JP7797513B2 - がんの処置に有用なピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン誘導体 - Google Patents
がんの処置に有用なピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン誘導体Info
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年9月23日に出願された米国仮特許出願第63/082,324号;および2020年10月16日に出願された米国仮特許出願第63/092,970号の恩典を主張し;これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本出願は、2020年9月23日に出願された米国仮特許出願第63/082,324号;および2020年10月16日に出願された米国仮特許出願第63/092,970号の恩典を主張し;これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
技術分野
本開示により、上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）を阻害する化学物質（例えば、化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）を提供する。このような化学物質は、例えば亢進状態の（例えば、過剰な）EGFRおよび/またはHER2の活性化が病態、疾患または障害の病理および/または症状および/または進行に寄与している対象（例えば、ヒト）における病態、疾患または障害（例えば、がん）を処置するのに有用である。また、本開示により、同化学物質を含む組成物ならびに同化学物質の使用方法および作製方法を提供する。
本開示により、上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）を阻害する化学物質（例えば、化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）を提供する。このような化学物質は、例えば亢進状態の（例えば、過剰な）EGFRおよび/またはHER2の活性化が病態、疾患または障害の病理および/または症状および/または進行に寄与している対象（例えば、ヒト）における病態、疾患または障害（例えば、がん）を処置するのに有用である。また、本開示により、同化学物質を含む組成物ならびに同化学物質の使用方法および作製方法を提供する。
背景
上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）およびヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）は、腫瘍の成長、例えば増殖および分化に関与する細胞プロセスを調節するタンパク質ファミリーの構成員である。何人かの研究者らにより、発生およびがんにおけるEGFRおよびHER2の役割が実証されている（Salomon,et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.（1995）19:183-232（非特許文献1）、Klapper,et al.,Adv.Cancer Res.（2000）77,25-79（非特許文献2）およびHynes and Stern,Biochim.Biophys.Acta（1994）1198:165-184（非特許文献3）に概説）。EGFRの過剰発現は、ヒトのがんの少なくとも70％、例えば非小細胞肺癌（NSCLC）、乳がん、神経膠腫および前立腺がんに起こっている。HER2の過剰発現は、すべての乳がんのおよそ30％に起こっている。また、これは、ヒトの他の、例えば結腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮および前立腺のがんにも関与している。また、HER2の過剰発現は、ヒトのがんの予後不良、例えば転移および早期再発と相関している。
上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）およびヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）は、腫瘍の成長、例えば増殖および分化に関与する細胞プロセスを調節するタンパク質ファミリーの構成員である。何人かの研究者らにより、発生およびがんにおけるEGFRおよびHER2の役割が実証されている（Salomon,et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.（1995）19:183-232（非特許文献1）、Klapper,et al.,Adv.Cancer Res.（2000）77,25-79（非特許文献2）およびHynes and Stern,Biochim.Biophys.Acta（1994）1198:165-184（非特許文献3）に概説）。EGFRの過剰発現は、ヒトのがんの少なくとも70％、例えば非小細胞肺癌（NSCLC）、乳がん、神経膠腫および前立腺がんに起こっている。HER2の過剰発現は、すべての乳がんのおよそ30％に起こっている。また、これは、ヒトの他の、例えば結腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮および前立腺のがんにも関与している。また、HER2の過剰発現は、ヒトのがんの予後不良、例えば転移および早期再発と相関している。
したがって、EGFRおよびHER2は、がん細胞に特異的に結合してチロシンキナーゼ活性およびそのシグナル伝達経路を阻害することができ、したがって診断用薬剤または治療用薬剤としての機能を果たし得る治療薬のデザインおよび開発のための標的として広く認識されている。例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は進行期のEGFR変異型の非小細胞肺がん（NSCLC）患者のための有効な臨床治療薬である。しかしながら、圧倒的多数の患者はEGFR TKIでの成功裡の処置後、疾患の進行が起こる。一般的な耐性メカニズムとしては、後天性の二次突然変異T790M、C797SおよびEGFRエクソン20挿入変異が挙げられる。例えば、NSCLC腫瘍は、現在使用されているEGFR TKIに対して内因的に耐性であるEGFRエクソン20挿入変異を有し得る。
別のタンパク質BUB1（ベンゾイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体（Budding uninhibited by benzimidazole）、BUB1）キナーゼの過剰発現は、多くの場合、がん細胞も含めた細胞および組織の増殖と関連している（Bolanos-Garcia VM and Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010（非特許文献4））。このタンパク質は、有糸分裂チェックポイントを形成するタンパク質の複雑なネットワークの必須部分である。未充足の有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体/サイクロソーム（APC/C）を不活性な状態に維持することである。このチェックポイントが充足状態になるとすぐ、APC/CユビキチンリガーゼがサイクリンBおよびセキュリンをタンパク質分解のために標的化し、染色体ペアの分離および有糸分裂からの退出をもたらす。
不完全な有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と関連している（Weaver BA and Cleveland DW,Cancer Res.67、10103,2007（非特許文献5）;King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008（非特許文献6）参照）。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害は、腫瘍細胞において重度の染色体誤分離およびアポトーシスの誘導をもたらすことが認知されている（Kops GJ et al.,Nature Rev.Cancer 5,773,2005（非特許文献7）;Schmidt M and Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006（非特許文献8）;Schmidt M and Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007（非特許文献9）参照）。したがって、BUB1キナーゼの阻害による有糸分裂チェックポイント阻害は、増殖性障害、例えば充実性腫瘍、例えば癌、肉腫、白血病およびリンパ系の悪性腫瘍または無制御な細胞増殖と関連している他の障害の処置のためのアプローチとなる。
Salomon,et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.（1995）19:183-232
Klapper,et al.,Adv.Cancer Res.（2000）77,25-79
Hynes and Stern,Biochim.Biophys.Acta（1994）1198:165-184
Bolanos-Garcia VM and Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010
Weaver BA and Cleveland DW,Cancer Res.67、10103,2007
King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008
Kops GJ et al.,Nature Rev.Cancer 5,773,2005
Schmidt M and Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006
Schmidt M and Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007
概要
本開示により、上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）を阻害する化学物質（例えば、化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）を提供する。このような化学物質は、例えば亢進状態の（例えば、過剰な）EGFRおよび/またはHER2の活性化が病態、疾患または障害の病理および/または症状および/または進行に寄与している対象（例えば、ヒト）の病態、疾患または障害（例えば、がん）を処置するのに有用である。また、本開示により、同化学物質を含む組成物ならびに同化学物質の使用方法および作製方法を提供する。
本開示により、上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）を阻害する化学物質（例えば、化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）を提供する。このような化学物質は、例えば亢進状態の（例えば、過剰な）EGFRおよび/またはHER2の活性化が病態、疾患または障害の病理および/または症状および/または進行に寄与している対象（例えば、ヒト）の病態、疾患または障害（例えば、がん）を処置するのに有用である。また、本開示により、同化学物質を含む組成物ならびに同化学物質の使用方法および作製方法を提供する。
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、環A、R4、X1、R7およびnは本明細書のどこかに規定したとおりであり得る化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、環A、R4、X1、R7およびnは本明細書のどこかに規定したとおりであり得る化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
H;ハロ;-OH;-NReRf;-Rg;-L6-Rg;-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;NReRf;Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
あるいは可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル、各置換基はNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:
H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
H;ハロ;-OH;-NReRf;-Rg;-L6-Rg;-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;NReRf;Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
あるいは可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル、各置換基はNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:
H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様において、R2a、R2b、R3aおよびR3bが各々、Hであり;R1cがHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X1が-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-RW
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-Rw
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C3～5シクロアルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個のC1～3アルキル基で置換されていてもよいC3～5シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;ならびに1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;C1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-RW
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-Rw
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C3～5シクロアルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個のC1～3アルキル基で置換されていてもよいC3～5シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;ならびに1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;C1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの態様において、R2a、R2b、R3aおよびR3bが各々、Hであり;R1cがHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X1が-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
また、本明細書において、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
本明細書において、その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書において、その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および（b）該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書において、対象におけるEGFR関連の疾患または障害の処置方法であって、EGFR関連の疾患または障害を有すると認定または診断された対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
また、本開示により、対象におけるEGFR関連の疾患または障害の処置方法であって:対象のがんがEGFR関連の疾患または障害であると判定すること;および該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。 さらに、本明細書において、対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
また、本開示により、対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって:対象のがんがEGFR関連のがんであると判定すること;および該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書において、治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法を提供する。
また、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に、ある期間、投与すること;
（b）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を該対象から採取された試料中のがん細胞が有するかどうかを、（a）の後に判定すること;および
（c）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（d）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（a）の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に、ある期間、投与すること;
（b）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を該対象から採取された試料中のがん細胞が有するかどうかを、（a）の後に判定すること;および
（c）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（d）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（a）の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること;および
（b）該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（c）該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること;および
（b）該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（c）該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
また、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有していないと判定すること;および
（b）追加の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有していないと判定すること;および
（b）追加の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
また、本開示により、哺乳動物細胞を有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞のEGFRを阻害するための方法を提供する。
また、本明細書において、その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および（b）該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、HER2関連のがんを有すると認定または診断された対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、対象におけるHER2関連のがんの処置方法を提供する。
また、本開示により:対象のがんがHER2関連のがんであると判定すること;および該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、対象におけるHER2関連のがんの処置方法を提供する。
本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって、治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を対象に、ある期間、投与すること;
（b）工程（a）の第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を該対象から採取された試料中のがん細胞が有するかどうかを、（a）の後に調べること;および
（c）工程（a）の第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（d）工程（a）の第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（a）の第1のHER2阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を対象に、ある期間、投与すること;
（b）工程（a）の第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を該対象から採取された試料中のがん細胞が有するかどうかを、（a）の後に調べること;および
（c）工程（a）の第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（d）工程（a）の第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（a）の第1のHER2阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有するかどうかを調べること;および
（b）該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（c）該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の第1のHER2阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有するかどうかを調べること;および
（b）該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（c）該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の第1のHER2阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
また、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）治療上有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有していないと判定すること;および
（b）追加の用量の第1のHER2阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のHER2阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のHER2阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有していないと判定すること;および
（b）追加の用量の第1のHER2阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
また、本開示により、哺乳動物細胞を有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞のHER2を阻害するための方法を提供する。
また、本明細書において、その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している、およびがんが、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;ならびに（b）該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、EGFR関連およびHER2関連のがんを有すると認定または診断された対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、対象におけるEGFR関連およびHER2関連のがんの処置方法を提供する。
また、本開示により:対象のがんがEGFR関連およびHER2関連のがんであると判定すること;ならびに該対象に治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与することを含む、対象におけるEGFR関連およびHER2関連のがんの処置方法を提供する。
本明細書において、治療上有効な量の式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供されている薬学的組成物を、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常およびHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法を提供する。
また、本開示により、哺乳動物細胞を有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞のEGFRおよびHER2を阻害するための方法を提供する。
上記のものに加えて、本明細書において、BUB（ベンゾイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体、BUB1～3）キナーゼを阻害するための方法を提供する。いくつかの態様において、本明細書において提供する方法は、BUB11を阻害するための方法を含む。例えば、哺乳動物細胞を有効な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞のBUB1を阻害するための方法。
他の態様としては、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載のものが挙げられる。
追加の定義
本明細書に示す開示内容の理解を容易にするために、いくつかの追加の用語を以下に定義する。一般的に、本明細書において使用する専門用語ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学および薬理学の研究手順は、当技術分野において一般的に使用されている周知のものである。特に定義していない限り、本明細書において使用する科学技術用語はすべて、一般的に、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の至る箇所および添付物に記載している特許、特許出願、出願公開公報および他の刊行物の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書に示す開示内容の理解を容易にするために、いくつかの追加の用語を以下に定義する。一般的に、本明細書において使用する専門用語ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学および薬理学の研究手順は、当技術分野において一般的に使用されている周知のものである。特に定義していない限り、本明細書において使用する科学技術用語はすべて、一般的に、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の至る箇所および添付物に記載している特許、特許出願、出願公開公報および他の刊行物の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
用語「許容される」は、製剤、組成物または成分に関して本明細書において使用する場合、処置されている対象の一般健康状態に対して持続性の有害効果を有しないことを意味する。
「API」は活性医薬品成分を示す。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書において使用する場合、処置されている疾患または病態の症状のうちの1つまたは複数がある程度、軽減されるのに充分な化学物質の投与量を示す。その結果としては、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および/または緩和あるいは生物学的系の任意の他の所望の改変が挙げられる。例えば、治療的使用での「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効な」量は、任意の適当な手法、例えば用量漸増試験を用いて決定される。
用語「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば液状または固形の充填剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル封入剤を意味する。一態様において、各成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴うことなく妥当な便益/リスク比に相応したヒトおよび動物の組織または器官との接触における使用に適しているという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams＆Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照のこと。
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の製剤であって、投与される生物体に対して有意な刺激を引き起こさず、該化合物の生物学的活性および特性を消失させないものを示す。特定の場合において、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を酸と、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。いくつかの場合において、薬学的に許容される塩は、酸性基を有する本明細書に記載の化合物を塩基と反応させて塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などを形成することにより、あるいは以前に確定された他の方法によって得られる。薬理学的に許容される塩は、医薬において使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例としては、以下のもの:無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムとのその塩;有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンとのその塩;塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびオルニチンとのその塩;ならびにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であってもよく、以下のもの:鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸:有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸;産生アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸との酸付加塩が具体的に例示される。
用語「薬学的組成物」は、本明細書に記載の化合物と他の化学成分（本明細書において集合的に「賦形剤」と称する）、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤および/または増粘剤との混合物を示す。薬学的組成物により生物体への該化合物の投与が容易になる。化合物を投与する多様な手法が当技術分野において存在しており、限定するわけではないが:経直腸、経口、静脈内、エーロゾル、非経口、経眼、経肺および経表面投与が挙げられる。
用語「対象」は、限定するわけではないが、霊長衣類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスなどの動物を示す。用語「対象」および「患者」は、例えば哺乳動物の対象、例えばヒトに関して本明細書において互換的に使用している。
用語「ハロ」はフルオロ（F）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）またはヨード（I）を示す。
用語「オキソ」は、二重結合を有する二価の酸素原子（すなわち、“＝O”）を示す。本明細書において使用する場合、オキソ基は、炭素原子に結合してカルボニルを形成している。
用語「アルキル」は、表示した数の炭素原子を含む、直鎖であっても分枝鎖であってもよい非環式の飽和炭化水素残基を示す。例えば、C1～10は、この基が1～10（両端を含む）個の炭素原子を有し得ることを示す。アルキル基は非置換または1個もしくは複数個の置換基での置換型のいずれかであり得る。非限定的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。この状況において使用される用語「飽和の」とは、構成炭素原子間には単結合しか存在しないこと、ならびに他の利用可能な原子価は水素および/または本明細書に定義したような他の置換基によって占有されることを意味する。
用語「ハロアルキル」は、1個または複数個の水素原子が、独立して選択されるハロで置き換えられているアルキルを示す。
用語「アルコキシ」は-O-アルキル原子団（例えば、-OCH3）を示す。
用語「アルキレン」は二価のアルキル（例えば、-CH2-）を示す。同様に、「シクロアルキレン」および「ヘテロシクリレン」などの用語は、それぞれ二価のシクロアルキルおよびヘテロシクリルを示す。誤解を避けるため、「シクロアルキレン」および「ヘテロシクリレン」において、2つの原子団は同じ環内炭素原子上に存在してもよく（例えば、ジェミナルな二価原子団、例えば
）異なる環内原子上に存在してもよい（例えば、環内炭素および/または窒素原子（例えば、ビシナルな環内炭素および/または窒素原子））
。
）異なる環内原子上に存在してもよい（例えば、環内炭素および/または窒素原子（例えば、ビシナルな環内炭素および/または窒素原子））
。
用語「アルケニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい非環式の炭化水素鎖を示す。アルケニル部分は、表示した数の炭素原子を含む。例えば、C2～6は、この基が2～6（両端を含む）個の炭素原子を有し得ることを示す。アルケニル基は非置換または1個もしくは複数個の置換基での置換型のいずれかであり得る。アルケニル基はtransであってもcisであってもよい。
用語「アルキニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい非環式の炭化水素鎖を示す。アルキニル部分は、表示した数の炭素原子を含む。例えば、C2～6は、この基が2～6（両端を含む）個の炭素原子を有し得ることを示す。アルキニル基は非置換または1個もしくは複数個の置換基での置換型のいずれかであり得る。
用語「アリール」は、6～20個の炭素の単環式、二環式、三環式または多環式の基であって、系内の少なくとも1つの環が芳香族であり（例えば、6個の炭素の単環式、10個の炭素の二環式、または14個の炭素の三環式の芳香族環系）;各環の0、1、2、3または4個の原子が置換基によって置換されていてもよいものを示す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、例えば3～20個の環内炭素、好ましくは3～16個の環内炭素、より好ましくは3～12個の環内炭素または3～10個の環内炭素または3～6個の環内炭素を有する環状の飽和炭化水素基を示し、ここで、シクロアルキル基は置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルは、複数の縮合型および/または橋状結合型の環を含むものであってもよい。縮合型/橋状結合型のシクロアルキルの非限定的な例としては:ビシクロ［1.1.0］ブタン、ビシクロ［2.1.0］ペンタン、ビシクロ［1.1.1］ペンタン、ビシクロ［3.1.0］ヘキサン、ビシクロ［2.1.1］ヘキサン、ビシクロ［3.2.0］ヘプタン、ビシクロ［4.1.0］ヘプタン、ビシクロ［2.2.1］ヘプタン、ビシクロ［3.1.1］ヘプタン、ビシクロ［4.2.0］オクタン、ビシクロ［3.2.1］オクタン、ビシクロ［2.2.2］オクタンなどが挙げられる。また、シクロアルキルとしては、スピロ環式の環（例えば、2つの環が1個の原子だけで連結されているスピロ環式の二環）も挙げられる。スピロ環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［2.2］ペンタン、スピロ［2.5］オクタン、スピロ［3.5］ノナン、スピロ［3.5］ノナン、スピロ［3.5］ノナン、スピロ［4.4］ノナン、スピロ［2.6］ノナン、スピロ［4.5］デカン、スピロ［3.6］デカン、スピロ［5.5］ウンデカンなどが挙げられる。この状況において使用される用語「飽和の」とは、構成炭素原子間に単結合しか存在しないことを意味する。
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用する場合、3～20個の環内炭素、好ましくは、3～16個の環内炭素、より好ましくは3～12個の環内炭素または3～10個の環内炭素または3～6個の環内炭素を有する環状の部分不飽和炭化水素基を意味し、ここで、シクロアルケニル基は置換されていてもよい。シクロアルケニル基の例としては、限定するわけではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。環状の部分不飽和炭化水素基として、シクロアルケニル基は任意の不飽和度を有し得るが、1つまたは複数の二重結合が環内に存在しており、環系内のいずれの環も芳香族ではなく、シクロアルケニル基は全体として完全飽和ではないものとする。シクロアルケニルは、複数の縮合型および/または橋状結合型および/またはスピロ環式の環を含むものであってもよい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、5～20個の環内原子、あるいはまた5、6、9、10または14個の環内原子を有する単環式、二環式、三環式または多環式の基であって;系内の少なくとも1つの環は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1個または複数個のヘテロ原子を含み、系内の少なくとも1つの環は芳香族である（が、ヘテロ原子を含む環、例えばテトラヒドロイソキノリニル、例えばテトラヒドロキノリニルである必要はない）ものを意味する。ヘテロアリール基は非置換または1個もしくは複数個の置換基での置換型のいずれかであり得る。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド［2,3-d］ピリミジニル、ピロロ［2,3-b］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［2,3-c］ピリジニル、ピラゾロ［3,4-b］ピリジニル、ピラゾロ［3,4-c］ピリジニル、ピラゾロ［4,3-c］ピリジン、ピラゾロ［4,3-b］ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ダイオキシン、ベンゾ［d］［1,3］ジオキソル、2,3-ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］オキサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される。明確にする目的で、ヘテロアリールは、カルボニルに隣接している各環内窒素がターシャリーである（すなわち、3つのすべての原子価が非水素置換基に占有される）芳香族ラクタム、芳香族環状ウレアまたはそのビニル基類縁体、例えば、ピリドン
、ピリミドン
、ピリダジノン
、ピラジノン
、およびイミダゾロン
のうちの1つまたは複数もまた包含し、ここで、カルボニルに隣接している各環内窒素はターシャリーである（すなわち、ここではオキソ基（すなわち、“＝O”）がヘテロアリール環の構成要素の一部である）。
、ピリミドン
、ピリダジノン
、ピラジノン
、およびイミダゾロン
のうちの1つまたは複数もまた包含し、ここで、カルボニルに隣接している各環内窒素はターシャリーである（すなわち、ここではオキソ基（すなわち、“＝O”）がヘテロアリール環の構成要素の一部である）。
用語「ヘテロシクリル」は、3～16個の環内原子を有する単環式、二環式、三環式または多環式の飽和環系（例えば、5～8員の単環式、8～12員の二環式または11～14員の三環式の環系）であって、ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、単環式の場合は1～3個のヘテロ原子、二環式の場合は1～6個のヘテロ原子または三環式もしくは多環式の場合は1～9個のヘテロ原子（例えば、単環式、二環式または三環式の場合、それぞれ炭素原子とN、OまたはSである1～3個、1～6個または1～9個のヘテロ原子）を有するものを示し、ここで、各環の0、1、2または3個の原子が置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルは、複数の縮合環および橋状結合型の環を含むものであってもよい。縮合型/橋状結合型のヘテオロシクリル（heteorocyclyl）の非限定的な例としては:2-アザビシクロ［1.1.0］ブタン、2-アザビシクロ［2.1.0］ペンタン、2-アザビシクロ［1.1.1］ペンタン、3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、5-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン、3-アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール、3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン、7-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、6-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン、7-アザビシクロ［4.2.0］オクタン、2-アザビシクロ［2.2.2］オクタン、3-アザビシクロ［3.2.1］オクタン、2-オキサビシクロ［1.1.0］ブタン、2-オキサビシクロ［2.1.0］ペンタン、2-オキサビシクロ［1.1.1］ペンタン、3-オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン、5-オキサビシクロ［2.1.1］ヘキサン、3-オキサビシクロ［3.2.0］ヘプタン、3-オキサビシクロ［4.1.0］ヘプタン、7-オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン、6-オキサビシクロ［3.1.1］ヘプタン、7-オキサビシクロ［4.2.0］オクタン、2-オキサビシクロ［2.2.2］オクタン、3-オキサビシクロ［3.2.1］オクタンなどが挙げられる。また、ヘテロシクリルは、スピロ環式の環（例えば、2つの環が1個の原子だけで連結されているスピロ環式の二環）も包含する。スピロ環式のヘテロシクリルの非限定的な例としては、2-アザスピロ［2.2］ペンタン、4-アザスピロ［2.5］オクタン、1-アザスピロ［3.5］ノナン、2-アザスピロ［3.5］ノナン、7-アザスピロ［3.5］ノナン、2-アザスピロ［4.4］ノナン、6-アザスピロ［2.6］ノナン、1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン、7-アザスピロ［4.5］デカン2,5-ジアザスピロ［3.6］デカン、3-アザスピロ［5.5］ウンデカン、2-オキサスピロ［2.2］ペンタン、4-オキサスピロ［2.5］オクタン、1-オキサスピロ［3.5］ノナン、2-オキサスピロ［3.5］ノナン、7-オキサスピロ［3.5］ノナン、2-オキサスピロ［4.4］ノナン、6-オキサスピロ［2.6］ノナン、1,7-ジオキサスピロ［4.5］デカン、2,5-ジオキサスピロ［3.6］デカン、1-オキサスピロ［5.5］ウンデカン、3-オキサスピロ［5.5］ウンデカン、3-オキサ-9-アザスピロ［5.5］ウンデカンなどが挙げられる。この状況において使用される用語「飽和の」とは、構成環内原子間には単結合しか存在しないこと、ならびに他の利用可能な原子価は水素および/または本明細書に定義したような他の置換基によって占有されることを意味する。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において使用する場合、3～16個の環内原子を有する部分不飽和環の環系（例えば、5～8員の単環式、8～12員の二環式または11～14員の三環式の環系）であって、ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、単環式の場合は1～3個のヘテロ原子、二環式の場合は1～6個のヘテロ原子または三環式もしくは多環式の場合は1～9個のヘテロ原子（例えば、単環式、二環式または三環式の場合、それぞれ炭素原子とN、OまたはSである1～3個、1～6個または1～9個のヘテロ原子）を有するものを意味し、ここで、各環の0、1、2または3個の原子が置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルが挙げられる。部分不飽和環の基として、ヘテロシクロアルケニル基は任意の不飽和度を有し得るが、1つまたは複数の二重結合が環内に存在しており、環系内のいずれの環も芳香族ではなく、ヘテロシクロアルケニル基は全体として完全飽和ではないものとする。ヘテロシクロアルケニルは、複数の縮合型および/または橋状結合型および/またはスピロ環式の環を含むものであってもよい。
本明細書において使用する場合、芳香族環の例としては:ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チオアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールなどが挙げられる。
本明細書において使用する場合、環が「部分不飽和」であると記載されている場合、これは、前記環が、1つまたは複数の追加の不飽和度（その環自体の属性を示す不飽和度に加えて;例えば、構成環内原子間の1つまたは複数の二重結合または三重結合）を有することを意味するが、該環は芳香族でないものとする。かかる環の例としては:シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。
誤解を避けるため、特に記載のない限り、二環式またはそれより高次の環系（例えば、三環式、多環式の環系）を形成するのに充分な数の環内原子を含む環および環式の基（例えば、本明細書に記載のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルなど）について、かかる環および環式の基は、縮合環を有するもの、例えば、縮合点が（i）隣接している環内原子上に存在しているもの（例えば、［x.x.0］環系、ここで、0は原子の橋架けゼロを表す
）;（ii）単一の環内原子に存在しているもの（スピロ縮合環系）
または（iii）一連の連続環内原子に存在しているもの（全橋架け長さ＞0を有する橋状結合型の環系）
を包含していると理解されたい。
）;（ii）単一の環内原子に存在しているもの（スピロ縮合環系）
または（iii）一連の連続環内原子に存在しているもの（全橋架け長さ＞0を有する橋状結合型の環系）
を包含していると理解されたい。
また、本発明の諸態様の化合物を構成する原子は、かかる原子のすべての同位体形態を包含することを意図する。同位体は、本明細書において使用する場合、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を包含する。一般的な一例として、限定するわけではないが、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
また、本明細書において一般的に、または具体的に開示した化合物は、あらゆる互変異性形態を包含することを意図する。したがって、一例として、部分:
を含む化合物は、部分:
を含む互変異性形態を包含している。同様に、ヒドロキシルで置換されていてもよいと記載されているピリジニルまたはピリミジニル部分はピリドンまたはピリミドン互変異性形態を包含している。
を含む化合物は、部分:
を含む互変異性形態を包含している。同様に、ヒドロキシルで置換されていてもよいと記載されているピリジニルまたはピリミジニル部分はピリドンまたはピリミドン互変異性形態を包含している。
本明細書において提供する化合物には種々の立体化学的形態が包含され得る。また、該化合物には、特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じるジアステレオマーならびに光学異性体、例えばエナンチオマー混合物、例えばラセミ混合物ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーも包含される。特に記載のない限り、開示された化合物が立体化学を指定することなく命名されているか、または構造が図示されており、1つまたは複数のキラル中心を有する場合、該化合物の考えられ得るすべての立体異性体を表していると理解されたい。
[本発明1001]
式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X 1 は:（a）-O-L 1 -R 5 ;および
からなる群より選択され;
L 1 およびL 2 は独立して:結合および1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンからなる群より選択され;
R 5 は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子が、各々独立してN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリール;
・C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R X に結合している環内窒素原子に加えて）が各々、N、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される）;
・1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）;
・-R W
・-R g2 -R W または-R g2 -R Y ;
・-L 5 -R g ;ならびに
・-L 5 -R g2 -R W または-L 5 -R g2 -R Y
からなる群より選択され;
ただし、L 1 が結合である場合、R 5 は、以下:1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）;-L 5 -R g ;-L 5 -R g2 -R W ;および-L 5 -R g2 -R Y 、以外であるものとし;
R 6 は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NR e R f ;
・-R g ;
・-R w
・-L 6 -R g ;
・-R g2 -R W または-R g2 -R Y ;
・-L 6 -R g2 -R W または-L 6 -R g2 -R Y ;および
・各々が1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシまたは-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）
からなる群より選択され;
L 5 およびL 6 は独立して、-O-、-S（O） 0～2 、-NHまたは-N（R d ）-であり;
R W は-L W -Wであり、
ここで、L W はC（＝O）、S（O） 1～2 、OC（＝O） ＊ 、NHC（＝O） ＊ 、NR d C（＝O） ＊ 、NHS（O） 1～2 ＊ またはNR d S（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC 2～6 アルケニル;C 2～6 アルキニル;またはC 3～10 アレニルであり、これらは各々、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
R X はC（＝O）（C 1～6 アルキル）またはS（O） 2 （C 1～6 アルキル）であり、これらは各々、1～6個のR a で置換されていてもよく;
R Y は:-R g および-（L g ） g -R g からなる群より選択され;
R 1c 、R 2a 、R 2b 、R 3a およびR 3b の各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH 2 ;-CN;-R b ;-L b -R b ;各々、1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシまたは-C 1～6 チオアルコキシ;-NR e R f ;-R g ;および-（L g ） g -R g からなる群より選択され;ただし、R 1c は、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとし;あるいは
可変部R 1c 、R 2a 、R 2b 、R 3a およびR 3b のうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R 1c ）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R 1c ）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはR g であり;
R 4 は:HおよびR d からなる群より選択され;
各R 7 は、独立して選択されるR c であり;nは0、1、2または3であり;
R a の各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NR e R f ;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O） 1～2 NR'R”;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
R b の各出現は独立して、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これらは各々、1～6個のR a で置換されていてもよく;
L b の各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O） 1～2 ;C（＝O）NH ＊ ;C（＝O）NR d＊ ;S（O） 1～2 NH ＊ ;またはS（O） 1～2 N（R d ） ＊ であり、ここでアスタリスクはR b との結合点を表し;
R c の各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキル;C 3～5 シクロアルキル;C 2～6 アルケニル;C 2～6 アルキニル;C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-S（O）（＝NH）（C 1～4 アルキル）;-NR e R f ;-OH;-S（O） 1～2 NR'R”;-C 1～4 チオアルコキシ;-NO 2 ;-C（＝O）（C 1～10 アルキル）;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF 5 からなる群より選択され;
R d の各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;-C（O）（C 1～4 アルキル）;-C（O）O（C 1～4 アルキル）;-CONR'R”;-S（O） 1～2 NR'R”;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-OH;およびC 1～4 アルコキシからなる群より選択され;
R e およびR f の各出現は独立して:H;1～3個のC 1～3 アルキル基で置換されていてもよいC 3～5 シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;1～3個の置換基で置換されていてもよいC 1～6 アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C 1～6 アルキル;-C（O）（C 1～4 アルキル）;-C（O）O（C 1～4 アルキル）;-CONR'R”;-S（O） 1～2 NR'R”;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-OH;ならびにC 1～4 アルコキシからなる群より選択され;
R g の各出現は独立して:
・各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリール
からなる群より選択され;
L g の各出現は独立して:-O-、-NH-、-NR d 、-S（O） 0～2 、C（O）、および1～3個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各R g2 は二価のR g 基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC 1～4 アルキルからなる群より選択され;
ただし、R 2a 、R 2b 、R 3a およびR 3b が各々、Hであり;R 1c がHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X 1 が-O-L 1 -R 5 であり;-L 1 がCH 2 である場合:
R 5 は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
X 1 が-O-L 1 -R 5 である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 5 が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 5 が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 5 が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 5 が、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、環内窒素はR d で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 5 が、
各々が1～2個のR cA で置換されていてもよい
からなる群より選択され、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 5 が、6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 5 が、各々が1～3個のR cA で置換されていてもよいピリジル、ピリドニル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004または1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、R cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004または1008～1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、R cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004または1008～1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 5 が、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R 5 が、8個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003または1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003または1012～1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1002または1012～1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 5 が、9個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003または1012のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 5 がイミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはベンゾトリアゾリルであり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003、1012または1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 5 が
であり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003、1012または1016～1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 5 が、1～4個の環内原子がヘテロ原子である二環式10員ヘテロアリールであり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1020]
各R cA は独立して:ハロ;シアノ;-OH;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;および-C（＝O）NR'R”からなる群より選択される、本発明1003～1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R cA の1箇所の出現が、独立して選択されるハロ、例えば-Fまたは-Clである、本発明1003～1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R cA の1箇所の出現がシアノである、本発明1003～1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R cA の1箇所の出現が、1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキルである、本発明1003～1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R cA の1箇所の出現がC 1～6 アルキル、例えばC 1～3 アルキルである、本発明1003～1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R cA の1箇所の出現が、-OHまたは-NR e R f で置換されているC 1～6 アルキル、例えば-OHまたはNH 2 で置換されているC 1～3 アルキルである、本発明1003～1023のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R cA の1箇所の出現が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシである、例えばR cA の1箇所の出現がC 1～4 アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシである、本発明1003～1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R cA の1箇所の出現が-C（＝O）NR'R”、例えばC（＝O）NH 2 である、本発明1003～1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R 5 が
であり、ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R X に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1029]
R 5 が
であり、これは1～2個のR c で置換されていてもよく、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001～1002または1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
x1＝0およびx2＝0である、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
x1＝0およびx2＝1である、本発明1029の化合物。
[本発明1032]
x1＝0およびx2＝2である、本発明1029の化合物。
[本発明1033]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002または1028～1029のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R X がC（＝O）（C 1～4 アルキル）またはS（O） 2 （C 1～4 アルキル）である、本発明1028～1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R X がC（＝O）（C 1～4 アルキル）、例えばC（＝O）MeまたはC（＝O）Etである、本発明1028～1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R X がS（O） 2 （C 1～4 アルキル）、例えばS（O） 2 Meである、本発明1028～1034のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 5 が-R g2 -R W である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1038]
R 5 が-R g2 -R W であり;-R g2 -R W に存在している-R g2 が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
-R 5 が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1037～1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
-R 5 が、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001～1002または1037～1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
x1＝0およびx2＝0である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
x1＝0およびx2＝1;またはx1＝0およびx2＝2である、本発明1040の化合物。
[本発明1043]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002または1037～1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R 5 がR W である、本発明1001または1002のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）NHC（＝O） ＊ またはNHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1037～1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1037～1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Wが、C 2～4 アルケニルまたはC 2～4 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1037～1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1037～1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
-L W -Wが-C（＝O）CH＝CH 2 、-C（＝O）CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1037～1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 5 が-R g2 -R Y である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1051]
R 5 が-R g2 -R Y であり、ここで、-R g2 -R Y に存在している-R g2 は、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
-R 5 が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R Y に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1050～1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
-R 5 が、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001～1002または1050～1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
x1＝0およびx2＝0である、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
x1＝0およびx2＝1である、本発明1053の化合物。
[本発明1056]
x1＝0およびx2＝2である、本発明1053の化合物。
[本発明1057]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002または1050～1053のいずれかの化合物。
[本発明1058]
R 5 が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のR c で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1050のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R 5 が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～2個のR c で置換されていてもよい、本発明1001～1002、1050または1058のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002、1050または1058～1059のいずれかの化合物。
[本発明1061]
-R Y が-R g である、本発明1050～1060のいずれかの化合物。
[本発明1062]
-R Y が:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリール
からなる群より選択される、本発明1050～1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
-R Y が、1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリールである、本発明1050～1062のいずれかの化合物。
[本発明1064]
-R Y が、1～3個のR c で置換されていてもよいフェニルである、本発明1050～1063のいずれかの化合物。
[本発明1065]
-R Y が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1050～1062のいずれかの化合物。
[本発明1066]
-R Y が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1050～1062または1065のいずれかの化合物。
[本発明1067]
-R Y が、ピリジルおよびピラゾリルからなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR c で置換されていてもよい、本発明1050～1062または1065～1066のいずれかの化合物。
[本発明1068]
R 5 が、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよいC 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであり、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1069]
R 5 が、1～4個の置換基で置換されているC 3～10 シクロアルキルであり、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1068のいずれかの化合物。
[本発明1070]
R 5 が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているC 3～6 シクロアルキルであり;R 5 は1～2個の置換基でさらに置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1068～1069のいずれかの化合物。
[本発明1071]
R 5 が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているシクロプロピル、
である、本発明1001～1002または1068～1070のいずれかの化合物。
[本発明1072]
R 5 が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1073]
R 5 が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1001～1002または1072のいずれかの化合物。
[本発明1074]
R 5 が-S（O） 2 （C 1～6 アルキル）、例えば-S（O） 2 （C 1～3 アルキル）である、本発明1001～1002または1072～1073のいずれかの化合物。
[本発明1075]
R 5 が、-L 5 -R g 、-L 5 -R g2 -R Y および-L 5 -R g2 -R W から選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1076]
R 5 が-L 5 -R g である、本発明1001～1002または1075のいずれかの化合物。
[本発明1077]
R 5 が-O-R g である、本発明1001～1002または1075～1076のいずれかの化合物。
[本発明1078]
R 5 が-O-R g であり;-O-R g に存在しているR g がC 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであり、各々は1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1075～1077のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R 5 が-O-（C 3～6 シクロアルキル）であり、該C 3～6 シクロアルキルは1～3個のR c で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1075～1078のいずれかの化合物。
[本発明1080]
R 5 が
である、本発明1001～1002または1075～1079のいずれかの化合物。
[本発明1081]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンである、本発明1001～1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンである、本発明1001～1081のいずれかの化合物。
[本発明1083]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～4 アルキレンである、本発明1001～1082のいずれかの化合物。
[本発明1084]
L 1 がC 1～4 アルキレンである、本発明1001～1083のいずれかの化合物。
[本発明1085]
L 1 が-CH 2 -または-CH 2 CH 2 -である、本発明1001～1084のいずれかの化合物。
[本発明1086]
L 1 が
であり、ここでアスタリスクはR W との結合点を表す、本発明1001～1084のいずれかの化合物。
[本発明1087]
L 1 が結合である、本発明1001～1080のいずれかの化合物。
[本発明1088]
X 1 が
である、本発明1001の化合物。
[本発明1089]
R 6 がR g である、本発明1001または1088の化合物。
[本発明1090]
