JP7793375B2 - 食欲抑制化合物 - Google Patents

Description

本出願は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）の類縁体であり、単独でまたは他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、特にＧＬＰ－１類縁体と組み合わせて、糖尿病および肥満などの障害を治療するのに有用である、化合物に関する。

米国国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ、２０１１～２０１２）によれば、米国の成人の３分の２超が過体重または肥満である。米国では、２０歳以上の男性の７８％および女性の７４％が過体重または肥満のいずれかである。さらに、米国において多くの割合の子供が過体重または肥満である。

肥満の原因は、複雑かつ多元的である。肥満が、単純な自己制御の問題ではなく、食欲抑制およびエネルギー代謝に関与する複合疾患であるという証拠が増えてきている。さらに、肥満は、人口の罹患率および死亡率の増加に関連する様々な条件に関連している。肥満の病因は、決定的には立証されていないが、遺伝的、代謝的、生化学的、文化的、および心理社会的な因子が一因となるものと考えられる。一般的に、肥満は、過剰な体脂肪が個体を健康リスクにさらす状態であると言われてきた。

肥満は罹患率と死亡率の増加と関連しているという強力な証拠がある。循環器疾患リスクおよびＩＩ型糖尿病疾患リスクなどの疾患リスクは、肥満度指数（ＢＭＩ）の増加とは無関係に増加する。実際、このリスクは、２４．９超のＢＭＩの各ポイントを、女性の心疾患リスクの５パーセントの増加として、および男性の心疾患リスクの７パーセントの増加として、定量化されている（Ｋｅｎｃｈａｉａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３０５，２００２、Ｍａｓｓｉｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３５８，２００２を参照のこと）。

糖尿病は、不十分なインスリンの分泌または標的組織のインスリン抵抗性による炭水化物、タンパク質、脂肪代謝が損なわれた慢性症候群である。それは２つの主要な形態で発生する。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）と非インスリン依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）である。Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、β細胞の破壊によって引き起こされ、内因性インスリンのレベルを不十分にする。ＩＩ型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病は、インスリンに対する体の感受性の欠如およびインスリン産生の相対的欠乏の両方の障害に起因する。全国糖尿病統計レポート２０１４によると、２０歳以上の米国の成人約２，８９０万人が糖尿病を患っている（２００９年～２０１２年の全国健康栄養調査の推定値を、２０１２年の米国国勢調査のデータに当てはめている）。成人では、糖尿病の９０～９５％がＩＩ型糖尿病である。

肥満の人の体重減少が重要な病気の危険因子を減らすというしっかりした証拠がある。過体重および肥満の両方の成人の初期体重の１０％といった、わずかな体重減少でさえ、高血圧、高脂血症、高血糖などの危険因子の減少と関連している。かなりの体重減少がＩＩ型糖尿病を効果的に治療することができることが示されている（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ Ｊｕｎｅ ２０１１）。

食事制限および運動は、体重増加を減少させる簡単な方法を提供するが、過体重および肥満の個体は、効果的に体重を減少させるためにこれらの因子を十分に制御できないことが多い。薬物療法が利用可能であり、包括的な体重減少プログラムの一部として使用され得るいくつかの減量薬が、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されている。しかしながら、これらの薬物の多くは深刻な不利な副作用を有する。より侵襲性の低い方法が不成功に終わり、かつ患者が肥満に関連する罹患率または死亡率の高いリスクがある場合、慎重に選択された、臨床的に重度の肥満を有する患者にとっては、減量手術が１つの選択肢である。しかしながら、これらの処置はリスクが高く、限られた数の患者における使用にのみ好適である。体重の減少を望むのは、肥満対象だけではない。推奨範囲内、例えば、推奨範囲の上部の体重を有する人々は、理想体重により近づくように体重を減少させることを望む場合がある。したがって、過体重および肥満の対象、ならびに正常な体重である対象において体重減少をもたらすために使用することができる薬剤の必要性が残っている。

ＰＹＹは、内臓のＬ細胞によって生成される３６アミノ酸のペプチドであり、大腸および直腸に最高濃度で見られる。２つの内因性形態のＰＹＹおよびＰＹＹ３－３６は、循環に放出される。ＰＹＹ３－３６はさらに、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）による、ＰＹＹのＴｙｒ－Ｐｒｏアミノ末端残基の切断によって生成される。ＰＹＹ３－３６は、受容体のＹファミリーのＹ２受容体に結合する（Ｄｅ Ｓｉｌｖａ ａｎｄ Ｂｌｏｏｍ，Ｇｕｔ Ｌｉｖｅｒ，２０１２，６，ｐ１０－２０）。げっ歯類およびヒトへのＰＹＹ３－３６の末梢投与は、食物摂取の顕著な阻害をもたらし、ＰＹＹ類縁体が肥満などの状態の治療に有用であり得るという見込みにつながることを、研究は示している（例えば、Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１８，ｐ６５０－６５４、Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，ｐ９４１－９４８を参照のこと）。

ＰＹＹはまた、対象の代謝の変化にも関与しており、ＩＩ型糖尿病のインスリンおよびグルカゴン分泌障害を回復可能であるという証拠に従い、ＩＩ型糖尿病の治療薬として提案されている。過体重であることが糖尿病のリスクを増加し、糖尿病であることが過体重になる可能性を増加するので、肥満と糖尿病の関係は複雑である。２つの状態間がつながる場合、ＰＹＹは、ますます認識されている役割を果たす。

ＷＯ２０１１／０９２４７３およびＷＯ２０１２／１０１４１３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、ＰＹＹのある特定の類縁体について開示している。しかしながら、肥満および／または糖尿病などのエネルギー代謝の障害の治療または予防の治療剤として効果的であるように好適な特性を有する、さらなる化合物が依然として必要とされている。

ＷＯ２０１１／０９２４７３ ＷＯ２０１２／１０１４１３

大幅な進歩にもかかわらず、薬物として有用な物質を特定するプロセスは依然複雑であり、多くの場合、予測できない分野である。治療薬として有用であるためには、化合物は適切な範囲の特性を持たなければならない。関心のある生物学的標的で良好な効能を有することに加えて、化合物は、良好なインビボ薬物動態特性、低毒性および許容可能な副作用プロファイルを有していなければならない。例えば、リラグルチドなどの市販の薬剤を使用した場合でも、副作用として、悪心および嘔吐を含む可能性があり、甲状腺癌および膵炎についても懸念が高まっている。
したがって、糖尿病および肥満などの疾患および病気の治療に有用なさらなる化合物が依然として必要とされている。例えば、改善された活性プロファイルなどの有益な特性を有する、および／または副作用が低減されたペプチドを同定することが望ましいであろう。化合物が減少させる食物摂取が少ない場合、化合物が有する悪心などの副作用は少ないであろうと予想される。あるいは、または加えて、持続的な期間にわたってこれらおよび他の生物学的効果を有するペプチドが特定されることが望ましいであろう。より長い活性期間を有する化合物は、より少ない頻度およびより低い用量で投与することができ、これは、対象の改善した利便性、より少ない副作用、およびより低いコストに寄与する。

本発明の第１の態様によれば、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物であって、
Ｃ－ＮＨ_２
式Ｉ、
Ｂ－Ｃ－ＮＨ_２
式ＩＩ、
Ａ－Ｂ－Ｃ－ＮＨ_２
式ＩＩＩ、
式中、Ｃは、以下のペプチド配列であり、
Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｐｒｏ８－Ｘａａ９－Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｔｙｒ２０－Ｔｙｒ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｌｅｕ２８－Ａｓｎ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｔｈｒ３２－Ａｒｇ３３－Ｇｌｎ３４－Ａｒｇ３５－Ｔｙｒ３６［配列番号１］

Ｘａａ２は、ＰｒｏまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ３は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＩｌｅであり、
Ｘａａ４は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ５は、ＰｒｏまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ６は、そのγカルボン酸基で置換されたＧｌｕ、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ７は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのβ－チオール基で置換されたＣｙｓ、Ａｌａ、またはＣｙｓであり、
Ｘａａ９は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのβ－チオール基で置換されたＣｙｓ、Ｇｌｙ、またはＣｙｓであり、
Ｘａａ１０は、そのγカルボン酸基で置換されたＧｌｕ、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのβ－チオール基で置換されたＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、またはＣｙｓであり、
Ｘａａ１１は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ１２は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＡｌａであり、
Ｘａａ１３は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＳｅｒであり、
Ｘａａ１４は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＰｒｏであり、
Ｘａａ１５は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１７は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり、
Ｘａａ１８は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＶａｌであり、
Ｘａａ１９は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓであり、
Ｘａａ２２は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｌａ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ２３は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｌａ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＬｅｕまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ２５は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ２６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ２７は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＣｙｓであり、
Ｘａａ３０は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓであり、
Ｘａａ３１は、ＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｂは、以下から選択されるペプチド残基であり、
そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのα－アミノ基で置換されたＡｌａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、およびＧｌｕ、
Ａは、以下のペプチド配列であり、
Ｘａａ５１－Ｘａａ５２－Ｘａａ５３－Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６、［配列番号２］
Ｘａａ５２－Ｘａａ５３－Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６、［配列番号３］
Ｘａａ５３－Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６［配列番号４］
Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６、
Ｘａａ５５－Ｘａａ５６、または
Ｘａａ５６、

Ｘａａ５１は、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ５２は、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕ、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ｇｌｙ、またはＴｙｒであり、
Ｘａａ５３は、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕ、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、またはＴｙｒであり、
Ｘａａ５４は、そのγ－カルボン酸基で置換されたＧｌｕ、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕ、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのα－アミノ基で置換されたＳｅｒ、そのα－アミノ基で置換されたＡｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、またはＨｉｓであり、
Ｘａａ５５は、そのγ－カルボン酸基で置換されたＧｌｕ、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕ、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのα－アミノ基で置換されたＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、またはＴｈｒであり、
Ｘａａ５６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのγ－カルボン酸基で置換されたＧｌｕ、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｙ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、またはＧｌｕであり、
化合物は、上記のアミノ酸残基の１つに単一の置換を有し、置換基は、以下から選択される、化合物、
（ａ）以下の式の基
（式中、置換基は、当該置換残基のα－アミノ基に結合しているか、または置換残基は、Ｌｙｓであり、置換基は、Ｌｙｓ残基のγ－アミノ基に結合しており、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）
（ｂ）Ｚが以下の式の基であるＺ－Ｃｙｓ－Ｓ－
（式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）
（ｃ）Ｚが以下の式の基であるＺ－Ｃｙｓ－Ｓ－
（式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、または
（ｄ）Ｘ－Ｑ－
（式中、Ｑは、以下から選択されるペプチド配列または単一アミノ酸残基であり、
Ｘａａ６５－Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１［配列番号５］、
Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１［配列番号６］、
Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、および
Ｘａａ６１、
Ｘは、以下の式の基であり、
式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、
またはその塩もしくは誘導体が提供される。

本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様の化合物、誘導体、または塩を、薬学的に許容される担体および任意にさらなる治療剤（例えば、ＧＬＰ－１誘導体である食欲抑制剤）と共に含む組成物が提供される。

本発明の第３の態様によれば、薬剤としての使用のための、例えば、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療における使用のための、対象におけるインスリン放出を改善するための、対象における炭水化物代謝を改善するための、対象の脂質プロファイルを改善するための、対象における炭水化物耐性を改善するための、食欲を低減するための、食物摂取を低減するための、カロリー摂取を低減するための、ならびに／または細胞保護剤としての使用のための、本発明の第１の態様の化合物、誘導体、もしくは塩、または本発明の第２の態様の組成物が提供される。

本発明の第４の態様によれば、対象における疾患もしくは障害または他の望ましくない生理学的状態を治療または予防する方法であって、例えば、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患を治療もしくは予防、対象における炭水化物代謝を改善、対象における脂質プロファイルを改善、対象における炭水化物耐性を改善、食欲を低減、食物摂取を低減、カロリー摂取を低減、および／または対象において細胞保護を提供する方法において、治療有効量の本発明の第１の態様の化合物、誘導体、もしくは塩、または本発明の第２の態様の組成物の投与を含む、方法が提供される。

