JP7795642B2 - 薬物送達システム - Google Patents

Description

本発明は、薬物送達システム、当該システムの製造方法、及び当該システムの使用に関する。

好ましくは器具の表面を通じた拡散により、活性成分を制御して持続的に放出するために、様々なタイプの送達システムが開発されてきた。

そのような器具の１つが、子宮内避妊具（ＩＵＤ）である。Mirena（登録商標）は、世界中で使用されている非常に安全で効率的な避妊法の１つと考えられる。望ましくない妊娠の防止に加えて、この器具には、いくつかの利点がある：その使用は、女性によって制御される；使用者が注意することなく、薬物の用量をより良好に調整することができる；経口投与された対応物と比較して、薬物の１日の用量のうちかなりの部分の破壊（腸による、また最初に肝臓を通過することによる）を回避することができる。

今日市販されているその他の器具は、膣リング（ＩＶＲ）（例えばEstring（登録商標）、Femring（登録商標）、及びNuvaring（登録商標））、又は皮下避妊インプラント（例えばImplanon（登録商標））であり、これらは全て、長期間（例えば数週間／数か月）、ステロイド分子を制御して継続的に放出するものである。

これら既知の膣リングは、ステロイドの放出に特に有用であることが判明しており、その比較的小さい分子サイズ、及び実質的に水不溶性の性質により、疎水性ポリマーを通じた効果的な浸透が可能になり、治療濃度が体内で直ちに達成され得る。

しかしながら、ポリマー内での拡散は複雑であり、複数の異なる要因に依存することが知られており、それは例えば、温度、製造プロセス、ポリマーへの薬物の溶解性及び拡散性、薬物リザーバの表面積、薬物が器具表面に到達するために器具を通って拡散する距離、及び薬物の分子量である。したがって、ポリマー系への低分子及び高分子の拡散を理解、予測、及び制御することは、いまだに困難である。この点で、薬物を送達するための薬物送達器具の使用には、器具の寿命を通じて適切な一日の用量を使用者に信頼性をもって提供できるように、放出速度を制御する設計が必要である。

リザーバ系、すなわち、非薬用膜／シースに取り囲まれた薬物充填コアでは、薬物がまず、リザーバからシース内へと分配され、それからシースのもう片側（ここで受容媒体により取り込まれる）へと拡散する。リザーバが飽和している間、膜内で薬物の一定の濃度勾配が維持され、薬物フラックスの速度は一定であり、０次の放出が達成される。しかしながら、リザーバ内における薬物濃度が低下すると、膜にわたる勾配、及び薬物の放出速度も減少する。

さらに、リザーバシステムは、信頼性をもって作製するのが困難なことがあり、リザーバを取り囲む膜内にピンホール欠陥及び亀裂があると、ドーズダンピング、すなわち意図していない、短期間での急速な薬物放出につながり得る。

これらの問題は、薬物が直接ポリマー内に負荷され、当該ポリマーが貯蔵媒体と拡散メディエータの双方として働くモノリシックシステムでは、回避される。薬物は通常、モノリシック器具内に均一に負荷されており、その放出は、モノリシックマトリックス材料を通じた拡散、又は水性細孔を通じた拡散によって制御される。しかしながら時間が経つにつれて、モノリス器具内部のより深いところにある薬物が表面に拡散しなければならないため、放出速度は低下する。移動距離が長くなり、距離と時間との二次関係が、重要になるからである。この点では幾何学的な要因が重要になるため、当該効果は他の幾何学的形状又は半球モノリスを使用してほぼ０次の放出をもたらすことによって最小化することができるが、そのような器具の作製は、容易でも安価でもない。

薬物の同時送達／放出は、様々な異なる領域で用途が見出されている。しかしながら、１つの送達器具に薬物のブレンドを所望の送達速度比に等しい割合で配置しても、所望の結果が得られることは、ほとんどない。多くの場合、薬物はブレンド中に存在するため、薬物が表面又は膜を通じて同じ速度で一緒に拡散することはない。そうではなく、この速度は、例えば速度制御膜を通じた薬物について正規化された浸透速度の固有速度に依存することになる。よってフレキシビリティは、シースに適したポリマー候補の選択に限られることになる。したがって、送達速度比の範囲、及び送達速度比にわたる制御の程度は、極めて限られている。

もちろん、特定の送達速度比を維持する必要性は、薬物ごとに別個の送達器具を使用することによって、満たすことができる。しかしながら、これは明らかに望ましくない。１つの送達器具でさえも、動物又はヒトの正常な生理学的活性に混乱を生じさせることがあるのに、２つ以上の送達器具が存在すると、この混乱が複合的になるからである。加えて、１つの送達器具に不具合があると、所望の送達比が失われることになる。さらに、１つのインプラント式又は挿入可能な送達器具での完全な治療は、患者にとってより受け入れやすく、挿入及び取り外しがより効率的である。特定の送達速度の調整はまた、それぞれ特定の速度で薬物を放出するいくつかの要素から構成される送達システムにより、満たすこともできる。その例は、２つ又は多数のコンパートメント型膣内リング、及び薬物放出カプセルを含むリング体である。しかしながら、このようなリングを工業的規模で製造することは複雑であり、また高価である。

複数の薬物を放出するために配置構成された既知の器具でのさらなる問題は、このような器具では通常、異なる薬物について最適とは言えない放出パターンが見られる一方で、一般的には、全ての薬物が特定の持続期間にわたり、制御された速度で放出されるのが好ましいことである。さらに、薬物と送達器具との組み合わせはそれぞれ、独自の挙動をするため、薬物の組み合わせは、１又は複数の薬物の放出特性に大きな影響を与えることがある。

よって、２つの活性成分／薬物を制御しながら正確な速度で放出するために配置構成された新規の薬物送達システム、及び単純で安価に当該システムを製造する方法が、必要とされている。

よって、本発明の第１の態様は、２つの活性成分を負荷可能な薬物送達システムであって、各活性成分が、その他の活性成分とは独立して制御された速度で放出される薬物送達システムを提供することである。

本発明の第２の態様によれば、活性成分の放出速度について経時的な変動を減少させる送達システムが提供される。

本発明の第３の態様によれば、複雑で高価な製造プロセス、ドーズダンピング、及び薬物の初期バーストに関連する既知の問題を解消すると同時に、コア内の活性成分について実質的に０次の放出速度をもたらす送達システムが提供される。

