JP7793640B2 - Ｎ－オキソピリジン化合物の発生を抑制する眼疾患の予防または治療用点眼組成物 - Google Patents
Ｎ－オキソピリジン化合物の発生を抑制する眼疾患の予防または治療用点眼組成物Info
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Description
本発明は、３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩から選択される有効成分を含む点眼製剤に関し、長期間保管時にＮ－オキソピリジン化合物の発生を最小限に抑える組成物であることを特徴とする。本発明に係る点眼組成物は、保管安定性および安全性に優れ、眼疾患の予防または治療のために眼球内へ直接注射することなく点眼だけで前眼部はもちろん後眼部まで有効成分が到達して、眼疾患の予防または治療に優れた効力を示す。
本発明が目的とする眼疾患は、眼または眼の一部もしくは眼の特定領域に影響を及ぼしたり関与したりする疾患である。中でも前眼部疾患は、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房、水晶体または水晶体嚢、および前眼領域に生じる疾患である。そして、後眼部疾患は、脈絡膜または強膜、硝子体、硝子体房（ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｃｈａｍｂｅｒ）、網膜、視神経、および後眼領域または部位を通過する血管および神経などの後眼領域に生じる疾患である。
眼疾患に適用可能な製剤という観点からみると、眼球は、複雑な組織で構成されているため、点眼だけで薬理活性成分を眼球組織内に送達するには限界がある。このため、角結膜関連疾患の治療剤以外は、後眼部を含む眼疾患に点眼剤の形態で使用されている製品は現在までなく、眼球内注射（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、眼周囲注射（ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、強膜下注射（ｔｒａｎｓｓｃｌｅｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）など、すべて注射による投与方法が用いられている。
近年開発された後眼部網膜疾患の治療を目的とするアイリーアやルセンティスなどの薬剤も、これらの眼球内注射による投与方法のみが選択可能であるため、頻繁な投与が難しく、繰り返される注射によって患者の順応度が低く、出血、痛み、感染、炎症、網膜剥離などの副作用を伴い、ひどい場合は注射によって失明に至る危険性まで存在する。また、上記問題のため患者の順応度が低く、眼球組織へ直接注射することに対する強い抵抗感から５年以上治療を継続することが難しく、後眼部疾患を治療するための点眼剤の開発が求められている。
そこで本発明は、これらの眼疾患の治療において、服薬利便性を有しており、患者の抵抗感を解消することにより後眼部疾患に対しても優れた治療効果を示す３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールを含む新規点眼剤を提供したいと考えた。
これに関連する先行技術として、特許文献１には骨粗鬆症の予防および治療用組成物が記載されており、特許文献２には腎疾患の予防または治療用組成物が記載されており、有効成分として本発明のピラゾール系化合物が明示されている。しかしながら、ピラゾール系化合物（３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール）の点眼薬としての使用については言及されておらず、先行文献に明示されている骨粗鬆症および腎疾患の治療に点眼剤を使用した例は皆無である。そして、特許文献３には眼疾患の予防および治療剤のためのピラゾール系化合物の用途について記載されているが、全ての実験例や実施例において眼球内への直接注射により試験が行われており、点眼剤の組成に関する内容も特に記載されていない。さらに、本発明で見出された３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールを液状で６ヶ月以上長期保管した際にＮ－オキソピリジン化合物が大量に増加する現象は確認されておらず、これを解決するための手段を提示する本発明の点眼剤組成物とは相違がある。
本発明の目的は、長期保存安定性に優れ、眼疾患の治療に有効性を示す３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール化合物の点眼剤を提供することである。
また、本発明のもう一つの目的は、患者の服薬順応度が高いだけでなく、抗酸化剤を一つ以上含んで保存安定性および安全性に優れ、眼疾患治療剤として有効に用いられる点眼剤を提供することである。
また、本発明のもう一つの目的は、長期安定性および安全性が確保された組成物を眼球内へ直接注射することなく点眼だけで、既存の眼球内注射法により投与される抗ＶＥＧＦ薬物と類似するか、またはより優れた効果を示し、黄斑変性などの後眼部眼疾患患者に対しても順応度に優れた新しい治療選択肢を提供することである。
本発明の目的を達成するための方法は以下の通りである。本発明で開示された様々な要素の全ての組み合わせが本発明の範囲に属するが、下記具体的な説明によって本発明の範囲が限定されるものではない。
本発明は、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩から選択される有効成分を含み、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する眼疾患の予防または治療用点眼剤を提供する。