本発明の第５の態様によれば、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、および非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療における使用のための、対象におけるインスリン放出を改善するための、対象における炭水化物代謝を改善するための、対象の脂質プロファイルを改善するための、食欲を低減するための、食物摂取を低減するための、カロリー摂取を低減するための、対象における炭水化物耐性を改善するための、ならびに／または細胞保護剤としての使用のための、本発明の第１の態様の化合物、誘導体、もしくは塩、または本発明の第２の態様の薬学的組成物が提供される。

本発明の第６の態様によれば、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患を治療もしくは予防、対象におけるインスリン放出を改善、対象における炭水化物代謝を改善、対象の脂質プロファイルを改善、対象における炭水化物耐性を改善、食欲を低減、食物摂取を低減、カロリー摂取を低減、および／または対象において細胞保護を提供する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の化合物、誘導体、もしくは塩、または本発明の第２の態様の組成物の投与を含む、方法が提供される。

本発明の第７の態様によれば、糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、および非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療のための、対象におけるインスリン放出を改善するための、対象における炭水化物代謝を改善するための、対象の脂質プロファイルを改善するための、対象における炭水化物耐性を改善するための、食欲を低減するための、食物摂取を低減するための、カロリー摂取を低減するための、ならびに／または細胞保護剤としての使用のための、薬剤の製造のための本発明の第１の態様の化合物、誘導体、または塩の、使用が提供される。

本発明の第８の態様によれば、美容目的で対象において体重減少を引き起こすか、または体重増加を防止する方法であって、有効量の本発明の第１の態様の化合物、誘導体、もしくは塩、または本発明の第２の態様の組成物の投与を含む、方法が提供される。

本発明は、食物摂取の減少、カロリー摂取の減少、食欲の減少、およびエネルギー代謝の変化を引き起こすために、特定のアミノ酸残基が欠失および／または置換されているＰＹＹ類縁体を対象に投与することもできるという発見に基づく。多くの場合、本発明のＰＹＹ類縁体は、天然ＰＹＹよりも改善された効力、および／またはより長い作用期間、および／またはより少ない副作用を呈する。

本発明の化合物はまた、ＧＬＰ－１受容体のアゴニストとの併用療法における使用に特に好適である。これは、ＰＹＹとＧＬＰ－１類縁体とが広く互換性を有し、同様の化学的性質を有することが、それらを組み合わせて製剤化することに役立つので、単回注射として便利に投与することができる。加えて、ＰＹＹ類縁体とＧＬＰ－１類縁体とは、異なる別々の機序によって食欲を阻害するので、併用療法を受けている患者は、いずれかの薬剤単独で治療される場合よりも望ましい薬効から「離脱する」傾向が少ない。最後に、異なる作用機序によって、食欲抑制に対する相加効果または相乗効果が可能になり、より強力な療法になる。

本発明の特定の好ましい実施形態に関係するいくつかのＰＹＹ類縁体のアミノ酸配列を列挙する表である。ヒトＰＹＹ（ｈＰＹＹ）の自然発生する配列が参照のために１行目に含まれる。 図１－１の続きである。 図１－２の続きである。 図１－３の続きである。 図１－４の続きである。 図１－５の続きである。 図１－６の続きである。 図１－７の続きである。 図１－８の続きである。 図１－９の続きである。 図１－１０の続きである。 図１－１１の続きである。 図１－１２の続きである。 図１－１３の続きである。 図１－１４の続きである。 図１－１５の続きである。 本発明の例示的な化合物および特定の対照または参照化合物のヒトｃＡＭＰ阻害研究および溶解度スコアの結果、ならびに本発明の例示的な化合物または特定の対照もしくは参照化合物が投与されたラットにおける食餌研究の結果を示す表である。 図２－１の続きである。 図２－２の続きである。 図２－３の続きである。 図２－４の続きである。 図２－５の続きである。 図２－６の続きである。 図２－７の続きである。

図１に示されるアミノ酸配列における誘導体化は、「＊ｎ」によって示される。これらの誘導体は、以下の表１に記載される。
上記で使用されるように、「γＧｌｕ」という記号は、通常のユーペプチド結合を介してではなく、隣接するアミノ酸残基のα－アミノ基と、Ｇｌｕのγ－炭素（Ｃ－４）上のカルボン酸基との間のイソペプチド結合を介して、その隣接するアミノ酸残基に結合しているＧｌｕ残基を示すことに留意されたい。
［配列表］
本出願には、機械可読配列表が添付されている。特定の実施形態における本発明は、配列表の配列、それらの配列を含むか、またはそれらからなるペプチド、ならびにその中に記載されるすべての関連する使用、方法、および生成物を包含する。

定義
本開示の様々な実施形態の検討を容易にするために、以下の具体的な用語の説明が提供される。

動物：生きた多細胞脊椎生物、例えば、哺乳動物および鳥類を含む分類。哺乳動物という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語は、ヒトおよび動物対象の両方を含む。

食欲：食物に対する自然な欲求または渇望。一実施形態において、食欲は、食物に対する欲求を評価するための調査によって測定される。食欲増進は、概して、摂食行動の増加をもたらす。

食欲抑制剤：食物に対する欲求を減少させる化合物。市販の食欲抑制剤には、限定されないが、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミンフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ならびにフルオキセチンが含まれる。

肥満度指数（ＢＭＩ）：肥満度を測定するための数式であり、時にはケトレー指数とも呼ばれる。ＢＭＩは、体重（ｋｇ）を身長^２（ｍ^２）で除すことによって算出される。「正常」と認められている男女両方の現在の基準は、２０～２４．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩである。一実施形態において、２５ｋｇ／ｍ^２超のＢＭＩを使用して、肥満の対象を識別することができる。グレードＩの肥満は、２５～２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩに相当する。グレードＩＩの肥満は、３０～４０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩに相当し、グレードＩＩＩの肥満は、４０ｋｇ／ｍ^２超のＢＭＩに相当する（Ｊｅｑｕｉｅｒ，Ａｍ．Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．４５：１０３５－４７，１９８７）。理想体重は、身長、体格、骨格、および性別に基づいて、人種および個体の間で異なる。

保存的置換：ポリペプチドにおける、生物学的に同様の別の残基によるアミノ酸残基の置換。「保存的変異」という用語はまた、置換アミノ酸、すなわち、親アミノ酸の代わりに、１つ以上の原子が別の原子または基で置換されているアミノ酸の使用を含むが、ただし、ポリペプチドがその活性を保持するものとするか、または置換ポリペプチドに対して生成される抗体もまた非置換ポリペプチドと免疫応答するものとする。限定的ではないが典型的な保存的置換は、脂肪族アミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅ間での互いへの置換；ヒドロキシル含有残基ＳｅｒとＴｈｒとの相互交換、酸性残基ＡｓｐとＧｌｕとの相互交換、アミド含有残基ＡｓｎとＧｌｎとの間の相互交換、塩基性残基ＬｙｓとＡｒｇとの相互交換、芳香族残基ＰｈｅとＴｙｒとの相互交換、および小型アミノ酸Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、およびＧｌｙの相互交換である。さらなる保存的置換は、別の類似する空間配置または立体配置によるアミノ酸の置換、例えば、ＡｓｎのＡｓｐとの相互交換、またはＧｌｎのＧｌｕとの相互交換を含む。

非保存的置換：ポリペプチドにおける、生物学的に同様ではない別の残基によるアミノ酸残基の置換。例えば、実質的に異なる電荷、実質的に異なる疎水性、または実質的に異なる空間配置もしくは立体配置を有する別の残基によるアミノ酸残基の置換。

糖尿病：内因性インスリン欠乏および／またはインスリン感受性欠陥のいずれかによって、細胞が、それらの膜を通した内因性グルコースの輸送が不全であること。糖尿病は、不十分なインスリンの分泌または標的組織のインスリン抵抗性による炭水化物、タンパク質、脂肪代謝が損なわれた慢性症候群である。糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型）およびインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型）の２つの主要な形態で発症し、これらは、病因、病態、遺伝的特徴、発症年齢、および治療において異なる。

糖尿病の２つの主要な形態は、どちらも、グルコース恒常性の制御のために必要とされる量および正確なタイミングでインスリンを送達することができないということを特徴とする。Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、β細胞の破壊によって引き起こされ、内因性インスリンのレベルを不十分にする。ＩＩ型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病は、インスリンに対する体の感受性の欠如およびインスリン産生の相対的欠乏の両方の障害に起因する。

食物摂取：個体によって消費される食物の量。食物摂取は、体積または重量によって測定することができる。例えば、食物摂取は、個体によって摂取される食物の総量であってもよい。または、食物摂取は、タンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、鉱物、または個体の任意の他の食物成分の量であってもよい。「タンパク質摂取」は、個体によって消費されるタンパク質の量を指す。同様に、「脂肪摂取」、「炭水化物摂取」、「コレステロール摂取」、「ビタミン摂取」、および「ミネラル摂取」は、個体によって消費されるタンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、またはミネラルの量を指す。

正常な日常の食生活：所与の人種の個体の平均的な食物摂取。標準的な日常の食生活は、カロリー摂取、タンパク質摂取、炭水化物摂取、および／または脂肪摂取の観点から表すことができる。ヒトの標準的な日常の食生活は、概して以下を含む：約２，０００、約２，４００、または約２，８００～それより著しく高いカロリー。さらに、ヒトの標準的な日常の食生活は、概して、約１２ｇ～約４５ｇのタンパク質、約１２０ｇ～約６１０ｇの炭水化物、および約１１ｇ～約９０ｇの脂肪を含む。低カロリー食は、ヒト個体の標準的なカロリー摂取の約８５％以下、好ましくは約７０％以下である。

動物において、カロリーおよび栄養必要量は、動物の種および大きさに応じて異なる。例えば、ネコでは、１ポンド当たりの総カロリー摂取、ならびにタンパク質、炭水化物、および脂肪の配分率は、ネコの年齢および繁殖状態によって異なる。しかしながら、ネコについての一般的なガイドラインでは、４０ｃａｌ／ｌｂ／日（１８．２ｃａｌ／ｋｇ／日）である。約３０％～約４０％はタンパク質であるべきであり、約７％～約１０％は炭水化物であるべきであり、約５０％～約６２．５％は脂肪摂取に由来するべきである。当業者は、任意の人種の個体の通常の日常の食生活を容易に特定することができる。

肥満：過剰な体脂肪が個人を健康リスクにさらし得る状態（Ｂａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄｉｅｔｚ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １０２：Ｅ２９，１９９８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ），Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．６（ｓｕｐｐｌ．２）：５１Ｓ－２０９Ｓ，１９９８を参照のこと）。過剰な体脂肪は、エネルギー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である。例えば、肥満を評価するために肥満度指数（ＢＭＩ）が使用されてもよい。一般的に使用される１つの慣習において、２５．０ｋｇ／ｍ^２～２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩは過体重であり、３０ｋｇ／ｍ^２以上ＢＭＩは肥満である。

別の慣習では、肥満を評価するために胴囲が使用される。この慣習において、男性では１０２ｃｍ以上の胴囲が肥満であると見なされ、女性では８９ｃｍ以上の胴囲が肥満であるとみなされる。有力な証拠が、個体の罹患率および死亡率の両方に肥満が影響することを示している。例えば、肥満の個体は、中でも、心疾患、インスリン非依存性（－ＩＩ型）糖尿病、高血圧、脳卒中、癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、脂質異常症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、受精能低下、および変形性関節症のリスクが増加する（Ｌｙｚｎｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．６３：２１８５，２００１を参照のこと）。

過体重：理想体重よりも重い個体。過体重の個体は、肥満である可能性があるが、必ずしも肥満ではない。例えば、過体重の個体は、体重の減少を望む任意の個体である。１つの慣習において、過体重の個体は、２５．０ｋｇ／ｍ^２～２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する個体である。

ペグ化されたおよびペグ化：共有結合を形成するようにポリ（アルキレングリコール）、好ましくは活性化ポリ（アルキレングリコール）を反応させるプロセス。促進剤、例えばアミノ酸、例えばリジンを使用してもよい。「ペグ化」は、ポリ（エチレングリコール）、またはメトキシポリ（エチレングリコール）などのその誘導体を使用して行われることが多いが、本明細書ではこの用語は、メトキシポリ（エチレングリコール）の使用に限定されず、任意の他の有用なポリ（アルキレングリコール）、例えば、ポリ（プロピレングリコール）の使用も含む。

