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JP7791087B2 - タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用 - Google Patents
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JP7791087B2 - タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用 - Google Patents

タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用

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JP7791087B2 JP2022539058A JP2022539058A JP7791087B2 JP 7791087 B2 JP7791087 B2 JP 7791087B2 JP 2022539058 A JP2022539058 A JP 2022539058A JP 2022539058 A JP2022539058 A JP 2022539058A JP 7791087 B2 JP7791087 B2 JP 7791087B2
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Description

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩、ならびにアンドロゲン受容体（ＡＲ）の分解における当該化合物の使用に関する。
本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１１３４２６４９．０、出願日は：２０１９年１２月２３日であり、
ＣＮ２０２０１０２００６８２．６、出願日は：２０２０年０３月２０日であり、
ＣＮ２０２０１０４９６３５３．０、出願日は：２０２０年０６月０３日であり、
ＣＮ２０２０１１４８６３３４．６、出願日は：２０２０年１２月１６日である。
前立腺癌（ＰＣａ）は、世界で最も一般的な癌の１つであり、世界中の成人男性における癌死の第２の主要な原因である。前立腺癌は、初期には明らかな症状がなく、ゆっくりと成長し、進行期には、頻尿、排尿障害、血尿、尿路痛などの症状が現れ、他の部分に転移する可能性があり、大部分の患者は発現の際にすでに進行癌と診断される。米国では、前立腺癌の発生率は肺癌を上回り、男性の健康を脅かす第一位の癌になっている。中国の２０１６年の新発前立腺癌患者の数は１２万人であり、２０３０年まで、中国の新しい前立腺癌患者の数は２３．７万人に達し、年平均成長率は５％になると推定されている。即ち、今後１０年間で、中国での前立腺癌の発生率がピーク期に入り、男性の癌死亡者数の第１位となる。早期診断率が低いため、中国の前立腺癌患者の死亡率は先進国よりもはるかに高くなっている。米国では、罹患５年の生存率は９８％以上であるが、同じ患者であっても中国での生存率はわずか５０％である。
前立腺癌はアンドロゲン依存性腫瘍であり、アンドロゲンは前立腺癌細胞の成長と疾患の進行を刺激する。内分泌療法は従来の治療法の１つであり、例えば、進行性ＰＣａの治療の標準は、主に外科的去勢（両側精巣摘除術）／薬物去勢（ゾラデックスの注射など）などのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）である。ＡＤＴ療法は治療の初期段階では有意な効果があるが、病気の進行につれ、アンドロゲン受容体（ＡＲ）が突然変異し、突然変異したＡＲは低レベルのアンドロゲンにより敏感になり、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）への病気の進行を促進する。ほぼすべての進行性前立腺癌の患者は、内分泌療法を受けた後、最終的にＣＲＰＣに進行する。更に、前立腺癌患者の最大３０％が、最初の治療から１０年以内に転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）に移行する。現在、早期限局性前立腺癌と診断された患者は通常治癒可能であるが、無症状又は軽度症状の転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）と診断された患者には臨床的治癒の選択肢がない。
現在、転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のために承認されている経口薬には、主にアビラテロンとエンザルタミドがある。なかで、アビラテロンは、精巣、副腎又は腫瘍細胞におけるアンドロゲン合成をブロックすることができる新しいアンドロゲン生合成阻害剤である。一方、エンザルタミドは、アンドロゲンの受容体への結合を競合的に阻害することができるアンドロゲン受容体阻害剤である。エンザルタミドがＡＲに結合した後、ＡＲの核移行を更に阻害して、ＡＲとＤＮＡの相互作用を阻害することができる。
去勢抵抗性であるにもかかわらず、ＣＲＰＣは依然としてＡＲシグナル伝達軸に依存して増殖を続けている。ＡＲの突然変異は、ＡＲを標的とする小分子の拮抗作用を低下させ、更にＡＲアゴニストに変化させ、臨床的には薬剤耐性として表される。したがって、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）は、アンドロゲン受容体を阻害し、アンドロゲン受容体シグナル伝達のプロセスを阻害するだけではなく、受容体自体を分解して、より多くの利益をもたらす。
本発明は、主にタンパク質分解標的キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）技術に依存して、一連の選択的ＡＲ分解剤（ＳＡＲＤ）を得る。ＰＲＯＴＡＣ技術は、主に細胞内ユビキチン－プロテアソームシステムに依存している。当該システムは細胞内の「クリーナー」であり、ユビキチン化システムの主な役割は、細胞内の変性、変異又は有害なタンパク質をユビキチン化することである。ユビキチン化されたタンパク質は、細胞内のプロテアソームシステムによって分解される。ＰＲＯＴＡＣの設計思想は、分子の一端がＡＲ相互作用フラグメントであり、他端がユビキチン－プロテアソーム相互作用フラグメントであり、両端を中間接続を介して、キメラ分子に連結することである。ＰＲＯＴＡＣは、標的タンパク質（ＡＲ）及びプロテアソームシステムの両方と相互作用して、プロテアソーム及びＡＲタンパク質を空間的に近接させ、ＡＲをユビキチン化させることでＡＲを分解する。
小分子ＰＲＯＴＡＣ技術は２００８年に報告され、現在、Ａｒｖｉｎａｓ社のＡＲ分解に基づく小分子薬ＡＲＶ－１１０（現在構造は不明）のみが臨床開発の第一段階にある。ＰＲＯＴＡＣ技術は最先端の分野に属し、近年大量の文献報告により、ＰＲＯＴＡＣは同時に分解標的、ユビキチン化システムと結合して役割を果たすことが示され、その作用機序は従来の小分子医薬よりもはるかに複雑である：このような分子の作用機序には、三体結合速度論に関し、ＰＲＯＴＡＣ自体の触媒特性（及び潜在的なフック効果の問題）の影響を受ける。したがって、ＰＲＯＴＡＣの分子設計は、小分子とは完全に異なり、明確な規則性はなく、効果的なフラグメントの同等の置換などの一般的な薬物化学的戦略は、これらの分子の設計に必ずしも適用するとは限らない。
特許ＣＮ１１０５０６０３９Ａは、ＰＲＯＴＡＣ技術に基づく一連の化合物を設計しており、ここでは実施例１５８が開示されている。当該ＰＲＯＴＡＣ分子は一般に、分子量が大きく、溶解性が低いという欠点があり、薬剤投与量の増加を制限している。したがって、体内での化合物の代謝安定性を改善し、同じ投与量での薬物活性（動物の有効性）を改善することは当該医薬の開発において非常に重要である。
現在、当技術分野では、ＡＲ分解のための新しい構造を持つＰＲＯＴＡＣ分子の開発が必要とされている。
本発明の一態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、Ｘは、Ｃ（Ｒ）及びＮから選択され；
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ）及びＮから選択され；
Ｔ5は、－（Ｃ＝Ｏ）－及び－ＣＨ2－から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシから選択され、前記Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-6アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－、－Ｏ－Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲLで置換され；
ＲLは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6アルキルアミノから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はＣ1-6アルキルアミノは、任意選択で、１、２又は３つのＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、
ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2及びＣＦ3から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択され；
上記３～１０員ヘテロシクロアルキル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３つの独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－及びＮから選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のもう一つの形態において、本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、環Ａ、環Ｂは、それぞれ独立して、３～８員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールから選択されるが、又は欠失し、前記３～８員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシから選択され、前記Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）及びＮから選択され；
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ）及びＮから選択され；
Ｔ5は、－（Ｃ＝Ｏ）－及び－ＣＨ2－から選択され；
Ｌ2は、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－、－Ｏ－Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲLで置換され；
ＲLは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6アルキルアミノから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はＣ1-6アルキルアミノは、任意選択で、１、２又は３つのＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、
ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2及びＣＦ3から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択され；
上記３～８員ヘテロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３つの独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－及びＮから選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の技術的解決策において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ3Ｏ－及び－ＣＦ3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-3アルキル、－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－、－Ｏ－Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲLで置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記ＲLは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ及びＣ1-3アルキルアミノから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ又はＣ1-3アルキルアミノは、任意選択で、１、２又は３つのＲ’で置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＣＨ2、－ＣＨ（ＣＨ3）－、ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｌ2は、Ｏ、－Ｃ1-3アルキル－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－、
から選択され、前記－Ｃ1-3アルキル－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－は、任意選択で、１、２、３つのＲLで置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記Ｌ2は、－Ｏ－、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記環Ａ、環Ｂは、それぞれ独立して、４～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記４～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記環Ａは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル及びテトラヒドロピロリルから選択され、前記アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル及びテトラヒドロピロリルは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記環Ｂは、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼチジニル及びピペラジン－２－ケトニルから選択され、前記モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピペラジン－２－ケトニルは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記環Ｂは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の技術的解決策において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のさらなる形態において、本発明はまた、下記から選択される、下記式で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる形態において、本発明はまた、癌又はケネディ病を予防及び／又は治療するための医薬の製造における前記記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の一部の形態において、前記癌は、ＡＲ関連癌であり、例えば、前立腺癌、及び乳癌などである。
本発明のさらなる形態において、本発明はまた、癌（例えば、前立腺癌、及び乳癌など）又はケネディ病を治療するための方法を提供する。前記方法は、前記記載した化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも特許請求される本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定に存在することができる。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）又はＣ－１４（14Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。「任意」又は「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」又は「．．．で置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことを指し、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。用語「任意で置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が１、２又は３つのＲ’で置換された場合、上記基は任意選択で１つ又は２つ又は３つのＲ’で置換され、かついずれの場合においてもＲ’は独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結される２つの基が直接連結し、例えば