［化学式１］
［化学式２］
［化学式１］
［化学式２］
本発明に係る点眼剤は、長期間の使用期間中に急激に増加する可能性のあるＮ－オキソピリジン化合物の発生を最小限に抑え、優れた安定性を保持することができる。
前記眼疾患の予防または治療用点眼剤は、さらに抗酸化剤を含んでいてもよい。
一実施形態によると、本発明は、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、システイン、Ｎ－アセチルシステインおよびモノチオグリセロールから選択される一つ以上の抗酸化剤を含む、眼疾患の予防または治療用点眼剤を提供する。
［化学式１］
［化学式１］
一実施形態によると、本発明は、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、モノチオグリセロールを抗酸化剤として含む、眼疾患の予防または治療用点眼剤を提供する。
［化学式１］
［化学式１］
本発明において、前記３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールの薬学的に許容される塩は、塩酸塩であってもよい。
本発明において、前記点眼剤は、抗酸化剤を前記点眼剤の総重量に対して約０．１～５．０重量％含んでいてもよい。
本発明において、前記点眼剤は、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有していてもよい。
［化学式２］
［化学式２］
前記点眼剤は、温度約２５℃および相対湿度約６０％の条件で約６ヶ月間保管した後も、前記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有し得る。
本発明において、前記眼疾患は、後眼部疾患であってもよい。前記後眼部疾患は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、急性黄斑神経網膜症（Ａｃｕｔｅ ｍａｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚血性増殖性網膜症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜障害（Ｒｅｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜炎、ブドウ膜炎、レーベル遺伝性視神経症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、血管新生緑内障、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、後眼部の外傷、放射線網膜症、網膜前膜、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、および緑内障からなる群から選択される１種以上であってもよい。
本発明に係る点眼剤を液状で約６ヶ月以上長期保管した際に、特異的に本発明の有効成分である３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールが効力のない副産物であるＮ－オキソピリジン化合物に１０～３０％まで大量変換される問題が見つかった。本発明の組成物の安全性を確認するために行った前臨床毒性試験では、Ｎ－オキソピリジン化合物の量が約３％を超えないように管理された組成物で試験が行われ、Ｎ－オキソピリジン化合物の量が約３％を上回る場合、安全性に問題が引き起こされる。また、一般的な医薬品の安定性および品質管理の側面でも、多量の不純物が時間の経過とともに継続的に増加することは好ましくない。したがって、本発明の有効成分である３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールの副産物であるＮ－オキソピリジン化合物が約３％を超える組成物は、安全性および安定性の観点から医薬品としての使用が不可能であるため、本発明の点眼剤が医薬品として開発されるためには、Ｎ－オキソピリジン化合物を最小限に抑える組成物の開発が核心的に求められる。特に、点眼剤の特性上、長期間液状として保存される必要があることを考慮すれば、点眼液中のＮ－オキソピリジン化合物を最小限に抑える新たな組成物の開発が必要である。
本発明の新規点眼組成物は、不純物であるＮ－オキソピリジン化合物の生成を効果的に抑制することを確認し、これにより安定性および安全性に優れた点眼剤を開発することができた。そして、長期安定性が確保された本発明の組成物は、動物試験を通じて点眼投与だけでも眼球内注射による既存の治療剤と比較して同等以上の優れた後眼部治療効果を示すことを確認した。
これにより、本発明の組成物が後眼部疾患を含む眼疾患の予防または治療用点眼剤として使用可能であることを確認した。
（１）本発明において、眼疾患の予防または治療用点眼剤は、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する。
［化学式１］
［化学式２］
［化学式１］
［化学式２］
（２）前記（１）において、前記点眼剤は、さらに抗酸化剤を含む。
（３）本発明において、眼疾患の予防または治療用点眼剤は、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、システイン、Ｎ－アセチルシステインおよびモノチオグリセロールから選択される一つ以上の抗酸化剤を含む。
［化学式１］
［化学式１］