本発明の第４の態様によれば、室温で安定的な送達システムが提供される。

本発明の第５の態様によれば、インプラントのために（例えば、動物若しくはヒトの皮下で、又は膣若しくは子宮に配置するための）配置構成された送達システムが提供される。

これらの態様及びさらなる態様を達成する、本発明による新規で独特な特徴は、
・１つの第１のポリマー材料及び第１の活性成分を含むコアと、
・第２のポリマー材料及び第２の活性成分を含むシースであって、当該第２の活性成分が、第２のポリマー材料に、シースの重量を基準として少なくとも１０重量％の濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、シースと、
を含む、薬物送達システムによって提供される。

本発明による薬物送達システムは、シース／膜によって少なくとも部分的に、ただし好ましくは完全に取り囲まれたコアを含む、システムに関する。しかしながら、この種の従来のシステムとは対照的に、本発明によるシースは、高濃度の活性成分も含み、これによって２つの活性成分が同時に放出される。

本発明の文脈において、「活性成分」という用語は、周囲の媒体へと放出されることが意図された物質を意味し、当該物質は、疾病を診断、治癒、緩和、処置、又は予防する作用をもたらすものであるか、又は対象（例えば動物若しくはヒト）における生理学的機能の回復、修正、又は変更に作用をもたらすものである。

デュアル投与は様々な異なる領域で適用され、それは例えば避妊リング及びデュアル送達システム、例えばインプラント及びリングであって、例えばホルモン補充療法又は避妊及び感染症（例えばＨＩＶ感染）に対する防御をもたらすものである。

このようなデュアル投与システムでは、２つの活性成分を同時に、同じタイミングで放出する必要がある。よって、これらの薬物の放出速度を独立して、生理学的最適速度（ｍｇ／日）に調整する必要がある。本発明による薬物送達システムを使用することにより、部材を複雑に組み立てる必要なく、また洗練された多層押し出し技術を使用する必要なく、２つの活性成分を独立して最適に放出可能なことを、本発明者らは見出した。

シース内の活性成分の濃度が少なくとも１０重量％である薬物送達システムを使用することにより、コア内の活性成分について所望のほぼ０次の放出挙動が、より長い期間にわたって観察されることが保証される。加えて、活性成分についてこのように高い濃度は、関連する活性成分の良好な物理的安定性と結びついている。

実質的に０次放出とは、所定の期間にわたり、関連する活性成分が実質的に一定の量で放出されることを意味する。いくつかの実施態様では、本システムが、少なくとも１か月、好ましくは少なくとも２か月、さらにより好ましくは３か月より多く、又はそれより長く、例えば１年の処置期間にわたり、１又は複数の第１の活性成分について実質的に０次の放出特性を示す。

先に述べたように、コア／リザーバ内でより深いところにある１又は複数の活性成分が表面に拡散しなければならないため、コア内の活性成分の放出速度が減少するという問題は、よく知られている。しかしながら、活性成分をシースに高濃度で負荷することにより、コアにおける第１の活性成分の放出速度が経時的にやや増加し、これによって当該活性成分が、周囲への放出のために送達システムの表面へと移動しなければならないさらなる距離が補償され、これによって、第１の活性成分について実質的に０次の放出速度が所望の処置期間にわたりもたらされることを、本発明者らは見出した。

第２の活性成分が、シースを通じて第１の活性成分の拡散速度を制御するのに充分なほど、第２のポリマー材料中に分散及び／又は組み込まれている一方で、減少した拡散速度でもなお、本発明による薬物送達システムの表面における活性成分の有効レベルを維持するのに充分なことが、重要である。

理論に拘束されることなく、シースにおける第２の活性成分がフィラーとして作用し、第１の活性成分の放出速度を制御すると考えられる。シースに存在する第２の活性成分が周囲に放出されると、第２の活性成分の濃度が減少し、シース内への水の拡散が容易になって、空の多孔質マトリックス及び／又は空のポケット／穴が残り、かつ／又はシースが崩壊することによって、第１の活性成分について、所望の０次放出特性が保証されると考えられる。よって、当初は第２の活性成分により占められていた空間が、空の多孔質マトリックス（水の侵入により水で充填され得る）を残し、かつ／又は空のポケット／穴を残し得ると考えられる。これは、非薬用シースに取り囲まれているコアにおける活性成分の放出速度が経時的にやや減少する（つまり、所望の０次放出速度が、このような従来のシステムについて所望の処置期間にわたって維持できない）という従来の知見と、矛盾するものである。

いくつかの実施態様では、第２の活性成分が、第２のポリマー材料中に、好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは、少なくとも２５重量％、又はそれよりも多く、分散されている。第２の活性成分の正確な量は、使用する１又は複数のポリマー及び１又は複数の活性成分による。

第２の活性成分が比較的高い濃度で存在することにより、第１の活性成分の分子がシースにおける２つの点を移動しなければならない平均経路長の増加につながるだけでなく、シースのポリマー材料に溶解可能な第１の活性成分の量も減少させることになり、したがって当該シースを通じた第１の活性成分の放出速度が減少する。これにより、信頼性の高い放出速度が得られ、第１の活性成分の初期バーストがより低くなる。したがって、シースをより小さくすることができ、第１の活性成分のバーストが著しく低い、より小さな製品を提供することができる。

この点で、第２の活性成分が、第２のポリマー材料に粒子の形態で、好ましくは結晶の形態で組み込まれている、かつ／又は分散されているのが好ましい。このような粒子／結晶は、溶解していない固体の結晶（これは種結晶として、すなわち徐放性貯蔵庫として作用する）の保管場所を形成することになる。時間が経つにつれて、第２の活性成分が周囲に送達されると、結晶のうち一部が、第２のポリマー材料へと解放され、これによって第２の活性成分が、長期間放出される。さらに、薬物送達システムにおける第２の活性成分の安定性は、活性成分が、溶解されていない粒子／結晶としてシースに組み込まれると、改善される。