におけるＬ1が単結合を表す場合、この構造は実際に
になる。
挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－ＣＨ2Ｏ－であり、この時－ＣＨ2Ｏ－は左から右への読み取る順序と同じ方向にフェニルとシクロペンチルを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向にフェニルとシクロペンチルを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に説明しない限り、環内の原子数は一般に環員数として定義され、例えば、「３～６員環」とは、その周囲に３～６個の原子が配置された「環」を指す。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1=6アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ1=3アルキルにはＣ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6とＣ5アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばＣＨ3）、２価（例えば－ＣＨ2－）及び多価（例えば
）であってもよい。Ｃ1-6アルキルの実例には、ＣＨ3、
などが含まれますが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ1-3アルキル基にはＣ1-2とＣ2-3アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばＣＨ3）、２価（例えば－ＣＨ2－）及び多価（例えば
）であってもよい。Ｃ1-3アルキルの実例には、ＣＨ3、
などが含まれますが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ2-3アルケニル」は直鎖又は分枝鎖の少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む２～３個の炭素原子で構成された炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は基中の任意の位置にあってもよい。上記Ｃ2-3アルケニルにはＣ3とＣ2アルケニルなどが含まれ、前記Ｃ2-3アルケニルは一価、二価及び多価であってもよい。Ｃ2-3アルケニルの実例には
などが含まれますが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ2-3アルキニル」は直鎖又は分枝鎖の少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む２～３個の炭素原子で構成された炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合は基中の任意の位置にあってもよい。それは一価、二価又は多価であってもよい。上記Ｃ2-3アルキニルには、Ｃ3及びＣ2アルキニルが含まれる。Ｃ2-3アルキニルの実例には
などが含まれますが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-6アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ1-6アルコキシには、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6、Ｃ5、Ｃ4及びＣ3アルコキシなどが含まれる。Ｃ1―6アルキルの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシ基を含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルコキシ」は一つの酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ1-3アルコキシには、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-3、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルコキシなどが含まれる。Ｃ1-3アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-6アルキルアミノ」はアミノを介して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ1-6アルキルアミノには、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6、Ｃ5、Ｃ4、Ｃ3及びＣ2アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ1-6アルキルアミノの実例には、－ＮＨＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）2、－ＮＨＣＨ2ＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＮＨＣＨ2（ＣＨ3）2、－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルキルアミノ」はアミノを介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ1-3アルキルアミノにはＣ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-3、Ｃ1、Ｃ2とＣ3アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ1-3アルキルアミノの実例には、－ＮＨＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）2、－ＮＨＣＨ2ＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＮＨＣＨ2（ＣＨ3）2などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-6アルキルチオ」は硫黄原子を介して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ1-6アルキルチオには、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6、Ｃ5、Ｃ4、Ｃ3及びＣ2アルキルチオなどが含まれる。Ｃ1-6アルキルチオの実例には、－ＳＣＨ3、－ＳＣＨ2ＣＨ3、－ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＳＣＨ2（ＣＨ3）2などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルキルチオ」は硫黄原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ1-3アルキルチオには、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-3、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルキルチオなどが含まれる。Ｃ1-3アルキルチオの実例には、－ＳＣＨ3、－ＳＣＨ2ＣＨ3、－ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、－ＳＣＨ2（ＣＨ3）2などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ3-9シクロアルキル」は３～９個の炭素原子から構成された飽和炭化水素基を表し、それは単環式及び二環式環系であり、上記Ｃ3-9シクロアルキルにはＣ3-8、Ｃ3-7、Ｃ3-6、Ｃ3-5及びＣ5-6シクロアルキルなどが含まれ；それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ3-9シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタンなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ3-6シクロアルキル」は３～６個の炭素原子から構成された飽和環状炭化水素基を表し、それは単環式及び二環式環系であり、上記Ｃ3-6シクロアルキルにはＣ3-5、Ｃ4-5又はＣ5-6シクロアルキルなどが含まれ；それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ3-6シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語、「３～１２員ヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせは、それぞれ３～１２個の環原子で構成された飽和環状基を表し、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である。）。それは、単環式、二環式及び三環式環系を含み、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、「３～１２員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の他の部分の連結位置を占めることができる。前記３～１２員ヘテロシクロアルキルは３～１０員、３～９員、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～１２員ヘテロアリール基の実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパニル、
を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「３～９員ヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語との組み合わせは、それぞれ３～９個の環原子で構成された飽和環状基を表し、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、「３～９員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の他の部分の連結位置を占めることができる。前記３～９員ヘテロシクロアルキルは３～６員、４～７員、４員、５員、６員、７員、８員、９員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～９員ヘテロアリール基の実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語との組み合わせは、それぞれ３～６個の環原子で構成された飽和環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の他の部分の連結位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロアリールは４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロアリールなどを含む。３～６員ヘテロアリールの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「Ｃ6-10芳香環」と「Ｃ6-10アリール」は交換的に使用することができ、用語「Ｃ6-10芳香環」又は「Ｃ6-10アリール」は６～１０個の炭素原子で構成された共役π電子系を持つ環状炭化水素基であり、それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ6-10アリールは、Ｃ6-9、Ｃ9、Ｃ10及びＣ6アリールなどを含む。Ｃ6-10アリールの実例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチルと２－ナフチルなどを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～１２員ヘテロ芳香環」と「５～１２員ヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～１２員ヘテロアリール」は５～１２個の環原子で構成された共役π電子系を持つ環状基を表し、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。５～１２員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。前記５～１２員ヘテロアリールは、５～１０員、５～９員、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリールなどを含む。５～１２員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（２－ベンズイミダゾリルなどを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリルなどを含む）、イソキノリニル（１－イソキノニリル及び５－イソキノリニルなどを含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニルなどを含む）又はキノリニル（３－キノリニル及び６－キノリニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロ芳香環」と「５～６員ヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール」は５～６個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。前記５～６員ヘテロアリールは５員及び６員ヘテロアリールを含む。５～６員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～１０員ヘテロ芳香環」と「５～１０員ヘテロアリール」は、交換的に使用することができ、用語「５～９員ヘテロアリール」は５～１０個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。前記５～１０員ヘテロアリールは５員、６員、７員、８員、９員、１０員ヘテロアリールなどを含む。５～１０員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃn-n+m又はＣn－Ｃn+mは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ1-12はＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、及びＣ12を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ1-12はＣ1-3、Ｃ1-6、Ｃ1-9、Ｃ3-6、Ｃ3-9、Ｃ3-12、Ｃ6-9、Ｃ6-12、及びＣ9-12等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
用語「脱離基」とは、別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシを含む。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノの窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルのようなアルキル；アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
ヒト前立腺癌ＶＣａＰ細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ１７ＳＣＩＤマウスモデルにおける腫瘍体積の成長に対する化合物１４の効果を示す。 ヒト前立腺癌ＶＣａＰ細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ１７ＳＣＩＤマウスモデルの体重に対する化合物１４の効果を示す。
以下、実施例によって本出願を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本出願は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本出願の精神及び範囲から逸脱することなく、本出願の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
中間体の製造
参照例１：中間体Ｉ－１の製造
室温で、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－オン（３．５０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４６ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を３０分間攪拌して反応させた後、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（２．７２ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に加え、反応溶液を２０℃で、２０時間攪拌した。反応系に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３７５．１；
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）．