（４）本発明において、眼疾患の予防または治療用点眼剤は、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、モノチオグリセロールを抗酸化剤として含む。
［化学式１］
［化学式１］
（５）前記（１）、（２）、（３）または（４）において、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
（６）前記（２）、（３）、（４）または（５）において、前記点眼剤は、前記抗酸化剤を前記点眼剤の総重量に対して約０．１～５．０重量％含む。
（７）前記（３）、（４）、（５）または（６）において、前記点眼剤は、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する。
［化学式２］
［化学式２］
（８）（２）、（３）、（４）、（５）、（６）または（７）において、前記点眼剤は、温度約２５℃および相対湿度約６０％の条件で約６ヶ月間保管した後も、前記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する。
（９）（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）において、前記眼疾患は、後眼部疾患である。
（１０）（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）または（９）において、前記後眼部疾患は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、急性黄斑神経網膜症（Ａｃｕｔｅ ｍａｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚血性増殖性網膜症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜障害（Ｒｅｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜炎、ブドウ膜炎、レーベル遺伝性視神経症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、血管新生緑内障、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、後眼部の外傷、放射線網膜症、網膜前膜、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、および緑内障からなる群から選択される１種以上である。
（１１） 本発明において、 （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）に記載の点眼剤を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む、眼疾患の予防または治療方法。
（１２）本発明において、眼疾患の予防または治療用（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）に記載の点眼剤の使用 。
（１３）本発明において、眼疾患の予防または治療用薬剤の製造のための（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）に記載の点眼剤の使用。
以下、本明細書において「有効成分」は、特に言及しない限り、「３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩」を意味する。
本発明において、薬学的に許容される塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、およびマグネシウムなどで製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、錫酸、および硫酸などで製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩；およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、これらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。例えば、一実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩であってもよい。
本発明は、様々な眼疾患に対して点眼治療ができる組成物を提供するものであり、そのためには点眼剤として液状で有効成分の約６ヶ月以上の安定性は必要不可欠である。本発明の有効成分である３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールは、液状の点眼剤として製造され、長期保存試験の条件下で約６ヶ月以上保管した際に、特異的に特定の不純物が大きく増加することが確認された。そして、当該不純物の構造を確認したところ、有効成分内のピリジン構造にＮ－オキシド構造が形成される３－フェニル－４－プロピル－１－（Ｎ－オキソピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（以下、Ｎ－オキソピリジン化合物）であることを確認した。ｐＨ条件を有効成分が安定して保持できる中性領域に調整すればほとんどの不純物を約０．５％以内に管理できるのとは異なり、Ｎ－オキソピリジン化合物は、ｐＨを管理しても、有効成分の含有量低下とともに約３０％を上回るレベルで大幅に増加することが確認された。
