JP7785692B2

JP7785692B2 - ビニル保護アルコール中間体の合成

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Publication number: JP7785692B2
Application number: JP2022566655A
Authority: JP
Inventors: スミス，オースティン・ジー; ホワン，リャン
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2020-05-06
Filing date: 2021-04-27
Publication date: 2025-12-15
Anticipated expiration: 2041-04-27
Also published as: US20230174496A1; JP2023524263A; WO2021225823A1; AU2021268569B2; AU2021268569A1; CN115485268A; ES3038201T3; CN118908912A; CA3181214A1; EP4146636B1; CL2022003051A1; IL297520B1; CN115485268B; US12435049B2; IL297520A; MX2022013871A; EP4146636A1; IL297520B2; BR112022022400A2; KR20230006550A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、あたかも本明細書に完全に記載されているかの如く、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年５月６日出願の米国仮特許出願第６３／０２０，８６２号明細書の利益を主張するものである。

本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１；ＡＭＧ１７６）、又はその塩若しくは溶媒和物、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２；ＡＭＧ３９７）、又はその塩若しくは溶媒和物の合成に使用される中間体を合成するための方法に関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。

化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用であり、

化合物、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。

ヒト癌の１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。Ｍｃｌ－１過剰発現は、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることを防ぎ、広範な遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生き残ることを可能にする。

Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーは、プロアポトーシスメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）を含み、これらは、活性化すると、ミトコンドリア外膜中にホモオリゴマーを形成し、これは、アポトーシス誘発の一段階であるポア形成及びミトコンドリア内容物の放出をもたらす。Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ及びＭｃｌ－１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を遮断する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、更なる調節的機能を示す。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤が癌の処置に有用であり得ることが示されている。Ｍｃｌ－１は、多くの癌において過剰発現される。

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１が開示され、その調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物Ａ１を商業的に製造するために、化合物Ａ１のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２が開示され、その調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物Ａ２を商業的に製造するために、化合物Ａ２のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。

米国特許第９，５６２，０６１号明細書米国特許第１０，３００，０７５号明細書

本明細書では、化合物Ｄを合成するための方法であって、
（ａ）化合物Ｂ又はその塩と化合物Ｃとを有機溶媒中で混合してスラリーを形成することであって、有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化溶媒、アルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルカーボネート、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、ことと、
（ｂ）工程（ａ）のスラリーと還元剤とを混合して、化合物Ｄを含む混合物を形成することと、を含み、ＯＰＧは、エーテル、アセタール又はケタール、アシル、スルホニル、及びシリルエーテルからなる群から選択されるアルコール保護基であり、Ｒ^１はＨ又はＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^２は保護アルデヒドである、方法が提供される。

様々な実施形態では、方法は、
を工程（ａ）の有機溶媒中で混合することを更に含む。

様々な実施形態では、化合物Ｂは塩である。様々な実施形態では、Ｒ^１はＨである。様々な実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。

様々な実施形態では、ＯＰＧは、
（メトキシ）、
（ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
（メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
（２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
（エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
（メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
（テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
（ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
（ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
（４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
（２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
（アセチル、Ａｃ）、
ピバロイル（Ｐｉｖ）、
（ベンゾイル、Ｂｚ）、
（４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
（４－フルオロベンゾイル）、
（４－クロロベンゾイル）、
（４－ヨードベンゾイル）、
（４－ニトロベンゾイル）、
（４－フェニルベンゾイル）、
（１－ナフトイルエステル）、
（２－ナフトイルエステル）、
（４－メトキシベンゾイル）、
（イソブチリル）、ＯＳｉＥｔ_３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（^ｉＰｒ）_３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ_３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ_２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、ＯＳｉＰｈ_２ ^ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ）、ＯＳＯ_２Ｍｅ（メシル）、
（４－トルエンスルホニル、トシル）、
（４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）、及びＯＳＯ_２ＣＦ_３（トリフリル）からなる群から選択される。場合によっては、ＯＰＧは４－ブロモベンゾイルである。

様々な実施形態では、Ｒ^２は保護アルデヒドである。場合によっては、保護アルデヒドは、
からなる群から選択される。
場合によっては、Ｒ^２は、
である。

様々な実施形態では、化合物Ｃは構造：
を有する。

様々な実施形態では、化合物Ｄは構造：
を有する。

様々な実施形態では、還元剤は、ホウ化水素、ボラン、シラン、ハンチエステル、ギ酸／アミン塩基／金属触媒、及び水素／金属触媒からなる群から選択される。場合によっては、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、ピコリンボラン（ｐｉｃ－ＢＨ_３）、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ_３－ＴＨＦ）、デカボラン（Ｂ_１０Ｈ_１４）、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ_３－Ｓ（Ｍｅ）_２）、Ｎ－複素環式カルベンボラン（ＮＨＣ－ボラン）、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、
、
Ｈ_２／Ｐｄ、Ｈ_２／Ｒｈ、Ｈ_２／Ｉｒ、Ｈ_２／Ｒｕ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｒｈ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｉｒ、及びギ酸／トリエチルアミン／Ｒｕからなる群から選択される。場合によっては、還元剤はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