R 6 が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001または1088～1089のいずれかの化合物。
[本発明1091]
R 6 が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、例えば:R 6 は、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001または1088～1090のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R 6 がピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、これらは各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はR d で置換されていてもよく、例えばR 6 は
である、本発明1001または1088～1091のいずれかの化合物。
[本発明1093]
R 6 が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく;例えば:R 6 は、5～6個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく、例えば:R 6 は
である、本発明1001または1088～1089のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R 6 が-R g2 -R W または-R g2 -R Y である、本発明1001または1088の化合物。
[本発明1095]
R 6 が-R g2 -R W である、本発明1001、1088または1094のいずれかの化合物。
[本発明1096]
-R 6 が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択され;任意で、-R 6 は、単環式ヘテロシクリレン環であって、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、R W に結合している窒素原子を有する、単環式ヘテロシクリレン環
であり;任意で、-R 6 は、二環式ヘテロシクリレン環であって、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、R W に結合している窒素原子を有する、二環式ヘテロシクリレン環
である、本発明1001、1088または1094～1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
-R 6 が、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001、1088または1094～1096のいずれかの化合物。
[本発明1098]
x1＝0およびx2＝0;またはx1＝0およびx2＝1;またはx1＝0およびx2＝2である、本発明1097の化合物。
[本発明1099]
R 6 が:
からなる群より選択される、本発明1001、1088または1094～1098のいずれかの化合物。
[本発明1100]
R 6 が、R W で置換されているC 3 ～C 6 シクロアルキル（例えば、シクロブチル）;またはR W で置換されているオキセタニル;またはR W で置換されているテトラヒドロフリルである、本発明1001、1088、1094～1095のいずれかの化合物。
[本発明1101]
R 6 が-R W である、本発明1001または1088のいずれかの化合物。
[本発明1102]
-R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）NHC（＝O） ＊ 、NR d C（＝O） ＊ （例えば、NMeC（＝O） ＊ ）またはNHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1094～1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 であり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1094～1102のいずれかの化合物。
[本発明1104]
Wが、C 2～4 アルケニル（例えば、CH＝CH 2 ）またはC 2～4 アルキニルアルキニル
であり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1094～1103のいずれかの化合物。
[本発明1105]
-L W -Wが
である、本発明1094～1104のいずれかの化合物。
[本発明1106]
R 6 が、各々が1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシまたは-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1001または1088の化合物。
[本発明1107]
R 6 が-C 1～6 アルコキシ、例えば-C 1～3 アルコキシ、例えばメトキシである、本発明1001、1088または1106のいずれかの化合物。
[本発明1108]
L 2 が結合である、本発明1001または1088～1107のいずれかの化合物。
[本発明1109]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1001または1088～1107のいずれかの化合物。
[本発明1110]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1001、1088～1107または1109のいずれかの化合物。
[本発明1111]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよい分枝C 3～6 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1001、1088～1107または1109～1110のいずれかの化合物。
[本発明1112]
L 2 が
である、本発明1001、1088～1107または1109～1111のいずれかの化合物。
[本発明1113]
nが0である、本発明1001～1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
nが1または2である、本発明1001～1112のいずれかの化合物。
[本発明1115]
nが1である、本発明1001～1112または1114のいずれかの化合物。
[本発明1116]
部分が
である、本発明1001～1112または1114～1115のいずれかの化合物。
[本発明1117]
R 7 の1箇所の出現がNR e R f 、例えば:NH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、本発明1001～1112または1114～1116のいずれかの化合物。
[本発明1118]
R 7 の1箇所の出現がNH 2 またはNH（C 1～3 アルキル）である、例えばR 7 の1箇所の出現がNH 2 である、本発明1001～1112または1114～1117のいずれかの化合物。
[本発明1119]
部分が
であり;R 7 がNR e R f である、本発明1001～1112のいずれかの化合物。
[本発明1120]
R 7 がNH 2 またはNH（C 1～3 アルキル）である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1119の化合物。
[本発明1121]
R 1c がHである、本発明1001～1120のいずれかの化合物。
[本発明1122]
R 2a およびR 2b がHである、本発明1001～1121のいずれかの化合物。
[本発明1123]
R 2a とR 2b のうちの1～2個が、H以外の置換基である、本発明1001～1121のいずれかの化合物。
[本発明1124]
R 2a とR 2b のうちの一方が、1～3個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキル、例えばC 1～3 アルキルであり;R 2a とR 2b のうちの他方がHである、本発明1123の化合物。
[本発明1125]
R 3a およびR 3b がHである、本発明1001～1124のいずれかの化合物。
[本発明1126]
R 3a とR 3b のうちの1～2個が、H以外の置換基である、本発明1001～1124のいずれかの化合物。
[本発明1127]
R 3a とR 3b のうちの一方が、1～3個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキル、例えば1～3個の-Fで置換されていてもよいC 1～3 アルキルであり;R 2a とR 2b のうちの他方がHである、本発明1126の化合物。
[本発明1128]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択される;ならびに
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
本発明1001～1124のいずれかの化合物。
[本発明1129]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子4～8個の飽和縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択される;ならびに
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
本発明1001～1124または1128のいずれかの化合物。
[本発明1130]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
を形成しており、これは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
R Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;
ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1001～1124または1128～1129のいずれかの化合物。
[本発明1131]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、
を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、本発明1001～1124または1128～1130のいずれかの化合物。
[本発明1132]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、本発明1001～1124または1128～1130のいずれかの化合物。
[本発明1133]
R Q がHである、本発明1130～1132のいずれかの化合物。
[本発明1134]
R Q がR d である、本発明1130～1132のいずれかの化合物。
[本発明1135]
R Q が、1～3個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキルである、本発明1130～1132または1134のいずれかの化合物。
[本発明1136]
R Q がC（＝O）-WまたはS（O） 2 Wである、本発明1130～1132のいずれかの化合物。
[本発明1137]
WがC 2～4 アルケニルである、本発明1130～1132または1136のいずれかの化合物。
[本発明1138]
R Q がC（＝O）-CH 2 ＝CH 2 である、本発明1130～1132または1136～1137のいずれかの化合物。
[本発明1139]
環Aが
であり、ここで各R cB は、独立して選択されるR c であり;mは0、1、2、3または4である、本発明1001～1138のいずれかの化合物。
[本発明1140]
mが1、2または3である、本発明1139の化合物。
[本発明1141]
mが1または2、例えば2である、本発明1139または1140の化合物。
[本発明1142]
環Aが
であり、ここで各R cB は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1141のいずれかの化合物。
[本発明1143]
各R cB が独立して:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;C 1～3 アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC 1～3 アルキルからなる群より選択される、本発明1139～1142のいずれかの化合物。
[本発明1144]
環Aが
であり、ここでR cB1 はR c であり;R cB2 はHまたはR c である、本発明1001～1143のいずれかの化合物。
[本発明1145]
R cB1 がハロ、例えば-Fまたは-Cl、例えば-Fである、本発明1144の化合物。
[本発明1146]
R cB2 がC 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシ、例えばC 1～4 アルコキシ、例えばメトキシである、本発明1144または1145の化合物。
[本発明1147]
環Aが
である、本発明1001～1146のいずれかの化合物。
[本発明1148]
環Aが、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく、例えば:
環Aは、9～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく、例えば:
環Aは:
からなる群より選択され、これらは各々、R c でさらに置換されていてもよい、本発明1001～1138のいずれかの化合物。
[本発明1149]
式（I）の化合物が、式（I-a）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D1は:
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR cA で置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール;ならびに
・-R g2 -R Y であって、ここで、-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5～6個の環内原子を含み、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子である単環式ヘテロアリーレンであり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンが1～3個のR cA で置換されていてもよい、-R g2 -R Y
からなる群より選択され、
各R cA は、独立して選択されるR c であり;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1150]
環D1が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149の化合物。
[本発明1151]
環D1が、
各々が1～2個のR cA で置換されていてもよい
からなる群より選択される、本発明1149または1150の化合物。
[本発明1152]
環D1が、6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149の化合物。
[本発明1153]
環D1が:
からなる群より選択され、これらは各々、R cA でさらに置換されていてもよい、本発明1149または1152の化合物。
[本発明1154]
環D1が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149の化合物。
[本発明1155]
環D1が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～2個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149または1154の化合物。
[本発明1156]
R Y が:
・1～3個のR c で置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される、本発明1149～1155のいずれかの化合物。
[本発明1157]
nが0である、本発明1149～1156のいずれかの化合物。
[本発明1158]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1149～1156のいずれかの化合物。
[本発明1159]
が
である、本発明1149～1156または1158のいずれかの化合物。
[本発明1160]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1149～1156または1158～1159のいずれかの化合物。
[本発明1161]
式（I）の化合物が、式（I-b）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D2は、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c であり;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1162]
環D2が、8個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161の化合物。
[本発明1163]
環D2が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1162の化合物。
[本発明1164]
環D2が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1162の化合物。
[本発明1165]
環D2が、9個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161の化合物。
[本発明1166]
環D2がイミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはベンゾトリアゾリルであり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1165の化合物。
[本発明1167]
環D2が
であり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1165～1166のいずれかの化合物。
[本発明1168]
nが0である、本発明1161～1167のいずれかの化合物。
[本発明1169]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1161～1167のいずれかの化合物。
[本発明1170]
が
である、本発明1161～1167または1169のいずれかの化合物。
[本発明1171]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1161～1167または1169～1170のいずれかの化合物。
[本発明1172]
各R cA が独立して:ハロ;シアノ;-OH;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;および-C（＝O）NR'R”からなる群より選択される、本発明1149～1171のいずれかの化合物。
[本発明1173]
式（I）の化合物が、式（I-c）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R Z に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択され;
R Z はR X またはR Y であり;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1174]
R Z がR X である、本発明1173の化合物。
[本発明1175]
R Z がC（＝O）（C 1～4 アルキル）である、本発明1173または1174の化合物。
[本発明1176]
R Z がS（O） 2 （C 1～4 アルキル）である、本発明1173または1174の化合物。
[本発明1177]
R Z がR Y である、本発明1173の化合物。
[本発明1178]
R Z がR g である、本発明1173または1177の化合物。
[本発明1179]
R Z が:
・1～3個のR c で置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される、本発明1173または1177～1178のいずれかの化合物。
[本発明1180]
nが0である、本発明1173～1179のいずれかの化合物。
[本発明1181]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1173～1179のいずれかの化合物。
[本発明1182]
が
である、本発明1173～1179または1181のいずれかの化合物。
[本発明1183]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1173～1179または1181～1182のいずれかの化合物。
[本発明1184]
式（I）の化合物が、式（I-d）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択され;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1185]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）である、本発明1184の化合物。
[本発明1186]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1184または1185の化合物。
[本発明1187]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1184～1186のいずれかの化合物。
[本発明1188]
nが0である、本発明1184～1187のいずれかの化合物。
[本発明1189]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1184～1187のいずれかの化合物。
[本発明1190]
が
である、本発明1184～1187または1189のいずれかの化合物。
[本発明1191]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1184～1187または1189～1190のいずれかの化合物。
[本発明1192]
環Dが
であり、これは1～2個のR c で置換されていてもよく、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1173～1191のいずれかの化合物。
[本発明1193]
x1が0である、本発明1192の化合物。
[本発明1194]
環Dが:
からなる群より選択される、本発明1173～1193のいずれかの化合物。
[本発明1195]
式（I）の化合物が、式（I-e）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R 5A は-L 5 -R g 、または1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）であり;
L 1 は、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1196]
R 5A が-L 5 -R g である、本発明1195の化合物。
[本発明1197]
R 5A が-O-R g である、本発明1195または1196の化合物。
[本発明1198]
R 5A が-O-R g であり;-O-R g に存在しているR g がC 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであり、各々は1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1195～1197のいずれかの化合物。
[本発明1199]
R 5A が-O-（C 3～6 シクロアルキル）であり、該C 3～6 シクロアルキルは1～3個のR c で置換されていてもよい、例えばR 5 は
である、本発明1195～1198のいずれかの化合物。
[本発明1200]
R 5A が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1195の化合物。
[本発明1201]
R 5A が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1195または1200の化合物。
[本発明1202]
R 5A が-S（O） 2 （C 1～3 アルキル）、例えば-S（O） 2 Meである、本発明1195または1200～1201のいずれかの化合物。
[本発明1203]
nが0である、本発明1195～1202のいずれかの化合物。
[本発明1204]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1195～1202のいずれかの化合物。
[本発明1205]
が
である、本発明1195～1202または1204のいずれかの化合物。
[本発明1206]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1195～1202または1204～1205のいずれかの化合物。
[本発明1207]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、本発明1149～1206のいずれかの化合物。
[本発明1208]
L 1 がC 1～3 アルキレンである、本発明1149～1207のいずれかの化合物。
[本発明1209]
L 1 が-CH 2 -である、本発明1149～1208のいずれかの化合物。
[本発明1210]
L 1 が-CH 2 CH 2 -である、本発明1149～1208のいずれかの化合物。
[本発明1211]
L 1 が結合である、本発明1149～1194のいずれかの化合物。
[本発明1212]
式（I）の化合物が、式（I-f）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D3は、1～4個の置換基で置換されているC 3～10 シクロアルキルであり、各置換基は独立して:オキソおよびR c からなる群より選択される、
本発明1001の化合物。
[本発明1213]
環D3が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているC 3～6 シクロアルキルであり;R 5 は1～2個の置換基でさらに置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1212の化合物。
[本発明1214]
R 5 が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているシクロプロピル、
である、本発明1212または1213の化合物。
[本発明1215]
nが0である、本発明1212～1214のいずれかの化合物。
[本発明1216]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1212～1214のいずれかの化合物。
[本発明1217]
が
である、本発明1212～1214または1216のいずれかの化合物。
[本発明1218]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1212～1214または1216～1217のいずれかの化合物。
[本発明1219]
式（I）の化合物が、式（I-g）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L 2 は、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり;
R 6A は、1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシ;NR e R f ;H;ハロ;および-OHからなる群より選択される、
本発明1001の化合物。
[本発明1220]
R 6A が、1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシである、本発明1219の化合物。
[本発明1221]
R 6A が-C 1～3 アルコキシである、本発明1219または1220の化合物。
[本発明1222]
R 6A がNR e R f である、本発明1219の化合物。
[本発明1223]
R 6A がH、ハロまたは-OHである、本発明1219の化合物。
[本発明1224]
L 2 が分枝C 3～6 アルキレンである、本発明1219～1223のいずれかの化合物。
[本発明1225]
L 2 が
である、本発明1219～1224のいずれかの化合物。
[本発明1226]
L 2 がC 1～3 アルキレン、例えば-CH 2 -である、本発明1219～1223のいずれかの化合物。
[本発明1227]
nが0である、本発明1219～1226のいずれかの化合物。
[本発明1228]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1219～1226のいずれかの化合物。
[本発明1229]
が
である、本発明1219～1226または1228のいずれかの化合物。
[本発明1230]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1219～1226または1228～1229のいずれかの化合物。
[本発明1231]
式（I）の化合物が、式（I-h）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D4はR g である、
本発明1001の化合物。
[本発明1232]
環D4が:
・各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニル;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される、本発明1231の化合物。
[本発明1233]
環D4が、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1231または1232の化合物。
[本発明1234]
環D4が、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセンタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、これらは各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はR d で置換されていてもよい、例えば環D4は:
である、本発明1231～1233のいずれかの化合物。
[本発明1235]
環D4が、5～6個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、例えば:R 6 は
である、本発明1231の化合物。
[本発明1236]
nが0である、本発明1231～1235のいずれかの化合物。
[本発明1237]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1231～1235のいずれかの化合物。
[本発明1238]
が
である、本発明1231～1235または1237のいずれかの化合物。
[本発明1239]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1231～1235または1237～1238のいずれかの化合物。
[本発明1240]
式（I）の化合物が、式（I-i）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、
本発明1001の化合物。
[本発明1241]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）である、本発明1240の化合物。
[本発明1242]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1240または1241の化合物。
[本発明1243]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1240～1242のいずれかの化合物。
[本発明1244]
環Dが、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1240～1243のいずれかの化合物。
[本発明1245]
x1が0である、本発明1244の化合物。
[本発明1246]
環Dが:
からなる群より選択される、本発明1240～1245のいずれかの化合物。
[本発明1247]
nが0である、本発明1240～1246のいずれかの化合物。
[本発明1248]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1240～1246のいずれかの化合物。
[本発明1249]
が
である、本発明1240～1246または1248のいずれかの化合物。
[本発明1250]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1240～1246または1248のいずれかの化合物。
[本発明1251]
式（I）の化合物が、式（I-j）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L 2 は、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり;R 6B は-R W である、
本発明1001の化合物。
[本発明1252]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）、NHC（＝O） ＊ またはNHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1251の化合物。
[本発明1253]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1251または1252のいずれかの化合物。
[本発明1254]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
であり得る、本発明1251～1253のいずれかの化合物。
[本発明1255]
-L W -Wが-C（＝O）CH＝CH 2 、-NHSO 2 CH＝CH 2 、-C（＝O）CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1251～1254のいずれかの化合物。
[本発明1256]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）またはアルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1251～1255のいずれかの化合物。
[本発明1257]
L 2 が
である、本発明1251～1256のいずれかの化合物。
[本発明1258]
nが0である、本発明1251～1257のいずれかの化合物。
[本発明1259]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1251～1257のいずれかの化合物。
[本発明1260]
が
である、本発明1251～1258のいずれかの化合物。
[本発明1261]
式（I）の化合物が、式（I-k）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D5はR g2 である、
本発明1001の化合物。
[本発明1262]
環D5が:
・各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C 3～10 シクロアルキレンまたはC 3～10 シクロアルケニレン;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン
からなる群より選択される、本発明1261の化合物。
[本発明1263]
環D5が、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1261または1262の化合物。
[本発明1264]
環D5がC 3 ～C 6 シクロアルキレン（例えば、シクロブチレン）、オキセタニレンまたはテトラヒドロフリレンである、本発明1261または1262の化合物。
[本発明1265]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）またはNHC（＝O） ＊ 、NR d C（＝O） ＊ 、NHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1261～1264のいずれかの化合物。
[本発明1266]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1261～1265のいずれかの化合物。
[本発明1267]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1261～1266のいずれかの化合物。
[本発明1268]
-L W -Wが-C（＝O）CH＝CH 2 、-C（＝O）CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1261～1267のいずれかの化合物。
[本発明1269]
nが0である、本発明1184～1187のいずれかの化合物。
[本発明1270]
が
である、本発明1184～1187または1189のいずれかの化合物。
[本発明1271]
R 1c がHである、本発明1149～1270のいずれかの化合物。
[本発明1272]
R 2a およびR 2b がHである、本発明1149～1271のいずれかの化合物。
[本発明1273]
R 3a およびR 3b がHである、本発明1149～1272のいずれかの化合物。
[本発明1274]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子4～8個の飽和縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択され;
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
本発明1149～1272のいずれかの化合物。
[本発明1275]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい:
を形成しており、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
R Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;
ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1149～1272または1274のいずれかの化合物。
[本発明1276]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、
を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1149～1272または1274～1275のいずれかの化合物。
[本発明1277]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1149～1272または1274～1275のいずれかの化合物。
[本発明1278]
R Q がHである、本発明1275～1277のいずれかの化合物。
[本発明1279]
R Q が、1～3個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキルである、本発明1275～1277のいずれかの化合物。
[本発明1280]
R Q がC（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり、任意でWはC 2～4 アルケニルである、本発明1275～1277のいずれかの化合物。
[本発明1281]
R Q がC（＝O）-CH 2 ＝CH 2 である、本発明1275～1277または1280のいずれかの化合物。
[本発明1282]
環Aが
であり、ここで各R cB は、独立して選択されるR c であり;mは1、2または3である、本発明1149～1281のいずれかの化合物。
[本発明1283]
mが1または2、例えば2である、本発明1282の化合物。
[本発明1284]
環Aが
であり、ここで各R cB は独立して:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;C 1～3 アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC 1～3 アルキルからなる群より選択される、本発明1149～1283のいずれかの化合物。
[本発明1285]
環Aが
であり、ここでR cB1 はR c であり;R cB2 はHまたはR c である、本発明1149～1284のいずれかの化合物。
[本発明1286]
R cB1 がハロ、例えば-Fまたは-Cl、例えば-Fである、本発明1285の化合物。
[本発明1287]
R cB2 がC 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシ、例えばC 1～4 アルコキシ、例えばメトキシである、本発明1285または1286の化合物。
[本発明1288]
環Aが
である、本発明1149～1287のいずれかの化合物。
[本発明1289]
環Aが、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1149～1281のいずれかの化合物。
[本発明1290]
環Aが、9～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1149～1281または1289のいずれかの化合物。
[本発明1291]
環Aが:
からなる群より選択され、これらは各々、R c でさらに置換されていてもよい、本発明1149～1281または1289～1290のいずれかの化合物。
[本発明1292]
R 4 がHである、本発明1001～1291のいずれかの化合物。
[本発明1293]
表C1の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1294]
本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1295]
その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1296]
その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1297]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1298]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって:
（a）対象におけるがんがEGFR関連のがんであると判定すること;および
（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
[本発明1299]
治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法。
[本発明1300]
対象におけるがんがEGFR関連のがんであると判定する工程が、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを該対象由来の試料において行なうことを含む、本発明1296および1298のいずれかの方法。
[本発明1301]
対象由来の試料を採取することをさらに含む、本発明1300の方法。
[本発明1302]
試料が生検試料である、本発明1301の方法。
[本発明1303]
アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイおよび蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1300～1302のいずれかの方法。
[本発明1304]
FISHがブレイクアパートFISH解析である、本発明1303の方法。
[本発明1305]
シーケンシングがパイロシークエンシングまたは次世代シーケンシングである、本発明1303の方法。
[本発明1306]
EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、EGFR遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1296、1299および1300のいずれかの方法。
[本発明1307]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表1aおよび表1bに例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらす、本発明1306の方法。
[本発明1308]
前記1つまたは複数の点変異が、表1aおよび表1bの変異（例えば、L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、エクソン19欠失および/またはエクソン20挿入）から選択される、本発明1307の方法。
[本発明1309]
前記1つまたは複数の点変異が、EGFR阻害剤耐性変異（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）である、本発明1307の方法。
[本発明1310]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、ヒトEGFR遺伝子のエクソン19欠失を含む、本発明1307の方法。
[本発明1311]
前記1つまたは複数の変異が、ヒトEGFR遺伝子のEGFRエクソン20挿入である、本発明1307の方法。
[本発明1312]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXから選択される、本発明1311の方法。
[本発明1313]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSPから選択される、本発明1311または1312の方法。
[本発明1314]
EGFR関連のがんが:口腔がん、口腔咽頭がん、鼻咽腔がん、呼吸器のがん、尿生殖器のがん、消化器がん、中枢神経系または末梢神経系の組織のがん、内分泌系または神経内分泌系のがん、造血器がん、神経膠腫、肉腫、癌、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳のがん、口腔咽頭がん、鼻咽腔がん、腎がん、胆管がん、褐色細胞腫リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、骨原性肉腫腫瘍、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管のがん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がんおよび皮膚がんからなる群より選択される、本発明1297、1298および1300～1313のいずれかの方法。
[本発明1315]
EGFR関連のがんが:肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、グリア芽腫または乳がんからなる群より選択される、本発明1297、1298および1300～1314のいずれかの方法。
[本発明1316]
肺がんが非小細胞肺がんである、本発明1314または1315の方法。
[本発明1317]
がんがHER2関連のがんである、本発明1295～1316のいずれかの方法。
[本発明1318]
HER2関連のがんが、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している、本発明1317の方法。
[本発明1319]
対象におけるがんがHER2関連のがんであると判定することが、HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを該対象由来の試料において行なうことを含む、本発明1317および1318のいずれかの方法。
[本発明1320]
対象由来の試料を採取することをさらに含む、本発明1319の方法。
[本発明1321]
試料が生検試料である、本発明1320の方法。
[本発明1322]
アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイおよび蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1319～1321のいずれかの方法。
[本発明1323]
シーケンシングがパイロシークエンシングまたは次世代シーケンシングである、本発明1322の方法。
[本発明1324]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、HER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1318～1323のいずれかの方法。
[本発明1325]
HER2遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表3に例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらす、本発明1324の方法。
[本発明1326]
前記1つまたは複数の点変異が、表3の変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）から選択される、本発明1325の方法。
[本発明1327]
がんが:非小細胞肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんからなる群より選択される、本発明1295～1326のいずれかの方法。
[本発明1328]
追加の療法または治療用薬剤を対象に施すことをさらに含む、本発明1295～1327のいずれかの方法。
[本発明1329]
前記追加の療法または治療用薬剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法および血管新生標的療法から選択される、本発明1328の方法。
[本発明1330]
前記追加の治療用薬剤が、1種または複数種のキナーゼ標的治療薬から選択される、本発明1329の方法。
[本発明1331]
前記追加の治療用薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1330の方法。
[本発明1332]
前記追加の治療用薬剤が第2のEGFR阻害剤である、本発明1331の方法。
[本発明1333]
前記追加の治療用薬剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002およびその組合せから選択される、本発明1328の方法。
[本発明1334]
前記追加の治療用薬剤が、本発明1001～1293のいずれかの第2の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物である、本発明1328の方法。
[本発明1335]
前記追加の治療用薬剤がHER2阻害剤である、本発明1328または1329の方法。
[本発明1336]
HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ラパチニブ、KU004、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、ツカチニブ、エルロチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、CP-724714、CUDC-101、サピチニブ（AZD8931）、タネスピマイシン（17-AAG）、IPI-504、PF299、ペリチニブ、S-22261 1およびAEE-788から選択される、本発明1335の方法。
[本発明1337]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として同時に投与される、本発明1328～1336のいずれかの方法。
[本発明1338]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として任意の順序で逐次投与される、本発明1328～1336のいずれかの方法。
[本発明1339]
がんを有する対象の処置方法であって:
（a）1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に、ある期間、投与すること;
（b）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を該対象から採取された試料中のがん細胞が有するかどうかを、（a）の後に判定すること;および
（c）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（d）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（a）の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法。
[本発明1340]
工程（c）の抗がん剤が、第2のEGFR阻害剤、免疫療法、HER2阻害剤またはその組合せである、本発明1339の方法。
[本発明1341]
工程（c）の抗がん剤が、工程（a）で投与された第1のEGFR阻害剤である、本発明1339の方法。
[本発明1342]
対象に追加の用量の工程（a）のEGFRの第1の阻害剤が投与され、方法が、（e）該対象に別の抗がん剤を投与することをさらに含む、本発明1339の方法。
[本発明1343]
工程（e）の抗がん剤が、第2のEGFR阻害剤、免疫療法またはその組合せである、本発明1342の方法。
[本発明1344]
工程（e）の抗がん剤が、本発明1001～1313のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1342の方法。
[本発明1345]
EGFR阻害剤耐性変異が、718位、747位、761位、790位、797位または854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）である、本発明1339～1344のいずれかの方法。
[本発明1346]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するEGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の本発明1001～1313のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1347]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって:
（a）対象におけるがんが1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
[本発明1348]
がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること;および
（b）該対象に以前に投与された該第1のEGFR調節薬での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（c）該対象に以前に投与された該第1のEGFR調節薬での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR調節薬耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の該第1のEGFR調節薬を該対象に投与すること
を含む、方法。
[本発明1349]
工程（b）の抗がん剤が第2のEGFR阻害剤、免疫療法、HER2阻害剤またはその組合せである、本発明1348の方法。
[本発明1350]
工程（b）の抗がん剤が、対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤である、本発明1348の方法。
[本発明1351]
対象に、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤が追加の用量で投与され、方法が、（d）該対象に別の抗がん剤を投与することをさらに含む、本発明1348の方法。
[本発明1352]
工程（d）の抗がん剤が、第2のEGFR阻害剤、免疫療法またはその組合せである、本発明1351の方法。
[本発明1353]
工程（d）の抗がん剤が、本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1351の方法。
[本発明1354]
第2のEGFR阻害剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002およびその組合せから選択される、本発明1353の方法。
[本発明1355]
がんが:非小細胞肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんからなる群より選択される、本発明1346～1354のいずれかの方法。
[本発明1356]
がんが、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している、本発明1346～1355のいずれかの方法。
[本発明1357]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、HER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1356の方法。
[本発明1358]
HER2遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表3に例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらす、本発明1357の方法。
[本発明1359]
前記1つまたは複数の点変異が、表3の変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）から選択される、本発明1358の方法。
[本発明1360]
哺乳動物細胞を有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞のEGFRを調節するための方法。
[本発明1361]
接触がインビボで行なわれる、本発明1360の方法。
[本発明1362]
接触がインビトロで行なわれる、本発明1360の方法。
[本発明1363]
哺乳動物細胞が哺乳動物がん細胞である、本発明1360～1362のいずれかの方法。
[本発明1364]
哺乳動物がん細胞が、EGFR関連の哺乳動物がん細胞である、本発明1363の方法。
[本発明1365]
前記細胞が、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、本発明1360～1363のいずれかの方法。
[本発明1366]
EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、EGFR遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1365の方法。
[本発明1367]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表1aおよび表1bに例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらす、本発明1366の方法。
[本発明1368]
前記1つまたは複数の点変異が、表1aおよび表1bの変異（例えば、L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、エクソン19欠失および/またはエクソン20挿入）から選択される、本発明1366の方法。
[本発明1369]
前記1つまたは複数の点変異が、EGFR阻害剤耐性変異（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）である、本発明1366の方法。
[本発明1370]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、ヒトEGFR遺伝子のエクソン19欠失を含む、本発明1366の方法。
[本発明1371]
前記1つまたは複数の点変異が、ヒトEGFR遺伝子のEGFRエクソン20挿入である、本発明1366の方法。
[本発明1372]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:A767＿V769insX、V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXから選択される、本発明1371の方法。
[本発明1373]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHおよびP772＿H773insPNPから選択される、本発明1372の方法。
[本発明1374]
その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1375]
HER2関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、対象におけるHER2関連のがんの処置方法。
[本発明1376]
（a）対象におけるがんがHER2関連のがんであると判定すること;および
（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与すること
を含む、対象におけるHER2関連のがんの処置方法。
[本発明1377]
治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法。
[本発明1378]
対象におけるがんがHER2関連のがんであると判定する工程が、HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを該対象由来の試料において行なうことを含む、本発明1374および1376のいずれかの方法。
[本発明1379]
対象由来の試料を採取することをさらに含む、本発明1378の方法。
[本発明1380]
試料が生検試料である、本発明1379の方法。
[本発明1381]
アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイおよび蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1374～1380のいずれかの方法。
[本発明1382]
FISHがブレイクアパートFISH解析である、本発明1381の方法。
[本発明1383]
シーケンシングがパイロシークエンシングまたは次世代シーケンシングである、本発明1381の方法。
[本発明1384]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、HER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1374、1377および1378のいずれかの方法。
[本発明1385]
HER2遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表3に例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらす、本発明1384の方法。
[本発明1386]
前記1つまたは複数の点変異が、表3の変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）から選択される、本発明1384の方法。
[本発明1387]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ヒトHER2遺伝子のエクソン20挿入である、本発明1373、1376および1377のいずれかの方法。
[本発明1388]
ヒトHER2遺伝子のエクソン20挿入が:774位、775位、776位、777位、778位および780位から選択される位置のアミノ酸の欠失である、本発明1387の方法。
[本発明1389]
ヒトHER2遺伝子のエクソン20挿入が:M774AYVM、M774del insWLV、A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPGおよびP780＿Y781insGSPから選択される、本発明1388の方法。
[本発明1390]
HER2関連のがんが:結腸がん、肺がんまたは乳がんからなる群より選択される、本発明1375、1376および1378のいずれかの方法。
[本発明1391]
肺がんが非小細胞肺がんである、本発明1390の方法。
[本発明1392]
追加の療法または治療用薬剤を対象に施すことをさらに含む、本発明1377～1391のいずれかの方法。
[本発明1393]
前記追加の療法または治療用薬剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法および血管新生標的療法から選択される、本発明1392の方法。
[本発明1394]
前記追加の治療用薬剤が、本発明1001～1293のいずれかの第2の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物である、本発明1392の方法。
[本発明1395]
前記追加の治療用薬剤が、1種または複数種のキナーゼ標的治療薬から選択される、本発明1392の方法。
[本発明1396]
前記追加の治療用薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1392の方法。
[本発明1397]
前記追加の治療用薬剤がEGFR阻害剤である、本発明1392の方法。
[本発明1398]
前記追加の治療用薬剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002およびその組合せから選択される、本発明1392の方法。
[本発明1399]
前記追加の治療用薬剤がHER2阻害剤である、本発明1392の方法。
[本発明1400]
HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ラパチニブ、KU004、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、ツカチニブ、エルロチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、CP-724714、CUDC-101、サピチニブ（AZD8931）、タネスピマイシン（17-AAG）、IPI-504、PF299、ペリチニブ、S-22261 1およびAEE-788から選択される、本発明1399の方法。
[本発明1401]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として同時に投与される、本発明1395～1400のいずれかの方法。
[本発明1402]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として任意の順序で逐次投与される、本発明1395～1400のいずれかの方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を添付の図面および以下の説明に示す。本発明の他の特長および利点は本説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から自明となろう。
式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X 1 は:（a）-O-L 1 -R 5 ;および
からなる群より選択され;
L 1 およびL 2 は独立して:結合および1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンからなる群より選択され;
R 5 は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子が、各々独立してN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリール;
・C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R X に結合している環内窒素原子に加えて）が各々、N、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される）;
・1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）;
・-R W
・-R g2 -R W または-R g2 -R Y ;
・-L 5 -R g ;ならびに
・-L 5 -R g2 -R W または-L 5 -R g2 -R Y
からなる群より選択され;
ただし、L 1 が結合である場合、R 5 は、以下:1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）;-L 5 -R g ;-L 5 -R g2 -R W ;および-L 5 -R g2 -R Y 、以外であるものとし;
R 6 は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NR e R f ;
・-R g ;
・-R w
・-L 6 -R g ;
・-R g2 -R W または-R g2 -R Y ;
・-L 6 -R g2 -R W または-L 6 -R g2 -R Y ;および
・各々が1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシまたは-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）
からなる群より選択され;
L 5 およびL 6 は独立して、-O-、-S（O） 0～2 、-NHまたは-N（R d ）-であり;
R W は-L W -Wであり、
ここで、L W はC（＝O）、S（O） 1～2 、OC（＝O） ＊ 、NHC（＝O） ＊ 、NR d C（＝O） ＊ 、NHS（O） 1～2 ＊ またはNR d S（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC 2～6 アルケニル;C 2～6 アルキニル;またはC 3～10 アレニルであり、これらは各々、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
R X はC（＝O）（C 1～6 アルキル）またはS（O） 2 （C 1～6 アルキル）であり、これらは各々、1～6個のR a で置換されていてもよく;
R Y は:-R g および-（L g ） g -R g からなる群より選択され;
R 1c 、R 2a 、R 2b 、R 3a およびR 3b の各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH 2 ;-CN;-R b ;-L b -R b ;各々、1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシまたは-C 1～6 チオアルコキシ;-NR e R f ;-R g ;および-（L g ） g -R g からなる群より選択され;ただし、R 1c は、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとし;あるいは
可変部R 1c 、R 2a 、R 2b 、R 3a およびR 3b のうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R 1c ）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R 1c ）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはR g であり;
R 4 は:HおよびR d からなる群より選択され;
各R 7 は、独立して選択されるR c であり;nは0、1、2または3であり;
R a の各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NR e R f ;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O） 1～2 NR'R”;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
R b の各出現は独立して、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これらは各々、1～6個のR a で置換されていてもよく;
L b の各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O） 1～2 ;C（＝O）NH ＊ ;C（＝O）NR d＊ ;S（O） 1～2 NH ＊ ;またはS（O） 1～2 N（R d ） ＊ であり、ここでアスタリスクはR b との結合点を表し;
R c の各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキル;C 3～5 シクロアルキル;C 2～6 アルケニル;C 2～6 アルキニル;C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-S（O）（＝NH）（C 1～4 アルキル）;-NR e R f ;-OH;-S（O） 1～2 NR'R”;-C 1～4 チオアルコキシ;-NO 2 ;-C（＝O）（C 1～10 アルキル）;-C（＝O）O（C 1～4 アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF 5 からなる群より選択され;
R d の各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;-C（O）（C 1～4 アルキル）;-C（O）O（C 1～4 アルキル）;-CONR'R”;-S（O） 1～2 NR'R”;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-OH;およびC 1～4 アルコキシからなる群より選択され;
R e およびR f の各出現は独立して:H;1～3個のC 1～3 アルキル基で置換されていてもよいC 3～5 シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;1～3個の置換基で置換されていてもよいC 1～6 アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C 1～6 アルキル;-C（O）（C 1～4 アルキル）;-C（O）O（C 1～4 アルキル）;-CONR'R”;-S（O） 1～2 NR'R”;-S（O） 1～2 （C 1～4 アルキル）;-OH;ならびにC 1～4 アルコキシからなる群より選択され;
R g の各出現は独立して:
・各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリール
からなる群より選択され;
L g の各出現は独立して:-O-、-NH-、-NR d 、-S（O） 0～2 、C（O）、および1～3個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各R g2 は二価のR g 基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC 1～4 アルキルからなる群より選択され;
ただし、R 2a 、R 2b 、R 3a およびR 3b が各々、Hであり;R 1c がHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X 1 が-O-L 1 -R 5 であり;-L 1 がCH 2 である場合:
R 5 は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
X 1 が-O-L 1 -R 5 である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 5 が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 5 が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 5 が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 5 が、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、環内窒素はR d で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 5 が、
各々が1～2個のR cA で置換されていてもよい