ｐＩ：ｐＩは、等電位点の略語である。場合によって使用される代替的な略語は、ＩＥＰである。ＩＥＰは、特定の分子が正味電荷を有しないｐＨである。そのｐＩ未満のｐＨでは、タンパク質またはペプチドは、正味の正電荷を有する。そのｐＩを上回るｐＨでは、タンパク質またはペプチドは、正味の負電荷を有する。タンパク質およびペプチドは、ポリアクリルイミドゲル中に含有されるｐＨ勾配を利用した電気泳動方法である等電点電気泳動と呼ばれる技法を使用して、それらの等電位点に従って分離することができる。

ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）：本明細書で使用されるＰＹＹという用語は、ペプチドＹＹポリペプチド、下部小腸（回腸）および結腸の内側を覆う細胞によって血液中に分泌されるホルモンを指す。様々な種の自然発生する野生型ＰＹＹ配列を、表２に示す。

末梢投与：中枢神経系以外の投与。末梢投与は、脳への直接投与を包まない。末梢投与は、限定されないが、血管内、筋肉内、皮下、吸入、経口、直腸内、経皮、または鼻腔内投与を含む。

ポリペプチド：モノマーが、アミド結合を通じて一緒に結合しているアミノ酸残基であるポリマー。アミノ酸がα－アミノ酸である場合、Ｌ－光学異性体またはＤ－光学異性体のいずれかが使用され得、Ｌ－異性体が好ましい。本明細書で使用される「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、任意のアミノ酸配列を包含し、糖タンパク質などの修飾配列を含む。「ポリペプチド」という用語は、厳密には、自然発生するタンパク質、ならびに組み換えによって、または合成によって生成されるタンパク質も網羅する。「ポリペプチド断片」という用語は、ポリペプチドの一部分、例えば、受容体との結合において少なくとも１つの有用な配列を呈する断片を指す。「ポリペプチドの機能的断片」という用語は、ポリペプチドの活性を保持しているポリペプチドのすべての断片を指す。生物学的機能性ペプチドはまた、対象となるペプチドが、その望ましい活性を減少させない別のペプチドに融合された融合タンパク質を包むことができる。

皮下投与：皮下投与は、皮膚の真皮と深部組織との間に見られる脂肪の皮下層への物質の投与である。皮下投与は、例えば、シリンジまたは「ペン」型注射デバイスを装着した皮下注射針を使用した注射によるものであってもよい。他の投与方法、例えば、マイクロニードルが使用されてもよい。皮下注射針を用いた注射は、典型的には、受け手の利益になるようにある程度の疼痛を伴う。そのような疼痛は、局所麻酔薬または鎮痛薬の使用によって抑制することができる。しかしながら、注射の知覚される疼痛を軽減するために通常使用される方法は、注射の直前および注射中に対象の気をそらすことに過ぎない。疼痛は、比較的小さいゲージの皮下注射針を使用することによって、比較的少量の物質を注射することによって、および対象が注射部位に「刺すような」感覚を経験することを引き起こし得る過度に酸性またはアルカリ性の組成物を回避することによって、最小限に抑えることができる。ｐＨ４～ｐＨ１０のｐＨを有する組成物は通常、許容できるほど快適であるとみなされている。

治療有効量：障害の進行を予防するか、もしくは障害の退行を引き起こすのに十分であるか、または障害の徴候もしくは症状を軽減することが可能であるか、または所望の結果を達成することが可能である、用量。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療有効量は、体重増加を阻害もしくは停止するのに十分な量、または食欲を低下させるのに十分な量、またはカロリー摂取もしくは食物摂取を低減するのに十分な量である。

配列表
本明細書中のアミノ酸配列は、Ｎ末端を左にして示され、配列が複数の行にわたって配置されている場合、Ｎ末端は左上にある。別に明記しない限り、配列中のアミノ酸残基はＬ－アミノ酸である。

本発明の化合物
本発明のすべての態様に関連する化合物は、（残基置換、欠失、および付加を介して）天然のＰＹＹ配列から（好ましくは天然のヒト配列から）誘導される３０～４２残基の一次アミノ酸配列を有するＰＹＹ類縁体であり、その一次配列のアミノ酸残基は、脂肪二酸から誘導される置換基の結合によって誘導体化される。この置換基は、一次アミノ酸配列の残基に直接結合している脂肪二酸であり得るか、またはその上で脂肪二酸が運ばれる短い（例えば、１～６残基の）ペプチドを含み得る。

本発明のすべての態様によれば、置換基は、以下：
（ａ）以下の式の基
（式中、置換基は、当該置換残基のα－アミノ基に結合しているか、または置換残基は、Ｌｙｓであり、置換基は、Ｌｙｓ残基のγ－アミノ基に結合しており、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、
（ｂ）Ｚが以下の式の基であるＺ－Ｃｙｓ－Ｓ－
（式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、
（ｃ）Ｚが以下の式の基であるＺ－Ｃｙｓ－Ｓ－
（式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、または
（ｄ）Ｘ－Ｑ－
（式中、Ｑは、以下から選択されるペプチド配列または単一アミノ酸残基であり、
Ｘａａ６５－Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１［配列番号５］、
Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１［配列番号６］、
Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、および
Ｘａａ６１、
Ｘは、以下の式の基であり、
式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）から選択される。

いくつかの実施形態によれば、置換基は、好ましくは、上記で表１に記載される誘導体のうちの１つから選択され得る。

上記の選択肢（ａ）は、置換基が一次ペプチド配列に直接結合した脂肪二酸である状況を表す。特定の好ましい実施形態によれば、脂肪二酸は、ヘキサデカ二酸、オクタデカ二酸、またはエイコサン二酸である（すなわち、Ｒは、それぞれ、１４、１６、または１８であり、追加の炭素原子は、Ｒ_１部分およびＣ＝Ｏ基に存在して、それぞれ、二酸鎖における１６、１８、または２０個の炭素原子となる）。そのような二酸の結合は、酸の２つのＣＯ（ＯＨ）基のうちの１つを介して、一次ペプチド配列上のＮＨ_２基に対するものであることが理解される。そのＮＨ_２は、非α－ＮＨ_２基（例えば、リジン残基の側鎖のε－ＮＨ_２基）であり得る。あるいは、それは一次ペプチド配列のＮ末端でα－ＮＨ_２基を介するものであり得る。特定の実施形態によれば、置換基の結合は、自然発生するＰＹＹアミノ酸残基の、ＮＨ_２含有側鎖を有する残基（例えば、ＡｒｇまたはＬｙｓ、最も好ましくはＬｙｓ）での置換によって促進される。

上記の選択肢（ｂ）は、置換基が脂肪二酸由来部分を含み、Ｇｌｕ残基を介して一次ペプチド配列に結合している状況を表す。特定の好ましい実施形態によれば、脂肪二酸は、ヘキサデカ二酸、オクタデカ二酸、またはエイコサン二酸である（すなわち、Ｒは、それぞれ、１４、１６、または１８であり、追加の炭素原子は、Ｒ_１部分およびＣ＝Ｏ基に存在して、それぞれ、二酸鎖における１６、１８、または２０個の炭素原子となる）。そのような二酸の結合は、酸の２つのＣＯ（ＯＨ）基のうちの１つを介して、Ｇｌｕ残基のα－ＮＨ_２基に対するものであることが理解される。Ｇｌｕ残基は、順番に、一次ペプチド配列上のＮＨ_２基に結合するそのα－ＣＯ（ＯＨ）基を介して一次ペプチド配列に結合している。そのＮＨ_２は、非α－ＮＨ_２基（例えば、リジン残基の側鎖のε－ＮＨ_２基）であり得る。あるいは、それは一次ペプチド配列のＮ末端でα－ＮＨ_２基を介するものであり得る。特定の実施形態によれば、置換基の結合は、自然発生するＰＹＹアミノ酸残基の、ＮＨ_２含有側鎖を有する残基（例えば、ＡｒｇまたはＬｙｓ、最も好ましくはＬｙｓ）での置換によって促進される。

上記の選択肢（ｃ）は、置換基がＧｌｕ残基を介してジペプチドＧｌｕ－Ｃｙｓに結合した脂肪二酸由来部分を含む状況を表す。特定の好ましい実施形態によれば、脂肪二酸は、ヘキサデカ二酸、オクタデカ二酸、またはエイコサン二酸である（すなわち、Ｒは、それぞれ、１４、１６、または１８であり、追加の炭素原子は、Ｒ_１部分およびＣ＝Ｏ基に存在して、それぞれ、二酸鎖における１６、１８、または２０個の炭素原子となる）。置換基は、ジペプチドのＣｙｓ残基と一次ペプチド配列のＣｙｓ残基との間に－Ｓ－Ｓ－架橋が形成されるための十分な還元条件を提供することによって結合され得る。特定の実施形態によれば、置換基の結合は、自然発生するＰＹＹアミノ酸残基の、Ｃｙｓ残基での置換によって促進される。

誘導体の結合
本発明によれば、置換基は、特許請求の範囲によって許容される一次ペプチド配列における位置のいずれかで結合され得る。すなわち、位置Ｘａａ５１、Ｘａａ５２、Ｘａａ５３、Ｘａａ５４、Ｘａａ５５、Ｘａａ５６、Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４、Ｘａａ１５、Ｘａａ１６、Ｘａａ１８、Ｘａａ１９、Ｘａａ２２、Ｘａａ２３、Ｘａａ２５、Ｘａａ２６、Ｘａａ２７、またはＸａａ３０のうちの１つである。好ましい位置は、Ｘａａ５１、Ｘａａ５２、Ｘａａ５３、Ｘａａ５４、Ｘａａ５５、Ｘａａ５６、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４、Ｘａａ１５、Ｘａａ１６、Ｘａａ１８、Ｘａａ１９、Ｘａａ２６、またはＸａａ３０から選択され、例えば、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４、Ｘａａ１５、Ｘａａ１６、Ｘａａ１８、Ｘａａ１９、Ｘａａ２６、またはＸａａ３０から選択されるか、あるいはＸａａ７、Ｘａａ９、もしくはＸａａ１０から、またはＸａａ７、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、もしくはＸａａ３０から選択される。