Ｎ－オキソピリジン化合物は、本発明の有効成分である３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールの構造的特性のため、有効成分内のピリジン構造が、点眼剤の組成に用いられる水または組成物中に存在する酸素と反応して生成される物質であることが確認された。一般的なピリジン構造を有する他の化合物と比べ、本発明の３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールは、液状製剤として長期保管した際に、ピリジン構造が非常に高い割合でＮ－オキソピリジン化合物に変換された。したがって、本発明の有効成分を可溶化し点眼液として製造するだけでは医薬品として開発することは難しく、Ｎ－オキソピリジン化合物の発生を最小限に抑えられる組成物の開発が求められる。特に、本発明の有効成分の前臨床毒性試験によって安全性が確認されたＮ－オキソピリジン化合物を含む不純物の範囲が約３％未満であることを鑑みると、安全性の確保のためには当該不純物を約３％未満に抑えられる組成物の開発が必要不可欠である。
点眼剤のような液状製剤において安全性が確保されない不純物が過剰に生成される場合、有効成分の効力が減少することはもちろん、原因不明の副作用が発生することもあるため、当該不純物に対して基準を設けておくことは非常に重要である。このことを踏まえ、本発明の点眼剤の使用期間中に安全性および安定性を確保するために、Ｎ－オキソピリジン化合物の生成を最小限に抑える方法として、本発明の組成物に抗酸化剤を添加した。そして、本発明の一実施形態で用いられた抗酸化剤を含む点眼剤は、当該化合物を含まない点眼剤と比較して、保管期間中に薬物の安定性が格段に改善されたことを確認した。さらに、一実施形態で用いられた抗酸化剤の本発明の有効成分に対する安定化効果は、非常に優れていることが確認できた。
本発明で用いられる抗酸化剤は、本発明の有効成分である「３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール」が「３－フェニル－４－プロピル－１－（Ｎ－オキソピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（Ｎ－オキソピリジン化合物）」に変換されることを防ぐ役割をする。本発明で使用可能な抗酸化剤としては、システイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、Ｎ－アセチルシステイン（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、ホモシステイン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、ジチオエリスリトール（１，４－ｄｉｔｈｉｏｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、およびモノチオグリセロール（ｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ）から選択される一つ以上の化合物を選択してもよいが、これに限定されるものではない。例えば、本発明で使用可能な抗酸化剤は、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、およびモノチオグリセロールから選択される一つ以上であってもよく、例えば、モノチオグリセロールであってもよい。本発明において、前記抗酸化剤は、組成物の総重量に対して約０．１～５．０（ｗ／ｖ）％含まれることにより、有効成分がＮ－オキソピリジン化合物に変換されるのを防ぎ、医薬品の長期安定性および安全性を確保することができる。
そして、本発明の点眼剤は、さらに、可溶化剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含んでいてもよい。本発明において「可溶化剤」は、水性溶剤における薬物の溶解度を増大させるために用いられる医薬品添加剤であって、溶解補助剤、界面活性剤、包接剤、およびこれらの混合物からなる群から選択してもよい。「溶解補助剤」は、液状として有効成分の溶解度を増大させる添加剤であって、製薬業界で溶剤として用いられる通常の添加剤から選択してもよい。「界面活性剤」は、有効成分を水または水溶液に溶解したときに界面張力を下げるために用いられる物質であって、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、高分子系界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群から選択してもよい。「包接剤」は、有効成分を包接して溶解度を増大させる添加剤であって、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択してもよい。
一実施形態の点眼剤が可溶化剤を含む場合、溶解補助剤としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ヒマシ油、中鎖脂肪酸（カプリン酸およびカプリル酸）モノ－およびジ－グリセリン、およびこれらの混合物、界面活性剤としては、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体、およびこれらの混合物、包接剤としては、シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル基で置換されたシクロデキストリン、アルキルエーテルで置換されたシクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、およびこれらの混合物など、従来点眼剤の製造技術に用いられていた添加剤を含んでいてもよいが、本発明がこれらに限定されるものではない。