からなる群より選択され、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 5 が、6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 5 が、各々が1～3個のR cA で置換されていてもよいピリジル、ピリドニル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004または1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、R cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004または1008～1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、R cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1004または1008～1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 5 が、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R 5 が、8個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003または1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003または1012～1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 5 が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1002または1012～1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 5 が、9個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003または1012のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 5 がイミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはベンゾトリアゾリルであり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003、1012または1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 5 が
であり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003、1012または1016～1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 5 が、1～4個の環内原子がヘテロ原子である二環式10員ヘテロアリールであり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1020]
各R cA は独立して:ハロ;シアノ;-OH;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;および-C（＝O）NR'R”からなる群より選択される、本発明1003～1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R cA の1箇所の出現が、独立して選択されるハロ、例えば-Fまたは-Clである、本発明1003～1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R cA の1箇所の出現がシアノである、本発明1003～1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R cA の1箇所の出現が、1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキルである、本発明1003～1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R cA の1箇所の出現がC 1～6 アルキル、例えばC 1～3 アルキルである、本発明1003～1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R cA の1箇所の出現が、-OHまたは-NR e R f で置換されているC 1～6 アルキル、例えば-OHまたはNH 2 で置換されているC 1～3 アルキルである、本発明1003～1023のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R cA の1箇所の出現が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシである、例えばR cA の1箇所の出現がC 1～4 アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシである、本発明1003～1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R cA の1箇所の出現が-C（＝O）NR'R”、例えばC（＝O）NH 2 である、本発明1003～1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R 5 が
であり、ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R X に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1029]
R 5 が
であり、これは1～2個のR c で置換されていてもよく、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001～1002または1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
x1＝0およびx2＝0である、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
x1＝0およびx2＝1である、本発明1029の化合物。
[本発明1032]
x1＝0およびx2＝2である、本発明1029の化合物。
[本発明1033]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002または1028～1029のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R X がC（＝O）（C 1～4 アルキル）またはS（O） 2 （C 1～4 アルキル）である、本発明1028～1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R X がC（＝O）（C 1～4 アルキル）、例えばC（＝O）MeまたはC（＝O）Etである、本発明1028～1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R X がS（O） 2 （C 1～4 アルキル）、例えばS（O） 2 Meである、本発明1028～1034のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 5 が-R g2 -R W である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1038]
R 5 が-R g2 -R W であり;-R g2 -R W に存在している-R g2 が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
-R 5 が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1037～1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
-R 5 が、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001～1002または1037～1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
x1＝0およびx2＝0である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
x1＝0およびx2＝1;またはx1＝0およびx2＝2である、本発明1040の化合物。
[本発明1043]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002または1037～1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R 5 がR W である、本発明1001または1002のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）NHC（＝O） ＊ またはNHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1037～1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1037～1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Wが、C 2～4 アルケニルまたはC 2～4 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1037～1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1037～1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
-L W -Wが-C（＝O）CH＝CH 2 、-C（＝O）CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1037～1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 5 が-R g2 -R Y である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1051]
R 5 が-R g2 -R Y であり、ここで、-R g2 -R Y に存在している-R g2 は、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
-R 5 が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R Y に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1050～1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
-R 5 が、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001～1002または1050～1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
x1＝0およびx2＝0である、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
x1＝0およびx2＝1である、本発明1053の化合物。
[本発明1056]
x1＝0およびx2＝2である、本発明1053の化合物。
[本発明1057]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002または1050～1053のいずれかの化合物。
[本発明1058]
R 5 が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のR c で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1050のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R 5 が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～2個のR c で置換されていてもよい、本発明1001～1002、1050または1058のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R 5 が:
からなる群より選択される、本発明1001～1002、1050または1058～1059のいずれかの化合物。
[本発明1061]
-R Y が-R g である、本発明1050～1060のいずれかの化合物。
[本発明1062]
-R Y が:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリール
からなる群より選択される、本発明1050～1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
-R Y が、1～4個のR c で置換されていてもよいC 6～10 アリールである、本発明1050～1062のいずれかの化合物。
[本発明1064]
-R Y が、1～3個のR c で置換されていてもよいフェニルである、本発明1050～1063のいずれかの化合物。
[本発明1065]
-R Y が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1050～1062のいずれかの化合物。
[本発明1066]
-R Y が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1050～1062または1065のいずれかの化合物。
[本発明1067]
-R Y が、ピリジルおよびピラゾリルからなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR c で置換されていてもよい、本発明1050～1062または1065～1066のいずれかの化合物。
[本発明1068]
R 5 が、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよいC 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであり、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1069]
R 5 が、1～4個の置換基で置換されているC 3～10 シクロアルキルであり、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1068のいずれかの化合物。
[本発明1070]
R 5 が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているC 3～6 シクロアルキルであり;R 5 は1～2個の置換基でさらに置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1068～1069のいずれかの化合物。
[本発明1071]
R 5 が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているシクロプロピル、
である、本発明1001～1002または1068～1070のいずれかの化合物。
[本発明1072]
R 5 が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1073]
R 5 が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1001～1002または1072のいずれかの化合物。
[本発明1074]
R 5 が-S（O） 2 （C 1～6 アルキル）、例えば-S（O） 2 （C 1～3 アルキル）である、本発明1001～1002または1072～1073のいずれかの化合物。
[本発明1075]
R 5 が、-L 5 -R g 、-L 5 -R g2 -R Y および-L 5 -R g2 -R W から選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1076]
R 5 が-L 5 -R g である、本発明1001～1002または1075のいずれかの化合物。
[本発明1077]
R 5 が-O-R g である、本発明1001～1002または1075～1076のいずれかの化合物。
[本発明1078]
R 5 が-O-R g であり;-O-R g に存在しているR g がC 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであり、各々は1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1001～1002または1075～1077のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R 5 が-O-（C 3～6 シクロアルキル）であり、該C 3～6 シクロアルキルは1～3個のR c で置換されていてもよい、本発明1001～1002または1075～1078のいずれかの化合物。
[本発明1080]
R 5 が
である、本発明1001～1002または1075～1079のいずれかの化合物。
[本発明1081]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンである、本発明1001～1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンである、本発明1001～1081のいずれかの化合物。
[本発明1083]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～4 アルキレンである、本発明1001～1082のいずれかの化合物。
[本発明1084]
L 1 がC 1～4 アルキレンである、本発明1001～1083のいずれかの化合物。
[本発明1085]
L 1 が-CH 2 -または-CH 2 CH 2 -である、本発明1001～1084のいずれかの化合物。
[本発明1086]
L 1 が
であり、ここでアスタリスクはR W との結合点を表す、本発明1001～1084のいずれかの化合物。
[本発明1087]
L 1 が結合である、本発明1001～1080のいずれかの化合物。
[本発明1088]
X 1 が
である、本発明1001の化合物。
[本発明1089]
R 6 がR g である、本発明1001または1088の化合物。
[本発明1090]
R 6 が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001または1088～1089のいずれかの化合物。
[本発明1091]
R 6 が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、例えば:R 6 は、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001または1088～1090のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R 6 がピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、これらは各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はR d で置換されていてもよく、例えばR 6 は
である、本発明1001または1088～1091のいずれかの化合物。
[本発明1093]
R 6 が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく;例えば:R 6 は、5～6個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく、例えば:R 6 は
である、本発明1001または1088～1089のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R 6 が-R g2 -R W または-R g2 -R Y である、本発明1001または1088の化合物。
[本発明1095]
R 6 が-R g2 -R W である、本発明1001、1088または1094のいずれかの化合物。
[本発明1096]
-R 6 が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択され;任意で、-R 6 は、単環式ヘテロシクリレン環であって、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、R W に結合している窒素原子を有する、単環式ヘテロシクリレン環
であり;任意で、-R 6 は、二環式ヘテロシクリレン環であって、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、R W に結合している窒素原子を有する、二環式ヘテロシクリレン環
である、本発明1001、1088または1094～1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
-R 6 が、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1001、1088または1094～1096のいずれかの化合物。
[本発明1098]
x1＝0およびx2＝0;またはx1＝0およびx2＝1;またはx1＝0およびx2＝2である、本発明1097の化合物。
[本発明1099]
R 6 が:
からなる群より選択される、本発明1001、1088または1094～1098のいずれかの化合物。
[本発明1100]
R 6 が、R W で置換されているC 3 ～C 6 シクロアルキル（例えば、シクロブチル）;またはR W で置換されているオキセタニル;またはR W で置換されているテトラヒドロフリルである、本発明1001、1088、1094～1095のいずれかの化合物。
[本発明1101]
R 6 が-R W である、本発明1001または1088のいずれかの化合物。
[本発明1102]
-R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）NHC（＝O） ＊ 、NR d C（＝O） ＊ （例えば、NMeC（＝O） ＊ ）またはNHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1094～1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 であり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1094～1102のいずれかの化合物。
[本発明1104]
Wが、C 2～4 アルケニル（例えば、CH＝CH 2 ）またはC 2～4 アルキニルアルキニル
であり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1094～1103のいずれかの化合物。
[本発明1105]
-L W -Wが
である、本発明1094～1104のいずれかの化合物。
[本発明1106]
R 6 が、各々が1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシまたは-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1001または1088の化合物。
[本発明1107]
R 6 が-C 1～6 アルコキシ、例えば-C 1～3 アルコキシ、例えばメトキシである、本発明1001、1088または1106のいずれかの化合物。
[本発明1108]
L 2 が結合である、本発明1001または1088～1107のいずれかの化合物。
[本発明1109]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1001または1088～1107のいずれかの化合物。
[本発明1110]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1001、1088～1107または1109のいずれかの化合物。
[本発明1111]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよい分枝C 3～6 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1001、1088～1107または1109～1110のいずれかの化合物。
[本発明1112]
L 2 が
である、本発明1001、1088～1107または1109～1111のいずれかの化合物。
[本発明1113]
nが0である、本発明1001～1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
nが1または2である、本発明1001～1112のいずれかの化合物。
[本発明1115]
nが1である、本発明1001～1112または1114のいずれかの化合物。
[本発明1116]
部分が
である、本発明1001～1112または1114～1115のいずれかの化合物。
[本発明1117]
R 7 の1箇所の出現がNR e R f 、例えば:NH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、本発明1001～1112または1114～1116のいずれかの化合物。
[本発明1118]
R 7 の1箇所の出現がNH 2 またはNH（C 1～3 アルキル）である、例えばR 7 の1箇所の出現がNH 2 である、本発明1001～1112または1114～1117のいずれかの化合物。
[本発明1119]
部分が
であり;R 7 がNR e R f である、本発明1001～1112のいずれかの化合物。
[本発明1120]
R 7 がNH 2 またはNH（C 1～3 アルキル）である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1119の化合物。
[本発明1121]
R 1c がHである、本発明1001～1120のいずれかの化合物。
[本発明1122]
R 2a およびR 2b がHである、本発明1001～1121のいずれかの化合物。
[本発明1123]
R 2a とR 2b のうちの1～2個が、H以外の置換基である、本発明1001～1121のいずれかの化合物。
[本発明1124]
R 2a とR 2b のうちの一方が、1～3個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキル、例えばC 1～3 アルキルであり;R 2a とR 2b のうちの他方がHである、本発明1123の化合物。
[本発明1125]
R 3a およびR 3b がHである、本発明1001～1124のいずれかの化合物。
[本発明1126]
R 3a とR 3b のうちの1～2個が、H以外の置換基である、本発明1001～1124のいずれかの化合物。
[本発明1127]
R 3a とR 3b のうちの一方が、1～3個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキル、例えば1～3個の-Fで置換されていてもよいC 1～3 アルキルであり;R 2a とR 2b のうちの他方がHである、本発明1126の化合物。
[本発明1128]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択される;ならびに
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
本発明1001～1124のいずれかの化合物。
[本発明1129]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子4～8個の飽和縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択される;ならびに
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
本発明1001～1124または1128のいずれかの化合物。
[本発明1130]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
を形成しており、これは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
R Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;
ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1001～1124または1128～1129のいずれかの化合物。
[本発明1131]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、
を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、本発明1001～1124または1128～1130のいずれかの化合物。
[本発明1132]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、本発明1001～1124または1128～1130のいずれかの化合物。
[本発明1133]
R Q がHである、本発明1130～1132のいずれかの化合物。
[本発明1134]
R Q がR d である、本発明1130～1132のいずれかの化合物。
[本発明1135]
R Q が、1～3個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキルである、本発明1130～1132または1134のいずれかの化合物。
[本発明1136]
R Q がC（＝O）-WまたはS（O） 2 Wである、本発明1130～1132のいずれかの化合物。
[本発明1137]
WがC 2～4 アルケニルである、本発明1130～1132または1136のいずれかの化合物。
[本発明1138]
R Q がC（＝O）-CH 2 ＝CH 2 である、本発明1130～1132または1136～1137のいずれかの化合物。
[本発明1139]
環Aが
であり、ここで各R cB は、独立して選択されるR c であり;mは0、1、2、3または4である、本発明1001～1138のいずれかの化合物。
[本発明1140]
mが1、2または3である、本発明1139の化合物。
[本発明1141]
mが1または2、例えば2である、本発明1139または1140の化合物。
[本発明1142]
環Aが
であり、ここで各R cB は、独立して選択されるR c である、本発明1001～1141のいずれかの化合物。
[本発明1143]
各R cB が独立して:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;C 1～3 アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC 1～3 アルキルからなる群より選択される、本発明1139～1142のいずれかの化合物。
[本発明1144]
環Aが
であり、ここでR cB1 はR c であり;R cB2 はHまたはR c である、本発明1001～1143のいずれかの化合物。
[本発明1145]
R cB1 がハロ、例えば-Fまたは-Cl、例えば-Fである、本発明1144の化合物。
[本発明1146]
R cB2 がC 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシ、例えばC 1～4 アルコキシ、例えばメトキシである、本発明1144または1145の化合物。
[本発明1147]
環Aが
である、本発明1001～1146のいずれかの化合物。
[本発明1148]
環Aが、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく、例えば:
環Aは、9～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよく、例えば:
環Aは:
からなる群より選択され、これらは各々、R c でさらに置換されていてもよい、本発明1001～1138のいずれかの化合物。
[本発明1149]
式（I）の化合物が、式（I-a）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D1は:
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR cA で置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール;ならびに
・-R g2 -R Y であって、ここで、-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5～6個の環内原子を含み、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子である単環式ヘテロアリーレンであり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンが1～3個のR cA で置換されていてもよい、-R g2 -R Y
からなる群より選択され、
各R cA は、独立して選択されるR c であり;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1150]
環D1が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149の化合物。
[本発明1151]
環D1が、
各々が1～2個のR cA で置換されていてもよい
からなる群より選択される、本発明1149または1150の化合物。
[本発明1152]
環D1が、6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149の化合物。
[本発明1153]
環D1が:
からなる群より選択され、これらは各々、R cA でさらに置換されていてもよい、本発明1149または1152の化合物。
[本発明1154]
環D1が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149の化合物。
[本発明1155]
環D1が-R g2 -R Y であり;-R g2 -R Y に存在している-R g2 が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～2個のR cA で置換されていてもよい、本発明1149または1154の化合物。
[本発明1156]
R Y が:
・1～3個のR c で置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される、本発明1149～1155のいずれかの化合物。
[本発明1157]
nが0である、本発明1149～1156のいずれかの化合物。
[本発明1158]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1149～1156のいずれかの化合物。
[本発明1159]
が
である、本発明1149～1156または1158のいずれかの化合物。
[本発明1160]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1149～1156または1158～1159のいずれかの化合物。
[本発明1161]
式（I）の化合物が、式（I-b）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D2は、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c であり;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1162]
環D2が、8個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161の化合物。
[本発明1163]
環D2が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1162の化合物。
[本発明1164]
環D2が:
からなる群より選択され、これらは各々、1～2個のR cA でさらに置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1162の化合物。
[本発明1165]
環D2が、9個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161の化合物。
[本発明1166]
環D2がイミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはベンゾトリアゾリルであり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1165の化合物。
[本発明1167]
環D2が
であり、これらは各々、1～2個のR cA で置換されていてもよく、ここで各R cA は、独立して選択されるR c である、本発明1161または1165～1166のいずれかの化合物。
[本発明1168]
nが0である、本発明1161～1167のいずれかの化合物。
[本発明1169]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1161～1167のいずれかの化合物。
[本発明1170]
が
である、本発明1161～1167または1169のいずれかの化合物。
[本発明1171]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1161～1167または1169～1170のいずれかの化合物。
[本発明1172]
各R cA が独立して:ハロ;シアノ;-OH;1～6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキル;C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されていてもよいC 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;および-C（＝O）NR'R”からなる群より選択される、本発明1149～1171のいずれかの化合物。
[本発明1173]
式（I）の化合物が、式（I-c）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R Z に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択され;
R Z はR X またはR Y であり;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1174]
R Z がR X である、本発明1173の化合物。
[本発明1175]
R Z がC（＝O）（C 1～4 アルキル）である、本発明1173または1174の化合物。
[本発明1176]
R Z がS（O） 2 （C 1～4 アルキル）である、本発明1173または1174の化合物。
[本発明1177]
R Z がR Y である、本発明1173の化合物。
[本発明1178]
R Z がR g である、本発明1173または1177の化合物。
[本発明1179]
R Z が:
・1～3個のR c で置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のR c で置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される、本発明1173または1177～1178のいずれかの化合物。
[本発明1180]
nが0である、本発明1173～1179のいずれかの化合物。
[本発明1181]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1173～1179のいずれかの化合物。
[本発明1182]
が
である、本発明1173～1179または1181のいずれかの化合物。
[本発明1183]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1173～1179または1181～1182のいずれかの化合物。
[本発明1184]
式（I）の化合物が、式（I-d）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択され;
L 1 は、結合、または1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1185]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）である、本発明1184の化合物。
[本発明1186]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1184または1185の化合物。
[本発明1187]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1184～1186のいずれかの化合物。
[本発明1188]
nが0である、本発明1184～1187のいずれかの化合物。
[本発明1189]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1184～1187のいずれかの化合物。
[本発明1190]
が
である、本発明1184～1187または1189のいずれかの化合物。
[本発明1191]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1184～1187または1189～1190のいずれかの化合物。
[本発明1192]
環Dが
であり、これは1～2個のR c で置換されていてもよく、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1173～1191のいずれかの化合物。
[本発明1193]
x1が0である、本発明1192の化合物。
[本発明1194]
環Dが:
からなる群より選択される、本発明1173～1193のいずれかの化合物。
[本発明1195]
式（I）の化合物が、式（I-e）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R 5A は-L 5 -R g 、または1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）であり;
L 1 は、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～10 アルキレンである、
本発明1001の化合物。
[本発明1196]
R 5A が-L 5 -R g である、本発明1195の化合物。
[本発明1197]
R 5A が-O-R g である、本発明1195または1196の化合物。
[本発明1198]
R 5A が-O-R g であり;-O-R g に存在しているR g がC 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニルであり、各々は1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1195～1197のいずれかの化合物。
[本発明1199]
R 5A が-O-（C 3～6 シクロアルキル）であり、該C 3～6 シクロアルキルは1～3個のR c で置換されていてもよい、例えばR 5 は
である、本発明1195～1198のいずれかの化合物。
[本発明1200]
R 5A が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 0～2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1195の化合物。
[本発明1201]
R 5A が、1～6個のR a で置換されていてもよい-S（O） 2 （C 1～6 アルキル）である、本発明1195または1200の化合物。
[本発明1202]
R 5A が-S（O） 2 （C 1～3 アルキル）、例えば-S（O） 2 Meである、本発明1195または1200～1201のいずれかの化合物。
[本発明1203]
nが0である、本発明1195～1202のいずれかの化合物。
[本発明1204]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1195～1202のいずれかの化合物。
[本発明1205]
が
である、本発明1195～1202または1204のいずれかの化合物。
[本発明1206]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1195～1202または1204～1205のいずれかの化合物。
[本発明1207]
L 1 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンである、本発明1149～1206のいずれかの化合物。
[本発明1208]
L 1 がC 1～3 アルキレンである、本発明1149～1207のいずれかの化合物。
[本発明1209]
L 1 が-CH 2 -である、本発明1149～1208のいずれかの化合物。
[本発明1210]
L 1 が-CH 2 CH 2 -である、本発明1149～1208のいずれかの化合物。
[本発明1211]
L 1 が結合である、本発明1149～1194のいずれかの化合物。
[本発明1212]
式（I）の化合物が、式（I-f）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D3は、1～4個の置換基で置換されているC 3～10 シクロアルキルであり、各置換基は独立して:オキソおよびR c からなる群より選択される、
本発明1001の化合物。
[本発明1213]
環D3が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているC 3～6 シクロアルキルであり;R 5 は1～2個の置換基でさらに置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびR c からなる群より独立して選択される、本発明1212の化合物。
[本発明1214]
R 5 が、C 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシで置換されているシクロプロピル、
である、本発明1212または1213の化合物。
[本発明1215]
nが0である、本発明1212～1214のいずれかの化合物。
[本発明1216]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1212～1214のいずれかの化合物。
[本発明1217]
が
である、本発明1212～1214または1216のいずれかの化合物。
[本発明1218]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1212～1214または1216～1217のいずれかの化合物。
[本発明1219]
式（I）の化合物が、式（I-g）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L 2 は、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり;
R 6A は、1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシ;NR e R f ;H;ハロ;および-OHからなる群より選択される、
本発明1001の化合物。
[本発明1220]
R 6A が、1～6個のR a で置換されていてもよい-C 1～6 アルコキシである、本発明1219の化合物。
[本発明1221]
R 6A が-C 1～3 アルコキシである、本発明1219または1220の化合物。
[本発明1222]
R 6A がNR e R f である、本発明1219の化合物。
[本発明1223]
R 6A がH、ハロまたは-OHである、本発明1219の化合物。
[本発明1224]
L 2 が分枝C 3～6 アルキレンである、本発明1219～1223のいずれかの化合物。
[本発明1225]
L 2 が
である、本発明1219～1224のいずれかの化合物。
[本発明1226]
L 2 がC 1～3 アルキレン、例えば-CH 2 -である、本発明1219～1223のいずれかの化合物。
[本発明1227]
nが0である、本発明1219～1226のいずれかの化合物。
[本発明1228]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1219～1226のいずれかの化合物。
[本発明1229]
が
である、本発明1219～1226または1228のいずれかの化合物。
[本発明1230]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1219～1226または1228～1229のいずれかの化合物。
[本発明1231]
式（I）の化合物が、式（I-h）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D4はR g である、
本発明1001の化合物。
[本発明1232]
環D4が:
・各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C 3～10 シクロアルキルまたはC 3～10 シクロアルケニル;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される、本発明1231の化合物。
[本発明1233]
環D4が、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1231または1232の化合物。
[本発明1234]
環D4が、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセンタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、これらは各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はR d で置換されていてもよい、例えば環D4は:
である、本発明1231～1233のいずれかの化合物。
[本発明1235]
環D4が、5～6個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、例えば:R 6 は
である、本発明1231の化合物。
[本発明1236]
nが0である、本発明1231～1235のいずれかの化合物。
[本発明1237]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1231～1235のいずれかの化合物。
[本発明1238]
が
である、本発明1231～1235または1237のいずれかの化合物。
[本発明1239]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1231～1235または1237～1238のいずれかの化合物。
[本発明1240]
式（I）の化合物が、式（I-i）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（R W に結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-R c からなる群より独立して選択される、
本発明1001の化合物。
[本発明1241]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）である、本発明1240の化合物。
[本発明1242]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1240または1241の化合物。
[本発明1243]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1240～1242のいずれかの化合物。
[本発明1244]
環Dが、1～2個のR c で置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である、本発明1240～1243のいずれかの化合物。
[本発明1245]
x1が0である、本発明1244の化合物。
[本発明1246]
環Dが:
からなる群より選択される、本発明1240～1245のいずれかの化合物。
[本発明1247]
nが0である、本発明1240～1246のいずれかの化合物。
[本発明1248]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1240～1246のいずれかの化合物。
[本発明1249]
が
である、本発明1240～1246または1248のいずれかの化合物。
[本発明1250]
R 7 がNR e R f 、例えばNH 2 、NH（C 1～3 アルキル）またはN（C 1～3 アルキル） 2 である、例えばR 7 がNH 2 である、本発明1240～1246または1248のいずれかの化合物。
[本発明1251]
式（I）の化合物が、式（I-j）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L 2 は、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキレンであり;R 6B は-R W である、
本発明1001の化合物。
[本発明1252]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）、NHC（＝O） ＊ またはNHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1251の化合物。
[本発明1253]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1251または1252のいずれかの化合物。
[本発明1254]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
であり得る、本発明1251～1253のいずれかの化合物。
[本発明1255]
-L W -Wが-C（＝O）CH＝CH 2 、-NHSO 2 CH＝CH 2 、-C（＝O）CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1251～1254のいずれかの化合物。
[本発明1256]
L 2 が、1～6個のR a で置換されていてもよいC 1～3 アルキレンであり、ここでR a は-NR e R f （例えば、NMe 2 ）、ハロ（例えば、フルオロ）またはアルコキシル（例えば、メトキシ）である、本発明1251～1255のいずれかの化合物。
[本発明1257]
L 2 が
である、本発明1251～1256のいずれかの化合物。
[本発明1258]
nが0である、本発明1251～1257のいずれかの化合物。
[本発明1259]
nが1または2である、例えばnが1である、本発明1251～1257のいずれかの化合物。
[本発明1260]
が
である、本発明1251～1258のいずれかの化合物。
[本発明1261]
式（I）の化合物が、式（I-k）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D5はR g2 である、
本発明1001の化合物。
[本発明1262]
環D5が:
・各々、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C 3～10 シクロアルキレンまたはC 3～10 シクロアルケニレン;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン
からなる群より選択される、本発明1261の化合物。
[本発明1263]
環D5が、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、本発明1261または1262の化合物。
[本発明1264]
環D5がC 3 ～C 6 シクロアルキレン（例えば、シクロブチレン）、オキセタニレンまたはテトラヒドロフリレンである、本発明1261または1262の化合物。
[本発明1265]
R W が-L W -Wであり;L W はC（＝O）またはNHC（＝O） ＊ 、NR d C（＝O） ＊ 、NHS（O） 1～2 ＊ であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す、本発明1261～1264のいずれかの化合物。
[本発明1266]
Wが、C 2～6 アルケニルまたはC 2～6 アルキニルであり、これは、1～3個のR a で置換されていてもよく、かつR g でさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp 2 またはsp混成の炭素原子を介してL W に結合されている、本発明1261～1265のいずれかの化合物。
[本発明1267]
WがCH＝CH 2 、CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1261～1266のいずれかの化合物。
[本発明1268]
-L W -Wが-C（＝O）CH＝CH 2 、-C（＝O）CH＝CHCH 2 NMe 2 または
である、本発明1261～1267のいずれかの化合物。
[本発明1269]
nが0である、本発明1184～1187のいずれかの化合物。
[本発明1270]
が
である、本発明1184～1187または1189のいずれかの化合物。
[本発明1271]
R 1c がHである、本発明1149～1270のいずれかの化合物。
[本発明1272]
R 2a およびR 2b がHである、本発明1149～1271のいずれかの化合物。
[本発明1273]
R 3a およびR 3b がHである、本発明1149～1272のいずれかの化合物。
[本発明1274]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子4～8個の飽和縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より選択され;
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、R c およびR W からなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
本発明1149～1272のいずれかの化合物。
[本発明1275]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、オキソおよびR c からなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい:
を形成しており、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
R Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;
ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1149～1272または1274のいずれかの化合物。
[本発明1276]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、
を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1149～1272または1274～1275のいずれかの化合物。
[本発明1277]
R 3a およびR 3b が、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでR Q はH、R d 、C（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり;ccはC（R 2a R 2b ）との結合点を表す、
本発明1149～1272または1274～1275のいずれかの化合物。
[本発明1278]
R Q がHである、本発明1275～1277のいずれかの化合物。
[本発明1279]
R Q が、1～3個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1～6 アルキルである、本発明1275～1277のいずれかの化合物。
[本発明1280]
R Q がC（＝O）-WまたはS（O） 2 Wであり、任意でWはC 2～4 アルケニルである、本発明1275～1277のいずれかの化合物。
[本発明1281]
R Q がC（＝O）-CH 2 ＝CH 2 である、本発明1275～1277または1280のいずれかの化合物。
[本発明1282]
環Aが
であり、ここで各R cB は、独立して選択されるR c であり;mは1、2または3である、本発明1149～1281のいずれかの化合物。
[本発明1283]
mが1または2、例えば2である、本発明1282の化合物。
[本発明1284]
環Aが
であり、ここで各R cB は独立して:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C 1～4 アルコキシ;C 1～4 ハロアルコキシ;C 1～3 アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC 1～3 アルキルからなる群より選択される、本発明1149～1283のいずれかの化合物。
[本発明1285]
環Aが
であり、ここでR cB1 はR c であり;R cB2 はHまたはR c である、本発明1149～1284のいずれかの化合物。
[本発明1286]
R cB1 がハロ、例えば-Fまたは-Cl、例えば-Fである、本発明1285の化合物。
[本発明1287]
R cB2 がC 1～4 アルコキシまたはC 1～4 ハロアルコキシ、例えばC 1～4 アルコキシ、例えばメトキシである、本発明1285または1286の化合物。
[本発明1288]
環Aが
である、本発明1149～1287のいずれかの化合物。
[本発明1289]
環Aが、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1149～1281のいずれかの化合物。
[本発明1290]
環Aが、9～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（R d ）、OおよびS（O） 0～2 からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のR c で置換されていてもよい、本発明1149～1281または1289のいずれかの化合物。
[本発明1291]
環Aが:
からなる群より選択され、これらは各々、R c でさらに置換されていてもよい、本発明1149～1281または1289～1290のいずれかの化合物。
[本発明1292]
R 4 がHである、本発明1001～1291のいずれかの化合物。
[本発明1293]
表C1の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1294]
本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1295]
その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1296]
その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1297]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1298]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって:
（a）対象におけるがんがEGFR関連のがんであると判定すること;および
（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
[本発明1299]
治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法。
[本発明1300]
対象におけるがんがEGFR関連のがんであると判定する工程が、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを該対象由来の試料において行なうことを含む、本発明1296および1298のいずれかの方法。
[本発明1301]
対象由来の試料を採取することをさらに含む、本発明1300の方法。
[本発明1302]
試料が生検試料である、本発明1301の方法。
[本発明1303]
アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイおよび蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1300～1302のいずれかの方法。
[本発明1304]
FISHがブレイクアパートFISH解析である、本発明1303の方法。
[本発明1305]
シーケンシングがパイロシークエンシングまたは次世代シーケンシングである、本発明1303の方法。
[本発明1306]
EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、EGFR遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1296、1299および1300のいずれかの方法。
[本発明1307]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表1aおよび表1bに例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらす、本発明1306の方法。
[本発明1308]
前記1つまたは複数の点変異が、表1aおよび表1bの変異（例えば、L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、エクソン19欠失および/またはエクソン20挿入）から選択される、本発明1307の方法。
[本発明1309]
前記1つまたは複数の点変異が、EGFR阻害剤耐性変異（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）である、本発明1307の方法。
[本発明1310]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、ヒトEGFR遺伝子のエクソン19欠失を含む、本発明1307の方法。
[本発明1311]
前記1つまたは複数の変異が、ヒトEGFR遺伝子のEGFRエクソン20挿入である、本発明1307の方法。
[本発明1312]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXから選択される、本発明1311の方法。
[本発明1313]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSPから選択される、本発明1311または1312の方法。
[本発明1314]
EGFR関連のがんが:口腔がん、口腔咽頭がん、鼻咽腔がん、呼吸器のがん、尿生殖器のがん、消化器がん、中枢神経系または末梢神経系の組織のがん、内分泌系または神経内分泌系のがん、造血器がん、神経膠腫、肉腫、癌、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳のがん、口腔咽頭がん、鼻咽腔がん、腎がん、胆管がん、褐色細胞腫リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、骨原性肉腫腫瘍、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管のがん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がんおよび皮膚がんからなる群より選択される、本発明1297、1298および1300～1313のいずれかの方法。
[本発明1315]
EGFR関連のがんが:肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、グリア芽腫または乳がんからなる群より選択される、本発明1297、1298および1300～1314のいずれかの方法。
[本発明1316]
肺がんが非小細胞肺がんである、本発明1314または1315の方法。
[本発明1317]
がんがHER2関連のがんである、本発明1295～1316のいずれかの方法。
[本発明1318]
HER2関連のがんが、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している、本発明1317の方法。
[本発明1319]
対象におけるがんがHER2関連のがんであると判定することが、HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを該対象由来の試料において行なうことを含む、本発明1317および1318のいずれかの方法。
[本発明1320]
対象由来の試料を採取することをさらに含む、本発明1319の方法。
[本発明1321]
試料が生検試料である、本発明1320の方法。
[本発明1322]
アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイおよび蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1319～1321のいずれかの方法。
[本発明1323]
シーケンシングがパイロシークエンシングまたは次世代シーケンシングである、本発明1322の方法。
[本発明1324]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、HER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1318～1323のいずれかの方法。
[本発明1325]
HER2遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表3に例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらす、本発明1324の方法。
[本発明1326]
前記1つまたは複数の点変異が、表3の変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）から選択される、本発明1325の方法。
[本発明1327]
がんが:非小細胞肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんからなる群より選択される、本発明1295～1326のいずれかの方法。
[本発明1328]
追加の療法または治療用薬剤を対象に施すことをさらに含む、本発明1295～1327のいずれかの方法。
[本発明1329]
前記追加の療法または治療用薬剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法および血管新生標的療法から選択される、本発明1328の方法。
[本発明1330]
前記追加の治療用薬剤が、1種または複数種のキナーゼ標的治療薬から選択される、本発明1329の方法。
[本発明1331]
前記追加の治療用薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1330の方法。
[本発明1332]
前記追加の治療用薬剤が第2のEGFR阻害剤である、本発明1331の方法。
[本発明1333]
前記追加の治療用薬剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002およびその組合せから選択される、本発明1328の方法。
[本発明1334]
前記追加の治療用薬剤が、本発明1001～1293のいずれかの第2の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物である、本発明1328の方法。
[本発明1335]
前記追加の治療用薬剤がHER2阻害剤である、本発明1328または1329の方法。
[本発明1336]
HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ラパチニブ、KU004、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、ツカチニブ、エルロチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、CP-724714、CUDC-101、サピチニブ（AZD8931）、タネスピマイシン（17-AAG）、IPI-504、PF299、ペリチニブ、S-22261 1およびAEE-788から選択される、本発明1335の方法。
[本発明1337]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として同時に投与される、本発明1328～1336のいずれかの方法。
[本発明1338]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として任意の順序で逐次投与される、本発明1328～1336のいずれかの方法。
[本発明1339]
がんを有する対象の処置方法であって:
（a）1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に、ある期間、投与すること;
（b）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を該対象から採取された試料中のがん細胞が有するかどうかを、（a）の後に判定すること;および
（c）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（d）工程（a）の第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（a）の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法。
[本発明1340]
工程（c）の抗がん剤が、第2のEGFR阻害剤、免疫療法、HER2阻害剤またはその組合せである、本発明1339の方法。
[本発明1341]
工程（c）の抗がん剤が、工程（a）で投与された第1のEGFR阻害剤である、本発明1339の方法。
[本発明1342]
対象に追加の用量の工程（a）のEGFRの第1の阻害剤が投与され、方法が、（e）該対象に別の抗がん剤を投与することをさらに含む、本発明1339の方法。
[本発明1343]
工程（e）の抗がん剤が、第2のEGFR阻害剤、免疫療法またはその組合せである、本発明1342の方法。
[本発明1344]
工程（e）の抗がん剤が、本発明1001～1313のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1342の方法。
[本発明1345]
EGFR阻害剤耐性変異が、718位、747位、761位、790位、797位または854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）である、本発明1339～1344のいずれかの方法。
[本発明1346]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するEGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の本発明1001～1313のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1347]
対象におけるEGFR関連のがんの処置方法であって:
（a）対象におけるがんが1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
[本発明1348]
がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること;および
（b）該対象に以前に投与された該第1のEGFR調節薬での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定された場合、本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは
（c）該対象に以前に投与された該第1のEGFR調節薬での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する少なくとも1つのEGFR調節薬耐性変異を有するがん細胞を該対象が有すると判定されなかった場合、追加の用量の該第1のEGFR調節薬を該対象に投与すること
を含む、方法。
[本発明1349]
工程（b）の抗がん剤が第2のEGFR阻害剤、免疫療法、HER2阻害剤またはその組合せである、本発明1348の方法。
[本発明1350]
工程（b）の抗がん剤が、対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤である、本発明1348の方法。
[本発明1351]
対象に、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤が追加の用量で投与され、方法が、（d）該対象に別の抗がん剤を投与することをさらに含む、本発明1348の方法。
[本発明1352]
工程（d）の抗がん剤が、第2のEGFR阻害剤、免疫療法またはその組合せである、本発明1351の方法。
[本発明1353]
工程（d）の抗がん剤が、本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1351の方法。
[本発明1354]
第2のEGFR阻害剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002およびその組合せから選択される、本発明1353の方法。
[本発明1355]
がんが:非小細胞肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんからなる群より選択される、本発明1346～1354のいずれかの方法。
[本発明1356]
がんが、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している、本発明1346～1355のいずれかの方法。
[本発明1357]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、HER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1356の方法。
[本発明1358]
HER2遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表3に例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらす、本発明1357の方法。
[本発明1359]
