｌに提供する。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、本明細書中に提供される任意の維持期に従って、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、維持期中、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後、最大８ヶ月間、１日１回、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇのいずれか）の用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクル後２ヶ月に開始して、最大８ヶ月間、隔月の１日目（例えば、２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目）に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、月は２８日を含む。
本明細書で提供される例示的な導入期（例えば、表Ａ～Ｈに示す）のいずれか１つの後に、本明細書で提供される例示的な維持段階（例えば、表Ｉ～表Ｌに示す）のいずれか１つが続き得る。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、導入期の後に維持期が続き、維持期中に、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、維持期中に、ベネトクラックスは、導入期の第６の２１日間サイクルの後に、８ヶ月間、１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の２ヶ月に開始して、２４ヶ月間、隔月の１日目（すなわち、２ヶ月ごと）に、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１の２１日間サイクルの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第２、３、４、５、および６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目に、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、導入期の後に維持期が続き、維持期中に、ベネトクラックスは約８００ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、維持期中に、ベネトクラックスは導入期の第６の２１日間サイクルの後に８ヶ月間、１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の２ヶ月間に開始して２４ヶ月間、隔月の１日目（すなわち、２ヶ月ごと）に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）は、維持期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、維持期（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目）中の隔月の１日目に抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）の前に投与される。いくつかの実施形態において、維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスは、オビヌツズマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、ベネトクラックスは、リツキシマブの前に投与される。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばベネトクラックスは、維持期（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）中に最大８ヶ月間投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクル後の第２の月の１日目に開始する維持期中に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブまたはリツキシマブは、維持期中に最大２４ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、最大約８ヶ月間、最大約９ヶ月間、最大約１０ヶ月間、最大約１１ヶ月間、最大約１２ヶ月間、最大約１３ヶ月間、最大約１４ヶ月間、最大約１５ヶ月間、最大約１６ヶ月間、最大約１７ヶ月間、最大約１８ヶ月間、最大約１９ヶ月間、最大約２０ヶ月間、最大約２１ヶ月間、最大約２２ヶ月間、最大約２３ヶ月間、または最大約２４ヶ月間）投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、維持期中に最大２４ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、最大約８ヶ月間、最大約９ヶ月間、最大約１０ヶ月間、最大約１１ヶ月間、最大約１２ヶ月間、最大約１３ヶ月間、最大約１４ヶ月間、最大約１５ヶ月間、最大約１６ヶ月間、最大約１７ヶ月間、最大約１８ヶ月間、最大約１９ヶ月間、最大約２０ヶ月間、最大約２１ヶ月間、最大約２２ヶ月間、最大約２３ヶ月間、または最大約２４ヶ月間）投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは維持期中に最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。
いくつかの実施形態において、個体は、０、１、または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓを有する。いくつかの実施形態において、個体は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む少なくとも１つの事前化学免疫療法レジメンによる処置後に再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）ＦＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、組織学的に実証されたＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫（例えば、ＦＬ）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ａｖｉｄリンパ腫（すなわち、ＰＥＴ陽性リンパ腫）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（ＣＴスキャンまたは磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］によるその最大寸法が１．５ｃｍ超）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、疾患の再発または進行時に公知のＣＤ２０陰性状態を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、事前の同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けていない。いくつかの実施態様において、個体は、本明細書で提供される方法による処置の開始前１００日以内に自己ＳＣＴを完了していない。いくつかの実施形態において、個体は、グレード３ｂのＦＬを有していない。いくつかの実施形態において、個体は、緩徐進行性疾患からびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）への転換の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、グレード１以上の末梢性ニューロパチーを有しない。いくつかの実施形態において、個体は、ＣＮＳリンパ腫または軟膜浸潤を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、１日当たり２０ｍｇを超えるコルチコステロイド、例えばプレドニゾンを投与されていない。いくつかの実施形態において、個体は、１日当たり最大１００ｍｇのコルチコステロイド、例えばプレドニゾンを、最大５日間投与される。いくつかの実施形態において、個体は、ワルファリン処置を受けていない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書で提供される任意の方法による処置の開始前７日以内に、フルコナゾール、ケトコナゾール、およびクラリスロマイシン等の強力もしくは中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤、またはリファンピンおよびカルバマゼピン等の強力もしくは中程度のＣＹＰ３Ａ導入剤を服用していない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書で提供される任意の方法による処置の開始前３日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビールオレンジ、セビールオレンジ製品（例えば、セビリアオレンジを含有するマーマレード）、スターフルーツ、またはスターフルーツ製品を消費していない。いくつかの実施形態において、個体は、進行多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、ＦＬに対する少なくとも１回の事前処置、例えば、１、２、３、４、５、６、７回、またはそれ以上のいずれかのＦＬに対する事前処置を受けたことがある。いくつかの実施形態において、個体は、組織学的グレード１、２、または３ａのＦＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、骨髄浸潤を伴うＦＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、１～２、または３～４のＡｎｎ Ａｒｂｏｒ状態を有するＦＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、約０～約５、例えば、０、１、２、３、４、または５のいずれかの濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）スコアを有する。いくつかの実施形態において、個体は、巨大腫瘤病変（例えば、７ｃｍ超）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、抗ＣＤ２０剤による処置に対して難治性である（例えば、抗ＣＤ２０剤によるＦＬ処置を完了した６ヶ月以内にＦＬの応答または進行または再発がない）。いくつかの実施形態において、個体は、ＦＬに対する最後の事前処置に対して難治性である（例えば、最後の事前ＦＬ処置を完了した６ヶ月以内に応答または進行または再発がない）。いくつかの実施形態において、個体は、初期ＦＬ処置を完了してから２４ヶ月以内に疾患の進行を有していた。いくつかの実施形態において、個体は、最後の事前ＦＬ処置を完了してから２４ヶ月以内に疾患の進行を有していた。いくつかの実施形態において、個体は、ＦＬ処置を完了してから２４ヶ月以内に疾患の進行を有していた。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従って処置したヒトは、グレード３以上の末梢神経障害を経験していない。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従って処置した複数において、約６４％以下のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。いくつかの実施形態において、免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体の投与後、ヒトはグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従って処置した複数において、約６４％以下（例えば、６４％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、２．５％以下、２％以下、１％以下のいずれか）のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従って処置した複数において、約５９％以下（例えば、５９％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、２．５％以下、２％以下、１％以下のいずれか）のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従って処置した複数において、約７５％以下（例えば、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、２．５％以下、２％以下、１％以下のいずれか）のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従って処置した複数において、約７３％以下のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。
いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブの投与後、ヒトはグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブの投与後、ヒトは腫瘍溶解症候群を発症しない。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供した方法に従ってポラツズマブベドチン－ピイｑ、ベネトクラックスおよびオビヌツズマブで処置した複数のヒトにおいて、約６４％以下のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＦＬを処置する方法は、例えば、本明細書の実施例１に記載されるように、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置は、処置開始前に尿酸低減剤および／または水分補給レジメンを含む。いくつかの実施形態において、水分補給レジメンは、１日当たり約２～約３リットルの流体（例えば、水、生理食塩水、または他の適切な流体）を投与することを含み、流体は、処置開始の約２４時間～約４８時間前から投与される。いくつかの実施形態において、流体は経口投与または静脈内投与される。いくつかの実施形態において、流体は経口投与される。いくつかの実施形態において、流体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、尿酸還元剤はアロプリノールである。いくつかの実施形態において、アロプリノールは、ベネトクラックスの最初の投与の約７２時間前に開始して約３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、アロプリノールの投与は、ベネトクラックスの最初の投与後約３～約７日間継続する。いくつかの実施形態において、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防的処置は、処置開始前に尿酸レベルが上昇したヒトに静脈内投与することを含み、ラスブリカーゼは、血清尿酸およびＴＬＳの他の根拠（例えば、実験室的試験結果）が正常化するまで投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＦＬを処置する方法は、本明細書の実施例１に記載の有害事象を処置または予防することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＦＬを処置する方法は、本明細書の実施例１に記載されるように、血液学的有害事象、例えば好中球減少症の発症を処置することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＦＬを処置する方法は、好中球減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が発生する場合、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することをさらに含む。
ＩＶ．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法
また、本明細書中で、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、ヒトに、有効量の
（ａ）式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体、（ｂ）Ｂｃｌー２阻害剤、および（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法が提供され、ヒトは、処置中または処置後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはイブリツモマブチウキセタンである。
「共投与」または「共投与すること」という用語は、抗ＣＤ ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体を２つ（またはそれ以上）の別個の製剤として（または抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体を含む１つの単一製剤として）投与することを指す。別々の製剤が使用される場合、共投与は、同時であっても連続的であってもよく、好ましくは、全ての活性剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間が存在する。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体は、同時にまたは連続的に共投与される。
本明細書中に記載される治療方法のいずれかにおいて使用するための本明細書中に提供される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびさらなる治療剤（例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体）は、良好な医療慣行と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。免疫抱合体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている１つ以上の剤と共に製剤化される。
抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびさらなる治療剤の共投与の量および共投与のタイミングは、処置される患者のタイプ（種、性別、年齢、体重など）および状態、並びに処置される疾患または状態の重症度に依存するであろう。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体は、一度に、または一連の処置にわたって、例えば、同日または翌日に、患者に適切に共投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ等）の投与量は、約１．４～５ｍｇ／ｋｇ、１．４～４ｍｇ／ｋｇ、１．４～３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４～２．４ｍｇ／ｋｇ、または１．４～１．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。任意の方法のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９免疫抱合体の投薬量は、約１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０．３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６および／または４．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約３．６ｍｇ／ｋｇである。任意の方法のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｑ３ｗｋまたはｑ３ｗ（例えば、各２１日間サイクルの１日目、３週間ごとに１回、または２１日ごとに１回）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、注入によって投与される投与量は、投与あたり約１ｍｇ～約１，５００ｍｇの範囲である。あるいは、投与量範囲は、約１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、および約１ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、注入によって投与される投与量は、投与あたり約１μｇ／ｍ２～約１０，０００μｇ／ｍ２の範囲である。あるいは、投与量範囲は、約１μｇ／ｍ２～約１０００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約８００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約６００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約４００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約５００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約３００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約２００μｇ／ｍ２、および約１μｇ／ｍ２～約２００μｇ／ｍ２である。用量は、疾患の症状を軽減または緩和するために、１日１回、１週間に１回、１週間に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に１回、２１日間に１回、または間欠的に投与され得る。投与は、処置されているＢ細胞増殖性障害の腫瘍または症状の寛解まで、本明細書に記載する間隔および用量のいずれかで継続し得る。そのような寛解または軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症候の寛解または軽減が達成された後に投与を継続し得る。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体の投与量は約３００～１６００ｍｇ／ｍ２および／または３００～２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２もしくは１２５０ｍｇ／ｍ２および／または３００ｍｇ、１０００ｍｇもしくは２０００ｍｇのいずれかである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、投与される投与量は３７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、投与される投与量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はｑ１ｗ（すなわち、１週間に１回）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は２１日間サイクルの１、８および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はｑ３ｗ（すなわち、３週間ごと、または２１日ごとに１回）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は２１日間サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の２１日間のサイクルの１、８および１５日目、ならびに後続の２１日間サイクルの１日目（例えば、サイクル２、３、４、５、および６の１日目）に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は２ヶ月ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、脱フコシル化抗ＣＤ２０抗体（好ましくは脱フコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体）の投与量は、８００～１６００ｍｇ（一実施形態において、８００～１２００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ）または４００～１２００ｍｇ（一実施形態において８００～１２００ｍｇ）であり得る。いくつかの実施形態において、用量は、３週間の投与スケジュール（例えば、２１日に１回）における１０００ｍｇの単回用量である。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）の用量は、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇのいずれか）である。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約１００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、約８００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載される治療方法のいずれかで使用するための本明細書に提供される免疫抱合体（および任意のさらなる治療剤、例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体）は、非経口、肺内および鼻腔内、並びに局所処置のために所望される場合は病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。投与は、一部には、その投与が短時間であるかまたは慢性であるかに応じて、任意の適切な経路、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射によるものでありうる。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）は、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与される。いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）は静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えばベネトクラックス）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植による、吸入による、髄腔内、静脈内、静脈内、または鼻腔内で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、例えば錠剤、カプセル剤、または当技術分野で公知のもしくは本明細書に記載される経口投与のための任意の他の適切な手段で経口投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）はそれぞれ静脈内注入を介して投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は経口投与される。有効量の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）を、疾患の予防または処置のために投与することができる。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。あるいはまたはさらに、いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えばベネトクラックス）は、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約８００ｍｇの用量で投与される。あるいはまたはさらにいくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。あるいはまたはさらにいくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約４００ｍｇ、の用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約４００ｍｇ、の用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約６００ｍｇ、の用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約６００ｍｇ、の用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約８００ｍｇ、の用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ベネトクラックスは約８００ｍｇ、の用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、導入期中に投与される。導入期は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体がヒトに投与される処置の期間を指す。いくつかの実施形態において、導入期は、１回未満の完全な２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、導入期は、１～６回（例えば、１、２、３、４、５、または６回のいずれか）の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態において、導入期は、少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、抗ＣＤ２０抗体は、約３７５ｍｇ／ｍ２または約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約４００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約４００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約６００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約６００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約８００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、導入期中に、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目～２１日目のそれぞれに、ベネトクラックスは、約８００ｍｇの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体は、導入期中に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、Ｂｃｌ－２阻害剤は抗ＣＤ２０抗体の前に投与され、抗ＣＤ２０抗体は免疫抱合体の前に投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、本明細書中に提供される任意の導入期に従って、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、本明細書中に提供される任意の導入期に従って、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて、約１０００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックス、およびリツキシマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスはリツキシマブの前に投与され、リツキシマブはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブは、導入期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、ベネトクラックスはオビヌツズマブの前に投与され、オビヌツズマブはポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法に従って処置されるヒトは、処置中または処置後に完全奏効（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、ヒトは導入処置中に完全奏効を達成する。いくつかの態様において、ヒトは導入処置の終了時に完全奏効を達成する（例えば、６回の２１日間サイクル後）。いくつかの実施形態において、ヒトは、６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、ヒトは、１回、２回、３回、４回、５回または６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。
いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が処置中または処置後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が導入処置中に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が処置中または処置後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が導入処置中に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約３１％が処置中または処置後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約３１％が導入処置中に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約３１％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約３１％が６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約３１％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に完全奏効を達成する。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法による複数のヒトの処置は、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または１００％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法による複数のヒトの処置は、少なくとも約３８％の最良完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態において、最良完全奏効率は、本明細書中に提供される方法に従って処置された複数のヒトのうちで、処置開始後の任意の時点で完全奏効を達成したヒトの割合を指す。
いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約３ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約４ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約５ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約６ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効（例えば、下記）の最初の出現から疾患進行（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効の最初の出現から再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、完全奏効の持続期間は、完全奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）、または任意の原因による死亡まで測定される。
いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が処置中または処置後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が導入処置中に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が処置中または処置後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が導入処置中に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約２９％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約４２％が処置中または処置後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約４２％が導入処置中に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約４２％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約４２％が６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約４２％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に客観的奏効を達成する。
本明細書で使用される場合、客観的奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価される完全奏効または部分奏効を指す。したがって、客観的奏効を達成する本明細書中に提供される方法に従って処置されるヒトは、本明細書中の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価される完全奏効または部分奏効を達成する。
いくつかの実施形態において、客観的奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて評価する。いくつかの実施形態において、客観的奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＣＴスキャンに基づいて評価する。
いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は少なくとも約３ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は少なくとも約４ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は少なくとも約５ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は少なくとも約６ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は、客観的奏効（例えば、本明細書中に記載）の最初の出現から疾患進行（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は、客観的奏効の最初の出現から再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は、客観的奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、客観的奏効の持続期間は、客観的奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）または任意の原因による死亡まで測定される。
いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが処置中または処置後に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが導入処置中に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが６回の２１日間サイクル後に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置される複数のヒトにおいて、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のヒトが１回、２回、３回、４回、５回または６回の２１日間サイクル後に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約６５％が処置中または処置後に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約６５％が導入処置中に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約６５％が導入処置の終了時（例えば、６回の２１日間サイクル後）に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約６５％が６回の２１日間サイクル後に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、処置された複数のヒトの中で、ヒトの少なくとも約６５％が１回、２回、３回、４回、５回、または６回の２１日間サイクル後に最良全奏効（ＢＯＲ）を達成する。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は少なくとも約３ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は少なくとも約４ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は少なくとも約５ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は少なくとも約６ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は少なくとも約７ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は、完全奏効または部分奏効（例えば、下記）の最初の出現から疾患進行（例えば、修正されたＬｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は、完全奏効または部分奏効の最初の出現から再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は、完全奏効または部分奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）まで測定される。いくつかの実施形態において、ＢＯＲの持続期間は、完全奏効または部分奏効の最初の出現から疾患進行または再発（例えば、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）または任意の原因による死亡まで測定される。
いくつかの実施形態において、最良全奏効（ＢＯＲ）は、本明細書中の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価される完全奏効または部分奏効の（すなわち、完全奏効または部分奏効の発生に対する）最良奏効を指す。いくつかの実施形態において、最良全奏効を達成する本明細書中に提供される方法に従って処置されたヒトは、本明細書中の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価される完全奏効または部分奏効を達成する。いくつかの実施形態において、奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて評価される。いくつかの実施形態において、奏効は、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従ってＣＴスキャンに基づいて評価する。
完全奏効を、本明細書の実施例１に記載されるように、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準に従って評価する。
ＤＬＢＣＬ等のリンパ腫の臨床ステージ分類および奏効基準に関するさらなる詳細は、例えば、Ｖａｎ Ｈｅｅｒｔｕｍ ら（２０１７）Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．１１：１７１９－１７２８；Ｃｈｅｓｏｎら（２０１６）Ｂｌｏｏｄ．１２８：２４８９－２４９６；Ｃｈｅｓｏｎら（２０１４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９－３０６７；Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎら（２０１７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０４８－３０５８；Ｇａｌｌａｍｉｎｉら（２０１４）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．９９（６）：１１０７－１１１３；Ｂａｒｒｉｎｔｏｎ ら（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．３７（１０）：１８２４－３３；Ｍｏｓｋｗｉｔｚ（２０１２）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１２：３９７－４０１；およびＦｏｌｌｏｗｓら（２０１４）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １６６：３４－４９に示される。本明細書で提供される処置方法のいずれか１つの進行は、当技術分野で公知の技術によって監視することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約２７％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約４２％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約５７％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約６０％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす。
いくつかの態様において、無増悪生存率は、本明細書中に提供した方法に従って処置された複数のヒトにおける、例えば免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）による処置開始後、６ヶ月無増悪生存を示すヒトの割合を指す。いくつかの実施形態において、無増悪生存は、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）による処置の開始から、疾患進行もしくは再発、または任意の原因による死亡が最初に生じるまでの時間を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約３ヶ月以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約４ヶ月以上のヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約７ヶ月以上のヒトの無増悪生存をもたらす。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約３ヶ月以上の無増悪生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約４ヶ月以上の無増悪生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約７ヶ月以上の無増悪生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約３ヶ月～約７ヶ月またはそれ以上の無増悪生存の中央値をもたらす。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法に従って処置されたヒトの無増悪生存は、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）による処置の開始から、疾患進行もしくは再発、または任意の原因による死亡が最初に生じるまでの時間を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約６ヶ月以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約７ヶ月以上のヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によるヒトの処置は、少なくとも約１１ヶ月以上のヒトの生存をもたらす。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法に従って処置されたヒトの生存は、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）による処置の開始から、任意の原因による死亡時までの時間と定義される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約３ヶ月以上の全生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約６ヶ月以上の全生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約７ヶ月以上の全生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約１１ヶ月以上の全生存の中央値をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法による複数のヒトの処置は、複数のヒトの少なくとも約１２ヶ月以上の全生存の中央値をもたらす。
いくつかの実施形態において、全生存は、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）による処置の開始から、任意の原因による死亡時までの時間と定義される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法によるヒトの処置は、例えば免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）の投与前と比較して、二方向積和（ＳＰＤ）の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、ＳＰＤの減少は、例えば、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）の投与前と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または１００％の減少である。いくつかの実施形態において、ＳＰＤの減少は、例えば、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）の投与前と比較して、少なくとも約５０％の減少である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法に従って処置された複数のヒトのうち、約４０％以下（例えば、約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２．５％以下、または約１％以下のいずれか）のヒトが重篤な有害事象を経験する。いくつかの実施形態において、有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（ｖ ４．０）の有害事象重症度等級スケールに従って評価される。いくつかの実施形態において、重篤な有害事象は、死亡を引き起こすもしくは死に至る、生命を脅かす、入院患者の入院を必要とするもしくは延長する、永続的もしくは有意な障害もしくは無能力をもたらす、本明細書中に提供される方法に従って処置された母親から生まれた新生児もしくは乳児の先天性異常もしくは先天性欠損である、および／または他の重大な医学的事象である任意の有害事象である。いくつかの実施形態において、重大な医学的事象は、個体を危険にさらすか、または死亡、生命を脅かす状態、入院、長期入院、持続的もしくは重大な障害もしくは無能力、または本明細書で提供される方法に従って処置される母親から生まれた新生児もしくは乳児の先天性異常もしくは先天性欠損を防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要とするものである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法に従って処置した複数のヒトのうち、約７９％以下（例えば、約７９％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２．５％以下、または約１％以下のいずれか）のヒトがグレード３またはグレード４の有害事象を経験する。いくつかの実施形態において、有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（ｖ ４．０）の有害事象重症度等級スケールに従って評価される。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）は、導入後、例えば第６の２１日間サイクル後の地固め期中にさらに投与される。地固め期または「導入後処置」は、導入期に続く処置期を指す。いくつかの実施形態において、地固め期は導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態において、導入期と地固め期とは時間間隔で分離される。いくつかの実施形態において、地固め期は、導入期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間後に開始する。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤および抗ＣＤ２０抗体は、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、Ｂｃｌ－２阻害剤は、地固め期中に１日１回、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で経口投与され、抗ＣＤ２０抗体は、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびオビツヌズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビツヌズマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約４００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびオビツヌズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約４００ｍｇの用量で経口投与され、オビツヌズマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約６００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびオビツヌズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約６００ｍｇの用量で経口投与され、オビツヌズマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびリツキシマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびオビツヌズマブは、導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、ベネトクラックスは、地固め期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、オビツヌズマブは、地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。
いくつかの実施形態において、リツキシマブは、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、リツキシマブは、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、導入期の第６の２１日間のサイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびリツキシマブは、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスおよびオビヌツズマブは、地固め期中に、最大８ヶ月間（例えば、最大約１ヶ月間、最大約２ヶ月間、最大約３ヶ月間、最大約４ヶ月間、最大約５ヶ月間、最大約６ヶ月間、最大約７ヶ月間、または最大約８ヶ月間）投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体およびＢｃｌ－２阻害剤は、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目に抗ＣＤ２０抗体の前に投与される。
いくつかの実施形態において、ベネトクラックス、およびリツキシマブは、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目にリツキシマブの前に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブは、地固め期中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目にオビヌツズマブの前に投与される。
いくつかの実施形態において、月は２８日を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトは、０、１または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓスコアを有する。いくつかの実施形態において、ヒトは、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む少なくとも１つの事前化学免疫療法レジメンによる事前処置に対して再発性または難治性であるＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは組織学的にＣＤ２０陽性と実証されている。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、フルオロデオキシグルコース－ａｖｉｄリンパ腫（すなわち、ＰＥＴ陽性リンパ腫）である。いくつかの実施形態において、ヒトは、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（ＣＴスキャンまたは磁気共鳴画像法によるその最大寸法が１．５ｃｍ超）を有する。いくつかの実施形態において、ヒトは、疾患の再発または進行時に公知のＣＤ２０陰性状態を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、事前の同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けていない。いくつかの実施態様において、個体は、本明細書で提供される方法による処置の開始前１００日以内に自己ＳＣＴを完了していない。いくつかの実施形態において、個体は、グレード３ｂのＦＬを有していない。いくつかの実施形態において、個体は、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの転換の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、グレード１以上の末梢神経障害を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、ＣＮＳリンパ腫または軟膜浸潤を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、１日当たり２０ｍｇを超えるコルチコステロイド、例えばプレドニゾンを投与されていない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中で提供される方法による処置開始前（例えば、サイクル１の１日目の前）の少なくとも約４週間、２０ｍｇ／日以下の安定な用量のコルチコステロイドを投与されている。いくつかの実施形態において、個には、本明細書中に提供される方法に従って処置を開始する前の最大５日間、１日当たり最大１００ｍｇのコルチコステロイド、例えば、プレドニゾンが投与されている。いくつかの実施形態において、個体は、ワルファリン処置を受けていないか、または必要としない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書で提供される方法による処置の開始前７日以内に、フルコナゾール、ケトコナゾール、およびクラリスロマイシン等の強力もしくは中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤、またはリファンピンおよびカルバマゼピン等の強力もしくは中程度のＣＹＰ３Ａ導入剤を服用していない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書で提供される方法による処置の開始前３日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビールオレンジ、セビールオレンジ製品（例えば、セビリアオレンジを含有するマーマレード）、スターフルーツ、またはスターフルーツ製品を消費していない。いくつかの実施形態において、個体は、進行多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中で提供される方法による処置の開始前に重大な心血管疾患または肝疾患を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書で提供される方法による処置の開始前に、ＤＬＢＣＬに起因しない限り、不十分な腎機能または肝機能を有しない。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書で提供される方法による処置の開始前に、ＤＬＢＣＬに起因しない限り、不十分血液学的機能を有しない。いくつかの実施形態において、不十分な血液学的機能は、ヘモグロビン９ｇ／ｄＬ未満、絶対好中球数（ＡＮＣ）１．５×１０９／Ｌ未満、血小板数７５×１０９／Ｌ未満として定義される。いくつかの実施形態において、個体は、根底にあるＤＬＢＣＬに起因しない限り、以下のいずれも有していない：計算されたクレアチニンクリアランス＜５０ｍＬ／分の２４時間クレアチニンクリアランスまたは修正Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式（ｅＣＣｒ；質量の代わりに理想体重［ＩＢＭ］を用いる）を使用：ｅＣＣＲ＝（（１４０－年齢）・ＩＢＭ（ｋｇ）・［女性の場合は０．８５］）／（７２・血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））、または血清クレアチニンがμｍｏｌ／Ｌの場合：ｅＣＣＲ＝（（１４０－年齢）・ＩＢＭ（ｋｇ）・［男性の場合１．２３、女性の場合１．０４］）／（血清クレアチニン（μｍｏｌ／Ｌ））；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）；血清総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（またはギルバート症候群患者では＞３×ＵＬＮ）；治療的抗凝固療法の非存在下での国際標準化比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）＞１．５×ＵＬＮ；またはループス抗凝固剤の非存在下で部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）もしくは活性化ＰＴＴ（ａＰＴＴ）＞１．５×ＵＬＮ。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に提供される方法による処置の前に、１、２、３または４のＡｎｎ Ａｒｂｏｒステージを有するＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施態様では、個体は、本明細書中で提供される方法による処置前に、０、１、２、３、４、または５の国際予後指数（ＩＰＩ）スコアを有する。いくつかの実施形態において、個体は、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１つの事前処置（例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、またはそれ以上のいずれか）を受けている。いくつかの実施形態において、個体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を含むＤＬＢＣＬに対する事前処置を受けている。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中で提供される方法による処置の前に節外性疾患を有する。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中で提供される方法による処置前に、７センチメートル以上の巨大腫瘤病変を有する。いくつかの実施形態において、個体は、抗ＣＤ２０剤を含む事前処置に対して難治性であるＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に提供される方法による処置の前に個体に投与された最後の事前抗リンパ腫療法の終了日から約６ヶ月以内に応答せず、または進行せず、または再発しなかったＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に提供される方法による処置の前に個体に投与された最初の抗リンパ腫療法の終了日から約６ヶ月以内に応答せず、または進行せず、または再発しなかったＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に提供される方法による処置の前に自己骨髄移植を受けている。いくつかの実施形態において、個体は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）の起源細胞を有するＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施態様では、個体は、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）の起源細胞を有するＤＬＢＣＬを有する。起源細胞は、マイクロアレイに基づく方法（例えば、リンホチップ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、定量的ヌクレアーゼ保護に基づくアッセイ（例えば、ＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ ＤＬＢＣＬ ＣＯＯアッセイ）、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイ（例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒシステムを使用する）、またはＬｙｍｐｈ２Ｃｘ２０遺伝子アッセイ等の当技術分野で公知の任意の方法を使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、起源細胞は、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイを使用して評価される。いくつかの実施形態において、個体は、ＢＣＬ２陽性ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、ＢＣＬ２陰性ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、ＭＹＣ－陽性ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、ＭＹＣ－陰性ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、二重発現ＤＬＢＣＬ、すなわち、ＢＣＬ２陽性およびＭＹＣ陽性であるＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、個体は、二重発現ＤＬＢＣＬではないＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ２および／またはＭＹＣの発現は、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、質量解析、マイクロアレイに基づく方法、ＲＮＡ配列決定または免疫組織化学等の当技術分野で公知の任意の方法を用いて評価される。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ２および／またはＭＹＣの発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して評価される。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、例えば、ＢＣＬ２について陽性に染色された腫瘍細胞のパーセント比率（例えば、腫瘍細胞の５０％以上）およびＩＨＣアッセイを使用した腫瘍細胞染色の強度に基づいて、Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ Ｆら、Ｂｌｏｏｄ ２０２０に記載されているように、ＢＣＬ２陽性（ＢＣＬ２＋）であると決定される。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ＩＨＣアッセイを使用して、４０％以上の細胞がバックグラウンド強度を超えるＭＹＣ核染色を示す場合、ＭＹＣ陽性（ＭＹＣ＋）であると決定される。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＤＬＢＣＬを処置する方法は、例えば、本明細書の実施例１に記載されるように、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置は、処置開始前に尿酸低減剤および／または水分補給レジメンを含む。いくつかの実施形態において、水分補給レジメンは、１日当たり約２～約３リットルの流体（例えば、水、生理食塩水、または他の適切な流体）を投与することを含み、流体は、処置開始の約２４時間～約４８時間前から投与される。いくつかの実施形態において、流体は経口投与または静脈内投与される。いくつかの実施形態において、流体は経口投与される。いくつかの実施形態において、流体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、尿酸還元剤はアロプリノールである。いくつかの実施形態において、アロプリノールは、ベネトクラックスの最初の投与の約７２時間前に開始して約３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、アロプリノールの投与は、ベネトクラックスの最初の投与後約３～約７日間継続する。いくつかの実施形態において、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防的処置は、処置開始前に尿酸レベルが上昇したヒトに静脈内投与することを含み、発生する場合ラスブリカーゼは、血清尿酸およびＴＬＳの他の根拠（例えば、実験室的試験結果）が正常化するまで投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＤＬＢＣＬを処置する方法は、本明細書の実施例１に記載の有害事象を処置または予防することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＤＬＢＣＬを処置する方法は、本明細書の実施例１に記載されるように、血液学的有害事象、例えば好中球減少症および／または血小板減少症の発症を処置することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＤＬＢＣＬを処置する方法は、好中球減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が発生する場合、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されるＤＬＢＣＬを処置する方法は、血小板減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が発生する場合に１つ以上の血小板輸血を投与することをさらに含む。Ｇ－ＣＳＦの投与および／または血小板輸血等の血液学的有害事象の処置は、当技術分野で公知の方法に従って、良好な医療実務と一致する様式で患者に投与することができる。
Ｖ．抗ＣＤ７９ｂ抗体および薬物／細胞傷害剤を含む免疫抱合体（「抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体」）
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、癌細胞（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）細胞）を標的とする抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）、薬物部分（Ｄ）、およびＡｂをＤに結合するリンカー部分（Ｌ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リジンおよび／またはシステイン等の１つ以上のアミノ酸残基を介してリンカー部分（Ｌ）に結合する。いくつかの式Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐにおいて、式中、（ａ）Ａｂは、癌細胞（例えば、ＦＬ細胞）の表面上のＣＤ７９ｂに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体であり；（ｂ）Ｌはリンカーであり；（ｃ）Ｄは細胞傷害剤であり；（ｄ）ｐは１～８の範囲である。
例示的な抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、式Ｉ：
（Ｉ）Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ
を含み、式中、ｐは１～約２０（例えば、１～１５、１～１０、１～８、２～５、または３～４）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体に抱合され得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書の他のどこかに記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Ｉの例示的な抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１、２、３または４個の操作されたシステインアミノ酸（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ら（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗ＣＤ７９ｂ抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗ＣＤ７９ｂ抗体を薬物／細胞傷害剤に抱合してもよい。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体を薬物／細胞傷害剤に抱合化する前に還元条件に曝露される。
Ａ．例示的リンカー
「リンカー」（Ｌ）は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）に連結して式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を形成するために使用することができる二官能性または多官能性部分である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、薬剤および抗ＣＤ７９ｂ抗体に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基または薬物－リンカー中間体と結合を形成して、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を作製することができる。
一局面において、リンカーは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上に存在する遊離システインと反応して共有結合を形成することが可能である官能性を有する。例示的な反応性官能基としては、例えばマレイミド、ハロアセトアミド、α－ハロアセチル、コハク酸イミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル等の活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、およびイソチオシアン酸塩が挙げられるが、これに限定されない。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（４）：７６５－７７３の７６６頁の抱合方法、およびその中の実施例を参照されたい。
いくつかの実施形態において、リンカーは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上に存在する求電子基と反応することが可能である官能性を有する。例示的な求電子基としては、限定されないが、例えば、アルデヒドおよびケトンカルボニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、リンカーの反応性官能基のヘテロ原子が、抗体上の求電子基と反応して抗体ユニットとの共有結合を形成することができる。例示的なそのような反応性官能基としては、例えばヒドラジン、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、カルボン酸ヒドラジド、およびアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、リンカーは、１つ以上のリンカー成分を含む。例示的なリンカー構成成分としては、例えば６－マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」または「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐｈｅ」）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）吉草酸（「ＳＰＰ」）、および４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）が挙げられる。様々なリンカー構成成分が当該技術分野で既知であり、このうちのいくつかが以下に記載される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」である。非限定的な例示的な切断可能リンカーとしては、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、感光性リンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５２０８０２０号）が挙げられる。
特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は下記式ＩＩ：
を有し、式中、Ａは「ストレッチャユニット」であってａは０～１の整数であり；Ｗは「アミノ酸ユニット」であってｗは０～１２の整数であり；Ｙは「スペーサーユニット」であってｙは０、１、または２であり；Ａｂ、Ｄ、およびｐは、式Ｉについて上記のように定義される。そのようなリンカーの例示的な実施形態は、参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第７，４９８，２９８号に記載されている。
いくつかの実施形態において、リンカー成分は、抗体を別のリンカー成分または薬物部分に連結する「ストレッチャユニット」を含む。非限定的な例示的なストレッチャユニットを以下に示す（ここで、波線は、抗体、薬物、または追加のリンカー成分への共有結合部位を示す）。
いくつかの実施形態において、リンカー成分は「アミノ酸ユニット」を含む。いくつかのこのような実施形態において、アミノ酸ユニットは、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それにより、リソソーム酵素等の細胞内プロテアーゼへの曝露時に抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体からの薬物／細胞傷害剤の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８－７８４）。例示的なアミノ酸ユニットとしては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なジペプチドとしては、バリン－シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ－ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リジン（ｆｋまたはｐｈｅ－ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリジン（ｐｈｅ－ｈｏｍｏｌｙｓ）、およびＮ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－ｖａｌ－ｃｉｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なトリペプチドには、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）およびグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が含まれるが、これらに限定されない。アミノ酸ユニットは、自然発生アミノ酸残基、および／または微量アミノ酸、および／またはシトルリン等の非自然発生アミノ酸類縁体を含んでもよい。アミノ酸ユニットは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断のために設計して最適化することができる。
いくつかの実施形態において、リンカー成分は、抗体を薬物部分に直接、または、ストレッチャユニットおよび／またはアミノ酸ユニットを介して連結する「スペーサー」ユニットを含む。スペーサーユニットは、「自壊性」または「非自壊性」であり得る。「非自壊牲」スペーサーユニットは、ＡＤＣの切断時にスペーサーユニットの一部または全部が薬物部分に結合したままであるものである。非自壊性スペーサーユニットの例としては、グリシンスペーサーユニットおよびグリシン－グリシンスペーサーユニットが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞関連プロテアーゼによるグリシン－グリシンスペーサーユニットを含有するＡＤＣの酵素的切断は、ＡＤＣの残りの部分からのグリシン－グリシン－薬物部分の放出をもたらす。いくつかのこのような実施形態において、グリシン－グリシン－薬物部分は、腫瘍細胞において加水分解工程に供され、それによって、グリシン－グリシンスペーサーユニットを薬物部分から切断する。
「自壊性」スペーサーユニットは、薬物部分の放出を可能にする。特定の実施形態において、リンカーのスペーサーユニットは、ｐ－アミノベンジルユニットを含む。いくつかのかかる実施形態において、ｐ－アミノベンジルアルコールは、アミド結合を介してアミノ酸ユニットに結合し、カルバメート、メチルカルバメート、またはカ－ボネートが、ベンジルアルコールと薬物との間に作製される（Ｈａｍａｎｎら（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５：１０８７－１１０３）。いくつかの実施形態において、スペーサーユニットは、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下の構造
［式中、Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ハロゲン、－ニトロまたは－シノであり；ｍは０～４の範囲の整数であり；ｐは、１～約２０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐは、１～１０、１～７、１～５、または１～４の範囲である］
を含む自壊性リンカーを含む。。
自壊性スペーサの他の例としては、ＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物、例えば、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体（米国特許第７，３７５，０７８号；Ｈａｙら（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）およびオルト－またはパラ－アミノベンジルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、置換および非置換４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）ａｎｄ ２－ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅｓ（Ａｍｓｂｅｒｒｙら（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）等のアミド結合加水分解時に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシン残基のα炭素への薬物の連結は、ＡＤＣにおいて有用であり得る自壊性スペーサーの別の例である（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）。
いくつかの実施形態において、リンカーＬは、分岐した多官能性リンカー部分を介した抗体への１種よりも多くの薬物部分の共有結合のための樹状タイプのリンカーであり得る（Ｓｕｎら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３－２２１５；Ｓｕｎら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１－１７６８）。樹状リンカーは、抗体に対する薬物のモル比、すなわち負荷を増加させることができ、これはＡＤＣの効力に関連する。したがって、抗体がただ１つの反応性システインチオール基のみを有する場合、多数の薬物部分が樹状リンカーを介して結合され得る。
非限定的な例示的リンカーを、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの抗ＣＤ７９免疫抱合体の文脈において以下に示す：
式中、（Ａｂ）は抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、（Ｄ）は薬物／細胞傷害剤であり、「Ｖａｌ－Ｃｉｔ」はバリン－シトルリンジペプチドであり、ＭＣは６－マレイミドカプロイルであり、ＰＡＢはｐ－アミノベンジルオキシカルボニルであり、ｐは１～約２０（例えば、１～１５、１～１０、１～８、２～５、または３～４）である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下の式ＶＩ～Ｘのいずれか１つの構造を含む：
式中、Ｘは：
Ｙは、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１―Ｃ６アルキルであり、ｎは１～１２である。
典型的には、ペプチド型のリンカーは、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片間にペプチド結合を形成することによって調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、液相合成法により調製することができる（例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｅｂｋｅ（１９６５）、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、第７６－１３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。
いくつかの実施形態において、リンカーは、溶解度および／または反応性を調節する基で置換されている。非限定的な例として、スルホネート（－ＳＯ３ －）またはアンモニウム等の荷電置換基は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を調製するために使用される合成経路に応じて、リンカー試薬の水溶性を増加させ、リンカー試薬と抗体および／または薬物部分とのカップリング反応を促進し得るか、またはＡｂ－Ｌ（抗ＣＤ７９ｂ抗体－リンカー中間体）とＤ、またはＤ－Ｌ（薬物／細胞傷害剤－リンカー中間体）とＡｂとのカップリング反応を促進し得る。いくつかの実施形態において、リンカーの一部が抗体にカップリングされ、リンカーの一部が薬物にカップリングされ、次いで、抗ＣＤ７９ Ａｂ－（リンカー部分）ａが薬物／細胞傷害剤－（リンカー部分）ｂにカップリングされて、式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を形成する。いくつかのこのような実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、２つ以上の薬物／細胞傷害剤が式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体中の抗ＣＤ７９ｂ抗体にカップリングされるように、２つ以上の（リンカー部分）ａ置換基を含む。
本明細書で提供される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下のリンカー試薬を用いて調製された抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を明示的に企図するが、これらに限定されない：ビス－マレイミド－トリオキシエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、およびスルホ－ＳＭＰＢ、およびスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）安息香酸塩（ＳＶＳＢ）、およびビス－マレイミド試薬を含む：ジチオビスマレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４－ビスマレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミドイル－２，３－ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビスマレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、ＢＭ（ＰＥＧ）２（以下に表示）、およびＢＭ（ＰＥＧ）３（以下に表示）；イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌなど）、活性エステル（例えば、ジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えば、ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビスジアゾニウム誘導体（例えば、ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６－ジイソシアネート）、およびビス活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）。いくつかの実施形態において、ビスマレイミド試薬は、抗体中のシステインのチオール基のチオール含有薬物部分、リンカーまたはリンカー－薬物中間体への結合を可能にする。チオール基と反応性である他の官能基には、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート、およびイソチオシアネートが含まれるが、これらに限定されない。
特定の有用なリンカー試薬は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）等の様々な商業的供給源から得ることができるか、または当技術分野、例えば、Ｔｏｋｉら（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７－６０；Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ａ．（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５３５２－５３５５；Ｆｒｉｓｃｈら（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７：１８０－１８６；米国特許第６２１４３４５号；国際公開第０２／０８８１７２号；米国特許出願公開第２００３１３０１８９号；米国特許出願公開第２００３０９６７４３号；国際公開第０３／０２６５７７号；国際公開第０３／０４３５８３号；および国際公開第０４／０３２８２８号記載される手順に従って合成することができる。
炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。例えば、国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。
Ｂ．抗ＣＤ７９ｂ抗体
いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかのこのような実施形態において、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９抗体を含む：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、および／または（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９抗体を含む：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、および／または（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも一個、少なくとも二個、または三個全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも一個、少なくとも二個、または三個全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、および／または（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む抗ＣＤ７９ｂを含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む：配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、および／または、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む抗ＣＤ７９ｂを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、本明細書に提供される実施形態のいずれかのＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、ヒトＶＬカッパ１（ＶＬＫＩ）フレームワークおよび／またはＶＨフレームワークＶＨＩＩＩである。いくつかの実施形態において、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態において、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態において、配列番号１９において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。いくつかの実施形態において、配列番号１９において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。いくつかの実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列の翻訳後修飾を含む、配列番号１９のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、以下から選択される１、２または３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１７または配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。特定の実施形態において、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号２０において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号２０において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、配列の翻訳後修飾を含む、配列番号２０のＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１：（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、２または３個のＨＶＲを含む。いくつかの実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される一、二または三個のＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、本明細書で提供した実施形態のいずれかのようなＶＨおよび本明細書で提供した実施形態のいずれかのようなＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列の翻訳後修飾を含む、それぞれ配列番号１９および配列番号２０のＶＨおよびＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列番号１９のＶＨ配列および配列番号２０のＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、本明細書中に記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体の抗原結合断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディまたはＦ（ａｂ’）２断片を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、実質的に完全長の抗ＣＤ７９ｂ抗体、例えば、ＩｇＧ１抗体または本明細書の他の箇所に記載される他の抗体クラスもしくはアイソタイプを含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。特定の実施形態において、ｐは２～５である。特定の実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において免疫抱合体は、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇまたは約４．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本明細書で使用される場合、「イラダツズマブベドチン」という用語は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）番号１０６４７またはＣＡＳ登録番号１９０６２０５－７７－３を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を指す。イラダツズマブベドチンはまた、「ＤＣＤＳ０７８０Ａ」または「ＲＯ７０３２００５」と互換的に呼ばれる。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２（提唱ＩＮＮ：リスト１０８）に記載されているように、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２に示されるように、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは以下の構造を有する：免疫グロブリンＧ１－カッパオーリスタチンＥ複合体、抗［ホモサピエンス ＣＤ７９Ｂ（免疫グロブリン関連ＣＤ７９β）］、オーリスタチンＥに複合したヒト化モノクローナル抗体；ガンマ１重鎖（１－４４７）［ヒト化ＶＨ（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＩＧＨＶ３－６６＊０１（７９．６０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ４＊０１）［８．８．１３］（１－１２０）－ホモサピエンスＩＧＨＧ１＊０３（ＣＨ１ Ｒ１２０＞Ｋ（２１４）（１２１－２１８）、ヒンジ（２１９－２３３）、ＣＨ２（２３４－３４３）、ＣＨ３（３４４－４４８）、ＣＨＳ（４４９－４５０））（１２１－４５０）］、（２２０－２１８’）－二硫化物（複合していない場合）とκ軽鎖（１’－２１８’）［ヒト化Ｖ－ＫＡＰＰＡ（ホモサピエンスＩＧＫＶ１－３９＊０１（８０．００％）－ＩＧＫＪ１＊０１）［１１．３．９］（１’－１１２’）－ホモサピエンスＩＧＫＣ＊０１（１１３’－２１８’）］；二量体（２２６－２２６’’：２２９－２２９’’）－ビスジスルフィド；切断可能なマレイミドカプロイル－バリル－シトルリニル－ｐ－アミノベンジルカルバメート（ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ）リンカーを介して、平均３～４個のシステイニルをモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に複合される；ポラツズマブの重鎖は以下の配列を有する：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳ ＳＹＷＩＥＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥ ５０
ＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹ ＮＥＩＦＫＧＲＡＴＦ ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＴＲＲＶ １００
ＰＩＲＬＤＹＷＧＱＧ ＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴ ＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ ＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡ ＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦ １５０
ＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳ ＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦ ＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹ ＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳ ＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣ ２００
ＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫ ＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣ ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶ ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴ ２５０
ＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ ＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤ ＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤ ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ ＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹ ３００
ＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ ＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡ ＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴ ３５０
ＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫ ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳ ４００
ＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬ ＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧ ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ ＬＳＬＳＰＧＫ ４４７（配列番号５６）；
ポラツズマブの軽鎖は、以下の配列を有する：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤ ＹＥＧＤＳＦＬＮＷＹ ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬ ５０
ＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧ ＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳ ＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹ ＹＣＱＱＳＮＥＤＰＬ １００
ＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ ＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫ ＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬ ＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶ １５０
ＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳ ＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱ ＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳ ＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹ ＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶ ２００
ＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ ＫＳＦＮＲＧＥＣ ２１８（配列番号３５）；
ジスルフィド架橋位置は、
Ｈ ２２－９６ １４４－２００ ２６１－３２１ ３６７－４２５の間
２２’’－９６’’ １４７’’－２０３’’ ２６１’’－３２１’’ ３６７’’－４２５’’
Ｌ ２３’－９２’ １３８’－１９８の間
２３’’’－９２’’’ １３８’’’－１９８’’’
Ｈ－Ｌ＊ ２２０－２１８’ ２２０’’－２１８’’’の間
Ｈ－Ｈ＊ ２２６－２２６’’ ２２９－２２９’’の間
＊２つまたは３つの鎖間ジスルフィド架橋が存在せず、抗体は、
それぞれチオエーテル結合を介して平均３～４個の薬物リンカーに抱合されており；
Ｎ－グリコシル化部位は、Ｈ ＣＨ２ Ｎ８４．４：２９７，２９７’’であるが、炭水化物を欠いており；
他の翻訳後修飾は、Ｈ鎖Ｃ末端リジンを欠く。
Ｃ．薬物／細胞傷害剤
抗ＣＤ７９免疫抱合体は、１つ以上の薬物／細胞傷害剤、例えば化学療法剤または薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはその断片）、または放射性同位体（すなわち、放射複合体）に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体）を含む。そのような免疫抱合体は、強力な細胞傷害性薬物を抗原発現癌細胞（腫瘍細胞等）に標的化する（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ９：９８２－１００４）ことによって抗体と細胞傷害性薬物の両方の特性を組み合わせ、それにより、有効性を最大化し、オフターゲット毒性を最小化することによって治療指数を増強する標的化化学療法分子である（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．Ｊ．およびＳｅｎｔｅｒ Ｐ．Ｄ．（２００８）Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒ．１４（３）：１５４－１６９；Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．（２００８）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４１：９８－１０７。すなわち、抗ＣＤ７９免疫抱合体は、有効用量の薬物を癌性細胞／組織に選択的に送達し、それにより、治療指数（「治療域」）を増加させながら、より大きな選択性、すなわち、より低い有効用量が達成され得る（Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：３８２－３８７）。
本明細書で提供される方法で使用される抗ＣＤ７９免疫抱合体には、抗癌活性を有するものが含まれる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９免疫抱合体は、薬物部分に抱合した、すなわち共有結合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リンカーを介して薬物部分に共有結合している。抗ＣＤ７９免疫抱合体の薬物部分（Ｄ）は、細胞傷害作用または細胞増殖抑制作用を有する任意の化合物、部分または基を含み得る。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合またはインターカレーション、並びにＲＮＡポリメラーゼ、タンパク質合成、および／またはトポイソメラーゼの阻害を含むが、これらに限定されない機序によって、それらの細胞傷害性効果および細胞静止効果を付与し得る。例示的な薬物部分としては、メイタンシノイド、ドラスタチン、オーリスタチン、カリケアマイシン、アントラサイクリン、デュオカルマイシン、ビンカアルカロイド、タキサン、トリコテセン、ＣＣ１０６５、カンプトテシン、エリナフィド、並びに細胞傷害活性を有するそれらの立体異性体、イソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）、類縁体、および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉ）メイタンシンおよびメイタンシノイド
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１つ以上のメイタンシノイド分子に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。メイタンシノイドは、メイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカの低木メイテヌス・セラタから最初に単離された（米国特許第３８９６１１１号）。続いて、特定の微生物がメイタンシノイド、例えばメイタンシノールおよびＣ－３メイタンシノールエステルも産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号）。合成メイタンシノイドは、例えば、米国特許第４，１３７，２３０号；米国特許第４，２４８，８７０号；米国特許第４，２５６，７４６号；米国特許第４，２６０，６０８号；米国特許第４，２６５，８１４号；米国特許第４，２９４，７５７号；米国特許第４，３０７，０１６号；米国特許第４，３０８，２６８号；米国特許第４，３０８，２６９号；米国特許第４，３０９，４２８号；米国特許第４，３１３，９４６号；米国特許第４，３１５，９２９号；米国特許第４，３１７，８２１号；米国特許第４，３２２，３４８号；米国特許第４，３３１，５９８号；米国特許第４，３６１，６５０号；米国特許第４，３６４，８６６号；米国特許第４，４２４，２１９号；米国特許第４，４５０，２５４号；米国特許第４，３６２，６６３号；および米国特許第４，３７１，５３３号に開示されている。
メイタンシノイド薬物部分は、抗体－薬物抱合体中の魅力的な薬物部分であり、その理由は以下の通りである。（ｉ）発酵もしくは化学修飾、または発酵生成物の誘導体化により比較的調製しやすく、（ｉｉ）非ジスルフィドリンカーによる抗体への抱合に好適な官能基での誘導体化に対応可能であり、（ｉｉｉ）血漿中で安定しており、かつ（ｉｖ）様々な腫瘍細胞株に対して有効であるためである。
メイタンシノイド薬物部分としての使用に好適な特定のメイタンシノイドは、当該技術分野において既知であり、既知の方法に従って天然源から単離され得るか、または遺伝子操作技術を使用して産生され得る（例えば、Ｙｕら（２００２）ＰＮＡＳ ９９：７９６８－７９７３を参照）。メイタンシノイドはまた、工程の方法に従って合成的にも調製され得る。
例示的なメイタンシノイド薬物部分としては、限定されないが、以下のような修飾芳香環を有するものが挙げられる：Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４２５６７４６号）（例えば、アンサミトシンＰ２の水素化リチウムアルミニウム還元によって調製される）；Ｃ－２０－ヒドロキシ（またはＣ－２０－デメチル）＋／－Ｃ－１９デクロロ（米国特許第４３６１６５０号および同第４３０７０１６号）（例えば、ストレプトマイセス属もしくはアクチノマイセス属を使用した脱メチル化またはＬＡＨを使用した脱塩素によって調製される）；およびＣ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋／－デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（例えば、塩化アシルを使用したアシル化によって調製される）、並びに芳香環の他の位置に修飾を有するもの。
代表的なメイタンシノイド薬物部分としては、Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４４２４２１９号）（例えば、メイタンシノールとＨ２ＳまたはＰ２Ｓ５との反応によって調製される）；Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４３３１５９８号）；Ｃ－１４－ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４４５０２５４号）（例えば、Ｎｏｃａｒｄｉａから調製される）；Ｃ－１５－ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４３６４８６６号）（例えば、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの変換によって調製される）；Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４３１３９４６号および４３１５９２９号）（例えば、Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｌｆｌｏｒａから単離される）；Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４３６２６６３号および同第４３２２３４８号）（例えば、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの脱メチル化によって調製される）；４，５－デオキシ（米国特許第４３７１５３３号）（例えば、メイタンシノールの三塩化チタン／ＬＡＨ還元によって調製される）。
メイタンシノイド化合物上の多くの位置は、結合位置として有用である。例えば、エステル結合が従来のカップリング技法を使用したヒドロキシル基との反応によって形成され得る。いくつかの実施形態において、この反応は、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ－１４位、ヒドロキシル基で修飾されたＣ－１５位、およびヒドロキシル基を有するＣ－２０位で生じ得る。いくつかの実施形態において、結合は、メイタンシノールまたはメイタンシノール類縁体のＣ－３位で形成される。
メイタンシノイド薬物部分には、以下の構造を有する者が含まれる：
波線は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカーに対するメイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の共有結合を示す。各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり得る。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、またはプロピルであってもよく、すなわち、ｍは１、２、または３である（米国特許第６３３４１０号；米国特許第５２０８０２０号；Ｃｈａｒｉら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１；Ｌｉｕら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３）。
メイタンシノイド薬物部分の全ての立体異性体は、本明細書で提供される方法で使用される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、すなわち、キラル炭素におけるＲ配置と Ｓ配置との任意の組合せ（米国特許第７２７６４９７号；米国特許第６９１３７４８号；米国特許第６４４１１６３号；米国特許第６３３４１０号（ＲＥ３９１５１）；米国特許第５２０８０２０号；Ｗｉｄｄｉｓｏｎら（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：４３９２－４４０８（これらは参照によりその全体が組み込まれる））について企図される。いくつかの実施形態において、メイタンシノイド薬物部分は、以下の立体化学：
を有する。
メイタンシノイド薬物部分の例示的な実施形態には、制限されないが、以下の構造を有するＤＭ１；ＤＭ３；およびＤＭ４が含まれ：
ここで、波線は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカー（Ｌ）に対する薬物の硫黄原子の共有結合を示す。
他の例示的なメイタンシノイド抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下の構造および略語を有する（式中、Ａｂは抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～約２０である。いくつかの実施形態において、ｐは１～１０、ｐは１～７、ｐは１～５、またはｐは１～４である）：
ＤＭ１がＢＭＰＥＯリンカーを介して抗体のチオール基に連結されている例示的な抗体－薬物抱合体は、以下の構造および省略形を有し：
式中、Ａｂは抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｎは、０、１または２であり、ｐは１～約２０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１～１０であり、ｐは、１～７であり、ｐは、１～５であり、またはｐは、１～４である。
メイタンシノイドを含有する免疫抱合体、その作製方法、およびそれらの治療的使用は、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号および第５，４１６，０６４号；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２Ａ１号；および欧州特許第０ ４２５ ２３５ Ｂ１号に開示されており、これらの開示は参照により本明細書に明確に組み込まれる）。ＬｉｕらＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３（１９９６）；およびＣｈａｒｉらＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）も参照。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体－メイタンシノイド抱合体は、抗体またはメイタンシノイド分子のいずれかの生物活性を著しく減弱させることなく、抗ＣＤ７９ｂ抗体をメイタンシノイド分子に化学的に連結させることによって調製され得る。例えば、米国特許第５，２０８，０２０号（その開示は参照により本明細書に明確に組み込まれる）を参照されたい。いくつかの実施形態において、１抗体分子当たり平均３～４個のメイタンシノイド分子が複合された抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、抗体の機能または可溶性に悪影響を与えることなく、標的細胞の細胞傷害性を増強することにおいて有効性を示している。いくつかの例において、毒素／抗体の１つの分子でさえも、ネイキッド抗ＣＤ７９ｂ抗体を使用するより細胞傷害性を増強することが予測される。
抗体－メイタンシノイド複合体を作製するための例示的な連結基としては、例えば、本明細書に記載されるものおよび米国特許第５２０８０２０号；欧州特許第０ ４２５ ２３５ Ｂ１号；ＣｈａｒｉらＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２Ａ１号；米国特許出願公開第２００５／０１６９９３Ａ１号に開示されるものが挙げられ、それらの開示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
（２）オーリスタチンおよびドラスタチン
薬物部分には、ドラスタチン、オーリスタチン、並びにそれらの類縁体および誘導体が含まれる（米国特許第５６３５４８３号、米国特許第５７８０５８８号、米国特許第５７６７２３７号、米国特許第６１２４４３１号）。オーリスタチンは、海生軟体動物化合物ドラスタチン－１０の誘導体である。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図するものではないが、ドラスタチンおよびオーリスタチンは、微小管動態、ＧＴＰ加水分解、並びに核分裂および細胞分裂に干渉し（Ｗｏｙｋｅら（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０－３５８４）、抗癌活性（米国特許第５６６３１４９号）および抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔら（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１－２９６５）を有することが示されている。ドラスタチン／オーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を通して抗体に結合し得る（国際公開第０２／０８８１７２号、Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２１（７）：７７８－７８４；Ｆｒａｎｃｉｓｃｏら（２００３）Ｂｌｏｏｄ１０２（４）：１４５８－１４６５）。
代表的なオーリスタチンの実施形態としては、その開示の全体が参照により明示的に組み込まれる、米国特許第７４９８２９８号および米国特許第７６５９２４１号に開示される、Ｎ末端連結されたモノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥおよびＤＦが挙げられ：
式中、ＤＥおよびＤＦの波線は、抗体または抗体－リンカー成分への共有結合部位を示し、独立して各位置において：
Ｒ２は、ＨおよびＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環およびＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環およびＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択される；
または、Ｒ４およびＲ５は一緒になって炭素環を形成し、式－（ＣＲａＲｂ）ｎ－を有し、式中、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキルおよびＣ３－Ｃ８炭素環から選択され、ｎは、２、３、４、５および６から選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環およびＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環およびＯ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）から選択され；
Ｒ９は、ＨおよびＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ１０は、アリールまたはＣ３－Ｃ８複素環から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３－Ｃ８複素環、－（Ｒ１３Ｏ）ｍ－Ｒ１４または－（Ｒ１３Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ１５）２から選択され；
ｍは１～１０００の範囲の整数であり；
Ｒ１３はＣ２－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１５は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１６）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１６は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり；
Ｒ１８は、－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－アリール、－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－（Ｃ３－Ｃ８複素環）および－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）から選択される；および
ｎは０～６の範囲の整数である。
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は独立してイソプロピルまたはｓｅｃ－ブチルであり、Ｒ５は－Ｈまたはメチルである。代表的な一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は各々、イソプロピルであり、Ｒ５は、－Ｈであり、Ｒ７は、ｓｅｃ－ブチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ６はそれぞれメチルであり、Ｒ９は－Ｈである。
さらに別の実施形態において、Ｒ８の各存在は－ＯＣＨ３である。
例示的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれイソプロピルであり、Ｒ２およびＲ６はそれぞれメチルであり、Ｒ５は－Ｈであり、Ｒ７はｓｅｃ－ブチルであり、Ｒ８は、それぞれの場合、－ＯＣＨ３であり、Ｒ９は－Ｈである。
一実施形態において、Ｚは、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
一実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
例示的な実施形態において、Ｒ１０は－フェニルである。
例示的な実施形態において、Ｚが－Ｏ－である場合、Ｒ１１は－Ｈ、メチルまたはｔ－ブチルである。
一実施形態において、Ｚが－ＮＨである場合、Ｒ１１は－ＣＨ（Ｒ１５）２であり、式中、Ｒ１５は－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ１６は－Ｃ１－Ｃ８アルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨである。
別の実施形態において、Ｚが－ＮＨである場合、Ｒ１１は－ＣＨ（Ｒ１５）２であり、式中、Ｒ１５は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈである。
式ＤＥの例示的なオーリスタチン実施形態はＭＭＡＥであり、波線は抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカー（Ｌ）への共有結合を示す：
式ＤＦの例示的なオーリスタチン実施形態はＭＭＡＦであり、波線は抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカー（Ｌ）への共有結合を示す：
他の代表的な実施形態としては、ペンタペプチドオーリスタチン薬物部分のＣ末端にフェニルアラニンカルボキシ修飾を有するモノメチルバリン化合物（国際公開第２００７／００８８４８号）およびペンタペプチドオーリスタチン薬物部分のＣ末端にフェニルアラニン側鎖修飾を有するモノメチルバリン化合物（国際公開第２００７／００８６０３号）が挙げられる。
ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦおよび様々なリンカー成分を含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の非限定的な例示的実施形態は、以下の構造および省略形を有する（「Ａｂ」は抗ＣＤ７９ｂ抗体であり；ｐは１～約８であり、「Ｖａｌ－Ｃｉｔ」はバリン－シトルリンジペプチドであり；「Ｓ」は硫黄原子である：
特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含み、ここで、ｐは、例えば、約１～約８であるか、約２～約７であるか、約３～約５であるか、約３～約４であるか、または約３．５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、例えば、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体であり、ここで、ｐは、例えば、約１～約８であるか、約２～約７であるか、約３～約５であるか、約３～約４であるか、またはまたは約３．５であり、抗ＣＤ７９抗体は配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、軽鎖は配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ＣＡＳ番号１３１３２０６－４２－６）である。ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１、ＩＮＮ番号９７１４を有し、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」または「ＲＧ７５９６」とも呼ばれ得る。
ＭＭＡＦおよび様々なリンカー成分を含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の非限定的な例示的実施形態は、Ａｂ－ＭＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦおよびＡｂ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦをさらに含む。タンパク質分解的に切断可能ではないリンカーによって抗体に結合したＭＭＡＦを有する免疫抱合体は、タンパク質分解的に切断可能なリンカーによって抗体に結合したＭＭＡＦを有する免疫抱合体に匹敵する活性を有することが示されている（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４－１２４）。いくつかのこのような実施形態において、薬物放出は、細胞における抗体分解によってもたらされると考えられる。
典型的には、ペプチドベースの薬物部分は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片間にペプチド結合を形成することによって調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、液相合成法により調製することができる（例えば、Ｅ．ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ．Ｌｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、第７６－１３６頁、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）。オーリスタチン／ドラスタチン薬物部分は、いくつかの実施形態において、米国特許第７４９８２９８号；米国特許第５６３５４８３号；米国特許第５７８０５８８号；Ｐｅｔｔｉｔら（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：５４６３－５４６５；Ｐｅｔｔｉｔら（１９９８）Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １３：２４３－２７７；Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．らＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，７１９－７２５；Ｐｅｔｔｉｔら（１９９６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ５：８５９－８６３；およびＤｏｒｏｎｉｎａ（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（７）：７７８－７８４の方法に従って調製し得る。
いくつかの実施形態において、ＭＭＡＥ等の式ＤＥのオーリスタチン／ドラスタチン薬物部分、およびＭＭＡＦ等の式ＤＦ、並びにＭＣ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、およびＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ等の薬物－リンカー中間体およびその誘導体は、米国特許第７４９８２９８号、Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４－１２４；ａｎｄ Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ２１：７７８－７８４に記載されている方法を使用して調製し、次いで、目的の抗体に抱合させてもよい。
（３）カリケアマイシン
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１つ以上のカリケアマイシン分子に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。カリケアマイシンファミリーの抗生物質、およびそれらの類似体は、ピコモル以下の濃度で二本鎖ＤＮＡ切断を生成することができる（Ｈｉｎｍａｎら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６－３３４２；Ｌｏｄｅら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５－２９２８）。カリケアマイシンは、細胞内作用部位を有するが、特定の例において、血漿膜を容易には横断しない。したがって、いくつかの実施形態において、抗体媒介性内部移行を通したこれらの剤の細胞取り込みによって、それらの細胞傷害性効果を大いに増強することができる。カリケアマイシン薬物部分を有する抗ＣＤ７９ｂ抗体免疫抱合体を調製する非限定的な例示的方法は、例えば米国特許第５７１２３７４号、米国特許第５７１４５８６号、米国特許第５７３９１１６号、および米国特許第５７６７２８５号に記載されている。
（４）他の薬物部分
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒら（２０００）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３－１５８１；Ｍａｎｄｌｅｒら（２０００）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：１０２５－１０２８；Ｍａｎｄｌｅｒら（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６－７９１）、ならびにジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンを含む。例えば、国際公開第９３／２１２３２号を参照されたい。
薬物部分はまた、核酸分解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼまたはＤＮＡエンドヌクレアーゼ）も含む。
特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、高放射性原子を含む。様々な放射性同位体が、放射性抱合抗体の製造に利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位元素が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体が検出に使用される場合、それは、シンチグラフィ研究用の放射性原子、例えばＴｃ９９もしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング用のスピンラベル（磁気共鳴イメージング、ＭＲＩとしても知られている）、例えばジルコニウム－８９、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガンもしくは鉄を含み得る。ジルコニウム－８９は、例えばＰＥＴ画像化のために、様々な金属キレート剤と錯体形成され、抗体に抱合され得る（国際公開第２０１１／０５６９８３号）。
放射性標識または他の標識は、既知の方法で抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体に組み込まれ得る。例えば、ペプチドは、例えば、１つ以上の水素の代わりに１つ以上のフッ素－１９原子を含む適切なアミノ酸前駆体を使用して生合成または化学合成され得る。いくつかの実施形態において、Ｔｃ９９、Ｉ１２３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８およびＩｎ１１１などの標識を、抗ＣＤ７９ｂ抗体中のシステイン残基を介して結合させることができる。いくつかの実施形態において、イットリウム－９０を、抗ＣＤ７９ｂ抗体のリジン残基を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ＩＯＤＯＧＥＮ法（Ｆｒａｋｅｒら（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８０：４９－５７を使用してヨウ素－１２３を組み込むことができる。「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ」（Ｃｈａｔａｌ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９８９）は、特定の他の方法を記載している。
一定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、プロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートした抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み得る。いくつかのこのような実施形態において、プロドラッグ活性化酵素は、プロドラッグ（例えば、ペプチジル化学療法剤、国際公開第８１／０１１４５号を参照のこと）を抗癌薬等の活性薬物に変換する。そのような免疫抱合体は、いくつかの実施形態において、抗体依存性酵素媒介プロドラッグ療法（「ＡＤＥＰＴ」）に有用である。抗ＣＤ７９ｂ抗体にコンジュゲートされ得る酵素としては、リン酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なアルカリホスファターゼ；硫酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なアリールスルファターゼ；無毒性５－フルオロシトシンを抗癌薬物、５－フルオロウラシルに変換するのに有用なシトシンデアミナーゼ；ペプチド含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ、およびカテプシン（例えば、カテプシンＢおよびＬ）等のプロテアーゼ；Ｄ－アミノ酸置換基を含有するプロドラッグを変換するのに有用なＤ－アラニルカルボキシペプチダーゼ；グリコシル化プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なβ－ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼ等の炭水化物切断酵素、β－ラクタムで誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するのに有用なβ－ラクタマーゼ、並びにアミン窒素において、フェノキシアセチル基またはフェニルアセチル基でそれぞれ誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するのに有用なペニシリンＶアミダーゼまたはペニシリンＧアミダーゼ等のペニシリンアミダーゼが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、酵素は、当該技術分野で周知の組換えＤＮＡ技術によって抗体に共有結合され得る。例えば、ＮｅｕｂｅｒｇｅｒらＮａｔｕｒｅ３１２：６０４－６０８（１９８４）を参照されたい。
Ｄ．薬物負荷
薬物負荷は、式Ｉの分子中の抗ＣＤ７９ｂ抗体当たりの薬物部分の平均数であるｐによって表される。薬物負荷は、抗体当たり１～２０個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１～２０の範囲の薬物部分と抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体の集合を含む。抱合反応からの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の調製物中の抗ＣＤ７９ｂ抗体あたりの薬物部分の平均数は、質量解析、ＥＬＩＳＡアッセイおよびＨＰＬＣ等の従来の手段によって特徴付けることができる。ｐに関する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の定量的分布も決定され得る。場合によっては、ｐが特定の値である同種の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、他の薬物負荷を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体から分離し、精製し、かつ特徴付けることは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動法等の手段によって達成され得る。
いくつかの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体について、ｐは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、上記の特定の例示的な実施形態のように、結合がシステインチオールである場合、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１個のみもしくは数個のシステインチオール基を有し得るか、または、１個のみもしくは数個の反応性が十分なチオール基を有し得、それによって、リンカーが結合され得る。特定の実施形態において、薬物負荷がより高くなると、例えば、ｐが５超になると、ある特定の抗ＣＤ７９ｂの凝集、不溶性、傷害性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の平均薬物負荷は、１～約８であるか、約２～約６であるか、約３～約５であるか、または約３～約４である。実際、特定の抗体－薬物抱合体では、１抗体当たりの薬物部分の最適な比率は、８未満であり得、約２～約５でもあり得ることが示されている（米国特許第７４９８２９８号）。特定の実施形態において、抗体あたりの薬物部分の最適な比は、約３～約４である。特定の実施形態において、抗体あたりの薬物部分の最適な比は、約３．５である。
特定の実施形態において、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、複合反応中に抗ＣＤ７９ｂ抗体に複合される。抗体は、以下に考察されるように、例えば、薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬と反応しないリジン残基を含有し得る。一般的に、抗体は、薬物部分に連結し得る多くの遊離および反応性システインチオール基を含有せず、実際、抗体におけるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在する。特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤により、部分または完全還元条件下で還元されて、反応性システインチオール基が生成され得る。特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リジンまたはシステイン等の反応性求核基を明らかにするために、変性条件に置かれる。
抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の負荷（薬物／抗体比）は、様々な方法で、例えば、以下によって制御することができる：（ｉ）抗体と比較してモル過剰の薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬を限定すること、（ｉｉ）抱合反応時間または温度を限定すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分または限定的還元条件。
２つ以上の求核基が薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬と反応する場合、得られた生成物は、抗ＣＤ７９ｂ抗体に結合した１つ以上の薬物部分の分布を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体化合物の混合物であることが理解されるべきである。１抗体当たりの平均数薬物は、抗体および薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されてもよい。個々の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体分子を、質量解析によって混合物中で同定し、ＨＰＬＣ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈら（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９－３０７；Ｈａｍｂｌｅｔｔら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．ら「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．ら「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照）。特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体が、電気泳動法またはクロマトグラフィーによって抱合混合物から単離され得る。
Ｅ．抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の調製方法
式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、限定されないが、例えば、（１）抗ＣＤ７９ｂ抗体の求核基と二価リンカー試薬との反応により共有結合を介してＡｂ－Ｌを形成し、続いて薬物部分Ｄと反応させること、および、（２）薬物部分の求核基を二価リンカー試薬と反応させ、共有結合を介してＤ－Ｌを形成し、続いて抗ＣＤ７９ｂ抗体の求核基と反応させること、を含む当業者に公知の有機化学反応、条件および試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る。後者の経路を介して式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を調製するための例示的な方法は、米国特許第７４９８２９８号に記載されており、これは、参照により本明細書中に明確に組み込まれる。
抗体上の求核基としては、（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えば、リジン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えば、システイン、および（ｉｖ）抗体がグリコシル化される糖ヒドロキシルまたはアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。アミン、チオール、およびヒドロキシル基は、求核性であり、（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、および酸ハロゲン化物、（ｉｉ）アルキルおよびベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミド、並びに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、およびマレイミド基を含むリンカー部分およびリンカー試薬上の求電子基と反応して共有結合を形成することができる。特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗ＣＤ７９ｂ抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体が完全にまたは部分的に還元されるように、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤での処理によってリンカー試薬との抱合に対して反応性にされ得る。したがって、各システイン架橋は、理論上、２つの反応性チオール求核試薬を形成するであろう。追加の求核基は、リジン残基の修飾によって、例えば、リジン残基と２－イミノチオラン（トラウト試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ））とを反応させて、アミンをチオールへと変換させることによって抗ＣＤ７９ｂ抗体中に導入することができる。反応性のチオール基もまた、１個、２個、３個、４個、またはそれ以上のシステイン残基を導入することによって（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含むバリアント抗体を調製することによって）抗ＣＤ７９ｂ抗体中に導入され得る。
本明細書中に記載される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体はまた、抗ＣＤ７９ｂ抗体上の求電子基（例えば、アルデヒド基またはケトンカルボニル基）と、リンカー試薬または薬物上の求核基との間の反応によって製造され得る。リンカー試薬上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸塩、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リンカー試薬または薬物上の求核置換基と反応することができる求電子部分を導入するように修飾される。別の実施形態において、グリコシル化抗ＣＤ７９ｂ抗体の糖を、例えば、過ヨウ素酸塩酸化試薬で酸化させて、リンカー試薬または薬物部分のアミン基と反応し得るアルデヒド基またはケトン基を形成してもよい。結果として生じるイミンシッフ塩基群は、安定した結合を形成し得るか、または、例えば、水素化ホウ素試薬によって還元されて、安定したアミン結合を形成し得る。一実施形態において、グリコシル化された抗ＣＤ７９ｂ抗体の炭水化物部分と、ガラクトースオキシダーゼまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかとを反応させると、抗ＣＤ７９ｂ抗体において、薬物上の適切な基と反応することができるカルボニル（アルデヒドおよびケトン）基がもたらされ得る（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）。他の実施形態において、Ｎ末端セリンまたはスレオニン残基を含有する抗ＣＤ７９ｂ抗体は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応し、それによって第１のアミノ酸の代わりにアルデヒドが産生され得る（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ＆Ｓｔｒｏｈ，（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：１３８－１４６；米国特許第５３６２８５２号）。このようなアルデヒドと、薬物部分またはリンカー求核剤とを反応させることができる。
薬物部分上の例示的な求核基には、（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、および酸ハロゲン化物、（ｉｉ）アルキルおよびベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミド、（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、およびマレイミド基を含むリンカー部分およびリンカー試薬上の求電子基と反応して共有結合を形成することができる、アミン、チオール、ヒドロキシル、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジド基が挙げられるがこれらに限定されない。
抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を調製するために使用することができる非限定的な例示的な架橋剤試薬は、本明細書中の「例示的なリンカー」と題するセクションに記載される。タンパク質性部分および化学的部分を含む２つの部分を連結するためにそのような架橋剤試薬を使用する方法は、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体および細胞傷害剤を含む融合タンパク質は、例えば組換え技術またはペプチド合成によって作製され得る。組換えＤＮＡ分子は、抗体をコードする領域と、抱合体の細胞傷害性部分とを、互いに隣接するか、または抱合体の所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって分離されて含んでよい。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、腫瘍の事前標的化（ｐｒｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）において利用するために「受容体」（ストレプトアビジン等）に抱合されてもよく、この場合、抗体－受容体抱合体が患者に投与され、続いて除去剤を使用して血液循環から非結合抱合体を除去し、次いで細胞傷害剤（例えば、薬物または放射性ヌクレオチド）に抱合されている「リガンド」（例えば、アビジン）が投与される。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体に関するさらなる詳細は、米国特許第８５４５８５０号および国際公開第２０１６／０４９２１４号に提供されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、Ｂｃｌ２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックス、およびリツキシマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
本明細書で提供される任意の処置方法に従ってびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスおよびリツキシマブを組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑも本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、Ｂｃｌ２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む、免疫抱合体が提供される。
いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
本明細書で提供される任意の処置方法に従って濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスおよびオビヌツズマブを組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑも本明細書で提供される。
ＶＩ．Ｂｃｌ－２阻害剤
本明細書中で提供される方法は、Ｂｃｌ－２阻害剤の投与を含む。Ｂｃｌ－２阻害剤を使用する処置方法は、米国特許出願公開第２０１２／０１２９８５３号に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本発明の組合せ療法は、Ｂｃｌ－２タンパク質を選択的に阻害するＢｃｌ－２阻害剤の投与を含む。例えば、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（任意に、ベネトクラックス、またはＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ－０１９９とも呼ばれる）である。
ベネトクラックスは、アポトーシスを調節する調節タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーのメンバーであるＢｃｌ－２の経口的に利用可能な強力かつ高度に選択的な阻害剤である。ベネトクラックスは、Ｂｃｌ－ＸＬに結合して応答を誘発するのに必要な濃度よりもはるかに低い濃度でＢｃｌ－２タンパク質に選択的に結合して応答を誘発する。したがって、ベネトクラックスが患者に投与される場合、阻害剤は、Ｂｃｌ－ＸＬよりもＢｃｌ－２を阻害する傾向がある。ベネトクラックスは、Ｂｃｌ－２に対する競合的結合親和性（Ｋｉ）が、Ｂｃｌ－ＸＬに対する結合親和性の少なくとも約５００倍、少なくとも約１０００倍、少なくとも約２０００倍、少なくとも約２５００倍、少なくとも約３０００倍、少なくとも約３５００倍、および少なくとも約４０００倍である傾向がある。したがって、低濃度（すなわち、ピコモル濃度）であっても、ベネトクラックスはＢｃｌ－２タンパク質に結合して阻害するであろう。
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラックス、またはＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ－０１９９）またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、本開示の併用療法は、治療有効量の４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラックス、またはＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ－０１９９）またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト患者に投与することを含む。ベネトクラックスは以下の構造を有する：
ベネトクラックス（またはＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ－０１９９）は、その親化合物形態（すなわち、遊離塩基として）、化合物の薬学的に許容され得る塩形態、または親化合物形態と薬学的に許容され得る塩形態との組合せで製剤化され得る。追加の適切な形態としては、ＡＢＴ－１９９の水和物または溶媒和形態が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＡＢＴ－１９９は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む医薬組成物への組み込みに適した結晶多形であり得る。
ＡＢＴ－１９９の塩および結晶形態は、米国特許出願公開第２０１２／０１５７４７０号に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。「薬学的に許容され得る塩」という語句は、本明細書で使用される場合、患者への投与に安全かつ有効であり、化合物の治療品質に悪影響を及ぼさないＡＢＴ－１９９の塩を意味する。
薬学的に許容され得る塩としては、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。ＡＢＴ－１９９の塩は、化合物の単離中または精製後に調製することができる。
酸付加塩は、ベネトクラックス（またはＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ－０１９９）と酸との反応から誘導されるものである。例えば、酢酸塩、酸性リン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、Ｐ－トルエンスルホネート、パモ酸塩（すなわち、ＡＢＴ－１９９の化合物の１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、サッカレート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むＡＢＴ－１９９の塩を本発明の組成物に使用することができる。アルミニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム等のカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩を含む、ＡＢＴ－１９９の反応から誘導されるものを含む塩基性付加塩も同様に使用することができる（薬学的に許容され得る塩に関する総説については、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅら、６６ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１－１９（１９７７）を参照のこと）。
タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーは、アポトーシス（プログラム細胞死）等の多くの発生および恒常性機能に対する調節効果を有するタンパク質の群である。Ｂｃｌ－２ファミリーは、Ｂｃｌ－ＸＬおよびＢｃｌ－ｗを含む他のタンパク質を含む。Ｂｃｌ－２阻害剤化合物は、Ｂｃｌ－ＸＬおよびＢｃｌ－ｗ等の他のＢｃｌ－２ファミリータンパク質と比較して、Ｂｃｌ－２に対してより高い結合親和性を示した（より低いＫｉ値によって証明される）。さらに、ＡＢＴ－１９９は、当技術分野で公知のいくつかのＢｃｌ－２阻害剤よりも強力なＢｃｌ－２阻害剤である。
様々なタンパク質に対する結合親和性は、生理学的プロセスまたは化合物（タンパク質等）を５０％阻害するのに必要な化合物の量を表すＫｉの値として測定される。その開示が、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２／０１２９８５３号を参照されたい。本明細書中で提供される方法で使用されるＢｃｌ－２阻害剤は、一般的に、Ｂｃｌ－２に対して、約１マイクロモル未満、約５００ナノモル未満、約４００ナノモル未満、約３００ナノモル未満、約２００ナノモル未満、約１００ナノモル未満、約５０ナノモル未満、約２５ナノモル未満、約１０ナノモル未満、約５ナノモル未満、約１ナノモル未満、約９００ピコモル未満、約８００ピコモル未満、約７００ピコモル未満、約６００ピコモル未満、約５００ピコモル未満、約４００ピコモル未満、約３００ピコモル未満、約２００ピコモル未満、または約１００ピコモル未満の結合親和性（Ｋｉ）を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法に従って使用するためのＢｃｌ－２阻害剤は、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）である。これに関して、Ｂｃｌ－２阻害剤は、Ｂｃｌ－２ファミリー内の特定のタンパク質（例えば、Ｂｃｌ－２）に選択的に結合するものである。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法に従って使用するための選択的Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックスである。いくつかの実施形態において、ベネトクラックスは、例えば上記のように、Ｂｃｌ－２ファミリー内の特定のタンパク質、例えばＢｃｌ－２に選択的に結合する。
ＶＩＩ．抗ＣＤ２０剤
ＣＤ２０抗原に対する抗ＣＤ２０抗体の結合特性および生物学的活性に依存して、２つのタイプの抗ＣＤ２０抗体（Ｉ型およびＩＩ型の抗ＣＤ２０抗体）が、ｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ １０３（２００４）２７３８－２７４３；およびＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ １０１（２００３）１０４５－１０５２によって区別され得る（表Ｍを参照）。
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、ＨＩ４７ ＩｇＧ３（ＥＣＡＣＣ、ハイブリドーマ）、２Ｃ６ ＩｇＧ１（国際公開第２００５／１０３０８１号に開示されている）、２Ｆ２ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号および国際公開第２００５／１０３０８１号に開示されている）および２Ｈ７ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０５６３１２号に開示されている）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する処置方法で使用される抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブ（参照抗体；Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例）は、ヒトＣＤ２０抗原に対するモノクローナル抗体を含有する遺伝子操作されたキメラヒトガンマ１マウス定常ドメインである。しかしながら、この抗体は糖鎖工学的に操作されておらず、脱フコシル化されておらず、したがって、少なくとも８５％のフコース量を有する。このキメラ抗体は、ヒトガンマ１定常ドメインを含み、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、１９９８年４月１７日に発行された米国特許第５，７３６，１３７号（Ａｎｄｅｒｓｅｎら）において「Ｃ２Ｂ８」という名称によって識別される。リツキシマブは、低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０陽性、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫が再発性または難治性である患者の処置に承認されている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ作用機序研究により、リツキシマブがヒト補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を示すことが示されている（Ｒｅｆｆ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ８３（２）（１９９４）４３５－４４５）。さらに、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を測定するアッセイにおいて活性を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される処置の方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、Ｋａｂａｔらにおけるナンバリングに従って、リツキシマブのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブのＶＨおよびＶＬを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブの重鎖および軽鎖を含む。本明細書で使用される場合、「リツキシマブ」という用語は、ＣＡＳ登録番号１７４７２２－３１－７を有する抗ＣＤ２０抗体を指す。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、フコシル化抗ＣＤ２０抗体である。
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体ＩｇＧ１（国際公開第２００５／０４４８５９号に開示されているようなキメラヒト化ＩｇＧ１抗体）、１１Ｂ８ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号に開示されているような）およびＡＴ８０ ＩｇＧ１が挙げられる。典型的には、ＩｇＧ１アイソタイプのＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、特徴的なＣＤＣ特性を示す。ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのＩ型抗体と比較してＣＤＣが減少している（ＩｇＧ１アイソタイプの場合）。いくつかの実施形態において、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体、例えば、ＧＡ１０１抗体は、増大した抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有する。いくつかの実施形態において、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体、より好ましくは国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号に記載されているような脱フコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるＧＡ１０１抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する以下の抗体のいずれか１つを指す：（１）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体；（２）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む抗体、（３）配列番号１３のアミノ酸配列および配列番号１４のアミノ酸配列を含む抗体；（４）オビヌツズマブとして公知の抗体、または（５）配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗体。一実施形態において、ＧＡ１０１抗体はＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体である。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、マウスモノクローナル抗ＣＤ２０抗体Ｂ－Ｌｙ１（マウス重鎖の可変領域（ＶＨ）：配列番号３；マウス軽鎖の可変領域（ＶＬ）：配列番号４－Ｐｏｐｐｅｍａ，Ｓおよび Ｖｉｓｓｅｒ，Ｌ．，Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ３（１９８７）１３１－１３９参照）から、ＩｇＧ１由来のヒト定常ドメインとのキメラ化およびその後のヒト化によって得られた、国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号に開示されているヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体を指す（国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号参照）。ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号に詳細に開示されている。
いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１５～１６および４０～５５（国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ２～Ｂ－ＨＨ９およびＢ－ＨＬ８～Ｂ－ＨＬ１７に対応する）の群から選択される重鎖の可変領域（ＶＨ）を有する。いくつかの実施形態において、可変ドメインは、配列番号１５、１６、４２、４４、４６、４８および５０（国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ２、ＢＨＨ－３、Ｂ－ＨＨ６、Ｂ－ＨＨ８、Ｂ－ＨＬ８、Ｂ－ＨＬ１１およびＢ－ＨＬ１３に対応する）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号５５（国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＫＶ１に対応する）の軽鎖の可変領域（ＶＬ）を有する。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号４２の重鎖の可変領域（ＶＨ）（国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ６に対応する）および配列番号５５の軽鎖の可変領域（ＶＬ）（国際公開第２００５／０４４８５９号および国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＫＶ１に対応する）を有する。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体はＩｇＧ１抗体である。そのようなフコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号、国際公開第２００４／０６５５４０号、国際公開第２００７／０３１８７５号、Ｕｍａｎａ，Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（１９９９）１７６－１８０および国際公開第９９／１５４３４２号に記載の手順に従って、Ｆｃ領域が糖鎖工学的に操作（ＧＥ）されている。いくつかの実施形態において、アフコシル化された、糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１は、Ｂ－ＨＨ６－Ｂ－ＫＶ１ ＧＥである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブ（推奨ＩＮＮ，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２，ｐ．４５３）である。本明細書で使用される場合、オビヌツズマブは、ＧＡ１０１またはＲＯ５０７２７５９と同義である。これは、商品名ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）で治療的使用のために市販されており、１０００ｍｇ／４０ｍＬ（２５ｍｇ／ｍＬ）単回投与バイアルとして提供されている。これは、以前の全てのバージョン（例えば、Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１，２０１１，ｐ．７５－７６）に置き換わり、以前はアフツズマブとして知られていた（推奨 ＩＮＮ，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２，２００９，ｐ．１７６；Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２，２００８，ｐ．１２４）。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、またはそのような抗体の抗原結合断片である。いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１７の３つの重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号１８の３つの軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態において、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、脱フコシル化された、糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１である。このような糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、Ｆｃ領域におけるグリコシル化のパターンが変化しており、好ましくはフコース残基のレベルが低下している。いくつかの実施形態において、フコースの量は、Ａｓｎ２９７におけるオリゴ糖の総量の約６０％以下である（一実施形態において、フコースの量は、約４０％～約６０％であり、別の実施形態において、フコースの量は、約５０％以下であり、さらに別の実施形態において、フコースの量は、約３０％以下である）。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域のオリゴ糖は二分される。これらの糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、増大したＡＤＣＣを有する。
「リツキシマブと比較した抗ＣＤ２０抗体のＲａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）上のＣＤ２０に対する結合能の比」は、実施例番号２に記載されるように、Ｒａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）を含むＦＡＣＳＡｒｒａｙ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）においてＣｙ５と抱合された抗ＣＤ２０抗体およびＣｙ５と抱合されたリツキシマブを使用して、直接免疫蛍光測定によって決定され（平均蛍光強度（ＭＦＩ）が測定され）、以下のように計算される。
ＭＦＩは平均蛍光強度である。本明細書で使用される「Ｃｙ５標識率」は、抗体１分子当たりのＣｙ５標識分子の数を意味する。
典型的には、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブと比較した第２の抗ＣＤ２０抗体のＲａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）上のＣＤ２０に対する結合能の比が０．３～０．６であり、一実施形態において０．３５～０．５５、さらに別の実施形態において０．４～０．５である。
「増加した抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する抗体」とは、当業者に公知の任意の適切な方法によって決定されるＡＤＣＣの増加を有する、本明細書でその用語が定義される抗体を意味する。
例示的な許容されるｉｎ ｖｉｔｒｏＡＤＣＣアッセイを以下に記載する：
１）アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する；
２）アッセイは、エフェクタ細胞として、無作為に選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する；
３）アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
ｉ）ＰＢＭＣを標準的な密度遠心分離手順を用いて単離し、５×１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ細胞培養培地に懸濁させる；
ｉｉ）標的細胞を標準的な組織培養法によって増殖させ、９０％より高い生存率で指数増殖期から回収し、ＲＰＭＩ細胞培養培地で洗浄し、１００マイクロキュリーの５１Ｃｒで標識し、細胞培養培地で２回洗浄し、１０５細胞／ｍｌの密度で細胞培養培地に再懸濁する；
ｉｉｉ）１００マイクロリットルの上記の最終標的細胞懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す。
ｉｖ）抗体を細胞培養培地中で４０００ｎｇ／ｍｌから０．０４ｎｇ／ｍｌに連続希釈し、得られた抗体溶液５０マイクロリットルを９６ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度を三連で試験する。
ｖ）最大放出（ＭＲ）対照として、標識された標的細胞を含有するプレート中の３つのさらなるウェルに、抗体溶液の代わりに（上記ｉｖ）、５０マイクロリットルの２％（ＶＮ）非イオン性界面活性剤（ノニデット、シグマ、セントルイス）水溶液を入れる。
ｖｉ）自然放出（ＳＲ）対照として、標識された標的細胞を含有するプレート中の３つのさらなるウェルに、抗体溶液の代わりに（上記ｉｖ）、５０マイクロリットルのＲＰＭＩ細胞培養培地を入れる。
ｖｉｉ）次いで、９６ウェルマイクロタイタープレートを５０×ｇで１分間遠心分離し、４°Ｃで１時間インキュベートする。
ｖｉｉｉ）５０マイクロリットルのＰＢＭＣ懸濁液（上記ｉ）を各ウェルに添加して、２５：１のエフェクタ：標的細胞比を得て、プレートを５％ＣＯ２雰囲気下のインキュベーター内に３７°Ｃで４時間置く。
ｉｘ）各ウェルから無細胞上清を回収し、実験的に放出された放射能（ＥＲ）をガンマカウンターを用いて定量する；
ｘ）特異的溶解のパーセンテージは、式（ＥＲ－ＭＲ）／（ＭＲ－ＳＲ）×１００に従って各抗体濃度について計算され、式中、ＥＲはその抗体濃度について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＭＲはＭＲ対照（上記Ｖ参照）について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＳＲはＳＲ対照（上記ｖｉ参照）について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）である。
４）「増加したＡＤＣＣ」は、上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、および／または上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの２分の１を達成するのに必要な抗体濃度の減少のいずれかと定義される。一実施形態において、ＡＤＣＣの増加は、比較抗体（増加したＡＤＣＣを欠く）が、ＧｎＴＩＩＩを過剰発現するように操作されたおよび／またはフコシルトランスフェラーゼ８（ＦＵＴ８）遺伝子（例えば、ＦＵＴ８ノックアウトのために操作されたものを含む）からの発現を減少させるように操作された宿主細胞によって産生されなかったことを除いて、当業者に公知の同じ標準的な産生、精製、製剤化および貯蔵方法を使用して、同じタイプの宿主細胞によって産生された同じ抗体によって媒介される、上記のアッセイで測定されるＡＤＣＣと比較したものである。
いくつかの実施形態において、「増加したＡＤＣＣ」は、例えば、抗体の突然変異および／または糖鎖工学によって得ることができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ＧｌｃＮＡｃによって二分される抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖を有するように糖鎖工学的に操作される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、タンパク質フコシル化が欠損している宿主細胞（例えば、Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞、またはアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）が欠失しているか、ＦＵＴ遺伝子発現がノックダウンされている細胞）において抗体を発現させることによって、Ｆｃ領域に付着した炭水化物上にフコースを欠くように糖鎖工学的に操作される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体配列は、そのＦｃ領域においてＡＤＣＣを増強するように操作されている。いくつかの実施形態において、そのような操作された抗ＣＤ２０抗体バリアントは、Ｆｃ領域の２９８，３３３および／または３３４の位置に１つ以上のアミノ酸置換を有するＦｃ領域を含む（残基のＥＵナンバリング）。
いくつかの実施形態において、「補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）」という用語は、補体の存在下での本発明による抗体によるヒト癌標的細胞の溶解を指す。ＣＤＣは、補体の存在下での本発明による抗－ＣＤ２０抗体によるＣＤ２０発現細胞の調製物の処理によって測定することができる。ＣＤＣは、抗体が４時間後に腫瘍細胞の２０％以上の溶解（細胞死）を１００ｎＭの濃度で誘導する場合に見出される。いくつかの実施形態において、アッセイは、５１ＣｒまたはＥｕで標識された腫瘍細胞を用いて行われ、放出された５１ＣｒまたはＥｕの測定が行われる。対照には、補体を含むが抗体を含まない腫瘍標的細胞のインキュベーションが含まれる。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体、例えばヒト抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、抗体断片、例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
いくつかの実施形態において抗ＣＤ２０抗体は、ＡＢＰ ７９８（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、Ｚｙｔｕｘ（ＡｒｙｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍｅｄ，Ｉｒａｎ）、ＡｃｅｌｌＢｉａ／Ｕｓｍａｌ（Ｂｉｏｃａｄ，Ｒｕｓｓｉａ）、ＢＩ ６９５５００（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｔｒｕｘｉｍａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、Ｂｌｉｔｚｉｍａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、Ｒｉｔｅｍｖｉａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、Ｒｉｔｕｚｅｎａ／ Ｔｕｘｅｌｌａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＣＴ－Ｐ１０（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（Ｄｒ Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａ）、Ｍａｂａｌｌ（Ｈｅｔｅｒｏ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｄｉａ）、ＭａｂＴａｓ（Ｉｎｔａｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａ）、ＪＨＬ１１０１（ＪＨＬ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｔａｉｗａｎ）、Ｎｏｖｅｘ（ＲＴＸＭ８３）（ｍＡｂｘｉｅｎｃｅ／Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｅｌｅａ，Ｓｐａｉｎ／Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）、ＭａｂｉｏｎＣＤ２０（Ｍａｂｉｏｎ，Ｐｏｌａｎｄ；Ｍｙｌａｎ，Ｉｎｄｉａ）、ＰＦ－０５２８０５８６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、Ｋｉｋｕｚｕｂａｍ（Ｐｒｏｂｉｏｍｅｄ，Ｍｅｘｉｃｏ）、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｚｅｎｏｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＲｉｔｕｘｉＲｅｌ（Ｒｅｌｉａｎｃｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｄｉａ）、ＳＡＩＴ１０１（Ｓａｍｓｕｎｇ ＢｉｏＬｏｇｉｃｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ／ Ｒｉｘｉｍｙｏ（ＧＰ２０１３）（Ｓａｎｄｏｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＬＸ０１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＬ０１１（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｓｒａｅｌ；Ｌｏｎｚａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＲｅｄｄｉｔｕｘ（ＴＲＰｈａｒｍａ，Ｔｕｒｋｅｙ）のいずれかである。
ＶＩＩＩ．抗体
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、下記に記載されるような特徴のいずれかを単独でまたは組み合わせて組み込んでよい。
Ａ．抗体親和性
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下または０．００１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有し、必要に応じて、１０－１３Ｍ以下であってもよい（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）。
一実施形態において、Ｋｄは、以下のアッセイにより説明されるように、目的とする抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いて行われる放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）参照）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）でブロックする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的とされるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。次いで、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを保証してもよい。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
他の実施形態において、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０の応答ユニット（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ第３．２版）を使用して、会合センサグラムおよび解離センサグラムを同時に適合することによって、算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として算出される。例えば、ＣｈｅｎらＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、判定することができる。
Ｂ．抗体断片
特定の実施形態において、本明細書中に提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、および以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、ＨｕｄｓｏｎらＮａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；および米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなったＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディおよびテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）にも記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部または軽鎖可変ドメインの全てまたは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号を参照）。
抗体断片は、限定されないが、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質分解による消化、および組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）またはファージ）による産生を含め、種々の技術によって作られてもよい。
Ｃ．キメラ抗体およびヒト化抗体
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１～６８５５（１９８４）に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来の可変領域）、およびヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施形態において、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性および親和性は保持するようにヒト化される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来する１つ以上の可変ドメインを含み、ＦＲ（またはその一部）はヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体はまた、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復するか、または向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。
ヒト化抗体およびそれらを作製する方法は、例えば、ＡｌｍａｇｒｏおよびＦｒａｎｓｓｏｎ、Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９～１６３３（２００８）でレビューされ、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３～３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９～１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、および同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉら、Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：２５～３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）グラフトの記載）、Ｐａｄｌａｎ、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９～４９８（１９９１）（「リサーフェシング」の記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：４３～６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」の記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：６１～６８（２００５）およびＫｌｉｍｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８３：２５２～２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングの「ガイド付き選択」アプローチの記載）にさらに記載されている。
ヒト化に使用することができるヒトフレームワーク領域としては、限定するものではないが、「ベストヒット（ｂｅｓｔ－ｆｉｔ）」法を使用して選択されるフレームワーク領域が挙げられる（例えば、ＳｉｍｓらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、ＣａｒｔｅｒらＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；およびＰｒｅｓｔａらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞性変異された）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、ＡｌｍａｇｒｏおよびＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）およびＲｏｓｏｋらＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）。
Ｄ．ヒト抗体
特定の実施形態において、本明細書中に提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋおよびｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）およびＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、免疫原を、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部分を含む。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載している米国特許第６０７５１８１号および米国特許第６１５０５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載している米国特許第５７７０４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７０４１８７０号および ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさら修飾され得る。
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫およびマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒら Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；およびＢｏｅｒｎｅｒら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、およびＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）およびＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージ提示ライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。次いで、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択する技法は以下に記載されている。
Ｅ．ライブラリ由来抗体
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、所望の１つ以上の活性を有する抗体に関するコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説されており、例えば、ｔｈｅ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；およびＬｅｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）にさらに記載されている。
特定のファージディスプレイ法では、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原およびまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、米国特許出願公開第２００５／０１１９４５５号、米国特許出願公開第２００５／０２６６０００号、米国特許出願公開第２００７／０１１７１２６号、米国特許出願公開第２００７／０１６０５９８号、米国特許出願公開第２００７／０２３７７６４号、米国特許出願公開第２００７／０２９２９３６号、および米国特許出願公開第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
Ｆ．多重特異性抗体
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は１つの抗原（例えば、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ２０）に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は１つの抗原（例えば、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ２０）に対するものであり、他方はＣＤ３に対するものである。例えば、米国特許第５，８２１，３３７号を参照されたい。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、単一抗原（例えば、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ２０）の２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、抗原（例えば、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ２０）を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第ＷＯ９３／０８８２９号、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）），を参照されたい）、および「ノブ・イントゥ・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されるものではない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４号Ａ１）；２つ以上の抗体または断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびＢｒｅｎｎａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；および一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；および例えば、ＴｕｔｔらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を有する設計された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号Ａ１を参照）。
本明細書の抗体または断片には、ＣＤ７９ｂおよび別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」もまた含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照）。
Ｇ．抗体バリアント
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）のアミノ酸配列バリアントが意図される。例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入および置換の任意の組み合わせは、最終構築物が、所望の特徴（例えば、抗原結合）を有する限り、最終構築物に到達するように行うことができる。
（ｉ）置換、挿入、および欠失バリアント
特定の実施形態において、１個以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、表Ｎにおいて、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表Ｎにおいて、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。目的の抗体中にアミノ酸置換を導入することができ、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについてスクリーニングする。

