JP7789336B2 - How to detect rheumatoid arthritis - Google Patents
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Description
本発明は、関節リウマチの検出方法に関する。 The present invention relates to a method for detecting rheumatoid arthritis.
本明細書において、用語「診断」には、用語「早期診断」が含まれる。
本明細書において、「診断（例えば、早期診断）」を「（早期）診断」と記載することがある。すなわち、記載「（早期）診断」は「診断（例えば、早期診断）」を意味する。
As used herein, the term "diagnosis" includes the term "early diagnosis."
In this specification, "diagnosis (e.g., early diagnosis)" may be described as "(early) diagnosis." In other words, the description "(early) diagnosis" means "diagnosis (e.g., early diagnosis)."
関節リウマチ（rheumatoid arthritis；ＲＡ）は、関節滑膜の炎症によって関節破壊が生じる原因不明の疾患である。最近、この関節病変は発症早期に一気に不可逆的に進行することがわかってきた。そこで治療では関節破壊が生じる前に炎症を抑えることが重要になる。しかし、早期診断は実際には難しく、関節リウマチ専門医でさえも難渋することが少なくない。そこで誰でも簡便で正確に診断しうる早期診断ツールがあれば関節リウマチ治療は大きく前進することになる。
例えば、関節リウマチの新しいバイオマーカーであるＳＡＡ４、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質のＡＵＣ（areas under curve）値は、それぞれ単独で０．６４５３、０．５１９０、０．６０９８、これら三種の組合せで０．７４００である（非特許文献１）。
Rheumatoid arthritis (RA) is a disease of unknown cause in which inflammation of the synovial membrane of joints leads to joint destruction. It has recently been discovered that this joint damage progresses rapidly and irreversibly early in the course of onset. Therefore, it is important to suppress inflammation before joint destruction occurs. However, early diagnosis is difficult, and even rheumatoid arthritis specialists often struggle with it. Therefore, the development of an early diagnostic tool that allows anyone to easily and accurately diagnose RA would be a major step forward in RA treatment.
For example, the AUC (areas under curve) values of SAA4, gelsolin, and vitamin D binding protein, which are new biomarkers for rheumatoid arthritis, are 0.6453, 0.5190, and 0.6098, respectively, individually, and 0.7400 for the combination of these three (Non-Patent Document 1).
従って、本発明の課題は、関節リウマチを簡便で正確に検出できる、より有用な新規バイオマーカー、特には、関節リウマチを早期に診断可能なバイオマーカーを提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a new, more useful biomarker that can easily and accurately detect rheumatoid arthritis, particularly a biomarker that can diagnose rheumatoid arthritis early.
前記課題は、本発明による、
［１］試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断方法、
［２］試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの早期診断方法、
［３］被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの診断方法、
［４］被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの早期診断方法、
［５］関節リウマチのバイオマーカーを更に測定する、［１］～［４］のいずれかの方法、
［６］前記バイオマーカーがＣ反応性タンパク質である、［５］の方法、
［７］アクロレインである、関節リウマチの診断のためのバイオマーカー、
［８］アクロレインである、関節リウマチの早期診断のためのバイオマーカー、
［９］アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを診断するためのキット、
［１０］アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを早期診断するためのキット、
［１１］試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む、［９］又は［１０］のキット
により解決することができる。
The above problem is solved by the present invention.
[1] A method for diagnosing rheumatoid arthritis, comprising measuring acrolein in a sample;
[2] A method for early diagnosis of rheumatoid arthritis, comprising measuring acrolein in a sample.
[3] A method for diagnosing rheumatoid arthritis, comprising the steps of measuring acrolein in a sample collected from a subject and determining that the subject has rheumatoid arthritis when the acrolein level is higher than that of a healthy subject;
[4] A method for early diagnosis of rheumatoid arthritis, comprising the steps of measuring acrolein in a sample collected from a subject, and determining that the subject has rheumatoid arthritis when the acrolein level is higher than that of a healthy subject.
[5] Any of the methods according to [1] to [4], further measuring a biomarker for rheumatoid arthritis.
[6] The method according to [5], wherein the biomarker is C-reactive protein.
[7] A biomarker for diagnosing rheumatoid arthritis, which is acrolein.
[8] A biomarker for early diagnosis of rheumatoid arthritis, which is acrolein.
[9] A kit for diagnosing rheumatoid arthritis, comprising an antibody capable of detecting acrolein.
[10] A kit for early diagnosis of rheumatoid arthritis, comprising an antibody capable of detecting acrolein.
[11] The problem can be solved by the kit of [9] or [10], which further includes standard data showing the correlation between the acrolein level in the sample and rheumatoid arthritis.
また、本発明には、
試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）を補助する方法（以下、（早期）診断補助方法と称することがある）、
関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）のために、試料中のアクロレインを測定する方法（以下、（早期）診断のための測定方法と称することがある）、
試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチのｉｎ ｖｉｔｒｏ診断方法（例えば、関節リウマチのｉｎ ｖｉｔｒｏ早期診断方法）、
アクロレインを検出できる抗体の、関節リウマチの診断用キット（例えば、関節リウマチの早期診断用キット）の製造における使用、
関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）に必要な情報を提供するために、試料中のアクロレインを測定する方法（以下、情報提供のための測定方法と称することがある）
が含まれる。
The present invention also includes:
A method for assisting in the diagnosis of rheumatoid arthritis (for example, early diagnosis of rheumatoid arthritis), which comprises measuring acrolein in a sample (hereinafter, sometimes referred to as an (early) diagnosis assisting method);
A method for measuring acrolein in a sample for the diagnosis of rheumatoid arthritis (e.g., early diagnosis of rheumatoid arthritis) (hereinafter, sometimes referred to as a measurement method for (early) diagnosis),
an in vitro method for diagnosing rheumatoid arthritis (e.g., an in vitro method for early diagnosis of rheumatoid arthritis), which comprises measuring acrolein in a sample;
Use of an antibody capable of detecting acrolein in the manufacture of a diagnostic kit for rheumatoid arthritis (e.g., a kit for early diagnosis of rheumatoid arthritis);
A method for measuring acrolein in a sample to provide information necessary for the diagnosis of rheumatoid arthritis (for example, early diagnosis of rheumatoid arthritis) (hereinafter, sometimes referred to as a measurement method for providing information)
Includes:
本発明によれば、高いＡＵＣ値を示し、更に、高い感度および特異度を示す関節リウマチ診断用の新規バイオマーカーを提供することができる。また、本発明によれば、関節リウマチを早期に診断することができる。 The present invention provides a novel biomarker for diagnosing rheumatoid arthritis that exhibits a high AUC value and further exhibits high sensitivity and specificity. Furthermore, the present invention enables early diagnosis of rheumatoid arthritis.
《本発明方法及びバイオマーカー》
本発明方法（本発明の（早期）診断方法、本発明の（早期）診断補助方法、本発明の（早期）診断のための測定方法、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ（早期）診断方法、本発明の使用、本発明の情報提供のための測定方法を含む）では、被験者、特に、関節リウマチが疑われる患者又は関節リウマチ患者から採取した試料中のアクロレインを測定する。また、本発明では、アクロレインを関節リウマチの（早期）診断のためのバイオマーカーとして使用することができる。
<<Method and Biomarker of the Present Invention>>
In the methods of the present invention (including the (early) diagnostic method of the present invention, the (early) diagnostic auxiliary method of the present invention, the measurement method for (early) diagnosis of the present invention, the in vitro (early) diagnostic method of the present invention, the use of the present invention, and the measurement method for providing information of the present invention), acrolein is measured in a sample collected from a subject, particularly a patient suspected of having rheumatoid arthritis or a patient with rheumatoid arthritis. Furthermore, in the present invention, acrolein can be used as a biomarker for the (early) diagnosis of rheumatoid arthritis.
本明細書において「アクロレイン」とは、示性式：ＣＨ２＝ＣＨＣＨＯで表される高い反応性を示す不飽和アルデヒドである。アクロレインはポリアミンの代謝産物で強い毒性を有する。この毒性は通常は細胞内で処理されて問題にならないが、細胞にストレスが加わるとアクロレイン産生が増えて細胞外に逸脱し細胞障害が生じる。 As used herein, "acrolein" refers to a highly reactive unsaturated aldehyde with the rational formula CH 2 ═CHCHO. Acrolein is a metabolite of polyamines and is highly toxic. This toxicity is usually processed within cells and does not pose a problem, but when cells are subjected to stress, acrolein production increases, causing it to escape from the cells and resulting in cell damage.
アクロレインは血中では殆どがタンパク質と結合しており、タンパク質抱合型アクロレイン（protein-conjugated acrolein; PC-Acro）として存在している。アクロレインの測定方法それ自体は公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）により測定することができる。 Most acrolein in the blood is bound to proteins and exists as protein-conjugated acrolein (PC-Acro). Methods for measuring acrolein are well known, and it can be measured, for example, by ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).
本発明方法で用いる試料としては、アクロレインの測定が可能である限り、特に限定されるものではなく、例えば、血液試料（例えば、全血、血漿、血清）、尿、リンパ液、脳脊髄液、関節液を用いることができる。 The sample used in the method of the present invention is not particularly limited as long as it allows for the measurement of acrolein, and examples that can be used include blood samples (e.g., whole blood, plasma, serum), urine, lymph, cerebrospinal fluid, and synovial fluid.
本発明方法では、試料中のアクロレイン値（例えば、アクロレイン量または濃度）の上昇を関節リウマチの指標とする。具体的には、健常者と比較して、あるいは、被験者に対応する適当な母集団の正常値と比較して、高値を示す場合に、関節リウマチであると判定することができる。判定のための基準は、事前に用意しておいた「閾値」を使用することもできる。 In the method of the present invention, an increase in the acrolein value (e.g., acrolein amount or concentration) in a sample is used as an indicator of rheumatoid arthritis. Specifically, if the value is higher than that of healthy individuals or compared to normal values in an appropriate population corresponding to the subject, it can be determined that the subject has rheumatoid arthritis. A "threshold" prepared in advance can also be used as the standard for determination.
本発明方法では、所望により、アクロレインに加えて、関節リウマチの各種バイオマーカーを更に測定することができる。複数のバイオマーカーを組み合わせることにより、より正確に関節リウマチを診断することができる。
関節リウマチのバイオマーカーとしては、例えば、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein; CRP）、赤沈値、リウマトイド因子、抗ＣＣＰ抗体、ＭＭＰ－３等を挙げることができる。
In the method of the present invention, various biomarkers for rheumatoid arthritis can be further measured in addition to acrolein, if desired. By combining multiple biomarkers, rheumatoid arthritis can be diagnosed more accurately.
Examples of biomarkers for rheumatoid arthritis include C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate, rheumatoid factor, anti-CCP antibody, and MMP-3.
《本発明キット》
本発明のキットは、本発明方法を実施するために用いることができ、アクロレインを検出することのできる抗体を含み、所望により、試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む。
<<Kit of the present invention>>
The kit of the present invention can be used to carry out the method of the present invention and comprises an antibody capable of detecting acrolein, and optionally further comprises standard data showing the correlation between the acrolein level in a sample and rheumatoid arthritis.
本発明のキットに用いる前記抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体のいずれであることもできる。また、抗原への特異的結合能を保持する抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はＦｖとして、キットに用いることもできる。
更に、前記抗体は、そのままの状態でキットに用いることもできるし、利用する免疫学的手法に基づいて、それに適した形態、例えば、ラテックス凝集免疫測定法を利用するのであれば、ラテックス担体に固定した状態で、磁性粒子などを利用した高感度測定法を利用するのであれば、磁性粒子に固定した状態で、イムノクロマトグラフ法などの基板を利用する方法であれば、基板に固定した状態で、標識物質（例えば、酵素、蛍光物質、化学発光物質、放射性同位体、ビオチン、アビジン）による標識の必要があれば、標識化した状態で、キットに用いることもできる。
The antibody used in the kit of the present invention may be either a monoclonal antibody or a polyclonal antibody. Alternatively, an antibody fragment that retains specific binding ability to an antigen, such as Fab, Fab', F(ab') 2 or Fv, may be used in the kit.
Furthermore, the antibody can be used in the kit as it is, or in a form appropriate for the immunological technique to be used, for example, in a state immobilized on a latex carrier if latex agglutination immunoassay is used; in a state immobilized on magnetic particles if a highly sensitive measurement method using magnetic particles or the like is used; in a state immobilized on a substrate if a method using a substrate such as immunochromatography is used; or in a labeled state if labeling with a labeling substance (e.g., an enzyme, a fluorescent substance, a chemiluminescent substance, a radioisotope, biotin, avidin) is required.
本発明のキットに含まれる前記標準データは、本発明における指標であるアクロレインと関節リウマチとの相関を示すものである限り、特に限定されるものではないが、例えば、判定用閾値、あるいは、判定用閾値を算出するためのオリジナルデータ又は統計処理データなどを挙げることができる。該標準データは、前記取扱説明書中に記載されても良いし、別にデータシートとして添付しても良い。また、添付される文書の形態は、紙、ＣＤ－ＲＯＭ等の電子媒体、ホームページ等からのダウンロードも含まれる。 The standard data included in the kit of the present invention is not particularly limited as long as it indicates a correlation between acrolein, the indicator of the present invention, and rheumatoid arthritis, but examples include a determination threshold, or original data or statistically processed data for calculating the determination threshold. The standard data may be included in the instruction manual or attached as a separate data sheet. The attached document may be in the form of paper, electronic media such as a CD-ROM, or downloaded from a website, etc.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 The present invention will be explained in detail below using examples, but these are not intended to limit the scope of the present invention.
《実施例１：関節リウマチ患者におけるアクロレインの測定》
被験者は、関節リウマチと臨床診断された患者（８４名）であり、対照群は、健康な成人（定期検診受診者；２９８名）とした。アクロレインの測定は、市販キット（Acrolein-Lysine Adduct Competitive EIA Kit；タカラバイオ）を用いるＥＬＩＳＡ法により、血漿試料を用いて実施した。
Example 1: Measurement of acrolein in patients with rheumatoid arthritis
The subjects were 84 patients with a clinical diagnosis of rheumatoid arthritis, and the control group consisted of 298 healthy adults (regular medical checkup participants). Acrolein was measured in plasma samples by ELISA using a commercially available kit (Acrolein-Lysine Adduct Competitive EIA Kit; Takara Bio).
結果を図１に示す。
血漿中のタンパク質抱合型アクロレイン（protein-conjugated acrolein; PC-Acro）値は、関節リウマチ群（median [interquartile range]）で８０．５［６３．２－１０５．２］ｎｍｏｌ／ｍＬであり、対照群で６５．９［５８．９－７８．１］ｎｍｏｌ／ｍＬであり、関節リウマチ群は対照群より有意に高値を示した（ｐ＜０．０００１）。
The results are shown in Figure 1.
The plasma protein-conjugated acrolein (PC-Acro) level was 80.5 [63.2-105.2] nmol/mL in the rheumatoid arthritis group (median [interquartile range]) and 65.9 [58.9-78.1] nmol/mL in the control group, which was significantly higher in the rheumatoid arthritis group than in the control group (p<0.0001).
《実施例２：関節リウマチ診断に対するＲＯＣ解析》
関節リウマチ群として、種々の発症段階を含む通常の関節リウマチ群と、発症早期で未治療の関節リウマチ群（early naive RA group）とを設定し、ＰＣ－Ａｃｒｏ、関節リウマチの公知バイオマーカーであるＣ反応性タンパク質（C-reactive protein; CRP）を用いて、関節リウマチ診断に対するＲＯＣ（Receiver operating characteristic）解析を実施した。
なお、発症早期で未治療の関節リウマチ群は、通常の関節リウマチ群から腎機能の低下した患者を除き、更に、関節リウマチ発症から一年以内で、且つ関節リウマチの治療を受けていない患者とした。
Example 2: ROC analysis for the diagnosis of rheumatoid arthritis
The rheumatoid arthritis groups were divided into a normal rheumatoid arthritis group including various stages of onset and an early naive RA group with untreated rheumatoid arthritis in the early onset stage. Receiver operating characteristic (ROC) analysis for the diagnosis of rheumatoid arthritis was performed using PC-Acro and C-reactive protein (CRP), a known biomarker for rheumatoid arthritis.
The early-onset, untreated rheumatoid arthritis group consisted of patients from the regular rheumatoid arthritis group, excluding patients with impaired renal function, and further comprising patients who had been in the rheumatoid arthritis for less than a year and who were not receiving treatment for rheumatoid arthritis.
結果を図２に示す。
図２において、（ａ）～（ｃ）は、通常の関節リウマチ群と対照群とを併せた群（combination group）の結果であり、（ｄ）～（ｆ）は、発症早期で未治療の関節リウマチ群と対照群とを併せた群の結果である。また、（ａ）及び（ｄ）は、ＰＣ－Ａｃｒｏ単独の結果であり、（ｂ）及び（ｅ）は、ＣＲＰ単独の結果であり、（ｃ）及び（ｆ）は、ＰＣ－Ａｃｒｏ及びＣＲＰを併用した結果である。
The results are shown in Figure 2.
2, (a) to (c) show the results of the combination group consisting of the normal rheumatoid arthritis group and the control group, and (d) to (f) show the results of the combination group consisting of the early-stage, untreated rheumatoid arthritis group and the control group. Furthermore, (a) and (d) show the results of PC-Acro alone, (b) and (e) show the results of CRP alone, and (c) and (f) show the results of the combined use of PC-Acro and CRP.
ＰＣ－Ａｃｒｏ単独のＡＵＣ（areas under curve）値は、ＣＲＰ単独のＡＵＣ値より低かったが、ＰＣ－Ａｃｒｏ及びＣＲＰを併用した場合、ＰＣ－Ａｃｒｏ単独またはＣＲＰ単独と比較して、高いＡＵＣ値を示した。
特に、発症早期で未治療の関節リウマチ群と対照群とを併せた群では、ＰＣ－Ａｃｒｏ及びＣＲＰの併用のＡＵＣ値が０．９０３であり、関節リウマチの新しいバイオマーカーであるＳＡＡ４、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質がそれぞれ単独で０．６４５３、０．５１９０、０．６０９８、これら三種の組合せで０．７４００であり、脳梗塞診断で既に臨床で使用されているＰＣ－Ａｃｒｏ＋ＣＲＰ＋ＩＬ－６の三種の組合せで０．８９４であることと比較すると、ＰＣ－Ａｃｒｏ及びＣＲＰの併用のＡＵＣ値は極めて高く、早期診断に極めて有用であると判断できる。
The AUC (areas under curve) value for PC-Acro alone was lower than that for CRP alone, but the combined use of PC-Acro and CRP showed a higher AUC value compared to PC-Acro alone or CRP alone.
In particular, in a group combining an early-onset, untreated rheumatoid arthritis group and a control group, the AUC value for the combined use of PC-Acro and CRP was 0.903, while the AUC values for the new biomarkers for rheumatoid arthritis, SAA4, gelsolin, and vitamin D-binding protein, alone were 0.6453, 0.5190, and 0.6098, respectively, and for the combination of these three were 0.7400.Compared with the AUC value of 0.894 for the combination of PC-Acro, CRP, and IL-6, which is already being used clinically to diagnose cerebral infarction, the AUC value for the combined use of PC-Acro and CRP is extremely high, and it can be determined that it is extremely useful for early diagnosis.
また、Ｙｏｕｄｅｎ Ｉｎｄｅｘを用いると、ＰＣ－Ａｃｒｏが７５．４ｎｍｏｌ／ｍＬ以上で感度６５．２％、特異度７１．１％で早期関節リウマチを検出することができる。また、ＰＣ－ＡｃｒｏとＣＲＰとの併用では、ＣＲＰ×３．８８６５＋ＰＣ－Ａｃｒｏ×０．０２８３で計算した値で３．１８７をカットオフ値とすると、感度８２．６％、特異度８８．３％で早期関節リウマチを検出することができる。 Furthermore, when the Youden Index is used, early rheumatoid arthritis can be detected with a sensitivity of 65.2% and a specificity of 71.1% when PC-Acro is 75.4 nmol/mL or higher. Furthermore, when PC-Acro and CRP are used in combination, early rheumatoid arthritis can be detected with a sensitivity of 82.6% and a specificity of 88.3% when the cutoff value is 3.187, calculated as CRP x 3.8865 + PC-Acro x 0.0283.
本発明は、関節リウマチの診断、特に早期診断に利用することができる。 The present invention can be used for the diagnosis of rheumatoid arthritis, particularly for early diagnosis.
Claims (4)
アクロレイン値及びＣ反応性タンパク質のそれぞれが所定の閾値を超えることが、被験者が関節リウマチである可能性を示す、
関節リウマチの診断を補助する方法。 measuring acrolein and C-reactive protein in a blood sample taken from a subject ;
Acrolein level and C-reactive protein level each exceeding a predetermined threshold indicate that the subject may have rheumatoid arthritis.
A method for aiding in the diagnosis of rheumatoid arthritis.
アクロレイン値及びＣ反応性タンパク質のそれぞれが所定の閾値を超えることが、被験者が関節リウマチである可能性を示す、
関節リウマチの早期診断を補助する方法。 measuring acrolein and C-reactive protein in a blood sample taken from a subject ;
Acrolein level and C-reactive protein level each exceeding a predetermined threshold indicate that the subject may have rheumatoid arthritis.
A method for aiding in the early diagnosis of rheumatoid arthritis.
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