処置期間中に第１の活性成分について所望の０次放出特性を得るためには、第１の活性成分が、コアの第１のポリマー材料中に、コアの総重量の少なくとも５重量％の濃度で、分散及び／又は組み込まれているのが好ましく、当該濃度は好ましくは、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも２０重量％である。しかしながら、第１の活性成分の濃度は例えば、コアの総重量の少なくとも３０重量％より高いことがあり得る。

第１の活性成分はまた、第２の活性成分について開示したのと同じ理由で、コアに粒子の形態、好ましくは結晶の形態で、存在することが好ましい。このようにして、第１及び第２の活性成分双方の安定性、ひいては本発明による薬物送達システムの安定性が、改善される。

あるいは、第１の活性成分が、第１のポリマー材料に溶解されていてよく、これらの実施態様では、第１の活性成分が好ましくは、第１のポリマー材料に、温度２５℃での第１の活性成分の飽和濃度を下回る濃度で存在している。

第１の活性成分のうち一部は、貯蔵時に膣内リング全体に再分布し得る（すなわち、コアにおける第１の活性成分の濃度は、第１の活性成分の一部がシース内へと拡散するにつれて、低下する）と予測されるため、「飽和濃度を下回る」という用語は、平衡化された薬物送達システム（すなわち、システムにおいて第１の活性成分の平衡化が達成されたとき）で測定された、コア内の第１の活性成分の濃度を指す。

理論に拘束されることなく、第２の活性成分の濃度を高濃度に維持することにより、結晶によって多孔質ネットワーク経路が生じ、ポリマー材料のマトリックス内の多数の部位／開口／細孔が空いたままになり、活性成分は、シース内の曲がりくねった経路を通ってのみ放出可能になり、これによって拡散長が増大し、放出速度が制御されることが保証されると考えられる。

しかしながら、第１の活性成分について所望の放出速度を得るためには、第２のポリマー材料における第２の活性成分の濃度が、シース内の第２の活性成分の浸透閾値を超えないのが好ましい。

浸透理論は、不活性マトリックスシステム（マトリックス材料の部位／開口／細孔が、特定の成分の粒子によりランダムに占められている）に適用することができる。粒子がマトリックスにおける隣接部位を占めると、クラスターが形成され、このクラスターがマトリックス全体に浸透すると、試料にわたるクラスター、すなわち、無限クラスター又は浸透クラスターとみなされる。試料にわたり当該成分のクラスターが出現する可能性が最大となる成分の濃度は、浸透閾値と呼ばれる（Millan M, Caraballo I, Rabasco A. :The role of the drug/excipient particle size ratio in the percolation model for tablets. Pharm Res. 1998;15(2):220-224参照）。よって単純に言えば、浸透閾値は、無限クラスターがマトリックスにわたる各活性成分の最小濃度に対応する。

本発明に適用すると、マトリックスは、第２のポリマー材料により形成され、第２の活性成分の粒子によって形成されたクラスターにより、シースのマトリックス全体で連続的な相がもたらされ、浸透閾値に達する。理論に拘束されることはないが、浸透閾値以上では、有効長さが減少すると考えられる。活性成分のクラスターは表面と接続し、活性成分の放出速度が増大することになるからである。

浸透閾値はとりわけ、特定の活性成分、使用するポリマー材料、並びに本発明による薬物送達システムのコア及び／又はシースのサイズに依存する。しかしながら当業者であれば、本発明による薬物送達システムにおける所与の１又は複数の活性成分について浸透閾値を標準的な手順で、例えばPharmaceutical Research, Vol. 23, No. 10, October 2006; AAPS PharmSciTech, Vol. II, No.2, June 2010;及び／又はPharmaceutica Acta Helvetiae, Vol. 68, issue 1, July 1993, pages 25-33に開示された手順により、決定することができる。

代替的な実施態様では、第２のポリマー材料における第２の活性成分の濃度が、シースの重量を基準として４０重量％以下であり、好ましくは３５重量％以下である。

同様に、第１のポリマー材料における第１の活性成分の濃度は、コアにおける第１の活性成分の浸透閾値を下回るべきであり、あるいは、第１のポリマー材料における第１の活性成分の濃度は、コアの重量を基準として４０重量％以下であるべきであり、例えば３０重量％以下である。

薬物が負荷されたコアを取り囲むシースには、活性成分が低濃度で含まれることが知られているにもかかわらず（例えばWO2013/120888参照）、本発明で特許請求されているように、シースに高濃度で活性成分を含有させることが知られていないことに、留意されたい。低濃度の活性成分、すなわち１０重量％を充分に下回る濃度では、コアにおける活性成分の放出速度には、まったく影響を及ぼさないか、又は非常に限定的な影響しか及ぼさず、したがって、本発明にとっては重要ではない。

本発明の文脈に基づき当業者は、シースにおける第２の活性成分の量／濃度を変更することにより、異なるポリマー材料を使用することにより、かつ／又は第２の活性成分について異なる粒子サイズ、若しくは異なる粒子サイズのブレンドを使用することにより、シースを通じた拡散速度の制御及び／又は調整が可能なことを理解するだろう。

しかしながら、第２の活性成分、及び任意選択的な第１の活性成分の粒子／結晶は好ましくは、平均粒径が３μｍ～４０μｍ、好ましくは８μｍ～２４μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ～２４μｍである。このような粒径によって、所望のほぼ０次の放出速度が長期間にわたり、すなわち少なくとも１か月の所望の処置期間にわたり、もたらされることが判明しているからである。

本明細書で使用するように、「結晶」という用語は、活性成分の粒子が規則正しい顕微鏡構造に配置されて、結晶格子を形成することを指す。「結晶サイズ」又は「粒径」という用語は、結晶又は粒子の平均粒子直径を指す。粒子サイズ、結晶サイズ及び／又は粒径分布は、レーザー回折を用いて、例えばMalvernのレーザー散乱粒子サイズ分析器を用いて測定するのが好ましい。しかしながら、当業者に知られたその他の粒子測定装置又は技術も、使用することができ、それは例えば、動的光散乱、又はふるい分析である。本明細書中で使用されるように、「結晶サイズ」又は「粒子サイズ」という用語は、粒子／結晶の粒子分布直径を指す。一例を挙げれば、Ｄ９０は、例えばレーザー回折、動的光散乱、又はふるい分析で測定した場合に、粒子の９０％が、所定の値を下回る直径を有することを意味する。

本発明の薬物送達システムで使用されるポリマー材料は、皮下挿入／インプラントに、又は子宮若しくは膣管への配置に適したものであるのが好ましく、これはすなわち、当該材料は、患者又は動物に無毒で非吸収性の材料であるということである。この点で、様々な不活性の熱硬化性又は熱可塑性エラストマー、またポリマー材料の組み合わせが、本発明の範囲内で考慮される。

１つの実施態様では、第１及び／又は第２のポリマー材料が、シリコーンポリマー（熱硬化性タイプ）である。シリコーンエラストマー、例えばポリ（ジメチルシロキサン）は、ＩＶＲのために慣用的に既に使用されており、同様のシリコーンも、本発明の範囲内で考慮される。

しかしながら、第１及び第２のポリマー材料は熱可塑性ポリマーであるのが好ましく、これは基本的に、医薬用途に適した押出可能な熱可塑性ポリマー材料であってよく、これは例えば、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、低密度ポリエチレン、ポリウレタン、及びスチレン・ブタジエンコポリマーである。

１つの実施態様では、機械的及び物理的特性が優れているため、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーが、第１及び第２のポリマーの双方として使用される。

ＥＶＡポリマーの酢酸ビニル濃度によって、活性成分が系を通じて全般的に拡散する速度が決まり、酢酸ビニル濃度が低いほど、活性成分がポリマーから放出される速度、又は活性成分がポリマーを通じて移動する速度が遅くなる。

この点で、シースの第２のポリマー材料は、エチレン－酢酸ビニルコポリマーであって、酢酸ビニル含有量が１２～２８重量％、好ましくは酢酸ビニル含有量が１４～２４重量％（例えばおよそ２０重量％）のものであることが好ましい。当該材料は、第２のポリマー材料を通じて、すなわちシースを通じて、所望の放出特性をもたらすからである。

第１の活性成分について所望の０次放出特性をもたらすためには、シースが速度制限因子となるように、コアを通じた放出速度が比較的高いことが好ましい。よって、コアの第１のポリマー材料は、エチレン－酢酸ビニルコポリマーであって、酢酸ビニル含有量が２６～４０重量％、好ましくは２８重量％、３３重量％、又は４０重量％のものであることが好ましい。

特定の酢酸ビニル含有量、例えば２０重量％が言及される場合、これは製造業者により提供された重量％含有量を指す。しかしながら、製造業者は、酢酸ビニル含有量を決定するために異なる内部分析法を使用することがあるため、実際の酢酸ビニル含有量は、製造業者により１～２％の範囲で変動し得る。よって本発明において、酢酸ビニル含有量とは、標準的な手法に従い高分解能ＮＭＲによって決定された、エチレン－酢酸ビニルコポリマーにおける酢酸ビニル含有量をさす。エチレン－酢酸ビニルコポリマーにおける酢酸ビニル含有量の重量％は、エチレン－酢酸ビニルコポリマーの重量を基準とする。

本発明による薬物送達システムは、デュアル薬物送達システムであり、すなわち、２つの活性成分を含む。当該有効成分は、原則的に、局所的又は系統的に活性なあらゆる種類の医薬であってよく、これは皮下（subcutaneously）、皮下（subdermal）、膣、又は子宮に投与され得る。しかしながら、第１の活性成分及び／又は第２の活性成分は、ホルモン、ステロイド、殺精子剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、及び当該活性成分の組み合わせかから選択されるのが好ましい。

好ましい実施態様では、第１及び第２の活性成分が異なるステロイドであり、例えばエストロゲンステロイド及び／又はプロゲステロンステロイドなどの、異なる避妊薬である。好ましい実施態様では、第１の活性成分がエストラジオールであり、第２の活性成分が、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、ｄ－１－ノレストレル及びノルエチンドロンから成る群から選択されるプロゲストゲンであり、好ましくはレボノルゲストレルである。しかしながらこれらのステロイドはまた、他の状態、例えば膣の萎縮、及び更年期障害に関連する症状、例えばほてりを処置するために、選択され得る。

異なる実施態様では、第１及び第２の活性成分が、殺精子剤、抗菌剤又は抗ウイルス剤であり得る。このような薬剤は当業者によく知られており、本願ではこれ以上、詳細に論じない。

第１及び第２の活性成分、又は器具について意図した用途にかかわらず、本発明による薬物送達システムは、１又は複数の活性成分について医薬的に有効な量を送達するように適合されている。「医薬的に有効」とは、対象における所望の生理学的又は薬理学的変化に影響を与えるのに充分な量を意味する。この量は、特定の成分の効力、所望の生理学的又は薬学的作用、及び意図された処置の期間などによって変動する。当業者であれば、標準的な手順に従って、所定の１又は複数の活性成分について医薬的な有効量を決定することができるだろう。

シース（本発明による薬物送達システムの外層）の厚さは、活性成分の放出速度をさらに制御するため、変えることができる。よって、本発明による薬物送達システムは、活性成分を有さないシース／膜（例えば速度制御シース）を含まない／備えないのが好ましい。

１つの実施態様では、シースの厚さが０．０５ｍｍ～３ｍｍの間にある。この厚さは、１又は複数の活性成分及びポリマー材料に応じて、好ましくは０．０５～２ｍｍ、より好ましくは、０．１ｍｍ～２ｍｍ、さらにより好ましくは、０．２ｍｍ～０．６ｍｍである。特定の実施態様では、シースの厚さが１２０μｍ、２４０μｍ、又は３２０μｍである。

本発明に接した当業者であれば、薄いシースが、厚いシースよりも少ない活性成分を有し得ること、及びシースにおける第２の活性成分の濃度が、所望の処置期間にわたり、関連する活性成分を所望の速度で放出することを維持するのに充分であるべきことを理解するだろう。酢酸ビニル含有量がより高い、又はより低いグレードのエチレン－酢酸ビニルコポリマーを使用することにより、第１の活性成分について平均放出速度を実質的に同一に維持したまま、シースの厚さを変えることができる。例えば、より多くの第２の活性成分をシースに収容することが必要なため、より厚い外殻が望ましい場合、酢酸ビニル含有量がより高いエチレン－酢酸ビニルコポリマーのグレードを選択することができる。

同様にコアは、断面直径が２～８ｍｍの円形断面を有するのが好ましく、当該断面直径は、より好ましくは３ｍｍ～６ｍｍ、さらにより好ましくは、およそ４ｍｍである。

本発明による薬物送達システムは、インプラント、子宮内器具、又は膣リングの形態であるか、これらの形態へと形成されるか、又はこれらの一部であるのが好ましい。

好ましい実施態様では、本技術のシステムが、膣内リング（ＩＶＲ）である。ＩＶＲの寸法は、対象の解剖学的構造、患者に送達すべき薬物の量、薬物が送達されるべき期間、薬物の拡散特性、及びその他の製造上の考慮事項によって変わり得る。唯一の要件は、ＩＶＲに、膣腔内に曲げて挿入できるほど柔軟性があること、また膣の上皮に摩耗を引き起こすことなく、膣の筋肉組織の排出力に耐えるほど剛性があることである。このようなＩＶＲの外径は、例えば約４５ｍｍ～約６５ｍｍの範囲であってよく、かつ／又はＩＶＲを形成する繊維の長さは、１５０～１７０ｍｍ、好ましくは１５４～１６０ｍｍ、例えば約１５７ｍｍであり得る。

本発明の文脈において、膣内リングという用語は、他の形状、例えば、多角形形状及び／又は波型の形状を有するリングの設計又は構造、又は当該構造が完全な及び／又は閉鎖された円／形状ではないものも考慮している。

本発明の好ましい実施態様では、薬物送達システムが、２つの活性成分（すなわち第１及び第２の活性成分）以外の活性成分を含まず、かつ／又はさらなるコア及び／又は層、例えばシース及び膜を含まない。よって好ましい実施態様では、本発明による薬物送達システムが、１つのコアと、当該コアを完全に取り囲む１つのシースとからなり、ここで第１の活性成分がコアの一部であり、第２の活性成分がシースの一部である。

本発明はまた、本発明による薬物送達システムを製造する方法に関する。

当該方法は、
ａ．第１のポリマー材料及び第１の活性成分を含むコアを用意すること、
ｂ．第２のポリマー材料及び第２の活性成分を含むシースであって、当該第２の活性成分が、第２のポリマー材料に、シースの重量を基準として１０重量％を超える濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、シースを用意すること、及び
ｃ．コア及びシースを共押し出しして繊維にすること
を含むものである。

薬物送達器具を形成するために、工程ｃで得られた繊維を、例えば適切な長さに切断して、インプラント若しくは従来技術を用いたＩＶＲへと形成することができ、又はＩＵＤを形成するための他の要素と組み合わせることによって、ＩＶＲへと形成することができる。

コア及びシースが共押し出しされるので、本発明によれば非常に単純で安価な実施態様がもたらされるが、好ましい場合には、コア及びシースを別の射出成型型又は押出工程で形成することができる。射出成型型及び押出成形は、当業者によく知られており、本願ではこれ以上論じない。

本方法はさらに、冷却工程を含むことが好ましく、当該冷却工程では、シース及び任意選択的にコア中に結晶をもたらすために、用意した薬物送達システムが２０℃以下の温度に冷却される。これは例えば、繊維を冷却水浴に配置することによって、達成することができる。

理論に拘束されることなく、本発明者らは、シース及び任意選択的にコアで形成される結晶は、再結晶化の速度論によって引き起こされると考えている。コア及びシースの双方の負荷量における活性成分の濃度が相対的に高いと、「種」結晶の濃度が比較的高くなり、これによって、共押し出し後に繊維を冷却するときに、再結晶が起こり得る。

当該冷却工程は、工程ｃの直後に行われるのが好ましく、すなわち、製造の観点からは事実上可能な限り早く、すなわち、工程ｃにおける繊維の完成から３０分以内が好ましい。

本発明を以下で、本発明による薬物送達システムの例示的な実施態様を記載することによって、さらに詳細に説明する。

本発明による膣リングの好ましい実施態様の斜視図である。 ０．３９重量％のエストラジオールが負荷されたコアと、５重量％のプロゲステロンが負荷されたシースとを有する繊維の断面図を示す写真であり、シースの厚さは、（ａ）２００μｍ、（ｂ）３００μｍ、（ｃ）４００μｍである。 ０．３９重量％のエストラジオールが負荷されたコアと、３３．９重量％のプロゲステロンが負荷されたシースとを有する繊維の断面図を示す写真であり、シースの厚さは、（ａ）２００μｍ、（ｂ）３００μｍ、（ｃ）４００μｍである。 １０重量％のエストラジオールが負荷されたコアと、３３．９重量％のプロゲステロンが負荷されたシースとを有する繊維の断面図を示す写真であり、シースの厚さは、（ａ）２００μｍ、（ｂ）３００μｍ、（ｃ）４００μｍである。 コアに０．３９ｗ／ｗ％のエストラジオールを有し、シースに５ｗ／ｗ％のプロゲステロンを有するＩＶＲについて、プロゲステロン及びエストラジオールの放出を示す。 コアに０．３９ｗ／ｗ％のエストラジオールを有し、シースに５ｗ／ｗ％のプロゲステロンを有するＩＶＲについて、プロゲステロン及びエストラジオールの放出を示す。 様々なＩＶＲのプロゲステロン放出を示す。 様々なＩＶＲのプロゲステロン放出を示す。 様々なＩＶＲのプロゲステロン放出を示す。 コアに１０ｗ／ｗ％のエストラジオールを有し、シースに３３．９ｗ／ｗ％のプロゲステロンを有する様々なＩＶＲについて、プロゲステロン放出を示す。 コア及びシースに様々なエストラジオール及びプロゲステロン濃度を有する様々なＩＶＲについて、エストラジオール放出を示す。 コア及びシースに様々なエストラジオール及びプロゲステロン濃度を有する様々なＩＶＲについて、エストラジオール放出を示す。 コア及びシースに様々なエストラジオール及びプロゲステロン濃度を有する様々なＩＶＲについて、エストラジオール放出を示す。 様々なＩＶＲのエストラジオール放出を示す。 様々なＩＶＲのエストラジオール放出を示す。

本発明は、薬物送達システムが膣リングであるという仮定で記載されている。しかしながらこの仮定は、限定するものとみなされるべきではなく、本システムは単純に、異なる構造／設計、例えばＩＵＤ（例えばホルモンスパイラル又はインプラント）を有することができる。

図１は、本発明による膣内リング（ＩＶＲ）１の好ましい実施態様を示す。この実施態様では、ＩＶＲがリザーバ設計を備え、すなわちＩＶＲが、第１の活性成分４を含む、第１のポリマー材料３製のコア２と、第２の活性成分７を含む、第２のポリマー材料６製のシース５とを備え、第２の活性成分は、第２のポリマー材料に、シースの重量を基準にして１０重量％を超える濃度で分散及び／又は組み込まれている。

実施例１
コアにおけるエストラジオール（Ｅ２）濃度の作用、シースにおけるプロゲステロン（Ｐ４）濃度の作用、並びにエストラジオール及びプロゲステロンそれぞれの放出速度に対するシース厚さの影響を評価するために、一連の膣内リング（ＩＶＲ）を以下のように製造した。

製造で使用した原料

プロセススキーム及び製造
ＡＰＩのエストラジオール及びプロゲステロンを含有するコア／シース繊維を、繊維製造のための以下のプロセスフローに示すように製造した。

粉砕されたＥＶＡ及びＡＰＩを、表３に詳述した割合に従って秤量した。４つのバッチは全て、同じ混合プロトコルを用いて混合した。コンパウンド化は、緊密にかみ合う１１ｍｍの２軸スクリュー押し出し機（Thermo scientific社の２軸スクリュー押し出し機Pharma 11）を用いて行った。まとめると、４つのバッチを表３に従ってコンパウンド化し、活性の顆粒／ペレットを製造した。すべてのバッチについて、コンパウンド化設定温度は、９０℃である。

共押し出しプロセスにおけるペレットの処理特性を強化するため、ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を全てのバッチに添加した。まず、０．１重量％のＭｇＳｔを活性ペレットが入った混合バッグに加え、その後、手でおよそ３分間、混合した。

５ｍｍのダイを備えた共押し出しラインを使用して、５ｍｍのシース／コア繊維を製造した。共押し出しラインは、シースのための１軸スクリュー押し出し機１６／２５（Ｄ／Ｌ）（すなわち、１６は直径であり、２５は長さであり、直径比がＤ／Ｌ）と、コアのための１軸スクリュー２５／２５（Ｄ／Ｌ）とを備える。

製造された繊維のコアとシースの双方に、活性成分が含まれている：さらに、シースの厚さを調合ごとに変えて、繊維直径５ｍｍでシースの厚さを２００μｍ、３００μｍ、及び４００μｍにした（表５参照）。

繊維特性（直径及びシース厚さ）は、押し出し機１（シース）及び押し出し機２（コア）のメルトポンプ速度によって制御し、直径５ｍｍの繊維を必要なシース厚さで製造した。すべての繊維は、９０℃～１００℃で押出成形した。メルトポンプ速度は、ポンプの能力に基づき計算した。コアと比較したシース厚さは、図３（ＡＣバッチ）及び図４（ＤＣバッチ）に見られる。ＡＢバッチ（図２）について、境界は見えなかった。各バッチについてのメルトポンプ速度１及び２を、表２に挙げる。

シースについてのメルトポンプ体積は０．６ｃｍ³であり、コアについては２．４ｃｍ³である。

共押し出し後に、繊維を１５７ｍｍの長さに切断し、その後、溶接して膣内リング（ＩＶＲ）を形成する。製造されたＩＶＲ（各バッチ）を、表３に挙げる。

ＡＢバッチの場合、シースに負荷されたプロゲステロン濃度は５重量％であり、押出成形の間にプロゲステロンは、予想されたとおり、完全に溶解している。内部拡散の結果として、プロゲステロンはリング全体に再分布し、早期の結晶化が起こらない場合、リングにおけるプロゲステロン濃度は、リングが平衡状態になると、完全に均一になる。

＊２００、３００及び４００という数字はそれぞれ、２００μｍ、３００μｍ及び４００μｍのシース厚さを表す。

繊維の光学的観察
各バッチＡＢ２００、ＡＢ３００及びＡＢ４００、すなわち、０．３９重量％のエストラジオール及び５重量％のプロゲステロンについては、コアとシースとの間に明確な境界が観察できなかった（図２参照）のに対して、他のバッチについては、明確な境界が観察できた（図３及び４参照）。これは、エストラジオール及びプロゲステロンが、シース及びコアのそれぞれにあるＥＶＡ２８に溶解されたからである。

コアとシースとの間のコントラスト（すなわち境界）は、エストラジオール（０．３９重量％）が溶解され、プロゲステロン（３３．９重量％）が結晶で負荷された各バッチＡＣ２００、ＡＣ３００及びＡＣ４００について、最大である（図３との対比）。

コントラスト（すなわち境界）は、両方のＡＰＩが結晶形態で存在するとき、すなわち、１０重量％のエストラジオールと、３３．９重量％のプロゲステロンとを含有するＩＶＲの場合（溶解されたＡＰＩ画分に加えて）に、低い（図４のＤＣ２００、ＤＣ３００、及びＤＣ４００の場合に見られる）。

観察されたシース／コアのシステムは一般的に、中心に寄った／集中した（centered/concentred）幾何学形状を示した（図３及び４参照）。

製造したＩＶＲのエストラジオール及びプロゲステロンの放出速度は、表４（エストラジオールデータを示す）、表５（プロゲステロンデータを示す）、及び対応する図面５～９に示してある。

表４及び５からの結果について、以下でさらに詳細に論じる。

用意したＩＶＲにおけるエストラジオール及びプロゲステロンの放出
様々なシース厚さで、０．３９重量％のエストラジオールと、５重量％のプロゲステロンとを含有するＩＶＲ（ＡＢバッチ）
０．３９重量％のエストラジオールと、５重量％のプロゲステロンとを含有するバッチから得られたＩＶＲ（すなわち、ＡＢ２００、ＡＢ３００及びＡＢ４００）からの、エストラジオール及びプロゲステロンの放出を、図５Ａ及び５Ｂに示す。

当該図面から明らかなように、プロゲステロンの放出は、シースの厚さが増加するにつれて増える：全ての場合について、１日の放出量は、１０日後に１日あたり１ｍｇ未満である。

エストラジオールは、ＡＢバッチ中に低濃度（０．３９重量％）でしか存在しないので、エストラジオールは、リング中に溶解する。シース及びコアは、ＡＢ２００、ＡＢ３００及びＡＢ４００のバッチについて同じポリマーから作製されている（図１０参照）ので（分配無し）、平衡状態のエストラジオール濃度は均一であり、このためシース厚さの影響を受けない。しかしながら、図５Ｂにはわずかな影響がみられる。これは少量のプロゲステロン結晶が、有効な拡散経路を増加させているという事実に起因すると予測されるが、これは僅かでしかない。

よって、シースにおける低濃度（５重量％）のプロゲステロンが、コアにおけるエストラジオールの放出速度に対して影響をもたらさない、又は非常に限定的な影響しかもたらさないことは明らかである。

コア内のエストラジオール濃度に依存した、プロゲステロンの放出
エストラジオールの濃度及びシースの厚さに依存した、シースにおけるプロゲステロンの放出速度の比較を、図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃに示す。

当該図面から明らかなように、シースに３３．９重量％のプロゲステロンを有するＩＶＲにおけるプロゲステロンの放出は、シースに５重量％のプロゲステロンを有するＩＶＲと比較して、ずっと高い。

しかしながら、図６Ａ、Ｂ及びＣのデータから分かるように、エストラジオールが、溶解されて、すなわち相対的に低いエストラジオール濃度（０．３９重量％）で、及び／又は結晶状態で、すなわち比較的高いエストラジオール濃度（１０重量％）で存在していれば、プロゲステロンの放出に影響を与えないと結論付けることもできる。結晶性エストラジオールを含有するリングはまた、エストラジオールを溶解状態で（飽和濃度又はそれに近い可能性が高い）含むことに留意されたい。

例えば、図６Ａでは、ＩＶＲのＡＣ２００（０．３９重量％のエストラジオール）及びＤＣ２００（１０重量％のエストラジオール）が、実質的に同一の放出特性を有し、同じことが図６ＢにおけるＡＣ３００（０．３９重量％のエストラジオール）及びＤＣ３００（１０重量％のエストラジオール）、及び図６ＣにおけるＡＣ４００（０．３９重量％のエストラジオール）及びＤＣ４００（１０重量％のエストラジオール）に見られる。

プロゲステロンの放出に対する、シース厚さの影響
図７に示したように、シースの厚さを増大させることにより、プロゲステロンについて持続的な送達が可能になる。

ＡＣ及びＤＣのバッチ双方からの一日のプロゲステロン放出（シース厚さが同じ場合）は、枯渇現象が、各シース厚さにとって重要になるまで、同じである。ＤＣ２００（ＡＣ２００）では早くも七日目に、ＩＶＲに対する枯渇の影響が見られるのに対して、ＤＣ３００（ＡＣ３００）でこれが起こるのは、１２～１３日目である。図７には、ＤＣ２００バッチについてのデータのみが示されているものの、これらのデータは、各ＡＣバッチについて同一である。

エストラジオールの放出に対する、シース厚さの影響
図８Ａ、Ｂ及びＣから明らかなように、シースにプロゲステロンが存在することにより、エストラジオールについて一日の放出が減少する。

この作用は、エストラジオール（０．３９重量％）が、主にコアに溶解しているＡＢ及びＡＣのＩＶＲのように、シースの厚さが例えば２００μｍと薄い場合、それほど顕著ではない（図８Ａ参照）。

ＤＣバッチのように、エストラジオールがコアに結晶形態で（例えば１０重量％）存在する場合、最大放出閾値は、プロゲステロン結晶が負荷されたシース厚さにより規定される（図８Ａ、Ｂ及びＣ参照）。

エストラジオールの放出を妨げる溶解プロゲステロンに加えて（図５参照）、プロゲステロンが結晶形態で存在することによっても、エストラジオールの放出に影響がもたらされる（図８参照）。

図９Ａ及びＢから明らかなように、エストラジオールが結晶形態で存在することにより、すなわち、１０重量％のエストラジオールを有するＤＣバッチによって、ＩＶＲからエストラジオールを０次放出速度で２８日間、持続的に放出することが可能になる。

１４日後のエストラジオール放出がやや増加したのは、２つの物理現象の結果であり得る：プロゲステロンがシースに結晶で存在することによって、拡散長が増大（すなわち、平均放出速度が減少）する傾向があり、シースにおける結晶の枯渇により、シースの穴を通じたより速い拡散が可能になる。この点で、当初はプロゲステロンに占められていた空間には、空の多孔質マトリックス（穴）が残り、当該マトリックスは、空であり得るか、又は水の侵入によって水で満たされ得ると考えられる。これは、リングが浸透されているか、又はＩＶＲの外面近くで結晶が稠密であることを意味する。

よって、当初はプロゲステロンステロイドに占められていた空間には、空の多孔質マトリックスが残り、当該マトリックスは、水の侵入によって水で満たされ得る、かつ／又は空の穴を残すことがあり、これによってエストラジオールの自由通路が、ひいては所望の０次放出特性がもたらされると考えられる。

シース厚さの増加により、コアに埋め込まれたエストラジオールの放出速度が減少する。シースの厚さが２００～４００μｍに増加すると、２４日目のエストラジオールの一日の平均放出が、４０９．１４μｇから２２６．６４μｇに低下する（ＤＣ４００及びＤＣ２００それぞれについて）。

ＥＶＡ２８（ＥＶＡ２８重量％）を用い、実験を行ったところ、ＥＶＡ２８は、速度制御シースのように働いた。同様の結果は、本発明による好ましいその他のＥＶＡでも予測され、これは例えば、酢酸ビニル含有量が２４重量％、３３重量％、又は４０重量％のエチレン－酢酸ビニルポリマーである。

コアに１０重量％のエストラジオールが負荷されている場合には、プロゲステロンの存在により、エストラジオールの放出速度が制限／調節され、２８日の処置期間中に、エストラジオールについて０次放出速度がもたらされる。

よって、実験データに基づいて、シースに負荷されたプロゲステロン結晶は、試験したＶＡ含有量では、速度制御シースの役割を果たすと結論付けることができる。理論に拘束されることはないが、これについてプロゲステロンは、フィラーとして機能し、コアにおけるエストラジオールの放出を制御すると考えられる。シースに存在するプロゲステロンステロイドが減少すると、シースへの水の拡散が容易になり、空の多孔質マトリックス及び／又は空のポケット／穴が残り、かつ／又はシースが崩壊することによって、エストロゲンステロイドについて所望の０次放出特性が保証されると考えられる。このような０次放出は、ＤＣバッチ（コアに１０重量％のエストラジオール、シースに３３．９重量％のプロゲステロン）で得られた（図９Ｂ参照）。

本発明による薬物送達システム（例えば膣内リング）を使用することにより、本発明者らは、２つの活性成分、すなわちエストロゲンステロイド及びプロゲステロンステロイドについて、部材の複雑な組み立てを必要とせずに、また洗練された多層押し出し技術を必要とせずに、独立して最適に放出することが可能なことを見出した。

本発明による薬物送達システムは、設計が単純で安価であるため、私的にも、また医療用施設又は病院施設でも、同様に良好に使用することができる。

上記原理及び設計について修正及び組み合わせをすることは、本発明の範囲内において予め意図されている。

Claims (21)

1. 薬物送達システム（１）であって、当該薬物送達システム（１）は、
   ・第１のポリマー材料（３）及び第１の活性成分（４）を含む、コア（２）であって、第１の活性成分（４）が、第１のポリマー材料（３）に、コア（２）の重量を基準として少なくとも１０重量％の濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、コア（２）と、
   ・第２のポリマー材料（６）及び第２の活性成分（７）を含む、シース（５）であって、第２の活性成分（７）が、第２のポリマー材料（６）に、シース（５）の重量を基準として少なくとも２０重量％の濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、シース（５）と、
   を含み、
   第１の活性成分（４）及び第２の活性成分（７）がステロイドであり、当該ステロイドが避妊薬であり、第１の活性成分（４）及び第２の活性成分（７）が異なる避妊薬であり、
   シースが、薬物送達システム（１）の外層であり、
   薬物送達システムが、インプラント、子宮内器具、又は膣リングの形態のデュアル薬物送達器具である、
   薬物送達システム（１）。
2. 第２の活性成分（７）が、第２のポリマー材料（６）に、少なくとも２５重量％の濃度、又は少なくとも３３．９重量％の濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
3. 第２の活性成分（７）が、第２のポリマー材料（６）に、粒子の形態、又は結晶の形態で分散されている、かつ／又は組み込まれている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
4. 第２の活性成分（７）が、第２のポリマー材料（６）に、シース（５）における当該第２の活性成分の浸透閾値を下回る濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
5. 第２の活性成分（７）が、第２のポリマー材料（６）に、シース（５）の重量を基準として、４０重量％以下の濃度、又は３５重量％以下の濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
6. 第１の活性成分（４）が、コア（２）の重量を基準として少なくとも１５重量％の濃度で、又は少なくとも２０重量％の濃度で、第１のポリマー材料（３）に分散されている、かつ／又は組み込まれている、かつ／又は溶解されている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
7. 少なくとも１つの第１の活性成分（４）が、第１のポリマー材料（３）に、粒子の形態、又は結晶の形態で分散されている、かつ／又は組み込まれている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
8. 第２の活性成分（７）の粒子、及び任意選択的に第１の活性成分（４）の粒子が、レーザー回折により決定して、３μｍ～４０μｍの間、８μｍ～２４μｍの間、又は１０μｍ～２４μｍの間の粒径を有する、請求項３に記載の薬物送達システム（１）。
9. 第１の活性成分（４）が、第１のポリマー材料（３）に、２５℃での当該第１の活性成分の飽和濃度を下回る濃度で溶解されている、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
10. 第１のポリマー材料（３）及び／又は第２のポリマー材料（６）が、少なくとも１つの不活性な熱硬化性又は熱可塑性エラストマーであり、不活性な熱硬化性又は熱可塑性エラストマーが、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、低密度ポリエチレン、ポリウレタン、又はスチレン－ブタジエンコポリマーである、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
11. 第１のポリマー材料（３）がエチレン－酢酸ビニルコポリマーであり、その酢酸ビニル含有量が２６～４０重量％、又はおよそ２８重量％、３３重量％、若しくは４０重量％である、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
12. 第２のポリマー材料（６）がエチレン－酢酸ビニルコポリマーであり、その酢酸ビニル含有量が１２～２８重量％であるか、１４～２４重量％の間であるか、又はおよそ２０重量％である、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
13. 避妊薬が、エストロゲンステロイド及び／又はプロゲステロンステロイドである、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
14. 第１の活性成分（４）が、エストラジオールであり、第２の活性成分（７）が、プロゲステロンである、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
15. シース（５）の厚さが、０．０５ｍｍ～３ｍｍの間、０．０５ｍｍ～２ｍｍの間、０．１ｍｍ～２ｍｍの間、又は０．１ｍｍ～０．６ｍｍの間にある、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
16. コア（２）の断面直径が、２～８ｍｍの間、３ｍｍ～６ｍｍの間、又はおよそ４ｍｍである、請求項１に記載の薬物送達システム（１）。
17. 請求項１に記載の薬物送達システムを製造する方法であって、
    ａ．第１のポリマー材料（３）及び第１の活性成分（４）を含むコア（２）を用意すること、
    ｂ．第２のポリマー材料（６）及び第２の活性成分（７）を含むシース（５）であって、第２の活性成分（７）が、第２のポリマー材料に、シース（５）の重量を基準として少なくとも２０重量％の濃度で分散されている、かつ／又は組み込まれている、シース（５）を用意すること、及び
    ｃ．コア（２）及びシース（５）を共押し出しして繊維にすること
    を含む、方法。
18. 第２のポリマー材料（６）中に１つの第２の活性成分（７）の結晶をもたらすために、用意した薬物送達システムを２０℃以下の温度に冷却する、冷却工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記冷却工程が工程ｃの直後に行われる、請求項１８に記載の方法。
20. 工程ｃで得られた繊維を切断及び／又は成形して、薬物送達器具にする、請求項１７に記載の方法。
21. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬物送達システムを含むキットであって、少なくとも１５日間、少なくとも３０日間、又は少なくとも９０日間の処置期間にわたり、少なくとも１つの第１の活性成分（４）について実質的に０次の放出速度をもたらすための、キット。