置換基は、位置Ｇｌｕ５１、Ｇｌｕ５２、Ｇｌｕ５３、Ｇｌｕ５４、Ｇｌｕ５５、Ｇｌｕ５６、Ｇｌｕ３、Ｇｌｕ４、Ｇｌｕ６、Ｇｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｇｌｕ１１、Ｇｌｕ１２、Ｇｌｕ１３、Ｇｌｕ１４、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ１８、Ｇｌｕ１９、Ｇｌｕ２２、Ｇｌｕ２３、Ｇｌｕ２５、Ｇｌｕ２６、Ｇｌｕ２７、Ｌｙｓ５１、Ｌｙｓ５２、Ｌｙｓ５３、Ｌｙｓ５４、Ｌｙｓ５５、Ｌｙｓ５６、Ｌｙｓ３、Ｌｙｓ４、Ｌｙｓ６、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１２、Ｌｙｓ１３、Ｌｙｓ１４、Ｌｙｓ１５、Ｌｙｓ１６、Ｌｙｓ１８、Ｌｙｓ１９、Ｌｙｓ２２、Ｌｙｓ２３、Ｌｙｓ２５、Ｌｙｓ２６、Ｌｙｓ２７、またはＬｙｓ３０のうちの１つで結合していることが好ましい。好ましい位置は、Ｇｌｕ５１、Ｇｌｕ５２、Ｇｌｕ５３、Ｇｌｕ５４、Ｇｌｕ５５、Ｇｌｕ５６、Ｇｌｕ６、Ｇｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｇｌｕ１１、Ｇｌｕ１２、Ｇｌｕ１３、Ｇｌｕ１４、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ１８、Ｇｌｕ１９、Ｇｌｕ２６、Ｌｙｓ５１、Ｌｙｓ５２、Ｌｙｓ５３、Ｌｙｓ５４、Ｌｙｓ５５、Ｌｙｓ５６、Ｌｙｓ６、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１２、Ｌｙｓ１３、Ｌｙｓ１４、Ｌｙｓ１５、Ｌｙｓ１６、Ｌｙｓ１８、Ｌｙｓ１９、Ｌｙｓ２６、またはＬｙｓ３０から選択され、例えば、Ｇｌｕ６、Ｇｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｇｌｕ１１、Ｇｌｕ１２、Ｇｌｕ１３、Ｇｌｕ１４、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ１８、Ｇｌｕ１９、Ｇｌｕ２６、またはＬｙｓ ３０、Ｌｙｓ６、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１２、Ｌｙｓ１３、Ｌｙｓ１４、Ｌｙｓ１５、Ｌｙｓ１６、Ｌｙｓ１８、Ｌｙｓ１９、Ｌｙｓ２６、またはＬｙｓ３０から選択されるか、あるいはＧｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、またはＬｙｓ３０から選択される。他の実施形態では、位置は、Ｇｌｕ５１、Ｇｌｕ５２、Ｇｌｕ５３、Ｇｌｕ５４、Ｇｌｕ５５、Ｇｌｕ５６、Ｇｌｕ６、Ｇｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｇｌｕ１１、Ｇｌｕ１２、Ｇｌｕ１３、Ｇｌｕ１４、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ１８、Ｇｌｕ１９、Ｇｌｕ２６、Ｌｙｓ５１、Ｌｙｓ５２、Ｌｙｓ５３、Ｌｙｓ５４、Ｌｙｓ５５、Ｌｙｓ５６、Ｌｙｓ６、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１２、Ｌｙｓ１３、Ｌｙｓ１４、Ｌｙｓ１５、Ｌｙｓ１６、Ｌｙｓ１８、Ｌｙｓ１９、またはＬｙｓ２６から選択され、例えば、Ｇｌｕ６、Ｇｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｇｌｕ１１、Ｇｌｕ１２、Ｇｌｕ１３、Ｇｌｕ１４、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ１８、Ｇｌｕ１９、またはＧｌｕ２６、Ｌｙｓ６、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１２、Ｌｙｓ１３、Ｌｙｓ１４、Ｌｙｓ１５、Ｌｙｓ１６、Ｌｙｓ１８、Ｌｙｓ１９、またはＬｙｓ２６から選択されるか、あるいはＧｌｕ７、Ｇｌｕ９、Ｇｌｕ１０、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ９、またはＬｙｓ１０から選択される。

特定の好ましい実施形態によれば、本発明による化合物は、以下に列挙されるさらなる特徴：
１、Ｘａａ２は、Ｐｒｏであり、
２、Ｘａａ３は、Ｉｌｅであり、
３、Ｘａａ４は、Ｌｙｓであり、
４、Ｘａａ５は、Ｐｒｏであり、
５、Ｘａａ６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
６、Ｘａａ７は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＡｌａであり、
７、Ｘａａ９は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｙであり、
８、Ｘａａ１０は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
９、Ｘａａ１１は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕであり、
１０、Ｘａａ１２は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＡｌａであり、
１２、Ｘａａ１３は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＳｅｒであり、
１３、Ｘａａ１４は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＰｒｏであり、
１４、Ｘａａ１５は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
１５、Ｘａａ１６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
１６、Ｘａａ１７は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり、
１７、Ｘａａ１８は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ｌｅｕ、またはＶａｌであり、
１８、Ｘａａ１９は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓであり、
１９、Ｘａａ２２は、Ａｌａ、またはＩｌｅであり、
２０、Ｘａａ２３は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
２１、Ｘａａ２４は、Ｌｅｕであり、
２２、Ｘａａ２５は、Ａｒｇであり、
２３、Ｘａａ２６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＨｉｓであり、
２４、Ｘａａ２７は、Ｐｈｅであり、
２５、Ｘａａは、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＨｉｓであり、
２６、Ｘａａ３１は、ＶａｌまたはＬｅｕである、のうちの少なくとも１つが適用されるようなものである。

いくつかの実施形態によれば、上記の基準１～２６の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個が適用される（ただし、化合物は、単一の脂肪二酸由来置換基のみを含む）。他の実施形態によれば、上記の基準１～２５のすべてが適用される（ただし、化合物は、単一の脂肪二酸由来置換基のみを含む）。他の実施形態によれば、残基２～３６の１つ以下または２つ以下が保存的置換に供されることを除き、上記の基準１～２５のすべてが適用される（ただし、化合物は、単一の脂肪二酸由来置換基のみを含む）。

さらなる誘導体化
直接または本明細書に記載される短いペプチド部分と一緒の、二酸部分の結合に加えて、本発明の化合物は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、ペグ化、および別のペプチドまたはタンパク質へ融合して融合タンパク質を形成することから選択されるさらなる誘導体化を組み込み得る。多くの実施形態では、本発明の化合物の一次ペプチド鎖は、それらのＣ末端でアミド化され得ることが特に好ましい。そのような修飾は、自然界で非常に一般的であり、多くの場合ＰＹＹを含む、自然発生するペプチドの約半分が、それらのＣ末端でのアミド化を受けやすい。本発明は、配列表および図面における、アミド化および非アミド化形態の両方での、存在する場合、一次ペプチド配列のＣ末端上で特に好ましい、アミド化を含む、本明細書に開示される一般的および特定の配列のすべてを包含する。

一次配列のＮ末端。
特定の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、式Ｉを有する（すなわち、一次ペプチド配列はＸａａ２で始まる）。ＢがＬｙｓである（好ましくは本開示に従って置換されている）式ＩＩの化合物も好ましい。

他の実施形態によれば、本発明の化合物は、式ＩＩＩに従い、Ａは、以下のペプチド配列であり、
Ｘａａ５１－Ｘａａ５２－Ｘａａ５３－Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６［配列番号３８］、
Ｘａａ５２－Ｘａａ５３－Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６［配列番号３９］、
Ｘａａ５３－Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６［配列番号４０］、
Ｘａａ５４－Ｘａａ５５－Ｘａａ５６、
Ｘａａ５５－Ｘａａ５６、または
Ｘａａ５６、
Ｘａａ５１は、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕであり、
Ｘａａ５２は、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕ、またはそのε－アミノ基で置換されたＬｙｓであり、
Ｘａａ５３は、そのα－アミノ基で置換されたＧｌｕまたはＧｌｙであり、
Ｘａａ５４は、Ｓｅｒ、またはＰｒｏであり、
Ｘａａ５５は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏであり、
Ｘａａ５６は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓ、そのγ－カルボン酸基で置換されたＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、またはＴｈｒである。

本発明の化合物が式ＩＩＩに従う場合、Ｂは、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒであり、Ａは、置換Ｌｙｓまたは置換Ｇｌｕであることが好ましい。

特定の実施形態によれば、置換基は、Ｘａａ１０位でＬｙｓ残基のε－アミノ基に結合していることが好ましい。

Ｑが式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩに従って存在する場合、それは好ましくはＧｌｙ６５－Ｓｅｒ６４－Ｇｌｙ６３－Ｓｅｒ６２－Ｇｌｙ６１［配列番号４１］である。あるいは、Ｑは、Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１［配列番号４２］であり得、
Ｘａａ６４は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、Ｘａａ６３は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、Ｘａａ６２は、ＧｌｙまたはＳｅｒであり、Ｘａａ６１は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、またはＡｓｐである。あるいは、Ｑは、Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１であり得、Ｘａａ６３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、Ｘａａ６２は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、Ｘａａ６１は、ＧｌｙまたはＴｈｒである。あるいは、Ｑは、Ｘａａ６２－Ｘａａ６１であり得、Ｘａａ６２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり、Ｘａａ６１は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒである。あるいは、Ｑは、Ｘａａ６１であり得、Ｚａａ６１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである。あるいは、Ｑは、Ｇｌｙ６３－Ｓｅｒ６２－Ｇｌｙ６１であり得る。あるいは、Ｑは、Ｇｌｕ６３－Ｇｌｙ６２－Ｓｅｒ６１であり得る。あるいは、Ｑは、Ｇｌｕ６３－Ｇｌｙ６２－Ｔｈｒ６１であり得る。あるいは、Ｑは、Ａｓｎ６２－Ｈｉｓ６１であり得る。あるいは、Ｑは、Ｇｌｕ６１であり得る。あるいは、Ｑは、Ｇｌｙ６１であり得る。

置換基の結合
本発明のすべての態様のすべての化合物は、本発明に従って脂肪二酸から誘導される単一の置換基を含むことに留意されたい。その部分は、本発明の化合物のＡ、Ｂ、またはＣ部分に結合され得る。

本発明によれば、置換基は、一次ペプチド配列の示されたアミノ酸残基上の基に（例えば、縮合反応または－Ｓ－Ｓ－架橋を介して）結合している。それらの基は、本発明に従って、必要に応じて、例としてそれぞれアミノ酸ＧｌｕおよびＬｙｓを使用して以下に示されるように、炭素原子のＩＵＰＡＣ付番規則を使用して示されている。

環状化合物。
本発明の化合物は、上記のような、－Ｓ－Ｓ－架橋を介してＣｙｓ残基に結合した置換基を有し得る。あるいはまたは加えて、一次ペプチド配列は、それらの間に－Ｓ－Ｓ－架橋を有する２つ以上のさらなるＣｙｓ残基を含有し得る。そのような残基は、好ましくは、位置Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ２４、またはＸａａ２７にあり、Ｃｙｓ２またはＣｙｓ５とＣｙｓ２４またはＣｙｓ２７との間の－Ｓ－Ｓ－架橋を可能にする。置換基がＣｙｓ残基に結合していない場合、それは本明細書に記載される別の残基に結合している。特定の実施形態によれば、そのような環状化合物は好ましくない。

本発明による化合物、誘導体、または塩は、以下：
Ａ、式ＩＩまたはＩＩＩのＢは、そのε－アミノ基で任意に置換された、Ｌｙｓ残基であり、
Ｂ、Ｘａａ２は、Ｐｒｏであり、
Ｃ、Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６［配列番号４３］は、Ｐｒｏ２－Ｉｌｅ３－Ｌｙｓ４－Ｐｒｏ５－Ｇｌｕ６［配列番号４４］であり、
Ｄ、Ｘａａ７は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＡｌａであり、
Ｅ、Ｘａａ９は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｙであり、
Ｆ、Ｘａａ１０は、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓまたはＧｌｕであり、
Ｇ、Ｘａａ１１は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｕであり、
Ｈ、Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６［配列番号４５］は、Ａｌａ１２－Ｓｅｒ１３－Ｐｒｏ１４－Ｇｌｕ１５－Ｇｌｕ１６［配列番号４６］であり、
Ｉ、Ｘａａ１８は、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＶａｌ、好ましくはＬｅｕであり、
Ｊ、Ｘａａ１９は、Ｈｉｓであり、
Ｋ、Ｘａａ２２は、Ａｌａ、またはＩｌｅであり、
Ｌ、Ｘａａ２３は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｍ、Ｘａａ２４は、ＬｅｕまたはＣｙｓであり、
Ｎ、Ｘａａ２５は、Ａｒｇであり、
Ｏ、Ｘａａ２６は、Ｈｉｓであり、
Ｐ、Ｘａａ２７は、Ｐｈｅである、の追加の特徴のうちの１つ以上を有し得る。

好ましくは、化合物は、特徴Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰの組み合わせを有し、任意に特徴Ｃおよび特徴Ｄ、Ｅ、またはＦのうちの１つとさらに組み合わされる。他の好ましい特徴の組み合わせは、以下を含む。
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＰ
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯ
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＰ
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯ

好ましい特定の化合物には、図１に列挙されるもの、およびまた置換されていない位置での単一または二重保存的アミノ酸残基変更によって図１に開示されるものとは異なる化合物が含まれる。