参照例２：中間体Ｉ－２の製造
室温で、中間体Ｉ－１（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７８５ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガスで３回置換した後、９０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸発し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４２３．３。
参照例３：中間体Ｉ－３の製造
２５℃で、３－ヒドロキシメチル－Ｎ－ｂｏｃ－アゼチジン（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で５時間反応させた。反応溶液を減圧蒸発して、中間体Ｉ－３の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
参照例４：中間体Ｉ－４の製造
２５℃で、中間体Ｉ－３（８００．００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．２１ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモヨードベンゼン（１．８１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１２３．１９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０３．７８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、９０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。濾液を減圧濃縮して残余物を得、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：２４２．０。
参照例５：中間体Ｉ－５の製造
塩化オキサリル（４２０．１１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－６０℃に冷却させ、ジメチルスルホキシド（５３２．０７ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を－６０℃で、０．５時間攪拌した。中間体Ｉ－４（５００．００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を－６０℃で、１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を－６０℃で０．５時間攪拌を続けた。反応溶液を室温に昇温させ、０．５時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して残余物を得、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：２４０．０。
参照例６：中間体Ｉ－６の製造
２５℃で、中間体Ｉ－５（２００．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（２３２．７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５３．０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で、１６時間攪拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して残余物を得、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：４１０．２。
参照例７：中間体Ｉ－７の製造
中間体Ｉ－６（２００．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（８ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１９４．９３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－２（２３９．５２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６８．７８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して残余物を得、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：６２６．４。
参照例８：中間体Ｉ－８の製造
中間体Ｉ－７（２００．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で、３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して残余物を得、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：５２６．３。
参照例９：中間体Ｉ－９の製造
室温で、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９９１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９８８ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を４－フルオロフタル酸無水物（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し大部分の酢酸溶液を除去した。残余物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌し、濾過した。ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥させて中間体Ｉ－９を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ - ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ - ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - ２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
参照例１０：中間体Ｉ－１０の製造
Ｎ－メチルピロリドン（１００ｍＬ）に、２－メトキシ－４－ブロモベンゾニトリル（６．２０ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチル－１－ヒドロ－インドール－２－オン（４．７１ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（１．６６ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．１１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．０７ｇ、５８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１４０℃で、アルゴンガス雰囲気下で、一晩攪拌した。室温に冷却させた後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１０を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ２９３．１。
参照例１１：中間体Ｉ－１１の製造
中間体Ｉ－１０（５３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解させ、室温で、攪拌しながら液体臭素（３４７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌して応させた。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、中間体Ｉ－１１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３７１．２．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）。
参照例１２：中間体Ｉ－１２の製造
２５℃で、中間体Ｉ－１１（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、上記溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（４４８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合溶液を窒素ガス系の保護下で、８０℃で、一晩攪拌した。反応完了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１２を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ4） ｄ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１３， ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２３ （ｍ，１Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ － １．２９ （ｍ， １２Ｈ）．
参照例１３：中間体Ｉ－１３の製造
中間体Ｉ－６（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１２（１５２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２３２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水の混合溶液（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させた。アルゴンガスの保護下で、攪拌しながら（２’－アミノ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）（ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスホリル）クロロパラジウム（２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で、アルゴンガスの保護下で、８時間攪拌した。上記反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６２２．５。
参照例１４：中間体Ｉ－１４の製造
中間体Ｉ－１３（１６６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で、１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を濃縮した後、中間体Ｉ－１４の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
参照例１５：中間体Ｉ－１５の製造
５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－オン（５．７６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（６．８１ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）に溶解させ、常温で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．０４ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、５時間攪拌した。反応系に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１５を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）．
参照例１６：中間体Ｉ－１６の製造
２５℃で、中間体Ｉ－１５（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応混合物を窒素ガスの保護下で、８０℃で、１２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮して有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］+ ４５７．１８．
参照例１７：中間体Ｉ－１７の製造
中間体１－６（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１６（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及び水の混合溶液（８ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させた。アルゴンガスの保護下で、攪拌しながら（２’－アミノ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）（ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスホリル］クロロパラジウム（２９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で、アルゴンガスの保護下で、５時間攪拌した。上記反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、Ｉ－１７の残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６６０．４。
参照例１８：中間体Ｉ－１８の製造
中間体Ｉ－１７（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で、６時間攪拌して反応させた。反応溶液を濃縮した後、中間体Ｉ－１８の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５６０．４。
参照例１９：中間体Ｉ－１９の製造
５－ブロモフタリド（３．００ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（２．６２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．９７ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応混合をアルゴンガスの保護下で、１００℃で、１０時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－１９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３１９．３。
参照例２０：中間体Ｉ－２０の製造
中間体Ｉ－１９（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をメタノール／水／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ、１：１：１）に溶解させ、水酸化ナトリウム（５０２ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。反応溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で、ＰＨを５以下に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３３７．０。
参照例２１：中間体Ｉ－２１の製造
中間体Ｉ－２０（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール／酢酸エチル（２０ｍＬ、１：１）に溶解させ、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（６１１ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－１０℃で、０．２５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残余物に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２１の粗生成物を得た。当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３５１．２。
参照例２２：中間体Ｉ－２２の製造
中間体Ｉ－２１（４００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で、２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して残留物を得、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２２の粗生成物を得た。当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．０。
参照例２３：中間体Ｉ－２３の製造