前記1つまたは複数の点変異が、表3の変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）から選択される、本発明1358の方法。
[本発明1360]
哺乳動物細胞を有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞のEGFRを調節するための方法。
[本発明1361]
接触がインビボで行なわれる、本発明1360の方法。
[本発明1362]
接触がインビトロで行なわれる、本発明1360の方法。
[本発明1363]
哺乳動物細胞が哺乳動物がん細胞である、本発明1360～1362のいずれかの方法。
[本発明1364]
哺乳動物がん細胞が、EGFR関連の哺乳動物がん細胞である、本発明1363の方法。
[本発明1365]
前記細胞が、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、本発明1360～1363のいずれかの方法。
[本発明1366]
EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、EGFR遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1365の方法。
[本発明1367]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表1aおよび表1bに例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらす、本発明1366の方法。
[本発明1368]
前記1つまたは複数の点変異が、表1aおよび表1bの変異（例えば、L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、エクソン19欠失および/またはエクソン20挿入）から選択される、本発明1366の方法。
[本発明1369]
前記1つまたは複数の点変異が、EGFR阻害剤耐性変異（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）である、本発明1366の方法。
[本発明1370]
EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、ヒトEGFR遺伝子のエクソン19欠失を含む、本発明1366の方法。
[本発明1371]
前記1つまたは複数の点変異が、ヒトEGFR遺伝子のEGFRエクソン20挿入である、本発明1366の方法。
[本発明1372]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:A767＿V769insX、V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXから選択される、本発明1371の方法。
[本発明1373]
ヒトEGFR遺伝子のエクソン20挿入が:A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHおよびP772＿H773insPNPから選択される、本発明1372の方法。
[本発明1374]
その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって、（a）がんがHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1375]
HER2関連のがんを有すると認定または診断された対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与することを含む、対象におけるHER2関連のがんの処置方法。
[本発明1376]
（a）対象におけるがんがHER2関連のがんであると判定すること;および
（b）該対象に、治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を投与すること
を含む、対象におけるHER2関連のがんの処置方法。
[本発明1377]
治療上有効な量の本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1294の薬学的組成物を、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法。
[本発明1378]
対象におけるがんがHER2関連のがんであると判定する工程が、HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを該対象由来の試料において行なうことを含む、本発明1374および1376のいずれかの方法。
[本発明1379]
対象由来の試料を採取することをさらに含む、本発明1378の方法。
[本発明1380]
試料が生検試料である、本発明1379の方法。
[本発明1381]
アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイおよび蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1374～1380のいずれかの方法。
[本発明1382]
FISHがブレイクアパートFISH解析である、本発明1381の方法。
[本発明1383]
シーケンシングがパイロシークエンシングまたは次世代シーケンシングである、本発明1381の方法。
[本発明1384]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、HER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、本発明1374、1377および1378のいずれかの方法。
[本発明1385]
HER2遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下の、表3に例示するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらす、本発明1384の方法。
[本発明1386]
前記1つまたは複数の点変異が、表3の変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）から選択される、本発明1384の方法。
[本発明1387]
HER2遺伝子、HER2キナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ヒトHER2遺伝子のエクソン20挿入である、本発明1373、1376および1377のいずれかの方法。
[本発明1388]
ヒトHER2遺伝子のエクソン20挿入が:774位、775位、776位、777位、778位および780位から選択される位置のアミノ酸の欠失である、本発明1387の方法。
[本発明1389]
ヒトHER2遺伝子のエクソン20挿入が:M774AYVM、M774del insWLV、A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPGおよびP780＿Y781insGSPから選択される、本発明1388の方法。
[本発明1390]
HER2関連のがんが:結腸がん、肺がんまたは乳がんからなる群より選択される、本発明1375、1376および1378のいずれかの方法。
[本発明1391]
肺がんが非小細胞肺がんである、本発明1390の方法。
[本発明1392]
追加の療法または治療用薬剤を対象に施すことをさらに含む、本発明1377～1391のいずれかの方法。
[本発明1393]
前記追加の療法または治療用薬剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法および血管新生標的療法から選択される、本発明1392の方法。
[本発明1394]
前記追加の治療用薬剤が、本発明1001～1293のいずれかの第2の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物である、本発明1392の方法。
[本発明1395]
前記追加の治療用薬剤が、1種または複数種のキナーゼ標的治療薬から選択される、本発明1392の方法。
[本発明1396]
前記追加の治療用薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1392の方法。
[本発明1397]
前記追加の治療用薬剤がEGFR阻害剤である、本発明1392の方法。
[本発明1398]
前記追加の治療用薬剤が、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002およびその組合せから選択される、本発明1392の方法。
[本発明1399]
前記追加の治療用薬剤がHER2阻害剤である、本発明1392の方法。
[本発明1400]
HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ラパチニブ、KU004、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、ツカチニブ、エルロチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、CP-724714、CUDC-101、サピチニブ（AZD8931）、タネスピマイシン（17-AAG）、IPI-504、PF299、ペリチニブ、S-22261 1およびAEE-788から選択される、本発明1399の方法。
[本発明1401]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として同時に投与される、本発明1395～1400のいずれかの方法。
[本発明1402]
本発明1001～1293のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1274の薬学的組成物と、前記追加の治療用薬剤とが、別々の投薬物として任意の順序で逐次投与される、本発明1395～1400のいずれかの方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を添付の図面および以下の説明に示す。本発明の他の特長および利点は本説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から自明となろう。
詳細な説明
本開示により、上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）を阻害する化学物質（例えば、化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）を提供する。このような化学物質は、例えば亢進状態の（例えば、過剰な）EGFRおよび/またはHER2の活性化が病態、疾患または障害の病理および/または症状および/または進行に寄与している対象（例えば、ヒト）における病態、疾患または障害（例えば、がん）を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本明細書において提供する化学物質は、エクソン20変異（例えば、本明細書に記載の任意のエクソン20変異）を有するEGFRキナーゼおよび/またはHER2キナーゼを阻害し得る。エクソン20変異はEGFR阻害剤および/またはHER2阻害剤に対する内因性耐性を付与している可能性があり、現在、このような変異を有する対象に対して承認されている標的治療薬はごく限られている。また、本開示により、本明細書において提供する化学物質を含む組成物ならびに同化学物質の使用方法および作製方法を提供する。
本開示により、上皮成長因子受容体（EGFR、ERBB1）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2）を阻害する化学物質（例えば、化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）を提供する。このような化学物質は、例えば亢進状態の（例えば、過剰な）EGFRおよび/またはHER2の活性化が病態、疾患または障害の病理および/または症状および/または進行に寄与している対象（例えば、ヒト）における病態、疾患または障害（例えば、がん）を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本明細書において提供する化学物質は、エクソン20変異（例えば、本明細書に記載の任意のエクソン20変異）を有するEGFRキナーゼおよび/またはHER2キナーゼを阻害し得る。エクソン20変異はEGFR阻害剤および/またはHER2阻害剤に対する内因性耐性を付与している可能性があり、現在、このような変異を有する対象に対して承認されている標的治療薬はごく限られている。また、本開示により、本明細書において提供する化学物質を含む組成物ならびに同化学物質の使用方法および作製方法を提供する。
式（I）の化合物
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
あるいは可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル、各置換基はNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
あるいは可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル、各置換基はNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
あるいは可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル、各置換基はNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子である、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
あるいは可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル、各置換基はNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子である、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの態様において、R2a、R2b、R3aおよびR3bが各々、Hであり;R1cがHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X1が-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
一局面において、本開示により、式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-RW
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-Rw
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C3～5シクロアルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個のC1～3アルキル基で置換されていてもよいC3～5シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;ならびに1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;C1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-RW
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-Rw
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択される;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとする;あるいは
可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C3～5シクロアルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個のC1～3アルキル基で置換されていてもよいC3～5シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;ならびに1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;C1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの態様において、R2a、R2b、R3aおよびR3bが各々、Hであり;R1cがHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X1が
-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
いくつかの態様において、R5またはR6がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、以下:カルボニルに隣接している各環内窒素がターシャリーである（すなわち、3つのすべての原子価が非水素置換基に占有される）芳香族ラクタム、芳香族環状ウレアおよびそのビニル基類縁体、例えばカルボニルに隣接している各環内窒素がターシャリーである（すなわち、ここではオキソ基（すなわち、“＝O”）がヘテロアリール環の構成要素の一部である）ピリドン
、ピリミドン
、ピリダジノン
、ピラジノン
、およびイミダゾロン
のうちの1つまたは複数、以外であるものとする。
、ピリミドン
、ピリダジノン
、ピラジノン
、およびイミダゾロン
のうちの1つまたは複数、以外であるものとする。
いくつかの態様において、R5またはR6がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは-OHで置換されているものでない。
可変部X1
X1が-O-L1-R5である場合の態様
いくつかの態様において、X1は-O-L1-R5である。
X1が-O-L1-R5である場合の態様
いくつかの態様において、X1は-O-L1-R5である。
このような態様の特定のものでは、R5は、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5は、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の特定のものでは、R5は、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5は、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され、これらは各々、1～2個のRcAで置換されていてもよく、環内窒素はRdで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、R5は:
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5は、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され、これらは各々、1～2個のRcAで置換されていてもよく、環内窒素はRdで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、R5は:
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。例えば、R5は
であり得る。追加の非限定的な例として、R5は
であり得;任意で、RdはC1～3アルキルであり得る。
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。例えば、R5は
であり得る。追加の非限定的な例として、R5は
であり得;任意で、RdはC1～3アルキルであり得る。
特定の態様では、R5は、6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5は、各々が1～3個のRcAで置換されていてもよいピリジル、ピリドニル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、R5は:
各々がRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
各々がRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
このような態様の特定のものでは、R5は、各々が1～3個のRcAで置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、R5は:
からなる群より選択され得、これらは各々、RcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
からなる群より選択され得、これらは各々、RcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
さらなる非限定的な例として、R5は:
からなる群より選択され得、これらは各々、RcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
からなる群より選択され得、これらは各々、RcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5が、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
このような態様の特定のものでは、R5が、8個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、R5は:
からなる群より選択され得、これらは各々、1～2個のRcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
からなる群より選択され得、これらは各々、1～2個のRcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
さらなる非限定的な例として、R5は、
からなる群より選択され得、これらは各々、1～2個のRcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
からなる群より選択され得、これらは各々、1～2個のRcAでさらに置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5が、9個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
このような態様の特定のものでは、R5がイミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはベンゾトリアゾリルであり、これらは各々、1～2個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、R5は
であり得、これらは各々、1～2個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
であり得、これらは各々、1～2個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、R5は、1～4個の環内原子がヘテロ原子である二環式10員ヘテロアリールであり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、各RcAは独立して:ハロ;シアノ;-OH;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;および-C（＝O）NR'R”からなる群より選択される。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現は、独立して選択されるハロ、例えば-Fまたは-Clである。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現はシアノである。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現は、1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現はC1～6アルキル、例えばC1～3アルキルである。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現は、-OHまたは-NReRfで置換されているC1～6アルキルである。例えば、RcAの1箇所の出現は、-OHまたはNH2で置換されているC1～3アルキルであり得る。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現は、C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシである。例えば、RcAの1箇所の出現はC1～4アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり得る。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現は-C（＝O）NR'R”（例えば、C（＝O）NH2）である。
特定の態様では、R5が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン（例えば、ヘテロシクリレン）であり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン（例えば、ヘテロシクリレン）は、1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン（例えば、ヘテロシクリレン）であり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン（例えば、ヘテロシクリレン）は、1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
このような態様の特定のものでは、R5が、1～2個のRcで置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
前述の態様の特定のものでは、x1＝0およびx2＝0である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝1である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝2である。
非限定的な例として、R5が
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
特定の態様では、RXがC（＝O）（C1～4アルキル）またはS（O）2（C1～4アルキル）である。
このような態様の特定のものでは、RXがC（＝O）（C1～4アルキル）（例えば、C（＝O）MeまたはC（＝O）Et）である。
特定の態様では、RXがS（O）2（C1～4アルキル）（例えば、S（O）2Me）である。
特定の態様では、R5が-Rg2-RWである。
このような態様の特定のものでは、R5が-Rg2-RWであり;-Rg2-RWに存在している-Rg2が、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
前述の態様の特定のものでは、-R5が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
このような態様の特定のものでは、-R5が、1～2個のRcで置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
前述の態様の特定のものでは、x1＝0およびx2＝0である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝1である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝2である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝1;またはx1＝0およびx2＝2である。
非限定的な例として、R5が
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
非限定的な例として、R5が
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
いくつかの態様において、R5はRWである。
特定の態様では、RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）である。
特定の態様では、RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）NHC（＝O）＊またはNHS（O）1～2
＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す。
このような態様の特定のものでは、Wは、C2～6アルケニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2混成の炭素原子を介してLWに結合されている。
このような態様の特定のものでは、Wは、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。
前述の態様の特定のものでは、Wは、C2～4アルケニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2混成の炭素原子を介してLWに結合されている。前述の態様の非限定的な一例として、WはCH＝CH2であり得る。
このような前述の態様の特定のものでは、Wは、C2～4アルケニルまたはC2～4アルキニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。前述の態様の非限定的な例として、WはCH＝CH2、CH＝CHCH2NMe2または
であり得る。
であり得る。
特定の態様では、-LW-Wは-C（＝O）CH＝CH2である。
非限定的な例として、-LW-Wは-C（＝O）CH＝CH2、-C（＝O）CH＝CHCH2NMe2または
であり得る。
であり得る。
特定の態様では、R5が-Rg2-RYである。
このような態様の特定のものでは、R5が-Rg2-RYであり、ここで、-Rg2-RYに存在している-Rg2は、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。
特定の態様（R5が-Rg2-RYである場合）では、-R5が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RYに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RYに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
前述の態様の特定のものでは、-R5が、1～2個のRcで置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
このような態様の特定のものでは、x1＝0およびx2＝0である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝1である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝2である。
非限定的な例として、R5が
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
である場合、R5は:
からなる群より選択され得る。
特定の態様では、R5が-Rg2-RYであり;-Rg2-RYに存在している-Rg2が、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のRcで置換されていてもよい。
このような態様の特定のものでは、R5が-Rg2-RYであり;-Rg2-RYに存在している-Rg2が、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～2個のRcで置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、R5は:
からなる群より選択され得る。
からなる群より選択され得る。
特定の態様（R5が-Rg2-RYである場合）では、-RYが-Rgである。
このような態様の特定のものでは、-RYが:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択される。
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択される。
前述の態様の特定のものでは、-RYが、1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリールである。
前述の態様の非限定的な一例として、-RYは、1～3個のRcで置換されていてもよいフェニルであり得る。
特定の態様では、-RYは、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。
このような態様の特定のものでは、-RYは、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、-RYはピリジルおよびピラゾリルからなる群より選択され得、これらは各々、1～2個のRcで置換されていてもよい。
特定の態様では、R5は、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよいC3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであり、各置換基は:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される。
このような態様の特定のものでは、R5は、1～4個の置換基で置換されているC3～10シクロアルキルであり、各置換基は独立して:オキソおよびRcからなる群より選択される。
特定の態様では、R5は、C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されているC3～6シクロアルキルであり;R5は1～2個の置換基でさらに置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、R5が、C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されているシクロプロピルである。例えば、R5は
であり得る。
であり得る。
特定の態様では、R5が、1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）である。
このような態様の特定のものでは、R5が、1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）2（C1～6アルキル）である。
前述の態様の非限定的な一例として、R5は-S（O）2（C1～6アルキル）（例えば、-S（O）2（C1～3アルキル））であり得る。
特定の態様では、R5が:-L5-Rg、-L5-Rg2-RYおよび-L5-Rg2-RWからなる群より選択される。
このような態様の特定のものでは、R5が-L5-Rgである。前述の態様の特定のものでは、R5が-O-Rgである。
特定の態様では、R5が-O-Rgであり;-O-Rgに存在しているRgがC3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであり、各々は1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、R5が-O-（C3～6シクロアルキル）であり、該C3～6シクロアルキルは1～3個のRcで置換されていてもよい。例えば、R5は
であり得る。
であり得る。
いくつかの態様において、L1は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンである。
このような態様の特定のものでは、L1が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンである。前述の態様の特定のものでは、L1が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。特定の態様では、L1がC1～3アルキレンである。例えば、L1は-CH2であり得る。別の非限定的な例では、L1が-CH2CH2-であり得る。
このような態様の特定のものでは、L1が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～4アルキレンである。このような前述の態様の特定のものでは、L1がC1～4アルキレンである。前述の態様の非限定的な例として、L1は-CH2-または-CH2CH2-であり得る。前述の態様の別の非限定的な例として、L1は
であり得、ここでアスタリスクはRWとの結合点を表す。
であり得、ここでアスタリスクはRWとの結合点を表す。
いくつかの態様において、L1は結合である。
X1が
である場合の態様
いくつかの態様において、X1は
である。
である場合の態様
いくつかの態様において、X1は
である。
このような態様の特定のものでは、R6がRgである。
特定の態様では、R6は、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
特定の態様では、R6は、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
このような態様の特定のものでは、R6は、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい。
特定の態様では、R6は、各々オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はRdで置換されていてもよく、例えばR6は
である。
である。
前述の態様の特定のものでは、R6は、各々オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はRdで置換されていてもよい。前述の態様の非限定的な例として、R6は
であり得る。別の非限定的な例では、R6が
であり得る。
であり得る。別の非限定的な例では、R6が
であり得る。
特定の態様（R6がRgである場合）では、R6がC3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニルであり、各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。このような態様の特定のものでは、R6が、1～2個のRcで置換されていてもよいC3～8シクロアルキル
である。
である。
特定の態様（R6がRgである場合）では、R6が、5～10（例えば、5～6）個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。このような態様の特定のものでは、R6が、5個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～2個のRcで置換されていてもよい。例えば、R6は
であり得る。別の非限定的な例として、R6は
であり得る。
であり得る。別の非限定的な例として、R6は
であり得る。
特定の態様では、R6が、6個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。例えば、R6は
であり得る。
であり得る。
特定の態様では、R6が-Rg2-RWまたは-Rg2-RYである。
このような態様の特定のものでは、R6が-Rg2-RWである。
前述の態様の特定のものでは、-R6が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
前述の態様の特定のものでは、-R6が
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;任意で、-R6は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する単環式ヘテロシクリレン環
であり;任意で、-R6は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する二環式ヘテロシクリレン環
である。
であり、ここで環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;任意で、-R6は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する単環式ヘテロシクリレン環
であり;任意で、-R6は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する二環式ヘテロシクリレン環
である。
このような態様の特定のものでは、-R6が、1～2個のRcで置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝0である。特定の態様では、x1＝0およびx2＝1である。特定の態様では、x1＝0およびx2＝2である。
特定の態様では、x1＝0およびx2＝0;またはx1＝0およびx2＝1;またはx1＝0およびx2＝2である。
非限定的な例として、R6が
である場合、R6は:
からなる群より選択され得る。
である場合、R6は:
からなる群より選択され得る。
非限定的な例として、R6が
である場合、R6は:
例えば
からなる群より選択され得る。
である場合、R6は:
例えば
からなる群より選択され得る。
特定の態様では、R6が、RWで置換されているC3～C6シクロアルキル（例えば、シクロブチル）;またはRWで置換されているオキセタニル;またはRWで置換されているテトラヒドロフリルである。
特定の態様では、R6が-RWである。
特定の態様（R6が-Rg2-RWである場合）では、-RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）である。
特定の態様では（R6が-Rg2-RWである場合、またはR6がRWである場合）、-RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊（例えば、NMeC（＝O）＊）またはNHS（O）1～2
＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す。
このような態様の特定のものでは、Wは、C2～6アルケニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2混成の炭素原子を介してLWに結合されている。
このような態様の特定のものでは、Wは、C2～6アルケニルまたはC2～6であり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。
前述の態様の特定のものでは、Wは、C2～4アルケニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2混成の炭素原子を介してLWに結合されている。例えば、WはCH＝CH2であり得る。
前述の態様の特定のものでは、Wは、C2～4アルケニル（例えば、CH＝CH2）またはC2～4アルキニルアルキニル
であり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。
であり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。
特定の態様では、-LW-Wが-C（＝O）CH＝CH2である。
特定の態様では、-LW-Wが
である。
である。
特定の態様では、R6は、各々が1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）である。
このような態様の特定のものでは、R6が-C1～6アルコキシである。例えば、R6は-C1～3アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
特定の態様では、L2が結合である。
特定の態様では、L2が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンである。
特定の態様では、L2が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンであり、ここでRaは-NReRf（例えば、NMe2）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である。
このような態様の特定のものでは、L2が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンである。前述の態様の特定のものでは、L2が分枝C3～6アルキレンである。前述の態様の非限定的な一例として、L2は
であり得る。
であり得る。
特定の態様では、L2が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり、ここでRaは-NReRf（例えば、NMe2）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である。このような前述の態様の特定のものでは、L2が、1～6個のRaで置換されていてもよい分枝C3～6アルキレンであり、ここでRaは-NReRf（例えば、NMe2）、ハロ（例えば、フルオロ）、アルコキシル（例えば、メトキシ）である。
前述の態様の非限定的な例として、L2は
であり得る。
であり得る。
可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3b
いくつかの態様において、R1cはHである。
いくつかの態様において、R1cはHである。
いくつかの態様において、R2aおよびR2bはHである。
いくつかの態様において、R2aとR2bのうちの1～2つ（例えば、1つ）はH以外の置換基である。
このような態様の特定のものでは、R2aとR2bのうちの一方が、1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキル（例えば、C1～3アルキル）であり;R2aとR2bのうちの他方がHである。
いくつかの態様において、R3aおよびR3bはHである。
いくつかの態様において、R3aおよびR3bのうちの1～2つ（例えば、1つ）はH以外の置換基である。
このような態様の特定のものでは、R3aとR3bのうちの一方が、1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキル（例えば、1～3個の-Fで置換されていてもよいC1～3アルキル）であり;R2aとR2bのうちの他方がHである。
いくつかの態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々は、N、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々は、N、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
特定の態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子4～8個の飽和縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々は、N、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々は、N、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
このような態様の特定のものでは、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい:
を形成しており、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
RQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;
ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。
を形成しており、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
RQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;
ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。
このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
このような態様の特定のものでは、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、
を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
特定の態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
可変部環A
いくつかの態様において、環Aは
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcであり;mは0、1、2、3または4である。
いくつかの態様において、環Aは
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcであり;mは0、1、2、3または4である。
このような態様の特定のものでは、mが1、2または3である。例えば、mは1または2（例えば、2）であり得る。
特定の態様では、環Aが
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcである。
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcである。
特定の態様では、各RcBが:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;C1～3アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC1～3アルキルからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、環Aが
であり、ここでRcB1はRcであり;RcB2はHまたはRcである。
であり、ここでRcB1はRcであり;RcB2はHまたはRcである。
このような態様の特定のものでは、RcB1がハロ（例えば、-Fまたは-Cl（例えば、-F））である。
特定の態様では、RcB2がC1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシ（例えば、C1～4アルコキシ（例えば、メトキシ））である。
前述の態様の非限定的な例として、環Aは
であり得る。
であり得る。
特定の態様では、環Aは、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。
このような態様の特定のものでは、環Aは、9～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、環Aは、各々1～2個のRcで置換されていてもよいキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジルまたはイソチアゾロピリジルであり得、環内窒素はRdで置換されていてもよい。例えば、環Aは:
であり得、これらは各々、Rcでさらに置換されていてもよい。別の非限定的な例では、環Aは、Rcでさらに置換されていてもよい
であり得る。
であり得、これらは各々、Rcでさらに置換されていてもよい。別の非限定的な例では、環Aは、Rcでさらに置換されていてもよい
であり得る。
可変部n、R7およびR4
いくつかの態様において、nは0である。いくつかの態様において、nは1または2である。このような態様の特定のものでは、nが1である。特定の態様では、R7の1箇所の出現がNReRf（例えば、NH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2）である。このような態様の特定のものでは、R7の1箇所の出現がNH2またはNH（C1～3アルキル）である。例えば、R7の1箇所の出現はNH2であり得る。
いくつかの態様において、nは0である。いくつかの態様において、nは1または2である。このような態様の特定のものでは、nが1である。特定の態様では、R7の1箇所の出現がNReRf（例えば、NH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2）である。このような態様の特定のものでは、R7の1箇所の出現がNH2またはNH（C1～3アルキル）である。例えば、R7の1箇所の出現はNH2であり得る。
特定の態様では、
部分が
である。このような態様の特定のものでは、R7の1箇所の出現がNReRf（例えば、NH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2）である。前述の態様の特定のものでは、R7の1箇所の出現がNH2またはNH（C1～3アルキル）である。例えば、R7の1箇所の出現はNH2であり得る。
部分が
である。このような態様の特定のものでは、R7の1箇所の出現がNReRf（例えば、NH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2）である。前述の態様の特定のものでは、R7の1箇所の出現がNH2またはNH（C1～3アルキル）である。例えば、R7の1箇所の出現はNH2であり得る。
いくつかの態様において、R4はHである。
非限定的な組合せ
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-a）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D1は:
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcAで置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール;ならびに
・-Rg2-RYであって、-Rg2-RYに存在している-Rg2は、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のRcAで置換されていてもよい、-Rg2-RY
からなる群より選択され、
ここで、各RcAは、独立して選択されるRcであり;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-a）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D1は:
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcAで置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール;ならびに
・-Rg2-RYであって、-Rg2-RYに存在している-Rg2は、5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリーレンであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のRcAで置換されていてもよい、-Rg2-RY
からなる群より選択され、
ここで、各RcAは、独立して選択されるRcであり;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
式（I-a）の特定の態様では、環D1は、5個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、環D1は:
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
前述の態様の非限定的な例として、環D1は:
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
式（I-a）の特定の態様では、環D1は、6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子は環内窒素原子であり、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、環D1は:
各々がRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
各々がRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
前述の態様の非限定的な例として、環D1は:
各々がRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
各々がRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得る。
式（I-a）の特定の態様では、環D1が-Rg2-RYであり;-Rg2-RYに存在している-Rg2が、5～6個の環内原子を含み、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子である単環式ヘテロアリーレンであり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～3個のRcAで置換されていてもよい。
このような態様の特定のものでは、環D1が-Rg2-RYであり;-Rg2-RYに存在している-Rg2が、5個の環内原子を含み、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子である単環式ヘテロアリーレンであり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびSからなる群より独立して選択され、該ヘテロアリーレンは1～2個のRcAで置換されていてもよい。例えば、環D1は
であり得る。
であり得る。
式（I-a）の特定の態様（環D1が-Rg2-RYである場合）では、RYが:
・1～3個のRcで置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される。
・1～3個のRcで置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される。
式（I-a）の特定の態様では、nが0である。
式（I-a）の特定の態様では、nが1または2である。例えば、nは1であり得る。
式（I-a）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-a）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-b）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D2は、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcであり;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D2は、8～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcであり;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
式（I-b）の特定の態様では、環D2が、8個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、環D2は:
各々1～2個のRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
各々1～2個のRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
さらなる非限定的な例として、環D2は:
各々1～2個のRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
各々1～2個のRcAでさらに置換されていてもよい
からなる群より選択され得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
式（I-b）の特定の態様では、環D2は、9個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
このような態様の特定のものでは、環D2は、各々が1～2個のRcAで置換されていてもよいイミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはベンゾトリアゾリルであり、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
前述の態様の非限定的な例として、環D2は
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
であり得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
各々が1～2個のRcAで置換されていてもよい
であり得、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである。
式（I-b）の特定の態様では、nが0である。
式（I-b）の特定の態様では、nが1または2である。例えば、nは1であり得る。
式（I-b）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-b）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
式（I-a）または（I-b）の特定の態様では、各RcAが:ハロ;シアノ;-OH;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;および-C（＝O）NR'R”からなる群より独立して選択される。
特定の態様では、RcAの1箇所の出現が、独立して選択されるハロ、例えば-Fまたは-Clである。特定の態様では、RcAの1箇所の出現がシアノである。特定の態様では、RcAの1箇所の出現が、1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RcAの1箇所の出現がC1～6アルキル、例えばC1～3アルキルである。特定の態様では、RcAの1箇所の出現が、-OHまたは-NReRfで置換されているC1～6アルキルである。例えば、RcAの1箇所の出現は、-OHまたはNH2で置換されているC1～3アルキルであり得る。特定の態様では、RcAの1箇所の出現が、C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシである。例えば、RcAの1箇所の出現はC1～4アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり得る。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-c）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RZに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;
RZはRXまたはRYであり;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RZに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;
RZはRXまたはRYであり;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
式（I-c）の特定の態様では、RZがRXである。
このような態様の特定のものでは、RZがC（＝O）（C1～4アルキル）である。
特定の態様では、RZがS（O）2（C1～4アルキル）である。
式（I-b）の特定の態様では、RZがRYである。
このような態様の特定のものでは、RZがRgである。
前述の態様の特定のものでは、RZが:
・1～3個のRcで置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される。
・1～3個のRcで置換されていてもよいフェニル;ならびに
・5～6個の環内原子を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、単環式ヘテロアリール
からなる群より選択される。
式（I-c）の特定の態様では、nが0である。
式（I-c）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-c）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-c）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-d）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;
L1は、結合、または1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
式（I-d）の特定の態様では、RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）である。
このような態様の特定のものでは、Wは、C2～6アルケニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2混成の炭素原子を介してLWに結合されている。例えば、WはCH＝CH2であり得る。
このような態様の特定のものでは、Wは、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。非限定的な例として、WはCH＝CH2、CH＝CHCH2NMe2または
であり得る。
であり得る。
式（I-c）または（I-d）の特定の態様では、環Dが、1～2個のRcで置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。このような態様の特定のものでは、x1が0である。
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。このような態様の特定のものでは、x1が0である。
前述の態様の非限定的な例として、環Dは:
からなる群より選択され得る。
からなる群より選択され得る。
前述の態様のさらなる非限定的な例では、環Dが:
からなる群より選択され得る。
からなる群より選択され得る。
式（I-d）の特定の態様では、nが0である。
式（I-d）の特定の態様では、nが1または2である。例えば、nは1であり得る。
式（I-d）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-d）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-d）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-e）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R5Aは-L5-Rgまたは1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）であり;
L1は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R5Aは-L5-Rgまたは1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）であり;
L1は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンである。
式（I-e）の特定の態様では、R5Aが-L5-Rgである。このような態様の特定のものでは、R5Aが-O-Rgである。
前述の態様の特定のものでは、R5Aが-O-Rgであり;-O-Rgに存在しているRgがC3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであり、各々は1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、R5Aが-O-（C3～6シクロアルキル）であり、該C3～6シクロアルキルは1～3個のRcで置換されていてもよい。例えば、R5は
であり得る。
であり得る。
式（I-e）の特定の態様では、R5Aが、1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）である。このような態様の特定のものでは、R5Aが、1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）2（C1～6アルキル）である。前述の態様の非限定的な例として、R5Aは-S（O）2（C1～3アルキル）（例えば、-S（O）2Me）であり得る。
式（I-e）の特定の態様では、nが0である。
式（I-e）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-e）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-e）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）または（I-e）の特定の態様では、L1が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンである。
このような態様の特定のものでは、L1がC1～3アルキレンである。例えば、L1は-CH2-であり得る。別の非限定的な例では、L1が-CH2CH2-であり得る。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）または（I-e）の特定の態様では、L1が結合である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-f）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、環D3は、1～4個の置換基で置換されているC3～10シクロアルキルであり、各置換基は独立して:オキソおよびRcからなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、環D3は、1～4個の置換基で置換されているC3～10シクロアルキルであり、各置換基は独立して:オキソおよびRcからなる群より選択される。
式（I-f）の特定の態様では、環D3が、C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されているC3～6シクロアルキルであり;R5が1～2個の置換基でさらに置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される。
このような態様の特定のものでは、R5が、C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されているシクロプロピルである。例えば、R5は:
であり得る。
であり得る。
式（I-f）の特定の態様では、nが0である。
式（I-f）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-f）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-f）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
このような態様の特定のものでは、式（I）の化合物は、式（I-g）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L2は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;
R6Aは、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシ;NReRf;H;ハロ;および-OHからなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L2は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;
R6Aは、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシ;NReRf;H;ハロ;および-OHからなる群より選択される。
式（I-g）の特定の態様では、R6Aが、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシである。
このような態様の特定のものでは、R6Aが-C1～3アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
特定の態様では、R6AがNReRfである。
特定の態様では、R6AがH、ハロまたは-OHである。
式（I-g）の特定の態様では、L2が分枝C3～6アルキレンである。前述の態様の非限定的な一例として、L2は
であり得る。
であり得る。
式（I-g）の特定の態様では、L2がC1～3アルキレン、例えば-CH2-である。
式（I-g）の特定の態様では、nが0である。
式（I-g）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-g）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-g）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-h）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D4はRgである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D4はRgである。
式（I-h）の特定の態様では、環D4が:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される。
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される。
このような態様の特定のものでは、環D4は、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
前述の態様の特定のものでは、環D4は、各々がオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、オキセンタニル（oxentanyl）、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はRdで置換されていてもよい。前述の態様の非限定的な例として、環D4は:
であり得る。
であり得る。
前述の態様の特定のものでは、環D4は、各々がオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、該ピロリジニルまたはピペリジニルの環内窒素はRdで置換されていてもよい。前述の態様の非限定的な例として、環D4は:
であり得る。
であり得る。
式（I-h）の特定の態様では、環D4は、5～6個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。例えば、R6は
であり得る。
であり得る。
式（I-h）の特定の態様では、nが0である。
式（I-h）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-h）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-h）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-i）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される。
式（I-i）の特定の態様では、RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）である。
式（I-i）の特定の態様では、Wは、C2～6アルケニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2混成の炭素原子を介してLWに結合されている。前述の態様の非限定的な一例として、WはCH＝CH2であり得る。
式（I-i）の特定の態様では、Wは、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。前述の態様の非限定的な例として、WはCH＝CH2、CH＝CHCH2NMe2または
であり得る。
であり得る。
式（I-i）の特定の態様では、-LW-Wが
である。
である。
式（I-i）の特定の態様では、環Dが、1～2個のRcで置換されていてもよい
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
であり、ここでx1およびx2は各々、独立して0、1または2である。
このような態様の特定のものでは、x1が0である。
前述の態様の非限定的な例として、環Dは:
からなる群より選択され得る。
からなる群より選択され得る。
前述の態様のさらなる非限定的な例として、環Dは:
からなる群より選択され得る。
からなる群より選択され得る。
式（I-i）の特定の態様では、
は、3～10個の環内原子を含み、RWに結合しているヘテロシクリレンであって、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;任意で、
は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する単環式ヘテロシクリレン環
であり;任意で、
は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する二環式ヘテロシクリレン環
である。
は、3～10個の環内原子を含み、RWに結合しているヘテロシクリレンであって、そのうち0～2個の環内原子（RWに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンは1～3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択され;任意で、