特に好ましい化合物には、図１に開示される、Ｙ１５９６、Ｙ１５９７、Ｙ１６０３、Ｙ１６０６、Ｙ１６１９、Ｙ１６２１、Ｙ１６２２、Ｙ１６３１、Ｙ１６３２、Ｙ１６３８、Ｙ１６４２、Ｙ１６４４、Ｙ１６５０、Ｙ１６６０、Ｙ１６６１、Ｙ１６６２、Ｙ１６６３、Ｙ１６６５、Ｙ１６７４、Ｙ１６７９、Ｙ１６８３、Ｙ１６９５、Ｙ１７２６、Ｙ１７３３、Ｙ１７３４、Ｙ１７３５、Ｙ１７３９、Ｙ１７４０、Ｙ１７４１、Ｙ１７４６、Ｙ１７４７、Ｙ１７４８、Ｙ１７４９、Ｙ１７５１、Ｙ１７５３、Ｙ１７５４、Ｙ１７６４、Ｙ１７６８、Ｙ１７６９、Ｙ１７７０、Ｙ１７７１、Ｙ１７７２、Ｙ１７７３、Ｙ１７７５、Ｙ１７７６、Ｙ１７７７、Ｙ１７７８、Ｙ１７７９、Ｙ１７８１、Ｙ１７８２、Ｙ１７８３、Ｙ１７８４、Ｙ１７８５、Ｙ１７８６、Ｙ１７８７、Ｙ１７８８、Ｙ１７８９、Ｙ１７９０、Ｙ１７９１、Ｙ１７９２、Ｙ１７９３、Ｙ１７９４、Ｙ１７９５、Ｙ１７９６、Ｙ１７９７、Ｙ１７９８、Ｙ１７９９、Ｙ、Ｙ１８００、Ｙ１８０１、Ｙ１８０２、Ｙ１８０３、Ｙ１８０４、Ｙ１８０５、Ｙ１８０６、Ｙ１８０７、Ｙ１８１６、Ｙ１８１８、Ｙ１８１９、Ｙ１８２０、Ｙ１８２１、Ｙ１８２２、Ｙ１８２３、Ｙ１８２４、Ｙ１８２５、Ｙ１８２６、およびＹ１８２７、ならびにまた置換されていない位置での単一または二重保存的アミノ酸残基変更によってそれらの化合物とは異なる化合物が含まれる。

塩
薬剤での使用に好適である本発明のＰＹＹ類縁体化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、本発明のＰＹＹ類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩および／または誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。

本発明による好適な塩は、有機または無機の酸または塩基を用いて形成される塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびイセチオン酸で形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物を得る際の中間体として有用であり得る。

塩基を有する薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ－メチル－Ｄ－グルコミンを有する塩を含む。

溶媒和物
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応するか、またはそれらから沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。原薬が結晶格子に水などの溶媒を化学量論的または非化学量論的量のいずれかで組み込むと、水和物などの溶媒和物が存在する。薬物製造プロセスの任意の段階で、または原薬もしくは剤形の保管時に溶媒の組み込みに直面する場合があるので、原薬は水和物の存在について日常的にスクリーニングされる。溶媒和物については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（７），１９９５，９５４－９５４、およびＷａｔｅｒ－Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２^ｎｄ ｅｄ．Ｒ．Ｌｉｕ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐａｇｅ ５５３に記載されている。したがって、本発明のＰＹＹ類縁体、ならびにその誘導体および／または塩は、したがって、溶媒和物の形態で存在し得ることが当業者には理解されるであろう。医薬での使用に好適である本発明のＰＹＹ類縁体の溶媒和物は、関連する溶媒が薬学的に許容されるものである。例えば、水和物は、薬学的に許容される溶媒和物の一例である。

生物学的活性
本発明の化合物は、ヒトＹ２Ｒ受容体においてアゴニスト活性を有し、したがって、Ｙ２Ｒアゴニストであると考えることができる。これは、例えば、インビトロまたは細胞結合アッセイによって、またはレポーターアッセイによって評価され得る。本発明の好ましい化合物は、例えば、以下の例のセクションで説明されるアッセイに従って試験される場合、ヒトＰＹＹ（３－３６）の少なくとも１／１０であるヒトＹ２Ｒ受容体での活性、好ましくはヒトＰＹＹ（３－３６）の少なくとも１／５、１／３、または１／２である活性を示す。本発明のより特定の好ましい化合物は、ヒトＰＹＹ（３－３６）と少なくとも同等であるヒトＹ２Ｒ受容体での活性を示す。

２ＹＲ受容体での活性を評価する方法はよく知られている。

本発明の化合物、溶媒和物、誘導体、および塩は、以下の基準のいくつか、またはより好ましくはすべてを満たす。
１）食欲の抑制をもたらすヒトＹ２Ｒ受容体での持続的な生物活性、
２）特に治療上有効な投与量レベルでの、悪心および嘔吐などの副作用の低い発生率、
３）有効用量を低体積注射で投与すること（これにより注射痛を軽減すること）を可能にするｐＨ５の水溶液中での高い溶解度。溶解度は、簡単なインビトロ試験で容易に評価できる。
４）許容できる治療的または美容的利益を維持しながら、１日１回以下、好ましくは１週間に２回以下、より好ましくは１週間に１回以下の注射を可能にする、インビボでの長期間の活性（ヒトまたは動物モデルで評価された場合）、
５）ヒトにおける低い抗原性。これは、ヒトまたは動物モデル（特に、ヒト抗体レパートリーを模倣するようにヒト免疫系で実験的に再構成されたマウス）で評価され得るか、あるいは「抗原指数」アルゴリズム（Ｊａｍｅｓｏｎ＆Ｗｏｌｆ（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４（１）：１８１－６）もしくはＰＲＥＤＩＴＯＰアルゴリズム（Ｐｅｌｌｅｑｕｅｒ＆Ｗｅｓｔｈｏｆ，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．１１（３）：２０４－１０）を組み込んだものなどの予測ソフトウェアを使用して、またはＫｏｌａｓｋａｒ＆Ｔｏｎｇａｎｋａｒ（１９９０）ＦＥＢＳ Ｌｅｕ．１０：２７６（１－２）：１７２－４の方法を使用して予測され得、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の特定の実施形態、特に体重減少、肥満、炭水化物代謝、および糖尿病に関する実施形態によれば、本発明の化合物、誘導体、溶媒和物、および塩は、以下の特徴の１つ、いくつか、またはすべてを有する。
Ａ）有効用量を１ｍｌ未満、０．５ｍｌ未満、または０．３ｍｌ未満の体積で投与できるように、ｐＨ４とｐＨ５の間での十分な溶解度。
Ｂ）ヒトＹ２Ｒ受容体を過剰発現しているヒト胎児腎臓細胞におけるｃＡＭＰシグナル伝達の阻害。
Ｃ）さらに上記の１～５の特徴の１つ、いくつか、またはすべて。

薬物動態、作用期間および溶解度
本発明の化合物は、皮下投与後、インビボで有効かつ延長された作用持続時間を示す。これを達成するために、該化合物は、生物学的標的での良好な活性と優れた薬物動態特性の両方を有する必要がある。水溶性が低いペプチドにＨｉｓ残基を組み込むと、通常、酸性ｐＨ（ｐＨ５など）で溶解度が向上するが、これは荷電したＨｉｓ側鎖基が存在するためであり、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）では、溶解度は小さくなる。ヒスチジンの側鎖基のｐＩは約６．０である。このような特性により、弱酸性媒体でのＨｉｓ含有ペプチドの製剤が可能になる。そのような製剤を皮下注射すると、溶解度が低下し、ペプチドの皮下沈殿が生じ、時間の経過と共に再溶解する。Ｈｉｓ含有ペプチドの亜鉛含有製剤は、この効果を高める。なぜなら、ｐＨ５ではなくｐＨ７．４では、亜鉛イオンがヒスチジン残基に配位し、その結果、溶解度がさらに低下し、これが皮下注射部位での沈殿の増加に寄与できるため、または沈殿物の安定性の向上に寄与できるためである。しかしながら、皮下投与後のペプチドの沈殿が十分に迅速でない場合、ペプチドの血中濃度レベルに初期の「急騰（ｓｐｉｋｅ）」または「爆発（ｂｕｒｓｔ）」が依然として存在する可能性がある。そのような特性は、望ましくない。なぜなら、たとえ一時的であっても、対象が悪心などのペプチドの高濃度レベルに関連する副作用を被る可能性を高めるからである

条件
本発明はまた、薬剤として使用するための、本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を提供する。ＰＹＹ類縁体および薬学的組成物は、糖尿病および肥満などの状態の治療および／または予防での用途を見出す。ＰＹＹ類縁体、およびＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物はまた、対象の食欲の低減、対象の食物摂取の低減、および／または対象のカロリー摂取の低減に用途を見出す。

本発明はまた、糖尿病および／または肥満の予防または治療のための薬剤の製造のための、本発明によるＰＹＹ類縁体の使用を提供する。本発明はまた、対象の食欲の低減、対象の食物摂取の低減、および／または対象のカロリー摂取の低減のための薬剤の製造のための、本発明によるＰＹＹ類縁体の使用を提供する。

本発明はまた、治療有効量の本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患、または障害、または他の望ましくない生理学的状態を治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、治療有効量の本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の糖尿病および／もしくは肥満の予防もしくは治療、食欲の低減、食物摂取の低減、ならびに／またはカロリー摂取の低減の方法を提供する。

一実施形態では、ＰＹＹ類縁体または薬学的組成物は、非経口投与される。一実施形態では、ＰＹＹ類縁体または薬学的組成物は、皮下投与される。一実施形態では、ＰＹＹ類縁体または薬学的組成物は、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮または舌下投与される。

本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物が投与される対象は、過体重であり得、例えば、肥満であり得る。代替として、または加えて、対象は、例えば、インスリン抵抗性もしくは耐糖能障害、またはその両方を有する糖尿病患者であってもよい。対象は、真性糖尿病を有してもよく、例えば、対象は、ＩＩ型糖尿病を有し得る。対象は、過体重、例えば、肥満であってもよく、真性糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病を有し得る。あるいは、対象は、Ｉ型糖尿病を有し得る。

本発明のＰＹＹ類縁体は、ランゲルハンス島細胞、具体的にはベータ細胞を保護すると考えられており、正常な生理学的機能、例えば毒素（例えばストレプトゾトシン）、病原体または自己免疫応答に立ち向かうときに、適切な刺激に応答してインスリンを分泌する能力を保持することを可能にする。本発明のＰＹＹ類縁体はまた、毒素、病原体、または自己免疫応答への曝露後の生理学的機能の低下後の、膵島機能、具体的にはベータ細胞機能の回復または救済に効果的であると考えられている。機能の回復は、低下前に呈する機能のうちの少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％であり得る。したがって、本発明はまた、膵島機能（例えばベータ細胞機能）の喪失の予防、および／または膵島機能（例えば、ベータ細胞機能）の回復に使用するための、本発明のＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、膵島機能（例えばベータ細胞機能）の喪失を予防するための、および／または膵島機能（例えばベータ細胞機能）を回復するための薬剤の製造のための本発明のＰＹＹ類縁体の使用を提供する。本発明はさらに、対象に、有効量の本発明のＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の膵島機能（例えばベータ細胞機能）の喪失を予防および／または膵島機能（例えばベータ細胞機能）を回復する方法を提供する。

本発明のＰＹＹ類縁体の膵島保護特性は、副作用として膵島毒性を有するさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに有用になる。そのような治療剤の一例は、ストレプトゾトシンである。したがって、本発明はまた、副作用として膵島毒性を有するさらなる治療剤と組み合わせた、本発明によるＰＹＹ類縁体を提供する。本発明はまた、本発明によるＰＹＹ類縁体、および副作用として膵島毒性を有するさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。

加えて、または代替として、対象は、肥満もしくは過体重であることがリスク因子となる障害を有し得るか、またはその障害のリスクがあり得る。そのような障害には、限定されないが、循環器疾患、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、および脂質異常症；脳卒中；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠時無呼吸；生殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣症候群；癌、例えば、乳癌、前立腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、および食道癌；静脈瘤；黒色表皮腫；湿疹；運動不耐性；インスリン抵抗性；高血圧高コレステロール血症；胆石症；変形性関節症；整形外科的外傷；インスリン抵抗性、例えば、－ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸ；ならびに血栓塞栓性疾患が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ ４０４：６３５－４３，２０００、Ｒｉｓｓａｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｊ．３０１，８３５，１９９０を参照のこと）。