アミノ酸は共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般的に、さらなる研究のために選択される、得られたバリアントは、親抗体と比較して、ある特定の生物学的特性（例えば、増加した親和性、低減した免疫原性）における修飾（例えば、改善）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法等を使用して、簡便に作成されてもよい。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。このような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異が起こるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９～１９６（２００８）を参照）、および／またはＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）において行われてもよく、得られたバリアントＶＨまたはＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築およびそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異導入）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異導入またはモデリングを使用して、具体的に同定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３およびＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、このような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書で提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中になされてもよい。かかる変更は、ＨＶＲ「ホットスポット」またはＳＤＲ外であり得る。上に提供されるバリアントＶＨおよびＶＬ配列の特定の実施形態において、各ＨＶＲは、変化していないか、または１つ、２つもしくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
突然変異導入の標的となり得る抗体の残基または領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基または標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕ）が同定され、中性または負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、またはさらに、抗原－抗体複合体の結晶構造を使用して、抗体と抗原との間の接触点が特定される。このような接触残基および隣接残基は、置換の候補として標的にしても排除してもよい。バリアントを、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングしてもよい。
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドに及ぶアミノ末端融合および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型バリアントとしては、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端またはＣ末端の融合が挙げられる。
（ｉｉ）グリコシル化バリアント
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、その抗体がグリコシル化される程度を増大させるために、または低下させるために変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより好都合に達成され得る。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が変更され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、ＷｒｉｇｈｔらＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖は、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮａｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびにバイアンテナリーオリゴ糖構造の「ステム」のＧｌｃＮａｃに付着したフコースを含んでもよい。いくつかの実施形態において、本発明の抗体中のオリゴ糖の改変は、特定の改良された特性を有する抗体バリアントを作成するために行われてもよい。
一実施形態において、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％または２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量解析法によって測定する場合、Ａｓｎ２９７に付着した全ての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、および高マンノース構造）の合計と比較した、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体におけるマイナーな配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流または下流、すなわち、２９４～３００位の間に位置してもよい。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；ＯｋａｚａｋｉらＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－ＯｈｎｕｋｉらＢｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａら Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；および国際公開第２００４／０５６３１２号、Ａｄａｍｓら、特に実施例１１）、およびノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－ＯｈｎｕｋｉらＢｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；および国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。
さらに、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分された二分岐オリゴ糖を有する抗体バリアントが提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化および／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔら）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）；および米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌら）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；および国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
（ｉｉｉ）Ｆｃバリアント
特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）のＦｃ領域に導入され得、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
特定の実施形態において、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクタ機能を有することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクタ機能（補体およびＡＤＣＣ等）が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントを企図する。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、およびＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，ＩらＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照されたい）、およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，ＭらＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ、およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、例えばＣｌｙｎｅｓらＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号および国際公開第２００５／１００４０２号のＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行うことができる（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．らＢｌｏｏｄ１０１：１０４５－１０５２（２００３）；およびＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。
エフェクタ機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９において１つ以上の置換を含むものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃ変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７および３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が挙げられ、残基２６５および２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
ＦｃＲに対する結合が改善または減少したある特定の抗体バリアントが記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，およびＳｈｉｅｌｄｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい）。
特定の実施形態において、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態において、改変は、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、ＩｄｕｓｏｇｉｅらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、改変された（すなわち、改善されたまたは減少したのいずれか）Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）をもたらすＦｃ領域において行われる。
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期および新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（ＧｕｙｅｒらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基の１つ以上：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうち１つ以上における置換、例えばＦｃ領域残基４３４における置換を伴うもの（米国特許第７，３７１，８２６号明細書）が挙げられる。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、および国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
（ｉｖ）システイン操作抗体バリアント
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法で使用される抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されたシステイン操作抗体、例えば「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分またはリンカー－薬物部分等の他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫抱合体を作製するために使用され得る。特定の実施形態において、任意の１つ以上の下記の残基が、システインで置換されていてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。例えば、本明細書中に記載される方法において使用するための例示的なシステイン操作された抗ＣＤ７９ｂ抗体については、国際公開第２００９／０１２２６８号を参照されたい。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
（ｖ）抗体誘導体
特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法で使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、当該技術分野で公知であり容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般的に、誘導体化のために使用されるポリマーの数および／またはタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
他の実施形態において、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体および非保護性部位の抱合体が提供される。一実施形態において、非保護性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
Ｈ．組換え方法および組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組換え法および組成物を使用して生成されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／または抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードしていてもよい。さらなる実施形態において、そのような核酸を含む１以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態において、宿主細胞は、（例えば、形質転換された）以下を含む：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターと、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターとを含むベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはリンパ系細胞（例えばＹ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態において、抗体の作製方法が提供され、本方法は、上述される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意で、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。
抗体の組み換え産生に関しては、例えば、上述の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニングおよび／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。
抗体コードベクターのクローニングまたは発現のための好適な宿主細胞としては、本明細書に記載の原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化およびエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、米国特許第５，７８９，１９９号、および米国特許第５，８４０，５２３号を参照されたい。（大腸菌における抗体断片の発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）。発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、さらに精製されてもよい。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的または完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、およびＬｉら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。
また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。
植物細胞培養物も、宿主として利用し得る。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、および同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍら、，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７））に記載される２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカ緑猿腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；水牛ラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒら、，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；およびＹ０、ＮＳ０およびＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株のレビューについては、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）
Ｉ．アッセイ
本明細書で提供される処置方法で使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）は、当該技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性および／または生物学的活性について同定、スクリーニング、または特徴付けすることができる。
１つの態様では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ２０抗体）が、その抗原結合活性について、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣｏｒｅ（登録商標）、ＦＡＣＳまたはウエスタンブロット等の公知の方法によって試験される。
別の態様では、競合アッセイを使用して、標的抗原への結合について本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体を同定することができる。特定の実施形態において、かかる競合抗体は、本明細書に記載される抗体によって結合される、同じエピトープ（例えば、直線状または立体配座エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示の方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，」Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
例示的な競合アッセイでは、固定化された抗原は、抗原に結合する第１の標識抗体（例えば、本明細書に記載される任意の抗体）、および抗原への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在していてもよい。対照として、固定化された抗原を、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体の抗原への結合を許容する条件下でのインキュベーション後、過剰な非結合抗体を除去し、固定化された抗原に関連する標識の量を測定する。固定化された抗原に関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に減少している場合、それは、第２の抗体が抗原への結合について第１の抗体と競合していることを示す。ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
ＩＸ．医薬製剤
本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための本明細書に記載の任意の剤（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体およびＢｃｌ２阻害剤）の医薬製剤は、所望の純度を有するそのような剤を１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ編（１９８０））と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容され得る担体は一般的に、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤がさらに含まれる。ｒＨｕＰＨ２０を含む、特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一局面において、ｓＨＡＳＥＧＰを、１以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。
例示的な凍結乾燥抗体または免疫抱合体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体または免疫抱合体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号および国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤はヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。
本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症に必要に応じて２つ以上の活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。
有効成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封入されてもよく（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションに封入されてもよい。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）．に開示されている。
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体または免疫抱合体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜によりフィルタにかけることによって、容易に達成され得る。
抗ＣＤ７９免疫抱合体を含む医薬製剤に関するさらなる詳細は、国際公開第２００９／０９９７２８号に提供されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
Ｘ．キットおよび製品
他の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、本明細書に記載されるもの）および少なくとも１つのさらなる剤を含む製造品またはキットが提供される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）である。いくつかの実施形態において、製造品またはキットは、個体におけるＢ細胞増殖性障害（例えば、ＦＬ、Ｒ／Ｒ ＦＬ、ＤＬＢＣＬまたはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するために、またはその進行を遅延させるために、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、少なくとも１つのさらなる剤、例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）と併せて使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。当該技術分野で公知の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体および抗癌剤のいずれも、製造品またはキットに含まれ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中で、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、Ｂｃｌ２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書中で、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックス、およびリツキシマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
本明細書で提供される任意の方法に従ってびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスおよびリツキシマブを組み合わせて使用するための、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キットも本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書中で、本明細書で提供するいずれかの処置方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、Ｂｃｌ２阻害剤、および抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書中で、本明細書で提供する任意の処置方法に従って、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックス、およびオビヌツズマブを組み合わせて使用するための、
式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である］を含む免疫抱合体を含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態において、ｐは３～４、または２～５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
本明細書で提供される任意の処置方法に従って濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスおよびオビヌツズマブを組み合わせて使用するための、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キットも本明細書中で提供される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ ７９免疫抱合体、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）および抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）は、同一容器または別個の容器中にある。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、およびシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィン等）、または金属合金（ステンレス鋼もしくはハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態において、容器は、製剤を保持し、容器上のラベルまたは容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用上の指示を有する添付文書等の商業的視点および使用者の視点から望ましい他の材料をさら含み得る。いくつかの実施形態において、製品は、別の剤（例えば、化学療法剤および抗腫瘍薬）のうちの１つ以上をさらに含む。１つ以上の剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、およびシリンジが挙げられる。

本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに充分なものであるとみなされる。本明細書に示されて説明される修正に加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかになり、それらは添付の特許請求の範囲内のものである。本明細書で引用される全ての公報、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
以下は、本開示の方法および組成物の実施例である。先に提供した一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されてもよいことは理解される。
実施例１：再発性もしくは難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または再発性もしくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブまたはリツキシマブ）およびＢｃｌ－２阻害剤（ベネトクラックス）を組み合わせた抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ポラツズマブベドチン）。
本実施例は、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＦＬ）を有する患者におけるポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ）およびベネトクラックス（Ｖ）を組み合わせたオビヌツズマブ（Ｇ）、ならびに再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を有する患者におけるポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスを組み合わせたリツキシマブ（Ｒ）の安全性および有効性を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相試験を記載する。
Ｉ．試験目的
本試験の安全性目的は、試験処置の第１のサイクル中の用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率に基づいて、固定用量のオビヌツズマブを組み合わせて投与した場合のポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスの推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２ Ｄ）、および固定用量のポラツズマブベドチンを組み合わせて投与した場合のベネトクラックスのＲＰ２Ｄを決定することを含む。安全性目的はまた、試験処置投与中および投与後のＤＬＴを含む有害事象、ならびにバイタルサイン、ＥＣＧ、および臨床実験結果の変化の性質、頻度、重症度、およびタイミングに基づいて、Ｇ＋Ｐｏｌａ＋ＶおよびＲ＋Ｐｏｌａ＋Ｖの安全性および忍容性を評価することを含む。
応答は、悪性リンパ腫に対する改訂Ｌｕｇａｎｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ、以下、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準と称するを使用して、陽電子放射断層撮影法およびコンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンまたはＣＴスキャンのみに基づいて決定される。応答は、独立審査委員会（ＩＲＣ）および治験責任医師によって決定される。本試験の主要な有効性目的は、ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣによって決定される（改訂Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準による）、導入終了時（ＥＯＩ）のＣＲに基づいてＲ／Ｒ ＦＬ患者におけるＧ＋Ｐｏｌａ＋ＶおよびＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者におけるＲ＋Ｐｏｌａ＋Ｖの有効性を評価することであった。
本試験の二次的有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、Ｒ／Ｒ ＦＬの患者におけるＧ＋Ｐｏｌａ＋ＶおよびＧ＋Ｖによる維持処置およびＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者におけるＲ＋Ｐｏｌａ＋ＶおよびＲ＋Ｖによる地固め処置の有効性を評価することを含む：
● ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時のＣＲ
● ＣＴスキャンのみに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時のＣＲ
● ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時の客観的奏効（ＣＲまたはＰＲと定義）
● ＣＴスキャンのみに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時の客観的奏効（ＣＲまたはＰＲと定義）
● ＣＴスキャンのみに基づいて治験責任医師によって決定された、試験中のＣＲまたはＰＲの最良奏効。
この試験の探索的有効性目的には、以下のエンドポイントに基づいてＧ＋Ｐｏｌａ＋ＶおよびＲ＋Ｐｏｌａ＋Ｖの長期有効性を評価することが含まれる：
● ＥＯＩで陽性ＰＥＴスキャンを受けた患者について：ＦＬ患者におけるＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定された１２ヶ月でのＣＲ；ＤＬＢＣＬ患者におけるＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定された地固め終了時（ＥＯＣ）のＣＲ
● 治験責任医師によって決定される、試験処置の開始から疾患進行もしくは再発、または任意の原因による死亡の最初の発生までの時間と定義される無増悪生存
● 治験責任医師によって決定される、試験治療の開始から疾患の進行または再発を含む、任意の治療失敗、新しい抗リンパ腫療法の開始、または任意の原因による死亡のいずれか最初に起こるものまでの時間として定義される無事象生存
● ＣＲを達成した患者の中で、治験責任医師によって決定された、記録されたＣＲの最初の発生から再発までの時間、または任意の原因による死亡のいずれか最初に生じるものまでの時間として定義される、無病生存
● 試験処置の開始から任意の原因による死亡までの時間として定義される全生存。
本試験の探索目的には、トリプレットの組合せのバイオマーカープロファイル、薬物動態および免疫原性の特徴付けが含まれる。
本試験の薬物動態（ＰＫ）目的は、以下のエンドポイントに基づいて、組み合わせて投与した場合のオビヌツズマブ、リツキシマブ、ポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスのＰＫプロフィールを特徴付けることである。
● 特定の時点でのオビヌツズマブの観察された血清濃度
● 特定の時点でのリツキシマブの観察された血清濃度
● 特定の時点でのポラツズマブベドチンおよび関連する解析物（全抗体、抗体抱合モノメチルアウリスタチンＥおよび非抱合モノ－メチルアウリスタチン）の観察された血清および血漿濃度
● 特定の時点でのベネトクラックスの観察された血漿濃度。
この試験の免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、オビヌツズマブおよびポラツズマブベドチンに対する免疫応答を評価することである：
● ベースライン時のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の有病率と比較した、試験中のオビヌツズマブに対するＨＡＨＡの発生率
● ベースラインでの抗治療抗体（ＡＴＡ）の有病率と比較した、試験中のポラツズマブベドチンに対するＡＴＡの発生率。
この試験の探索的な免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ＨＡＨＡまたはＡＴＡと他のエンドポイントとの間の潜在的な関係を評価することであった：
● ＨＡＨＡまたはＡＴＡの状態と有効性、安全性、またはＰＫエンドポイントとの間の相関。
本試験の探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、試験処置に対する応答を予測する（すなわち、予測バイオマーカー）、より重篤な疾患状態への進行に関連する（すなわち、予後バイオマーカー）、試験処置に対する獲得耐性に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、試験処置活性の証拠を提供することができる、リンパ腫生物学または試験処置作用機序の知識および理解を高めることができる、または診断アッセイの改善に寄与することができる非遺伝性バイオマーカーを同定することであった：非遺伝性バイオマーカーと有効性、安全性、ＰＫ、または免疫原性エンドポイントとの間の相関。
ＩＩ．試験設計
この第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設非ランダム化試験では、Ｒ／Ｒ ＦＬ患者におけるオビヌツズマブ（Ｇ）＋ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ）＋ベネトクラックス（Ｖ）およびＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者のリツキシマブ（Ｒ）＋Ｐｏｌａ＋Ｖの安全性、有効性および薬物動態が評価された。
本試験には、初期用量漸増段階とそれに続く拡張段階が含まれ、その間、ポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスは推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）で投与される。患者は、オビヌツズマブまたはリツキシマブ、ポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスによる導入処置を受けた。導入終了時（ＥＯＩ）にＣＲ、ＰＲ、または安定疾患を達成したＦＬを有する患者は、オビヌツズマブおよびベネトクラックスによる導入後処置を受け、ＥＯＩでＣＲまたはＰＲを達成したＤＬＢＣＬを有する患者は、リツキシマブおよびベネトクラックスによる導入後処置を受ける。本試験の設計を図１Ａ～図１Ｂに示す。
Ａ．患者組み入れ基準
本試験は、以下の組み入れ基準を満たすＲ／Ｒ ＦＬまたはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者を登録した：
● ０、１または２の、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）性能ステータス。
● Ｇ＋Ｐｏｌａ＋Ｖ群について：抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含み、他のより適切な治療選択肢が存在しない少なくとも１つの事前の化学免疫療法レジメンによる処置後の再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）ＦＬ。
● Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｖ群について：治療選択肢のない抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む少なくとも１つの事前化学免疫療法レジメンによる処置後のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ。
● 組織学的に実証されたＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫。
● フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ａｖｉｄリンパ腫（すなわち、ＰＥＴ陽性リンパ腫）。
● 少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャンまたは磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］によるその最大寸法が１．５ｃｍ超）を有する。
● 代表的な腫瘍標本およびＦＬまたはＤＬＢＣＬの診断の遡及的な中央確認のための対応する病理報告の利用可能性。保管組織が利用できないかまたは許容できない場合、前処理コア、切除または切開腫瘍生検が必要である。患者が最新の利用可能な生検の時点から試験処置の開始までの間に抗リンパ腫処置を受けた場合、コア針生検が強く推奨された。
Ｂ．患者除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者をこの試験から除外した：
● 再発または進行時の公知のＣＤ２０陰性状態
● 事前の同種異系幹細胞移植（ＳＣＴ）
● サイクル１の１日目の前の１００日間以内の自己ＳＣＴの完了
● 以下に明記される従来の標準的または治験中の抗癌療法：
〇 サイクル１の１日目の前の１２週間以内の放射性免疫抱合体
〇 サイクル１の１日目の前の５半減期または４週間のいずれか長い方の期間内のモノクローナル抗体または抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）療法
〇 サイクル１の１日目の前の２週間以内の放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または標的小分子療法；
● サイクル１の１日前にグレード２以下（国立がん研究所有害事象共通用語規準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］、バージョン４．０による）に回復しなかった事前の治療からの臨床的に有意な毒性（脱毛症以外）
● グレード３ｂ ＦＬ
● 緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの転換の病歴。
● 現在のグレード１超の末梢性神経障害
● 中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫または軟膜浸潤。
● ２０ｍｇ／日を超えるプレドニゾンまたはそれに相当する全身コルチコステロイドによる処置
〇 非リンパ腫処置の理由によって、２０ｍｇ／日以上のコルチコステロイド、プレドニゾンまたは同等物を投与されていた患者は、サイクル１の１日目の前の少なくとも４週間は安定な用量であることが実証された。
〇 試験処置の開始前にリンパ腫症状の制御のためにコルチコステロイド処置が緊急に必要とされた場合、最大１００ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等物を最大５日間投与したが、全ての腫瘍評価はコルチコステロイド処置の開始前に完了した。
● ヒト化モノクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴
● マウス製品またはオビヌツズマブ、リツキシマブ、ポラツズマブベドチンもしくはベネトクラックス製剤の任意の成分に対する公知の感受性またはアレルギー
● 活性細菌、ウイルス、真菌、または他の感染
● ワーファリン処置の要件
● ベネトクラックスの初回投与前７日以内の以下の剤による処置：
〇 フルコナゾール、ケトコナゾール、およびクラリスロマイシン等の強力かつ中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤
〇 リファンピンおよびカルバマゼピン等の強力かつ中程度のＣＹＰ３Ａ導入物質
● ベネトクラックスの最初の投与前３日以内のグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビールオレンジ（セビールオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツの消費
● ウイルス性または他の肝炎、現在のアルコール依存症、もしくは硬変を含む、臨床的に顕著な肝疾患の病歴
● スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎全コア抗体（ＨｂｃＡｂ）またはＣ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ）について陽性
● ＨＩＶ陽性状態の既知の病歴
● 進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴
● サイクル１の１日目の前の２８日間以内の生ウイルスワクチンによるワクチン接種
● 重大な心血管疾患または肝疾患
● 基礎疾患に起因しない限り、不十分な腎機能または肝機能
● 以下のように定義される、不十分な血液学的機能（基礎リンパ腫に起因しない限り）：
〇 ヘモグロビン９ｇ／ｄＬ未満
〇 ＡＮＣ１．５×１０９／Ｌ未満
〇 血小板数７５×１０９／Ｌ未満。
● 以下の異常検査値のいずれか（基礎リンパ腫に起因しない限り）：
〇 ２４時間クレアチニンクリアランスまたは改訂Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式（ｅＣＣｒ；質量の代わりに理想体重［ＩＢＭ］を用いる）を使用した５０ ｍＬ／分未満の計算クレアチニンクリアランス：ｅＣＣＲ＝（（（１４０－年齢）・ＩＢＭ（ｋｇ）・［女性の場合は０．８５］）／（７２・血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））；または
〇 血清クレアチニンがμｍｏｌ／Ｌである場合：ｅＣＣＲ＝（（１４０－年齢）・ＩＢＭ（ｋｇ）・［男性の場合１．２３、女性の場合１．０４］）／（血清クレアチニン（μｍｏｌ／Ｌ））
〇 ２．５×ＵＬＮ超のＡＳＴおよびＡＬＴ
〇 １．５×ＵＬＮ超（またはギルバート症候群患者では３×ＵＬＮ超）の血清総ビリルビン。
〇 治療的抗凝固療法の非存在下での１．５×ＵＬＮ超のＩＮＲまたはＰＴ。
〇 ループス工業剤の非存在下での１．５×ＵＬＮ超のＰＴＴまたはａＰＴＴ。
Ｃ．試験処置
本試験の導入期および導入後期の試験処置レジメンの概要を図２Ａ～２Ｂに示す。
（ｉ）ＦＬ用量漸増期
ＦＬ用量漸増期の目的は、導入処置として一定用量のオビヌツズマブと組み合わせた場合の、ポラツズマブベドチンのＲＰ２ＤおよびベネトクラックスのＲＰ２Ｄを特定することであった。この用量漸増期にはＦＬ患者のみが含まれた。ＲＰ２Ｄは、ポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスについての最大耐用用量（ＭＴＤ）ならびにデータ全体に基づいていた。
用量漸増期に登録された全ての患者は、表１に示すように２１日間サイクルで投与される導入処置を受けた。

導入処置の完了後、患者は、ＥＯＩで応答が評価されるまで毎日のベネトクラックス処置（１ヶ月間）を継続した。ＥＯＩにおいてＣＲ、ＰＲまたは安定疾患を達成した患者は、オビヌツズマブおよびベネトクラックスによる維持処置を受けた。維持処置中、ベネトクラックスは、２００、４００、６００または８００ｍｇ ＰＯの用量で１日１回、８ヶ月間（１ヶ月目～８ヶ月目）投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇ ＩＶの用量で、２４ヶ月間、２ヶ月目に開始して隔月の１日目（すなわち、２ヶ月間ごと）（例えば、２ヶ月目、４ヶ月目、６ヶ月目、８ヶ月目等）に投与した。維持処置は、疾患進行または許容できない毒性まで最大２４ヶ月継続した。試験処置を同日に行った場合、ベネトクラックスをオビヌツズマブの前に投与した。１ヶ月を２８日とした。
図３Ａに示すように、ポラツズマブベドチンとベネトクラックスの両方を３＋３設計で漸増させ、コホートごとに３人以上の患者が各アームに登録された。オビヌツズマブの用量は、用量漸増期中、１０００ｍｇに固定したままであった。コホート１ａの開始用量は、ポラツズマブベドチンについては１．４ｍｇ／ｋｇ、ベネトクラックスについては２００ｍｇであった。ポラツズマブベドチンについては、２つの可能な用量レベルがあった：１．４ｍｇ／ｋｇまたは１．８ｍｇ／ｋｇ。ベネトクラックスについては、２００、４００、６００または８００ｍｇの４つの用量レベルがあった。各コホートの用量を表２に要約する。
観察期間は、サイクル１における用量制限毒性（ＤＬＴ）の評価に基づいた。最初の３人の評価可能な患者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、次の用量コホートを開始した。１人の患者でＤＬＴが観察された場合、６人以上の評価可能な患者がＤＬＴ観察ウィンドウを完了するか、または２回目のＤＬＴが発生するまで、その用量レベルで追加の患者を登録した。さらなるＤＬＴが報告されなかった場合、次の用量を評価することができた。ＭＴＤは、６名以上の患者のコホートにおける１／３未満の患者においてＤＬＴをもたらす最高用量として定義された。ＭＴＤに達した場合、これはＲＰ２Ｄとなる。任意のコホートにおいてもＭＴＤを超えなかった場合、投与された最高用量の組合せがＲＰ２Ｄとして確認され、６人以上の患者において検証されるであろう。
（ｉｉ）ＦＬ拡張期
拡張期は、ＦＬ患者において固定用量のオビヌツズマブと組み合わせた場合のそれぞれのＲＰ２Ｄでのポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスの安全性および有効性をさらに評価するように設計された。
拡張期に登録された全ての患者は、表３に示すように２１－日間サイクルで投与される導入処置を受けた。
導入処置の完了後、患者は、ＥＯＩで応答が評価されるまで毎日のベネトクラックス処置（１ヶ月間）を継続した。ＥＯＩでＣＲ、ＰＲまたは安定疾患を達成したＦＬ患者は、オビヌツズマブおよびベネトクラックスによる導入後処置（維持と呼ばれる）を受けた。導入後処置は、維持処置のために最大２４ヶ月間、疾患進行または許容できない毒性まで継続した。維持期に、ベネトクラックスがＲＰ２Ｄ（ｍｇ）ＰＯで１日１回８ヶ月間（１～８ヶ月目）投与され、オビヌツズマブが、１０００ｍｇ ＩＶの用量で、２ヶ月目から開始して２４ヶ月間隔月の１日目（すなわち、２ヶ月ごと）（例えば、２ヶ月目、４ヶ月目、６ヶ月目、８ヶ月目等）に投与された。試験処置を同日に行った場合、以下の順序で連続的に投与された：ベントクラックス、オビヌツズマブ。１ヶ月を２８日とした。
（ｉｉｉ）ＤＬＢＣＬ用量漸増期
ＤＬＢＣＬ用量漸増期の目的は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者における導入処置として、１．８ｍｇ／ｋｇのポラツズマブベドチンおよび３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを組み合わせた場合のベネトクラックスのＲＰ２Ｄを特定することである。
ＤＬＢＣＬ用量漸増期に登録された患者は、最大６回の２１日間サイクルで投与される導入処置を受ける。サイクル１～６では、ベネトクラックスは、１～２１日目に１日１回、４００、６００または８００ｍｇ ＰＯで投与され、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１日目にＩＶ投与され；およびポラツズマブベドチンは、１日目に１．８ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。試験処置が同日に行われる場合、以下の順序で連続的に投与される；ベネトクラックス、リツキシマブ、およびポラツズマブベドチン。
導入処置の完了後、患者は、ＥＯＩで応答が評価されるまで毎日のベネトクラックス処置（１ヶ月間）を継続する。ＥＯＩでＣＲまたはＰＲを達成する患者は、リツキシマブおよびベネトクラックスによる地固め処置を受ける。地固め処置は、疾患進行または許容できない毒性まで、最大８ヶ月継続する。試験処置を同日に行った場合、ベネトクラックスはリツキシマブの前に投与される。地固め処置中に、ベネトクラックスは、４００、６００または８００ｍｇ ＰＯの用量で１日１回、８ヶ月間（１ヶ月目～８ヶ月目）投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶの用量で、８ヶ月間、２ヶ月目に開始して隔月の１日目（すなわち、２ヶ月ごと）（例えば、２ヶ月目、４ヶ月目、６ヶ月目、および８ヶ月目等）に投与される。処置は、以下の順序で順次投与される：ベネトクラックス、続いてリツキシマブ。
標準的な３＋３用量漸増スキーマを使用した。リツキシマブおよびポラツズマブの用量レベルは、用量漸増期中は固定されたままであり、ベネトクラックスのみが用量漸増される。１．８ｍｇ／ｋｇのポラツズマブ用量用量漸増計画を図３Ｂに示す。
各コホートの試験処置用量を表４に示す。コホートＡの用量が安全で忍容性があると考えられる場合、コホートＢの登録により漸増を継続する。コホートＢの用量が安全で忍容性があると考えられる場合、コホートＣの登録により漸増を継続する。
用量漸増は以下のように行われる：最低３人の患者が各コホートに最初に登録される。各コホートの最初の３人の患者を連続して登録し、少なくとも４８時間間隔で投与した。最初の３人のＤＬＴ評価可能な患者のいずれもＤＬＴを経験しない場合、そのコホートにおける用量は安全かつ忍容可能であるとみなされ、漸増が継続する。最初の３人のＤＬＴ評価可能患者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、コホートは６人の患者に拡大される。最初の６人のＤＬＴ評価可能な患者にさらなるＤＬＴがない場合、そのコホートにおける用量は安全かつ忍容可能であるとみなされ、漸増が継続する。ＤＬＴが３３％以上の患者（例えば、ＤＬＴ評価可能な最大６人の患者の２人以上）で観察される場合、これが起こる用量の組合せは許容できないと考えられ、Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｖ処置の組合せにおいてベネトクラックスのＭＴＤを超える。任意のコホートにおいてＭＴＤを超える場合、患者の３３％未満（例えば、ＤＬＴ評価可能な６人中２人の患者）がＤＬＴを経験する最高用量の組合せが、組合せＭＴＤ（すなわち、Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｖ処理組合せにおけるＭＴＤベネトクラックス）と宣言される。ＭＴＤがいずれの用量レベルでも超えられなかった場合、本試験で投与された最高用量の組合せは、Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｖ処置の組合せにおけるポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスの最大投与用量であると宣言される。任意のコホートにおいてＭＴＤを超える場合、ベネトクラックス用量および／もしくはポラツズマブベドチン用量の段階的低下、ならびに／または処置スケジュール（例えば、１～１０日目のベネトクラックス処置）の調整が起こる。さらなる患者をＤＬＴの非存在下で所与のコホートに登録して、試験の拡張期における適切な用量レベルについてのさらなる安全性データを得る。
（ｉｖ）ＤＬＢＣＬ拡張期
拡張期は、ＤＬＢＣＬ患者において固定用量のリツキシマブおよびポラツズマブベドチンを組み合わせた場合のベネトクラックスの安全性および有効性をさらに評価するように設計される。
拡張期に登録された全ての患者は、以下のように２１日間サイクルで導入処置を受ける：ベネトクラックスは１日１回、サイクル１～６の１～２１日目にＲＰ２Ｄ（ｍｇ）ＰＯで投与され；リツキシマブは、サイクル１～６の１日目に３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶの用量で投与され；およびポラツズマブベドチンは、サイクル１～６の１日目に１．８ｍｇ／ｋｇ ＩＶの用量で投与される。試験処置が同日に行われる場合、以下の順序で連続的に投与された：ベネトクラックス、リツキシマブ、およびポラツズマブベドチン。
導入処置の完了後、患者は、ＥＯＩで応答が評価されるまで毎日のベネトクラックス処置（１ヶ月間）を継続する。ＥＯＩでＣＲまたはＰＲを達成するＤＬＢＣＬ患者は、リツキシマブおよびベネトクラックスによる導入後処置（地固めと呼ばれる）を受ける。地固め処置を以下のように８ヶ月間投与する：ベネトクラックスは、ＲＰ２Ｄ（ｍｇ）ＰＯで１日１回８ヶ月間（１～８ヶ月目）投与され、リツキシマブは３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶの用量で、８ヶ月間、２ヶ月目に開始して隔月の１日目（すなわち、２ヶ月ごと）（すなわち、２、４、６、および８ヶ月目）の１日目に投与される。導入後処置は、地固め処置のために最大８ヶ月間、疾患進行または許容できない毒性まで継続する。試験処置を同日に行った場合、ベネトクラックスはリツキシマブの前に投与される。
（ｖ）後処置および追跡調査
疾患の進行以外の理由で処置を完了するかまたは処置を中止する患者は、処置後の追跡期間中に３ヶ月ごとに評価を受け、それは、疾患の進行、新たな抗リンパ腫処置の開始、または試験の終了のいずれかが最初に起こるまで続けられる。疾患の進行を経験する患者を、試験の終了まで３ヶ月毎に、生存状態および新たな抗リンパ腫処置の開始について評価する。
（ｖｉ）試験薬物
オビヌツズマブは、１０００ｍｇのオビヌツズマブを含有する５０ｍＬガラスバイアル内の単回用量の滅菌液体製剤として供給される。
オビヌツズマブは、専用のラインを介してＩＶ注入として投与される。オビヌツズマブ注入を図４Ａ～図４Ｂに示すように投与される。嵩高いリンパ節症を有する患者については、注入をより長い期間にわたってゆっくり投与してもよく、または用量を分割して１日を超えて投与してもよい。オビヌツズマブの用量改変は許容されない。コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤および鎮痛薬／解熱薬による前投薬は、注入関連反応（ＩＲＲ）の発生率および重症度を低下させるために必要である。
リツキシマブは、１０ｍｇ／ｍＬのタンパク質の濃度で１０ｍＬ（１００ｍｇ）および５０ｍＬ（５００ｍｇ）の単回用量の薬学的グレードのガラスバイアルに包装して供給される。抗体は、ポリソルベート８０およびクエン酸ナトリウムを含有する塩化ナトリウム（ｐＨ６．５）溶液中の滅菌製品としてＩＶ注射用に製剤化される。体表面積（ＢＳＡ）は、スクリーニング時に計算され、患者の体重がスクリーニングから１０％を超えて増加または減少しない限り、試験全体を通してリツキシマブの用量を計算するために使用され、この場合、ＢＳＡは再計算され、その後の投与に使用される。肥満患者（肥満度指数３０ｋｇ／ｍ２として定義される）では、ＢＳＡキャップがなく、調整された体重ではない実際の体重が推奨される。肥満患者の経験的用量調整は、施設のガイドラインに従って実施され得る。患者がＩＲＲのリスクが高い場合（高腫瘍負荷、高末梢リンパ球数）、リツキシマブの注入を２日間にわたって分割し得る。リツキシマブ注入中に有害事象を経験する患者については、必要に応じて、翌日にリツキシマブの投与を継続し得る。リツキシマブの用量が２日間にわたって分割される場合、両方の注入は、前投薬および第１の注入速度で生じる。患者が著しい注入反応なしに試験処置の第１のサイクルに耐える場合、リツキシマブは急速注入として（６０～９０分にわたって）投与することができる。リツキシマブは、専用ラインを介して低速ＩＶ注入として投与される。リツキシマブの用量改変は許容されない。コルチコステロイド、鎮痛薬／解熱薬および抗ヒスタミン剤による前投薬は、ＩＲＲの発生率および重症度を低下させるために必要である。
リツキシマブの初回注入（サイクル１の１日目）は、５０ｍｇ／時の初期速度で開始する。注入関連反応または過敏反応が生じない場合、注入速度は３０分ごとに５０ｍｇ／時ごとに積算して最大４００ｍｇ／時まで増加する。反応が発生する場合、注入を停止または減速し、投薬および支持療法を投与する。反応が解消したら、速度を５０％低下させて注入を再開する（すなわち、反応が起こった時点で使用されている速度の５０％）。
その後のリツキシマブ注入は以下のように行われる：患者が事前の注入中に注入関連または過敏反応を経験した場合、１００ｍｇのプレドニゾン／プレドニゾロンまたは８０ｍｇのメチルプレドニゾロンまたは同等物を含む完全な前投薬が（さらなるＩＲＲが起こらなくなるまで）使用され、注入は５０ｍｇ／時の初期速度で開始し、最初の注入については指示に従う。患者が事前の注入に十分耐えられた場合（１００ｍｇ／時以上の最終注入速度の間にグレード２反応がないことによって定義される）、１００ｍｇ／時の速度で注入を開始する。反応が起こらない場合は、注入速度を３０分ごとに１００ｍｇ／時ごとに積算して最大４００ｍｇ／時まで増加させる。反応が発生する場合、注入を停止または減速し、投薬および支持療法を投与する。反応が解消したら、速度を５０％低下させて注入を再開する（すなわち、反応が起こった時点で使用されている速度の５０％）。
ポラツズマブベドチンは、滅菌された、白色からオフホワイトの、防腐剤を含まない凍結乾燥物として単回使用バイアルに供給される。スクリーニング（－２８日目～１日目）中に得られた患者の体重を、全ての処置サイクルの用量決定に使用する。所与の処置サイクルの１日目の前の９６時間以内の患者の体重がスクリーニング中に得られた体重の１０％超であった場合、新しい体重を使用して用量を計算した。用量調整をもたらした体重は、将来の用量調整のための新しい基準体重であｒｙ。滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）で再構成し、等張塩化ナトリウム溶液（０．９％ＮａＣｌ）を含有するＩＶバッグに希釈した後、患者特有の用量によって決定された最終ポラツズマブベドチン濃度で、０．２μｍまたは０．２２μｍイン－ラインフィルタを備えた専用の標準投与セットを使用してＩＶ注入によってポラツズマブベドチンが投与された。初期用量は、９０（±１０）分にわたって十分に水分補給されている患者に投与される。ポラツズマブベドチンを投与する前に、個々の患者に前投薬（例えば、５００～１０００ｍｇの経口アセトアミノフェンまたはパラセタモールおよび５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミン）を投与してもよい。コルチコステロイドの投与は、処置する医師の裁量で許可される。前投薬の非存在下での最初の注入でＩＲＲが観察される場合、前投薬が、その後の投与の前に投与される。注入に関連する症状を経験する患者に対して、ポラツズマブベドチン注入を減速または中断することができる。最初の投与後、発熱、寒気、低血圧、悪心または他の注入関連症候について患者を９０分間観察する。以前の注入が十分に忍容された場合、その後の用量のポラツズマブベドチンを注入後３０（±１０分）にわたって投与し、続いて３０分間の観察期間を設ける。神経毒性を除く任意の毒性について、ポラツズマブベドチンの用量減少はない。
ベントクラックスは、高密度ポリエチレンプラスチックボトル中に１００ｍｇ強度の経口フィルム錠剤として供給される。ベネトクラックスの用量は、開始用量に基づいて表５に示す用量減少工程に従って減少させることができる。
ベネトクラックスを投与される全ての患者は、Ｇ＋Ｐｏｌａ＋ＶとＲ＋Ｐｏｌａ＋Ｖの組合せ処置でベネトクラックスを開始する前に腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防を受ける。ＴＬＳのリスクが高いまたは腎機能障害を有するベネトクラックスを投与される患者は、サイクル１の１日目に入院する。患者は、ベネトクラックス錠剤を１日１回自身で経口投与する。ベネトクラックスの各用量は、朝食またはその日の対象の最初の食事の完了後約３０分以内に約２４０ｍＬの水で１日１回経口投与される。ベネトクラックスの十分な吸収を確実にするために、脂肪からの総カロリー含有量の約３０％を含む食事が推奨される。
（ｖｉｉ）前投薬
前投薬を表６に示すように投与する。