様々な実施形態では、有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。場合によっては、有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。場合によっては、有機溶媒はトルエンである。

様々な実施形態では、化合物Ｂ及び化合物Ｃは、１：１～１：２のＢ：Ｃのモル比で存在する。場合によっては、Ｂ：Ｃのモル比は１：１．１である。

様々な実施形態では、化合物Ｂ及び還元剤は、１：１～１：２．２５のモル比で存在する。場合によっては、化合物Ｂ対還元剤のモル比は１：１．２５である。

様々な実施形態では、工程（ａ）及び工程（ｂ）のそれぞれが、１０℃～４０℃の温度で行われる。場合によっては、工程（ａ）及び工程（ｂ）のそれぞれが、２０℃の温度で行われる。

様々な実施形態では、工程（ａ）の混合は、１分間～１時間行われる。場合によっては、工程（ａ）の混合は、３０分間行われる。

様々な実施形態では、還元剤は６０秒以内でスラリーに添加される。様々な実施形態では、還元剤は、１０分間～１時間にわたってスラリーに添加される。様々な実施形態では、還元剤は、２つ以上の等分量でスラリーに添加される。場合によっては、還元剤は、４つの等分量でスラリーに添加される。場合によっては、等分量は１５分間隔で添加される。

様々な実施形態では、工程（ｂ）の混合は、５時間～２０時間行われる。場合によっては、工程（ｂ）の混合は、１６時間行われる。

様々な実施形態では、工程（ａ）及び（ｂ）は、単一の反応槽内で順々に行われる。

様々な実施形態では、方法は、（ｃ）工程（ｂ）の混合物から化合物Ｄを抽出することを更に含む。場合によっては、抽出することは、化合物Ｄを結晶化することを介する。場合によっては、結晶化することは、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で実施される。場合によっては、結晶化することは、トルエン及びヘプタンで実施される。

様々な実施形態では、方法は、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ１、又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。

様々な実施形態では、方法は、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ２、又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。

更なる態様及び利点は、以下の発明を実施するための形態を再検討することにより当業者に明らかとなるであろう。本開示が例示的であり、本明細書に記載される具体的な実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解の下で、本明細書の以下の説明は、具体的な実施形態を含む。

本明細書では、Ｍｃｌ－１阻害剤、及び対応するビニル保護アルコール中間体を合成するための方法が提供される。具体的には、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法、及び、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法が提供される。

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１、又はその塩若しくは溶媒和物が開示され、その調製するための方法が提供されている。米国特許第９，５６２，０６１号明細書からの化合物Ａ１の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本特許は、化合物Ａ１の合成に用いられる、下記に示すビニルアルコール中間体化合物を合成する方法も開示する。
’０６１号特許明細書のビニルアルコール中間体

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２、又はその塩若しくは溶媒和物が開示され、その調製するための方法が提供されている。米国特許第１０，３００，０７５号明細書からの化合物Ａ２の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参考として組み込まれる。本特許は、化合物Ａ２の合成に用いられる、上記に示すビニルアルコール中間体化合物を合成する方法も開示する。

’０６１号特許明細書は、’０６１号特許明細書の４９段目における開示から翻案した下記のスキーム１に示すビニルアルコール中間体を作製するための手順を概説している。’０６１号特許明細書は、好ましくは０℃である室温未満の温度で、シクロブタンカルバルデヒド（中間体ＩＩ）が溶媒中でオキサゼピン（中間体Ｉ）と組み合わせられることを説明している。シアノ水素化ホウ素ナトリウムが添加され、混合物が水酸化ナトリウム溶液に添加され、それにより中間体ＩＩＩが提供される。有利なことに、本明細書に記載される方法は、’０６１号特許明細書の一般手順１と比較して改善された合成経路を提供する。本明細書に記載される方法は、雰囲気条件（例えば、室温）で、より穏やかな試薬を用いて実施することができる。更に、本方法は、’０６１号特許明細書のビニルシクロブチル中間体と比較して、方法全体を通して改善された単離、貯蔵、及び純度を可能にする結晶性ビニルシクロブチル中間体を利用することができる。

スキーム１－’０６１号特許明細書の一般手順１
’０６１号特許明細書は、ビニルアルコール中間体を合成するための方法を更に説明し、ここではシクロブチル部分を含むフラグメントがベンゾオキサゼピン部分と既に結合した後で、ビニル基が化合物に添加される。例えば、下記に示され、’０６１号特許明細書の６６～７１段目における開示から翻案されたスキーム２は、’０６１号特許明細書に記載されるビニルアルコールを合成する一般的な方法を表す。’０６１号特許明細書は、次の合成工程で使用する前に中間体化合物のそれぞれを単離することを説明する。有利なことに、本明細書に記載される方法は、’０６１号特許明細書の方法と比較して必要な工程数が少なく、また中間体の単離を一切必要としない。更に、本明細書に記載される方法は、’０６１号特許明細書と比較して、化合物Ａ１及びＡ２の収束性フラグメントアセンブリを提供し、優れた純度プロファイルを提供し、高結晶度の中間体を提供することにより安定性を改善し、全体的に高い収率を有する。