肥満に関連する他の障害は、うつ病、不安症、パニック発作、片頭痛、月経前症候群、慢性疼痛状態、線維筋痛症、不眠症、衝動性、強迫性障害、およびミオクローヌスを含む。さらに、肥満は、全身麻酔の合併症の発生率増加に関して認識されているリスク因子である（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ ４０４：６３５－４３，２０００を参照のこと）。一般に、肥満は、寿命を短縮し、上に列挙したような併存症の重大なリスクを伴う。

肥満に関連する他の疾患または障害は、先天性異常、神経管欠損症の発生率の増加に関連している母親の肥満症、手根管症候群（ＣＴＳ）、慢性静脈不全（ＣＶＩ）、昼間の眠気、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、痛風、熱障害、免疫反応障害、呼吸機能障害、不妊、肝疾患、腰痛、産科および婦人科合併症、膵炎、および腹部ヘルニア、黒色表皮腫、内分泌異常、慢性低酸素症および高炭酸血症、皮膚への影響、象炎、胃食道逆流、ヒールスパーズ、下肢浮腫、ブラストラップの痛み、皮膚の損傷、頸部痛、胸の下のひだにおける慢性的な臭いおよび感染などのかなりの問題を引き起こす乳房肥大症など、大きな前腹壁の腫瘤（例えば、歩行を妨げ、頻繁な感染症、悪臭、着衣困難、腰痛を起こす、頻繁な皮下脂肪組織炎を伴う腹部皮下脂肪組織炎）、筋骨格疾患、大脳偽腫瘤（または良性頭蓋内高血圧症）、ならびにスライド裂孔ヘルニアである。

本発明はまた、本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の脂質プロファイルを改善するための方法を提供する。本発明はまた、本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、栄養素の利用可能性を低減することによって軽減することができる状態または障害を軽減するための方法を提供する。

食欲は、当業者に既知の任意の手段によって測定することができる。例えば、食欲の減少は、心理的評価によって評価することができる。例えば、本発明の化合物の投与は、知覚される空腹、飽満、および／または満腹に変化を生じる。空腹は、当業者に既知の任意の手段によって評価することができる。例えば、空腹は、限定されないが、視覚的評価スコア（ＶＡＳ）質問表などの質問表を使用する空腹感および感覚知覚の評価などによる、心理学的アッセイを使用して評価される。特定の非限定的な一例では、空腹は、食物、飲料に対する欲求、予想される食物消費、吐き気、および匂いまたは味に関する知覚に関する質問に答えることによって評価される。

本発明のＰＹＹ類縁体は、体重管理および治療、例えば、肥満の低減または予防、具体的には以下の、体重増加の予防および低減、体重減少の誘発および促進、ならびに肥満度指数によって測定される肥満の低減、のうちのいずれか１つ以上のために使用することができる。本発明のＰＹＹ類縁体は、食欲、飽満、および空腹のうちのいずれか１つ以上、具体的には以下の、食欲の低減、抑制、および阻害；飽満および飽満感覚の誘発、増加、向上、および促進；ならびに空腹および空腹感覚の低減、阻害、および抑制、のうちのいずれか１つ以上の制御に使用することができる。本発明のＰＹＹ類縁体は、所望の体重、所望の肥満度指数、所望の外見、および良好な健康のうちのいずれか１つ以上を維持するのに使用することができる。したがって、本発明はまた、有効量の本発明によるＰＹＹ類縁体、またはＰＹＹ類縁体を含む組成物を対象に投与することを含む、美容目的で対象の体重減少を引き起こすか、または体重増加を予防する方法を提供する。

対象は、体重減少を所望する対象、例えば、外見における変化を所望する男性または女性の対象であり得る。対象は、空腹感の減少を望んでいる場合があり、例えば、対象は、例えば、現役の兵士、航空管制官、または長距離ルートのトラック運転手などの高レベルの集中力を必要とする長時間の業務に関与する個人であり得る。

本発明はまた、比較的高い栄養素利用性によって引き起こされるか、複雑化するか、または悪化する状態または障害の治療、予防、寛解、または緩和に使用されてもよい。「カロリー（または栄養）利用性を低下させることによって緩和できる状態または障害」という用語は、本明細書において、比較的高い栄養利用性によって引き起こされるか、合併されるか、または悪化する、または栄養の利用性を減らすことで、例えば食物摂取を減らすことにより緩和できる、対象における任意の状態または障害を示すために使用される。インスリン抵抗性であるか、グルコース不耐性であるか、または任意の型の真性糖尿病、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、もしくは妊娠性糖尿病を有する対象も、本発明による方法から恩恵を受けることができる。

本発明は、代謝障害、例えばエネルギー代謝障害の治療に関する。カロリー摂取の増加と関連する状態または障害を含むそのような障害には、限定されないが、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満、ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、およびアルツハイマー病が含まれる。

本発明によれば、ＰＹＹ類縁体は、好ましくはヒトの治療に使用される。しかしながら、本発明の化合物は、典型的にはヒト対象を治療するために使用されるが、それらは、他の脊椎動物、例えば、他の霊長類；家畜、例えば、ブタ、ウシ、および家禽；競技動物、例えば、ウマ；またはコンパニオンアニマル、例えば、イヌおよびネコにおいて、同様のまたは同一の状態を治療するためにも使用することができる。

組成物
有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分は、薬学的製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体および任意に他の治療成分と共に、本発明によるＰＹＹ類縁体を含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、以下に記載するような薬学的製剤の形態をとり得る。

本発明による薬学的製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る微粒子ダストまたはミストを含む）、直腸内、および局所（皮膚、経皮、経粘膜、頬側、絶佳、および眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、受け手の状態および障害に依存し得る。

製剤は、単位投与形態で都合よく提示され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。すべての方法は、有効成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体もしくは微細固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、サシェ剤または錠剤などの個別の単位で、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして、提示することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。様々な薬学的に許容される担体およびそれらの製剤は、標準的な製剤専門書、例えば、Ｅ． Ｗ． ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載される。Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．１０，Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９８８も参照のこと。

錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の補助成分を用いて、作製されてもよい。圧縮錠は、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの流動的な形態の有効成分を、好適な機械内で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械内で成形することによって製造されてもよい。錠剤は、任意に、コーティングするかまたは分割線を付けてもよく、有効成分の緩徐または制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。本化合物は、例えば、即時放出または長期放出に好適な形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適切な薬学的組成物の使用によって、または特に持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本化合物はまた、リポソームとして投与することができる。

好ましくは、本発明による組成物は、例えば、注射による皮下投与に好適である。ある特定の実施形態によれば、組成物は、金属イオン、例えば、銅、鉄、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、またはコバルトイオンを含有してもよい。そのようなイオンの存在は、溶解度を制限することができ、したがって皮下投与の部位から循環系への吸収を遅延させることができる。特に好ましい実施形態において、組成物は、亜鉛イオンを含有する。亜鉛イオンは、任意の好適な濃度で、例えばペプチド分子に対して１０：１～１：１０、８：１～１：８、５：１～１：５、４：１～１：４、３：１～１：３、２：１～１：２、または１：１のモル比で存在し得る。一実施形態において、薬学的組成物は、５未満のｐＨを有し、薬学的組成物は亜鉛イオンを含む。

経口投与のための例示的な組成物は、例えば、嵩を出すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香味剤を含有し得る懸濁液（当該技術分野で既知のものなど）；ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／もしくはラクトース、ならびに／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑剤（当該技術分野で既知のものなど）を含有し得る即時放出錠剤を含む。本発明のＰＹＹ類縁体、またはその変異体、誘導体、塩、もしくは溶媒和物はまた、舌下および／または頬側投与によって、口腔を通じて送達されてもよい。成形錠、圧縮錠、または冷凍乾燥錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本発明の化合物（複数可）をマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデクストリンなどの速溶性の希釈剤と共に配合しているものを含む。また、そのような製剤には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤が含まれてもよい。そのような製剤にはまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜への付着を補助するための賦形剤、およびポリアクリルコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４）などの放出を制御するための薬剤が含まれ得る。滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加され得る。

非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とする受け手の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、また使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用蒸留水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物は、例えば、好適な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤、および合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む懸濁剤、およびオレイン酸もしくはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む脂肪酸を含有し得る、注射可能な液剤または懸濁液を含む。水性担体は、例えば、約３．０～約８．０のｐＨ、好ましくは約３．５～約７．４、例えば３．５～６．０、例えば３．５～約５．０のｐＨの等張緩衝液であってもよい。有用な緩衝剤は、クエン酸ナトリウム－クエン酸およびリン酸ナトリウム－リン酸、ならびに酢酸ナトリウム／酢酸緩衝剤を含む。組成物は、好ましくは、酸化剤、ならびにＰＹＹおよび関連分子に有害であることが知られている他の化合物を含まない。含まれ得る賦形剤は、例えば、ヒト血清アルブミンまたは血漿製剤などの他のタンパク質である。必要に応じて、薬学的組成物はまた、微量の無毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、保存剤およびｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有してもよい。

一実施形態において、薬学的組成物は、ヒトへの皮下投与のためのシリンジまたは他の投与デバイス中に存在する。

鼻内エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（当該技術分野で既知のものなど）を含有し得る生理食塩水中の溶液を含む。好都合には、鼻内エアロゾルまたは吸入投与用の組成物において、本発明の化合物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロ－メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有するように製剤化することができる。特定の非限定的な一例において、本発明の化合物は、アクチュエータとしても知られるエアロゾルアダプタを通して、定量弁からエアロゾル剤として投与される。任意に、安定剤も含まれ、かつ／または肺深部への送達のための多孔性粒子が含まれる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号を参照のこと）。

直腸内投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体と共に停留浣腸または坐剤として調製されてもよい。かかる担体は、典型的には、常温で固体であるが、直腸腔内では液化および／または溶解して薬物を放出する。

口腔内における局所投与、例えば、頬側または舌下投与用の製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味付けした基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に有効成分を含むパステル剤を含む。局所投与用の例示的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンを用いてゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。

好ましい単位投与量製剤は、ＰＹＹ類縁体の本明細書で前述の有効用量またはその適切な一部を含有する製剤である。

具体的に前述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の種類を考慮して、当該技術分野で常用される他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に好適な製剤は香味剤を含んでもよいことを理解されたい。

本発明のＰＹＹ類縁体はまた、持続放出系として好適に投与される。本発明の持続放出系の好適な例には、好適なポリマー材料、例えば、成形物品の形態の半透性ポリマーマトリックス、例えば、フィルムもしくはマイクロカプセル；例えば、許容される油中のエマルジョンとして、好適な疎水性材料；またはイオン交換樹脂；および本発明の化合物の難溶性誘導体、例えば、難溶性塩が含まれる。持続放出系は、例えば、粉剤、軟膏剤、ゲル剤、ドロップ剤、もしくは経皮貼付剤として、または経口もしくは鼻内噴霧剤として、経口、直腸内、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、局所投与されてもよい。

投与用の調製物は、本発明の化合物の制御放出を提供するように好適に製剤化することができる。例えば、薬学的組成物は、生分解性ポリマー、多糖類ゲル化および／もしくは生体接着性ポリマー、両親媒性ポリマー、式（Ｉ）の化合物の粒子の界面特性を変更することが可能な薬剤のうちの１つ以上を含む粒子の形態であってもよい。これらの組成物は、活性物質の制御放出を可能にする、ある特定の生体適合性の特色を呈する。米国特許第５，７００，４８６号を参照されたい。

本発明のＰＹＹ類縁体、誘導体、または塩は、ポンプによって（Ｌａｎｇｅｒ，前掲、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．１４：２０１，１９８７、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７，１９８０、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４，１９８９を参照のこと）、または例えば、ミニポンプを使用した、連続皮下注入によって送達され得る。また、静脈内バッグ溶液が用いられてもよい。適切な用量を選択する際の重要な要因は、全体重もしくは除脂肪体重に対する体脂肪の比の減少によって、あるいは、医師によって適切であると見なされる、肥満の管理もしくは予防または肥満関連状態の予防を測定するための他の基準を用いて測定されることで得られる結果である。他の制御放出系については、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３，１９９０）による考察で論じられている。本開示の別の態様では、本発明の化合物は、例えば、米国特許第６，４３６，０９１号、米国特許第５，９３９，３８０号、米国特許第５，９９３，４１４号に記載の埋め込みポンプによって送達される。