中間体Ｉ－２２（３５０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、中間体３－アミノ－２，６－ピペリジンジオン（１５７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で、１６時間攪拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却させた後濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４２９．１。
参照例２４：中間体Ｉ－２４の製造
中間体Ｉ－２３（２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３２９．２。
参照例２５：中間体Ｉ－２５の製造
中間体Ｉ－４（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－２（２．０９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．６３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させた。アルゴンガスの保護下で、攪拌しながら［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮して有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５８．３。
参照例２６：中間体Ｉ－２６の製造
中間体Ｉ－２５（３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、更に２－ヨードイル安息香酸（１．４７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で、３時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した後、中間体Ｉ－２６の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５６．０。
参照例２７：中間体Ｉ－２７の製造
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温で、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮して中間体Ｉ－２７の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
参照例２８：中間体Ｉ－２８の製造
中間体Ｉ－２７（１７９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモヨードベンゼン（４８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃で、一晩攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：２６０．０。
参照例２９：中間体Ｉ－２９の製造
中間体Ｉ－２８（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチン酸化剤（３８８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温で、一晩攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－２９を得た。
参照例３０：中間体Ｉ－３０の製造
中間体Ｉ－２９（２００ｍｇ）、Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）に溶解させ、冰酢酸（２０ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温で、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：４２８．０。
参照例３１：中間体Ｉ－３１の製造
中間体Ｉ－３０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－２（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（体積４ｍＬ：１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８５℃で、一晩攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３１を得た。
参照例３２：中間体Ｉ－３２の製造
中間体Ｉ－３１（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温で、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮して中間体Ｉ－３２の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：５４４．３。
参照例３３：中間体Ｉ－３３の製造
２５℃で、中間体Ｉ－２（１５０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１４７．１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２－ヨード－５－ブロモピリミジン（１２２．５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．９５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃で、１６時間攪拌した。室温に冷却させた後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：４５３．０。
参照例３４：中間体Ｉ－３４の製造
２５℃で、中間体Ｉ－３３（１４０．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２８．５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシメチル－アゼチジン（３２．２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（７．１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１１．８１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、窒素バルーン雰囲気下で、９０℃で、１６時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：４６０．２。
参照例３５：中間体Ｉ－３５の製造
２５℃で、塩化オキサリル（２２．８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－６０℃に冷却させ、ジメチルスルホキシド（２８．３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を－６０℃で、０．５時間攪拌した。中間体Ｉ－３４（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、－６０℃で、０．５時間攪拌を続けた。トリエチルアミン（５５．６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、－６０℃で、１時間攪拌を続けた。反応溶液を室温に昇温させ、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：４５８．２。
参照例３６：中間体Ｉ－３６の製造
２５℃で、中間体Ｉ－３５（４５．００ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（２７．９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．６０ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で、３時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：６２８．４。
参照例３７：中間体Ｉ－３７の製造
２５℃で、中間体Ｉ－３６（２５．００ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で３時間反応させた。反応溶液を濃縮して中間体Ｉ－３７の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：５２８．３。
参照例３８：中間体Ｉ－３８の製造
４，５-ジフルオロフタル酸無水物（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０．０ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら酢酸ナトリウム（８９４ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８９４ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１２０℃で、１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）に注ぎ、大量の固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを乾燥させて、中間体Ｉ－３８を得た。
参照例３９：中間体Ｉ－３９の製造
中間体Ｉ－３８（１．４０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及び１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（８８７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１１０℃で、１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－３９得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］+ ４０５．２．
参照例４０：中間体Ｉ－４０の製造
中間体Ｉ－３９（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を塩酸ジオキサン溶液（２５．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、室温で、１時間攪拌して反応させた。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残余物を水（１００ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、反応系のｐＨを８．０に調節した。ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、中間体Ｉ－４０の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３６１．２。
参照例４１：中間体Ｉ－４１の製造
室温で、中間体Ｉ－３（２３０．００ｍｇ）、３，６－ジクロロピリダジン（５８９．９３ｍｇ、３．９６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に懸濁した。８０℃の油浴中で、３時間攪拌した。自然に室温に冷却させた後、水（２０．０ｍＬ）を加え希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－４１を得た。
参照例４２：中間体Ｉ－４２の製造
－７８℃で、塩化オキサリル（３０５．１６ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、ジメチルスルホキシド（２５０．４７ｍｇ、３．２１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－７８℃を維持して、０．５時間攪拌した。中間体Ｉ－４１（１６０．００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ後、上記反応系に滴下し、－７８℃を維持して、１時間攪拌を続けた。トリエチルアミン（４８６．６１ｍｇ、４．８１０ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、０．５時間攪拌した後、自然に室温に昇温させた。水（３０．０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－４２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：１９７．８。
参照例４３：中間体Ｉ－４３の製造
室温で、中間体Ｉ－４２（１５０．００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃピペラジン（１５５．５１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）に溶解させ後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７７．６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、３時間攪拌した。水（３０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－４３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：３６８．３。
参照例４４：中間体Ｉ－４４の製造
在窒素ガスの保護下で、中間体Ｉ－４３（５０．００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｉ－２（６８．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、［１，１’’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．９３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．９６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）に懸濁した。８０℃の油浴中で、３時間攪拌した。室温に冷却させた後、吸引濾過して不溶性物質を除去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－４４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：６２８．４。
参照例４５：中間体Ｉ－４５の製造
室温で、中間体Ｉ－４４（６０．００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で、１時間攪拌し、反応溶液を濃縮して、中間体Ｉ－４５の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：５２８．３。
参照例４６：中間体Ｉ－４６の製造
室温で、中間体Ｉ－３（６９４．００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．３６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で、一晩攪拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－４６を得た。
参照例４７：中間体Ｉ－４７の製造
塩化オキサリル（７７３．６０ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、－６０℃で窒素ガスの保護下で、無水ジメチルスルホキシド（２．１６ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。中間体Ｉ－４６（１．２３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を－６０℃で、３０分攪拌した。トリエチルアミン（２．８０ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）を加え、滴下完了後、反応温度をゆっくりと室温に昇温させ、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して中間体Ｉ－４７の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
参照例４８：中間体Ｉ－４８の製造
室温で、中間体Ｉ－４７（１．２５ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（１．５８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（６８４．７７ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、一晩攪拌し、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４８を得た。
参照例４９：中間体Ｉ－４９の製造
室温で、中間体Ｉ－４８（１．７０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、次に、パラジウム炭素（５００ｍｇ、質量分率１０％）を加えた。反応溶液を水素ガスの雰囲気下で、室温で、一晩攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して中間体Ｉ－４９の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