は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する単環式ヘテロシクリレン環
であり;任意で、
は、上記に規定したような3～10個の環内原子を含み、RWに結合している窒素原子を有する二環式ヘテロシクリレン環
である。
式（I-i）の特定の態様では、nが0である。
式（I-i）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-i）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-i）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-i）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-j）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L2は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;R6Bは-RWである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、L2は、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;R6Bは-RWである。
式（I-j）の特定の態様では、RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）、NHC（＝O）＊またはNHS（O）1～2
＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す。
式（I-j）の特定の態様では、Wが、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。前述の態様の非限定的な一例として、WはCH＝CH2、CH＝CHCH2NMe2または
であり得る。
であり得る。
式（I-j）の特定の態様では、-LW-Wが-C（＝O）CH＝CH2、-C（＝O）CH＝CHCH2NMe2または
である。
である。
式（I-j）の特定の態様では、L2が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンであり、ここでRaは-NReRf（例えば、Nme2）、ハロ（例えば、フルオロ）またはアルコキシル（例えば、メトキシ）であり得る。
式（I-j）の前述の態様の非限定的な例として、L2は
であり得る。
であり得る。
式（I-j）の特定の態様では、nが0である。
式（I-j）の特定の態様では、nが1または2であり、例えばnは1である。
式（I-j）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-j）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-j）の特定の態様では、R7がNReRf、例えばNH2、NH（C1～3アルキル）またはN（C1～3アルキル）2であり、例えばR7はNH2である。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（I-k）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D5はRg2である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、環D5はRg2である。
式（I-k）の特定の態様では、環D5が:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキレンまたはC3～10シクロアルケニレン;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン
からなる群より選択される。
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキレンまたはC3～10シクロアルケニレン;ならびに
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン
からなる群より選択される。
式（I-k）の特定の態様では、環D5は、4～6個の環内原子を含むヘテロシクリレンであり、そのうち1～3個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
式（I-k）の特定の態様では、環D5がC3～C6シクロアルキレン（例えば、シクロブチレン）、オキセタニレンまたはテトラヒドロフリレンである。
式（I-k）の特定の態様では、RWが-LW-Wであり;LWはC（＝O）またはNHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2
＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表す。
式（I-k）の特定の態様では、Wは、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これは、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合されている。非限定的な例として、WはCH＝CH2、CH＝CHCH2NMe2または
であり得る。
であり得る。
式（I-k）の特定の態様では、-LW-Wが-C（＝O）CH＝CH2、-C（＝O）CH＝CHCH2NMe2または
である。
である。
式（I-k）の特定の態様では、nが0である。
式（I-k）の特定の態様では、
が
である。
が
である。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子4～8個の飽和縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々は、N、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり、独立して選択される該ヘテロ原子の各々は、N、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子4～8個の該飽和縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい:
を形成しており、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
RQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;
ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。
を形成しており、ここで:
p1およびp2は独立して0、1または2であり;
RQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;
ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。
このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、
を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R3aとR3bが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって:
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
からなる群より選択される縮合環を形成しており、ここでRQはH、Rd、C（＝O）-WまたはS（O）2Wであり;ccはC（R2aR2b）との結合点を表す。このような態様の特定のものでは、RQがHである。特定の態様では、RQがRdである。特定の態様では、RQが、1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、RQがC（＝O）-WまたはS（O）2Wである。このような態様の特定のものでは、WがC2～4アルケニルである。例えば、RQはC（＝O）-CH2＝CH2であり得る。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R1cがHである。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R2aおよびR2bがHである。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R3aおよびR3bがHである。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、環Aが
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcであり;mは1、2または3である。このような態様の特定のものでは、mが1または2、例えば2である。
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcであり;mは1、2または3である。このような態様の特定のものでは、mが1または2、例えば2である。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、環Aが
であり、ここで各RcBは:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;C1～3アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC1～3アルキルからなる群より独立して選択される。
であり、ここで各RcBは:-ハロ、例えば-Clおよび-F;-CN;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;C1～3アルキル;ならびに1～6個の独立して選択されるハロで置換されているC1～3アルキルからなる群より独立して選択される。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、環Aが
であり、ここでRcB1はRcであり;RcB2はHまたはRcである。
であり、ここでRcB1はRcであり;RcB2はHまたはRcである。
このような態様の特定のものでは、RcB1がハロ、例えば-Fまたは-Cl、例えば-Fである。
特定の態様では、RcB2がC1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシ、例えばC1～4アルコキシ、例えばメトキシである。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、環Aが
である。
である。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、環Aは、9～10個の環内原子を含む二環式ヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、環Aはキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジルまたはイソチアゾロピリジルであり得、これらは各々、1～2個のRcで置換されていてもよく、環内窒素はRdで置換されていてもよい。例えば、環Aは:
であり得、これらは各々、Rcでさらに置換されていてもよい。
であり得、これらは各々、Rcでさらに置換されていてもよい。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、nが0である。
式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k）の特定の態様では、R4がHである。
化合物の規定
いくつかの態様において、該化合物は、以下に示す構造からなる群より選択される化合物以外である。
いくつかの態様において、該化合物は、以下に示す構造からなる群より選択される化合物以外である。
いくつかの態様において、該化合物は、各々参照によりその全体が本明細書に組み入れられるWO 2019/081486、WO 2016/120196または米国特許10,428,063に開示された1つまたは複数の化合物以外である。
いくつかの態様において、R2a、R2b、R3aおよびR3bが各々、Hであり;R1cがHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X1が-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする。
いくつかの態様において、R5は、非置換のフェニル以外である。いくつかの態様において、R5は、非置換のシクロプロピル以外である。
いくつかの態様において、環Aは、1～2個のFで置換されていてもよいフェニル以外である。
非限定的な例示的な化合物
特定の態様では、該化合物が、表C1の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
特定の態様では、該化合物が、表C1の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
（表Ｃ１）
特定の化合物について、キラル中心の記号＊は、このキラル中心が分割されている（すなわち、単一のエピマーである）がその中心における絶対立体化学配置は決定されていないことを表す。
特定の化合物について、キラル中心の記号＊は、このキラル中心が分割されている（すなわち、単一のエピマーである）がその中心における絶対立体化学配置は決定されていないことを表す。
薬学的組成物および投与
総論
いくつかの態様において、化学物質（例えば、EGFRおよび/またはHER2を阻害する化合物あるいはその薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）は、該化学物質と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、任意で、本明細書に記載の1種または複数種の追加の治療用薬剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
総論
いくつかの態様において、化学物質（例えば、EGFRおよび/またはHER2を阻害する化合物あるいはその薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶および/または複合薬）は、該化学物質と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、任意で、本明細書に記載の1種または複数種の追加の治療用薬剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
いくつかの態様において、該化学物質は、1種または複数種の慣用的な医薬用賦形剤との組合せで投与され得る。薬学的に許容される賦形剤としては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（SEDDS）、例えばd-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸、薬学的投薬形態に使用される界面活性剤、例えばTween、ポロキサマーまたは他の同様のポリマー系送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばリン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマーおよび羊毛脂が挙げられる。また、シクロデキストリン、例えばα-、βおよびγ-シクロデキストリンもしくは化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用され得る。0.005％～100％の範囲の本明細書に記載の化学物質を、残部を構成する無毒性の賦形剤とともに含む投薬形態または組成物が調製され得る。想定される組成物には0.001％～100％の、一態様では0.1～95％、別の態様では75～85％、さらなる一態様では20～80％の本明細書において提供される化学物質が含有され得る。かかる投薬形態の実際の調製方法は当業者に公知であるか、または自明である;例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition（Pharmaceutical Press,London,UK.2012）を参照のこと。
投与経路および組成物の成分
いくつかの態様において、本明細書に記載の化学物質またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、許容される任意の投与経路によって投与され得る。許容され得る投与経路としては、限定するわけではないが、口腔内、皮膚経由、子宮頸部内、副鼻腔内、気管内、経腸、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、槽内、冠動脈内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、骨髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、鼻腔内、脊柱内、滑膜内、精巣内、髄腔内、尿細管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、経直腸、呼吸器経由（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、経表面的、経皮、経粘膜、経気管、経尿管、経尿道および経膣が挙げられる。特定の態様では、好ましい投与経路の一例は非経口（例えば、腫瘍内）である。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化学物質またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、許容される任意の投与経路によって投与され得る。許容され得る投与経路としては、限定するわけではないが、口腔内、皮膚経由、子宮頸部内、副鼻腔内、気管内、経腸、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、槽内、冠動脈内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、骨髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、鼻腔内、脊柱内、滑膜内、精巣内、髄腔内、尿細管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、経直腸、呼吸器経由（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、経表面的、経皮、経粘膜、経気管、経尿管、経尿道および経膣が挙げられる。特定の態様では、好ましい投与経路の一例は非経口（例えば、腫瘍内）である。
組成物は非経口投与のために製剤化され得る、例えば、静脈内、筋肉内、皮下またはさらには腹腔内経路による注射のために製剤化され得る。典型的には、かかる組成物は、液状の液剤または懸濁剤のいずれかとしての注射用剤として調製され得;また、注射前に液体を添加して液剤または懸濁剤を調製するための使用に適した固形形態も調製され得;また、調製物を乳化してもよい。かかる製剤の調製は、本開示に鑑みると当業者にはわかるであろう。
注射用の用途に適した医薬形態としては、滅菌された水性の液剤または分散剤;ゴマ油、ピーナッツ油またはプロピレングリコール水溶液を含む製剤;および滅菌された注射用の液剤または分散剤の即時調製のための滅菌された粉末が挙げられる。すべての場合において、該形態は滅菌されていなければならず、注射が容易であり得る程度に流動性でなければならない。また、製造条件および保存条件下で安定であるべきであり、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用から保護されなければならない。
また、担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物および植物油を含有している溶媒または分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用によって、分散剤の場合は、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖類または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用の組成物の長時間吸収は、組成物中における吸収遅延剤の使用、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンによってもたらされ得る。
滅菌された注射液剤は、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に挙げた種々のその他の成分とともに組み込んだ後、滅菌濾過することによって調製される。一般的に、分散剤は、滅菌された種々の活性成分を、ベースの分散媒および上記に挙げたもののうちの必要とされる他の成分を含有している滅菌されたビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌された注射用液剤の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋任意の追加の所望の成分の粉末が事前に滅菌濾過したその溶液から得られる真空乾燥手法およびフリーズドライ手法である。
腫瘍内注射は、例えば、Lammers,et al.,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems”Neoplasia.2006,10,788-795に論考されている。
ゲル剤、クリーム剤、注腸剤または経直腸坐剤としての経直腸用組成物において使用可能な薬理学的に許容される賦形剤としては、限定するわけではないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、PEG（同様のPEG軟膏）、グリセリン、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、ポロキサマー、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、anoxid SBN、バニラエッセンシャルオイル、エーロゾル、パラベン含有フェノキシエタノール、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液状パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン（MSM）、乳酸、グリシン、ビタミン、例えばビタミンAおよびEならびに酢酸カリウムのうちのいずれか1つまたは複数が挙げられる。
特定の態様では、坐剤は、本明細書に記載の化学物質を、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは周囲温度では固形であるが体温では液状であり、したがって直腸内で溶融して活性化合物を放出する坐剤用ワックスと混合することによって調製され得る。他の態様において、経直腸投与のための組成物は注腸剤の形態である。
他の態様において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物は、経口投与（例えば、固形または液状の投薬形態）による消化管またはGI管への局所送達に適している。
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固形投薬形態では、該化学物質は、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび/または:a）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、c）保湿剤、例えばグリセロール、d）崩壊剤、例えばアガー-アガー、炭酸カルシウム、イモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、e）溶解遅延剤、例えばパラフィン、f）吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物、g）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにi）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態にはまた、緩衝剤も含められ得る。また、同様の型の固形組成物を充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤が使用される充填ゼラチン軟カプセル剤および充填ゼラチン硬カプセル剤において使用してもよい。
一態様において、該組成物には単位投薬形態、例えば丸剤または錠剤の形態が採用され、したがって該組成物には、本明細書において提供される化学物質とともに、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど;および結合剤、例えばデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などが含有され得る。別の固形投薬形態では、粉末剤、マルメ（marume）、液剤または懸濁剤（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124またはトリグリセリド中）がカプセル（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル）内に封入される。また、本明細書において提供する1種もしくは複数種の化学物質または追加の活性薬剤が物理的に分離される単位投薬形態;例えば、各薬物の顆粒剤を有するカプセル剤（またはカプセル内に錠剤）;二層錠;2-コンパートメントゲルキャップ（two-compartment gel cap）なども想定される。また、腸溶コーティングされた経口投薬形態または遅延放出の経口投薬形態も想定される。
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散化剤または微生物の増殖もしくは作用に特に有用である保存料が挙げられる。種々の保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
特定の態様において、賦形剤は滅菌されており、一般的に、望ましくない物質は無含有である。本組成物は慣用的な周知の滅菌手法によって滅菌され得る。種々の経口投薬形態の賦形剤、例えば錠剤およびカプセル剤では、無菌性は必要とされない。通常、USP/NF基準で充分である。
特定の態様では、固形経口投薬形態には、該化学物質の送達のための組成物を胃または下部GI;例えば、上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸に化学的および/または構造的に向かわせる1種または複数種の成分がさらに含められ得る。例示的な製剤化手法は、例えばFilipski,K.J.,et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,776-802に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
例としては、上部GIターゲット手法、例えばAccordion Pill（Intec Pharma）、フロートカプセルおよび粘膜壁に付着することができる物質が挙げられる。
他の例としては、下部GIターゲット手法が挙げられる。腸管内の種々の領域をターゲットにするため、いくつかの腸溶性/pH応答性のコーティングおよび賦形剤が利用可能である。このような物質は典型的には、特定のpH範囲で溶解または腐食するように設計されたポリマーであり、の薬物放出が所望されるGI領域に基づいて選択される。また、このような物質は、酸不安定性薬物を胃液から保護する機能、または活性成分が上部GIに対して刺激性であり得る場合は曝露を制限する機能も果たす（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Coateric（ポリ酢酸フタル酸ビニル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Eudragitシリーズ（メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー）およびMarcoat）。他の手法としては、GI管内の局所腸内フローラに応答する投薬形態、圧制御型結腸送達カプセルおよびPulsincapが挙げられる。
接眼用組成物には、限定するわけではないが、以下:ビスコーゲン（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）;安定剤（例えば、プルロニック（三元ブロックコポリマー）、シクロデキストリン）;保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛;Alcon Laboratories,Inc.）、Purite（安定化オキシクロロ複合体;Allergan,Inc.））のうちのいずれか1種または複数種が含められ得る。
経表面組成物としては軟膏およびクリーム剤が挙げられ得る。軟膏は、典型的にはワセリンまたは他の石油系誘導体がベースの半固形調製物である。選択された活性薬剤を含有しているクリーム剤は典型的には、粘性の液状物または半固形の、多くの場合、水中油型もしくは油中水型のいずれかである乳剤である。クリーム基剤は、典型的には可水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。また、油相は場合によっては「内」相とも称され、一般的にワセリンおよび脂肪族アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールで構成され;水相は通常、必ずしもそうでないが、油相より容量が多く、一般的に保湿剤が含有される。クリーム製剤中の乳化剤は一般的に非イオン、アニオン、カチオンまたは両性の界面活性剤である。他の担体またはビヒクルの場合のように、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性および非感作性であるのがよい。
前述の任意の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物には、以下:脂質、二重層間（interbilayer）架橋多重層ベシクル、生分解性のポリ（D,L-乳酸-コ-グリコール酸）［PLGA］ベースまたはポリ無水物ベースのナノ粒子またはマイクロ粒子およびナノポーラス粒子支持型脂質二重層のうちの1種または複数種 1種または複数種が含められ得る。
投薬量
投薬量は、患者の要件、処置されている病態の重症度および使用されている具体的な化合物に応じてさまざまであり得る。具体的な状況での適正な投薬量の決定は医療技術分野の当業者によって判断され得る。全日投薬量を分割し、1日のうちで分けて投与してもよく、連続送達手段によって提供してもよい。
投薬量は、患者の要件、処置されている病態の重症度および使用されている具体的な化合物に応じてさまざまであり得る。具体的な状況での適正な投薬量の決定は医療技術分野の当業者によって判断され得る。全日投薬量を分割し、1日のうちで分けて投与してもよく、連続送達手段によって提供してもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、約0.001 mg/Kg～約500 mg/Kg（例えば、約0.001 mg/Kg～約200 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約200 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約150 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約100 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約50 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約10 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約5 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約1 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約0.5 mg/Kg;約0.01 mg/Kg～約0.1 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約200 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約150 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約100 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約50 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約10 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約5 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約1 mg/Kg;約0.1 mg/Kg～約0.5 mg/Kg）の投薬量で投与される。
レジメン
前述の投薬量は毎日（例えば単回用量として、または2回以上の分割用量として）投与してもよく、それ以外で（例えば1日おき、2日ごと、3日ごと、週1回、週2回、2週間に1回、月1回）投与してもよい。
前述の投薬量は毎日（例えば単回用量として、または2回以上の分割用量として）投与してもよく、それ以外で（例えば1日おき、2日ごと、3日ごと、週1回、週2回、2週間に1回、月1回）投与してもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間またはそれより長期間である。さらなる一態様において、投与が中断される期間は1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間またはそれより長期間である。一態様において、治療用化合物は個体に、ある期間、続いて別個のある期間、投与される。別の態様において、治療用化合物の投与は、第1の期間、第1の期間後の第2の期間、続いて第3の期間、次いで第3の期間後の第4の期間で行なわれ、第2の期間中は投与が中断され、第3の期間は治療用化合物の投与が開始され、第4の期間は投与が中断される。この態様の一局面において、投与が中断される期間後の治療用化合物の投与期間は決められた期間または決まっていない期間、繰り返される。さらなる一態様において、投与期間は1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間またはそれより長期間である。さらなる一態様において、投与が中断される期間は1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間またはそれより長期間である。
処置方法
適応症
本明細書において、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2）を阻害するための方法を提供する。例えば、本明細書において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している疾患または障害（すなわち、EGFR関連の疾患または障害）、例えば中枢神経系の疾患、肺障害、心血管疾患、虚血、肝臓疾患、胃腸障害、ウイルスもしくは細菌による感染、炎症性疾患および/または自己免疫疾患あるいはがん（例えば、EGFR関連のがん）を処置または予防するのに有用なEGFRの阻害剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している疾患または障害、例えばがん（例えば、HER2関連のがん）を処置または予防するのに有用なHER2の阻害剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書において、EGFRおよびHER2の阻害剤を提供する。
適応症
本明細書において、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR）および/またはヒト上皮成長因子受容体2（HER2）を阻害するための方法を提供する。例えば、本明細書において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している疾患または障害（すなわち、EGFR関連の疾患または障害）、例えば中枢神経系の疾患、肺障害、心血管疾患、虚血、肝臓疾患、胃腸障害、ウイルスもしくは細菌による感染、炎症性疾患および/または自己免疫疾患あるいはがん（例えば、EGFR関連のがん）を処置または予防するのに有用なEGFRの阻害剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連している疾患または障害、例えばがん（例えば、HER2関連のがん）を処置または予防するのに有用なHER2の阻害剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書において、EGFRおよびHER2の阻害剤を提供する。
「EGFR阻害剤」は、本明細書において使用する場合、EGFR不活性化活性を示す（例えば、阻害するか、または減少させる）任意の化合物を包含する。いくつかの態様において、EGFR阻害剤は、1つまたは複数の変異を有するEGFRキナーゼに対して選択的であり得る。例えば、EGFR阻害剤は、チロシンキナーゼドメイン内のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合し得る。いくつかの態様において、EGFR阻害剤はアロステリック阻害剤である。
本明細書において提供する化合物はEGFRを阻害し得る。いくつかの態様において、該化合物は、チロシンキナーゼドメイン内のEGFRアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合し得る。
試験化合物がEGFRの阻害剤として作用する能力は、当技術分野において公知のアッセイによって実証され得る。本明細書において提供する化合物および組成物のEGFR阻害剤としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、キナーゼおよび/またはATPase活性の阻害を調べるアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、阻害剤がプロテインキナーゼに結合する能力を定量するものであり、結合の前に化合物を放射性標識し、化合物/キナーゼ複合体を単離し、結合している放射性標識の量を測定すること、または新規化合物を、既知の放射性リガンドに結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を実施することのいずれかによって測定され得る。いくつかの場合において、EGFR阻害剤は、EGFRチロシンキナーゼ触媒性ペプチドリン酸化の初期速度に対する効果によって評価され得る（例えば、Yun et al.Cancer Cell.2007;11（3）:217-227）。いくつかの態様では、EGFR阻害剤の結合定数が、蛍光速度論を用いて測定され得る（例えば、Yun et al.Cancer Cell.2007;11（3）:217-227）。表面プラズモン共鳴（SPR）結合アッセイの例としては、Li,Shiqing,et al.Cancer cell 7.4（2005）:301-311に開示されたものが挙げられる。追加のEGFR阻害剤アッセイは、例えばWO 2019/246541およびWO 2019/165358において知得され得、これらはともに参照によりその全体が組み入れられる）。
アッセイとしては、例えば増殖阻害アッセイ、例えば細胞の成長阻害を測定するもの、例えばMTSアッセイまたはCell Titer Glo Luminescent Cell生存性アッセイ（Promega（登録商標））によるものが挙げられ得る。かかるアッセイを行なうため、細胞を細胞培養プレート内に播種して成長させた後、試験化合物に種々の期間曝露する。次いで、この曝露後の細胞の生存性の評価が行なわれる。データは未処理細胞に対して正規化され、グラフ表示され得る。増殖曲線は、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルを用いてフィットされ得る。別の例として、ウエスタンブロット解析が使用され得る。かかるアッセイでは、細胞を培養プレート内に播種して成長させ、次いで翌日、試験化合物で種々の期間処理する。細胞をPBSで洗浄し、溶解させる。SDS-PAGEゲルを用いてライセートを分離させ、これをニトロセルロース膜に転写し、適切な抗体（例えば、ホスホ-EGFR（Tyrl 068）（3777）、全EGFR（2232）、p-Akt（Ser473）（4060）、全Akt（9272）、p-ERK（Thr202/Tyr204）（4370）、全ERK（9102）およびHSP90（SC-7947））を用いてプローブ結合させる。
追加のアッセイとしては、例えば、ALPHALISA TECHNOLOGY（登録商標）ベースのアッセイ（例えば、Promega社のALPHALISA（登録商標）EGF/EGFR結合キット参照）が挙げられ得る。かかるアッセイでは、例えばバッファー、細胞培養培地、血清および血漿中において関心対象の分子を検出するために発光酸素チャネリング化学が使用される。例えば、ビオチン化EGFがストレプトアビジンコートAlphaドナービーズに結合されており、EGFR-Fcが抗ヒトIgG Fc特異的AlphaLISAアクセプタービーズによって捕捉される。EGFがEGFRに結合している場合、ドナービーズとアクセプタービーズは近接状態になり、ドナービーズの励起によって一重項酸素分子の放出が引き起こされ、これがアクセプタービーズ内でのエネルギー移動カスケードを誘発する。これにより、615 nmにおける鋭い発光ピークがもたらされる。かかるアッセイは、例えば競合結合実験において使用され得る。
アッセイのさらなる例としては、Sox技術ベースのアッセイが挙げられ得る（例えば、PHOSPHOSENS（登録商標）Sox-based Homogeneous、ASSAYQUANT（登録商標）のKinetic or Endpoint/Red Fluorescence-based Assays参照）。かかるアッセイではキレート化増強蛍光（CHEF）が利用され、リン酸化のリアルタイムセンサーを作製するためのペプチドまたはタンパク質基質にスルホンアミド-オキシン（Sox）発色団が使用される。例えば、米国特許第8,586,570号および同第6,906,194号を参照のこと。
本明細書において提供されているEGFR阻害剤の有効能はEC50値によって測定され得る。実質的に同様の条件下で測定時、低いEC50値を有する化合物は、高いEC50値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。いくつかの態様において、実質的に同様の条件は、インビトロまたはインビボ（例えば、腫瘍細胞、A431細胞、Ba/F3細胞または3T3細胞野生型EGFR、変異型EGFRもしくはその任意の断片を発現している細胞内）でのEGFR依存性リン酸化レベルの測定を含む。
また、本明細書において提供されているEGFR阻害剤の有効能はIC50値によっても測定され得る。実質的に同様の条件下で測定時、低いIC50値を有する化合物は、高いIC50値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。いくつかの態様において、実質的に同様の条件は、インビトロまたはインビボ（例えば、腫瘍細胞、A431細胞、Ba/F3細胞または3T3野生型EGFR、変異型EGFRもしくはその任意の断片を発現している細胞内）でのEGFR依存性リン酸化レベルの測定を含む。
また、野生型EGFRと本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFR間の選択性が、細胞増殖がキナーゼ活性に依存性である細胞増殖アッセイを用いて測定され得る。例えば、適切な型の野生型EGFRを有するようにトランスフェクトされたマウスBa/F3細胞（例えば、VIII;野生型EGFRキナーゼドメインを含む）、またはL858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、エクソン19欠失/T790Mもしくはエクソン20挿入、例えばV769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXもしくはH773＿V774insX（例えば、A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHもしくはP772＿H773insPNP）を有するようにトランスフェクトされたBa/F3細胞が使用され得る。増殖アッセイは、ある阻害剤濃度範囲（例えば、10μM、3μM、1.1μM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM）で行なわれ、EC50が計算される。
EGFR活性に対する効果を測定するための代替方法は、EGFRのリン酸化をアッセイすることである。野生型または変異型（L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941RもしくはL858R/T790M/L718Q）EGFRが、通常は内因性のEGFRを発現しない細胞内にトランスフェクトされ得、EGFRのリン酸化を阻害する阻害剤（例えば、上記のような濃度で使用）の能力がアッセイされ得る。細胞は漸増濃度の阻害剤に曝露され、EGFを用いて刺激される。EGFRのリン酸化に対する効果はウエスタンブロッティングにより、ホスホ特異的EGFR抗体を用いてアッセイされる。
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物はEGFRの強力で選択的な阻害を示し得る。例えば、本明細書において提供する化合物は、チロシンキナーゼドメイン内のEGFRアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は、活性型変異またはEGFR阻害剤耐性変異、例えば表2aおよび表2bの耐性変異（例えば、L747S、D761Y、T790MおよびT854A）などを含むEGFRキナーゼに対してナノモルレベルの有効能を示し得、関連キナーゼ（例えば、野生型EGFR）に対する活性は最小限である。野生型EGFRの阻害により、生活の質および服薬遵守に影響を及ぼし得る望ましくない副作用（例えば、下痢および皮膚発疹）が引き起こされる場合があり得る。いくつかの場合において、野生型EGFRの阻害により用量制限毒性がもたらされ得る。例えば、Morphy.J.Med.Chem.2010,53,4,1413-1437およびPeters.J.Med.Chem.2013,56,22,8955-8971を参照のこと。
いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩はEGFRキナーゼを選択的に標的化し得る。例えば、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりEGFRキナーゼを選択的に標的化し得る。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異（例えば、表1aおよび表1bに記載の1つまたは複数の変異）を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて最大1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の変異の組合せを有するEGFRの阻害は野生型EGFRの阻害と比べて最大10000倍大きい。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は野生型EGFRの阻害と比べて約2倍～約10倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は野生型EGFRの阻害と比べて約10倍～約100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は野生型EGFRの阻害と比べて約100倍～約1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は野生型EGFRの阻害と比べて約1000倍～約10000倍大きい。
他の態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異（例えば、表1aおよび表1bに記載の1つまたは複数の変異）を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて最大1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の変異の組合せを有するEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて最大10000倍大きい。
他の態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて約2倍～約10倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて約10倍～約100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて約100倍～約1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害は、野生型EGFRの阻害と比べて約1000倍～約10000倍大きい。
式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、EGFR阻害剤で処置され得る疾患および障害、例えばEGFR関連の疾患および障害、例えば中枢神経系の疾患（例えば、神経変性疾患）、肺障害、心血管疾患、虚血、肝臓疾患、胃腸障害、ウイルスもしくは細菌による感染症、炎症性疾患および/または自己免疫疾患（例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎）ならびに増殖性障害、例えばがん、例えば造血器がんおよび充実性腫瘍（例えば、進行期の充実性腫瘍）を処置するのに有用である。
「HER2阻害剤」は、本明細書において使用する場合、HER2不活性化活性を示す（例えば、阻害するか、または減少させる）任意の化合物を包含する。いくつかの態様において、HER2阻害剤は、1つまたは複数の変異を有するHER2キナーゼに対して選択的であり得る。いくつかの態様において、HER2阻害剤は、チロシンキナーゼドメイン内のHER2アデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合し得る。
本明細書において提供する化合物はHER2を阻害し得る。例えば、該化合物は、チロシンキナーゼドメイン内のHER2アデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は野生型HER2を阻害し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を有するHER2を阻害し得る。
試験化合物がHER2の阻害剤として作用する能力は、当技術分野において公知のアッセイによって実証され得る。本明細書において提供する化合物または組成物のHER2阻害剤としての活性はインビトロで、インビボで、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、キナーゼおよび/またはATPase活性の阻害を調べるアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、阻害剤がプロテインキナーゼに結合する能力を定量するものであり、結合の前に化合物を放射性標識し、化合物/キナーゼ複合体を単離し、結合している放射性標識の量を測定すること、または新規化合物を、既知の放射性リガンドに結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を実施することいずれかによって測定され得る。いくつかの場合において、HER2阻害剤は、HER2チロシンキナーゼ触媒性ペプチドリン酸化の初期速度に対する効果によって評価され得る（例えば、Yun et al.Cancer Cell.2007;11（3）:217-227）。例えば、HER2キナーゼ反応により形成されるADPを間接的に測定するアッセイが使用され得る（例えば、ATP/NADH共役アッセイシステムおよび発光キナーゼアッセイ、例えばPromega社のADP-GLO（商標）Kinase Assay参照）。例えば、Hanker et al.Cancer Discov.2017 Jun;7（6）:575-585;Robichaux et al.Nat Med.2018 May;24（5）:638-646;およびYun et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2008 Feb 12;105（6）:2070-5を参照のこと。いくつかの態様において、標識された抗ホスホ-チロシン抗体を用いて基質のリン酸化を検出するアッセイが使用され得る（例えば、Rabindran et al.Cancer Res.2004 Jun 1;64（11）:3958-65参照）。いくつかの態様では、HER2阻害剤の結合定数が、蛍光速度論を用いて測定され得る（例えば、Yun et al.Cancer Cell.2007;11（3）:217-227）。SPR結合アッセイの例としては、Li,Shiqing,et al.Cancer cell 7.4（2005）:301-311に開示されたものが挙げられる。いくつかの態様では、HER2へのHER2阻害剤の共有結合性結合が、質量分析を用いて検出され得、例えばIrie et al.Mol Cancer Ther.2019 Apr;18（4）:733-742を参照のこと。追加のHER2阻害剤アッセイは、例えば米国特許第9,920,060号、WO 2019/241715および米国特許出願公開第2017/0166598号において知得され得、これらの各々は参照によりその全体が組み入れられる。
本明細書において提供されているHER2阻害剤の有効能は、EC50値によって測定され得る。実質的に同様の条件下で測定時低いEC50値を有する化合物は、高いEC50値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。いくつかの態様において、実質的に同様の条件は、インビトロまたはインビボ（例えば、野生型HER2、変異型HER2またはその任意の断片を発現している腫瘍細胞またはBa/F3細胞内）でのHER2依存性リン酸化レベルの測定を含む。
また、本明細書において提供されているHER2阻害剤の有効能はIC50値によっても測定され得る。実質的に同様の条件下で測定時、低いIC50値を有する化合物は、高いIC50値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。いくつかの態様において、実質的に同様の条件は、インビトロまたはインビボ（例えば、野生型HER2、変異型HER2またはその任意の断片を発現している腫瘍細胞またはBa/F3細胞内）でのHER2依存性リン酸化レベルの測定を含む。
アッセイとしては、例えば増殖阻害アッセイ、例えば細胞の成長阻害を測定するもの、例えばMTSアッセイまたはCell Titer Glo Luminescent Cell生存性アッセイ（Promega（登録商標））によるものが挙げられ得る。かかるアッセイを行なうため、細胞を細胞培養プレート内に播種して成長させた後、試験化合物に種々の期間曝露する。次いで、この曝露後の細胞の生存性の評価が行なわれる。データは未処理細胞に対して正規化され、グラフ表示され得る。増殖曲線は、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルを用いてフィットされ得る。別の例として、ウエスタンブロット解析が使用され得る。かかるアッセイでは、細胞を培養プレート内に播種して成長させ、次いで翌日、試験化合物で種々の期間処理する。細胞をPBSで洗浄し、溶解させる。SDS-PAGEゲルを用いてライセートを分離させ、これをニトロセルロース膜に転写し、適切な抗体（例えば、ホスホ-HER2（Tyr1248）（2247）、ホスホ-EGFR-Tyr1173 ホスホ-HER2-Tyr877、ホスホ-HER2-Tyr1221、全HER2、ホスホ-AKT-Thr308、ホスホ-AKT-Ser374、全AKT、ホスホ-p44/42 MAPK-Thr202/Tyr204およびp44/42 MAPK）を用いてプローブ結合させる。
また、野生型HER2と本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むHER2間の選択性が、細胞増殖がキナーゼ活性に依存性である細胞増殖アッセイを用いて測定され得る。例えば、適切な型の野生型HER2を有するようにトランスフェクトされたマウスBa/F3細胞、または1つもしくは複数の変異、例えばS310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPGもしくはP780＿Y781insGSPを有するHER2を有するようにトランスフェクトされたBa/F3細胞が使用され得る。増殖アッセイは、ある阻害剤濃度範囲（例えば、10μM、3μM、1.1μM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM）で行なわれ、EC50が計算される。
HER2活性に対する効果を測定するための代替方法は、HER2のリン酸化をアッセイすることである。野生型または変異型（S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPG、or P780＿Y781insGSP）HER2が、通常は内因性のHER2を発現しない細胞内にトランスフェクトされ得、HER2のリン酸化を阻害する阻害剤（例えば、上記のような濃度で使用）の能力がアッセイされ得る。細胞は漸増濃度の阻害剤に曝露され、EGFを用いて刺激される。HER2のリン酸化に対する効果はウエスタンブロッティングにより、ホスホ特異的HER2抗体を用いてアッセイされる。
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物はHER2の強力で選択的な阻害を示し得る。例えば、本明細書において提供する化合物は、チロシンキナーゼドメイン内のHER2アデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は、活性型変異またはHER2阻害剤耐性変異、例えばエクソン20挿入ならびに/または表5の耐性変異（例えば、L755S、L755P、T798IおよびT798M）などを含むHER2キナーゼに対してナノモルレベルの有効能を示し得、関連キナーゼ（例えば、野生型EGFR）に対する活性は最小限である。
いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩はHER2キナーゼを選択的に標的化し得る。例えば、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的よりHER2キナーゼを選択的に標的化し得る。生活の質および服薬遵守に影響を及ぼし得る望ましくない副作用（例えば、下痢および皮膚発疹）のため、野生型EGFRキナーゼよりHER2キナーゼを選択的に標的化することが望ましい場合があり得る。例えば、Morphy.J.Med.Chem.2010,53,4,1413-1437 and Peters.J.Med.Chem.2013,56,22,8955-8971を参照のこと。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異（例えば、表3に記載の1つもしくは複数の変異）を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の変異の組合せを有するHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大10000倍大きい。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約2倍～約10倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含む の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約10倍～約100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約100倍～約1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約1000倍～約10000倍大きい。
他の態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異（例えば、表3に記載の1つもしくは複数の変異）を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の変異の組合せを有するHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大10000倍大きい。
他の態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約2倍～約10倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約10倍～約100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約100倍～約1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のHER2阻害剤との併用で示し得る野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約1000倍～約10000倍大きい。
式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、HER2阻害剤で処置され得る疾患および障害、例えばHER2関連の疾患および障害、例えば増殖性障害、例えばがん（例えば、HER2関連のがん）、例えば造血器がんおよび充実性腫瘍（例えば、進行期の充実性腫瘍）を処置するのに有用である。
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物はまた、本明細書に記載のようにEGFRとHER2を阻害し得る。
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物はEGFRとHER2の強力で選択的な阻害を示し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は、1つまたは複数の変異、例えば表1a、1b、2aおよび2bの変異のうちの1つまたは複数などを有するEGFRキナーゼと、1つまたは複数の変異、例えば表3の変異などを有するHER2キナーゼに対してナノモルレベルの有効能を示し得、関連キナーゼ（例えば、野生型EGFR）に対する活性は最小限である。
いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩はEGFRとHER2キナーゼを選択的に標的化し得る。例えば、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりEGFRキナーゼとHER2キナーゼを選択的に標的化し得る。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異（例えば、表3～5に記載の1つもしくは複数の変異）を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を有するHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大10000倍大きい。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約2倍～約10倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約10倍～約100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約100倍～約1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約1000倍～約10000倍大きい。
他の態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異（例えば、表3に記載の1つもしくは複数の変異）を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の1つもしくは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/またはHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと野生型HER2または本明細書に記載の変異の組合せを有するHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて最大10000倍大きい。
他の態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約2倍～約10倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約10倍～約100倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含む第2のHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約100倍～約1000倍大きい。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が第2のEGFR阻害剤および/または第2のHER2阻害剤との併用で示し得る本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRと本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むHER2の阻害は、別のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）または非キナーゼ標的の阻害と比べて約1000倍～約10000倍大きい。
また、本明細書において、BUB（ベンゾイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体、BUB1～3）キナーゼを阻害するための方法を提供する。例えば、本明細書において、高度に制御不能な細胞増殖プロセスと関連している疾患または障害、例えば など がん、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、心血管疾患または真菌性疾患を処置または予防するのに有用なBUB1キナーゼの阻害剤を提供する。例えばWO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO 2014/202590、WO 2014/202588、WO 2014/202584、WO 2014/202583、WO 2015/063003、WO2015/193339、WO 2016/202755およびWO 2017/021348を参照のこと。いくつかの態様において、該疾患または障害はがんである。
「BUB1阻害剤」は、本明細書において使用する場合、BUB1不活性化活性を示す（例えば、阻害するか、または減少させる）任意の化合物を包含する。いくつかの態様において、BUB1阻害剤は他のキナーゼ（例えば、野生型EGFR）よりBUB1に対して選択的であり得る。
本明細書において提供する化合物はBubキナーゼを阻害し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物はBUB1キナーゼを阻害し得る。
試験化合物がBUB1の阻害剤として作用する能力は、当技術分野において公知のアッセイによって実証され得る。本明細書において提供する化合物および組成物のBUB1阻害剤としての活性はインビトロで、インビボで、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、該キナーゼの阻害を調べるアッセイが挙げられる。例えば、本明細書において提供する化合物のBUB1阻害は時間分解蛍光エネルギー移動（TR-FRET）アッセイを用いて測定され得、該アッセイでは、Hi5昆虫細胞において発現させ、N末端His6-タグを用い、アフィニティ-（Ni-NTA）サイズ排除クロマトグラフィーにより精製したヒトBUB1（アミノ酸704～1085）の（組換え）触媒ドメインによる合成ペプチド（例えば、Biotin-AHX-VLLPKKSFAEPG（アミド形態のC末端）のリン酸化が測定される。例えば、WO 2017/021348を参照のこと。また、BUB1活性は、高ATP濃度でBUB1 TR-FRET high ATPキナーゼアッセイを使用し、上記のものと同様の方法を用いて測定され得る。例えば、WO 2019/081486を参照のこと。
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は中枢神経系（CNS）浸透を示す。例えば、かかる化合物は、血液脳関門（BBB）を通過して脳内および/または他のCNS構造部内のEGFRおよび/またはHER2キナーゼを阻害することができる。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は、治療上有効な量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、EGFR関連のがんまたはHER2関連のがん、例えばEGFRまたはHER2関連の脳もしくはCNSのがんまたは脳もしくはCNSに転移したEGFR関連もしくはHER2関連のがん）を有する患者の処置としては、該患者への該化合物の投与（例えば、経口投与）が挙げられ得る。
本明細書に記載の化合物がBBBを通過する能力は、当技術分野において公知のアッセイによって実証され得る。かかるアッセイは、BBBモデル、例えばトランズウェルシステム、ホローファイバー（動的インビトロBBB）モデル、他のマイクロ流路BBB系、BBBスフェロイドプラットフォーム、および他の細胞凝集塊ベースのBBBモデルを含む。例えば、Cho et al.Nat Commun.2017;8:15623;Bagchi et al.Drug Des Devel Ther.2019;13:3591-3605;Gastfriend et al.Curr Opin Biomed Eng.2018 Mar;5:6-12;およびWang et al.Biotechnol Bioeng.2017 Jan;114（1）:184-194を参照のこと。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は蛍光標識され、蛍光標識は、顕微鏡検査（例えば、共焦点顕微鏡検査）を用いて検出され得る。いくつかのかかる態様において、該化合物がモデルの表面バリアに浸透する能力は、該表面下の所与の深度における蛍光強度によって示され得る。いくつかのアッセイ、例えばカルセイン-AMベースのアッセイでは、蛍光標識は、生細胞を透過して細胞内エステラーゼによって加水分解されて蛍光化合物が生成するまで非蛍光であり、該化合物は細胞内に保持され、分光光度計で定量され得る。本明細書に記載のアッセイに使用され得る蛍光標識の非限定的な例としては、Cy5、ローダミン、赤外IRDye（登録商標）CW-800（LICOR ＃929-71012）、遠赤外IRDye（登録商標）650（LICOR ＃929-70020）、フルオレセインナトリウム（Na-F）、ルシファーイエロー（LY）、5'カルボキシフルオレセインおよびカルセイン-アセトキシメチルエステル（カルセイン-AM）が挙げられる。いくつかの態様において、BBBモデル（例えば、組織または細胞の凝集塊）はセクション化され得、本明細書に記載の化合物は1つまたは複数のセクション内で質量分析を用いて検出され得る（例えば、MALDI-MSI解析）。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物が経細胞輸送系、例えば受容体媒介性輸送（RMT）、担体媒介性輸送（CMT）または能動的排出輸送（AET）によってBBBを通過する能力が、当技術分野において公知のアッセイによって実証され得る。例えば、Wang et al.Drug Deliv.2019;26（1）:551-565を参照のこと。いくつかの態様において、化合物がP糖タンパク質（Pgp）によって排出され得るかどうかを調べるためのアッセイとしては、モデルPgp基質であるジゴキシンの移動を測定することによってPgpを介する化合物の移動が定量されるモノレイヤー排出アッセイが挙げられる（例えば、Doan et al.2002.J Pharmacol Exp Ther.303（3）:1029-1037参照）。血液脳関門を通過する化合物を確認するための代替的なインビボアッセイとしてはファージベースのシステムが挙げられる。（例えば、Peng et al.2019.ChemRxiv.Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1参照）。いくつかの態様では、脳組織への本明細書に記載の化合物の結合が定量される。例えば、脳組織結合アッセイは平衡透析を用いて行なわれ得、脳組織に未結合の本明細書に記載の化合物の画分が、LC-MS/MSを用いて検出され得る（Cyprotex:Brain Tissue Binding Assay www.cyprotex.com/admepk/protein＿binding/brain-tissue-binding/）。
式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、EGFR阻害剤、HER2阻害剤、EGFR/HER2二元阻害剤および/またはBUB1阻害剤で処置され得る疾患および障害、例えば本明細書に記載のもの、例えばがんを処置するのに有用である。したがって、本明細書では、その必要のある対象において、本明細書に示したような疾患または障害を処置するための方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、該疾患または障害はがんである。
本明細書において使用する場合、用語「処置する」または「処置」は治療的または予防的な措置を示す。有益な、または所望の臨床結果としては、限定するわけではないが、検出可能であれ検出不能であれ、疾患または障害または病態と関連している症状の完全または部分的な緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または遅滞、疾患状態（例えば、疾患の1つまたは複数の症状）の軽快または待機および寛解（部分的であれ完全であれ）が挙げられる。また、「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存期間と比べた生存期間の延長を意味する場合もあり得る。
本明細書において使用する場合、用語「対象」、「個体」または「患者」は互換的に使用され、任意の動物、例えば哺乳動物、例えばマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトを示す。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は、処置および/または予防される予定の疾患または障害の少なくとも1つの症状が起こった、および/または発現した対象である。
いくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがん（EGFR関連のがん）を有すると認定または診断されている（例えば、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて測定したとき）。いくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制機関承認済みのアッセイまたはキットを用いて測定したとき）。例えば、対象は、表1aおよび表1bに記載の変異について陽性である腫瘍を有する。対象は、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（1つまたは複数）を有する対象であり得る（例えば、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて陽性であると確認される）。対象は、腫瘍がEGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する対象であり得る（例えば、この場合、腫瘍はそうであると、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのキットまたはアッセイを用いて確認される）。いくつかの態様において、対象は、EGFR関連のがんを有することが疑われる。いくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍を該対象が有することを示す臨床記録を有する（任意で、該臨床記録は、該対象が、本明細書において提供する任意の組成物で処置されるべきであることを示す）。
いくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2タンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがん（HER2関連のがん）を有すると認定または診断されている（例えば、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて測定したとき）。いくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2タンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制機関承認済みのアッセイまたはキットを用いて測定したとき）。例えば、対象は、表3に記載の変異について陽性である腫瘍を有する。対象は、HER2遺伝子、HER2タンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（1つまたは複数）を有する対象であり得る（例えば、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて陽性であると確認される）。対象は、腫瘍がHER2遺伝子、HER2タンパク質またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する対象であり得る（例えば、この場合、腫瘍はそうであると、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのキットまたはアッセイを用いて確認される）。いくつかの態様において、対象は、HER2関連のがんを有することが疑われる。いくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2タンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍を該対象が有することを示す臨床記録を有する（任意で、該臨床記録は、該対象が、本明細書において提供する任意の組成物で処置されるべきであることを示す）。
いくつかの態様において、対象は小児科の対象である。
用語「小児科の対象」は、本明細書において使用する場合、診断または処置の時点で21歳より下の対象を示す。用語「小児科」は、種々の下位集団、例えば:新生児（生まれてから最初の1ヶ月まで）;乳幼児（1ヶ月～2歳まで）;子供（2歳～12歳まで）;および青年期（12歳～21歳（限定するわけではないが、22歳の誕生日まで））にさらに分けられ得る。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,15th Ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996;Rudolph AM,et al.Rudolph's Pediatrics,21st Ed.New York:McGraw-Hill,2002;およびAvery MD,First LR.Pediatric Medicine,2nd Ed.Baltimore:Williams＆Wilkins;1994。いくつかの態様において、小児科の対象は生まれてから最初の28日間まで、29日目から2歳未満、2歳～12歳未満または12歳～21歳（限定するわけではないが、22歳の誕生日まで）である。いくつかの態様において、小児科の対象は生まれてから最初の28日間まで、29日目から1歳未満、1ヶ月目から4ヶ月未満、3ヶ月～7ヶ月未満、6ヶ月～1歳未満、1歳～2歳未満、2歳～3歳未満、2歳～7歳未満、3歳～5歳未満、5歳～10歳未満、6歳～13歳未満、10歳～15歳未満または15歳～22歳未満である。
特定の態様では、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本明細書に定義したような疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、肺障害、心血管疾患、虚血、肝臓疾患、胃腸障害、ウイルスもしくは細菌による感染症、中枢神経系の疾患（例えば、神経変性疾患）およびがん）を予防するのに有用である。用語「予防する」とは、本明細書において使用する場合、本明細書に記載の疾患もしくは病態またはその症状の発症、再発または広がりを完全または部分的に遅延させることを意味する。
用語「EGFR関連の疾患または障害」は、本明細書において使用する場合、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼ（本明細書においてEGFRキナーゼタンパク質とも称する）またはそれらのいずれか（例えば、1種もしくは複数種）の発現もしくは活性もしくはレベル調節異常（例えば、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼ、EGFRキナーゼドメインまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの本明細書に記載の任意の型の調節異常）と関連しているか、あるいは該調節異常を有する疾患または障害を示す。EGFR関連の疾患または障害の非限定的な例としては、例えばがん、中枢神経系の疾患、肺障害、心血管疾患、虚血、肝臓疾患、胃腸障害、ウイルスもしくは細菌による感染ならびに炎症性疾患および/または自己免疫疾患（例えば、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアテローム性動脈硬化）が挙げられる。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、炎症性疾患および/または自己免疫疾患は関節炎、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化ならびに皮膚関連障害、例えば乾癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎から選択される。例えば、Wang et al.Am J Transl Res.2019;11（2）:520-528;Starosyla et al.World J Pharmacol.Dec 9,2014;3（4）:162-173;Choi et al.Biomed Res Int.2018 May 15;2018:9439182;およびWang et al.Sci Rep.2017;7:45917を参照のこと。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、中枢神経系の疾患は神経変性疾患である。いくつかの態様において、中枢神経系の疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、脳虚血および精神障害、例えば統合失調症から選択される。例えば、Iwakura and Nawa.Front Cell Neurosci..2013 Feb 13;7:4;およびChen et al.Sci Rep.2019 Feb 21;9（1）:2516を参照のこと。
用語「EGFR関連のがん」は、本明細書において使用する場合、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼ（本明細書においてEGFRキナーゼタンパク質とも称する）またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連しているか、あるいは該調節異常を有するがんを示す。EGFR関連のがんの非限定的な例は本明細書に記載している。
語句「EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」は、遺伝子変異（例えば、野生型EGFRタンパク質と比べて少なくとも1個のアミノ酸の欠失を含むEGFRタンパク質の発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異、野生型EGFRタンパク質と比べて1つまたは複数の点変異を有するEGFRタンパク質の発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異、野生型EGFRタンパク質と比べて少なくとも1個の挿入アミノ酸を有するEGFRタンパク質の発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異、細胞内のEGFRタンパク質のレベル上昇をもたらす遺伝子重複、あるいは細胞内のEGFRタンパク質のレベル上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー）内の変異）、野生型EGFRタンパク質と比べてEGFRタンパク質内の少なくとも1個のアミノ酸の欠失を有するEGFRタンパク質、あるいは異常な細胞シグナル伝達および/または調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型EGFRキナーゼの発現増大（例えば、レベル上昇）（例えば、対照非がん性細胞と比べて）をもたらすEGFR mRNAの選択的スプライシング型）を示す。別の例として、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的活性型であるか、あるいは該変異を含まないEGFR遺伝子にコードされているタンパク質と比べて活性の亢進を有するEGFRタンパク質をコードするEGFR遺伝子内の変異であり得る。EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失の非限定的な例は表1aおよび表1bに記載している。EGFRキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）の追加の例はEGFR阻害剤耐性変異（例えば、EGFR阻害剤変異）である。EGFR阻害剤耐性変異の非限定的な例を表2aおよび表2bに記載している。例えば、該1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異としては、718位、747位、761位、790位、797位または854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797SまたはT854A）が挙げられ得る。かかる変異および過剰発現が、さまざまながんの発症と関連している（Shan et al.,Cell 2012、149（4）860-870）。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、EGFR遺伝子内の活性型変異によって引き起こされ得る。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、例えば野生型EGFRキナーゼと比べてEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対する耐性の増大を有するEGFRキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表2aおよび表2bのアミノ酸置換を参照のこと）。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、改変型EGFRタンパク質（例えば、変異（例えば、一次変異）を有するEGFRタンパク質）をコードしている核酸内の、例えば野生型EGFRキナーゼと比べてEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）による阻害に対する耐性の増大を有する改変型EGFRタンパク質の発現をもたらす変異によって引き起こされ得る（例えば、表2aおよび表2bのアミノ酸置換を参照のこと）。表1a、1b、2aおよび2bに示す例示的なEGFRキナーゼの点変異、挿入および欠失は、活性型変異によって引き起こされ得る、および/またはEGFR阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対する耐性の増大を有するEGFRキナーゼの発現をもたらし得る。
いくつかの態様において、個体は、第1のEGFR阻害剤に対するがんの耐性を増大させる2つ以上のEGFR阻害剤耐性変異を有する。例えば、個体は2つのEGFR阻害剤耐性変異を有し得る。いくつかの態様において、該2つの変異は同じEGFRタンパク質に存在する。いくつかの態様において、該2つの変異は別々のEGFRタンパク質に存在する。いくつかの態様において、個体は3つのEGFR阻害剤耐性変異を有し得る。いくつかの態様において、該3つの変異は同じEGFRタンパク質に存在する。いくつかの態様において、該3つの変異は別々のEGFRタンパク質に存在する。例えば、個体は、Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797SおよびL858R/T790M/I941Rまたはその任意の組合せから選択される2つ以上のEGFR阻害剤耐性変異;例えば、前述のEGFR阻害剤耐性変異のうちの任意の2つを有する。
EGFRに関連する用語「活性型変異」は、例えば同一条件下でアッセイした場合、例えば野生型EGFRキナーゼと比べてキナーゼ活性の亢進を有するEGFRキナーゼの発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異を示す。例えば、活性型変異は、1個または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載の任意のアミノ酸置換の任意の組合せ）を有し、例えば同一条件下でアッセイした場合、例えば野生型EGFRキナーゼと比べてキナーゼ活性の亢進を有するEGFRキナーゼの発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異であり得る。別の例では、活性型変異は、例えば同一条件下でアッセイした場合、例えば野生型EGFRキナーゼと比べて1個または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10個）のアミノ酸欠失を有するEGFRキナーゼの発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異であり得る。別の例では、活性型変異は、例えば同一条件下でアッセイした場合、野生型EGFRキナーゼ、例えば本明細書に記載の例示的な野生型EGFRキナーゼと比べて少なくとも1（例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、または少なくとも20）個のアミノ酸挿入を有するEGFRキナーゼの発現をもたらすEGFR遺伝子内の変異であり得る。活性型変異の追加の例は当技術分野において公知である。
用語「野生型（wild type）」または「野生型（wild-type）」は、核酸（例えば、EGFR遺伝子もしくはEGFR mRNA）またはタンパク質（例えば、EGFRタンパク質）に関連する疾患または障害を有していない対象において典型的にみられる該核酸またはタンパク質の参照配列を示す。
用語「野生型（wild type）EGFR」または「野生型（wild-type）EGFR」は、EGFR関連の疾患、例えばEGFR関連のがんを有していない（また任意で、EGFR関連の疾患を発症する高リスクも有していない、および/またはEGFR関連の疾患を有することは疑われない）対象においてみられるか、あるいはEGFR関連の疾患、例えばEGFR関連のがんを有していない（また任意で、EGFR関連の疾患を発症する高リスクも有していない、および/またはEGFR関連の疾患を有することは疑われない）対象由来の細胞または組織内にみられるEGFR核酸（例えば、EGFR遺伝子もしくはEGFR mRNA）またはタンパク質（例えば、EGFRタンパク質）を示す。
本明細書において、がん（例えば、EGFR関連のがん）の処置を、かかる処置を必要とする対象において行なう方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。例えば、本明細書では、その必要のある対象において、EGFR関連のがんを処置するための方法であって、a）EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象由来の試料において検出すること;およびb）治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つまたは複数のEGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入を含む。EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失の非限定的な例を表1aおよび1bに記載している。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はG719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、エクソン19欠失（例えば、L747＿A750del）およびエクソン20挿入（例えば、V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXまたはH773＿V774insX）からなる群より選択される。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はL858R、エクソン19欠失（例えば、L747＿A750del）、L747S、D761Y、T790MおよびT854Aからなる群より選択される。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質挿入はエクソン20挿入である。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXからなる群より選択されるエクソン20挿入である。例えば、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHおよびP772＿H773insPNP;またはその任意の組合せからなる群より選択されるエクソン20挿入;例えば、任意の2つ、またはそれより多くの独立して選択されるエクソン20挿入;例えば、任意の2つの独立して選択されるエクソン20挿入（例えば、V769＿D770insASVとD770＿N771insSVD）である。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、がん（例えば、EGFR関連のがん）は造血器がん（例えば、急性リンパ性のがん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫ならびに白血病、例えば急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性前骨髄球性白血病および急性リンパ性白血病（ALL））、中枢神経系または末梢神経系の組織のがん、内分泌系または神経内分泌系のがん、例えば多発性神経内分泌腫瘍I型およびII型、リー・フラウメニ腫瘍、胞巣状横紋筋肉腫、骨のがん、脳のがん、乳がん、肛門、肛門管または肛門直腸のがん、目のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、首、胆嚢または胸膜のがん、鼻、鼻腔または中耳のがん、口腔がん、口腔咽頭がん、鼻咽腔がん、呼吸器のがん、尿生殖器のがん、外陰のがん、結腸がん、食道がん、気管のがん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、例えば膵島細胞がん、腹膜、網および腸間膜のがん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（例えば、腎細胞癌（RCC））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、尿管がん、胆管がん、ならびに膀胱がんから選択される。いくつかの態様において、がんは:頭頸部、卵巣、子宮頸部、膀胱および食道のがん、膵臓、消化器のがん、胃、乳房、子宮内膜および結腸直腸のがん、肝細胞癌、グリア芽腫、膀胱、肺がん、例えば非小細胞肺がん（NSCLC）、細気管支肺胞上皮癌からなる群より選択される。いくつかの態様において、がんは膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、肺がんまたは乳がんである。いくつかの場合において、がんは黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病または乳がんである。
いくつかのかかる態様において、本明細書において提供する化合物は原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を処置するのに有用である。例えば、該化合物は、神経膠腫、例えばグリア芽腫（また、多形性膠芽腫としても公知）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣細胞腫および混合性神経膠腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、神経節膠腫、シュワン細胞腫（神経鞘腫）ならびに頭蓋咽頭腫のうちの1つまたは複数の処置において使用され得る（例えば、Liu et al.J Exp Clin Cancer Res.2019 May 23;38（1）:219）;およびDing et al.Cancer Res.2003 Mar 1;63（5）:1106-13参照）。いくつかの態様において、脳腫瘍は原発性脳腫瘍である。いくつかの態様において、脳腫瘍は転移性脳腫瘍、例えば肺がん、黒色腫、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膀胱がんまたは未分化癌からの転移性脳腫瘍である。いくつかの態様において、脳腫瘍は肺がん（例えば、非小細胞肺がん）からの転移性脳腫瘍である。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は脳および/または中枢神経系（CNS）への浸透を示す。いくつかの態様において、患者は以前に、別の抗がん剤、例えば別のEGFR阻害剤および/またはHER2阻害剤（例えば、式Iの化合物でない化合物）あるいはマルチキナーゼ阻害剤で処置されている。
いくつかの態様において、がんはB細胞起源のがんである。いくつかの態様において、がんは系統依存性のがんである。いくつかの態様において、がんは、EGFRあるいはEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常ががんのイニシエーションおよび/または発生の一因となっている系統依存性のがんである。
いくつかの態様において、がんはEGFR関連のがんである。したがって、本明細書においてまた、EGFR関連のがん、例えば本明細書に開示の任意の例示的なEGFR関連のがんと診断されたか、またはEGFR関連のがん、例えば本明細書に開示の任意の例示的なEGFR関連のがんを有すると認定された対象を処置するための方法であって、該対象に治療上有効な量の本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法も提供する。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、EGFRキナーゼにおける1つまたは複数の欠失（例えば、4位のアミノ酸の欠失）、挿入または点変異（1つもしくは複数）を含む。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、表1aおよび表1bのアミノ酸置換、挿入または欠失のうちの1つまたは複数を有するEGFRキナーゼの産生をもたらす、EGFR遺伝子における少なくとも1つの欠失、挿入または点変異を含む。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、EGFRキナーゼドメインの構成的活性をもたらす該EGFRキナーゼからの1つまたは複数の残基の欠失を含む。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型EGFRキナーゼと比べて1つまたは複数のアミノ酸置換、挿入または欠失を有するEGFRキナーゼの産生をもたらすEGFR遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。（例えば、表1aおよび表1bの一覧に示した点変異参照）。 いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、表1aおよび表1bのアミノ酸置換、挿入または欠失のうちの1または複数を有するEGFRキナーゼの産生をもたらすEGFR遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、EGFR遺伝子のエクソン20内の1つまたは複数の残基の挿入（例えば、表1aおよび表1bに記載の任意のエクソン20挿入）を含む。EGFRのエクソン20は、2つの主要な領域であるc-ヘリックス（残基762～766）およびc-ヘリックスに続くループ部（残基767～774）を有する。研究により、いくつかのエクソン20挿入（例えば、残基764の後への挿入）では、安定化された隆起した活性コンフォメーションによって第一世代のEGFR阻害剤に対する耐性が誘導されることが示唆されている。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は:V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXからなる群より選択されるエクソン20内の1つまたは複数の残基の挿入を含む。例えば、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHおよびP772＿H773insPNP;またはその任意の組合せからなる群より選択されるエクソン20挿入;例えば、任意の2つ、またはそれより多くの、独立して選択されるエクソン20挿入;例えば、任意の2つの、独立して選択されるエクソン20挿入（例えば、V769＿D770insASVとD770＿N771insSVD）である。
（表１ａ）EGFRタンパク質のアミノ酸置換/挿入/欠失A
A示したEGFR変異は活性型変異であり得る、および/またはEGFR阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対して、例えば野生型EGFRと比べてEGFRの耐性の増大を付与するものであり得る
B潜在的発がん性バリアント.例えば、Kohsaka,Shinji,et al.Science translational medicine 9.416（2017）:eaan6566を参照のこと。
A示したEGFR変異は活性型変異であり得る、および/またはEGFR阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対して、例えば野生型EGFRと比べてEGFRの耐性の増大を付与するものであり得る
B潜在的発がん性バリアント.例えば、Kohsaka,Shinji,et al.Science translational medicine 9.416（2017）:eaan6566を参照のこと。
（表１ｂ）EGFRタンパク質のアミノ酸置換/挿入/欠失A
A示したEGFR変異は活性型変異であり得る、および/またはEGFR阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対して、例えば野生型EGFRと比べてEGFRの耐性の増大を付与するものであり得る
B潜在的発がん性バリアント.例えば、Kohsaka,Shinji,et al.Science translational medicine 9.416（2017）:eaan6566を参照のこと。
A示したEGFR変異は活性型変異であり得る、および/またはEGFR阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対して、例えば野生型EGFRと比べてEGFRの耐性の増大を付与するものであり得る
B潜在的発がん性バリアント.例えば、Kohsaka,Shinji,et al.Science translational medicine 9.416（2017）:eaan6566を参照のこと。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、EGFRキナーゼドメインの構成的活性をもたらす少なくとも1つの残基欠失を有する（野生型EGFRキナーゼと比べて）EGFRの選択的スプライスバリアントである発現タンパク質をもたらすEGFR mRNAのスプライスバリエーションを含む。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型EGFRキナーゼと比べて1つまたは複数のアミノ酸挿入または除去を有するEGFRキナーゼの産生をもたらすEGFR遺伝子内の1つまたは複数のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するEGFRキナーゼの産生をもたらすEGFR遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。いくつかの場合において、得られるEGFRキナーゼは、野生型EGFRキナーゼまたは同変異を含んでいないEGFRキナーゼと比べて1つまたは複数の第1のEGFR阻害剤による阻害（例えば、そのシグナル伝達活性の阻害）に対してより耐性である。かかる変異は任意で、EGFRキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置に対する感受性を低下させないものである（例えば、具体的なEGFR阻害剤耐性変異を含んでいないがん細胞または腫瘍と比べて）。
他の態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型EGFRキナーゼと比べて1つまたは複数のアミノ酸置換を有し、野生型EGFRキナーゼまたは同変異を含んでいないEGFRキナーゼと比べて式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する耐性の増大を有するEGFRキナーゼの産生をもたらすEGFR遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。かかる態様において、EGFR阻害剤耐性変異は、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の同じ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下の野生型EGFRキナーゼまたは同変異を有していないEGFRキナーゼと比べてVmaxの増大、Kmの低下およびKDの低下のうちの1つまたは複数を有するEGFRキナーゼをもたらすものであり得る。
ヒト成熟EGFRタンパク質の例示的な配列（UniProtKBエントリーP00533）
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、表2aおよび表2bに記載のアミノ酸置換、挿入または欠失のうちの1つまたは複数を有するEGFRキナーゼの産生をもたらすEGFR遺伝子内の少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を含む。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、EGFR阻害剤耐性変異（例えば、第1のEGFR阻害剤に対する耐性の増大をもたらすもの、例えば718位、747位、761位、790位、797位もしくは854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A）および/または表2aおよび表2bの一覧に示した1つもしくは複数のEGFR阻害剤耐性変異）を有するがんを発症している対象を、既存の処置薬物（例えば、EGFRの他の阻害剤;例えば、第1および/または第2のEGFR阻害剤）との併用での投薬、あるいは既存の処置薬物（例えば、EGFRの他の阻害剤;例えば、第1および/または第2のEGFR阻害剤）の後治療もしくは追加の（例えば、追跡）治療としてのいずれかによって処置するのに有用である。
（表２ａ）EGFRタンパク質のアミノ酸の耐性変異
（表２ｂ）EGFRタンパク質のアミノ酸の耐性変異
いくつかの態様において、EGFRタンパク質のアミノ酸置換/挿入/欠失としては、表1a、1bおよび/または表2a、2bに表示したEGFRタンパク質のアミノ酸置換/挿入/欠失のうちのいずれか1つもしくはそれより多く、またはいずれか2つ以上（例えば、いずれか2つ）;例えば、独立して選択される以下のEGFRタンパク質のアミノ酸置換/挿入/欠失:V769L;V769M;M766delinsMASVx2;A767＿V769dupASV;A767delinsASVDx3;A767delinsASVG;S768＿V769insX;V769＿D770insX;V769＿D770insASV;D770delinsDN;D770delinsDNPH;D770＿N771insSV;N771delinsNPH;N771＿H773dup;L858R/C797S（もしくはC797G）;またはDel＿19およびC797S（もしくはC797G）あるいはその任意の組合せのうちのいずれか1つもしくはそれより多く、またはいずれか2つ以上（例えば、いずれか2つ）が挙げられる。
本明細書において使用する場合、「EGFRの第1の阻害剤」または「第1のEGFR阻害剤」は本明細書に定義したとおりのEGFR阻害剤であるが、本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は含まない。本明細書において使用する場合、「EGFRの第2の阻害剤」または「第2のEGFR阻害剤」は本明細書に定義したとおりのEGFR阻害剤であるが、本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は含まない。EGFRの第1の阻害剤と第2の阻害剤の両方が本明細書において提供する方法において存在する場合、このEGFRの第1の阻害剤と第2の阻害剤は異なるものである。いくつかの態様において、EGFRの第1の阻害剤および/または第2の阻害剤は式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））と異なる場所に結合する。例えば、いくつかの態様において、EGFRの第1の阻害剤および/または第2の阻害剤は、EGFRの二量化を阻害し得、一方、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））は活性部位を阻害し得る。いくつかの態様において、第1および/または第2のEGFR阻害剤はEGFRのアロステリック阻害剤であり得、一方、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））はEGFR活性部位を阻害し得る。
EGFRの例示的な第1の阻害剤および第2の阻害剤は本明細書に記載している。いくつかの態様において、EGFRの第1の阻害剤または第2の阻害剤はオシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686またはWZ4002からなる群より選択され得る。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物または薬学的に許容される塩およびその溶媒和物は、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異（EGFRの第1の阻害剤または第2の阻害剤に対する耐性の増大をもたらすもの、例えば表2aおよび表2bに記載の置換、例えば747位、761位、790位、797位または854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A））を有すると確認されているがんを処置するのに有用である。いくつかの態様において、該1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異は、EGFR阻害剤耐性を示す変異型EGFRタンパク質をもたらす変異型EGFRタンパク質（例えば、表2aおよび表2bに記載の変異のいずれかを有する変異型EGFRタンパク質）をコードしている核酸配列内において起こる。
上皮成長因子受容体（EGFR）は受容体型チロシンキナーゼ（RTK）のErbBファミリーに属し、上皮細胞の生理学において極めて重要な機能をもたらす（Schlessinger J（2014）Cold Spring Harb Perspect Biol 6,a008912）。これは、いろいろな型のヒトのがんにおいて高頻度で変異型である、および/または過剰発現されており、臨床実務で現在採用される多くのがん治療の標的である（Yarden Y and Pines G（2012）Nat Rev Cancer 12,553-563）。
したがって、本明細書において、がんと診断された（またはがんを有すると認定された）対象を処置するための方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書において、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象を処置するための方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象または対象由来の生検試料において確認するための規制機関承認済み、例えばFDA承認済みの試験またはアッセイの使用により、あるいは本明細書に記載の非限定的な例の任意のアッセイを行なうことによりEGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象。いくつかの態様において、該試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの態様において、がんはEGFR関連のがんである。例えば、EGFR関連のがんは、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
用語「規制機関」は、医薬用薬剤の医療使用の国の承認を受けるためのその国の機関を示す。例えば、規制機関の非限定的な一例は米国食品医薬品局（FDA）である。
また、その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって:（a）該対象においてEGFR関連のがんを検出すること;および（b）該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。このような方法のいくつかの態様は、該対象に別の抗がん剤（例えば、第2のEGFR阻害剤、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの態様において、対象は第1のEGFR阻害剤で以前に処置されたか、または別の抗がん処置、例えば腫瘍の少なくとも一部の切除もしくは放射線療法で以前に処置された対象である。いくつかの態様において、対象はEGFR関連のがんを有すると、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象または対象由来の生検試料において確認するための規制機関承認済み、例えばFDA承認済みの試験またはアッセイの使用により、あるいは本明細書に記載の非限定的な例の任意のアッセイを行なうことにより判定される。いくつかの態様において、該試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの態様において、がんはEGFR関連のがんである。例えば、EGFR関連のがんは、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
また、対象から採取された試料に対して、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象が有するかどうかを調べるためのアッセイを行なうこと、および治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された該対象に投与すること（例えば、特異的または選択的に投与すること）を含む、対象の処置方法を提供する。このような方法のいくつかの態様は、該対象に別の抗がん剤（例えば、第2のEGFR阻害剤、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは免疫療法）を投与することをさらに含む。このような方法のいくつかの態様では、対象が第1のEGFR阻害剤で以前に処置されたか、または別の抗がん処置、例えば腫瘍の少なくとも一部の切除もしくは放射線療法で以前に処置された対象である。いくつかの態様において、対象は、EGFR関連のがんを有することが疑われる対象、EGFR関連のがんの1つもしくは複数の症状を示している対象、またはEGFR関連のがん発症の高リスクを有する対象である。いくつかの態様において、該アッセイには次世代シーケンシング、パイロシークエンシング、免疫組織化学またはブレイクアパートFISH解析が使用される。いくつかの態様において、該アッセイは規制機関承認済みアッセイ、例えばFDA承認済みキットである。いくつかの態様において、該アッセイはリキッドバイオプシーである。このような方法において使用され得る追加の非限定的なアッセイは本明細書に記載している。また、追加のアッセイは当技術分野において公知である。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常としては、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異が挙げられる。
また、EGFR関連のがんを、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象において処置することにおける使用のための（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物式またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を提供し、対象は、該対象から採取された試料に対して、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象が有するかどうかを調べるためのアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）であって、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在によって該対象がEGFR関連のがんを有すると認定されるアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を行なう工程によりEGFR関連のがんを有すると認定または診断される。また、EGFR関連のがんを、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象において処置するための医薬の製造のための式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、対象は、該対象から採取された試料に対して、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象が有するかどうかを調べるためのアッセイであって、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在によって該対象がEGFR関連のがんを有すると認定される、アッセイを行なう工程によってEGFR関連のがんを有すると認定または診断される。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様は、対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に、該対象が、アッセイを行なうことによってEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定され、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与すべきであると記録することをさらに含む。いくつかの態様において、該アッセイには次世代シーケンシング、パイロシークエンシング、免疫組織化学またはブレイクアパートFISH解析が使用される。いくつかの態様において、該アッセイは規制機関承認済みアッセイ、例えばFDA承認済みキットである。いくつかの態様において、該アッセイはリキッドバイオプシーである。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常としては、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異が挙げられる。
また、がんの処置を、それを必要とする対象またはEGFR関連のがんを有すると認定もしくは診断された対象において行なうことにおける使用のための式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。また、EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象のがんを処置するための医薬の製造のための式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様において、がんはEGFR関連のがん、例えば1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するEGFR関連のがんである。いくつかの態様において、対象はEGFR関連のがんを有すると、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象または対象由来の生検試料において確認するための規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのキットの使用によって認定または診断される。本明細書において示すように、EGFR関連のがんは本明細書に記載のもの、および当技術分野において公知のものを含む。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんを有すると認定または診断されている。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（1つまたは複数）を有する対象であり得る。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、腫瘍がEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する対象であり得る。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、EGFR関連のがん（例えば、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するがん）を有することが疑われる。いくつかの態様において、本明細書では、その必要のある対象において、EGFR関連のがんを処置するための方法であって、a）EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象由来の試料において検出すること;およびb）治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常はEGFRキナーゼタンパク質の1つまたは複数の点変異/挿入/欠失を含む。EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失の非限定的な例は表1aおよび表1bに記載している。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はG719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、エクソン19欠失（例えば、L747＿A750del）およびエクソン20挿入からなる群より選択される。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はL858R、エクソン19欠失（例えば、L747＿A750del）、L747S、D761Y、T790MおよびT854Aからなる群より選択される。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を含む。EGFR阻害剤耐性変異の非限定的な例を表2aおよび表2bに記載している。いくつかの態様において、EGFR阻害剤耐性変異は718位、747位、761位、790位、797位または854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797SおよびT854A）である。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常はエクソン20の1つまたは複数の点変異/挿入/欠失を含む。EGFRのエクソン20変異の非限定的な例を表1a、1b、2aおよび2bに記載している。いくつかの態様において、EGFRのエクソン20変異はエクソン20挿入、例えばV769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXである。例えば、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHおよびP772＿H773insPNPからなる群より選択されるエクソン20挿入である。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんは、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異について陽性の腫瘍である。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて判定される。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍（例えば、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を該対象が有することを示す臨床記録を有する。また、治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法を提供する。
いくつかの態様において、本明細書において提供する方法は、対象から採取された試料に対して、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を該対象が有するかどうかを調べるためのアッセイを行なうことを含む。いくつかのかかる態様において、該方法はまた、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された対象に、治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することも含む。いくつかの態様において、該方法は、対象から採取された試料に対して行なわれたアッセイによってEGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を該対象が有すると判定することを含む。かかる態様において、該方法はまた、対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することも含む。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常はEGFR遺伝子内の1つまたは複数の点変異（例えば、本明細書に記載のEGFR点変異のうちのいずれか1つまたは複数）である。EGFR遺伝子内の該1つまたは複数の点変異は、例えば以下のアミノ酸の置換、欠失および挿入:G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、エクソン19欠失（例えば、L747＿A750del）ならびにエクソン20挿入（例えば、V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insX）のうちの1つまたは複数を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらすものであり得る。EGFR遺伝子内の該1つまたは複数の変異は、例えば以下のアミノ酸の置換または欠失:L858R、エクソン19欠失（例えば、L747＿A750del）、L747S、D761Y、T790MおよびT854Aのうちの1つまたは複数を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらすものであり得る。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異の任意の組合せ）である。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は1つまたは複数のEGFRエクソン20挿入（例えば、本明細書に記載の任意のエクソン20挿入）である。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXからなる群より選択されるエクソン20挿入である。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:V769＿D770insX、D770＿N771insX、N771＿P772insX、P772＿H773insXおよびH773＿V774insXからなる群より選択されるエクソン20挿入である。いくつかの態様において、EGFRキナーゼタンパク質挿入は:A767＿V769dupASV、V769＿D770insASV、D770＿N771insNPG、D770＿N771insNPY、D770＿N771insSVD、D770＿N771insGL、N771＿H773dupNPH、N771＿P772insN、N771＿P772insH、N771＿P772insV、P772＿H773insDNP、P772＿H773insPNP、H773＿V774insNPH、H773＿V774insH、H773＿V774insPH、H773＿V774insAHおよびP772＿H773insPNPからなる群より選択されるエクソン20挿入である。このような方法のいくつかの態様は、該対象に別の抗がん剤（例えば、第2のEGFR阻害剤、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは免疫療法）を投与することをさらに含む。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象由来の試料を用いて該対象がEGFR遺伝子もしくはEGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを調べるために使用されるアッセイとしては、例えば次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレイクアパートFISH解析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、FACS解析、ノーザンブロッティングならびにPCRベースの増幅（例えば、RT-PCRおよびリアルタイム定量RT-PCR）が挙げられ得る。当技術分野において周知のように、該アッセイは典型的には、例えば少なくとも1種の標識された核酸プローブまたは少なくとも1種の標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行なわれる。アッセイに、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するための当技術分野において公知の他の検出方法を利用してもよい（例えば、本明細書において挙げた参考文献を参照のこと）。いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常としては、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異が挙げられる。いくつかの態様において、試料は対象由来の生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの態様において、対象は、EGFR関連のがんを有することが疑われる対象、EGFR関連のがんの1つもしくは複数の症状を有する対象および/またはEGFR関連のがんを発症するリスクの増大を有する対象）である。
いくつかの態様において、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、リキッドバイオプシー（体液生検または流体相（fluid phase）生検とさまざまに称される）を用いて確認され得る。例えば、Karachialiou et al.,“Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”,Ann.Transl.Med.,3（3）:36,2016を参照のこと。リキッドバイオプシー法は、全腫瘍量および/またはEGFR遺伝子、EGFRキナーゼあるいはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するために使用され得る。リキッドバイオプシーは、対象から比較的容易に（例えば、簡易採血によって）採取される生物学的試料において行なわれ得、一般的に、腫瘍量および/またはEGFR遺伝子、EGFRキナーゼあるいはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するために使用される従来法より侵襲性が低い。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーは、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在を従来法より早期の段階で検出するために使用され得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーにおいて使用される生物学的試料としては、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水およびその組合せが挙げられ得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーは、循環腫瘍細胞（CTC）を検出するために使用され得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーは、無細胞DNAを検出するために使用され得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーを用いて検出される無細胞DNAは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍DNA（ctDNA）である。ctDNAの解析（例えば、感度のよい検出手法、例えば限定するわけではないが、次世代シーケンシング（NGS）、従来のPCR、デジタルPCRまたはマイクロアレイ解析を使用する）を用いて、EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を確認することができる。
用語「HER2関連の疾患または障害」は、本明細書において使用する場合、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれか（例えば、1種もしくは複数種）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、HER2遺伝子、HER2キナーゼ、HER2キナーゼドメインまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの本明細書に記載の型の任意の調節異常）と関連しているか、あるいは該調節異常を有する疾患または障害を示す。HER2関連の疾患または障害の非限定的な例としては例えば、がんが挙げられる。
用語「HER2関連のがん」は、本明細書において使用する場合、HER2遺伝子、HER2キナーゼ（本明細書においてHER2タンパク質とも称する）またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連しているか、あるいは該調節異常を有するがんを示す。HER2関連のがんの非限定的な例は本明細書に記載している。
いくつかの態様において、EGFR関連のがんはまたHER2関連のがんでもある。例えば、EGFR関連のがんはまた、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常も有し得る。
語句「HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」は、遺伝子変異（例えば、野生型HER2タンパク質と比べて少なくとも1個のアミノ酸の欠失を含むHER2タンパク質の発現をもたらすHER2遺伝子内の変異、野生型HER2タンパク質と比べて1つまたは複数の点変異を有するHER2タンパク質の発現をもたらすHER2遺伝子内の変異、野生型HER2タンパク質と比べて少なくとも1個の挿入アミノ酸を有するHER2タンパク質の発現をもたらすHER2遺伝子内の変異、細胞内のHER2タンパク質のレベル上昇をもたらす遺伝子重複、あるいは細胞内のHER2タンパク質のレベル上昇）をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー）内の変異、野生型HER2タンパク質と比べてHER2タンパク質の少なくとも1個のアミノ酸の欠失を有するHER2タンパク質、あるいは異常な細胞シグナル伝達および/または調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型HER2キナーゼの発現増大（例えば、レベル上昇）（例えば、対照非がん性細胞と比べて）をもたらすHER2 mRNAの選択的スプライシング型）を示す。別の例として、HER2遺伝子、HER2タンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的活性型であるか、あるいは該変異を含まないHER2遺伝子にコードされているタンパク質と比べて活性の亢進を有するHER2タンパク質をコードするHER2遺伝子内の変異であり得る。HER2キナーゼタンパク質の融合体および点変異/挿入/欠失の非限定的な例を表3～5に記載している。かかる変異および過剰発現が、さまざまながんの発症と関連している（Moasser.Oncogene.2007 Oct 4;26（45）:6469-6487）。
式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、疾患および障害、例えばHER2関連の疾患および障害、例えば増殖性障害、例えばがん、例えば造血器がんおよび充実性腫瘍（例えば、進行期の充実性腫瘍）を処置するのに有用である。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常はHER2遺伝子の活性型変異によって引き起こされ得る。表3～5に示すHER2キナーゼの例示的な融合体または点変異、挿入および欠失は活性型変異によって引き起こされ得る。
HER2に関連する用語「活性型変異」は、例えば同一条件下でアッセイした場合、例えば野生型HER2キナーゼと比べてキナーゼ活性の亢進を有するHER2キナーゼの発現をもたらすHER2遺伝子内の変異を示す。例えば、活性型変異は（1個または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載の任意のアミノ酸置換の任意の組合せ）を有し、例えば同一条件下でアッセイした場合、例えば野生型HER2キナーゼと比べてキナーゼ活性の亢進を有するHER2キナーゼの発現をもたらすHER2遺伝子内の変異であり得る。別の例では、活性型変異が、例えば同一条件下でアッセイした場合、例えば野生型HER2キナーゼと比べて1個または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10個）のアミノ酸欠失を有するHER2キナーゼの発現をもたらすHER2遺伝子内の変異であり得る。別の例では、活性型変異が、例えば同一条件下でアッセイした場合、野生型HER2キナーゼ、例えば本明細書に記載の例示的な野生型HER2キナーゼと比べて少なくとも1（例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、または少なくとも20）個のアミノ酸挿入を有するHER2キナーゼの発現をもたらすHER2遺伝子内の変異であり得る。活性型変異の追加の例は当技術分野において公知である。
用語「野生型HER2」または「野生型HER2キナーゼ」は、HER2関連の疾患、例えばHER2関連のがんを有していない（また任意で、HER2関連の疾患を発症する高リスクも有していない、および/またはHER2関連の疾患を有することは疑われない）対象にみられるか、あるいはHER2関連の疾患、例えばHER2関連のがんを有していない（また任意で、HER2関連の疾患を発症する高リスクも有していない、および/またはHER2関連の疾患を有することは疑われない）対象由来の細胞または組織内にみられるHER2核酸（例えば、HER2遺伝子もしくはHER2 mRNA）またはタンパク質（例えば、HER2タンパク質）を示す。
本明細書において、HER2関連のがんの処置を（かかる処置を必要とする対象において行なう方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。例えば、本明細書では、その必要のある対象において、HER2関連のがんを処置するための方法であって、a）HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象由来の試料において検出すること;およびb）治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、HER2キナーゼタンパク質1つまたは複数の点変異/挿入を含む。HER2キナーゼタンパク質の融合体および点変異/挿入/欠失の非限定的な例を表3～5に記載している。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はS310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSPからなる群より選択される。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はV773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L、S783P、M774AYVM、M774del insWLV、A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPGおよびP780＿Y781insGSPからなる群より選択されるエクソン20の点変異/挿入/欠失である。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はY772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSPからなる群より選択されるエクソン20の点変異/挿入/欠失である。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、がん（例えば、HER2関連のがん）は造血器がん（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫ならびに白血病、例えば急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性前骨髄球性白血病および急性リンパ性白血病（ALL））、胞巣状横紋筋肉腫、中枢神経系または末梢神経系の組織のがん、内分泌系または神経内分泌系のがん、例えば多発性神経内分泌腫瘍I型およびII型、リー・フラウメニ腫瘍、胞巣状横紋筋肉腫、骨のがん、脳のがん、乳がん、肛門、肛門管または肛門直腸のがん、目のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、首、胆嚢または胸膜のがん、鼻、鼻腔または中耳のがん、気管のがん、口腔がん、口腔咽頭がん、鼻咽腔がん、呼吸器のがん、尿生殖器のがん、外陰のがん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、下咽頭がん、腎臓癌、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵がん、例えば膵島細胞がん、腹膜、網および腸間膜のがん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（例えば、腎細胞癌（RCC））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、尿管がん、胆管がん、ならびに膀胱がんから選択される。いくつかの態様において、がんは:頭頸部、卵巣、子宮頸部、膀胱および食道のがん、膵臓、消化器のがん、胃、乳房、子宮内膜および結腸直腸のがん、肝細胞癌、グリア芽腫、膀胱、肺がん、例えば非小細胞肺がん（NSCLC）、細気管支肺胞上皮癌からなる群より選択される。いくつかの態様において、がんは膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、肺がんまたは乳がんである。いくつかの場合において、がんは黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病または乳がんである。
いくつかのかかる態様において、本明細書において提供する化合物は原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を処置するのに有用である。例えば、該化合物は、神経膠腫、例えばグリア芽腫（また、多形性膠芽腫としても公知）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣細胞腫および混合性神経膠腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、神経節膠腫、シュワン細胞腫（神経鞘腫）ならびに頭蓋咽頭腫のうちの1つまたは複数の処置において使用され得る（例えば、Liu et al.J Exp Clin Cancer Res.2019 May 23;38（1）:219）;およびDing et al.Cancer Res.2003 Mar 1;63（5）:1106-13参照）。いくつかの態様において、脳腫瘍は原発性脳腫瘍である。いくつかの態様において、脳腫瘍は転移性脳腫瘍、例えば肺がん、黒色腫、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膀胱がんまたは未分化癌からの転移性脳腫瘍である。いくつかの態様において、脳腫瘍は肺がん（例えば、非小細胞肺がん）からの転移性脳腫瘍である。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は脳および/または中枢神経系（CNS）への浸透を示す。いくつかの態様において、患者は以前に、別の抗がん剤、例えば別のEGFR阻害剤および/またはHER2阻害剤（例えば、式Iの化合物でない化合物）あるいはマルチキナーゼ阻害剤で処置されている。
いくつかの態様において、がんはB細胞起源のがんである。いくつかの態様において、がんは系統依存性のがんである。いくつかの態様において、がんは、HER2あるいはHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常ががんのイニシエーションおよび/または発生の一因となっている系統依存性のがんである。
また、本明細書において、対象に治療上有効な量の本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、HER2関連のがん、例えば本明細書に開示の任意の例示的なHER2関連のがんと診断されたか、またはHER2関連のがん、例えば本明細書に開示の任意の例示的なHER2関連のがんを有すると認定された対象を処置するための方法を提供する。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、HER2キナーゼにおける1つまたは複数の欠失（例えば、12位のアミノ酸の欠失）、挿入または点変異（1つもしくは複数）を含む。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、HER2のシグナル伝達活性の亢進をもたらすHER2キナーゼ由来の1つまたは複数の残基の欠失を含む。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型HER2キナーゼと比べて1つまたは複数のアミノ酸置換、挿入または欠失を有するHER2キナーゼの産生をもたらすHER2遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む（例えば、表3の一覧に示した点変異参照）。 いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、表3のアミノ酸置換、挿入または欠失のうちの1つまたは複数を有するHER2キナーゼの産生をもたらすHER2遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、HER2遺伝子のエクソン20内の1つまたは複数の残基の挿入（例えば、表1aおよび表1bに記載の任意のエクソン20挿入）を含む。HER2のエクソン20は、2つの主要な領域であるc-ヘリックス（残基770～774）およびc-ヘリックスに続くループ部（残基775～783）を有する。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は:Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSPからなる群より選択されるエクソン20内の1つまたは複数の残基の挿入を含む。
（表３）HER2タンパク質のアミノ酸置換/挿入/欠失A
A示したHER2変異は活性型変異であり得る、および/またはHER2阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対して、例えば野生型HER2と比べてHER2の耐性の増大を付与するものであり得る。
A示したHER2変異は活性型変異であり得る、および/またはHER2阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）に対して、例えば野生型HER2と比べてHER2の耐性の増大を付与するものであり得る。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、HER2キナーゼドメインの構成的活性をもたらす少なくとも1つの残基欠失を有する（野生型HER2キナーゼと比べて）HER2の選択的スプライスバリアントである発現タンパク質をもたらすHER2 mRNAのスプライスバリエーションを含む。いくつかの態様において、HER2のスプライスバリアントはΔ16HER-3またはp95HER-2である。例えば、Sun et al.J Cell Mol Med.2015 Dec;19（12）:2691-2701を参照のこと。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、HER2阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）および/またはマルチキナーゼ阻害剤（MKI）による阻害に対して、例えば野生型HER2キナーゼ（例えば、本明細書に記載のHER2バリアント）と比べて耐性の増大を有する改変型HER2タンパク質の発現をもたらすHER2 mRNAのスプライスバリエーションによって引き起こされ得る。例えば、Rexer and Arteaga.Crit Rev Oncog.2012;17（1）:1-16を参照のこと。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、それぞれHER2遺伝子融合をもたらす1つまたは複数の染色体の転座または逆位を含む。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、発現タンパク質が、非HER2パートナータンパク質およびHER2由来の残基を含み、それぞれ最小限の機能的HER2キナーゼドメインを含む融合タンパク質となる遺伝子転座の結果である。
（表４）例示的なHER2融合タンパク質およびがん
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型HER2キナーゼと比べて1つまたは複数のアミノ酸挿入または除去を有するHER2キナーゼの産生をもたらすHER2遺伝子内の1つまたは複数のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するHER2キナーゼの産生をもたらすHER2遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。
他の態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型HER2キナーゼと比べて1つまたは複数のアミノ酸置換を有し、野生型HER2キナーゼまたは同変異を含んでいないHER2キナーゼと比べて式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する耐性の増大を有するHER2キナーゼの産生をもたらすHER2遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含む。
ヒト成熟HER2タンパク質の例示的な配列（UniProtKBエントリーP04626）
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、表5に記載のアミノ酸置換、挿入または欠失のうちの1つまたは複数を有するHER2キナーゼの産生をもたらすHER2遺伝子の少なくとも1つのHER2阻害剤耐性変異を含む。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、HER2阻害剤耐性変異（例えば、第1のHER2阻害剤に対する耐性の増大をもたらすもの、例えば755位もしくは798位のアミノ酸置換（例えば、L755S、L755P、T798IおよびT798M）ならびに/または表5の一覧に示した1つもしくは複数のHER2阻害剤耐性変異）を有するがんを発症している対象を、既存の処置薬物（例えば、HER2の他の阻害剤;例えば、第1および/または第2のHER2阻害剤）との併用での投薬、あるいは既存の処置薬物（例えば、HER2の他の阻害剤;例えば、第1および/または第2のHER2阻害剤）の後治療もしくは追加の（例えば、追跡）治療としてのいずれかによって処置するのに有用である。
（表５）HER2タンパク質のアミノ酸の耐性変異
1 Hanker et al. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585.
2 Sun et al. J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701.
1 Hanker et al. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585.
2 Sun et al. J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701.
本明細書において使用する場合、「HER2の第1の阻害剤」または「第1のHER2阻害剤」は本明細書に定義したとおりのHER2阻害剤であるが、本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物およびその薬学的に許容される塩は含まない。本明細書において使用する場合、「HER2の第2の阻害剤」または「第2のHER2阻害剤」は本明細書に定義したとおりのHER2阻害剤であるが、本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物およびその薬学的に許容される塩は含まない。HER2の第1の阻害剤と第2の阻害剤の両方が本明細書において提供する方法において存在する場合、このHER2の第1の阻害剤と第2の阻害剤は異なるものである。いくつかの態様において、HER2の第1の阻害剤および/または第2の阻害剤は式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））と異なる場所に結合する。例えば、いくつかの態様において、HER2の第1の阻害剤および/または第2の阻害剤は、HER2の二量化を阻害し得、一方、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））は活性部位を阻害し得る。いくつかの態様において、HER2の第1の阻害剤および/または第2の阻害剤はHER2のアロステリック阻害剤であり得、一方、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））はHER2活性部位を阻害し得る。
HER2の例示的な第1の阻害剤と第2の阻害剤は本明細書に記載している。いくつかの態様において、HER2の第1または第2の阻害剤は:トラスツズマブ（例えば、TRAZIMERA（商標）、HERCEPTIN（登録商標））、ペルツズマブ（例えば、PERJETA（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（T-DM1またはアドトラスツズマブエムタンシン、例えばKADCYLA（登録商標））、ラパチニブ、KU004、ネラチニブ（例えば、NERLYNX（登録商標））、ダコミチニブ（例えば、VIZIMPRO（登録商標））、アファチニブ（GILOTRIF（登録商標））、ツカチニブ（例えば、TUKYSA（商標））、エルロチニブ（例えば、TARCEVA（登録商標））、ピロチニブ、ポジオチニブ、CP-724714、CUDC-101、サピチニブ（AZD8931）、タネスピマイシン（17-AAG）、IPI-504、PF299、ペリチニブ、S-22261 1およびAEE-788からなる群より選択され得る。
いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物または薬学的に許容される塩およびその溶媒和物は、1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異（HER2の第1または第2の阻害剤に対する耐性の増大をもたらすもの、例えば表5に記載の置換、例えば755位または798位のアミノ酸置換（例えば、L755S、L755P、T798IおよびT798M））を有すると認定されているがんを処置するのに有用である。いくつかの態様において、該1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異は、HER2阻害剤耐性を示す変異型HER2タンパク質をもたらす変異型HER2タンパク質（例えば、表3に記載の変異のいずれかを有する変異型HER2タンパク質）をコードしている核酸配列内において起こる。
EGFRと同様、上皮成長因子受容体2（HER2）は受容体型チロシンキナーゼ（RTK）のErbBファミリーに属し、上皮細胞の生理学において極めて重要な機能をもたらす（Schlessinger J（2014）Cold Spring Harb Perspect Biol 6,a008912;およびMoasser.Oncogene.2007 Oct 4;26（45）:6469-6487）。これは、いろいろな型のヒトのがんにおいて高頻度で変異型である、および/または過剰発現されており、臨床実務で現在採用される多くのがん治療の標的である（Moasser.Oncogene.2007 Oct 4;26（45）:6469-6487）。
したがって、本明細書において、HER2関連のがんを有すると認定または診断された対象を処置するための方法であって、該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象または対象由来の生検試料において確認するための規制機関承認済み、例えばFDA承認済みの試験またはアッセイの使用により、あるいは本明細書に記載の非限定的な例の任意のアッセイを行なうことによりHER2関連のがんを有すると認定または診断された対象。いくつかの態様において、該試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの態様において、がんはHER2関連のがんである。また、その必要のある対象においてがんを処置するための方法であって:（a）該対象においてHER2関連のがんを検出すること;および（b）該対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。このような方法のいくつかの態様は、該対象に別の抗がん剤（例えば、第2のHER2阻害剤、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの態様において、対象は第1のHER2阻害剤で以前に処置されたか、または別の抗がん処置、例えば腫瘍の少なくとも一部の切除もしくは放射線療法で以前に処置された対象である。いくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象または対象由来の生検試料において確認するための規制機関承認済み、例えばFDA承認済みの試験またはアッセイの使用により、あるいは本明細書に記載の非限定的な例の任意のアッセイを行なうことによりHER2関連のがんを有すると判定される。いくつかの態様において、該試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの態様において、がんはHER2関連のがんである。
また、対象から採取された試料に対して、該対象がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを調べるためのアッセイを行なうこと、および治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された該対象に投与すること（例えば、特異的または選択的に投与すること）を含む、対象の処置方法を提供する。このような方法のいくつかの態様は、該対象に別の抗がん剤（例えば、第2のHER2阻害剤、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは免疫療法）を投与することをさらに含む。このような方法のいくつかの態様では、対象が第1のHER2阻害剤で以前に処置されたか、または別の抗がん処置、例えば腫瘍の少なくとも一部の切除もしくは放射線療法で以前に処置された対象である。いくつかの態様において、対象は、HER2関連のがんを有することが疑われる対象、HER2関連のがんの1つもしくは複数の症状を示している対象、またはHER2関連のがん発症の高リスクを有する対象である。いくつかの態様において、該アッセイには次世代シーケンシング、パイロシークエンシング、免疫組織化学またはブレイクアパートFISH解析が使用される。いくつかの態様において、該アッセイは規制機関承認済みアッセイ、例えばFDA承認済みキットである。いくつかの態様において、該アッセイはリキッドバイオプシーである。このような方法において使用され得る追加の非限定的なアッセイは本明細書に記載している。また、追加のアッセイは当技術分野において公知である。
本明細書において使用する場合、「HER2の第1の阻害剤」または「第1のHER2阻害剤」は本明細書に定義したとおりのHER2阻害剤であり、本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物およびその薬学的に許容される塩は含まない。本明細書において使用する場合、「HER2の第2の阻害剤」または「第2のHER2阻害剤」は本明細書に定義したとおりのHER2の阻害剤であり、本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物およびその薬学的に許容される塩は含まない。第1のHER2阻害剤と第2のHER2阻害剤の両方が本明細書において提供する方法において存在する場合、この第1のHER2阻害剤と第2のHER2阻害剤は異なるものである。
また、HER2関連のがんを、HER2関連のがんを有すると認定または診断された対象において処置することにおける使用のための（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物式またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を提供し、対象は、対象から採取された試料に対して、該対象がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを調べるためのアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）であって、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在によって該対象がHER2関連のがんを有すると認定されるアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を行なう工程によりHER2関連のがんを有すると認定または診断される。また、HER2関連のがんを、HER2関連のがんを有すると認定または診断された対象において処置するための医薬の製造のための式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、対象は、対象から採取された試料に対して、該対象がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを調べるためのアッセイであって、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在によって該対象がHER2関連のがんを有すると認定される、アッセイを行なう工程によりHER2関連のがんを有すると認定または診断される。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様は、対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に、該対象が、アッセイを行なうことによってHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定され、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物を投与すべきであると記録することをさらに含む。いくつかの態様において、該アッセイには次世代シーケンシング、パイロシークエンシング、免疫組織化学またはブレイクアパートFISH解析が使用される。いくつかの態様において、該アッセイは規制機関承認済みアッセイ、例えばFDA承認済みキットである。いくつかの態様において、該アッセイはリキッドバイオプシーである。
また、がんの処置を、それを必要とする対象またはHER2関連のがんを有すると認定もしくは診断された対象において行なうことにおける使用のための式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。また、HER2関連のがん（を有すると認定または診断された対象のがんを処置するための医薬の製造のための式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様において、対象はHER2関連のがんを有すると、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象または対象由来の生検試料において確認するための規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのキットの使用によって認定または診断される。本明細書において示すように、HER2関連のがんは本明細書に記載のもの、および当技術分野において公知のものを含む。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんを有すると認定または診断されている。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（1つまたは複数）を有する対象であり得る。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、腫瘍がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する対象であり得る。本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、HER2関連のがんを有することが疑われる。いくつかの態様において、本明細書では、その必要のある対象において、HER2関連のがんを処置するための方法であって、a）HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象由来の試料において検出すること;およびb）治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つまたは複数のHER2キナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を含む。HER2キナーゼタンパク質の融合体および点変異/挿入/欠失の非限定的な例を表3～5に記載している。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失は310位、678位、755位、767位、773位、777位もしくは842位のアミノ酸における点変異（例えば、S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842I）ならびに/または772位、775位、776位、777位および780位のアミノ酸の挿入もしくは欠失（例えば、Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSP）からなる群より選択される。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失はエクソン20の点変異/挿入/欠失である。いくつかの態様において、HER2のエクソン20の点変異/挿入/欠失は773位、776位、777位、779位、780位および783位のアミノ酸における点変異（例えば、V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780LおよびS783P）ならびに/またはエクソン20挿入/欠失、例えば774位、775位、776位、777位、778位および780位のアミノ酸における挿入/欠失である。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質における挿入は:A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPGおよびP780＿Y781insGSPからなる群より選択されるエクソン20挿入である。いくつかの態様において、HER2キナーゼタンパク質における変異/挿入/欠失は:Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPまたはP780＿Y781insGSPからなる群より選択されるエクソン20挿入/欠失である。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんは、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異について陽性の腫瘍である。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制機関承認済み、例えばFDA承認済みのアッセイまたはキットを用いて判定される。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象は、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍を該対象が有することを示す臨床記録を有する。また、治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を対象が有することを示す臨床記録を有する該対象に投与することを含む、対象の処置方法を提供する。
いくつかの態様において、本明細書において提供する方法は、対象から採取された試料に対して、該対象がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを調べるためのアッセイを行なうことを含む。いくつかのかかる態様において、該方法はまた、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された対象に、治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することも含む。いくつかの態様において、該方法は、対象から採取された試料に対して行なわれたアッセイによって該対象がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有すると判定することを含む。かかる態様において、該方法はまた、対象に治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することも含む。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常はHER2遺伝子内の1つまたは複数の点変異（例えば、本明細書に記載のHER2点変異のうちのいずれか1つまたは複数）である。HER2遺伝子内の該1つまたは複数の点変異は、例えば以下のアミノ酸置換:S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777LおよびV842Iのうちの1つまたは複数を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらすものであり得る。HER2遺伝子内の該1つまたは複数の点変異は、例えば以下のエクソン20のアミノ酸置換:V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780LおよびS783Pのうちの1つまたは複数を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらすものであり得る。いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常はHER2遺伝子内の1つまたは複数の挿入（例えば、本明細書に記載のHER2における挿入のうちのいずれか1つまたは複数）である。HER2遺伝子内の該1つまたは複数の挿入は、例えば以下のエクソン20挿入:M774AYVM、M774del insWLV、A775＿G776insYVMA、A775＿G776insAVMA、A775＿G776insSVMA、A775＿G776insVAG、A775insV G776C、A775＿G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777＿G778insCG、G778＿S779insCPGおよびP780＿Y781insGSPのうちの1つまたは複数を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらすものであり得る。いくつかの態様において、HER2遺伝子内の該1つまたは複数の挿入は、例えば以下のエクソン20挿入:Y772＿A775dup、A775＿G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777＿G778insGSPおよびP780＿Y781insGSPのうちの1つまたは複数を有するHER2タンパク質の翻訳をもたらすものであり得る。このような方法のいくつかの態様は、該対象に別の抗がん剤（例えば、第2のHER2阻害剤、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは免疫療法）を投与することをさらに含む。
本明細書に記載の任意の方法または使用のいくつかの態様において、対象由来の試料を用いて該対象がHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを調べるために使用されるアッセイとしては、例えば次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレイクアパートFISH解析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、FACS解析、ノーザンブロッティングならびにPCRベースの増幅（例えば、RT-PCRおよびリアルタイム定量RT-PCR）が挙げられ得る。当技術分野において周知のように、該アッセイは典型的には、例えば少なくとも1種の標識された核酸プローブまたは少なくとも1種の標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行なわれる。アッセイに、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するための当技術分野において公知の他の検出方法を利用してもよい（例えば、本明細書において挙げた参考文献を参照のこと）。いくつかの態様において、試料は対象由来の生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの態様において、対象は、HER2関連のがんを有することが疑われる対象、HER2関連のがんの1つもしくは複数の症状を有する対象および/またはHER2関連のがんを発症するリスクの増大を有する対象である。
いくつかの態様において、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、リキッドバイオプシー（体液生検または流体相生検とさまざまに称される）を用いて確認され得る。例えば、Karachialiou et al.,“Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”,Ann.Transl.Med.,3（3）:36,2016を参照のこと。リキッドバイオプシー法は、全腫瘍量および/またはHER2遺伝子、HER2キナーゼあるいはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するために使用され得る。リキッドバイオプシーは、対象から比較的容易に（例えば、簡易採血によって）採取される生物学的試料において行なわれ得、一般的に、腫瘍量および/またはHER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するために使用される従来法より侵襲性が低い。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーは、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在を従来法より早期の段階で検出するために使用され得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーにおいて使用される生物学的試料としては、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水およびその組合せが挙げられ得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーは、循環腫瘍細胞（CTC）を検出するために使用され得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーは、無細胞DNAを検出するために使用され得る。いくつかの態様において、リキッドバイオプシーを用いて検出される無細胞DNAは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍DNA（ctDNA）である。ctDNAの解析（例えば、感度のよい検出手法、例えば限定するわけではないが、次世代シーケンシング（NGS）、従来のPCR、デジタルPCRまたはマイクロアレイ解析を使用する）を用いて、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を確認することができる。
また、細胞のEGFR活性を阻害するための方法であって、該細胞を式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。また、細胞のHER2活性を阻害するための方法であって、該細胞を式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。さらに、本明細書において、細胞のEGFR/HER2活性を阻害するための方法であって、該細胞を式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、該接触はインビトロである。いくつかの態様において、該接触はインビボである。いくつかの態様において、該接触はインビボであり、該方法は、有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、異常なEGFR活性および/またはHER2活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの態様において、該細胞はがん細胞である。いくつかの態様において、がん細胞は本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの態様において、がん細胞はEGFR関連のがん細胞である。いくつかの態様において、がん細胞はHER2関連のがんの細胞である。本明細書において使用する場合、用語「接触させる」とは、表示した複数の部分インビトロ系内またはインビボ系内で一緒に合わせることを示す。例えば、EGFRキナーゼを本明細書において提供する化合物と「接触させること」は、本明細書において提供する化合物を、EGFRキナーゼを有する個体または対象、例えばヒトに投与すること、ならびに例えば、本明細書において提供する化合物を、EGFRキナーゼを含む精製細胞調製物を含有している試料中に導入することを含む。
また、本明細書において、インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を有効な量の本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、インビトロまたはインビボで細胞死を増大させる方法であって、細胞を有効な量の本明細書に規定したような式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を提供する。また、本明細書において、対象において腫瘍細胞死を増大させる方法を提供する。該方法は、対象に有効な式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、腫瘍細胞死を増大させるのに有効な量で投与することを含む。
語句「治療上有効な量」は、かかる処置を必要とする対象に投与した場合、（i）EGFRキナーゼ関連の疾患もしくは障害あるいはHER2キナーゼ関連の疾患もしくは障害が処置される、（ii）具体的な疾患、病態もしくは障害の1つもしくは複数の症状が減弱、軽快あるいは解消される、または（iii）本明細書に記載の具体的な疾患、病態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の開始が遅延されるのに充分な化合物量を意味する。かかる量に相当する式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、例えば具体的な化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする対象の実体（例えば、体重）などの要素に応じてさまざまである、とはいえ当業者によって常套的に決定され得る。
医薬品として使用される場合、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））は本明細書に記載の薬学的組成物の形態で投与され得る。
また、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有すると判定すること;および
（b）治療上有効な量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
さらに、本明細書において、がんを有する対象の処置方法であって:
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有していないと判定すること;および
（b）追加の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
（a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のEGFR阻害剤を投与された対象から採取された試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有していないと判定すること;および
（b）追加の用量の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与すること
を含む、方法を提供する。
併用
内科腫瘍学の分野において、異なる処置形態の組合せを用いてがんを有する対象の各々を処置することは通常の実務である。内科腫瘍学において、本明細書において提供する組成物に加えてかかる組合せの処置または治療の他方の構成要素（1つまたは複数）は例えば、手術、放射線療法および化学療法剤、例えば他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤および/またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は直視下手術または侵襲性が最小限の手術であり得る。したがって、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、がん処置の補助剤としても有用であり得る、すなわち、1種または複数種の追加の療法または治療用薬剤、例えば同じまたは異なる作用機序によって奏効する化学療法剤との併用で使用され得る。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は、追加の治療用薬剤または追加の療法の投与の前に使用され得る。例えば、これを必要とする対象に1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ある期間投与され、次いで腫瘍の少なくとも一部の切除が行なわれ得る。いくつかの態様において、1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置により、腫瘍の少なくとも一部の切除の前において腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）が縮小する。いくつかの態様において、これを必要とする対象に1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ある期間、1回または複数回の放射線療法下で投与され得る。いくつかの態様において、1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置により、該1回または複数回の放射線療法の前において腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）が縮小する。
内科腫瘍学の分野において、異なる処置形態の組合せを用いてがんを有する対象の各々を処置することは通常の実務である。内科腫瘍学において、本明細書において提供する組成物に加えてかかる組合せの処置または治療の他方の構成要素（1つまたは複数）は例えば、手術、放射線療法および化学療法剤、例えば他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤および/またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は直視下手術または侵襲性が最小限の手術であり得る。したがって、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、がん処置の補助剤としても有用であり得る、すなわち、1種または複数種の追加の療法または治療用薬剤、例えば同じまたは異なる作用機序によって奏効する化学療法剤との併用で使用され得る。いくつかの態様において、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩は、追加の治療用薬剤または追加の療法の投与の前に使用され得る。例えば、これを必要とする対象に1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ある期間投与され、次いで腫瘍の少なくとも一部の切除が行なわれ得る。いくつかの態様において、1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置により、腫瘍の少なくとも一部の切除の前において腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）が縮小する。いくつかの態様において、これを必要とする対象に1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ある期間、1回または複数回の放射線療法下で投与され得る。いくつかの態様において、1回または複数回の用量の式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置により、該1回または複数回の放射線療法の前において腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）が縮小する。
いくつかの態様において、対象は、標準的な治療（例えば、化学療法剤、例えば第1のEGFR阻害剤、第1のHER2阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤、免疫療法もしくは放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの態様において、対象は、前の治療（例えば、化学療法剤、例えば第1のEGFR阻害剤、第1のHER2阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤、免疫療法もしくは放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの態様において、対象は、標準的な治療がないがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの態様において、対象はEGFR阻害剤が未経験である。例えば、対象は、選択的EGFR阻害剤での処置が未経験である。いくつかの態様において、対象はEGFR阻害剤が未経験である。いくつかの態様において、対象はHER2阻害剤が未経験である。例えば、対象は、選択的HER2阻害剤での処置が未経験である。いくつかの態様において、対象はHER2阻害剤が未経験でない。いくつかの態様において、対象には前の治療が行なわれている。例えば、マルチキナーゼ阻害剤（MKI）、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686またはWZ4002での処置。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））（またはその薬学的に許容される塩）は、1種または複数種の追加の療法または治療用薬剤（例えば、化学療法剤）から選択される治療上有効な量の少なくとも1種の追加の治療用薬剤との併用で投与される。
追加の治療用薬剤の非限定的な例としては:他のEGFR標的治療用薬剤（すなわち、第1または第2のEGFR阻害剤）、他のHER2標的治療用薬剤（すなわち、第1または第2のHER2阻害剤）、RAS経路標的治療用薬剤、PARP阻害剤、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体型チロシンキナーゼ標的治療用薬剤（例えば、Trk阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤））、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節薬（例えば、オバタクラックス（obataclax））;細胞傷害性化学療法薬、血管新生標的療法、免疫標的剤、例えば免疫療法および放射線療法が挙げられる。
いくつかの態様において、他方のEGFR標的治療薬は、EGFR阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの態様において、他方のEGFR標的治療的阻害剤はEGFRキナーゼに選択的である。
EGFR標的治療用薬剤（例えば、第1のEGFR阻害剤または第2のEGFR阻害剤）の非限定的な例としては、EGFR選択的阻害剤、panHER阻害剤および抗EGFR抗体が挙げられる。いくつかの態様において、EGFR阻害剤は共有結合性阻害剤である。いくつかの態様において、EGFR標的治療用薬剤はオシメルチニブ（AZD9291、メレレクチニブ（merelectinib）、TAGRISSOTM）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、ネシツムマブ（PORTRAZZATM、IMC-11F8）、ネラチニブ（HKI-272、NERLYNX（登録商標））、ラパチニブ（TYKERB（登録商標））、パニツムマブ（ABX-EGF、VECTIBIX（登録商標））、バンデタニブ（CAPRELSA（登録商標））、ロシレチニブ（CO-1686）、オルムチニブ（OLITATM、HM61713、BI-1482694）、ナコチニブ（ASP8273）、ナザルチニブ（EGF816、NVS-816）、PF-06747775、イコチニブ（BPI-2009H）、アファチニブ（BIBW 2992、GILOTRIF（登録商標））、ダコミチニブ（PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804）、アビチニブ（AC0010）、AC0010MA EAI045、マツズマブ（EMD-7200）、ニモツズマブ（h-R3、BIOMAb EGFR（登録商標））、ザルツマブ（zalutumab）、MDX447、デパツキシズマブ（ヒト化mAb 806、ABT-806）、デパツキシズマブ マホドチン（ABT-414）、ABT-806、mAb 806、カネルチニブ（CI-1033）、シコニン、シコニン誘導体（例えば、デオキシシコニン、イソブチリルシコニン、アセチルシコニン、β,β-ジメチルアクリルシコニンおよびアセチルアルカニン）、ポジオチニブ（NOV120101、HM781～36B）、AV-412、イブルチニブ、WZ4002、ブリガチニブ（AP26113、ALUNBRIG（登録商標））、ペリチニブ（EKB-569）、タルロキソチニブ（TH-4000、PR610）、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、テセバチニブ（KD019、XL647）、YH25448、エピチニブ（epitinib）（HMPL-813）、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、バルリンチニブ（varlintinib）（ASLAN001、ARRY-334543）、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、アビチニブ、GW572016、ピロチニブ（SHR1258）、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、モドツキシマブ（TAB-H49）、フツキシマブ（futuximab）（992 DS）、ザルツムマブ、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、アバチニブ（avatinib）、ディスラプチン（Disruptin）、CL-387785、EGFRBi武装化自己由来T細胞ならびにEGFR CAR-T療法薬である。いくつかの態様において、EGFR標的治療用薬剤は、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686またはWZ4002から選択される。
追加のEGFR標的治療用薬剤（例えば、第1のEGFR阻害剤または第2のEGFR阻害剤）としては、各々が参照によりその全体が組み入れられるWO 2019/246541;WO 2019/165385;WO 2014/176475;およびUS 9,029,502に開示されたものが挙げられる。
いくつかの態様において、他方のHER2標的治療薬は、HER2阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの態様において、他方のHER2標的治療的阻害剤はHER2キナーゼに選択的である。
HER2標的治療用薬剤（例えば、第1のHER2阻害剤または第2のHER2阻害剤）の非限定的な例としては、HER2選択的阻害剤、panHER阻害剤および抗HER2抗体が挙げられる。例示的なHER2標的治療用薬剤としては、トラスツズマブ（例えば、TRAZIMERA（商標）、HERCEPTIN（登録商標））、ペルツズマブ（例えば、PERJETA（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（T-DM1またはアドトラスツズマブエムタンシン、例えばKADCYLA（登録商標））、ラパチニブ、KU004、ネラチニブ（例えば、NERLYNX（登録商標））、ダコミチニブ（例えば、VIZIMPRO（登録商標））、アファチニブ（GILOTRIF（登録商標））、ツカチニブ（例えば、TUKYSA（商標））、エルロチニブ（例えば、TARCEVA（登録商標））、ピロチニブ、ポジオチニブ、CP-724714、CUDC-101、サピチニブ（AZD8931）、タネスピマイシン（17-AAG）、IPI-504、PF299、ペリチニブ、S-22261 1およびAEE-788が挙げられる。
追加のHER2標的治療用薬剤（例えば、第1のHER2阻害剤または第2のHER2阻害剤）としては、各々が参照によりその全体が組み入れられるWO 2019/246541;WO 2019/165385;WO 2014/176475;およびUS 9,029,502に開示されたものが挙げられる。
「RAS経路標的治療用薬剤」は、本明細書において使用する場合、RAS経路内の任意のタンパク質の不活性化活性（例えば、キナーゼ阻害、アロステリック阻害、二量化の阻害および分解の誘導）を示す任意の化合物を包含する。RAS経路内のタンパク質の非限定的な例としては、RAS-RAF-MAPK経路またはPI3K/AKT経路内のタンパク質のうちのいずれか1つ、例えばRAS（例えば、KRAS、HRASおよびNRAS）、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKTならびにmTORが挙げられる。いくつかの態様において、RAS経路調節薬はRAS経路内のタンパク質に対して選択的であり得る、例えばRAS経路調節薬はRASに対して選択的であり得る（RAS調節薬とも称される）。いくつかの態様において、RAS調節薬は共有結合性阻害剤である。いくつかの態様において、RAS経路標的治療用薬剤は「KRAS経路調節薬」である。KRAS経路調節薬としては、KRAS経路内の任意のタンパク質の不活性化活性（例えば、キナーゼ阻害、アロステリック阻害、二量化の阻害および分解の誘導）を示す任意の化合物が挙げられる。KRAS経路内のタンパク質の非限定的な例としては、KRAS-RAF-MAPK経路またはPI3K/AKT経路内のタンパク質のうちのいずれか1つ、例えばKRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKTおよびmTORが挙げられる。いくつかの態様において、KRAS経路調節薬は、RAS経路内のタンパク質に対して選択的であり得る、例えばKRAS経路調節薬はKRASに対して選択的であり得る（KRAS調節薬とも称される）。いくつかの態様において、KRAS調節薬は共有結合性阻害剤である。KRAS標的治療用薬剤（例えば、KRAS阻害剤）の非限定的な例としては、BI 1701963、AMG 510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12およびMRTX-849が挙げられる。
RAS標的治療用薬剤のさらなる非限定的な例としては、BRAF阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤およびmTOR阻害剤が挙げられる。いくつかの態様において、BRAF阻害剤はベムラフェニブ（ZELBORAF（登録商標））、ダブラフェニブ（TAFINLAR（登録商標））およびエンコラフェニブ（BRAFTOVITM）、BMS-908662（XL281）、ソラフェニブ、LGX818、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254またはその組合せである。
いくつかの態様において、MEK阻害剤はトラメチニブ（MEKINIST（登録商標）、GSK1120212）、コビメチニブ（COTELLIC（登録商標））、ビニメチニブ（MEKTOVI（登録商標）、MEK162）、セルメチニブ（AZD6244）、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040（PD184352）、ハイポセマイシンまたはその組合せである。
いくつかの態様において、ERK阻害剤はFRI-20（ON-01060）、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE（B3CD、ブロモアセトキシカルシジオール）、FR-180204、AEZ-131（AEZS-131）、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353（SCH900353）、SCH772984、ウリキセルチニブ（BVD-523）、CC-90003、GDC-0994（RG-7482）、ASN007、FR148083、5-7-オキソゼアエノール、5-ヨードツベルシジン、GDC0994、ONC201またはその組合せである。
いくつかの態様において、PI3K阻害剤はブパルリシブ（BKM120）、アルペリシブ（BYL719）、WX-037、コパンリシブ（ALIQOPATM、BAY80-6946）、ダクトリシブ（NVP-BEZ235、BEZ-235）、タセリシブ（GDC-0032、RG7604）、ソノリシブ（sonolisib）（PX-866）、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、ピクチリシブ（GDC-0941）、ピララリシブ（XL147、SAR245408）、ゲダトリシブ（PF-05212384、PKI-587）、セラベリシブ（TAK-117、MLN1117、INK 1117）、BGT-226（NVP-BGT226）、PF-04691502、アピトリシブ（GDC-0980）、オミパリシブ（GSK2126458、GSK458）、ボクスタリシブ（XL756、SAR245409）、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084（RG7666）、VS-5584（SB2343）、PKI-402、ウォルトマンニン、LY294002、PI-103、リゴセルチブ、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193（AZD-6428）、GS-9820、AMG319、GSK2636771またはその組合せから選択される。
いくつかの態様において、AKT阻害剤はミルテホシン（IMPADIVO（登録商標））、ウォルトマンニン、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、イパタセルチブ（GDC-0068、RG7440）、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、ウプロセルチブ（uprosertib）、アフレセルチブ、DC120、2-［4-（2-アミノプロプ-2-イル）フェニル］-3-フェニルキノキサリン、MK-2206、エデルホシン、ミルテホシン、ペリホシン、エルシルホホコリン（erucylphophocholine）、エルホシン（erufosine）、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、トリシリビン（リン酸トリシリビン一水和物）、API-1、N-（4-（5-（3-アセトアミドフェニル）-2-（2-アミノピリジン-3-イル）-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-3-イル）ベンジル）-3-フルオロベンズアミド、ARQ092、BAY 1125976、3-オキソ-チルカリックアシッド（tirucallic acid）、ラクトキノマイシン（lactoquinomycin）、boc-Phe-ビニルケトン、ペリホシン（D-21266）、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201またはその組合せから選択される。
いくつかの態様において、mTOR阻害剤はMLN0128、AZD-2014、CC-223、AZD2014、CC-115、エベロリムス（RAD001）、テムシロリムス（CCI-779）、リダホロリムス（AP-23573）、シロリムス（rapamycin）またはその組合せから選択される。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ロナファルニブ、チピファルニブ、BMS-214662、L778123、L744832およびFTI-277が挙げられる。
いくつかの態様において、化学療法剤としては、アントラサイクリン系、シクロホスファミド、タキサン、プラチナ系薬剤、マイトマイシン、ゲムシタビン、エリブリン（HALAVEN（商標））またはその組合せが挙げられる。
タキサンの非限定的な例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサンおよびタキソテールが挙げられる。
いくつかの態様において、アントラサイクリン系はダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびその組合せから選択される。
いくつかの態様において、プラチナ系薬剤はカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネドプラチン（nedplatin）、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン（phenanthriplatin）、ピコプラチン、サトラプラチンおよびその組合せから選択される。
PARP阻害剤の非限定的な例としては、オラパリブ（LYNPARZA（登録商標））、タラゾパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、BGB-290（パミパリブ）、CEP 9722、E7016、イニパリブ、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436（AZD2281）、BSI-201、PF-01367338、INO-1001およびJPI-289が挙げられる。
免疫療法の非限定的な例としては、免疫チェックポイント療法薬、アテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標））、アルブミン結合型パクリタキセルが挙げられる。免疫チェックポイント療法薬の非限定的な例としては、CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDOおよびその組合せを標的化する阻害剤が挙げられる。いくつかの態様において、CTLA-4阻害剤はイピリムマブ（YERVOY（登録商標））である。いくつかの態様において、PD-1阻害剤はペムブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標））、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標））、セミプリマブ（LIBTAYO（登録商標））またはその組合せから選択される。いくつかの態様において、PD-L1阻害剤はアテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標））、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標））、デュルバルマブ（IMFINZI（登録商標））またはその組合せから選択される。いくつかの態様において、LAG-3阻害剤はIMP701（LAG525）である。いくつかの態様において、A2AR阻害剤はCPI-444である。いくつかの態様において、TIM-3阻害剤はMBG453である。いくつかの態様において、B7-H3阻害剤はエノブリツズマブである。いくつかの態様において、VISTA阻害剤はJNJ-61610588である。いくつかの態様において、IDO阻害剤はインドキシモドである。例えば、Marin-Acevedo,et al.,J Hematol Oncol.11:39（2018）を参照のこと。
いくつかの態様において、該追加の療法または治療用薬剤はアテゾリズマブとnab-パクリタキセルの組合せである。
したがって、本明細書においてまた、処置を必要とする対象に、（a）式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩、（b）追加の治療用薬剤、および（c）任意で、がんの処置のための同時、別々または逐次使用のための少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、がんを処置するための複合医薬を投与することを含む、がんの処置方法も提供し、ここで、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩と該追加の治療用薬剤の量は、合わせてがんの処置に有効な量である。
いくつかの態様において、該追加の治療用薬剤（1種または複数種）としては、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんの標準治療である上記の療法または治療用薬剤のうちのいずれか1種が挙げられる。
いくつかの態様において、該追加の治療用薬剤（1種または複数種）としては、HER2遺伝子、HER2キナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんの標準治療である上記の療法または治療用薬剤のうちのいずれか1種が挙げられる。
このような追加の治療用薬剤は、1回または複数回の用量の式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩あるいはその薬学的組成物とともに、同じ投薬形態の一部として、または別々の投薬形態として同じもしくは異なる投与経路により、および/または同じもしくは異なる投与スケジュールで当業者に公知の標準的な製薬実務に従って投与され得る。
また、本明細書において、（i）がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための複合医薬であって、（a）式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩、（b）少なくとも1種の追加の治療用薬剤（例えば、本明細書に記載の、または当技術分野において公知の任意の例示的な追加の治療用薬剤）および（c）任意で、がんの処置のための同時、別々または逐次使用のための少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含み、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））または薬学的に許容されるその塩の量と該追加の治療用薬剤の量は、合わせてがんの処置に有効な量である複合医薬;（ii）かかる組合せを含む薬学的組成物;（iii）がんの処置のための医薬の調製のためのかかる組合せの使用;ならびに（iv）かかる組合せを同時、別々または逐次使用のための複合調製物として含み;がんの処置を必要とする対象におけるがんの処置方法のための市販用パッケージまたは商品を提供する。いくつかの態様において、がんはEGFR関連のがんである。例えば、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するEGFR関連のがん。いくつかの態様において、がんはHER2関連のがんである。例えば、1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有するHER2関連のがん。
用語「複合医薬」は、本明細書において使用する場合、1種より多くの活性成分を混合すること、または合わせることにより得られる治療用医薬品を示し、活性成分の固定合剤と非固定合剤の両方を含む。用語「固定合剤」は、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の追加の治療用薬剤（例えば、化学療法剤）の両方が対象に、単一の組成物または投薬物の形態で同時に投与されることを意味する。用語「非固定合剤」は、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の追加の治療用薬剤（例えば、化学療法剤）が、それを必要とする対象に同時に、並行して、または逐次、いろいろな介入時間範囲で投与され得るように別々の組成物または投薬物として製剤化されることを意味し、このとき、かかる投与により該対象の体内において該2種以上の化合物が有効なレベルで提供される。これはカクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にもまた当てはまる。
したがって、本明細書においてまた、がんの処置を必要とする対象に、（a）式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物または薬学的に許容されるその塩および（b）追加の治療用薬剤を含むがんを処置するための複合医薬を投与することを含み、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）または（I-k））および該追加の治療用薬剤は同時に、別々に、または逐次投与され、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））または薬学的に許容されるその塩と該追加の治療用薬剤の量は合わせてがんの処置に有効な量である、がんの処置方法も提供する。いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））または薬学的に許容されるその塩および該追加の治療用薬剤は別々の投薬物として同時に投与される。いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））または薬学的に許容されるその塩および該追加の治療用薬剤は別々の投薬物として任意の順序で逐次、共同で治療上有効な量で、例えば日投薬量または断続的投薬量で投与される。いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））または薬学的に許容されるその塩および該追加の治療用薬剤は一体化投薬物として同時に投与される。いくつかの態様において、がんはEGFR関連のがんである。例えば、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するEGFR関連のがん。いくつかの態様において、がんはHER2関連のがんである。例えば、1つまたは複数のHER2阻害剤耐性変異を有するHER2関連のがん。
いくつかの態様において、腫瘍における1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異の存在により該腫瘍が第1のEGFR阻害剤での処置に対してより耐性となる。EGFR阻害剤耐性変異により該腫瘍が第1のEGFR阻害剤での処置に対してより耐性となる場合に有用な方法を以下に記載する。例えば、本明細書において:1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を認定すること;および認定された該対象に式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを有する対象の処置方法を提供する。いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩は第1のEGFR阻害剤との併用で投与される。また、1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると認定された対象の処置方法であって、該対象に式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、式（I）の化合物（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））またはその薬学的に許容される塩は第1のEGFR阻害剤との併用で投与される。いくつかの態様において、該1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異は、第1のEGFR阻害剤での処置に対する耐性の増大をがん細胞または腫瘍に対して付与する。いくつかの態様において、該1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異としては、表2aおよび表2bの一覧に示した1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異が挙げられる。例えば、該1つまたは複数のEGFR阻害剤耐性変異としては、718位、747位、761位、790位、797位または854位のアミノ酸置換（例えば、L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797SおよびT854A）が挙げられ得る。
例えば、本明細書では、その必要のある対象において、EGFR関連のがんを処置するための方法であって、（a）EGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を該対象由来の試料において検出すること;および（b）該対象に治療上有効な量の第1のEGFR阻害剤を投与することを含み、第1のEGFR阻害剤がオシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、AZD-9291、CL-387785、CO-1686またはWZ4002からなる群より選択される、方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は（（b）の後に）、（c）該対象から採取された試料中のがん細胞が少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること;および（d）該対象が、少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独療法として、または別の抗がん剤と併用して該対象に投与すること;あるいは（e）該対象が、少なくとも1つのEGFR阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定されなかった場合、追加の用量の工程（b）の第1のEGFR阻害剤を該対象に投与することをさらに含む。
HER2活性型変異が腫瘍に存在している場合に有用な方法は本明細書に記載している。例えば、本明細書において:1つまたは複数のHER2活性型変異を有するがん細胞を有する対象を認定すること;および認定された該対象に式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを有する対象の処置方法を提供する。また、1つまたは複数のHER2活性型変異を有するがんを有すると認定された対象の処置方法であって、該対象に式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、該1つまたは複数のHER2活性型変異としては、表3～5の一覧に示した1つまたは複数のHER2活性型変異が挙げられる。
活性型変異（例えば、HER2活性型変異）が対象の腫瘍に存在している場合に有用な方法は本明細書に記載している。例えば、本明細書において:1つまたは複数のHER2活性型変異を有するがん細胞を有する対象を認定すること;および認定された該対象に式（I）（例えば、式（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）、（I-h）、（I-i）、（I-j）もしくは（I-k））の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを有する対象の処置方法を提供する。
化合物の調製
本明細書に開示の化合物はさまざまな様式で、市販の出発物質、文献において公知の化合物を用いて、あるいは容易に調製される中間体から、標準的な合成方法および当業者に公知であるか、または本明細書における教示に鑑みるかのいずれかの手順を使用することにより調製され得る。本明細書に開示の化合物の合成は一般的に、所望の具体的な置換基のための修正を伴ってスキーム1に従って行なわれ得る。
本明細書に開示の化合物はさまざまな様式で、市販の出発物質、文献において公知の化合物を用いて、あるいは容易に調製される中間体から、標準的な合成方法および当業者に公知であるか、または本明細書における教示に鑑みるかのいずれかの手順を使用することにより調製され得る。本明細書に開示の化合物の合成は一般的に、所望の具体的な置換基のための修正を伴ってスキーム1に従って行なわれ得る。
有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は関連する科学文献または当技術分野における標準的な教本から入手することができる。いずれか1つまたは数個の情報源に限定するものではないが、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers（1989）;L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons（1994）;Smith,M.B.,March,J.,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley＆Sons:New York,2001;およびGreene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley＆Sons:New York,1999などの古典的教本は当業者に公知の有用で認知された有機合成の参考文献教本である。以下の合成方法の記載は、本開示の化合物の調製のための一般手順の実例を示すことを意図しているが、これらに限定されない。
本明細書に開示の合成プロセスはさまざまな官能基に許容され得る;したがって、種々の置換基を有する出発物質が使用され得る。本プロセスでは一般的に、所望の最終化合物が全プロセスの終了時または終了近くで得られるが、特定の場合では、該化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましい場合もあり得る。
化合物の調製
実施例1:（S）-2-（3-（（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-b］［1,2,4］トリアゾール-5-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物133a）
パート1:Int1Bの合成
3-フルオロ-2-メトキシアニリンをCSCl2と反応させ、Int1Aを得る。Int1Aと4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチルとのカップリングによりInt1Bを得る。
実施例1:（S）-2-（3-（（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-b］［1,2,4］トリアゾール-5-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物133a）
パート1:Int1Bの合成
3-フルオロ-2-メトキシアニリンをCSCl2と反応させ、Int1Aを得る。Int1Aと4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチルとのカップリングによりInt1Bを得る。
パート2:化合物133aの合成
3-クロロイソニコチノニトリルをベンジルアルコール（BnOH）と塩基性条件（例えば、NaH）下で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、3-（ベンジルオキシ）イソニコチノニトリルを得る。ニッケル触媒および水素ガス（H2）の存在下での3-（ベンジルオキシ）イソニコチノニトリルのニトリル還元により（3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミンを得る。Int1Bと（3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミンのカップリングによりInt1Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）でのInt1Cの環化によりInt1D-Bnを得る。水素化的条件（例えば、Pd/CおよびH2）下でのベンジルデプロクション（deproction）によりInt1Dを得る。Int1Dと（S）-（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-b］［1,2,4］トリアゾール-5-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物133aが得られる。
3-クロロイソニコチノニトリルをベンジルアルコール（BnOH）と塩基性条件（例えば、NaH）下で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、3-（ベンジルオキシ）イソニコチノニトリルを得る。ニッケル触媒および水素ガス（H2）の存在下での3-（ベンジルオキシ）イソニコチノニトリルのニトリル還元により（3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミンを得る。Int1Bと（3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミンのカップリングによりInt1Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）でのInt1Cの環化によりInt1D-Bnを得る。水素化的条件（例えば、Pd/CおよびH2）下でのベンジルデプロクション（deproction）によりInt1Dを得る。Int1Dと（S）-（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-b］［1,2,4］トリアゾール-5-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物133aが得られる。
実施例2:2-（3-（（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-3-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物150）
Int1Dは、実施例1に記載の方法を用いて調製する。Int1Dと（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-3-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物150が得られる。
Int1Dは、実施例1に記載の方法を用いて調製する。Int1Dと（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-3-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物150が得られる。
実施例3:2-（3-（（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-5-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物128）
Int1Dは、実施例1に記載の方法を用いて調製する。Int1Dと（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-5-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物128が得られる。
Int1Dは、実施例1に記載の方法を用いて調製する。Int1Dと（6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-5-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物128が得られる。
実施例4:3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ［c］ピラゾル-3-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物151）
Int1Dは、実施例1に記載の方法を用いて調製する。Int1Dと（1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ［c］ピラゾル-3-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物151が得られる。
Int1Dは、実施例1に記載の方法を用いて調製する。Int1Dと（1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ［c］ピラゾル-3-イル）メタノールとの光延カップリングにより化合物151が得られる。
実施例5:（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-（メチルスルホニル）ピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物142a）の合成
（S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-クロロイソニコチノニトリルと塩基性条件下（例えば、NaHの存在下）で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、（S）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、この（S）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボキシレートのニトリル還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下）により（S）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、Int2Bと（S）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのカップリングにより（S）-Int2Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）での（S）-Int2Cの環化により（S）-Int2Dを得る。酸（例えば、例えばジクロロメタン（DCM）中のTFAなど）の存在下での（S）-Int2DのBOC-脱保護により（S）-Int1Eを得る。最後に、メタンスルホニルクロリドの存在下での（S）-Int1Eのスルホンアミド形成により化合物142aが得られる。
（S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-クロロイソニコチノニトリルと塩基性条件下（例えば、NaHの存在下）で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、（S）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、この（S）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボキシレートのニトリル還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下）により（S）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、Int2Bと（S）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのカップリングにより（S）-Int2Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）での（S）-Int2Cの環化により（S）-Int2Dを得る。酸（例えば、例えばジクロロメタン（DCM）中のTFAなど）の存在下での（S）-Int2DのBOC-脱保護により（S）-Int1Eを得る。最後に、メタンスルホニルクロリドの存在下での（S）-Int1Eのスルホンアミド形成により化合物142aが得られる。
実施例6:（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-プロピオニルピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物139）
Int1Eは、実施例5に記載の方法を用いて調製する。塩化プロピオニルの存在下でのInt1Eのアミド化により化合物139が得られる。
Int1Eは、実施例5に記載の方法を用いて調製する。塩化プロピオニルの存在下でのInt1Eのアミド化により化合物139が得られる。
実施例7:（S）-2-（3-（（1-アクリロイルピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物138b）
Int1Eは、実施例5に記載の方法を用いて調製する。塩化アクリロイルの存在下でのInt1Eのアミド化により化合物138bが得られる。
Int1Eは、実施例5に記載の方法を用いて調製する。塩化アクリロイルの存在下でのInt1Eのアミド化により化合物138bが得られる。
実施例8:（S）-2-（3-（（1-アセチルピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物141a）の合成
Int1Eは、実施例5に記載の方法を用いて調製する。塩化アセチルの存在下でのInt1Eのアミド化により化合物141aが得られる。
Int1Eは、実施例5に記載の方法を用いて調製する。塩化アセチルの存在下でのInt1Eのアミド化により化合物141aが得られる。
実施例9:（R）-2-（3-（（1-アクリロイルピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物140
（R）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-クロロイソニコチノニトリルと塩基性条件下（例えば、NaHの存在下）で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、この（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボキシレートのニトリル還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下）により（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、Int1'B-H（調製のための方法は下記参照）と（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのカップリングにより（R）-Int2Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）での（R）-Int2Cの環化により（R）-Int2Dを得る。酸（例えば、例えばジクロロメタン（DCM）中のTFAなど）の存在下での（R）-Int2DのBOC-脱保護により（R）-Int1Eを得る。メタンスルホニルクロリドの存在下での（R）-Int1Eのアミド化により化合物140が得られる。
（R）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-クロロイソニコチノニトリルと塩基性条件下（例えば、NaHの存在下）で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、この（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボキシレートのニトリル還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下）により（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、Int1'B-H（調製のための方法は下記参照）と（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのカップリングにより（R）-Int2Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）での（R）-Int2Cの環化により（R）-Int2Dを得る。酸（例えば、例えばジクロロメタン（DCM）中のTFAなど）の存在下での（R）-Int2DのBOC-脱保護により（R）-Int1Eを得る。メタンスルホニルクロリドの存在下での（R）-Int1Eのアミド化により化合物140が得られる。
Int1'B-Hの調製:
2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼンとカップリングさせ（例えば、例えばアセトニトリル中のDBUなどの塩基の存在下）、Int1'B-Bocを得る。次いで、Int1'B-Boc上のBoc保護基の除去によりInt1'B-Hを得る。
2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼンとカップリングさせ（例えば、例えばアセトニトリル中のDBUなどの塩基の存在下）、Int1'B-Bocを得る。次いで、Int1'B-Boc上のBoc保護基の除去によりInt1'B-Hを得る。
実施例10:（R）-2-（3-（（1-アクリロイルアゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物145a）
（R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-クロロイソニコチノニトリルと塩基性条件下（例えば、NaHの存在下）で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルのニトリル還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下）により（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、Int2B-Hと（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのカップリングにより（R）-Int3Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）での（R）-Int3Cの環化により（R）-Int3Dを得る。ジクロロメタン（DCM）中の酸（例えば、TFAなど）の存在下での（R）-Int3DのBOC-脱保護により（R）-Int2Eを得る。最後に、塩化アシロイル（acyloyl）の存在下での（R）-Int2Eのアミド化により化合物145aが得られる。
（R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-クロロイソニコチノニトリルと塩基性条件下（例えば、NaHの存在下）で、極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中にてカップリングさせ、（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、（R）-2-（（（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルのニトリル還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下）により（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。次いで、Int2B-Hと（R）-2-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのカップリングにより（R）-Int3Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）での（R）-Int3Cの環化により（R）-Int3Dを得る。ジクロロメタン（DCM）中の酸（例えば、TFAなど）の存在下での（R）-Int3DのBOC-脱保護により（R）-Int2Eを得る。最後に、塩化アシロイル（acyloyl）の存在下での（R）-Int2Eのアミド化により化合物145aが得られる。
実施例11:2-（3-（2-シクロプロポキシエトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物135）の合成
パート1:4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールの合成
3-ヒドロキシイソニコチンアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩（NH2OH・HCl）と反応させ、3-ヒドロキシイソニコチンアルデヒドオキシムを得る。メタノール中での3-ヒドロキシイソニコチンアルデヒドオキシムのイミン部分の水素化（例えば、パラジウムおよびH2の存在下）により4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールを得る。
パート1:4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールの合成
3-ヒドロキシイソニコチンアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩（NH2OH・HCl）と反応させ、3-ヒドロキシイソニコチンアルデヒドオキシムを得る。メタノール中での3-ヒドロキシイソニコチンアルデヒドオキシムのイミン部分の水素化（例えば、パラジウムおよびH2の存在下）により4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールを得る。
パート2:
3-フルオロ-2-メトキシアニリンをCSCl2と反応させ、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンを得る。アセトニトリル中での1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンとピペリジン-2,4-ジオンのカップリング（例えば、DBUの存在下）によりInt2B-Hを得る。Int2B-Hと4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールとのカップリングによりInt2C-Hを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）でのInt2C-Hの環化によりInt2D-Hを得る。Int2D-Hと2-シクロプロポキシエタン-1-オールとの光延カップリングにより化合物135が得られる。
3-フルオロ-2-メトキシアニリンをCSCl2と反応させ、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンを得る。アセトニトリル中での1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンとピペリジン-2,4-ジオンのカップリング（例えば、DBUの存在下）によりInt2B-Hを得る。Int2B-Hと4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールとのカップリングによりInt2C-Hを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）でのInt2C-Hの環化によりInt2D-Hを得る。Int2D-Hと2-シクロプロポキシエタン-1-オールとの光延カップリングにより化合物135が得られる。
実施例12:3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1R,2S）-2-メトキシシクロプロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物136b）の合成
（（ビニルオキシ）メチル）ベンゼンをブロモホルム（CHBr3）と塩基性条件下（例えば、DCM中KOHおよびn-Bu4NHSO4の存在下）で反応させ、（（2,2-ジブロモシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンを得る。還元条件下（例えば、亜鉛を伴う）での（（2,2-ジブロモシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンの逐次的脱臭素化後、塩基性下（例えば、NaOHの存在下）での加水分解により（1R,2R）-2-（ベンジルオキシ）シクロプロパン-1-オールを得る。（1R,2R）-2-（ベンジルオキシ）シクロプロパン-1-オールのメチル化（例えば、NaHおよびMeIの存在下で）により（（（1R,2R）-2-メトキシシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンを得る。（（（1R,2R）-2-メトキシシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンの水素化分解後、Int2D-Hとの光延カップリングにより化合物136bが得られる。
（（ビニルオキシ）メチル）ベンゼンをブロモホルム（CHBr3）と塩基性条件下（例えば、DCM中KOHおよびn-Bu4NHSO4の存在下）で反応させ、（（2,2-ジブロモシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンを得る。還元条件下（例えば、亜鉛を伴う）での（（2,2-ジブロモシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンの逐次的脱臭素化後、塩基性下（例えば、NaOHの存在下）での加水分解により（1R,2R）-2-（ベンジルオキシ）シクロプロパン-1-オールを得る。（1R,2R）-2-（ベンジルオキシ）シクロプロパン-1-オールのメチル化（例えば、NaHおよびMeIの存在下で）により（（（1R,2R）-2-メトキシシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンを得る。（（（1R,2R）-2-メトキシシクロプロポキシ）メチル）ベンゼンの水素化分解後、Int2D-Hとの光延カップリングにより化合物136bが得られる。
実施例13:（R）-2-（3-（（1-アクリロイルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成（化合物147b）
パート1:（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミンの合成
3-ブロモイソニコチノニトリルを酢酸中で水素化的条件（例えば、ラネーニッケルおよびH2）下にて還元し、（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミンを得る。
パート1:（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミンの合成
3-ブロモイソニコチノニトリルを酢酸中で水素化的条件（例えば、ラネーニッケルおよびH2）下にて還元し、（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミンを得る。
パート2:（R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
（R）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ（例えば、ベストマン-大平試薬およびK2CO3の存在下）、（R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。
（R）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ（例えば、ベストマン-大平試薬およびK2CO3の存在下）、（R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。
パート3:
3-フルオロ-2-メトキシアニリンをCSCl2と塩基性条件（例えば、DCM中のNaHCO3）下で反応させ、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンを得る。1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンとピペリジン-2,4-ジオンのカップリングによりN-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボチオアミドを得る。N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボチオアミドと（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミンとの極性非プロトン性溶媒（例えば、DMA）中での反応によりInt5Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）でのInt5Cの環化によりInt4Dを得る。（R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをInt4Dとカップリングさせ、（R）-Int3E-BOCを得る。（R）-Int3E-BOCのBOC-脱保護により（R）-Int3Eを得、これを塩化アクリロイルとさらに反応させると化合物147bが得られる。