埋め込み式の薬物注入デバイスは、患者に薬物または任意の他の治療剤の一定かつ長期の投薬または注入を提供するために使用される。本質的に、そのようなデバイスは、能動的または受動的のいずれかに分類され得る。本発明の化合物は、デポ剤として製剤化することができる。そのような長時間作用するデポ剤は、例えば、皮下もしくは筋肉内への埋め込みによって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、例えば、許容される油中エマルジョンとして、またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として好適な、ポリマーまたは疎水性材料と製剤化することができる。

治療有効量の本発明のＰＹＹ類縁体は、単回パルス用量として、ボーラス用量として、または経時的に投与されるパルス用量として投与してもよい。したがって、パルス用量において、本発明のＰＹＹ類縁体のボーラス投与が提供され、その後、本発明の化合物が対象に投与されない期間が続き、その後、２回目のボーラス投与が続く。特定の非限定的な例において、本発明の化合物のパルス用量は、１日の間に、１週間の間に、または１か月の間に投与される。

本発明はまた、同時、逐次、または別々の投与のために、さらなる治療剤と共に本発明によるＰＹＹ類縁体を提供する。本発明はまた、本発明によるＰＹＹ類縁体およびさらなる治療剤を含む薬学的組成物を提供する。さらなる治療剤の例には、追加の食欲抑制剤、食物摂取を低減する、血漿グルコースを低下させる、または血漿脂質を変化させる薬剤が含まれる。追加の食欲抑制剤の特定の非限定的な例には、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、およびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、およびフルオキセチンが含まれる。上述のように、本発明のＰＹＹ類縁体は、追加の食欲抑制剤と同時に投与してもよいか、または連続的もしくは別々に投与してもよい。一実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で食欲抑制剤と製剤化および投与される。

本発明のＰＹＹ類縁体は、効果、例えば、食欲抑制、食物摂取の減少、またはカロリー摂取の減少が所望される場合、いつでも、または限定されないが、効果が所望される時間の約１０分、約１５分、約３０分、約６０分、約９０分、もしくは約１２０分前など、効果が所望される少し前に投与することができる。

治療有効量の本発明のＰＹＹ類縁体は、利用される分子、治療される対象、苦痛の重症度および種類、ならびに投与様式および経路に依存するであろう。例えば、本発明のＰＹＹ類縁体の治療有効量は、約０．０１μｇ／キログラム（ｋｇ）体重～約１ｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．１μｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１μｇ～約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約５μｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重と変動し得る。

本発明の一実施形態において、本発明のＰＹＹ類縁体は、５～１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重、例えば、１０～７５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、例えば、２０～５００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、具体的には３０～２４０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で対象に投与されてもよい。７５ｋｇの対象の場合、そのような用量は、３７５ｎｍｏｌ～７５μｍｏｌ、例えば、７５０ｎｍｏｌ～５６．２５μｍｏｌ、例えば、１．５～３７．５μｍｏｌ、具体的には２．２５～１８μｍｏｌの投与量に相当する。

代替的な実施形態において、本発明のＰＹＹ類縁体は、０．５～１３５ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重で、例えば、５～１００ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重、例えば、１０～９０ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重、例えば、約７２ｐｍｏｌ／ｋｇ体重で対象に投与されてもよい。特定の非限定的な一例において、本発明のＰＹＹ類縁体は、約１ｎｍｏｌ以上、２ｎｍｏｌ以上、または５ｎｍｏｌ以上の用量で投与される。この例では、本発明のＰＹＹ類縁体の用量は、一般に１００ｎｍｏｌ以下であり、例えば、用量は、９０ｎｍｏｌ以下、８０ｎｍｏｌ以下、７０ｎｍｏｌ以下、６０ｎｍｏｌ以下、５０ｎｍｏｌ以下、４０ｎｍｏｌ以下、３０ｎｍｏｌ以下、２０ｎｍｏｌ以下、１０ｎｍｏｌである。例えば、投与量範囲は、特定の下限用量のいずれかと特定の上限用量のいずれかとの任意の組み合わせを含んでもよい。したがって、本発明の化合物の非限定的な用量範囲の例は、１～１００ｎｍｏｌ、２～９０ｍｏｌ、５～８０ｎｍｏｌの範囲内である。

特定の非限定的な一例において、約１～約５０ｎｍｏｌの本発明のＰＹＹ類縁体が投与され、例えば、約２～約２０ｎｍｏｌ、例えば、約１０ｎｍｏｌが皮下注射として投与される。正確な用量は、利用される特定のＰＹＹ類縁体の効力、ＰＹＹ類縁体の送達経路、ならびに対象の年齢、体重、性別、および生理学的状態に基づいて、当業者によって容易に決定される。

本発明のＰＹＹ類縁体の好適な用量にはまた、正常な食後ＰＹＹレベルによって引き起こされる、カロリー摂取、食物摂取、または食欲の低減を生じるものが含まれる。用量の例には、限定されないが、ＰＹＹの血清レベルが、約４０ｐＭ～約６０ｐＭ、または約４０ｐＭ～約４５ｐＭ、または約４３ｐＭであるときに実証される効果を生じる用量が含まれる。

上で論じた用量は、例えば、１日に１回、２回、３回、または４回提供してもよい。あるいは、２、３、または４日ごとに１回提供してもよい。亜鉛を含有する徐放性製剤では、３、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日ごとに１回の用量を提供することが可能であり得る。ある特定の実施形態によれば、それらは、各食事が摂取される直前に１回投与され得る。

本発明の特定の配列
本発明のある特定の特定の実施形態によれば、ＰＹＹ類縁体は、図１に示される特定の配列のうちの１つの所与のアミノ酸配列を有する。

本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。

材料および方法
ペプチド合成
ペプチドは、標準的なフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法を用いて合成した。ペプチド合成は、三環式アミドリンカー樹脂上で行われた。アミノ酸は、Ｆｍｏｃストラテジーを使用して付着させた。Ｃ末端からＮ末端まで連続的に各アミノ酸を付加した。ペプチドカップリングは、ＴＢＴＵなどの試薬によって媒介した。樹脂からのペプチド切断は、捕捉剤の存在下でトリフルオロ酢酸を用いて達成した。

ペプチドを逆相ＨＰＬＣで精製した。品質管理がすべての精製されたペプチドについて行われ、ペプチドはほとんどの場合、２つの緩衝システムのＨＰＬＣにより９０％を超える純度であることが示された。ＭＡＬＤＩ－ＭＳは、予想された分子イオンを示した。

例示的な合成
例示的な化合物Ｙ１５９２は、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して以下のように調製した。

１．樹脂調製：２Ｃｌ－Ｔｒｔ樹脂（０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＴＹＲ（ＴＢＵ）－ＯＨ（１３７．８６ｍｇ、３００．００μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＤＩＥＡ（２３２．６３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３１３．５２μＬ、６．００ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で２時間Ｎ_２で撹拌し、次いでＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、混合物をＮ_２でさらに３０分間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１５．０ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、混合物を２０℃で３０分間Ｎ_２で撹拌した。混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（５×１５．０ｍＬ）で洗浄し、混合物を濾過して樹脂を得た。

２．カップリング：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＡＲＧ（ＰＢＦ）－ＯＨ（５８３．８９ｍｇ、９００．００μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＤＩＥＡ（２３２．６３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３１３．５２μＬ、６．００ｅｑ）およびＨＢＴＵ（３２４．２５ｍｇ、８５５．００μｍｏｌ、２．８５ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、２０℃で３０分間Ｎ_２で撹拌した。次いで、樹脂をＤＭＦ（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。

３．脱保護：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物を２０℃で３０分間Ｎ_２で撹拌した。樹脂をＤＭＦ（５×１５．０ｍＬ）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。

４．最後のアミノ酸が添加されるまで、表３の試薬を使用してステップ２および３を繰り返した（表３の反応反復番号１は、上記のステップ２で説明される、最初に添加されたＡｒｇ残基である）。

５．反復番号３７におけるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートのカップリング後、３％Ｈ_２Ｎ・ＮＨ_２／ＤＭＦを加え、３０分間反応させてＤＤＥを除去し、次いで繰り返した。次いで、混合物を排水し、ＤＭＦ（５×２０．０ｍＬ）で洗浄した。

６．次いで、ステップ２および３の反応を、ＨＢＴＵ（２．８５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（６．００ｅｑ）中の１６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１６－オキソヘキサデカン酸（３．００ｅｑ）を使用して実施した。

ペプチド切断および精製
樹脂をＭｅＯＨ（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２．２０ｇのペプチド樹脂を得た。次いで、２５．０ｍＬの切断緩衝液（９２．５％ＴＦＡ／２．５％Ｍｐｒ／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ_２Ｏ）を、側鎖保護ペプチド樹脂を含有するフラスコに２０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（５０００ｒｐｍで３分）。ペプチド沈殿物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）でさらに２回洗浄した。粗ペプチドを真空下で２時間乾燥させ、ＬＣＭＳ（ＥＷ１８００９－１－Ｐ１Ａ１）によって確認した。

残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、条件：３０℃、Ａ：０．０７５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、化合物を白色固体として得、これをＬＣＭＳ（ＥＷ１８００９－１－Ｐ１Ａ）およびＨＰＬＣ（ＥＷ１８００９－１－Ｐ１Ｂ）によって確認した。

図１は、そのすべての態様において本発明の範囲に包含される、多数の特定の配列を開示している。これらの配列の各々は、本発明の特定の実施形態である。また、最初の行に、参照のために自然発生するヒトＰＹＹの配列も開示している。

ヒトＹ２受容体、インビトロ受容体効力研究
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ（登録商標）ｈＹ２ ＣＨＯ－Ｋ１細胞（９６ウェルプレートにおいてウェルあたり１０，０００細胞）を、０．１％（体積／体積）のＢＳＡおよび０．０１ｍＭのフォルスコリン、ならびに試験ペプチドを濃度範囲で含有する培地に３０分間再懸濁した。細胞を溶解することによって反応を停止し、Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ ２キットを使用して、６０分後にｃＡＭＰを定量化した。Ｙ２Ｒアゴニストは、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生を阻害する。ＩＣ_５０値は、本発明の対照ペプチド（ＰＹＹ_３－３６）および試験ペプチドについて計算される。試験ペプチド：ＰＹＹ_３－３６の比が計算され、１＝ＰＹＹ_３－３６と同じ効力であり、０．１＝１０倍高い効力であり、１０＝１０倍低い効力である。平均（平均）比は、独立した試験から計算される。

試験化合物：ＰＹＹ_３－３６の比として表される、ｃＡＭＰ産生の阻害は、図２において「ヒトｃＡＭＰ阻害」という見出しの列に示される。

溶解度研究
本発明の化合物の溶解度は、０．０４ｍＬの注射用水に２ｍｇの材料を溶解することによって、５０ｍｇ／ｍＬで化合物の溶液を調製することによって評価した。溶液のｐＨは、ｐＨ４に調整した。溶解度は、以下の場合に目視検査によって評価される。
・１＝希釈剤と同一の、溶けやすく、透明な溶液可視性
・２＝少数（＜３未満）の可視粒子で溶解性
・３＝中程度の数（３～１０）の可視粒子で溶解性
・４＝懸濁液中の多数の不溶性粒子、不透明
・５＝不溶性、沈殿物あり

この研究の結果は、図２において「５０ｍｇ／ｍｌ ｐＨ４での溶解度」という見出しの列に示される。

インビボ有効性研究、雄ウィスターラットにおける単回投与食餌研究
動物
不断給餌雄ウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌｔｄ（Ｍａｒｇａｔｅ，ＵＫ））を動物実験に使用した。