また、本発明の点眼剤は、さらに、増粘剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含んでいてもよい。一実施形態の点眼剤が増粘剤および保存剤を含む場合、その種類は特に限定されず、増粘剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ならびにこれらの混合物、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピル、ならびにこれらの混合物など、従来点眼剤の製造技術に用いられていた増粘剤および保存剤を含んでいてもよい。
本発明において、目的とする眼疾患は、前眼部疾患および後眼部疾患を含み、好ましくは、後眼部疾患であってもよい。前眼部疾患は、水晶体嚢（ｌｅｎｓ ｃａｐｓｕｌｅ）の後壁または毛様体筋の前方に位置する眼輪筋、眼瞼、または眼球組織や体液などの前眼領域および部位に影響を及ぼしたり関与したりする疾患である。前眼部疾患は、眼球乾燥症、角膜炎、結膜炎、強膜炎、白内障、瞼裂斑、結膜母斑、太田母斑、および角膜混濁（角膜タトゥー）からなる群から選択される１種以上であるか、またはその他の結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房、水晶体または水晶体嚢、および前眼領域またはその部位を通過する血管および神経に関連する疾患からなる群から選択される１種以上であってもよい。
後眼部疾患は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、急性黄斑神経網膜症（Ａｃｕｔｅ ｍａｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚血性増殖性網膜症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜障害（Ｒｅｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜炎、ブドウ膜炎、レーベル遺伝性視神経症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、血管新生緑内障、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、後眼部の外傷、眼レーザー治療によって引き起こされるか、または影響を受ける後眼部疾患、光線力学的療法または光凝固術によって引き起こされるか、または影響を受ける後眼部疾患、放射線網膜症、網膜前膜、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、緑内障および緑内障によって引き起こされるか、または影響を受ける疾患からなる群から選択される１種以上であってもよい。
実際、代表的な後眼部疾患である黄斑変性および黄斑浮腫治療剤の開発に用いられるＣＮＶ誘発動物を用いて長期安定性が確保された本発明の点眼組成物の効力試験を行った結果、点眼だけでも優れた治療効果があることが確認できた。
黄斑変性および黄斑浮腫などの失明を伴う後眼部疾患の場合、眼球内注射のように眼球組織への直接的な注射投与が唯一の治療方法として用いられており、注射治療に対する患者の順応度が非常に低く、治療３年目以降からは周期的な眼球内注射投与が上手くなされず、結局徐々に失明に至ることが知られている。このような疾患に対して、安定性および安全性が確保された本発明の点眼組成物を適用すれば、眼球内に直接注射しなければならない従来の後眼部疾患治療剤の注射投与に対する恐怖感、痛み、出血、炎症、および失明など、様々な副作用を改善することができる。また、一実施形態による点眼剤は、患者自らが容易に投与できるという利点があるため、後眼部疾患を含む眼疾患患者に非常に有用である。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、抗酸化剤を含み、３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール化合物の長期安定性および安全性が確保された点眼剤を提供することができ、注射投与することなく点眼投与だけで前眼部疾患はもちろん後眼部疾患の治療にも使用可能である。
前記点眼組成物は、液状点眼剤として製造してもよいが、実施形態がこれに限定されるものではなく、製剤化方法によって軟膏剤、ゲル化剤などに製剤化することができる。
本発明は、化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する点眼剤を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む眼疾患の予防または治療方法を提供することができる。
本発明は、化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、抗酸化剤を一つ以上含み、Ｎ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する点眼剤を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む眼疾患の予防または治療方法を提供することができる。
本発明は、化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する点眼剤の、眼疾患の予防または治療のための使用を提供することができる。