スキーム２－’０６１号特許明細書のビニルアルコール中間体の合成
本明細書では、化合物Ｄ、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法であって、
下記で詳細に説明する通り、（ａ）化合物Ｂ又はその塩と化合物Ｃとを有機溶媒中で混合してスラリーを形成することと、（ｂ）工程（ａ）のスラリーと還元剤とを混合して、化合物Ｄを含む混合物を形成することと、を含む、方法が説明される。理解されるように、本開示の方法は、化合物Ｂのアミンと化合物Ｃのアルデヒド又は保護アルデヒドとの反応によって形成される中間体化合物を形成することと、続いてその中間体を還元して化合物Ｄの窒素－炭素結合を形成することと、を伴う。化合物Ｄを形成するための本明細書で開示される方法は、工程（ａ）において化合物ＢとＣとの間で形成される中間体を単離する必要なしに、単一の反応槽内で順々に実施され得る。任意選択的に、化合物Ｄは抽出（例えば、結晶化）を介して単離されて、結晶性化合物Ｄを形成することができ、これを、化合物Ａの調製中の更なる反応で用いることができる。

工程Ａ
本開示の方法は、化合物Ｂ又はその塩と化合物Ｃとを有機溶媒中で混合してスラリーを形成することを含む。工程（ａ）における化合物ＢとＣとの混合物は、化合物Ｂの窒素と化合物Ｃのアルデヒド又は保護アルデヒドとのカップリングから単離されていない中間体化合物を形成することが理解されよう。

本明細書で提供されるように、化合物Ｂは、
（Ｂ）、又はその塩の構造を有し、式中、Ｒ^１はＨ又はＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。その他の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－６アルキルである。本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_ｎという用語は、基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_３アルキルは、３つの炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ_１～６アルキルは、全範囲（すなわち、１～６個の炭素原子）、のみならず全ての下位群（例えば２～６、１～５、１～４、３～６、３～５、１、２、３、４、５、及び６個の炭素原子）を包含する数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは塩である。化合物Ｂの塩は、例えば、その遊離塩基形態にある（すなわち、Ｒ^１がＨであるときの）化合物Ｂを、好適な有機又は無機酸と反応させ、任意でこうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。好適な塩の非限定的な例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｂはカンファースルホン酸塩である（すなわち、その遊離酸形態にある化合物Ｂがカンファースルホン酸と反応する）。

本明細書で提供されるように、化合物Ｃは、
の構造を有し、式中、Ｒ^２はＣＨＯ（すなわち、アルデヒド）又は保護アルデヒドであり、ＯＰＧはアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣＨＯである。その他の実施形態では、Ｒ^２は保護アルデヒドである。

用語「保護アルデヒド」又は「アルデヒド保護基」は、アルデヒド官能基をマスクするために用いられる任意の保護基を指す。アルデヒド保護基としては、アセタール及びヘミアセタールが挙げられる。アセタール及びヘミアセタールは、Ｃ_１－８アルコール又はＣ_２－８ジオールから調製することができる。場合によっては、保護アルデヒドは、アルデヒドとエチレン又はプロピレングリコールとの縮合から形成される５又は６員環の環状アセタールである。場合によっては、保護アルデヒドはイミン又はヒドロキシイミンである。場合によっては、保護アルデヒドは、亜硫酸水素塩又はベンゾトリアゾールを含む。いくつかの実施形態では、保護アルデヒドは、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、保護アルデヒドは、
である。いくつかの実施形態では、保護アルデヒドは、
であり、式中、対イオンは、例えばナトリウムイオンである。

アルコール保護基は、ヒドロキシル官能基をマスクする基であり、当該技術分野で周知されている。化合物の調製は、様々なヒドロキシル基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定可能である。保護基の化学的性質は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７で見出すことができ、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のアルコール保護基、並びに形成及び切断方法に対する調整は、様々な置換基を考慮して必要に応じ調整することができる。場合によっては、アルコール保護基、ＯＰＧは、エーテル、アセタール又はケタール、アシル、スルホニル、及びシリルエーテルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧはエーテルである。エーテル保護基は、保護対象のヒドロキシル基（例えば、エーテルとしてマスクされた）からの酸素に結合した、置換又は非置換のいずれかのアルキル部分を含む。好適なエーテルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシエトキシエチルエステル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、及びメトキシプロピルエーテル（ＭＯＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。検討されるエーテルのその他の例としては、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、及び２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧはアセタール又はケタールである。保護基としてのアセタールは、
の一般構造を有し、アセタール（ＯＲ’オプションとしてであり、式中Ｒ’は、例えばアルキル基である）又はヘミアセタール（ＯＨオプションとして）であってもよく、式中、Ｒ－Ｏは保護されているヒドロキシル基から誘導され、ＰＧ’は（ヘミ）アセタール保護基の残部である。保護基としてのケタールは、
の一般構造を有し、式中、Ｒ－Ｏは保護されているヒドロキシル基から誘導され、ケタール（ＯＲ’オプションとしてであり、式中Ｒ’は、例えばアルキル基である）又はヘミケタール（ＯＨオプションとして）であってもよく、各ＰＧ’は、ヒドロキシル基をマスクする（ヘミ）ケタール保護基の残部（すなわちＲ－ＯＨ）から誘導され、置換又は非置換であってよい。好適なアセタールの例としては、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）が挙げられるがこれに限定されない。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧはアシルである。本明細書で使用するとき、用語「アシル」は、アルコールの酸素原子がアシル基に結合したアルコール保護基を指し、
式中、Ｒ－Ｏは保護されているヒドロキシル基から誘導され、ＰＧ’は、アシル保護基の残部から誘導される。好適なアシルの例としては、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、４－ブロモベンゾイル（Ｂｒ－Ｂｚ）、４－フルオロベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ヨードベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、４－フェニルベンゾイル、１－ナフトイルエステル、２－ナフトイルエステル、４－メトキシベンゾイル、及びイソブチリルが挙げられるがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧはシリルエーテルである。本明細書で使用するとき、用語「シリルエーテル」は、アルコールの酸素原子がシリルエーテル基に結合したアルコール保護基を指し、
式中、Ｒ－Ｏは保護されているヒドロキシル基から誘導され、各ＰＧ’は、シリルエーテル保護基の残部から誘導される。好適なシリルエーテルの例としては、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ）、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）が挙げられるがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧはスルホニル保護基である。本明細書で使用するとき、用語「スルホニル保護基」は、アルコールの酸素原子がスルホニル基に結合したアルコール保護基を指し、
式中、Ｒ－Ｏは保護されているヒドロキシル基から誘導され、ＰＧ’は、スルホニル保護基の残部から誘導される。いくつかの実施形態では、スルホニル保護基は、メシル、トシル、ノシル、及びトリフリルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧは、
（メトキシ）、
（ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
（メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
（２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
（エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
（メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
（テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
（ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
（ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
（４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
（２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
（アセチル、Ａｃ）、
ピバロイル（Ｐｉｖ）、
（ベンゾイル、Ｂｚ）、
（４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
（４－フルオロベンゾイル）、
（４－クロロベンゾイル）、
（４－ヨードベンゾイル）、
（４－ニトロベンゾイル）、
（４－フェニルベンゾイル）、
（１－ナフトイルエステル）、
（２－ナフトイルエステル）、
（４－メトキシベンゾイル）、
（イソブチリル）、ＯＳｉＥｔ_３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（^ｉＰｒ）_３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ_３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ_２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、ＯＳｉＰｈ_２ ^ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ）、ＯＳＯ_２Ｍｅ（メシル）、
（４－トルエンスルホニル、トシル）、
（４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）、及びＯＳＯ_２ＣＦ_３（トリフリル）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＰＧは４－ブロモベンゾイルである。

いくつかの実施形態では、ＯＰＧは４－ブロモベンゾイルであり、Ｒ^１は、
であり、すなわち、化合物Ｃは、
の構造を有する。

化合物Ｂ及びＣの工程（ａ）の混合は、有機溶媒の存在下で実施される。化合物Ｂ及び化合物Ｃは、有機溶媒中に１：１～１：２のＢ：Ｃのモル比、例えば、少なくとも１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、若しくは１：１．５のモル比、及び／又は最大で１：２、１：１．９、１：１．７、１：１．６、１：１．５、若しくは１：１．４のモル比、例えば、１：１～１：１．５、１：１～１：１．４、又は１：１．１～１：１．３で存在してよい。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ対化合物Ｃのモル比は１：１．１である。

工程（ａ）の有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化溶媒、アルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルカーボネート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。非極性芳香族溶媒の非限定的な例としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ナフタレン、及びベンゾトリフルオリドが挙げられる。エーテル溶媒の非限定的な例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、及びシクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。塩素化溶媒の非限定的な例としては、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びジクロロメタンが挙げられる。アルコール溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられる。

いくつかの実施形態では、有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒はトルエンである。

溶媒は、５Ｌ／ｋｇ化合物Ｂから２５Ｌ／ｋｇ化合物Ｂまでの量、例えば、少なくとも約５、１０、１５、若しくは２０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂ、及び／又は、最大で約２５、２０、２５、若しくは１０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂ、例えば、５Ｌ／ｋｇ～２０Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ～１５Ｌ／ｋｇ、又は５Ｌ／ｋｇ～１０Ｌ／ｋｇの量で含まれ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は１０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂの量で存在する。

いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、
（カンファースルホン酸）を有機溶媒中で化合物Ｂ及びＣと混合することを更に含む。本明細書で説明するように、カンファースルホン酸は、化合物Ｂの塩形態を調製するために使用することができる。有利なことに、化合物Ｂの塩形態は、インサイチュで形成することができ、本明細書に記載の方法の工程（ａ）で使用する前に単離する必要がない。

工程（ａ）は、１０℃～４０℃の温度、例えば、少なくとも１０、１２、１５、１７、２０、２２、２５、２７、若しくは３０℃、及び／又は最大で４０、３７、３５、３２、３０、２７、２５、２２、若しくは２０℃、例えば、１０℃～３０℃、１２℃～２７℃、１５℃～２５℃、又は１７℃～２２℃で行われ得る。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は２０℃の温度で行われる。

工程（ａ）の混合は、１分間～１時間、例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、若しくは４０分間、及び／又は最大で６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、若しくは２０分間、例えば、５～４５分間、１０～４０分間、１５～４０分間、２０～４５分間、又は２５～３５分間行われ得る。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合は、３０分間行われる。

工程Ｂ
本開示の方法は、工程（ａ）のスラリーと還元剤とを混合して、化合物Ｄを含む混合物を形成することを含む。工程（ｂ）は工程（ａ）と同じ又は異なる反応槽内で実行してよい。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は工程（ａ）と同じ反応槽内で実施される。

本明細書で提供されるように、化合物Ｄは、
であり、式中、Ｒ^１及びＯＰＧのそれぞれは、本明細書で説明される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨであり、ＯＰＧは４－ブロモベンゾイルであり、すなわち、化合物Ｄは構造
を有する。

還元剤は、工程（ａ）で化合物ＢとＣとの間に形成された窒素－炭素二重結合を還元する任意の剤である。還元剤は、例えば、プロトンと組み合わせて用いられる金属水素化物、水素／金属触媒、有機金属試薬、又は電子供与体であり得、電子は、カソード、又はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ、及びＡｌから選択される金属によって供与される。金属水素化物としては、水素化ホウ素及びアルミニウムが挙げられる。ホウ素又はアルミニウムの水素化物の例としては、ＮａＢＨ_４、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ_３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔｅｒｔ－Ｂｕ）_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＢＨＥｔ_３、及びＬｉＢＨ（ｓｅｃ－Ｂｕ）_３が挙げられる。場合によっては、還元剤は、ホウ化水素、ボラン、シラン、ハンチエステル、ギ酸／アミン塩基／金属触媒、及び水素／金属触媒からなる群から選択される。ハンチエステル、１，４－ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、及びギ酸アンモニウムは移動水素化試薬であり、また、これらは、水素化物イオン及びプロトンを移動させることができるため、水素源である。これらの移動水素化試薬との反応は、金属非含有、すなわち金属触媒の不在下で実施することができる。

いくつかの実施形態では、還元剤はホウ化水素である。好適なホウ化水素の例としては、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、還元剤はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

いくつかの実施形態では、還元剤はボランである。好適なボランの例としては、ピコリンボラン（ｐｉｃ－ＢＨ_３）、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ_３－ＴＨＦ）、デカボラン（Ｂ_１０Ｈ_１４）、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ_３－Ｓ（Ｍｅ）_２）、及びＮ－複素環式カルベンボラン（ＮＨＣ－ボラン）が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＨＣ－ボランの一例は、１，３－ジメチルイミダゾール－２－イリデンボラン（ｄｉＭｅ－Ｉｍｄ－ＢＨ_３）である。

いくつかの実施形態では、還元剤はシランである。好適なシランの例としては、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、トリクロロシラン、トリフェニルシラン、（トリス）トリメチルシラン、及びフェニルメチルシランが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、還元剤はハンチエステルである。好適なハンチエステルの例としては、
が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ギ酸／アミン塩基／金属触媒である。好適なアミン塩基の例としては、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン塩基が挙げられる。好適な金属触媒の例としては、パラジウム（Ｐｄ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、及びロジウム（Ｒｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。好適なギ酸／アミン塩基／金属触媒の例としては、ギ酸／トリエチルアミン／Ｉｒ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｒｕ、及びギ酸／トリエチルアミン／Ｒｈが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｈ_２／Ｐｄ、Ｈ_２／Ｒｈ、Ｈ_２／Ｉｒ、及びＨ_２／Ｒｕが挙げられるがこれらに限定されない水素／金属触媒である。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、ピコリンボラン（ｐｉｃ－ＢＨ_３）、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ_３－ＴＨＦ）、デカボラン（Ｂ_１０Ｈ_１４）、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ_３－Ｓ（Ｍｅ）_２）、Ｎ－複素環式カルベンボラン（ＮＨＣ－ボラン）、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、
、
Ｈ_２／Ｐｄ、Ｈ_２／Ｒｈ、及びＨ_２／Ｒｕ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｒｈ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｉｒ、及びギ酸／トリエチルアミン／Ｒｕからなる群から選択される。

化合物Ｂ及び還元剤は、１：１～１：２．２５のモル比、例えば、少なくとも１：１、１：１．２５、１：１．５、１：１．７５、若しくは１：２、及び／又は最大で１：２．２５、１：１．２、１：１．７５、１：１．５、若しくは１：１．２５、例えば、１：１～１：２、１：１～１：１．７５、又は１：１～１：１．５のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ対還元剤のモル比は１：１．２５である。

還元剤は、工程（ａ）のスラリーに、単回の添加（すなわち、全て一度に）、又は徐々に（すなわち、少しずつ）経時的に、添加することができる。実際に還元剤をスラリーに「全て一度に」添加するには、大規模な反応（例えばキログラム規模の材料）を扱う場合、例えば１秒超かかる場合があることは理解されよう。したがって、いくつかの実施形態では、還元剤は６０秒以内、場合によっては３０秒以内又は１０秒以内で前記スラリーに添加され、これは、全て一度にスラリーに添加されたものと見なされる。還元剤が全て一度に添加されない場合、還元剤は、より長い期間にわたって、少しずつ又は連続的に添加され得る。いくつかの実施形態では、還元剤は、１０分間～１時間にわたって、例えば、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、若しくは４０分間、及び／又は最大で６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、若しくは２５分間、例えば１０～４５分間、１５～３０分間、又は２０～３０分間にわたって、スラリーに添加される。いくつかの実施形態では、還元剤は、２つ以上の等分量でスラリーに添加される。いくつかの実施形態では、還元剤は、４つの等分量でスラリーに添加される。いくつかの実施形態では、２つ以上（例えば４つ）の等分量がそれぞれ１５分間隔で添加される。

工程（ｂ）は、１０℃～４０℃の温度、例えば、少なくとも１０、１２、１５、１７、２０、２２、２５、２７、若しくは３０℃、及び／又は最大で４０、３７、３５、３２、３０、２７、２５、２２、若しくは２０℃、例えば、１２℃～３５℃、１５℃～３０℃、１７℃～２５℃、又は２０℃～２５℃で行われ得る。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は２０℃の温度で行われる。

工程（ｂ）の混合は、５時間～２０時間、例えば少なくとも５、７、１０、１２、１６、若しくは１５時間、及び／又は最大で２０、１７、１６、１５、１２、１０、若しくは７時間、例えば、１０～２０時間、１２～２０時間、１２～１７時間、又は１５～１７時間行われ得る。いくつかの実施形態では、混合は１６時間行われる。

工程Ｃ
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、工程（ｂ）の混合物から化合物Ｄを抽出することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、抽出することは、混合物から化合物Ｄを結晶化することによって行われる。結晶化することは、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で実施され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｄは、トルエン及びヘプタンを用いて混合物から結晶化される。場合によっては、化合物Ｄ結晶の形成を補助するため、結晶化の間に化合物Ｄの種結晶が添加される。場合によっては、化合物Ｄの結晶は濾過されて乾燥される。

化合物Ｄを合成するための方法を用いて、化合物Ａ１及びＡ２を合成することができる。下記のスキーム３に示すように、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ１、又はその塩若しくは溶媒和物を合成することができる。下記のスキーム４に示すように、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ２、又はその塩若しくは溶媒和物を合成することができる。

スキーム３－化合物Ｄから化合物Ａ１への変換
スキーム３に示され、且つ米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物を合成することができる。スルホンアミドＥＥ２２の合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に開示される。化合物ＥＥ２２及びＤを反応させて、化合物Ｅを形成することができる。米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように、化合物Ｅの環化及び脱保護化により化合物Ｆが得られる、これを続いてメチル化して、化合物Ａ１を得ることができる。

スキーム４－化合物Ｄから化合物Ａ２への変換
スキーム４に示され、且つ米国特許第１０，３００，０７５号明細書に記載されるように、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を合成することができる。スキーム３に関して上述した通り、スルホンアミドＥＥ２２の合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に開示される。化合物ＥＥ２２及びＤ（遊離酸）を反応させて化合物Ｇを形成することができ、これを環化させて化合物Ｈを得ることができる。米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されるように、化合物Ｈを続いて酸化させて化合物Ｉを得ることができる。或いは、化合物Ｇを酸化させて化合物Ｉの非環化バージョンを得ることができ、これを続いて環化させて化合物Ｉを得ることができる。米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される手順を用いて、化合物Ｉを続いてエポキシ化させて化合物Ｊを得ることができる。化合物Ｊを続いて二環式化合物Ｋと反応させて、化合物Ｌを得ることができる。最後に、化合物Ｌをメチル化することによって、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される化合物Ａ２が得られる。

いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ１、又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。

いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｄを用いて、化合物Ａ２、又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。

本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び以下の実施例は、例示であり、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが意図されることを理解されたい。他の態様、利点及び変更形態は、以下の特許請求の範囲内である。

以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。

実施例１
５００ｍＬのグラスライニングされたジャケット付き反応器に、２５．０ｇの化合物Ｂ（１．０当量、４３．４ｍｍｏｌ）を投入し、続いて２１．９ｇの化合物Ｃ（１．１当量、４７．７ｍｍｏｌ、７０．４重量％）及び２５０ｍＬのトルエン（１０Ｌ／ｋｇ）を投入した。得られたスラリー混合物を２０℃で３０分間撹拌した。続いて、２０℃で反応器にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１．５ｇ、１．２５当量）を０．２５等量に分けて投入し、各部分を少なくとも１５分間隔で投入した。反応を、ＬＣ分析で化合物Ｂの完全な消費が確認されるまで、２０℃で≧５時間撹拌した。反応混合物にＮａＣｌ及びＮａＨＣＯ_３の水溶液をゆっくりと投入して、観測されたガスの発生を抑制した。バッチを２０℃で＞３０分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。有機相を含有する反応器にＨ_３ＰＯ_４水溶液を投入し、得られた混合物を２０℃で＞１５分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。このＨ_３ＰＯ_４水溶液の洗浄手順を更に２回繰り返した。有機相を含有する反応器にＮａＣｌ水溶液を投入し、混合物を２０℃で＞１５分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。続いてバッチを≦５５℃の減圧下で濃縮し、続いてバッチを２０℃に冷却した。反応器に化合物Ｄの種を投入して、結晶化を誘発させ、スラリーを２０℃で＞１時間保持した。続いてヘプタンを反応器に投入した。添加後、懸濁液を２０℃で＞１時間撹拌した。濾過し、２／１のヘプタン／トルエンで洗浄した後に化合物Ｄが得られ、これを４０℃の真空下で乾燥させた。この２工程によって、８５．５重量％、８５．０％の単離収率で化合物Ｄを得た。

化合物Ｄ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑｕｉ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．８，１６５．１，１５３．７，１４１．０，１３９．０，１３８．８，１３４．３，１３２．１，１３１．７，１３１．０，１２９．５，１２９．１，１２８．６，１２８．１，１２６．６，１２３．７，１２１．７，１２０．８，１１７．５，１１７．０，７９．４，７８．０，６０．９，５８．８，４３．０，４１．８，３６．２，３０．２，２９．０，２５．９，２１．２，１９．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値：６５０；実測値：６５０．１。

Claims

化合物（Ｄ）を合成するための方法であって、
（ａ）化合物（Ｂ）又はその塩と化合物（Ｃ）とを有機溶媒中で混合してスラリーを形成することであって、前記有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化溶媒、アルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルカーボネート、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、ことと、
及び
（ｂ）工程（ａ）のスラリーと還元剤とを混合して、化合物（Ｄ）を含む混合物を形成することと、を含み、
ここで、
ＯＰＧは、エーテル、アセタール又はケタール、アシル、スルホニル、及びシリルエーテルからなる群から選択されるアルコール保護基であり、
Ｒ^１はＨ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は保護アルデヒドであり、前記保護アルデヒドが、下記の基：
からなる群から選択される、方法。
下式の化合物：
を工程（ａ）の有機溶媒中で混合することを更に含む、請求項１に記載の方法。
化合物（Ｂ）は塩である、請求項２に記載の方法。
Ｒ^１はＨである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^１はメチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１に記載の方法。
ＯＰＧは、下式の基：
（メトキシ）、
下式の基：
（ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
下式の基：
（メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
下式の基：
（２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
下式の基：
（エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
下式の基：
（メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
下式の基：
（テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
下式の基：
（ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
下式の基：
（ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
下式の基：
（４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
下式の基：
（２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
下式の基：
（アセチル、Ａｃ）、
下式の基：
ピバロイル（Ｐｉｖ）、
下式の基：
（ベンゾイル、Ｂｚ）、
下式の基：
（４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
下式の基：
（４－フルオロベンゾイル）、
下式の基：
（４－クロロベンゾイル）、
下式の基：
（４－ヨードベンゾイル）、
下式の基：
（４－ニトロベンゾイル）、
下式の基：
（４－フェニルベンゾイル）、
下式の基：
（１－ナフトイルエステル）、
下式の基：
（２－ナフトイルエステル）、
下式の基：
（４－メトキシベンゾイル）、
下式の基：
（イソブチリル）、
ＯＳｉＥｔ_３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、
ＯＳｉ（^ｉＰｒ）_３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、
ＯＳｉＭｅ_３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、
ＯＳｉＭｅ_２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、
ＯＳｉＰｈ_２ ^ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ）、
ＯＳＯ_２Ｍｅ（メシル）、
下式の基：
（トシル）、
下式の基：
（ノシル）、及び
ＯＳＯ_２ＣＦ_３（トリフリル）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
ＯＰＧは４－ブロモベンゾイルである、請求項６に記載の方法。
Ｒ^２は、下式の基：
である、請求項１に記載の方法。
化合物（Ｃ）は、以下の構造：
で表される化合物である、請求項８に記載の方法。
化合物（Ｄ）は、以下の構造：
で表される化合物である、請求項１に記載の方法。
前記還元剤は、ホウ化水素、ボラン、シラン、ハンチュエステル、ギ酸／アミン塩基／金属触媒、及び水素／金属触媒からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、ピコリンボラン（ｐｉｃ－ＢＨ_３）、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ_３－ＴＨＦ）、デカボラン（Ｂ_１０Ｈ_１４）、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ_３－Ｓ（Ｍｅ）_２）、Ｎ－複素環式カルベンボラン（ＮＨＣ－ボラン）、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、
下式の化合物：
、下式の化合物：
、下式の化合物：
、下式の化合物：
、Ｈ_２／Ｐｄ、Ｈ_２／Ｒｈ、Ｈ_２／Ｉｒ、Ｈ_２／Ｒｕ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｒｈ、ギ酸／トリエチルアミン／Ｉｒ、及びギ酸／トリエチルアミン／Ｒｕからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
前記還元剤がＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である、請求項１２に記載の方法。
前記有機溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記有機溶媒が、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
前記有機溶媒がトルエンである、請求項１５に記載の方法。
化合物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）が、１：１～１：２の（Ｂ）：（Ｃ）のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
前記（Ｂ）：（Ｃ）のモル比が１：１．１である、請求項１７に記載の方法。
化合物（Ｂ）及び前記還元剤が、１：１～１：２．２５のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
化合物（Ｂ）対前記還元剤の前記モル比が１：１．２５である、請求項１９に記載の方法。
工程（ａ）及び工程（ｂ）のそれぞれが、１０℃～４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）及び工程（ｂ）のそれぞれが、２０℃の温度で行われる、請求項２１に記載の方法。
工程（ａ）の混合は、１分間～１時間行われる、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）の混合は、３０分間行われる、請求項２３に記載の方法。
前記還元剤は、６０秒以内で前記スラリーに添加される、請求項１に記載の方法。
前記還元剤は、１０分間～１時間にわたって前記スラリーに添加される、請求項１に記載の方法。
前記還元剤は、２つ以上の等分量で前記スラリーに添加される、請求項２６に記載の方法。
前記還元剤は、４つの等分量で前記スラリーに添加される、請求項２７に記載の方法。
前記等分量は１５分間隔で添加される、請求項２７に記載の方法。
工程（ｂ）の混合は、５時間～２０時間行われる、請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）の混合は、１６時間行われる、請求項３０に記載の方法。
工程（ａ）及び（ｂ）は、単一の反応槽内で順々に行われる、請求項１に記載の方法。
（ｃ）工程（ｂ）の混合物から化合物（Ｄ）を抽出することを更に含む、請求項１に記載の方法。
前記抽出が、化合物（Ｄ）の結晶化を介する、請求項３３に記載の方法。
前記結晶化が、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で実施される、請求項３４に記載の方法。
前記結晶化が、トルエン及びヘプタンで実施される、請求項３５に記載の方法。
化合物（Ａ１）：
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する方法であって、請求項１に記載の方法を含み、
更に、以下の工程：
ａ）請求項１に記載の方法で得られた化合物（Ｄ）を、化合物（ＥＥ２２）：
と反応させて、化合物（Ｅ）：
を形成する工程、
ｂ）得られた化合物（Ｅ）を環化させ、保護基（ＰＧ）を除去して、化合物（Ｆ）：
を提供する工程、
ｃ）得られた化合物（Ｆ）をメチル化して、前記化合物（Ａ１）又はその塩若しくは溶媒和物を合成する工程を含む、方法。
化合物（Ａ２）：
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する方法であって、請求項１に記載の方法を含み、
更に、以下の工程：
ａ’）請求項１に記載の方法で得られた化合物（Ｄ）から、保護基（ＰＧ）、及びＲ ^１がＣ _１～６アルキルである場合、Ｒ ^１を除去して、化合物（Ｄ）の脱保護されたカルボン酸の形態である、以下の構造：
で表される化合物を得る工程、
ｂ’）化合物（ＥＥ２２）：
を、工程ａ’）で得られた、化合物（Ｄ）の脱保護されたカルボン酸の形態の化合物と反応させて、化合物（Ｇ）：
を形成する工程、
ｃ’）得られた化合物（Ｇ）を環化させて、化合物（Ｈ）：
を提供する工程、
ｄ’）得られた化合物（Ｈ）を酸化して、ケトンを含む化合物（Ｉ）：
を形成する工程、
ｅ’）得られた化合物（Ｉ）をエポキシ化して、エポキシ化化合物（Ｊ）：
を調製する工程、
ｆ’）得られた化合物（Ｊ）を、二環式化合物（Ｋ）：
と反応させて、化合物（Ｌ）：
を調製する工程、及び
ｇ’）得られた化合物（Ｌ）をメチル化して、前記化合物（Ａ２）又はその塩若しくは溶媒和物を合成する工程を含む、方法。