ラットにおける食餌研究
ラットは、ＩＶＣケージに個別に収容した。体重による層別化を用いて動物を治療群に無作為化した。すべてのペプチド溶液は、投与直前に新しく調製した。すべての研究に使用したビヒクルは、５％体積／体積の水、および９５％のＮａＣｌ（０．９％重量／体積）であった。本発明の化合物（１００、２００、または４００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重のいずれかで）を注射用水に再懸濁した。ペプチドおよびビヒクルを皮下注射によって初期の明期（０９００時～１０００時）に投与し、動物に既知の量の食物を提供した。

研究期間中、動物は、食物および水を自由に取らせた。動物の体重および残った食物は、研究全体を通して、典型的には投与後２４、４８、７２、９６、および１６８時間に計量した。

結果
結果は、個々のラットの食物摂取および体重の変化の、生理食塩水対照動物における平均変化との比較によって計算され、治療群平均（平均）として表される。例えば、「－１６」の食物摂取値は、同じ時間間隔での研究における対照動物の平均食物摂取と比較して、食物摂取の平均１６ｇの低減を示す。

図２は、雄ウィスターラットに本発明の例示的な化合物が投与されたラット食餌研究の結果を示す。示される値は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、および７日にわたって注射用水中の対照生理食塩水またはペプチドを受けたラット間の食物摂取および体重減少の違いである。寿命の値は、食物摂取および体重減少に対する例示的なペプチドの効果の寿命を示すスコアを表し、より大きな値は、より長続きする効果を示す。

Claims (29)

1. 式Ｉの化合物であって、
   Ｃ－ＮＨ_２
   式Ｉ、
   式中、Ｃが、以下のペプチド配列であり、
   Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｐｒｏ８－Ｘａａ９－Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｔｙｒ２０－Ｔｙｒ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｌｅｕ２８－Ａｓｎ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｔｈｒ３２－Ａｒｇ３３－Ｇｌｎ３４－Ａｒｇ３５－Ｔｙｒ３６
   Ｘａａ２が、Ｐｒｏであり、
   Ｘａａ３が、Ｉｌｅであり、
   Ｘａａ４が、Ｌｙｓであり、
   Ｘａａ５が、Ｐｒｏであり、
   Ｘａａ６が、Ｇｌｕであり、
   Ｘａａ７が、Ａｌａであり、
   Ｘａａ９が、Ｇｌｙであり、
   Ｘａａ１０が、そのε－アミノ基で置換されたＬｙｓであり、
   Ｘａａ１１が、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕであり、
   Ｘａａ１２が、Ａｌａであり、
   Ｘａａ１３が、Ｓｅｒであり、
   Ｘａａ１４が、Ｐｒｏであり、
   Ｘａａ１５が、Ｇｌｕであり、
   Ｘａａ１６が、Ｇｌｕであり、
   Ｘａａ１７が、ＬｅｕまたはＩｌｅであり、
   Ｘａａ１８が、Ｌｅｕ、またはＶａｌであり、
   Ｘａａ１９が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓであり、
   Ｘａａ２２が、Ａｌａ、またはＩｌｅであり、
   Ｘａａ２３が、Ａｌａ、またはＧｌｕであり、
   Ｘａａ２４が、Ｌｅｕであり、
   Ｘａａ２５が、Ａｒｇであり、
   Ｘａａ２６が、Ｈｉｓであり、
   Ｘａａ２７が、Ｐｈｅであり、
   Ｘａａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓであり、
   Ｘａａ３１が、ＶａｌまたはＬｅｕであり、
   前記化合物が、位置Ｘａａ１０でＬｙｓ残基のε－アミノ基に結合している単一の置換を有し、置換基が、以下から選択される、化合物、
   （ａ）以下の式の基
   （式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）
   （ｂ）Ｚが以下の式の基であるＺ－Ｃｙｓ－Ｓ－
   （式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）
   （ｃ）Ｚが以下の式の基であるＺ－Ｃｙｓ－Ｓ－
   （式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、または
   （ｄ）Ｘ－Ｑ－
   （式中、Ｑは、以下：
   Ｘａａ６５－Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６１が、Ｇｌｙであり、
   Ｘａａ６２が、Ｓｅｒであり、
   Ｘａａ６３が、Ｇｌｙであり、
   Ｘａａ６４が、Ｓｅｒであり、
   Ｘａａ６５が、Ｇｌｙである］
   Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６４が、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
   Ｘａａ６３が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、
   Ｘａａ６２が、ＧｌｙまたはＳｅｒであり、
   Ｘａａ６１が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、またはＡｓｐである］
   Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６３が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
   Ｘａａ６２が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、
   Ｘａａ６１が、ＧｌｙまたはＴｈｒである］
   Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、および
   ［式中、
   Ｘａａ６２が、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり、
   Ｘａａ６１が、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒである］
   Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６１が、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである］
   から選択されるペプチド配列または単一アミノ酸残基であり、
   Ｘは、以下の式の基であり、
   式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、
   またはその塩。
2. 請求項１に記載の化合物であって、
   前記化合物が、位置Ｘａａ１０でＬｙｓ残基のε－アミノ基に結合している単一の置換を有し、前記置換基が、以下から選択される、化合物、
   ａ、以下の式の基
   （式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、または
   ｄ、Ｘ－Ｑ－
   （式中、Ｑは、以下：
   Ｘａａ６５－Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６１が、Ｇｌｙであり、
   Ｘａａ６２が、Ｓｅｒであり、
   Ｘａａ６３が、Ｇｌｙであり、
   Ｘａａ６４が、Ｓｅｒであり、
   Ｘａａ６５が、Ｇｌｙである］
   Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６３が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
   Ｘａａ６２が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、
   Ｘａａ６１が、ＧｌｙまたはＴｈｒである］
   Ｘａａ６２－Ｘａａ６１、および
   ［式中、
   Ｘａａ６２が、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり、
   Ｘａａ６１が、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒである］
   Ｘａａ６１、
   ［式中、
   Ｘａａ６１が、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである］
   から選択されるペプチド配列または単一アミノ酸残基であり、
   Ｘは、以下の式の基であり、
   式中、Ｒは、Ｃ_８－Ｃ_２８アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ_１は、ＣＯ_２Ｈである）、
   またはその塩。
3. Ｑが、Ｇｌｙ６５－Ｓｅｒ６４－Ｇｌｙ６３－Ｓｅｒ６２－Ｇｌｙ６１である、請求項１または２に記載の化合物、または塩。
4. Ｑが、Ｘａａ６４－Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１であり、
   Ｘａａ６４が、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、Ｘａａ６３が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、Ｘａａ６２が、ＧｌｙまたはＳｅｒであり、Ｘａａ６１が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、またはＡｓｐである、請求項１に記載の化合物、または塩。
5. Ｑが、Ｘａａ６３－Ｘａａ６２－Ｘａａ６１であり、Ｘａａ６３が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、Ｘａａ６２が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙであり、Ｘａａ６１が、ＧｌｙまたはＴｈｒである、請求項１に記載の化合物、または塩。
6. Ｑが、Ｘａａ６２－Ｘａａ６１であり、Ｘａａ６２が、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり、Ｘａａ６１が、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒである、請求項１に記載の化合物、または塩。
7. Ｑが、Ｘａａ６１であり、Ｘａａ６１が、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである、請求項１に記載の化合物、または塩。
8. Ｑが、Ｇｌｙ６３－Ｓｅｒ６２－Ｇｌｙ６１である、請求項２に記載の化合物、または塩。
9. Ｑが、Ｇｌｕ６３－Ｇｌｙ６２－Ｔｈｒ６１である、請求項２に記載の化合物、または塩。
10. Ｑが、Ａｓｎ６２－Ｈｉｓ６１である、請求項２に記載の化合物、または塩。
11. Ｑが、Ｇｌｕ６１である、請求項２に記載の化合物、または塩。
12. Ｑが、Ｇｌｙ６１である、請求項２に記載の化合物、または塩。
13. Ｒが、Ｃ_１８、Ｃ_１６、もしくはＣ_１４アルキレン鎖、またはＣ_１８、Ｃ_１６、もしくはＣ_１４アルケニレン鎖である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、または塩。
14. 以下の追加の特徴：
    Ａ、Ｘａａ１１は、Ｇｌｙ、またはＧｌｕであり、
    Ｂ、Ｘａａ１９は、Ｈｉｓである、
    のうちの１つ以上を有する、請求項１、２、３、４、５、６、または１３のいずれか一項に記載の化合物、または塩。
15. 特徴Ｂを有する、請求項１４に記載の化合物、または塩。
16. 以下の表：
    に示される、Ｙ１５９６、Ｙ１６２２、Ｙ１６４２、Ｙ１７３９、Ｙ１７４０、Ｙ１７４１、Ｙ１７８３、Ｙ１７８６、Ｙ１７８８、Ｙ１７９７、Ｙ１７９８、Ｙ１７９９、Ｙ１８００、Ｙ１８０１、Ｙ１８０２、Ｙ１８０３、Ｙ１８０４、Ｙ１８０５、Ｙ１８２１、Ｙ１８２２、Ｙ１８２３、またはＹ１８２４に示されるアミノ酸配列からなり、位置Ｘａａ１０のＬｙｓ残基は、以下：
    に規定される、請求項１に記載の化合物、または塩。
17. さらなる治療剤と併用される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、または塩を含む、同時投与、逐次投与、または個別投与のための組成物。
18. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、または塩を、薬学的に許容される担体、および任意にさらなる治療剤（例えば、ＧＬＰ－１誘導体である食欲抑制剤）と共に含む、組成物。
19. ヒトへの皮下投与のための注射器または他の投与デバイス中に存在する、請求項１８に記載の組成物。
20. 薬剤としての使用のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは塩、または請求項１８もしくは１９に記載の組成物。
21. 対象における疾患もしくは障害または他の望ましくない生理学的状態を治療または予防するための薬剤であって、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、もしくは塩、または請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬剤。
22. 糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、および非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療における使用のための、対象におけるインスリン放出を改善するための、対象における炭水化物代謝を改善するための、対象の脂質プロファイルを改善するための、食欲を低減するための、食物摂取を低減するための、カロリー摂取を低減するための、対象における炭水化物耐性を改善するための、ならびに／または細胞保護剤としての使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、もしくは塩、または請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
23. 前記化合物、塩、または組成物が、神経変性の予防もしくは治療、神経保護の提供、および／または心臓保護の提供における使用のためのものである、請求項２２に記載の細胞保護剤としての使用のための、化合物、塩、または組成物。
24. 前記化合物、塩、または組成物が、心筋梗塞後の対象において心臓保護を提供するためのものである、請求項２３に記載の細胞保護剤としての使用のための、化合物、塩、または組成物。
25. 前記化合物、塩、または組成物が、慢性神経変性疾患を有するか、またはそのリスクがあると診断された対象において神経保護を提供するためのものである、請求項２３に記載の細胞保護剤としての使用のための、化合物、塩、または組成物。
26. 前記慢性神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、他の脱髄関連障害、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥレット症候群、ギランバレー症候群、ウィルソン病、ピック病、神経炎症性障害、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、他の中枢神経系感染症、プリオン病、小脳性運動失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症（ａｔａｘｉａ ｔｅａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用のための、化合物、塩、または組成物。
27. 対象における糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患を治療もしくは予防する、対象におけるインスリン放出を改善する、対象における炭水化物代謝を改善する、対象の脂質プロファイルを改善する、対象における炭水化物耐性を改善する、食欲を低減する、食物摂取を低減する、カロリー摂取を低減する、および／または対象における細胞保護を提供するための薬剤であって、前記薬剤は、治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは塩、または請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬剤。
28. 糖尿病、肥満、心臓病、脳卒中、および非アルコール性脂肪性肝疾患の予防もしくは治療のための薬剤の製造のための、対象におけるインスリン放出を改善するための薬剤の製造のための、対象における炭水化物代謝を改善するための薬剤の製造のための、対象の脂質プロファイルを改善するための薬剤の製造のための、対象における炭水化物耐性を改善するための薬剤の製造のための、食欲を低減するための薬剤の製造のための、食物摂取を低減するための薬剤の製造のための、カロリー摂取を低減するための薬剤の製造のための、ならびに／または細胞保護剤としての使用のための薬剤の製造のための請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは塩、または請求項１７に記載の組成物の使用。
29. 美容目的で対象において体重減少を引き起こすか、または体重増加を防止するための薬剤であって、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは塩、または請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬剤。