JP7785451B2 - 微生物汚染を減少させる方法 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも２つの互いに結合された構成要素によって形成された、閉鎖された空間内の微生物汚染を減少させる方法に関する。

本発明に関連して、「微生物汚染」又は短く「病原菌」というのは、英語ではバイオバーデン（bioburden）とも称されるような、汚染を意味するものであって、特にバクテリア、酵母菌、真菌、ウィルスなどがそれに属する。食品、化粧品用に、あるいは医療目的（特に非経口）で、あるいは人工栄養のための、容器、特にプラスチック容器を形成する場合に、その充填及び／又は使用の前に、容器又は容器システムの空間の微生物学的品質が極めて重要である。そのためには、微生物汚染を減少させることが必要である。特許文献１に記述されているように、従来技術においては、薬学目的用の空の閉鎖された容器を形成する場合に、オートクレーブによって、あるいは放射線殺菌によって空の容器内部の殺菌が達成される。放射線殺菌する際にオゾンの形成を回避するために、容器は窒素又はアルゴンのような不活性ガスによって充填されなければならない。この方法は、安定した放射線の、あるいはオートクレーブのためには充分に安定した温度の、容器材料を前提としている。

ガラスでさえも、酸化セリウムの添加による化学的安定性を必要とする（特許文献２）。この方法は、システムの少なくとも一部がすでに敏感な材料を含み、かつその他の部分が充填されていない容器システムには適していない。このような容器システムに属するのは、たとえば、ダブルチャンバ注射器のようなマルチチャンバ容器であり、あるいは取り付けられたキャップを有する点滴ビンもそうである。既知のＢＦＳ（Blow-Fill-Seal）方法に従って形成された、この種の容器は、規格ＤＩＮＩＳＯ１５７５９に詳細に記述されている。

これらの容器システムにおいては、充填された点滴ビンのヘッドとそのキャップとの間の閉鎖された空の、複雑に成形された間隙（ここでは短く「空間」と称する）を、ビン内の、たとえばアミノ酸の溶液のような、温度に敏感な充填物に悪影響を与えることなしに、確実に殺菌することが必要である。このような場合においては、０．９％の食塩溶液のような、標準点滴溶液の場合に、通常１００℃を上回る温度においてオートクレーブによって実施される、通常の最終殺菌は不可能である。電子ビーム又はガンマ放射線による空の空間の放射線殺菌は、照射によって充填物を損傷しないためには、充填された容器のきわめて煩雑かつ高価な遮蔽措置を必要とする。熱による顕著な菌数減少のために、たとえば赤外放射線、レーザー放射線あるいは同種のものによる、空の空間のなんとか得られるような熱処理は、密度の低いポリエチレン又はポリプロピレンのような、通常使用される容器材料が小さい温度安定性しかもたないために、不可能である。閉鎖された空間の複雑な幾何学配置及びそれに基づく陰をつくる効果によって、光又は光パルスによる直接的な照射も、菌数減少のためにすべての表面に確実に達するには、一般的に不適当である。

独国特許出願公開第１９８１２０５７（Ａ１）号明細書 欧州特許出願公開第０８５８９７５（Ａ１）号明細書

これらの問題性に関して、本発明の課題は、複雑な幾何学配置と小さい容積を有する微生物学的に密に閉鎖された空間の内表面上の微生物学的な汚染要因物の数を顕著に減少させ、好ましくは、容器システムの特に液体又は固体によって充填された空間に隣接する空間を、殺菌することを可能にする、簡単かつ迅速な方法を提供することである。

本発明によればこの課題は、請求項１に記載された方法によって解決される。それによれば、本発明においていわゆる「化学的殺菌」が行われ、それにおいて殺菌する溶剤が空間内へ導入される。もっとも簡単な場合において、空間を閉鎖する前に溶剤が導入されている場合に、付加的に外部からエネルギを供給することなしに、溶剤によって空間内に殺菌作用がもたらされる。

強化された殺菌作用は、空間の内部で溶剤がエネルギ源の作用にさらされる場合に、もたらすことができる。

特に好ましくは溶剤として、殺菌する流体を空間内へ導入することができる。

好ましくは、流体はエネルギ源による加熱によって少なくとも部分的に液体相からガス状の相へ移行される。

エネルギ供給によって、流体は少なくとも部分的に蒸発することができるので、殺菌すべき空間内で流体と流体蒸気の分配がもたらされる。

加熱するためのエネルギが放射パルスの形式で導入されると、流体及び流体蒸気の特に迅速な蒸発及び均質な分配が得られる。

好ましくはエネルギ供給と流体の選択は、流体が空間内に滞留する時間の間に少なくとも部分的に、化学的に変化もしくは解体されるように、行われる。

流体は、流体又はその解体生成物の濃度を空間からの浸透によって少なくとも部分的に減少させることを可能にする滞留時間の間、空間内に保持することができる。好ましくは空間内の流体及び／又はその解体生成物の濃度の変化の時間的推移は、スペクトルスコープ方法によって追跡される。そのために好ましくは赤外線スペクトルスコープ、特に好ましくはレーザー吸収スペクトルスコープが使用される。

特に好ましくは流体の蒸発は、空間を画成する壁の本質的な加熱なしで、流体を直接誘電加熱することによって行われる。これは、５ＭＨｚ～５０ＭＨｚの周波数領域内の電波によって、あるいはマイクロ波による誘電加熱によって行うことができ、５００ＭＨｚ～３０ＧＨｚの周波数領域、好ましくは９５０ＭＨｚ又は２４５０ＭＨｚあるいは５８００ＭＨｚの周波数を設けることができる。流体の直接的な誘電加熱は、その直接的な蒸発及びその直後の、空間を画成する、より冷たい壁上の凝縮を可能にする。その後このプロセス（蒸発、分配及び再凝縮）が他の放射パルスによって所望のやり方で繰り返される。

特に好ましくは、流体として、塩素、オゾン及び／又は過酸化物、好ましくは過酸化水素を含む水性及び／又はアルコール溶液が設けられる。これらの溶液は、オゾン又は過酸化水素を含む溶液が無害な物質である水と酸素に化学的に分解される間に、マイクロ波放射線によってきわめて容易に直接加熱されて、蒸発する。

同様に、流体として、好ましくは少なくとも１つのアルコール作用物質、特に好ましくはエタノール及び／又はイソプロパノールを含む流体として、防腐剤を使用することができる。

空間を形成する構成要素として、キャップ及び容器の、好ましくは医療目的用の容器の、ヘッドを設けることができる。これらの構成要素は、実質的に少なくとも１つのプラスチックから、好ましくはポリオレフィン、特に好ましくはポリプロピレン又は密度の小さいポリエチレンによって形成することができる。これらの材料は、電波放射線又はマイクロ波放射線によって加熱されず、あるいはわずかしか加熱されないので、流体蒸気のためにきわめて適した凝縮面を提供する。

該当する充填された容器は、好ましくはＢＦＳ方法によって形成することができ、かつ充填された容器は、少なくとも１つの凹部を備えた頭部膜を有することができる。場合によっては共押し出し技術によって多層に形成される、この種の容器は、独国特許出願公開第１０２０１３０１２８０９（Ａ１）号明細書に示されるように、形成することができる。

以下、図面を用いて本発明を詳細に説明する。

図１は、従来技術に相当する点滴容器を示す部分的な斜視図であって、そのネックカラーにキャップが取り付け可能であることを示す。。 図２は、図１の容器に取り付け可能なキャップを簡単に示す縦断面図である。 図３は、図１の容器のネックカラーをそれに取り付け可能な図２のキャップと共に簡単に示す縦断面図である。

添付の図面を参照しながら、本発明に係る化学的殺菌の方法を、それ自体知られたＢＦＳ方法に従って形成され、緊密に取り付けられたプラスチックキャップを有するプラスチックからなる点滴ビンの例で説明する。殺菌剤として水性の過酸化水素溶液が用いられている。同様にして本発明は、上述した他の容器システムにも、同様に上述した、既知の消毒薬（防腐剤）のような、他の溶剤、滅菌作用物質と共に、適用される。図１に符号１で示す、ＢＦＳ方法に従って形成されて充填された容器は、ＤＩＮＩＳＯ１５７５９に記述されるように、容器ネック３にネックカラー２を、そしてその上方に、密な容器栓を形成する頭部膜８を有しており、その頭部膜は注入プロセスのために孔をあけることができる。

図２はキャップ４を示しており、そのキャップは硬いプラスチック材料によって形成されて、同様にＤＩＮＩＳＯ１５７５９に従って形成されており、かつ、図３に示すように、ヘッド端縁において溶接箇所７に沿って、たとえばミラー溶接を用いて、容器１のネックカラー２と密に溶接することができる。キャップ４は、射出成形によっても容器１と密に結合することができる。図２及び３に示すように、キャップ４の上側の開口領域の、注入プロセスのためにカニューレ又は突起によって突き抜き可能な箇所にエラストマー部材５が設けられており、それが使用時にシステムを密閉する。エラストマー部材５は、たとえば後に公開された従来技術を示す独国特許出願第１０２０１７００００４８．４号明細書に記述されるように、エラストマーによって形成されており、そのエラストマーはキャップ４の材料と材料結合溶接するのに適している。図３に示すように、キャップ４がネックカラー２と結合された場合に、そのキャップ内において閉鎖された空間６があり、その空間はキャップ４の真円筒形状の側壁１０の内側に沿って、かつ頭部膜８に沿って延びており、かつ比較的小さい容積を有する間隙を形成し、その間隙が本発明に係る方法によって化学的に殺菌される。

ここで説明しようとする方法の例において、そのために頭部膜８上に、わずかな体積（約０．０１～０．３ｍｌ）の水性の過酸化水素溶液が、たとえば滴下又はスプレイによって配量して投与され、その後キャップ８がネックカラー２と緊密に結合されるので、空間６は密閉されている。代替的にキャップ４の内表面に流体を吹き付けることもできる。導入された流体の直接的な加熱は、マイクロ波放射線によって行われる。これは、流体は直接加熱されるが、空間６の壁は（そもそも加熱されるとして）わずかしか加熱されず、したがって放射線自体は病原菌数減少に間接的にしか寄与しない、という利点を有している。５００ＭＨｚ～３０ＧＨｚの周波数領域内のマイクロ波放射線の好ましい周波数において、流体の少なくとも部分的な蒸発とそれに伴って空間６の内部の均質な分配がもたらされる。蒸発する際の体積増大によって、空間６内に過圧及びそれに伴って過酸化水素の圧力に基づく過熱がもたらされる。これが、一方で、過酸化水素を無害な水と酸素に化学的に分解することをもたらし、他方では、アンダーカット、細長い隙間、カニューレなどのような接近が難しい表面にも確実に達することができる。

好ましくは、過酸化水素の脈動して連続する、少なくとも部分的な凝縮と、裸眼では見ることのできない最小の滴を発生させる、凝縮の好ましいやり方の、繰り返される微小凝縮とをもたらす、マイクロ波パルスが使用される。水素と酸素への過酸化水素の熱分解も開始される。それとは異なり、既知のガス状の過酸化水素によるアイソレータの殺菌方法においては、蒸発器内で分解が生じないように、入念に留意しなければならない。

本発明に係る方法の利点は、ガス状の過酸化水素を移送するためのキャリアガスが必要とされず、ガス状の過酸化水素は殺菌すべき空間６内で直接発生して、そこで少なくとも部分的に分解されることにもある。また、容器１内の敏感な充填物が測定できるほど損なわれないことを、確認することもできた。過酸化水素は、それが充填物内へはっきりと浸透することができる前に、すでにほぼ分解されていると、推定される。ポリオレフィンへの、特に密度の小さいポリオレフィンへの過酸化水素の吸着と浸透が低いことに基づいて、この種の容器材料が優先される。同様に、たとえば独国特許出願公開第１０３４７９０８（Ａ１）号明細書に記述されるような、多層容器も使用することができるが、その阻止層－たとえばエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）又はシクロオレフィンコポリマーＣＯＣ（商用名Ｔｏｐａｓ）又はシクロオレフィンコポリマーＣＯＰ（商用名Ｚｅｏｎｏｒ）のような、シクロオレフィンコポリマーからなる－は、キャップ４を通しての容器１の内部への流体の、特に酸素又はアルコールの、滅菌作用物質の浸透を、最少化しない。たとえば独国特許出願公開第１０２０１３０１２８０９（Ａ１）号明細書に詳細に示されているような、頭部膜内に凹部を有する容器ヘッド片も、効果的に使用することもできる。

本発明に係る方法の利点は、液体相を介して流体をきわめて簡単に重量的又は容量的に配量できること、及び殺菌条件を空間６の体積に、容器システムの幾何学配置に、そしてその病原菌負荷に、空間６内へ導入される過酸化水素溶液の量と濃度（たとえば３～３５％）を介して簡単に適合できること、及びマイクロ波の長さ、強さ及びパルス形状を介して閉ループ制御できることである。より長くつづく、より少ないマイクロ波照射サイクルによるよりも、より多くの短時間のマイクロ波照射サイクルによって、より高い病原菌数減少が得られることが、明らかにされている。さらに、ガス相における、より高い過酸化水素濃度が効果的に病原菌数減少の増大をもたらし、かつエタノール－水性の過酸化水素溶液の使用が、殺菌すべき表面の湿潤を改良し、それに伴って病原菌数減少も増大させることが、明らかにされている。

病原菌数減少を証明する実験は、ゲオバチルス・ステアロサーモフィルスのカビを有するバイオインジケータを用いて実施された。ＬＤＰＥからなる充填された２５０ｍｌ注入ビンの様々な直径（２０～３０ｍｍ）の頭部膜８上に、０．０２～０．２ｍｌの３５％の水性のＨ₂Ｏ₂溶液が塗布されて、ＨＤＰＥキャップ４がその上に溶接された。このように形成された空間６の容積は、平均的に約１～３ｍｌの領域内にあった。殺菌実験は、０．６ＫＷ～６ＫＷの調節可能なマイクロ波出力と２４５０ＭＨｚのＭＷ送信周波数とを有するマイクロ波チャンバによって実施された。入射は、頭部膜８に対して平行、したがって容器１の長手軸に対して垂直に行われた。容器１の充填された領域は、付加的に細かいメッシュのワイヤネットによって遮蔽された。

驚くべきことに、顕著な病原菌数減少は、特に頭部膜８とキャップ４の間、及び容器ヘッドとキャップ４の円筒部分１０との間の、数ミリメートル幅の狭い間隙内でも成功した。これは、微細濃縮の頻度が高くなるほど、したがって照射サイクルの数とそれからもたらされる圧力パルスの数が増大するに従って、それだけ良好に成功した。

本発明に係る方法は、さらに、注入キャップ４のもれのない取り付けの簡単かつ直接的な証明、たとえばスペクトルスコープ方法による証明を可能にする。そのためにガス相における過酸化水素の含有量及び／又は空間６内の酸素含有量を非破壊で定めることができる。そのためにたとえば、７６０ｎｍと２０００ｎｍの間の赤外線領域内に典型的な波長を有するレーザー吸収スペクトロメータが適している。代替的に、ガス状の過酸化水素の濃度を、フォトフラグメンテーション－レーザー誘導蛍光（ＰＦ－ＬＩＦ）によって追跡して測定することができる。

マイクロ波パルスを発生させるためには、典型的に、わずかな出力で充分であって、好ましくは使用されるマイクロ波の周波数は８９６ＭＨｚ／９１５ＭＨｚ／９２２ＭＨｚ（Ｌ帯域）又は２４５０ＭＨｚ（Ｓ帯域）あるいは５．８ＧＨｚ（Ｃ帯域）である。電波（周波数領域５～５０ＭＨｚ）を使用する場合には、結合が弱いことにより高い出力が必要ではあるが、干渉がより少なくなり、それが、マイクロ波を使用する場合に必ずしも常に回避できない、いわゆるホットスポットを本質的に減少させる。
［構成１］
少なくとも２つの互いに結合された構成要素（１、４）によって形成された、閉鎖された空間（６）内の微生物汚染を、空間（６）内に殺菌剤を導入することによって、減少させる方法。
［構成２］
前記空間（６）の内部の前記殺菌剤はエネルギ源の作用にさらされる、ことを特徴とする構成１に記載の方法。
［構成３］
殺菌流体、好ましくは液体が前記殺菌剤として空間（６）内へ導入される、ことを特徴とする構成１又は２に記載の方法。
［構成４］
流体は、少なくとも部分的に液状の相からガス状の相へ変化し、好ましくはエネルギ源による加熱によってガス状の相へ変化する、ことを特徴とする構成１～３の何れか一項に記載の方法。
［構成５］
前記空間（６）内の流体は、少なくとも一度は部分的に蒸発して凝縮し、好ましくは多数回蒸発して再凝縮する、ことを特徴とする構成１～４の何れか一項に記載の方法。
［構成６］
加熱するためのエネルギは、放射線の形式で、好ましくは放射パルスの形式で導入される、ことを特徴とする構成１～５の何れか一項に記載の方法。
［構成７］
放射線は実質的に流体のみを直接加熱する、ことを特徴とする構成１～６の何れか一項に記載の方法。
［構成８］
流体は、前記空間（６）内に滞留する時間の間、少なくとも部分的に、化学的に変化及び／又は劣化する、ことを特徴とする構成１～７の何れか一項に記載の方法。
［構成９］
流体は、所定の滞留時間の間に前記空間（６）内に保持され、前記滞留時間が前記空間（６）からの浸透により流体及び／又はその劣化生成物の濃度の少なくとも部分的な減少を可能にする、ことを特徴とする構成１～８の何れか一項に記載の方法。
［構成１０］
前記空間（６）の流体及び／又はその劣化生成物の濃度の変化の推移は、非破壊の、好ましくはスペクトロスコープ測定によって追跡される、ことを特徴とする構成１～９の何れか一項に記載の方法。
［構成１１］
流体は、５ＭＨｚ～５０ＭＨｚの周波数領域内の電波による誘電加熱によって蒸発する、ことを特徴とする構成１～１０の何れか一項に記載の方法。
［構成１２］
流体は、５００ＭＨｚ～３０ＧＨｚの周波数領域内の、好ましくは９１５ＭＨｚ又は２４５０ＭＨｚ又は５８００ＭＨｚの周波数を有するマイクロ波による誘電加熱によって蒸発する、ことを特徴とする構成１～１１の何れか一項に記載の方法。
［構成１３］
流体として、塩素、オゾン又は過酸化物、好ましくは過酸化水素を含む溶液が用意される、ことを特徴とする構成１～１２の何れか一項に記載の方法。
［構成１４］
流体として、溶剤としての水及び／又は少なくとも１つのアルコール、好ましくは水とエタノールを含む溶液が用意される、ことを特徴とする構成１～１３の何れか一項に記載の方法。
［構成１５］
防腐剤は、好ましくは少なくとも１つのアルコール作用物質、特に好ましくはエタノール及び／又はイソプロパノールを含む流体として用意される、ことを特徴とする構成１～１４の何れか一項に記載の方法。
［構成１６］
容器（１）、好ましくは医療目的用の充填された容器（１）のキャップ（４）及びヘッド（２）は、空間（６）を形成する構成要素として設けられる、ことを特徴とする構成１～１５の何れか一項に記載の方法。
［構成１７］
構成要素（２、４）は、実質的に少なくとも１つのプラスチック、好ましくはポリオレフィン、特に好ましくはポリプロピレン及び／又はポリエチレンによって形成されている、ことを特徴とする構成１～１６の何れか一項に記載の方法。
［構成１８］
充填された容器（１）はＢＦＳ方法に従って成形される、ことを特徴とする構成１～１７の何れか一項に記載の方法。
［構成１９］
充填された容器（１）は、少なくとも１つの凹部を備えた頭部膜（８）を有している、ことを特徴とする構成１～１８の何れか一項に記載の方法。
［構成２０］
充填された容器（１）は、好ましくはエチレンビニルアルコールコポリマー又はシクロオレフィンポリマー又はシクロオレフィンコポリマーを含む少なくとも１つの層を有する、多層の容器である、ことを特徴とする構成１～１９の何れか一項に記載の方法。

Claims (19)

1. 閉鎖された空間（６）内の微生物汚染を減少させる方法であって、
   ヘッド（２）を有する容器本体と、前記ヘッド（２）に装着されるキャップ（４）と、を備えた充填された容器（１）を提供するステップであって、前記ヘッド（２）と前記キャップ（４）とは、該ヘッド（２）と該キャップ（４）との間に前記空間（６）を形成する、ステップと、
   前記空間（６）内の微生物汚染を減少させるために、前記空間（６）の形成前に、容器のネック（３）の上方に密な容器栓を形成する頭部膜（８）上又はキャップ（４）の内表面に、液体である殺菌剤を投与し、前記空間（６）の形成後に、少なくとも部分的に液状の相からガス状の相へ変化させるステップと、
   を備え、
   前記空間（６）は、前記頭部膜（８）と前記キャップ（４）との間の間隙を含む、方法。
2. 前記空間（６）の内部の前記殺菌剤はエネルギ源の作用にさらされる、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記殺菌剤は、エネルギ源による加熱によってガス状の相へ変化する、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記空間（６）内の前記殺菌剤は、少なくとも一度は部分的に蒸発して凝縮する、ことを特徴とする請求項１～３の何れか一項に記載の方法。
5. 前記殺菌剤を加熱するためのエネルギは、放射線の形式で導入される、ことを特徴とする請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
6. 前記放射線は実質的に前記殺菌剤のみを直接加熱する、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記殺菌剤は、前記空間（６）内に滞留する時間の間、少なくとも部分的に、化学的に変化及び／又は劣化する、ことを特徴とする請求項１～６の何れか一項に記載の方法。
8. 前記殺菌剤は、所定の滞留時間の間に前記空間（６）内に保持され、前記滞留時間が前記空間（６）からの蒸発により前記殺菌剤及び／又はその劣化生成物の濃度の少なくとも部分的な減少を可能にする、ことを特徴とする請求項１～７の何れか一項に記載の方法。
9. 前記空間（６）の前記殺菌剤及び／又はその劣化生成物の濃度の変化の推移は、非破壊の測定によって追跡される、ことを特徴とする請求項１～８の何れか一項に記載の方法。
10. 前記殺菌剤は、５ＭＨｚ～５０ＭＨｚの周波数領域内の電波による誘電加熱によって蒸発する、ことを特徴とする請求項１～９の何れか一項に記載の方法。
11. 前記殺菌剤は、５００ＭＨｚ～３０ＧＨｚの周波数領域内の周波数を有するマイクロ波による誘電加熱によって蒸発する、ことを特徴とする請求項１～９の何れか一項に記載の方法。
12. 前記殺菌剤として、塩素、オゾン又は過酸化物を含む溶液が用意される、ことを特徴とする請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。
13. 前記殺菌剤として、溶剤としての水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含む溶液が用意される、ことを特徴とする請求項１～１２の何れか一項に記載の方法。
14. 前記殺菌剤は、少なくとも１つのアルコール作用物質を含む流体として用意される、ことを特徴とする請求項１～１３の何れか一項に記載の方法。
15. 前記キャップ（４）、及び充填された容器（１）のネックカラーとしての前記ヘッド（２）は、空間（６）を形成する構成要素として設けられる、ことを特徴とする請求項１～１４の何れか一項に記載の方法。
16. 前記ヘッド（２）及び前記キャップ（４）は、実質的に少なくとも１つのプラスチックによって形成されている、ことを特徴とする請求項１～１５の何れか一項に記載の方法。
17. 充填された容器（１）はＢＦＳ方法に従って成形される、ことを特徴とする請求項１～１６の何れか一項に記載の方法。
18. 充填された容器（１）は、少なくとも１つの凹部を備えた頭部膜（８）を有している、ことを特徴とする請求項１～１７の何れか一項に記載の方法。
19. 充填された容器（１）は、エチレンビニルアルコールコポリマー又はシクロオレフィンポリマー又はシクロオレフィンコポリマーを含む少なくとも１つの層を有する、多層の容器である、ことを特徴とする請求項１～１８の何れか一項に記載の方法。