本発明は、化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、抗酸化剤を一つ以上含み、Ｎ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する点眼剤の、眼疾患の予防または治療のための使用を提供することができる。
本発明は、眼疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有する眼科用組成物の使用を提供することができる。
本発明は、化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩および抗酸化剤を混合するステップを含む点眼剤の製造方法を提供することができる。前記製造方法は、他の添加剤を混合するステップをさらに含んでもよい。
本発明において「点眼剤」および「眼科用組成物」は、相互交換して使用してもよい。
本発明に係る点眼剤の使用、点眼用組成物の使用、製造方法および前記点眼剤を投与するステップを含む予防または治療方法に関しては、矛盾しない限り前述の点眼剤の説明を同様に適用することができる。
本発明は、眼疾患の治療に有効性を示す３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール化合物の点眼剤に関し、前記点眼剤は、患者の服薬順応度が高いだけでなく、抗酸化剤を一つ以上含んで保管安定性および安全性に優れており、眼疾患治療剤として有用である。長期安定化および安全性を確保した本発明の組成物は、眼球内へ注射することなく点眼投与だけで、既存の眼球内注射法により投与される抗ＶＥＧＦ薬物と類似するか、またはより優れた効果を示し、黄斑変性などの後眼部疾患患者に対しても順応度に優れた新しい治療選択肢を提供できると期待される。
以下、実施例によって本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明であろう。
実施例１～６：ＡＰＸ－１１５点眼液の製造（システインを含む）
有効成分として３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール・塩酸塩（ＡＰＸ－１１５）とシステイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）を含む組成物を下記表１の通りに製造した。
有効成分として３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール・塩酸塩（ＡＰＸ－１１５）とシステイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）を含む組成物を下記表１の通りに製造した。
エタノール、プロピレングリコールまたは／およびヒマシ油を混合して均質化し、ＡＰＸ－１１５を入れて溶解した後、ポリオキシル３５ヒマシ油またはポリソルベート８０を混合して有効成分が溶解された混合液を製造した。緩衝液にヒドロキシプロピルベータデックスおよび抗酸化剤であるシステインを溶解させた後、有効成分が溶解された混合液と均質に混合し、０．２２ｕｍ滅菌フィルターで濾過した。
本発明において、緩衝液は、無水リン酸二水素ナトリウムおよび無水リン酸ナトリウムを用いており、必要に応じて、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．５に調整した。
実施例７～１２：ＡＰＸ－１１５点眼液の製造（チオグリセロールを含む）
有効成分として３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール・塩酸塩（ＡＰＸ－１１５）とチオグリセロール（ｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ）を含む組成物を下記表２の通りに製造した。
有効成分として３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール・塩酸塩（ＡＰＸ－１１５）とチオグリセロール（ｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ）を含む組成物を下記表２の通りに製造した。
エタノール、プロピレングリコール、ヒマシ油および抗酸化剤であるチオグリセロールを混合して均質化し、ＡＰＸ－１１５を入れて溶解した後、ポリオキシル３５ヒマシ油またはポリソルベート８０を混合して有効成分が溶解された混合液を製造した。緩衝液に有効成分が溶解された混合液を均質に混合した液（実施例７および８）またはヒドロキシプロピルベータデックスが溶解された緩衝液に有効成分が溶解された混合液を均質に混合した液（実施例９および１０）を０．２２ｕｍ滅菌フィルターで濾過した。
本発明において、緩衝液は、無水リン酸二水素ナトリウムおよび無水リン酸ナトリウムを用いており、必要に応じて、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．２に調整した。
実施例１３～１８：ＡＰＸ－１１５点眼液の製造（Ｎ－アセチルシステインを含む）
有効成分として３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール・塩酸塩（ＡＰＸ－１１５）とＮ－アセチルシステイン（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）を含む組成物を下記表３の通りに製造した。