参照例５０：中間体Ｉ－５０の製造
室温で、中間体Ｉ－４９（１００．００ｍｇ）、２－フルオロ－５－ブロモピリジン（１０３．３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１６２．３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃で、一晩加熱して攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５０を得た。
参照例５１：中間体Ｉ－５１の製造
室温で、中間体Ｉ－５０（１１０．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｉ－２（１１２．７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．７４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１１．７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で８０℃で、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６２７．４。
参照例５２：中間体Ｉ－５２の製造
室温で、中間体Ｉ－５１（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（３Ｍ、８ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を室温で、２時間攪拌し、反応溶液を濃縮して、中間体Ｉ－５２の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２７．３。
参照例５３：中間体Ｉ－５３の製造
室温で、中間体Ｉ－２（７５．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロピラジン（５２．８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及び水（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（２０．５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３．５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃で、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４４１．２。
参照例５４：中間体Ｉ－５４の製造
室温で、中間体Ｉ－５３（７０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｉ－４９（５２．４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（７０．９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃で、一晩攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６２８．４。
参照例５５：中間体Ｉ－５５の製造
室温で、中間体Ｉ－５４（６０．００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で、１時間攪拌した後、中間体Ｉ－５５の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
参照例５６：中間体Ｉ－５６の製造
５-ブロモ-３-クロロピリジン-２-カルボニトリル（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（８０．０ｍＬ）に溶解させ、中間体３，３－ジメチルインドール－２－オン（１．４８ｇ、９．２０ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３５０ｍｇ、１．８４ｍｏｌ）、Ｎ1，Ｎ2－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（５２３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（２．７１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液をアルゴンガスの保護下で、１００℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ２９８．１。
参照例５７：中間体Ｉ－５７の製造
中間体Ｉ－５６（１．３５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０．０ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却させ、無水酢酸ナトリウム（４４６ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、臭素（７９６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０．０ｍＬ）の溶液を滴下した。滴下完了後、反応系をアルゴンガスの保護下で、室温で、１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応系のｐＨを８．０に調節した。生成物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、中間体Ｉ－５７の粗生成物を得た。当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ３７６．０。
参照例５８：中間体Ｉ－５８の製造
中間体Ｉ－５７（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（４８５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（３１２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系をアルゴンガスの保護下で、９０℃で、３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４２４．２。
参照例５９：中間体Ｉ－５９の製造
中間体Ｉ－６（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサンと水（１５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、中間体Ｉ－５８（１８６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＩＩ）（４．７７ｍｇ、０．００７３２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系をアルゴンガスの保護下で、１００℃で、３時間攪拌して反応させた。混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－５９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６２７．３。
参照例６０：中間体Ｉ－６０の製造
中間体Ｉ－５９（１１０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）を加え、反応系をアルゴンガスの保護下で、室温で、１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して、残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２７．２。
参照例６１：中間体Ｉ－６１の製造
４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモヨードベンゼン（４．３９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．３７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に混合した。反応混合物を室温でアルゴンガスで３回置換した後、反応をアルゴンガスの保護下で、９０℃で、４時間攪拌して反応させた。混合物を室温に冷却させ、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ２２３．２。
参照例６２：中間体Ｉ－６２の製造
室温で、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３．１５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、更にトリフェニルホスフィン（２．５１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を加えた。反応系を室温で、窒素ガスの保護下で、一晩攪拌した。減圧して有機溶媒を除去して、残留物を得、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+２９３．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．４５ - ３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ - ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ - １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
参照例６３：中間体Ｉ－６３の製造
中間体Ｉ－６１（２７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で、混合物に水素化ナトリウム（７２．８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、６０％純度の鉱油）を加え、反応混合物を室温で、３０分攪拌して反応させた後、室温で、中間体Ｉ－６２（３５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で、一晩攪拌して反応させた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、中間体Ｉ－６３の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+４３５．１。
参照例６４：中間体Ｉ－６４の製造
中間体Ｉ－６３（２００ｍｇ）、中間体Ｉ－２（２３３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９５ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．８ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に混合した。反応混合物を室温で、アルゴンガスで３回置換した後、アルゴンガスの保護下で、１００℃で、２時間攪拌して反応させた。混合物を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６５１．２。
参照例６５：中間体Ｉ－６５の製造
中間体Ｉ－６４（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら溶液に室温で塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で、３０分間攪拌して反応させた。混合物を減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５５１．３。
参照例６６：中間体Ｉ－６６の製造
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（３－ヒドロキシプロパン）ピペラジン（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２．９９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に混合し、アルゴンガスで置換した後、０℃で、トリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で、アルゴンガス雰囲気下で、一晩攪拌して反応させた。混合物を減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６６を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
参照例６７：中間体Ｉ－６７の製造
中間体Ｉ－６１（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で、混合物に水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６０％純度の鉱油）をバッチで加え、反応混合物を室温で、３０分間攪拌して反応させた後、室温で、中間体Ｉ－６６（２７６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で、２時間攪拌して反応させた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、中間体Ｉ－６７の粗生成物を得、当該粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+４４９．２。
参照例６８：中間体Ｉ－６８の製造
中間体Ｉ－６７（２００ｍｇ）、中間体Ｉ－２（２２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に混合した。室温でアルゴンガスで３回置換した後、反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１００℃で、２時間攪拌して反応させた。混合物を室温に冷却させ、飽和食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６６５．３。
参照例６９：中間体Ｉ－６９の製造
中間体Ｉ－６８（１３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、溶液に室温で、塩化水素メタノール溶液（３Ｍ、２．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で、１時間攪拌して反応させた。減圧して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－６９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５６５．３。
参照例７０：中間体Ｉ－７０の製造
２５℃で、中間体Ｉ－３（３．００ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．６４ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロピリジン（２．２１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、８５℃で、１６時間攪拌して反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－７０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ １８３．２。
参照例７１：中間体Ｉ－７１の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７０（１．９０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．８６ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－７１を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ - ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ - ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）．
参照例７２：中間体Ｉ－７２の製造
２５℃で、塩化オキサリル（８５５．５５ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、－６０℃に冷却させ、ジメチルスルホキシド（１．０９ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を加え、－６０℃で、０．５時間反応させた。中間体Ｉ－７１（１．１０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。－６０℃で０．５時間反応させた。トリエチルアミン（２．１３ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）を加え、－６０℃で、０．５時間反応させ、室温で、０．５時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－７２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ２５９．０。
参照例７３：中間体Ｉ－７３の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７２（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．０８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２３．４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で３時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－７３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ４２９．２。
参照例７４：中間体Ｉ－７４の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７３（１５０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１４４．８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－２（１７７．２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．５２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し，窒素バルーン雰囲気下で、８０℃で、２時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－７４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６４５．４。
参照例７５：中間体Ｉ－７５の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７４（１２０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間反応させた。減圧濃縮して粗生成物中間体Ｉ－７５を得、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５４５．３。
参照例７６：中間体Ｉ－７６の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７３（１００．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９６．７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１６（１２７．５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．９２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、窒素バルーン雰囲気下で、８０℃で、２時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、中間体Ｉ－７６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ６７９．４。
参照例７７：中間体Ｉ－７７の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７６（１１０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。３時間室温で反応させた。減圧濃縮して粗生成物中間体Ｉ－７７を得、直接次の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ５７９．３。
実施例の製造：
実施例１：化合物１の製造
２５℃で、中間体Ｉ－８（６５０．００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（４０８．８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８０．８１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を１２０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製して、標的化合物１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：７８２．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ - ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ - ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ - ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９９ - １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２：化合物２の製造
中間体Ｉ－１４（１４０ｍｇ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１１０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ７７８．４．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｓ，ギ酸より）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ －７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ - ３．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．０３ - ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ - ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３：化合物３の製造
中間体Ｉ－１８（８０ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１１０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、濾液を更に分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ８１６．４．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ，１ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ - ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ - ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．９ Ｈｚ， １０Ｈ）， ３．０５ - ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ - ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）． （ギ酸を含む）
実施例４：化合物４の製造
中間体Ｉ－２４（７０．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ、体積比１０：１）に溶解させ、中間体Ｉ－２６（９７．１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２６．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応混合在室温で、１時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により分離・精製して、化合物４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ７６８．２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ - ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ - ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５１．３， １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ - ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ - ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ - ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ - １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５：化合物５の製造
中間体Ｉ－３２（３８ｍｇ）、Ｉ－９（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１３０℃で、一晩攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：８００．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ - ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ - ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．３， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０２ - ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ - ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例６：化合物６の製造
２５℃で、中間体Ｉ－３７（２５．００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（１３．２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を１２０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：７８４．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ - ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １４．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ - ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １１．３， ３．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例７：化合物７の製造
中間体Ｉ－２６（８０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－４０（６９．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８．７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３７．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で、３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製して、化合物７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ８００．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ - ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ - ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ - ２．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２０ - ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８：化合物８の製造
室温で、中間体Ｉ－４５（５０．００ｍｇ）、Ｉ－９（３１．３９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２．３８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１１０℃の油浴中で、１６時間攪拌して反応させた。自然に室温に冷却させた後、クロマトグラフィーにより分離・精製して、化合物８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+：７８４．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ - ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ - ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例９：化合物９の製造
中間体Ｉ－５２（９０ｍｇ）、中間体Ｉ－９（５８．５９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３３．７２μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１１０℃で、１６時間攪拌した。減圧して大部分のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより分離して、化合物９を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ７８３．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ －７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．８２ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．６９ （ｍ， ８Ｈ）， １．９５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１０：化合物１０の製造
室温で、中間体Ｉ－５５（５０．００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）及び中間体Ｉ－９（５２．３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、１３０℃で、一晩攪拌した。減圧して大部分のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより分離して、化合物１０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ７８４．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１３ - ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５－２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ - １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１１：化合物１１の製造
中間体Ｉ－６０（１１０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（６１．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８８．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系をアルゴンガスの保護下で、１１０℃で、２時間攪拌して反応させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により分離・精製して、化合物１１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ７８３．３．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ - ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ - ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ - ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ - ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ - １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１２：化合物１２の製造