（ｖｉｉｉ）併用療法
経口避妊薬、ホルモン補充療法または他の維持療法を使用する患者は、使用を継続する。事前のビタミンＫ拮抗薬療法は、サイクル１の１日目の前に低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）で置き換えられる。造血成長因子は許容される。Ｇ－ＣＳＦは、米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）、ＥＯＲＴＣ、および欧州臨床腫瘍学会（ＥＳＭＯ）のガイドライン（Ｓｍｉｔｈら、２００６）に従って、好中球減少症の一次予防として治療の各サイクルで、またはグレード３～４の好中球減少症の場合に投与され得る。例えば、ウイルス、真菌、細菌またはニューモシスチス感染のための抗生物質による予防的治療が許容される。リンパ腫関連症状を制御するための試験処置を開始する前に、短期間（５日間以内）のステロイド（１日当たり最大１００ｍｇのプレドニゾンまたは等価物）を投与することが可能である。
（ｉｘ）重複毒性
オビヌツズマブまたはリツキシマブ、ポラツズマブベドチン、およびベネトクラックスの組合せ投与からの重複する毒性が、この臨床試験で予想され、試験を通して綿密に監視および管理される。
リツキシマブは、Ｒ／Ｒ ＦＬまたはＤＬＢＣＬを有する患者においてポラツズマブベドチンと安全に組み合わされた。グレード３または４の好中球減少症（２１％）は、この組合せに関連する最も重要な血液学的有害事象であると思われた。
Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者の処置のための単独療法として投与した場合、オビヌツズマブは、グレード３～４の好中球減少症の５％の発生率と関連していた。オビヌツズマブは、リツキシマブ単独療法よりも高い好中球減少症の発生率を有するため、好中球減少症の発生率が増加するリスクがある。
ベネトクラックスはまた、好中球減少症を含む血液学的有害事象に関連している。したがって、オビヌツズマブまたはリツキシマブ、ポラツズマブベドチン、およびベネトクラックスの組合せは、重複する血液学的毒性を有すると予想され、綿密に監視される。
オビヌツズマブまたはリツキシマブまたはベネトクラックスによる処置のためのＴＬＳの特定されたリスク、およびポラツズマブベドチンについての理論上のリスクが存在し、これは、これらの剤が多数の腫瘍細胞の急速な破壊をもたらし得るためである。したがって、ＴＬＳに関して重複する毒性を排除することはできない。
ＩＩＩ．治験の評価
Ａ．患者特性
病歴には、臨床的に重要な疾患、外科手術、生殖状態、喫煙歴、ならびにアルコールおよび薬物乱用が含まれる。さらに、試験処置の開始前７日以内に患者によって使用された全ての薬物（例えば、処方薬、市販薬－、ワクチン、ハーブ療法またはホメオパシー療法、栄養補助食品）を記録する。人口統計データには、年齢、性別、および自己報告の人種／民族性が含まれる。病歴、診断、および予後指標に対する以下の臨床パラメータをスクリーニング時に記録する。初期診断日；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス；Ｂ症状（３８℃を超える原因不明の発熱、寝汗、６ヶ月にわたる体重の１０％を超える原因不明の体重減少）；ＡｎＡｒｂｏｒステージ分類；ＦＬを有する患者についｈてあ、濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）およびＦＬＩＰＩ２；ＤＬＢＣＬを有する患者については、ＩＰＩ；抗リンパ腫処置の以前のラインおよび事前治療に対する応答、事前治療の開始日に関連する疾患進行の日付、および事前治療の最後の投与の日付。完全な身体検査を行い、バイタルサインを評価する。心電図を行う。複数の取得スキャン／心エコーを行う。
Ｂ．腫瘍応答評価
全ての評価可能または測定可能な疾患をスクリーニング時に記録し、続く各腫瘍評価時に再評価する。応答は、スクリーニング時に骨髄浸潤を有する患者の骨髄検査の結果を考慮して、身体検査ならびにＬｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用するＰＥＴおよびＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって評価される。
本試験において、ＰＥＴ－ＣＴ－ベースのＣＲのＬｕｇａｎｏ ２０１４基準は、スクリーニング時に骨髄浸潤を有する患者に対して形態によって正常な骨髄を必要とするようにわずかに改変されている。形態によって確定されない場合、免疫組織化学は陰性であるべきである。さらに、ＰＥＴ－ＣＴに基づく部分奏効（ＰＲ）の指定は、ＰＲに対するＰＥＴ－ＣＴに基づく奏効基準に加えて、ＣＲまたはＰＲに対するＣＴに基づく奏効基準が満たされることを必要とする。改訂Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準（Ｃｈｅｓｏｎら、２０１４）を表７に示す。

Ｃ．放射線評価
ＰＥＴスキャンは、頭蓋骨の基部から大腿中央領域を含む。全身ＰＥＴスキャンは、臨床的に適切な場合に実施される。経口およびＩＶ造影剤を用いたＣＴには、胸部、腹部、および骨盤スキャンが含まれる。臨床的に適応がある場合（すなわち、身体検査時の疾患の根拠）、頸部のＣＴスキャンが含まれ、ベースラインで疾患の関与がある場合、試験全体を通して繰り返される。造影剤が医学的に禁忌である場合（例えば、造影剤アレルギーまたは腎クリアランス障害を有する患者）、胸部、腹部および骨盤（臨床的に示される場合、および頸部）のＭＲＩスキャンおよび胸部の非造影ＣＴスキャンが実施される。ＭＲＩスキャンを得ることができない場合、造影剤なしのＣＴスキャンは、試験処置期間中に標的病変の一貫した正確な測定を可能にする限り許容される。異なる時点（予定外の評価を含む）にわたって一貫性を確保するために、全ての応答評価に同じ放射線評価モダリティが使用される。放射線学的評価を含む完全な腫瘍評価を、疾患の進行または再発が疑われるときはいつでも行う。
Ｄ．骨髄評価
骨髄検査は、全ての患者におけるステージ分類目的のためのスクリーニングにおいて必要とされ、サイクル１の１日目の前の約３ヶ月以内に行われる。骨髄浸潤がスクリーニング時に存在する場合、骨髄生検が、ＣＲを達成した可能性がある全ての患者についてのＥＯＩ応答評価時に必要とされる。ＰＲおよび継続的な骨髄浸潤を有する患者では、その後の時点でＣＲを確認するために、その後の骨髄検査が必要とされ得る。
Ｅ．バイオマーカー評価
探索的バイオマーカーは、限定されないが、表８に列挙されたバイオマーカーである。

腫瘍生物学に関連するバイオマーカーの探索的解析および処置作用機序の研究を行う。解析は、ＩＲＣ評価結果および治験責任医師評価結果の両方に関して、各組織学的サブタイプに対する候補バイオマーカーの予後および／または予測値を評価する。具体的には、候補バイオマーカーとＰＥＴ－ＣＴ－定義のＣＲ率およびＯＲ率との間の関連性、ならびに潜在的な他の有効性および安全性の尺度を調査して、潜在的な予後または予測値を評価する。
Ｆ．安全性評価
有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（ｖ ４．０）の有害事象重症度等級スケールに従って評価される。特に興味深い有害事象としては、Ｈｙの法則によって定義されるように、ビリルビン上昇または臨床的黄疸のいずれかと組み合わされたＡＬＴまたはＡＳＴ上昇を含む潜在的な薬物誘発性肝損傷の症例；任意のグレードの腫瘍溶解症候群；グレード４の血小板減少症；グレード３以上の感染；および第２の悪性腫瘍が含まれる。追加の解析が行われる選択された有害事象としては、血小板減少症、Ｂ型肝炎再活性化、心臓事象、腫瘍溶解症候群、注入関連反応、全感染、ＰＭＬ、好中球減少症、末梢神経障害、および胃腸穿孔が挙げられる。総ビリルビンが２×ＵＬＮ超である（そのうちの３５％以上が直接ビリルビンである）と組み合わせた、３×ベースライン値超の処置下で発現したＡＬＴまたはＡＳＴ、または臨床的黄疸と組み合わせた、３×ベースライン値超の処置下で発現したＡＬＴまたはＡＳＴについての任意の知見が有害事象とみなされる。
本試験において、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、処置の第１のサイクル中に発生し、疾患進行または他の明確に特定された原因に起因しない試験処置に関連するとして治験責任医師によって評価される以下の事象のいずれか１つとして定義された：
● 次の処置サイクルの開始に１４日超の遅延をもたらす任意のグレードの有害事象
● 任意のグレード３または４の非血液学的有害事象、ただし、以下の例外がある：
〇 グレード３または４の注入関連反応（ＩＲＲ）
〇 ７２時間以内に治療に応答するグレード３の下痢
〇 前投薬の非存在下で起こり、７２時間以内に適切な治療に応答するグレード３の悪心または嘔吐
〇 ７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の疲労
〇 ７日以内に回復する臨床的腫瘍崩壊症候群（すなわち、１．５×正常値の上限［ＵＬＮ］以上のクレアチニンおよび／または腎機能障害、心不整脈、発作、または突然死）の症状を伴わないグレード３の臨床的腫瘍崩壊症候群
〇 無症候性であり、治験責任医師によって臨床的に有意でないと考えられるグレード３の検査異常
〇 ＡＬＴまたはＡＳＴのグレード３の上昇、ただし以下の基準を満たす：
● ＡＬＴまたはＡＳＴレベルが８×ＵＬＮ以下である。
● ＡＬＴまたはＡＳＴの上昇は、７日以内にグレード２未満（５×ＵＬＮ未満）に回復する。
● 総ビリルビンおよび直接ビリルビンならびに肝合成機能の他の検査パラメータ（例えば、プロトロンビン時間）は正常である。
● 肝損傷の臨床徴候または症状はない。
● 胆汁うっ滞もしくは黄疸の所見または肝機能障害の徴候がなく、他の寄与因子（例えば、転移性疾患の悪化または既知の肝毒性作用物質への同時曝露または実証された感染性病因の悪化）が存在しない、ベースラインの３倍を超える肝トランスアミナーゼの増加およびＵＬＮの２倍を超える直接ビリルビンの増加は、薬物誘発性肝損傷の可能性を示唆しており（Ｈｙの法則による）、ＤＬＴとみなされるであろう。
● 肝転移の結果としてベースラインでグレード１のＡＬＴまたはＡＳＴ上昇を有する患者では、ベースラインの３倍以上が＞７日持続するグレード３以上の上昇のみがＤＬＴとみなされるであろう。
● 以下の基準のいずれかを満たす血液学的有害事象：
〇 ３８℃超の持続発熱（５日超持続）または実証された感染の存在下におけるグレード３または４の好中球減少症
〇 ７日超、持続するグレード４の好中球減少症
〇 重大な出血をもたらすグレード３または４の血小板減少症
〇 ７日超、持続するグレード４の血小板減少症
臨床的に関連し、試験処置に関連すると考えられる第１のサイクル中に起こる他の毒性もまたＤＬＴと考えられ得る。
Ｇ．統計解析
用量漸増期からのデータをコホートによって要約する（割り当てられた用量レベル）。拡張期からのデータを組織学的サブタイプ（すなわち、ＦＬまたはＤＬＢＣＬ）によって要約する。
各試験処置の用量数、処置サイクル、投与した平均用量、および相対用量強度は、記述統計学（平均、標準偏差、中央値、および範囲）を使用して要約される。
主要な安全性および有効性の集団には、組合せの任意の成分の少なくとも１つの用量を受ける患者が含まれる。
処置企図集団には、試験に登録された全ての患者が含まれる。
年齢、性別、人種および悪性腫瘍の持続期間等の人口統計学的およびベースライン特性を、連続変数についての記述統計（平均、標準偏差、中央値、および範囲）ならびにカテゴリ変数についての頻度およびパーセント比率を使用して要約する。
安全性解析には、全ての処置患者（すなわち、任意の量の試験処置を受けた患者）が含まれる。用量漸増期の患者をコホートおよび組織型によって要約し、拡張期の患者を組織型（ＦＬまたはＤＬＢＣＬ）によって要約する。安全性は、有害事象の要約および臨床検査の試験結果のベースラインからの変化、ＥＣＧ所見のシフトテーブル、およびバイタルサインを通して評価される。最初の試験処置の時または後に発生する全ての有害事象を、マッピングされた用語、適切な類義語レベル、およびＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、ｖ４．０グレードによって要約する。全ての重篤な有害事象、特別な関心のある有害事象、および選択された有害事象を要約する。処置期間中および処置後の追跡調査中に報告された死亡を要約する。関連する臨床検査の結果を経時的に解析し、グレード３および４の値を特定する。
Ｈ．有効性評価
一次および二次有効性解析は、拡張期に登録された患者の一次有効性集団および処置企図集団を含み、患者は組織学的サブタイプに従ってグループ化され、処置群によって実施される。さらに、用量漸増期中にＲＰ２Ｄでポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスを投与されたＦＬおよびＤＬＢＣＬの患者を、同じ用量レベルで拡大期で処置された患者を用いた組織学による解析のためにプールする。応答は、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して、ＰＥＴ－ＣＴスキャンまたはＣＴスキャンのみに基づいて決定される。
有効性の主要評価項目は、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４によるＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣによって決定される、ＥＯＩでＣＲを達成した患者の割合である。ポイント推定値が、対応する９０％のクロッパー・ピアソンの正確なＣＩと共に提示される。ベースライン後の腫瘍評価のない患者は、非応答者とみなされる。
二次的有効性解析は、以下のエンドポイントのそれぞれを達成する患者の割合の推定を含む：
● ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時のＣＲ
● ＣＴスキャンのみに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時のＣＲ
● ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時の客観的奏効（ＣＲまたはＰＲと定義）
● ＣＴスキャンのみに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定されたＥＯＩ時の客観的奏効（ＣＲまたはＰＲと定義）
● ＣＴスキャンのみに基づいて治験責任医師によって決定された、試験中のＣＲまたはＰＲの最良奏効。
ポイント推定値が、対応する両側９０％のクロッパー・ピアソンの正確なＣＩと共に提示される。ベースライン後の腫瘍評価のない患者は、非応答者とみなされる。
探索的的有効性解析は、以下のエンドポイントのそれぞれを達成する患者の割合の推定を含む：
● ＥＯＩで陽性ＰＥＴスキャンを受けた患者について：
〇 ＦＬ患者において、ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定された１２ヶ月でのＣＲ
〇 ＤＬＢＣＬ患者において、ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣおよび治験責任医師によって決定された地固め期終了時のＣＲ（ＥＯＣ）。
ポイント推定値は、対応する両側９０％のクロッパー・ピアソンの正確なＣＩと共に提示される。ベースライン後の腫瘍評価のない患者は、非応答者とみなされる。
探索的有効性解析を以下のエンドポイントで行う：無増悪生存（ＰＦＳ）、無事象生存（ＥＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）および全生存（ＯＳ）。ＰＦＳ、ＥＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳを、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法（Ｋａｐｌａｎ ａｎｄ Ｍｅｉｅｒ、１９５８年）を用いて記述的に要約する。ＰＦＳ、ＥＦＳおよびＤＦＳ解析については、関心のある事象のない患者のデータを最後の腫瘍評価の日付で打ち切りする。ベースライン後の腫瘍評価のない患者については、試験処置の開始日に１を足した日にデータを打ち切りする。ＯＳ解析のために、死亡していない患者のデータは、患者が最後に生存していることが分かった日に打ち切りされる。中央値に達する場合、対応する推定中央値が、ＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒおよびＣｒｏｗｌｅｙの方法（１９８２）を使用した９５％ ＣＩと共に提供される。さらに、６ヶ月、９ヶ月、１年、および２年で無事象である患者の割合のランドマーク推定値が、標準誤差に対するＧｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して９５％の漸近ＣＩと共に提供される。
Ｉ．薬物動態評価
解析のための薬物動態（ＰＫ）集団は、少なくとも１つの解析物について投与後に少なくとも１つの評価可能なＰＫ試料を有する全ての患者を含む。オビヌツズマブ、リツキシマブ、ポラツズマブベドチンおよび関連する解析物ならびにベネトクラックスの血清または血漿濃度を集計し、適切なグループ分け後に経時的にプロットする。濃度データの要約統計は、適切なグループ化の後、各解析物の予定サンプリング時間ごとに計算される。複数回投与後の患者間の変動性および薬物蓄積を適宜評価する。区画、非区画、および／または集団アプローチが適切であると考えられる。ＰＫ変動性と薬力学的、有効性および安全性エンドポイントとの間の潜在的な相関関係を、探索的グラフ解析およびＰＫ－薬力学的モデリングによって調査する。
Ｊ．免疫原性
免疫原性解析には、少なくとも１つの投与前および投与後のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）または抗治療抗体（ＡＴＡ）評価を受けた患者が含まれ、患者は組織学に従ってグループ分けされる。処置期間および経過観察期間の両方の間のＨＡＨＡまたはＡＴＡ陽性患者およびＨＡＨＡまたはＡＴＡ陰性患者の数および割合を組織学群によって要約する。患者は、ベースラインでＨＡＨＡまたはＡＴＡ－陰性であるが、試験薬物投与後にＨＡＨＡまたはＡＴＡ応答を発症する場合（治療導入性ＨＡＨＡまたはＡＴＡ応答）、または患者がベースラインでＨＡＨＡまたはＡＴＡ陽性であり、ベースライン後の１つ以上の試料の力価がベースライン試料の力価より少なくとも４倍大きい（すなわち、０．６０力価単位以上）場合（処置増強ＨＡＨＡまたはＡＴＡ応答）、ＨＡＨＡまたはＡＴＡ陽性であるとみなされる。患者は、ベースラインでＨＡＨＡまたはＡＴＡ陰性であり、全てのベースライン後の試料が陰性である場合、またはベースラインでＨＡＨＡまたはＡＴＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価より少なくとも４倍大きい力価を有するベースライン後の試料がない場合（処置無影響）、ＡＴＡ陰性であるとみなされる。ＨＡＨＡまたはＡＴＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、およびバイオマーカーエンドポイントとの関係は、サブグループ解析によって記述的に解析および報告される。
Ｋ．毒性
（ｉ）導入中の毒性
血液学的毒性を好中球減少症、貧血または血小板減少症と定義する。リンパ球減少症は、血液学的毒性ではなく、治療の結果であると考えられる。表９は、サイクル１の８および１５日目を除いて、導入処置中に生じる血液学的毒性の管理のためのガイドラインを提供する。表１０は、患者がオビヌツズマブのみによる処置を受ける場合のサイクル１の８および１５日目に生じた血液学的毒性の管理のためのガイドラインを提供する。
表１１は、導入処置中に生じた非血液学的毒性の管理のためのガイドラインを提供する。

（ｉｉ）地固め中または維持処置中の毒性
表１２は、地固め中または維持処置中に生じる毒性の管理のためのガイドラインを提供する。
Ｌ．アナフィラキシー
試験処置注入中にアナフィラキシー反応が疑われる場合、以下の手順を行う：
● 試験処置の注入を停止する
● 試験処置の全身吸収を遅延させるために、注射部位の近位に止血帯を適用する四肢の動脈の流れを妨げない
● 十分な気道を維持する
● 患者の状態によって必要に応じて、担当医師によって指示されるように、糖質コルチコイド、抗ヒスタミン薬、エピネフリン、または他の薬物を投与する。
● 患者の観察および文書観察を継続する。
ＩＶ．ＦＬ用量漸増期の結果
ＦＬ用量漸増期の試料サイズ推定値は、６つの可能な用量レベルを有する３＋３漸増ルールに基づいており、したがって、ＲＰ２Ｄを確立するために２１～３６人の患者を含める必要があった。安全性評価をコホートによって記述的に要約した。主要な安全性および有効性の集団には、組合せの任意の成分の少なくとも１つの用量を受けた全ての患者が含まれた。
Ａ．患者特性
ＦＬ患者３３人をこの試験に登録した。全患者は、安全性および有効性の評価可能な集団の両方に含まれていた。
患者の人口統計およびベースライン特性を表１３に示す。患者の大部分はＡｎｎ Ａｒｂｏｒステージ３～４の疾患（６９．７％）を有し、濾胞性リンパ腫国際予後指数スコア（Ｓｏｌａｌ－Ｃｅｌｌｉｇｎｙら、２００４）によると、９、１１、および１３人の患者がそれぞれ低リスク、中程度のリスク、および高リスクの疾患を有していた。８人の患者（２４．２％）は、最初のリンパ腫処置から２４ヶ月以内に疾患の進行を経験していた。ＦＬ患者では、初期治療の２４ヶ月以内の疾患の進行は、生存不良に関連する十分に確立された予後因子である（Ｃａｓｕｌｏら、２０１５）。事前の抗リンパ腫処置の数の中央値は３であった（１～７の範囲）。全体として、患者の６０．６％が、最後のリンパ腫治療に対して難治性であった疾患を有しており、４８．５％がリツキシマブに対して難治性であった。

Ｂ．安全性
ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙの最新版を用いてコード化し、国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン４．０に従ってグレード付けした。
最初のオビヌツズマブ注入の前に前投薬が必須であり、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬および鎮痛薬／解熱薬が含まれていた。全ての患者は、最初のベネトクラックス投与の７２時間前から開始して、水分補給および尿酸還元剤（例えば、アロプリノール）の経口投与を含む腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防を受けた。組換え尿酸オキシダーゼ（ラスブリカーゼ）の使用も可能になった。ＴＬＳ（高い腫瘍負荷または循環リンパ腫細胞）のリスクが高いと考えられる患者は、ベネトクラックスの初期用量の間のより強い予防および監視のために入院を必要とした。支持的な測定が許可された。
ＤＬＴウィンドウを第１のサイクルとして定義し、疾患進行または別の明確に特定された原因に起因しなかった試験処置に関連するものとして治験責任医師によって評価された事象を含めた。ＤＬＴは、次の処置の開始に１４日超の遅延をもたらした任意のグレードの任意のＡＥを含んでいた。血液学的ＤＬＴを、３８℃超の持続発熱（５日間超持続）または実証された感染の存在下でのグレード３～４の好中球減少症、著しい出血をもたらしたグレード３／４の血小板減少症、または７日超持続するグレード４の好中球減少症もしくは血小板減少症として定義した。非血液学的ＤＬＴは、以下の例外を除いて、試験処置に起因する任意のグレード３以上の非血液学的ＡＥとして定義された：グレード３／４の注入関連反応；７２時間以内に治療に応答したグレード３の下痢；前投薬なしで生じ、７２時間以内に適切な治療に応答したグレード３の悪心または嘔吐；グレード３の７日以内にグレード２以下に回復した疲労；臨床的ＴＬＳの徴候を伴わないグレード３の検査のＴＬＳ；無症候性であり、臨床的に有意でないと考えられるグレード３の検査異常；７日以内に消散し、肝損傷の臨床徴候または症状を含まなかったアラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼのグレード３の上昇。Ｈｙの法則による薬物誘発性肝損傷もＤＬＴとみなした。グレード３～４の血球減少症については、用量遅延または用量減少が要求された。
コホート１の２人の患者（ポラツズマブベドチン１．４ｍｇ／ｋｇおよびベネトクラックス４００ｍｇ）がＤＬＴを経験し：１人はグレード３の検査腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）および１人はグレード３のアスパラギン酸トランスアミナーゼ／アラニントランスアミナーゼ上昇を経験していた。どちらの症例も臨床的続発症をもたらさず、両方の患者が支持療法および全ての試験薬の一時的中断で回復した。さらに、両方の患者は、全ての処置を再開し、導入療法を完了することができた。これらの事象の予測可能性および可逆性に基づいて、７日以内に解消する、無症候性検査のＴＬＳおよび正常値の上限の８倍までの肝機能検査の増加を可能にするようにＤＬＴ基準を修正した。コホート１ ａを追加して、１．４ｍｇ／ｋｇのポラツズマブベドチンおよび２００ｍｇの低用量のベネトクラックスを含めた。
コホート１ ａのクリア後、さらに３人の患者をコホート１に登録し、このコホートではＤＬＴは報告されなかった。その後、コホート４の１人の患者（ポラツズマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇおよびベネトクラックス６００ｍｇ）は、好中球減少性敗血症のＤＬＴを経験したが、この患者は、最近、試験開始前に血管アクセスおよび化学療法投与のための異常な経肝ライン配置を受けており、これが臨床症状を混乱させた。
コホート４をさらに３人の患者を含むように拡大したが、ＤＬＴを経験した患者はいなかった。したがって、コホート４をクリアし、コホート６を開いた。この用量レベルでの耐容性を確認するために、さらに３人の患者をコホート６に登録した。ベネトクラックスと組み合わせたポラツズマブベドチンの最大耐容用量（ＭＴＤ）に到達せず、この組合せのＲＰ２Ｄは、オビヌツズマブ１，０００ｍｇの固定用量で、ポラツズマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇおよびベネトクラックス８００ｍｇと特定された。
下痢、悪心および血球減少（好中球減少症および血小板減少症を含む）は、単剤または二重レジメンよりも高い頻度で報告されたが、これは毒性が重複するために予想されたことである（表１４参照）。これらの有害事象は、医学的介入および用量の中断によって適切に管理された。
表１５に示すように、３３人の患者全員（１００％）が少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を経験した。全てのコホートにわたる処置期間の中央値は１１．３７ヶ月（範囲０．２～２６．０ヶ月）であった。最も一般的な全グレードＡＥは、下痢（６３．６％）、疲労（４５．５％）および好中球減少症（４５．５％）であった。グレード３～４のＡＥが２１人（６３．６％）の患者で報告され、主に好中球減少症（４２．４％）、血小板減少症（２１．２％）、貧血（９．１％）および発熱性好中球減少症（６．１％）を含む血球減少症であった。７人の患者がグレード３～４の感染を経験し、それぞれクロストリジウム・ディフィシル 大腸炎および肺炎の２例が含まれる。合計１１人の患者（３３．３％）が重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を経験した。報告されたＳＡＥの最も一般的な種類は、処置のために入院を必要とした感染であった（６人の患者、１８．２％）。
ＡＥによる死亡は報告されなかった。
表１６に示すように、コホート１の１人の患者は、ベネトクラックスの初回投与後、１日目のサイクル１で臨床的続発症なしの検査ＴＬＳを発症した。ＴＬＳのさらなる症例は報告されなかった。１１人の患者（３３％）がグレード１または２の末梢神経障害を経験した。グレード２を超える重症度の末梢神経障害はいずれの患者についても観察されなかった。発症率は、全てのコホートおよびポラツズマブベドチン用量レベルにわたって同様であった。コホート６の１名の患者は、グレード２の末梢神経障害のために５サイクルの導入後に、ポラツズマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇから１．４ｍｇ／ｋｇへの用量減少を必要とした。

全体として、これらの結果は、ポラツズマブベドチン、オビヌツズマブ、およびベネトクラックスの組合せが許容され得る安全性プロファイルを有することを示した。組合せ治療はほとんどの患者に良好に忍容され、全体的なグレード３～４のＡＥ率は６４％であった。血球減少は最も一般的なグレード３０４のＡＥであり、用量の変更、遅延、および支持療法で管理可能であった。
Ｃ．有効性
ポジトン放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを、治験責任医師および独立した審査委員会によって評価した。処置に対する応答を、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して決定した。ＰＥＴ／ＣＴベースの応答を使用したＣＲの指定は、ベースラインで骨髄浸潤を有する患者について形態による正常な骨髄を必要とした。形態によって確定されない場合、免疫組織化学は陰性であった。さらに、ＰＥＴ－ＣＴに基づくＰＲの指定は、ＰＲに対するＰＥＴ－ＣＴに基づく奏効基準に加えて、ＣＲまたはＰＲに対するＣＴに基づく奏効基準が満たされることを必要とされた。
臨床評価およびイメージングによる応答評価は、サイクル３の前およびＥＯＩで行った。ＰＥＴ／ＣＴスキャンはスクリーニングおよびＥＯＩで必須であったが、診断用ＣＴはサイクル３評価で使用することができた。維持処置中に、臨床評価を２ヶ月ごとに行い、診断用ＣＴイメージング試験を１２、１８、および２４ヶ月目に繰り返した。患者がＥＯＩで陽性ＰＥＴスキャンを受けた場合、１２ヶ月目に反復ＰＥＴが必要とされ、そうでなければ１２、１８、および２４ヶ月目の応答評価のために診断用ＣＴスキャンが受け入れられた。処置終了後、進行性疾患または試験終了まで３ヶ月ごとに臨床評価を行い、ＣＴスキャンを６ヶ月ごとに２年間実施し、これが臨床的に示されている。
３３人の患者を有効性評価可能集団に含めた。陽電子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを用いた代謝応答に基づいて、改変Ｌｕｇａｎｏ基準を用いて応答を評価した。
追跡調査期間の中央値は１７．７４ヶ月（５．７～３９ヶ月の範囲）であった。
表１７に示されるように、有効性評価可能集団に対する全奏効率は７５．８％であり、患者の５７．６％が完全奏効（ＣＲ）を達成した。特定されたＲＰ２Ｄ用量の組合せで処置されたコホート６の８人の患者の全奏効率は１００％であり、全てがＥＯＩでのＰＥＴ／ＣＴスキャンでＣＲを達成した。
ＥＯＩでＣＲを達成したコホート１の患者の代表的なＰＥＴ／ＣＴ画像を図５Ａに示し、それらは、導入処置後の疾患負荷の顕著な減少を明らかにする。具体的には、導入処置の終了時（右パネル）に、最初のスクリーニングと比較して、頸部、腋窩、縦隔および腹部リンパ節において有意なシグナル減少があった（左パネル）。
図５Ｂは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって決定された応答を、コホートによって分離された、濾胞性リンパ腫患者におけるベースラインおよび導入終了時からの二方向積和（ＳＰＤ）のパーセント変化として示す。これらの結果は、患者の大部分がベースラインから５０％を超える腫瘍サイズの減少を達成したことを示した。
Ｄ．考察
この実施例に記載される試験は、再発性／難治性ＦＬを有する患者において、ポラツズマブベドチンおよびベネトクラックスを抗ＣＤ２０抗体オビヌツズマブを組み合わせるための最初の臨床試験である。第１ｂ相用量設定試験では、ベネトクラックス８００ｍｇおよびオビヌツズマブ１，０００ｍｇを組み合わせたポラツズマブベドチンのＲＰ２Ｄは１．８ｍｇ／ｋｇと特定された。この三重の組合せは、大部分の患者によって十分に忍容され、許容され得る安全性プロファイルを有していた。単剤の毒性が重複しているため、最も有意な安全性所見は、ベネトクラックス用量が増加するにつれて、好中球減少症および血小板減少症の割合が高くなる傾向がある血球減少症であった。しかしながら、この三重の組合せ（Ｐｏｌａ－Ｇ－Ｖｅｎ）中の成分は、互いにおよびＮＨＬにおいて使用される一般的な化学療法剤との重複する用量制限毒性を最小限に抑えている。ベネトクラックスおよびオビヌツズマブを組み合わせたポラツズマブベドチンの骨髄抑制効果は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）予防、支持的手段、および用量変更または遅延により管理可能であった。
ポラツズマブベドチン＋ベネトクラックスおよびオビヌツズマブトリプレットの組合せについての優れた奏効率が、再発性／難治性ＦＬを有する重度に前処置された患者において観察され、患者の大部分はそれらの最終処置ラインに対して難治性であった。これらの結果は、再発性／難治性ＦＬ患者においてそれぞれ３３％および１７％のＣＲ率を有した、ＲＯＭＵＬＵＳ（ポラツズマブベドチン＋オビヌツズマブ／リツキシマブ）またはＣＯＮＴＲＡＬＴＯ（ベネトクラックス＋リツキシマブ）（Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒら Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ ｏｒ ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ ｐｌｕｓ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｆｉｎａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｓｔｕｄｙ（ＲＯＭＵＬＵＳ）．Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１９ Ｍａｙ；６（５）：ｅ２５４－ｅ２６５；Ｚｉｎｚａｎｉら Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（Ｖｅｎ）＋ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｒ）ｏｒ Ｖｅｎ＋ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（Ｂ）＋Ｒ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｖｅｒｓｕｓ Ｂ＋Ｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ（Ｒ／Ｒ）ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＦＬ）：ｆｉｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｈａｓｅ ＩＩ ＣＯＮＴＲＡＬＴＯ ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ ２０１８；１３２（Ｓｕｐｐｌ １）：１６１４；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉｂ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ ２０１６；１２８：１）等の二重の組合せを評価する試験で見られた過去の奏効率と有利に比較された。
特に、ポラツズマブ１．８ｍｇ／ｋｇおよびベネトクラックス８００ｍｇ（コホート６）を投与された患者において、わずか２回の処置サイクル後に早期ＣＲ／部分奏効（ＰＲ）率（８７．５％）が得られる傾向が顕著であり、これは、低用量コホートで観察された応答動態とは異なっていた。これは、導入終了時のコホート６の患者の１００％のＣＲ率に変換された。
Ｖ．ＦＬ拡張期の結果
ＦＬ拡張期の中間解析を行った。解析には、ＦＬ用量漸増期（第Ｉｂ相）および拡張期（第ＩＩ相）に含まれる７１人の患者が含まれた。
Ａ．患者特性
患者年齢の中央値は６３歳（範囲３６～７８歳）であった。患者の５５％が男性であった。患者の４９％が、３～５の濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）を有していた。患者の７３％が２以上の事前治療ラインを受けていた。患者の５２％は、最後の治療に対して難治性であった。患者の１６％が巨大腫瘤病変（７ｃｍ以上）を有していた。
Ｂ．安全性
初期用量漸増期の後、ポラツズマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇ＋ベネトクラックス８００ｍｇの組合せを、１０００ｍｇのオビヌツズマブと組み合わせた拡張のためのＲＰ２Ｄとして選択した。
用量漸増期および用量拡張期の患者における最も一般的な全グレードの非血液学的有害事象（ＡＥ）は、感染、下痢、悪心および疲労であった。グレード３／４のＡＥが患者の５９％で報告され、最も一般的には好中球減少症（３１％）、血小板減少症（１８％）、感染（１３％）、および貧血（６％）であった。末梢神経障害（ＰＮ）は患者の４１％で報告され、全てグレード１または２であった。４人の患者は、末梢神経障害のために、ポラツズマブベドチンの用量減少を必要とし、２人の患者は、ポラツズマブベドチンを中止した。ベネトクラックス用量の減少または中断をもたらすＡＥは、それぞれ患者の３０％および４７％で生じ、最も一般的な原因は血球減少であった。
これらの結果は、ポラツズマブベドチン、オビヌツズマブ、およびベネトクラックスの組合せが許容され得る安全性プロファイルを有することを示した。
Ｃ．有効性
ＦＬ拡張期からの１５人の有効性評価可能な患者について現在利用可能なデータは、独立した審査委員会が評価した改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準奏効率８７％およびＣＲ率６０％を示した。１４人の患者が維持処置を継続する。有効性評価可能集団における７．４ヶ月の追跡期間の中央値では、無増悪生存中央値に達していない。ＲＰ２Ｄで処置された有効性評価可能集団についての導入終了時（ＥＯＩ）の応答の要約を表１８に示す。
Ｐｏｌａ－Ｇ－Ｌｅｎを用いた導入終了時の奏効率は有望であり、利用可能なＲ／Ｒ ＦＬ処置と比較してＣＲ率が高い。
実施例２：再発性もしくは難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）における抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブ）およびＢｃｌ－２阻害剤（ベネトクラックス）を組み合わせた抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ポラツズマブベドチン）の第 Ｉｂ／ＩＩ 試験の中間解析。
本実施例は、実施例１に記載した第Ｉｂ／ＩＩ相試験の安全性および有効性の結果の中間解析を記載しており、これは、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＦＬ）患者において、ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ）およびベネトクラックス（Ｖ）を組み合わせたオビヌツズマブ（Ｇ）の安全性および有効性を評価した。
Ａ．患者特性
Ｒ／Ｒ ＦＬ患者合計７１人を本実施例に記載の中間解析に含めた。図６に示すように、７１人の患者全員が安全性評価可能集団に含まれ、そのうち３３人が本試験の用量漸増期に登録され、３８人が本試験の拡張期に登録された。導入処置を完了した本試験の用量拡張期の１５人の患者を有効性評価可能集団に含めた。
安全性評価可能集団の患者のベースライン患者人口統計および疾患特性の要約を表１９に示す。
Ｂ．安全性
図６に示すように、７１人の患者全員が安全性評価可能集団に含まれ、そのうち３３人が本試験の用量漸増期に登録され、３８人が本試験の拡張期に登録された。安全性評価可能集団の追跡調査期間の中央値は８．１１ヶ月（範囲：０．３－４２．２）であった。安全性評価可能集団の７１人の患者全員が少なくとも１つの有害事象を経験した。最も一般的なＡＥは、下痢（４９％）、悪心（３９％）および疲労（３５％）であった。グレード３またはグレード４のＡＥが４２名の患者（５９％）によって経験され、１７名の患者（２４％）が重篤なＡＥを経験した。最も一般的なグレード３またはグレード４のＡＥは、好中球減少症（３５％）、血小板減少症（３０％）、および感染（１３％）であった。発熱性好中球減少症が２名の患者（３％）で報告された。末梢神経障害が２９名の患者で発生し（４１％）；全ての症例がグレード１またはグレード２であった。有害事象は、１０名の患者（１４％）で処置の中止、３８名の患者（５４％）で任意の試験薬の遅延または中断、および２３名の患者（３２％）で任意の試験薬の用量減少をもたらした。グレード５のＡＥは報告されなかった。２０％以上の患者に発生するＡＥの概要を表２０に示す。
Ｃ．有効性
有効性評価可能集団には、導入処置を完了した本試験の用量拡張期の１５人の患者が含まれた（図６）。有効性評価可能集団の追跡調査期間の中央値は７．４３ヶ月（範囲：５．６－８．３）であった。表２１に示されるように、１３人の患者（８７％）が導入終了時に完全奏効または部分奏効（改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用したＩＲＣ評価）を達成し、９人の患者（６０％）が完全奏効を達成した。

有効性評価可能集団における応答時間および応答期間（治験責任医師が評価した）を図７に示す。有効性評価可能集団の１４人の患者が処置を継続している。
Ｄ．考察
本実施例に記載された安全性結果は、Ｐｏｌａ－Ｇ－Ｖｅｎの組合せが忍容可能であり、Ｒ／Ｒ ＦＬ患者における個々の試験薬物の公知のプロファイルと一致する安全性プロファイルを有することを示した。さらに、有害事象は支持療法で管理可能であった。本実施例に記載される有効性の結果は、Ｐｏｌａ－Ｇ－Ｖｅｎの組合せが、８７％の患者が導入終了時に応答し、６０％の患者が完全奏効を達成したことを示した。
実施例３：再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）およびＢｃｌ－２阻害剤（ベネトクラックス）を組み合わせた抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ポラツズマブベドチン）の第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次解析
この実施例は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）患者における、ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ）およびベネトクラックス（Ｖ；ベン）を組み合わせたリツキシマブ（Ｒ）の安全性および有効性を評価した、実施例１に記載の第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次解析を記載する。
Ｉ．試験の概要
実施例１に詳細に記載されるように、本試験は、抗ＣＤ２０化学免疫療法レジメンを１回以上事前に受けており、組織学的に実証されたＣＤ２０＋細胞およびその最長寸法が１．５ｃｍ以上の少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有するＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者の非盲検多施設試験であった。
Ｐｏｌａ－Ｒ－Ｖｅｎの組合せに対する推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）は、３＋３用量漸増期で最初に定義され、次いで第ＩＩ相に拡張された。拡張コホートの患者は、６回の２１日間サイクル：サイクル１～６の１日目に投与される１．８ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内（ＩＶ）Ｐｏｌａ；８００ｍｇの用量で毎日経口投与されるベネトクラックス；およびサイクル１～６の１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ投与されるリツキシマブによる導入療法を受けた。応答者は、８ヶ月間の地固め療法を受けた（毎日８００ｍｇの用量のベネトクラックスおよび２ヶ月ごとの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブ）。
主要な安全性目的は、リツキシマブと組み合わせて投与した場合のＰｏｌａおよびＶｅｎのＲＰ２Ｄを決定し、Ｐｏｌａ－Ｒ－Ｖｅｎの組合せの安全性および耐容性を評価することであった。
一次有効性エンドポイントは、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４応答基準を使用した陽電子放射断層撮影－コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンに基づいて独立審査委員会（ＩＲＣ）によって決定された導入終了時（ＥＯＩ）の完全奏効（ＣＲ）であった。二次的目的には、ＥＯＩでのＣＲ率および治験責任医師（ＩＮＶ）によって決定された最良全奏効（ＢＯＲ）が含まれた。探索目的には、ＩＮＶ評価無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）およびバイオマーカー解析が含まれた。
ＩＩ．一次有効性および安全性解析
Ａ．患者特性
本実施例に記載の一次解析時の試験集団の概要を図８に示す。第Ｉｂ／ＩＩ相集団の５７人の患者を登録し、少なくとも１つの試験薬を投与した。追跡期間の中央値は７．０ヶ月（範囲０．２～３０．４）であった。安全性評価可能集団の患者の年齢の中央値は６５歳であった。患者の４９％が男性であり、患者の８４％がＡｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩ～ＩＶの疾患を有していた。患者の５４％が３以上の国際予後指数スコアを有していた。治療の事前ラインの数の中央値は３であり、患者の８３％は治療の最終ラインに対して難治性であった。患者の６５％が一次難治性疾患を有していた。ベースライン患者特性の要約を表２２に提供する。

全体として、ベースライン患者特性は、本試験に含まれる患者がベースラインで高度に前処置され、難治性であることを示した。
Ｂ．安全性
用量制限毒性は、第Ｉ相の患者では観察されなかった。したがって、最大用量レベルを推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）として選択した。
２人の患者を除く全員が、少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を経験した。２１人の患者（３７％）が重篤なＡＥを有し、４５人の患者（７９％）がグレード３～４のＡＥを有していた。最も一般的なグレード３－４のＡＥは、好中球減少症（３０人の患者、５３％）、感染（９人の患者、１６％）、および貧血（６名の患者、１１％）であった。
任意の試験薬物の用量減少または中断をもたらすＡＥは、それぞれ１０人の患者（１８％）および３５人の患者（６１％）で発生した。用量改変の大部分は、ベネトクラックス投与への変更であった。７人の患者（１２％）は、任意の試験薬物（Ｐｏｌａ［ｎ＝５］；Ｖｅｎ［ｎ＝７］；Ｒ［ｎ＝６］）の中止をもたらしたＡＥを有していた。
１つのグレード５ ＡＥが報告された（肺炎）。しかし、患者は疾患進行後に新しい抗リンパ腫療法を受けていたため、試験処置に関連するとは考えられなかった。
１０％以上の患者で発生した有害事象、グレード３～４の有害事象、および重篤な有害事象の概要を表２３に示す。
表２３に示すように、有害事象の大部分は、胃腸関連または血液およびリンパ系関連の有害事象であった。毒性は主に血液、胃腸、および感染であり、感染はほとんどが低グレードであった。
グレード３～４の有害事象には、好中球減少症、貧血、血小板減少症、発熱性好中球減少症、白血球減少、感染、低カリウム血症および下痢が含まれた。好ましい用語によって報告された、５％以上の患者で発生したグレード３～４の有害事象の概要を図９に提供する。Ｇ－ＣＳＦ（フィルグラスチム）を、導入期中に３６人の患者（６３％）に投与し、地固め期中に２人の患者（４％）に投与した。導入期中に４人の患者（７％）に血小板輸血を投与した。地固め中に血小板輸血を受けた患者はいなかった。
監視する有害事象および特別な関心対象の有害事象（ＡＥＳＩ）の要約を表２３ａに示す。観察された毒性は、支持的治療および用量の中断または減少によって管理可能であった。末梢神経障害の発生率は低く、発生した事象は低グレードであった。発熱性好中球減少症およびグレード３～４の感染の症例はほとんどなかった。
Ｃ．有効性
追跡期間の中央値は７．１ヶ月（０．２－１６．９）であった。一次有効性評価可能集団（ｎ＝４８）において、ＥＯＩでのＩＲＣ評価改変Ｌｕｇａｎｏ ＣＲ率は２９％であり、ＥＯＩでのＩＮＶ評価ＣＲ率は３１％であった。ＥＯＩでの一次有効性結果の概要を表２４に示す。

ＩＮＶ評価による最良全奏効（ＢＯＲ）率は６５％であった。ＩＮＶ評価全生存の中央値は１１．０ヶ月であった（９５％ ＣＩ：６．７、評価不能）。ＩＮＶで評価した有効性の結果の概要を表２５に示す。
図１０は、有効性評価可能集団において観察された、応答までの時間およびＩＮＶ評価応答の持続期間を示すＳｗｉｍｌａｎｅプロットを示す。ＩＮＶ評価応答の持続期間の中央値は５．８ヶ月であった（９５％信頼区間［ＣＩ］：３．４、６．７）。
図１１に示すように、ＩＮＶ評価ＰＦＳの中央値は４．４ヶ月（９５％ ＣＩ：３．０、７．１）であり、６ヶ月のＰＦＳは４２．２％（ＣＩ：２７．６，５６．９）であった。
図１２に示すように、大部分の患者は、治験責任医師によって評価された、ＥＯＩでの二方向積和（ＳＰＤ）の５０％を超える減少を達成した。
有効性の結果を、起源細胞（ＣＯＯ）ならびにＢｃｌ－２およびＭｙｃ発現を含む他のバイオマーカーサブグループに基づいて解析した。ＣＯＯ（活性化Ｂ細胞／胚中心Ｂ細胞）は、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイを使用して決定した。Ｂｃｌ－２タンパク質発現を、抗Ｂｃｌ－２（１２４）マウスモノクローナル抗体を使用する免疫組織化学（ＩＨＣ）によって評価した。Ｂｃｌ－２ ＩＨＣスコア付けは、陽性染色された腫瘍細胞の割合（先に定義した５０％以上の腫瘍細胞；Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ Ｆら、Ｂｌｏｏｄ ２０２０）および腫瘍細胞染色の強度を組み込んだ。Ｍｙｃ発現を、クローンＹ６９エピトミクス抗体を使用するＩＨＣによって評価した。４０％以上の細胞がバックグラウンド強度を超えるＭｙｃ核染色を示した場合、腫瘍をＭｙｃ ＩＨＣ陽性として分類した。
表２６に示すように、有効性はＣＯＯサブグループにわたって一貫していた。さらに、試験集団は、二重発現（ＤＥＬ＋）患者（ＢＣＬ２＋、ＭＹＣ＋）について濃縮されており、これはＤＥＬ患者よりもＣＲ率が高かった。
Ｄ．結論
本実施例に示される結果は、新規な組合せのＰｏｌａ－Ｒ－Ｖｅｎが、十分に認容され、個々の薬物の既知のプロファイルと一致する安全性プロファイルを示すことを示している。特に、血液学的毒性および胃腸毒性は、個々の薬物の重複する毒性プロファイルと一致し、支持療法および用量の中断／減少で管理可能であった。血球減少症は、主に好中球減少症によって引き起こされた。
さらに、三重の組合せは、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者の高度に前処置された難治性の集団において有望な有効性の結果をもたらす。
実施例４：再発性もしくは難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）における抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブ）およびＢｃｌ－２阻害剤（ベネトクラックス）を組み合わせた抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ポラツズマブベドチン）の第 Ｉｂ／ＩＩ 試験の一次解析。
本実施例は、実施例１および２に記載した第Ｉｂ／ＩＩ相試験の安全性および有効性の結果の一次解析を記載しており、これは、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＦＬ）患者において、ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ）およびベネトクラックス（Ｖ）を組み合わせたオビヌツズマブ（Ｇ）の安全性および有効性を評価した。
Ｉ．方法
実施例１に詳細に記載されるように、グレード１、２または３のＲ／ＲＦＬを有する患者を含む患者は、以下のように６サイクルにわたって２１日ごとに導入処置を受けた：
● 用量漸増期中に１．４～１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、または推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）で、１日目に静脈内投与されたポラツズマブベドチン。
● サイクル１の１、８および１５日目ならびにサイクル２～６の１日目に１０００ｍｇの用量で静脈内投与したオビヌツズマブ。
● 用量漸増期に２００～８００ｍｇの用量で、またはＲＰ２Ｄで１～２１日目に経口投与したベネトクラックス。
導入終了時（ＥＯＩ）に完全奏効、部分奏効、または安定疾患（ＣＲ／ＰＲ／ＳＤ）を達成した患者に、オビヌツズマブ（２ヶ月ごとの１日目に１０００ｍｇ）およびベネトクラックス（１日１回、２００～８００ｍｇ）による８ヶ月間の２４ヶ月間の維持処置を行った。
試験の一次エンドポイントは、改変Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して独立審査委員会（ＩＲＣ）によって評価された、ＥＯＩでの安全性、忍容性および陽電子放射断層撮影－コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）－ＣＲ率であった。
試験デザインの概要を図１３に提示する。
ＩＩ．結果
Ａ．患者特性
一次解析では、７４人の患者が試験に登録された。患者の特性の概要を表２７に示す。
一次解析集団の概要を図１４に示す。
Ｂ．安全性
全ての患者は１以上の有害事象（ＡＥ）を有していた。２３人の患者（３１％）が重篤なＡＥを有し、５４人の患者（７３％）がグレード３～４のＡＥを有していた。最も一般的なグレード３～４のＡＥは、好中球減少症（３９％）、血小板減少症（１９％）、および感染（１６％）、主に肺炎であった。任意の薬物の処置中止、遅延／中断または用量減少をもたらしたＡＥは、それぞれ１４人（１９％）、５０人（６８％）および２８人（３８％）の患者で発生した。大部分の用量減少または中断は、ベネトクラックス投与に対する改変であった。肺炎の１つの致死的なＡＥが報告された。重篤なＡＥは２３人（３１％）の患者で発生し、主に感染（１６％；肺炎［７％］）、注入関連反応［５％］および発熱性好中球減少症［４％］であった。１つの処置関連グレード５ ＡＥが報告され（肺炎）、これは新しい抗リンパ腫処置後に生じた（シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン）。末梢性感覚神経障害は３３人（４５％）の患者で報告された。
表２８は、全対象の２０％以上で生じたＡＥの要約を示す。
表２９は、監視するＡＥおよび特別な関心のあるＡＥ（ＡＥＳＩ）の要約を提供する。
Ｃ．有効性
４９人の患者はＲＰ２Ｄ（Ｐｏｌａ １．８ｍｇ／ｋｇ＋Ｖｅｎ ８００ｍｇ＋オビヌツズマブ１０００ｍｇ）で処置され、有効性について評価可能であった。ＩＲＣによって評価したＥＯＩでのＰＥＴ－ＣＲ率は５７％であった。骨髄生検が欠けているため（ｎ＝２）、およびＥＯＩの２８日超後に骨髄状態が評価されているため（ｎ＝１）、３つの応答がダウングレードした。ＰＥＴ－ＰＲの２つの症例を、改変Ｌｕｇａｎｏ基準によるＣＴ－ＰＲ要件を満たさなかったため、ＩＲＣによってＳＤにダウングレードした。追跡期間の中央値が１３．３ヶ月（範囲８．２～１９．０）では、無増悪生存（ＰＦＳ）の中央値に達しなかった。ＥＯＩでのＩＲＣ評価全奏効率は、高リスク疾患特性を有する患者間でほぼ一致していた。
有効性結果の要約を下の表３０に示す。

Ｄ．結論
Ｐｏｌａ－Ｇ－Ｌｅｎの安全性プロファイルは、個々の薬物の公知のプロファイルと一致する。ＡＥは支持療法で管理可能であった。末梢神経障害のほとんどの感染症および事象は、Ｐｏｌａ－Ｇ－ＶｅｎによるＥＯＩでの低グレード応答率であり、このＲ／Ｒ ＦＬ患者集団において有望である。

Claims (47)

  1. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための医薬であって、
    有効量の、免疫コンジュゲート、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体が、前記ヒトに投与され、
    前記医薬が、免疫コンジュゲート、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体を含み、
    免疫コンジュゲートが、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および前記抗ＣＤ２０抗体の投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成し、
    前記免疫コンジュゲートが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤が、約８００ｍｇの用量で投与されるベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩であり、
    前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、
    医薬。
  2. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための医薬であって、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む有効量の免疫コンジュゲートを含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および前記抗ＣＤ２０抗体の投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成し、
    前記免疫コンジュゲートが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤が、約８００ｍｇの用量で投与されるベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩であり、
    前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、
    医薬。
  3. （ａ）ｐが３～４または２～５である；かつ／または
    （ｂ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、
    請求項１または２に記載の医薬。
  4. （ａ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み；かつ／または
    （ｂ）前記免疫コンジュゲートが、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 前記オビヌツズマブが、約１０００ｍｇの用量で投与され、任意に前記免疫コンジュゲートが、ポラツズマブベドチンであり、さらに任意に、
    （ａ）複数のヒトへのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与中または投与後に、前記ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらし；
    （ｂ）前記完全奏効の持続期間が、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上であり；
    （ｃ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与中または投与後に、前記ヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらすか；あるいは複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与中または投与後に、前記ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらし；
    （ｄ）前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、前記ヒトにおいてグレード３以上の末梢神経障害をもたらさず；
    （ｅ）前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、前記ヒトにおいて腫瘍溶解症候群をもたらさず；かつ／または
    （ｆ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、前記ヒトの約５９％以下、前記ヒトの約６４％以下、または前記ヒトの約７３％以下においてグレード３またはグレード４の有害事象をもたらす、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブが、導入期中に投与され、任意に、前記導入期が、少なくとも６回の２１日間サイクルを含み、さらに任意に、
    （ａ）第１の２１日間サイクルの１日目に、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１の２１日間サイクルの１～２１日目のそれぞれに、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１の２１日間サイクルの１、８、および１５日目のそれぞれに、前記オビヌツズマブが、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され、
    第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、前記オビヌツズマブが、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される：
    （ｂ） 前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブが、前記導入期中に連続的に投与され、
    任意に、（ｉ）第１の２１日間サイクルの１日目に、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記オビヌツズマブの前に投与され、前記オビヌツズマブが、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与され、第１の２１日間サイクルの８および１５日目に、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記オビヌツズマブの前に投与され、（ｉｉ）第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記オビヌツズマブの前に投与され、前記オビヌツズマブが、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される；
    （ｃ）前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に前記ヒトにおいて完全奏効をもたらし；かつ／または、複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に、前記ヒトの少なくとも約５５％、少なくとも約５７％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらし；任意に、前記完全奏効の持続期間が、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、またはそれ以上である；
    （ｄ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に前記ヒトの少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす；
    （ｅ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に、前記ヒトの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７８％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす；かつ／または
    （ｆ）前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブが、前記導入期の第６の２１日間サイクルの後の維持期中にさらに投与され、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記維持期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、前記オビヌツズマブが、前記維持期中に２ヶ月ごとに１回、約１０００ｍｇの用量で静脈内投与され：
    任意に、
    （ｉ）前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記維持期中に最大８ヶ月間投与される、
    （ｉｉ）前記オビヌツズマブが、前記導入期の第６の２１日間サイクルの後の２番目の月の１日目に開始する維持期中に投与される、
    （ｉｉｉ）前記オビヌツズマブが、前記維持期中に最大２４ヶ月間投与される、かつ／または
    （ｉｖ）前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブが、前記維持期中に連続的に投与され、任意に、前記維持期中の２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４ヶ月目のそれぞれの１日目に、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記オビヌツズマブの前に投与される、
    請求項５に記載の医薬。
  7. （ａ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む；
    （ｂ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む；または
    （ｃ）前記免疫コンジュゲートがイラダツズマブベドチンである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
  8. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブと組合せて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、免疫コンジュゲートを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  9. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、免疫コンジュゲートおよびオビヌツズマブと組合せて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  10. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、免疫コンジュゲート、およびベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩と組合せて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、オビヌツズマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  11. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、オビヌツズマブと組合せて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、免疫コンジュゲート、およびベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  12. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、免疫コンジュゲートと組合せて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  13. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩と組合せて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、免疫コンジュゲートおよびオビヌツズマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  14. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、免疫コンジュゲート、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    （ａ）式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  15. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブと組み合わせて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、有効量の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲートを含む医薬であって、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  16. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおける、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための医薬であって、
    有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、前記ヒトに投与され、
    前記医薬が、免疫コンジュゲート、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを含み、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する、医薬。
  17. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブと組み合わせて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、有効量の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲートを含む医薬であって、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記オビヌツズマブの投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する、医薬。
  18. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための医薬であって、
    有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブが、導入期中に、前記ヒトに投与され、
    前記医薬が、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを含み、
    前記ヒトが、前記導入期中または前記導入期後に完全奏効を達成する、医薬。
  19. 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、導入期中に、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約１０００ｍｇの用量のオビヌツズマブと組み合わせて濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置するための、有効量の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む医薬であって、前記ヒトが、前記導入期中または前記導入期後に完全奏効を達成する、医薬。
  20. （ａ）腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置が、前記ヒトにさらに投与され、前記ＴＬＳの予防的処置が、処置開始前の尿酸低減剤および／または水分補給レジメンを含み、
    任意に、
    （ｉ）前記水分補給レジメンが、１日当たり約２～約３リットルの流体を投与することを含み、前記流体が、前記処置開始の約２４時間～約４８時間前から投与され、任意に、前記流体が経口投与または静脈内投与される、かつ／または
    （ｉｉ）前記尿酸低減剤がアロプリノールであり、任意に、前記アロプリノールが、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与の約７２時間前に開始して約３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、アロプリノールの投与が、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与後、約３～約７日間継続する；
    （ｂ）好中球減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が発生する場合、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）が前記ヒトにさらに投与される；
    （ｃ）前記ヒトが、処置開始前に０、１または２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアを有する；
    （ｄ）前記ＦＬが、ＦＬに対する事前処置に対して再発性または難治性であり、任意に、ＦＬに対する前記事前処置が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む化学免疫療法レジメンを含む；
    （ｅ）前記ＦＬが組織学的にＣＤ２０陽性であると実証されている；
    （ｆ）前記ＦＬがフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ａｖｉｄ ＦＬである；
    （ｇ）前記ＦＬが陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）陽性ＦＬである；
    （ｈ）前記ヒトが、処置前に少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有し、前記病変が、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定した場合、その最大寸法が少なくとも１．５センチメートルである；
    （ｉ）前記ＦＬが、グレード３ｂのＦＬではない；
    （ｊ）前記ヒトが、処置前にグレード１を超える末梢神経障害を有しない；
    （ｋ）前記ＦＬが、処置前に１、２または３ａの組織学的グレードを有する；
    （ｌ）前記ヒトが、処置前に骨髄浸潤を伴うＦＬを有する；
    （ｍ）前記ヒトが、処置前に１、２、３または４のＡｎｎ Ａｒｂｏｒステージを有するＦＬを有する；
    （ｎ）前記ヒトが、処置前に０、１、２、３、４、または５の濾胞性リンパ腫国際予後指数（ＦＬＩＰＩ）スコアを有するＦＬを有する；
    （о）前記ヒトが、ＦＬに対する少なくとも１回の事前処置を受けている；
    （ｐ）前記ヒトが、処置前に７センチメートル超の巨大腫瘤病変を有する；
    （ｑ）前記ＦＬが、抗ＣＤ２０剤を含む事前処置に対して難治性である；かつ／または
    （ｒ）前記ＦＬがＦＬに対する最初の処置を完了してから２４ヶ月以内に進行した、
    請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬。
  21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用するための、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む免疫コンジュゲートを含む、キット。
  22. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブと組み合わせて使用するための、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む免疫コンジュゲートを含む、キット。
  23. 請求項１～６、および８～２０のいずれか一項に記載の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびオビヌツズマブを組み合わせて使用するための、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キット。
  24. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
    有効量の、免疫コンジュゲート、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体が、前記ヒトに投与され、
    前記医薬が、免疫コンジュゲート、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体を含み、
    前記免疫コンジュゲートが、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および前記抗ＣＤ２０抗体の投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成し、
    前記免疫コンジュゲートが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤が、約８００ｍｇの用量で投与されるベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩であり、
    前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、
    医薬。
  25. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体と組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む免疫コンジュゲートを含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および前記抗ＣＤ２０抗体の投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成し、
    前記免疫コンジュゲートが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記選択的Ｂｃｌ－２阻害剤が、約８００ｍｇの用量で投与されるベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩であり、
    前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、
    医薬。
  26. （ａ）ｐが３～４または２～５である；かつ／または
    （ｂ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、
    請求項２４または２５に記載の医薬。
  27. （ａ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む；かつ／または
    （ｂ）前記免疫コンジュゲートが、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである、
    請求項２４～２６のいずれか一項に記載の医薬。
  28. 前記リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、任意に、前記免疫コンジュゲートが、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑであり、さらに任意に、
    （ａ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与中または投与後に、前記ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす；
    （ｂ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率（ｂｅｓｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）をもたらす；
    （ｃ） 複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与中または投与後に、前記ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす；
    （ｄ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与中または投与後に、前記ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良全奏効をもたらす、
    （ｅ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす；
    （ｆ）前記ヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上の前記ヒトの無増悪生存をもたらす；
    （ｇ）前記ヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、またはそれ以上の前記ヒトの生存をもたらす；
    （ｈ）前記ヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす；かつ／または
    （ｉ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす、
    請求項２４～２７のいずれか一項記載の医薬。
  29. 前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブが、導入期中に投与され、任意に、前記導入期が、少なくとも６回の２１日間サイクルを含み、さらに任意に、
    （ａ）第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１～２１日目のそれぞれに、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、約８００ｍｇの用量で経口投与され、第１、第２、第３、第４、第５、および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、前記リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される；
    （ｂ）前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブが、前記導入期中に連続的に投与され、任意に、第１、第２、第３、第４、第５および第６の２１日間サイクルのそれぞれの１日目に、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記リツキシマブの前に投与され、前記リツキシマブが、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの前に投与される；
    （ｃ）前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に前記ヒトにおいて完全奏効をもたらす；
    （ｄ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、６回の２１日間サイクルの後、前記ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において完全奏効をもたらす；
    （ｅ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、少なくとも約３５％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の最良完全奏効率をもたらす；
    （ｆ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、６回の２１日間サイクルの後、前記ヒトの少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において客観的奏効をもたらす；
    （ｇ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に、前記ヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％において最良完全奏効をもたらす；
    （ｈ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の６ヶ月無増悪生存率をもたらす；
    （ｉ）前記ヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与後、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、またはそれ以上の前記ヒトの無増悪生存をもたらす；
    （ｊ）前記ヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与後、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、またはそれ以上の前記ヒトの生存をもたらす；
    （ｋ）前記ヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与前の二方向積和（ＳＰＤ）と比較して、６回の２１日間サイクル後に、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％のＳＰＤの減少をもたらす；
    （ｌ）複数のヒトへの前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与が、６回の２１日間サイクル後に、前記ヒトの約４０％以下、約３７％以下、約３５％以下、または約３０％以下で重篤な有害事象をもたらす；かつ／または
    （ｍ）前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブが、前記導入期の第６の２１日間サイクルの後の地固め期中にさらに投与され、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記地固め期中に１日１回、約８００ｍｇの用量で経口投与され、前記リツキシマブが、前記地固め期中に２ヶ月ごとに１回、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、
    任意に、
    ｉ．前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブが、前記地固め期中に最大８ヶ月間投与される；かつ／もしくは前記リツキシマブが、前記導入期の第６の２１日間サイクルの後の２番目の月の１日目に開始する地固め期中に投与される、かつ／または
    ｉｉ．前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブが、前記地固め期中に連続的に投与され、任意に、前記地固め期中の２、４、６、および８ヶ月目のそれぞれの１日目に、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩が、前記リツキシマブの前に投与される、
    請求項２８に記載の医薬。
  30. 前記完全奏効または前記客観的奏効の持続期間が、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、またはそれ以上である、請求項２８または２９に記載の医薬。
  31. （ａ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む；
    （ｂ）前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む；または
    （ｃ）前記免疫コンジュゲートが、イラダツズマブベドチンである、
    請求項２４～２６のいずれか１項に記載の医薬。
  32. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブと組合せてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、免疫コンジュゲートを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  33. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、免疫コンジュゲートおよびリツキシマブと組合せてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  34. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、免疫コンジュゲート、およびベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩と組合せてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、リツキシマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  35. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブと組合せてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、免疫コンジュゲート、およびベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  36. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、免疫コンジュゲートと組合せてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  37. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩と組合せてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、免疫コンジュゲートおよびリツキシマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  38. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、免疫コンジュゲート、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを含む医薬であって、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  39. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、有効量の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲートを含む医薬であって、
    前記免疫コンジュゲートが、
    式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む、医薬。
  40. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
    有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲート、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記医薬が、免疫コンジュゲート、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを含み、
    前記免疫コンジュゲートが、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する、医薬。
  41. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、有効量の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量の免疫コンジュゲートを含む医薬であって、前記免疫コンジュゲートが、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含み、
    前記ヒトが、前記免疫コンジュゲート、前記ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および前記リツキシマブの投与中または投与後に完全奏効（ＣＲ）を達成する、医薬。
  42. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
    導入期中に、有効量の、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブが、前記ヒトに投与され、
    前記医薬が、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブを含み、
    前記ヒトが、前記導入期中または前記導入期後に完全奏効を達成する、医薬。
  43. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、導入期中に、約８００ｍｇの用量のベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、および約３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための、有効量の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む医薬であって、前記ヒトが、前記導入期中または前記導入期後に完全奏効を達成する、医薬。
  44. （ａ）腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）の予防的処置が、さらに投与され、前記ＴＬＳの予防的処置が、処置開始前の尿酸低減剤および／または水分補給レジメンを含み、
    任意に、
    ｉ．前記水分補給レジメンが、１日当たり約２～約３リットルの流体を投与することを含み、前記流体が、前記処置開始の約２４時間～約４８時間前から投与され、任意に、前記流体が経口投与または静脈内投与される、かつ／または
    ｉｉ．前記尿酸低減剤がアロプリノールであり、任意に、前記アロプリノールが、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の投与の約７２時間前に開始して約３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、アロプリノールの投与が、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩の最初の用量の投与後、約３～約７日間継続する；
    （ｂ）好中球減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が発生する場合、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）が前記ヒトにさらに投与される：
    （ｃ）血小板減少症のグレード３またはグレード４の有害事象が発生する場合、血小板輸血が前記ヒトにさらに投与される；
    （ｄ）前記ヒトが、処置開始前に０、１または２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアを有する；
    （ｅ）前記ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬに対する事前処置に対して再発性または難治性であり、任意に、ＤＬＢＣＬに対する前記事前処置が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む化学免疫療法レジメンを含む；
    （ｆ）前記ＤＬＢＣＬが組織学的にＣＤ２０陽性であると実証されている；
    （ｇ）前記ＤＬＢＣＬがフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ａｖｉｄ ＤＬＢＣＬである；
    （ｈ）前記ＤＬＢＣＬが陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）陽性ＤＬＢＣＬである；
    （ｉ）前記ヒトが、処置前に少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有し、前記病変が、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定した場合、その最大寸法が少なくとも１．５センチメートルである；
    （ｊ）前記ヒトが、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの転換の病歴を有しない；
    （ｋ）前記ヒトが、処置前にグレード１を超える末梢神経障害を有しない；
    （ｌ）前記ヒトが、処置前に１、２、３または４のＡｎｎ Ａｒｂｏｒステージを有するＤＬＢＣＬを有する；
    （ｍ）前記ヒトが、処置前に０、１、２、３、４、または５の国際予後指数（ＩＰＩ）スコアを有するＤＬＢＣＬを有する；
    （ｎ）前記ヒトが、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１回の事前処置を受けており、任意に、前記ＤＬＢＣＬに対する事前処置が、ＤＬＢＣＬに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞処置を含む；
    （о）前記ヒトが、処置前に７センチメートル以上の巨大腫瘤病変を有する；
    （ｐ）前記ヒトが、節外性疾患を有する；
    （ｑ）前記ＤＬＢＣＬが、抗ＣＤ２０剤を含む事前処置に対して難治性である；
    （ｒ）前記ＤＬＢＣＬが、前記ヒトに投与されたＤＬＢＣＬに対する最後の事前処置後約６ヶ月以内に応答、進行または再発しなかった；
    （ｓ）前記ＤＬＢＣＬが、前記ヒトに投与されたＤＬＢＣＬに対する最初の事前処置後約６ヶ月以内に応答、進行または再発しなかった；かつ／または
    （ｔ）前記ＤＬＢＣＬが、
    ｉ．活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）の起源細胞を有するＤＬＢＣＬ、
    ｉｉ．胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）の起源細胞を有するＤＬＢＣＬ、
    ｉｉｉ．ＢＣＬ２陽性ＤＬＢＣＬ、
    ｉｖ．ＢＣＬ２陰性ＤＬＢＣＬ、
    ｖ．ダブルエクスプレッサーＤＬＢＣＬ、または
    ｖｉ．非ダブルエクスプレッサーＤＬＢＣＬ
    である、
    請求項２４～４３のいずれか一項に記載の医薬。
  45. 請求項２４～４４のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するために、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用するための、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む免疫コンジュゲートを含む、キット。
  46. 請求項２４～４４のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブと組み合わせて使用するための、式
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
    ｐが１～８である］
    を含む免疫コンジュゲートを含む、キット。
  47. 請求項２４～３０、および３２～４４のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、処置を必要とするヒトを処置するための、ベネトクラックスまたはその薬学的に許容され得る塩、およびリツキシマブと組み合わせて使用するための、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キット。
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