有効成分として３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール・塩酸塩（ＡＰＸ－１１５）とＮ－アセチルシステイン（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）を含む組成物を下記表３の通りに製造した。
エタノール、プロピレングリコールまたは／およびヒマシ油を混合して均質化し、ＡＰＸ－１１５を入れて溶解した後、ポリオキシル３５ヒマシ油またはポリソルベート８０を混合して有効成分が溶解された混合液を製造した。緩衝液にヒドロキシプロピルベータデックスおよび抗酸化剤であるＮ－アセチルシステインを溶解させた後、有効成分が溶解された混合液と均質に混合し、０．２２ｕｍ滅菌フィルターで濾過した。
本発明において、緩衝液は、無水リン酸二水素ナトリウムおよび無水リン酸ナトリウムを用いており、必要に応じて、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．８に調整した。
比較例１
エタノール、プロピレングリコールまたは／およびヒマシ油を混合して均質化し、ＡＰＸ－１１５を入れて溶解した後、ポリオキシル３５ヒマシ油を混合して有効成分が溶解された混合液を製造した。緩衝液に有効成分が溶解された混合液を均質に混合し、０．２２ｕｍ滅菌フィルターで濾過して、抗酸化剤を含まない組成物（ｐＨ７．２）を製造した。
エタノール、プロピレングリコールまたは／およびヒマシ油を混合して均質化し、ＡＰＸ－１１５を入れて溶解した後、ポリオキシル３５ヒマシ油を混合して有効成分が溶解された混合液を製造した。緩衝液に有効成分が溶解された混合液を均質に混合し、０．２２ｕｍ滅菌フィルターで濾過して、抗酸化剤を含まない組成物（ｐＨ７．２）を製造した。
試験例１：安定性試験
前記実施例および比較例で製造した溶液を約２５℃／約６０％ＲＨ条件下で保管した。約６ヶ月間ＡＰＸ－１１５の含有量およびＡＰＸ－１１５が変換して生成されるＮ－オキソピリジン化合物の生成量を下記条件のＨＰＬＣ法で測定した。
＜分析条件＞
－カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
－カラム温度：３０℃
－移動相：２０ｍＭ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｆｏｒｍａｔｅ（ｐＨ３．０）／アセトニトリル＝２０／８０（ｖ／ｖ）
－ＵＶ測定波長：２９３ｎｍ
－注入量：１０μl
前記実施例および比較例で製造した溶液を約２５℃／約６０％ＲＨ条件下で保管した。約６ヶ月間ＡＰＸ－１１５の含有量およびＡＰＸ－１１５が変換して生成されるＮ－オキソピリジン化合物の生成量を下記条件のＨＰＬＣ法で測定した。
＜分析条件＞
－カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
－カラム温度：３０℃
－移動相：２０ｍＭ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｆｏｒｍａｔｅ（ｐＨ３．０）／アセトニトリル＝２０／８０（ｖ／ｖ）
－ＵＶ測定波長：２９３ｎｍ
－注入量：１０μl
本発明の有効成分にシステインを組成した実施例３および４、チオグリセロールを組成した実施例７および９、Ｎ－アセチルシステインを組成した実施例１３は、液状の点眼剤において非常に効果的に有効成分がＮ－オキソピリジン化合物に変換されるのを抑制し、約６ヶ月以上の長期安定性試験でも優れた安定性を示した。
一方、抗酸化剤を含まない比較例１では、製造後約６ヶ月間の保管期間以内に有効成分の含有量が７０％以下に低下し、Ｎ－オキソピリジン化合物は２０．０％以上発生した（図１および図２）。
すなわち、本発明に係る点眼組成物は、長期保存条件（約２５℃／約６０％ＲＨ）下でも約１ヶ月以上、約２ヶ月以上、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上および約６ヶ月以上優れた安定性が保持できる。また、本発明に係る点眼組成物は、Ｎ－オキソピリジン化合物の発生を約３％未満に保持し長期保管時の安定性が確保されるため、長期間にわたって優れた治療効果を発揮でき、安定性の低下による副作用を最小限に抑えられるため、薬物の安全性も確保することができる。
通常業界で許容される点眼剤の主成分含有量の範囲は９０～１１０％であり、本発明の組成物で安全性が確認されたＮ－オキソピリジン化合物の含有量範囲は約３％未満のレベルであるため、本発明の有効成分は、抗酸化剤とともに組成されれば特異的に長期安定性が確保でき、点眼剤として医薬品開発が可能であることを確認した。
試験例２．マウスＣＮＶモデルを用いた点眼組成物の有効性評価
本発明の点眼組成物（実施例７）の脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ＣＮＶ）抑制効果を確認するために、本発明の組成物を試験物質とし、プラセボ物質を陰性対照物質（Ｇ１）とし、市販の注射剤アイリーア（Ｅｙｌｅａ（登録商標））を陽性対照物質（Ｇ２）として、ＣＮＶモデルマウスにおける効力を評価した。
本発明の点眼組成物（実施例７）の脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ＣＮＶ）抑制効果を確認するために、本発明の組成物を試験物質とし、プラセボ物質を陰性対照物質（Ｇ１）とし、市販の注射剤アイリーア（Ｅｙｌｅａ（登録商標））を陽性対照物質（Ｇ２）として、ＣＮＶモデルマウスにおける効力を評価した。
陰性対照物質（Ｇ１）および試験物質（Ｇ３およびＧ４）は、ＣＮＶ誘導の翌日から１回５ｕＬの用量で点眼し、陽性対照物質（Ｇ２）は、ＣＮＶ誘導の翌日に３６Ｇ注射器を用いて１ｕＬ（２０ｕｇ／ｕＬ、マウス最大投与量）の用量で硝子体に直接１回注射した。陰性対照物質は、１日３回投与し、試験物質は、１日の投与回数を３回投与群（Ｇ３）および６回投与群（Ｇ４）に分けて１日の投与回数による効力を比較評価した。具体的には、ＣＮＶ誘導後１２日目に実験動物を全身麻酔した後、蛍光造影剤を腹腔注射し、麻酔点眼剤を眼球に点眼してさらに局所麻酔してから散瞳剤を点眼して散瞳を誘導した後、網膜映像評価を行い、その結果を図３に示した。
試験の結果、本発明の組成物（Ｇ３、Ｇ４）は、硝子体内に直接注射するアイリーア（Ｅｙｌｅａ（登録商標））投与群（陽性対照群、Ｇ２）と比較して同等以上の効力を示した（図３）。これは、点眼剤として長期安定性および安全性を確保した本発明の点眼組成物により、眼球内へ直接注射することなく点眼だけで眼の後眼部まで有効成分が到達して、眼疾患の予防または治療に優れた効力を示すことを意味する。
Claims (8)
- 下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を３％未満含有し、さらに、システイン、Ｎ－アセチルシステインおよびモノチオグリセロールから選択される一つ以上の抗酸化剤を含む、後眼部疾患の予防または治療用点眼剤であり、前記後眼部疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ブドウ膜炎、網膜色素上皮剥離、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、放射線網膜症、ならびに網膜前膜からなる群から選択される１種以上である、後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
［化学式１］
［化学式２］
- 下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、
システイン、Ｎ－アセチルシステインおよびモノチオグリセロールから選択される一つ以上の抗酸化剤を含む、後眼部疾患の予防または治療用点眼剤であり、前記後眼部疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ブドウ膜炎、網膜色素上皮剥離、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、放射線網膜症、ならびに網膜前膜からなる群から選択される１種以上である、後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
［化学式１］
- 下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、
モノチオグリセロールを抗酸化剤として含む、後眼部疾患の予防または治療用点眼剤であり、前記後眼部疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ブドウ膜炎、網膜色素上皮剥離、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、放射線網膜症、ならびに網膜前膜からなる群から選択される１種以上である、後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
［化学式１］
- 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
- 前記抗酸化剤を、前記点眼剤の総重量に対して０．１～５．０重量％含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
- 前記点眼剤は、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を３％未満含有する、請求項２および３のいずれか１項に記載の後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
［化学式２］
- 前記点眼剤は、温度２５℃および相対湿度６０％の条件で６ヶ月間保管した後も、前記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を３％未満含有する、請求項６に記載の後眼部疾患の予防または治療用点眼剤。
- 眼疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、下記化学式１で表される３－フェニル－４－プロピル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、下記化学式２で表されるＮ－オキソピリジン化合物を約３％未満含有し、さらに、システイン、Ｎ－アセチルシステインおよびモノチオグリセロールから選択される一つ以上の抗酸化剤を含み、眼疾患が後眼部疾患である、眼科用組成物の使用であり、前記後眼部疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、錐体ジストロフィ（ｃｏｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ブドウ膜炎、網膜色素上皮剥離、網膜血管新生および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、放射線網膜症、ならびに網膜前膜からなる群から選択される１種以上である、使用。
［化学式１］
［化学式２］
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