中間体Ｉ－６５（７０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－９（４２．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃で、４時間攪拌して反応させた。反応溶液を３０℃に冷却させた後、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ８０７．４．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ - ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９ - ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ - ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１３：化合物１３の製造
中間体Ｉ－６９（９０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－９（５２．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃で、４時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０℃に冷却させ、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物１３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ８２１．２．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ８Ｈ）， ２．９３ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ - ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ - １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１４：化合物１４の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７５（１２０．００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（６３．５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２．７９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を順次に加え、１２０℃で、１６時間反応させた。反応溶液を２０℃に冷却させ、直接に分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ８０１．４．
1ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１０ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ －２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ - ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１５：化合物１５の製造
２５℃で、中間体Ｉ－７７（１１０．００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－９（５２．４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０３．４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を順次に加え、１２０℃で、１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０℃に冷却させ、直接に分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含む）により精製して、化合物１５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］+ ８３５．４．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ - ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
実験例１：アンドロゲン受容体のＩｎ－Ｃｅｌｌ－Ｗｅｓｔｅｒｎ測定
当該測定は、Ｌｎｃａｐ細胞内で化合物の特性を評価した。細胞内アンドロゲン受容体は、下記の測定ステップにより、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ－Ｗｅｓｔｅｒｎによって測定された。
ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎで前処理した９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５９９）で、ＬＮｃａｐ細胞を１００μＬ／ウェル体積、３００００個細胞／ウェルでＬＮｃａｐ細胞測定培地［フェノールレッドを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９９５０６５）；ウシ胎児血清ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１００９９１４１Ｃ）］に播種した。細胞を少なくとも２日間培養した。
１．最初に化合物で細胞を処理した。化合物をＤＭＳＯ及び細胞培養培地で、細胞培養プレートに含まれるＤＭＳＯが０．５％になるように勾配希釈した－下記プロトコルに従ってポリプロピレンプレートを使用した：
（１）（ｉ）ＤＭＳＯ中で２００×ストックプレートを製造した；（ｉｉ）１０ｍＭのストック溶液をＤＭＳＯ（１０μＬのストック溶液＋４０μＬのＤＭＳＯ）＝２０００μＭで１：４に希釈し、２列目に入れた；（ｉｉｉ）２列目～９列目は、１：４（１０μＬのｐｒｏｔａｃ＋４０μＬのＤＭＳＯ）で勾配希釈し、１列目は、２０００μＭの参照化合物、１０列目は、ＤＭＳＯ用に保留した。（ｉｖ）合計８個濃度（当該２００×プレートの最終濃度は、２０００μＭ、４００μＭ、８０μＭなど）であった。（２）（ｉ）培地で３×ストック溶液を製造した。（ｉｉ）３μＬの２００×ストック溶液を１９７μＬの培地（１２チャンネルピペットを使用し、１列目～１０列目）、即ち３×ストックプレートに移した。（ｉｉｉ）当該ストックプレートを均一に混合した。（３）（ｉ）Ｖｃａｐ細胞の培地を新鮮な培地である１００μＬ体積の培地に交換した。（ｉｉ）均一に混合した３×ストック溶液を細胞培養プレート（１２チャンネルピペットを使用し、１列目～１０列目に５０μＬストック溶液を移した）に移した。（ｉｉｉ）細胞を２４時間培養した。
２．化合物処理後の細胞内アンドロゲン受容体の発現レベルを検出し、下記方法により測定した。
（１）（ｉ）細胞培養プレートに等体積の８％パラホルムアルデヒドを加えて、細胞固定した。細胞プレートの固定溶液を廃棄し、ＰＢＳで３回洗浄した。（ｉｉ）Ｔｒｉｔｏｎ溶液（ストック溶液を１：１０００に希釈した）を製造した。細胞プレートの溶液を廃棄し、各ウェルに２００μＬ体積のＴｒｉｔｏｎ希釈溶液を加えた。（ｉｉｉ）２×ｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液（１０×ｂｌｏｃｋｉｎｇストック溶液で１：４に希釈した）を製造した。細胞プレートの溶液を廃棄し、各ウェルに１００μＬ体積の２×ｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液を加えた。（ｉｖ）一次抗体溶液（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒａｂｂｂｉｔ ｍＡｂ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号：５１５３；１：１０００に希釈した）を製造した。細胞プレートの溶液を廃棄し、各ウェルに１００μＬ体積の一次抗体希釈溶液を加え、４℃で一晩培養した。（ｖ）一次抗体溶液を廃棄し、１×Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒを使用して細胞プレートを洗浄した。（ｖｉ）二次抗体溶液（Ｇｏａｔ ａｎｔｉ Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＲＰ、Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号：３１４６０；１：５０００に希釈した）を製造し、各ウェルに１００μＬ体積の二次抗体希釈溶液を加え、培養した。（ｖｉｉ）細胞プレートの二次抗体溶液を廃棄し、１×Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒを使用し細胞プレートを洗浄した。（ｖｉｉｉ）ＴＭＢ発色性溶液（ＢＤ、カタログ番号：５５０５３４）を製造し、各ウェルに１００μＬ体積の発色性溶液を加えた。（ｉｘ）各ウェルに５０μＬ体積のｓｔｏｐ溶液（ＢＤ、カタログ番号：５５０５３４）を加えた。（ｘ）ＥｎＶｉｓｉｏｎによりＯＤ ４５０ｎｍ及び５７０ｎｍでの吸収値を読み取った。（２）（ｉ）各ウェル中の細胞数に対して正規化分析を実行した。細胞プレートの溶液を廃棄し、ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄した。（ｉｉ）Ｊａｎｕｓ希釈溶液（１：３希釈し）を製造した。（ｉｉｉ）各ウェルに５０μＬ体積の希釈溶液を加えて培養した。（ｉｖ）プレート内の溶液を廃棄し、脱イオン水で洗浄した。（ｖ）１Ｍの塩酸（濃塩酸を１：２４に希釈した）を製造し、各ウェルに２００μＬ体積の塩酸希釈溶液を加えて細胞を処理した。（ｖｉ）Ｆｌｅｘ ＳｔａｔｉｏｎでＯＤ ５９５ｎｍの吸収値を読み取った。（ｖｉｉ）得られた測定値に従って、アンドロゲン受容体の発現に対する試験化合物の効果を計算した。実験結果は表１に示された通りである。
実験例２：ＬＮｃａｐ ＦＧＣ細胞の増殖に対する試験化合物の阻害効果
腫瘍細胞株ＬＮｃａｐ ＦＧＣ（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＣＲＬ－１７４０）、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９－１４１Ｃ）を含むＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１８７５－０９３）及びＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９６５－０９２）培地でそれぞれ培養した。
測定方法は下記の通りである：
ＬＮｃａｐ ＦＧＣ細胞を４００個／ウェルの細胞密度、２０μＬ／ウェルの体積で３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６００７４６０）に接種し、二酸化炭素インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）に入れ、一晩培養した後、５μＬ／ウェルの体積を製造した異なる濃度の化合物溶液に加え、同時に相応する溶媒対象を設定し、継続してインキュベーターで６日間培養した後、細胞プレート及び内容物を室温で平衡化し、各ウェルに２５μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ７５７３）試薬を加え、振とうしてよく混合し、次に暗所で１０～３０分間で培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で信号値を検出した。
実験データ処理方法：
化合物で処理されたウェルのパーセント阻害率は、プレート上の溶媒対照ウェルから計算され、ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍによって異なる濃度に対応するパーセント阻害率データをフィッティングし、４パラメーター非線形ロジスティック式によって計算された。実験結果は表２に示された通りである。
実験例３：アンドロゲン受容体のＩｎ－Ｃｅｌｌ－Ｗｅｓｔｅｒｎ測定
当該測定は、ＶＣａｐ細胞中で化合物の特性を評価した。細胞内アンドロゲン受容体は、下記の測定ステップにより、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ－Ｗｅｓｔｅｒｎによって測定された。
ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎで前処理した９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５９９）で、Ｖｃａｐ細胞を１００μＬ／ウェル体積、５００００個細胞／ウェルでＶｃａｐ細胞測定培地［フェノールレッドを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９９５０６５）；ウシ胎児血清ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９１４１Ｃ）］に播種した。細胞を少なくとも２日間培養した。
１．最初に化合物で細胞を処理した。化合物をＤＭＳＯ及び細胞培養培地で、細胞培養プレートに含まれるＤＭＳＯが０．５％になるように勾配希釈した－下記プロトコルに従ってポリプロピレンプレートを使用した：
（１）（ｉ）ＤＭＳＯ中で２００×ストックプレートを製造した；（ｉｉ）１０ｍＭのストック溶液をＤＭＳＯ（１０μＬのストック溶液＋４０μＬのＤＭＳＯ）＝２０００μＭで１：４に希釈し、２列目に入れた；（ｉｉｉ）２列目～９列目は、１：４（１０μＬのｐｒｏｔａｃ＋４０μＬのＤＭＳＯ）で勾配希釈し、１列目は、２０００μＭ参照化合物、１０列目は、ＤＭＳＯ用に保留した。（ｉｖ）合計８個濃度（当該２００×プレートの最終濃度は、２０００μＭ、４００μＭ、８０μＭなどであった）であった。（２）（ｉ）培地で３×ストック溶液を製造した；（ｉｉ）３μＬの２００×ストック溶液を１９７μＬの培地（１２チャンネルピペットを使用し、１列目～１０列目）、即ち３×ストック溶液プレートに移した。（ｉｉｉ）当該ストック溶液プレートを均一に混合した。（３）（ｉ）Ｖｃａｐ細胞の培地を新鮮な培地である、１００μＬ体積培地に交換した。（ｉｉ）均一に混合した３×ストック溶液を細胞培養プレート（１２チャンネルピペットを使用し、１列目～１０列目、５０μＬストック溶液を移し）に移した。（ｉｉｉ）細胞を２４時間培養した。
２．化合物処理後の細胞内アンドロゲン受容体の発現レベルを検出し、下記方法により測定した。
（１）（ｉ）細胞培養プレートに等体積の８％パラホルムアルデヒドを加え、細胞固定した。細胞プレートの固定溶液を廃棄し、ＰＢＳで３回洗浄した。ｉｉ）Ｔｒｉｔｏｎ溶液（ストック溶液を１：１０００に希釈した）を製造した。細胞プレートの溶液を廃棄し、各ウェルに２００μＬ体積のＴｒｉｔｏｎ希釈溶液を加えた。（ｉｉｉ）２×ｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液（１０×ｂｌｏｃｋｉｎｇストック溶液で１：４に希釈した）を製造した。細胞プレートの溶液を廃棄し、各ウェルに１００μＬ体積の２×ｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液を加えた。（ｉｖ）一次抗体溶液（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒａｂｂｂｉｔ ｍＡｂ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号：５１５３；１：１０００に希釈した）を製造した。細胞プレートの溶液を廃棄し、各ウェルに１００μＬ体積の一次抗体希釈溶液を加え、４℃で一晩培養した。（ｖ）一次抗体溶液を廃棄し、１×Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒを使用して細胞プレートを洗浄した。（ｖｉ）二次抗体溶液（Ｇｏａｔ ａｎｔｉ Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＲＰ、Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号：３１４６０；１：５０００に希釈した）を製造し、各ウェルに１００μＬ体積の二次抗体希釈溶液を加え、培養した。（ｖｉｉ）細胞プレートの二次抗体溶液を廃棄し、１×Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒを使用し細胞プレートを洗浄した。（ｖｉｉｉ）ＴＭＢ発色性溶液（ＢＤ、カタログ番号：５５０５３４）を製造し、各ウェルに１００μＬ体積の発色性溶液を加えた。（ｉｘ）各ウェルに５０μＬ体積のｓｔｏｐ溶液（ＢＤ、カタログ番号：５５０５３４）を加えた。（ｘ）ＥｎＶｉｓｉｏｎによりＯＤ ４５０ｎｍ及び５７０ｎｍでの吸収値を読み取った。（２）（ｉ）各ウェル中の細胞数に対して正規化分析を実行した。細胞プレートの溶液を廃棄し、ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄した。（ｉｉ）Ｊａｎｕｓ希釈溶液（１：３に希釈した）を製造した。（ｉｉｉ）各ウェルに５０μＬ体積の希釈溶液を加えて培養した。（ｉｖ）プレート内の溶液を廃棄し、脱イオン水で洗浄した。（ｖ）１Ｍの塩酸（濃塩酸を１：２４に希釈した）を製造し、各ウェルに２００μＬ体積の塩酸希釈溶液を加えて細胞を処理した。（ｖｉ）Ｆｌｅｘ ＳｔａｔｉｏｎでＯＤ ５９５ｎｍの吸収値を読み取った。（ｖｉｉ）得られた測定値に従って、アンドロゲン受容体の発現に対する試験化合物の効果を計算した。実験結果は表３に示された通りである。
実験例４：ＶＣａｐ細胞の増殖に対する試験化合物の阻害効果
腫瘍細胞株Ｖｃａｐ（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＣＲＬ－２８７６）を１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９－１４１Ｃ）のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９６５－０９２）培地でそれぞれ培養した。試験の際、Ｖｃａｐ細胞を５％のＦＢＳ及び０．１ｎＭのＲ１８８１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｒ０９０８）を含むＤＭＥＭ培地に交換した。
測定方法は下記の通りである：
Ｖｃａｐ細胞を１２００個／ウェルの細胞密度、２０μＬ／ウェルの体積で３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６００７４６０）に接種し、二酸化炭素インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）に入れ、一晩培養した後、５μＬ／ウェルの体積を製造した異なる濃度の化合物溶液に加え、同時に相応する溶媒対象を設定し、継続してインキュベーターで６日間培養した後、細胞プレート及び内容物を室温で平衡化し、各ウェルに２５μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ７５７３）試薬を加え、振とうしてよく混合し、次に暗所で１０～３０分間で培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で信号値を検出した。
実験データ処理方法：
化合物で処理されたウェルのパーセント阻害率は、プレート上の溶媒対照ウェルから計算され、ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍによって異なる濃度に対応するパーセント阻害率データをフィッティングし、４パラメーター非線形ロジスティック式によって計算された。実験結果は表４に示された通りである。
実験例５：本発明の化合物の体内薬物動態実験
本実施例では、マウスを用いて静脈内注射及び経口投与によって体内薬物動態を評価した。
実験方法及び条件：オスＣＤ１マウス、６～８週齢、すべての動物は食物と水を自由に摂取でき、試験化合物１ｍｇ／Ｋｇ（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１５％のＳｏｌｕｔｏｌ／８０％のＳａｌｉｎｅ）を１回静脈内注射し、投与後、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、８ｈｒ、２４ｈｒ、４８ｈ、又は１０ｍｇ／ｋｇを（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＳａｌｉｎｅ）経口胃内投与し、投与後、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、６ｈ、８ｈｒ、２４ｈｒ、４８ｈに眼窩から採血し、各試料は５０μＬ以上であり、ヘパリンナトリウムを抗凝固に使用し、収集後に氷上に置き、１時間以内に血漿を遠心分離して試験した。血漿中の血液薬物濃度は、液相タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって検出され、測定された濃度をＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトで薬物動態パラメータを計算した。ＣＮ１１０５０６０３９ Ａの実施例１５８を対照品１とし、実験結果は、表５及び表６に示した通りである。
実験例６．ＣＢ１７ＳＣＩＤマウスのヒト前立腺癌ＶＣａＰ細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の生体内薬効研究
実験動物：系統はオスＣＢ１７ ＳＣＩＤマウス、６～８週齢、体重１８～２２ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．上海支店、動物証明書番号：２０１７００１１００５５７７。動物到着後７日間、実験環境で動物を飼育し、実験を開始した。
実験方法：ヒト前立腺癌細胞ＶＣａＰ細胞（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－２８７６）を体外単層培養し、培養条件は、ＤＭＥＭ培地に、２０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを加え、３７℃、５％のＣＯ2インキュベーターで培養した。週に２回、トリプシン－ＥＤＴＡを使用して通常の消化処理をし、継代培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％であり、細胞の数が要件に達した場合、細胞を収集し、カウントして接種した。０．２ｍｌ（１０×１０6細胞＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ＶＣａＰ細胞を各マウスの左上肢に皮下接種し、細胞接種後３３日目から去勢手術を開始し、平均腫瘍体積が１１９ｍｍ3に達した時点で群分けて投与を開始し、化合物１４の投与量は、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの４つの群に設定した。
実験動物の日常観察：動物の健康状態と死亡を毎日監視し、定期的な検査には、行動活動、食物と水の摂取量（目視検査のみ）、体重の変化（週に３回の体重を測定）、身体的兆候又はその他の異常な状態など、動物の日常の行動に対する腫瘍の成長と薬物治療の影響を観察した。
腫瘍の測定及び実験の指標：実験の指標は、腫瘍の成長が阻害、遅延又は治癒されるかを調査するものである。週に３回ノギスで腫瘍の直径を測定した。
腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ2であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は下記の通りである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）は、腫瘍測定の結果から計算され、計算式はＲＴＶ＝Ｖt／Ｖ0であり、ここで、Ｖ0は、群を分けて投与する時（すなわち、ｄ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖtは、特定の測定の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。実験完了後、腫瘍重量が検出され、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージが計算され、Ｔｗｅｉｇｈｔ及びＣｗｅｉｇｈｔはそれぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表した。
統計分析：統計分析は、各群の各時点での腫瘍体積の平均及び標準誤差（ＳＥＭ）を含む。治療群は実験完了が投与後２４日目であったため、当該データに基づいて統計分析を行い、群間の差を評価した。２つの群間の比較はＴ－ｔｅｓｔを使用し、３つの群又はそれ以上の群間の比較はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して分析し、Ｆ値に有意差がある場合、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。Ｆ値に有意差がない場合、Ｄｕｎｎｅｔ（２－ｓｉｄｅｄ）法で分析した。ＳＰＳＳ １７．０ですべてのデータを分析した。ｐ＜０．０５は、有意差があると見なされた。実験動物の体重は、薬物毒性を間接的に決定するための参照指標として使用された。当該モデルでは、すべての治療群が投与後の期間中に異なる程度の体重減少を示した。
図１に示したように、化合物１４は１０ｍｐｋ及び３０ｍｐｋの用量で、高い腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ：９６％）を示し、エンザルタミド（２０ｍｐｋ、ＴＧＩ：４５％）及び参照品１（１０ｍｐｋ、ＴＧＩ：６０％）よりも有意に強く、また、図２に示したように、化合物１４は、１０ｍｐｋ及び３０ｍｐｋで参照品１よりも優れた耐性を示した。

Claims (28)

  1. 式（ＩＩ）：
    （ただし、環Ａ、環Ｂは、それぞれ独立して、３～８員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールであり、ここで前記３～８員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシからなる群から選択され、ここで前記Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換され；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
    Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
    Ｔ5は、－（Ｃ＝Ｏ）－又は－ＣＨ2－であり；
    Ｌ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－、から選択され；ここで前記Ｃ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－は、任意選択で、１、２又は３つのＲLで置換され；
    ＲLは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、又はＣ1-6アルキルアミノであり；
    Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
    上記３～８員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮからなる群から独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む。）
    で表される、化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して３～８員のヘテロシクロアルキルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択され、
    ＸはＣ（Ｒ）であり、
    Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）またはＮであり、
    Ｔ5は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
    Ｌ2はＣ1-6アルキル、－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－Ｏ－Ｃ1-6アルキルであり、
    Ｒ5はＨ、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルであり、
    前記３～８員ヘテロシクロアルキル又は５～６員のヘテロアリールは、－ＮＨ－およびＮからなる群から独立して選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬理学的に許容される塩
  3. 構造単位
    は、
    である、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ3Ｏ－、又は－ＣＦ3である、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 構造単位
    は、
    である、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｌ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-3アルキル、－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－であり；ここで、前記Ｃ1-3アルキル、－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、及び－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－は、任意選択で、１、２又は３つのＲLで置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  9. ＲLは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、
    Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、又はＣ1-3アルキルアミノである、請求項１又は８に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｌ2は、Ｏ、－Ｃ1-3アルキル－、－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－、
    であり；ここで前記－Ｃ1-3アルキル－、－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、－Ｃ1-3アルキル－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ1-4アルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－Ｏ－Ｃ1-3アルキル－は、任意選択で、１、２、３つのＲLで置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｌ2は、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、又は－ＣＨ（ＣＨ3）－
    である、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 環Ａ、環Ｂは、それぞれ独立して、４～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールであり、ここで前記４～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、１、２又は３つのＲで置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 環Ａは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピロリルである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 環Ａは、
    である、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 環Ｂは、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼチジニル、又はピペラジン－２－ケトニルである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ｂは、
    である、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 構造単位
    は、
    である、請求項２に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 構造単位
    は、
    である、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、以下の：
    である、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、以下の式：
    を有する、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、以下の式：
    を有する、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が、以下の式：
    を有する、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記化合物が、以下の式：
    を有する、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、以下の式：
    を有する、請求項２に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療のための医薬組成物。
  26. 前記癌が、前立腺癌である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記癌が、乳癌である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、ケネディ病の治療又は予防のための医薬組成物。
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