3-フルオロ-2-メトキシアニリンをCSCl2と塩基性条件（例えば、DCM中のNaHCO3）下で反応させ、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンを得る。1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンとピペリジン-2,4-ジオンのカップリングによりN-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボチオアミドを得る。N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボチオアミドと（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミンとの極性非プロトン性溶媒（例えば、DMA）中での反応によりInt5Cを得る。次いで、酸化的条件下（例えば、H2O2の存在下）でのInt5Cの環化によりInt4Dを得る。（R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをInt4Dとカップリングさせ、（R）-Int3E-BOCを得る。（R）-Int3E-BOCのBOC-脱保護により（R）-Int3Eを得、これを塩化アクリロイルとさらに反応させると化合物147bが得られる。
実施例14:（S）-2-（3-（（1-アクリロイルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物147a）の合成
（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ（例えば、ベストマン-大平試薬およびK2CO3の存在下）、（S）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。Int4Dと（S）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの薗頭カップリング（例えば、Pd（PPh3）4、CuIおよびTEAの存在下）により（S）-Int3E-BOCを得る。（R）-Int3E-BOCのBOC-脱保護により（R）-Int3Eを得、塩化アクリロイルとさらに反応させると化合物147aが得られる。
（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ（例えば、ベストマン-大平試薬およびK2CO3の存在下）、（S）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る。Int4Dと（S）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの薗頭カップリング（例えば、Pd（PPh3）4、CuIおよびTEAの存在下）により（S）-Int3E-BOCを得る。（R）-Int3E-BOCのBOC-脱保護により（R）-Int3Eを得、塩化アクリロイルとさらに反応させると化合物147aが得られる。
実施例15:（S）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（テトラヒドロフラン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物148a）および（R）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（テトラヒドロフラン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物148b）の合成
テトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒドを反応させ（例えば、ベストマン-大平試薬およびK2CO3の存在下）、2-エチニルテトラヒドロフランを得る。Int4Dと2-エチニルテトラヒドロフランの薗頭カップリング（例えば、Pd（PPh3）4、CuIおよびTEAの存在下）により148aと148bを含むエナンチオマー混合物を得、次いでこれをキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離すると化合物148aと化合物148bが得られる。
テトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒドを反応させ（例えば、ベストマン-大平試薬およびK2CO3の存在下）、2-エチニルテトラヒドロフランを得る。Int4Dと2-エチニルテトラヒドロフランの薗頭カップリング（例えば、Pd（PPh3）4、CuIおよびTEAの存在下）により148aと148bを含むエナンチオマー混合物を得、次いでこれをキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離すると化合物148aと化合物148bが得られる。
実施例16:3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（3-メトキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物188）
シアノピリジンInt1Aを、水素ガスおよび触媒、例えばラネーNiの存在下、弱酸、例えばHOAcを含む極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中で水素化し、Int1Bを得る。Int1Cをチオホスゲンと変形ショッテン・バウマン条件下、例えばNaHCO3下、水/DCMの存在下で反応させ、対応するチオイソシアネートInt1Dを得る。強塩基、例えばDBUの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばACN中でのInt1EでのInt1Dの処理によりInt1Fを得る。例えば120℃での加熱下で、脱水剤、例えば4Åモレキュラーシーブの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばDMA中でのInt1FとInt1Bとの縮合によりInt1Gを得る。マイルドな酸化剤、例えばH2O2の存在下、極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中でのInt1Gの酸化的環化によりInt1Hを得る。Int1HとInt1Iとの薗頭カップリング条件下、例えばCuI、Pd（PPh3）4およびTEA下での反応により表題化合物が得られる。
シアノピリジンInt1Aを、水素ガスおよび触媒、例えばラネーNiの存在下、弱酸、例えばHOAcを含む極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中で水素化し、Int1Bを得る。Int1Cをチオホスゲンと変形ショッテン・バウマン条件下、例えばNaHCO3下、水/DCMの存在下で反応させ、対応するチオイソシアネートInt1Dを得る。強塩基、例えばDBUの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばACN中でのInt1EでのInt1Dの処理によりInt1Fを得る。例えば120℃での加熱下で、脱水剤、例えば4Åモレキュラーシーブの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばDMA中でのInt1FとInt1Bとの縮合によりInt1Gを得る。マイルドな酸化剤、例えばH2O2の存在下、極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中でのInt1Gの酸化的環化によりInt1Hを得る。Int1HとInt1Iとの薗頭カップリング条件下、例えばCuI、Pd（PPh3）4およびTEA下での反応により表題化合物が得られる。
実施例17:（R）-217-（3-（（1-アクリロイルピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（ベンゾ［d］チアゾール-4-イルアミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物171）の合成
アミノベンゾチアゾールInt2Aをチオホスゲンと変形ショッテン・バウマン条件下、例えばNaHCO3下、水/DCMの存在下で反応させ、対応するチオイソシアネートを得、次いでこれをInt2Bと、強塩基、例えばDBUの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばACN中で反応させ、Int2Cを得る。Int2Cの脱保護を強酸、例えばDCM中のTFAを用いて行なった後、NaHCO3（水溶液）で中和し、Int2Dを得る。強塩基、例えばNaHの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばDMF中で室温でのクロロピリジンInt2EとInt2Fとの反応によりInt2Gを得る。Int2Hを得るためのInt2Gの水素化を、水素ガスおよび触媒、例えばラネーNiを用いて極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中で行なう。例えば120℃での加熱下で、脱水剤、例えば4Åモレキュラーシーブの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばDMA中でのInt2HとInt2Dとの縮合によりInt2Iを得る。マイルドな酸化剤、例えばH2O2の存在下、極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中でのInt2Iの酸化的環化によりInt2Jを得る。強酸、例えばTFAを用いたInt2Jの脱保護の後、弱塩基性条件下にて塩化アクリロイルInt2Kで処理すると表題化合物が得られる。
アミノベンゾチアゾールInt2Aをチオホスゲンと変形ショッテン・バウマン条件下、例えばNaHCO3下、水/DCMの存在下で反応させ、対応するチオイソシアネートを得、次いでこれをInt2Bと、強塩基、例えばDBUの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばACN中で反応させ、Int2Cを得る。Int2Cの脱保護を強酸、例えばDCM中のTFAを用いて行なった後、NaHCO3（水溶液）で中和し、Int2Dを得る。強塩基、例えばNaHの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばDMF中で室温でのクロロピリジンInt2EとInt2Fとの反応によりInt2Gを得る。Int2Hを得るためのInt2Gの水素化を、水素ガスおよび触媒、例えばラネーNiを用いて極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中で行なう。例えば120℃での加熱下で、脱水剤、例えば4Åモレキュラーシーブの存在下、極性非プロトン性溶媒中、例えばDMA中でのInt2HとInt2Dとの縮合によりInt2Iを得る。マイルドな酸化剤、例えばH2O2の存在下、極性プロトン性溶媒中、例えばMeOH中でのInt2Iの酸化的環化によりInt2Jを得る。強酸、例えばTFAを用いたInt2Jの脱保護の後、弱塩基性条件下にて塩化アクリロイルInt2Kで処理すると表題化合物が得られる。
実施例18. 2-（3-［［（2R）-1-アセチルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物141b）
18.1. クロロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンの合成
DCM（10.00 mL）と飽和NaHCO3（10.00 mL）中3-クロロ-2-メトキシアニリン（4.00 g、25.3 mmol、1.00当量）とチオホスゲン（3.21 g、27.9 mmol、1.10当量）の溶液を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（3.5g、69.07％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:200.0.
18.1. クロロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンの合成
DCM（10.00 mL）と飽和NaHCO3（10.00 mL）中3-クロロ-2-メトキシアニリン（4.00 g、25.3 mmol、1.00当量）とチオホスゲン（3.21 g、27.9 mmol、1.10当量）の溶液を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（3.5g、69.07％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:200.0.
18.2. tert-ブチル3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジンの合成
MeCN（50.00 mL）中1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（3.50 g、17.5 mmol、1.00当量）と2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.74 g、17.531 mmol、1.00当量）とDBU（4.00 g、26.296 mmol、1.50当量）の溶液を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、水（100mL）の添加により室温でクエンチした。混合物を、濃HClを用いてpH7に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（1×10 mL）で洗浄した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.9 g、95.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.3.
MeCN（50.00 mL）中1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（3.50 g、17.5 mmol、1.00当量）と2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.74 g、17.531 mmol、1.00当量）とDBU（4.00 g、26.296 mmol、1.50当量）の溶液を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、水（100mL）の添加により室温でクエンチした。混合物を、濃HClを用いてpH7に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（1×10 mL）で洗浄した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.9 g、95.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.3.
18.3. （2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（50.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g、24.8 mmol、1.00当量）の溶液にNaH（596 mg、24.8 mmol、1.00当量）を添加し、0℃で0.5時間撹拌し、3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（3.79 g、27.3 mmol、1.10当量）を添加し、0℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.2 g、42.46％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M-56）＋ 実測値248.2.
DMF（50.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g、24.8 mmol、1.00当量）の溶液にNaH（596 mg、24.8 mmol、1.00当量）を添加し、0℃で0.5時間撹拌し、3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（3.79 g、27.3 mmol、1.10当量）を添加し、0℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.2 g、42.46％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M-56）＋ 実測値248.2.
18.4. （2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（60.00 mL）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.00 g、19.7 mmol、1.00当量）とラネーNi（2.54 g、29.6 mmol、1.50当量）とNH3（30mL、MeOH中7M）の溶液を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（2×50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O＝10％）で精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.0 g、82.24％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値308.2.
MeOH（60.00 mL）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.00 g、19.7 mmol、1.00当量）とラネーNi（2.54 g、29.6 mmol、1.50当量）とNH3（30mL、MeOH中7M）の溶液を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（2×50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O＝10％）で精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.0 g、82.24％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値308.2.
18.5. 4-［［（3-［［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
トルエン（20.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.50 g、3.6 mmol、1.00当量）と（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.11 g、3.6 mmol、1.00当量）、HOAc（218 mg、3.6 mmol、1.00当量）の溶液を110℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 2:1）により精製すると、4-［［（3-［［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.4g、54.87％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値702.2.
トルエン（20.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.50 g、3.6 mmol、1.00当量）と（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.11 g、3.6 mmol、1.00当量）、HOAc（218 mg、3.6 mmol、1.00当量）の溶液を110℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 2:1）により精製すると、4-［［（3-［［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.4g、54.87％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値702.2.
18.6. （2R）-2-［（［4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（20.00 mL）中4-［［（3-［［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.40 g、1.9 mmol、1.00当量）、TFA（454 mg、3.987 mmol、2.00当量）およびH2O2（30％）（271 mg、7.9 mmol、4.00当量）の溶液を60℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより（2R）-2-［（［4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（880 mg,66.06％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M-100）＋ 実測値568.2.
MeOH（20.00 mL）中4-［［（3-［［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.40 g、1.9 mmol、1.00当量）、TFA（454 mg、3.987 mmol、2.00当量）およびH2O2（30％）（271 mg、7.9 mmol、4.00当量）の溶液を60℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより（2R）-2-［（［4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（880 mg,66.06％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M-100）＋ 実測値568.2.
18.7. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeCN（10.00 mL）中（2R）-2-［（［4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750 mg、1.1 mmol、1.00当量）とTMSCl（487 mg、4.490 mmol、4.00当量）、KI（745 mg、4.4 mmol、4.00当量）の溶液を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 5:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、43.79％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値468.1.
MeCN（10.00 mL）中（2R）-2-［（［4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750 mg、1.1 mmol、1.00当量）とTMSCl（487 mg、4.490 mmol、4.00当量）、KI（745 mg、4.4 mmol、4.00当量）の溶液を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 5:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、43.79％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値468.1.
18.8. 2-（3-［［（2R）-1-アセチルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（25 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液に塩化アセチル（10 mg、0.1 mmol、1.00当量）を添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で25％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.5;）で精製すると、2-（3-［［（2R）-1-アセチルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.0 mg,10.70％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値510.1.
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（25 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液に塩化アセチル（10 mg、0.1 mmol、1.00当量）を添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で25％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.5;）で精製すると、2-（3-［［（2R）-1-アセチルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.0 mg,10.70％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値510.1.
実施例19. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-メタンスルホニルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物142b）
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（25 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液にメタンスルホニルクロリド（14 mg、0.1 mmol、1.00当量）を0室温で添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから30％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-メタンスルホニルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.5mg、13.57％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:546.1.
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（25 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液にメタンスルホニルクロリド（14 mg、0.1 mmol、1.00当量）を0室温で添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから30％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-メタンスルホニルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.5mg、13.57％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:546.1.
実施例20. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物138a）
20.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（21 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液に塩化アクリロイル（9 mg、0.1 mmol、1.00当量）を0℃で添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で25％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.5;注入容量:1ml;実行回数:2;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.3mg,7.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:522.1.
20.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（21 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液に塩化アクリロイル（9 mg、0.1 mmol、1.00当量）を0℃で添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で25％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.5;注入容量:1ml;実行回数:2;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.3mg,7.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:522.1.
実施例21. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物124）
21.1. 3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2 mL）中5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメタノール（138 mg、1.0 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（48 mg、2.0 mmol、2.00当量）を0℃で添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（139 mg、1.0 mmol、1.00当量）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 15:1）により精製すると、3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（144 mg,59.74％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:181.6.
21.1. 3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2 mL）中5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメタノール（138 mg、1.0 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（48 mg、2.0 mmol、2.00当量）を0℃で添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（139 mg、1.0 mmol、1.00当量）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 15:1）により精製すると、3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（144 mg,59.74％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:181.6.
21.2. -［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミンの合成
NH3（5 mL、MeOH中7M）およびMeOH（5 mL）中3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（140 mg、0.58 mmol、1.00当量）とラネーNi（199 mg、2.33 mmol、4.00当量）の溶液を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（1×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 1:1）により精製すると、1-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（80 mg、56.20％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値245.1.
NH3（5 mL、MeOH中7M）およびMeOH（5 mL）中3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（140 mg、0.58 mmol、1.00当量）とラネーNi（199 mg、2.33 mmol、4.00当量）の溶液を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（1×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 1:1）により精製すると、1-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（80 mg、56.20％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値245.1.
21.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中1-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（80 mg、0.32 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（129 mg、0.32 mmol、1.00当量）、PyBOP（221 mg、0.42 mmol、1.30当量）、DIEA（126 mg、0.98 mmol、3.00当量）の溶液を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（65 mg、31.88％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M-56）＋ 実測値623.2.
DMF（2 mL）中1-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（80 mg、0.32 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（129 mg、0.32 mmol、1.00当量）、PyBOP（221 mg、0.42 mmol、1.30当量）、DIEA（126 mg、0.98 mmol、3.00当量）の溶液を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（65 mg、31.88％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M-56）＋ 実測値623.2.
21.4. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（65 mg、0.10 mmol、1.00当量）、TFA（0.03 mL、0.41 mmol、4.00当量）およびH2O2（30％）（7 mg、0.20 mmol、2.00当量）の溶液を60℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、飽和Na2SO3（水溶液）（1mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O-40％）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.5mg、4.90％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値489.1
MeOH（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（65 mg、0.10 mmol、1.00当量）、TFA（0.03 mL、0.41 mmol、4.00当量）およびH2O2（30％）（7 mg、0.20 mmol、2.00当量）の溶液を60℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、飽和Na2SO3（水溶液）（1mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O-40％）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［1,2-a］イミダゾル-7-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.5mg、4.90％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値489.1
実施例22. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物130）
22.1. 3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2.00 mL）中イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメタノール（155.80 mg、1.010 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（80.83 mg、2.020 mmol、2.00当量、60％）を添加し、セ氏0度で0.5時間撹拌した。この混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（140.00 mg、1.010 mmol、1.00当量）を添加し、室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 12:1）により精製すると、3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（215mg,83.02％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:257.15.
22.1. 3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2.00 mL）中イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメタノール（155.80 mg、1.010 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（80.83 mg、2.020 mmol、2.00当量、60％）を添加し、セ氏0度で0.5時間撹拌した。この混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（140.00 mg、1.010 mmol、1.00当量）を添加し、室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 12:1）により精製すると、3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（215mg,83.02％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:257.15.
22.2. 1-（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミンの合成
MeOH中7.0Mのアンモニア溶液（5.00 mL）中3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（184.00 mg、0.718 mmol、1.00当量）の溶液にラネー-Ni（123.02 mg、1.436 mmol、2.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で4時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2（2 mL）で希釈した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、1-（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（134mg,48.25％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値261.
MeOH中7.0Mのアンモニア溶液（5.00 mL）中3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（184.00 mg、0.718 mmol、1.00当量）の溶液にラネー-Ni（123.02 mg、1.436 mmol、2.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で4時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2（2 mL）で希釈した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、1-（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（134mg,48.25％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値261.
22.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180.00 mg、0.454 mmol、1.00当量）、1-（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（122.02 mg、0.499 mmol、1.10当量）およびPyBOP（354.43 mg、0.681 mmol、1.50当量）の撹拌混合物にDIEA（117.37 mg、0.908 mmol、2.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物をセ氏60度で2時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300mg,96.76％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋1）＋ 実測値639.1.
DMF（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180.00 mg、0.454 mmol、1.00当量）、1-（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（122.02 mg、0.499 mmol、1.10当量）およびPyBOP（354.43 mg、0.681 mmol、1.50当量）の撹拌混合物にDIEA（117.37 mg、0.908 mmol、2.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物をセ氏60度で2時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-［［（3-［4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾル-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300mg,96.76％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋1）＋ 実測値639.1.
22.4. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（130.00 mg、0.204 mmol、1.00当量）の溶液をH2O2（30％）（13.85 mg、0.408 mmol、2.00当量）で2分間、室温で窒素雰囲気下にて処理した後、TFA（92.83 mg、0.816 mmol、4.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物をセ氏60度で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:MeOH;流速:60 mL/分;勾配:10分間で42％のBから55％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:9.08;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（3.5mg、3.41％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値505.05.
MeOH（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（130.00 mg、0.204 mmol、1.00当量）の溶液をH2O2（30％）（13.85 mg、0.408 mmol、2.00当量）で2分間、室温で窒素雰囲気下にて処理した後、TFA（92.83 mg、0.816 mmol、4.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物をセ氏60度で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:MeOH;流速:60 mL/分;勾配:10分間で42％のBから55％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:9.08;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［2,1-b］［1,3］チアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（3.5mg、3.41％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値505.05.
実施例23. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［2,1-c］［1,2,4］トリアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物131）
トルエン（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.5 mmol、1.00当量）および5H,6H,7H-ピロロ［2,1-c］［1,2,4］トリアゾール-3-イルメタノール（113.33 mg、0.8 mmol、1.50当量）の撹拌混合物にCMBP（392.54 mg、1.6 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏90度で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物（200 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で18％のBから30％のBまで;波長:220 nm;RT1（分）:7.5;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［2,1-c］［1,2,4］トリアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.8 mg、2.18％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値490.35.
トルエン（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.5 mmol、1.00当量）および5H,6H,7H-ピロロ［2,1-c］［1,2,4］トリアゾール-3-イルメタノール（113.33 mg、0.8 mmol、1.50当量）の撹拌混合物にCMBP（392.54 mg、1.6 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏90度で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物（200 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で18％のBから30％のBまで;波長:220 nm;RT1（分）:7.5;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［5H,6H,7H-ピロロ［2,1-c］［1,2,4］トリアゾール-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.8 mg、2.18％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値490.35.
実施例24. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-プロパノイルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物470）
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（21 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液にプロパノイルクロリド（9 mg、0.1mmol、1.00当量）を℃で添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、19＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で41％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-プロパノイルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.9mg、23.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:524.1.
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.1 mmol、1.00当量）とTEA（21 mg、0.2 mmol、2.00当量）の溶液にプロパノイルクロリド（9 mg、0.1mmol、1.00当量）を℃で添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、19＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で41％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-プロパノイルピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.9mg、23.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:524.1.
実施例25. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物472）
25.1. 1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンの合成
DCM（50.00 mL）中3-フルオロ-2-メトキシアニリン（5.00 g、35.425 mmol、1.00当量）および飽和NaHCO3（50 mL）の撹拌混合物にチオホスゲン（8.15 g、70.849 mmol、1.00当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏0度で2時間撹拌した。TLC（Et0Ac:ヘキサン）により変換の終了が示された。DCM層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、疎水性フィルターに通して濾過し、濃縮すると、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（12 g,92.45％）が黄色油状物として得られた。
25.1. 1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼンの合成
DCM（50.00 mL）中3-フルオロ-2-メトキシアニリン（5.00 g、35.425 mmol、1.00当量）および飽和NaHCO3（50 mL）の撹拌混合物にチオホスゲン（8.15 g、70.849 mmol、1.00当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏0度で2時間撹拌した。TLC（Et0Ac:ヘキサン）により変換の終了が示された。DCM層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、疎水性フィルターに通して濾過し、濃縮すると、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（12 g,92.45％）が黄色油状物として得られた。
25.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeCN（100.00 mL）中1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（12.00 g、65.502 mmol、1.00当量）および4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（13.97 g、65.502 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にDBU（14.96 g、98.253 mmol、1.50当量）をセ氏0度で滴下した。得られた混合物をセ氏0度で2時間撹拌した。反応を水によりセ氏0度でクエンチした。混合物を、濃HClを用いてpH7に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（19.5 g、75.10％）が明黄色固形物として得られた。
MeCN（100.00 mL）中1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン（12.00 g、65.502 mmol、1.00当量）および4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（13.97 g、65.502 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にDBU（14.96 g、98.253 mmol、1.50当量）をセ氏0度で滴下した。得られた混合物をセ氏0度で2時間撹拌した。反応を水によりセ氏0度でクエンチした。混合物を、濃HClを用いてpH7に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（19.5 g、75.10％）が明黄色固形物として得られた。
25.3. 3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（70.00 mL）中ベンジルアルコール（9.37 g、86.611 mmol、1.20当量）の溶液をNaH（3.75 g、93.829 mmol、1.30当量、60％）でセ氏0度にて5分間、室温で窒素雰囲気下にて処理した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（10.00 g、72.176 mmol、1.00当量）を数回に分けて5分間かけて室温で添加した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液（10 mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×200 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×200 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（15 g、84.03％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:211.1.
DMF（70.00 mL）中ベンジルアルコール（9.37 g、86.611 mmol、1.20当量）の溶液をNaH（3.75 g、93.829 mmol、1.30当量、60％）でセ氏0度にて5分間、室温で窒素雰囲気下にて処理した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（10.00 g、72.176 mmol、1.00当量）を数回に分けて5分間かけて室温で添加した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液（10 mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×200 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×200 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（15 g、84.03％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:211.1.
25.4. 1-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミンの合成
アンモニア（エタノール中7.0 Mの溶液、150.00 mL）中3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（15.00 g、71.348 mmol、1.00当量）の溶液にラネーニッケル（9.17 g、107.033 mmol、1.50当量）を、窒素雰囲気下にて、250 mL容丸底フラスコ内で添加した。混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で10％から30％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより1-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（7 g、44.64％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:215.20.
アンモニア（エタノール中7.0 Mの溶液、150.00 mL）中3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（15.00 g、71.348 mmol、1.00当量）の溶液にラネーニッケル（9.17 g、107.033 mmol、1.50当量）を、窒素雰囲気下にて、250 mL容丸底フラスコ内で添加した。混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で10％から30％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより1-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（7 g、44.64％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:215.20.
25.5. 4-（［［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メチル］アミノ）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（80.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.20 g、20.685 mmol、1.00当量）およびPyBOP（11.84 g、22.754 mmol、1.10当量）の撹拌混合物にDIEA（5.35 g、41.370 mmol、2.00当量）と1-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（4.88 g、22.753 mmol、1.10当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEtOAc（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層をキシレン（3×500 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-（［［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メチル］アミノ）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.0g,28.39％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:593.15
DMF（80.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.20 g、20.685 mmol、1.00当量）およびPyBOP（11.84 g、22.754 mmol、1.10当量）の撹拌混合物にDIEA（5.35 g、41.370 mmol、2.00当量）と1-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（4.88 g、22.753 mmol、1.10当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEtOAc（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層をキシレン（3×500 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-（［［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メチル］アミノ）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.0g,28.39％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:593.15
25.6. 2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（40.00 mL）中4-（［［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メチル］アミノ）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.80 g、6.411 mmol、1.00当量）およびH2O2（2.18 g、19.227 mmol、3.00当量、30％）の撹拌混合物にTFA（1.10 g、9.617 mmol、1.50当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏80度で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応を飽和NaHSO3（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.3 g、32.73％）が橙色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:459.00.
MeOH（40.00 mL）中4-（［［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］メチル］アミノ）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.80 g、6.411 mmol、1.00当量）およびH2O2（2.18 g、19.227 mmol、3.00当量、30％）の撹拌混合物にTFA（1.10 g、9.617 mmol、1.50当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏80度で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応を飽和NaHSO3（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.3 g、32.73％）が橙色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:459.00.
25.7. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH/AcOH（6.00 mL/6.00 mL）中2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（600.00 mg、1.309 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPd/C（278.53 mg、2.617 mmol、2.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（3×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200mg,36.80％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:368.95.
MeOH/AcOH（6.00 mL/6.00 mL）中2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（600.00 mg、1.309 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPd/C（278.53 mg、2.617 mmol、2.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（3×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200mg,36.80％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:368.95.
25.8. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
トルエン（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.271 mmol、1.00当量）と2-ピリジンメタノール（59.25 mg、0.543 mmol、2.00当量）の溶液を2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（131.04 mg、0.543 mmol、2.00当量）で処理し、セ氏90度で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を2 mlのDMFで希釈した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で19％のBから22％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.27;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.7mg,11.79％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:460.05.
トルエン（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.271 mmol、1.00当量）と2-ピリジンメタノール（59.25 mg、0.543 mmol、2.00当量）の溶液を2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（131.04 mg、0.543 mmol、2.00当量）で処理し、セ氏90度で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を2 mlのDMFで希釈した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で19％のBから22％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.27;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.7mg,11.79％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:460.05.
実施例26. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（1,3-オキサゾル-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物474）
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300.00 mg、0.814 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（786.25 mg、3.256 mmol、4.00当量）および1,3-オキサゾル-2-イルメタノール（161.40 mg、1.628 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから26％のBまで;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.65;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（1,3-オキサゾル-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.1mg,1.09％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値450.05.
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300.00 mg、0.814 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（786.25 mg、3.256 mmol、4.00当量）および1,3-オキサゾル-2-イルメタノール（161.40 mg、1.628 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから26％のBまで;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.65;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（1,3-オキサゾル-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.1mg,1.09％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値450.05.
実施例27. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物475）
27.1. 3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2 mL）中イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメタノール（149 mg、1.01 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（48 mg、2.0 mmol、2.00当量）を0℃で添加し、室温で0.5時間撹拌した。この混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（140 mg、1.01 mmol、1.00当量）を添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 15:1）により精製すると、3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（210 mg、83.04％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:251.2.
27.1. 3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2 mL）中イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメタノール（149 mg、1.01 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（48 mg、2.0 mmol、2.00当量）を0℃で添加し、室温で0.5時間撹拌した。この混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（140 mg、1.01 mmol、1.00当量）を添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 15:1）により精製すると、3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（210 mg、83.04％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:251.2.
27.2. 1-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミンの合成
NH3（5mL、MeOH中7M）およびMeOH（5 mL）中3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（210 mg、0.83 mmol、1.00当量）とラネーNi（143 mg、1.67 mmol、2.00当量）の溶液を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（1×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 1:1）により精製すると、1-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（90 mg,42.18％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値255.2.
NH3（5mL、MeOH中7M）およびMeOH（5 mL）中3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（210 mg、0.83 mmol、1.00当量）とラネーNi（143 mg、1.67 mmol、2.00当量）の溶液を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（1×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 1:1）により精製すると、1-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（90 mg,42.18％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値255.2.
27.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中1-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（46 mg、0.18 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（71 mg、0.18 mmol、1.00当量）、PyBOP（113 mg、0.21 mmol、1.20当量）、DIEA（47 mg、0.36 mmol、2.00当量）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（25 mg、21.84％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値633.2.
DMF（1 mL）中1-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メタンアミン（46 mg、0.18 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（71 mg、0.18 mmol、1.00当量）、PyBOP（113 mg、0.21 mmol、1.20当量）、DIEA（47 mg、0.36 mmol、2.00当量）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（25 mg、21.84％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値633.2.
27.4. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.12 mmol、1.00当量）、TFA（57 mg、0.50 mmol、4.00当量）およびH2O2（30％）（8 mg、0.25 mmol、2.00当量）の溶液を60℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、飽和NaHSO3（水溶液）（1mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O＝40％）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.5 mg,8.73％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値499.0
MeOH（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［［（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.12 mmol、1.00当量）、TFA（57 mg、0.50 mmol、4.00当量）およびH2O2（30％）（8 mg、0.25 mmol、2.00当量）の溶液を60℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、飽和NaHSO3（水溶液）（1mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O＝40％）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-8-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.5 mg,8.73％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値499.0
実施例28. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（3-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物476）
トルエン（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.271 mmol、1.00当量）と（3-メトキシピリジン-2-イル）メタノール（75.55 mg、0.542 mmol、2.00当量）の溶液を2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（131.04 mg、0.542 mmol、2.00当量）で処理した。混合物をセ氏90度で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を2 mlのDMFで希釈した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:50 mL/分;勾配:8分間で35％のBから50％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.6;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（3-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.6 mg、4.90％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値489.95
トルエン（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.271 mmol、1.00当量）と（3-メトキシピリジン-2-イル）メタノール（75.55 mg、0.542 mmol、2.00当量）の溶液を2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（131.04 mg、0.542 mmol、2.00当量）で処理した。混合物をセ氏90度で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を2 mlのDMFで希釈した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:50 mL/分;勾配:8分間で35％のBから50％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.6;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（3-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.6 mg、4.90％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値489.95
実施例29. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（5-メチルピリミジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物477）
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150.00 mg、0.407 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（786.25 mg、3.256 mmol、8.00当量）および（5-メチルピリミジン-2-イル）メタノール（202.20 mg、1.628 mmol、4.00当量）の混合物をセ氏90度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で32％のBから42％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（5-メチルピリミジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.2mg,6.26％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値475.35.
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150.00 mg、0.407 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（786.25 mg、3.256 mmol、8.00当量）および（5-メチルピリミジン-2-イル）メタノール（202.20 mg、1.628 mmol、4.00当量）の混合物をセ氏90度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で32％のBから42％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（5-メチルピリミジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.2mg,6.26％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値475.35.
実施例30. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリミジン-4-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物478）
トルエン（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（290.00 mg、0.787 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（380.02 mg、1.575 mmol、2当量）およびピリミジン-4-イルメタノール（173.38 mg、1.575 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから30％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.2;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリミジン-4-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.7mg,0.74％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値461.30.
トルエン（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（290.00 mg、0.787 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（380.02 mg、1.575 mmol、2当量）およびピリミジン-4-イルメタノール（173.38 mg、1.575 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから30％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.2;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（ピリミジン-4-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.7mg,0.74％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値461.30.
実施例31. 2-［3-（1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物479）
31.1. 1-（クロロメチル）-1,2,3-ベンゾトリアゾールの合成
塩化チオニル（2.00 mL）中1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール（150.00 mg、1.006 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に1滴のDMFを室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をセ氏50度で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値168.00.
31.1. 1-（クロロメチル）-1,2,3-ベンゾトリアゾールの合成
塩化チオニル（2.00 mL）中1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール（150.00 mg、1.006 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に1滴のDMFを室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をセ氏50度で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値168.00.
31.2. 2-［3-（1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.543 mmol、1.00当量）、1-（クロロメチル）-1,2,3-ベンゾトリアゾール（136.49 mg、0.815 mmol、1.50当量）およびNa2CO3（115.09 mg、1.086 mmol、2.00当量）の混合物を室温で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから30％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.2;）で精製すると、2-［3-（1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15.4mg,5.68％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10.
DMF（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.543 mmol、1.00当量）、1-（クロロメチル）-1,2,3-ベンゾトリアゾール（136.49 mg、0.815 mmol、1.50当量）およびNa2CO3（115.09 mg、1.086 mmol、2.00当量）の混合物を室温で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15％のBから30％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.2;）で精製すると、2-［3-（1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15.4mg,5.68％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10.
実施例32. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2-メチルピラゾル-3-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物480）
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150.00 mg、0.407 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（393.13 mg、1.628 mmol、4.00当量）および（2-メチルピラゾル-3-イル）メタノール（365.28 mg、3.256 mmol、8.00当量）の混合物をセ氏90度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で17％のBから20％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.62）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2-メチルピラゾル-3-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.8mg,4.52％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:463.10
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150.00 mg、0.407 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（393.13 mg、1.628 mmol、4.00当量）および（2-メチルピラゾル-3-イル）メタノール（365.28 mg、3.256 mmol、8.00当量）の混合物をセ氏90度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で17％のBから20％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.62）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（2-メチルピラゾル-3-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.8mg,4.52％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:463.10
実施例33. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物481）
トルエン（5.00 mL）中ビス（3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（220.00 mg、0.299 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（288.29 mg、1.196 mmol、4.00当量）およびイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-イルメタノール（88.49 mg、0.598 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で17％のBから20％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.62）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.7mg,9.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値499.10.
トルエン（5.00 mL）中ビス（3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（220.00 mg、0.299 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（288.29 mg、1.196 mmol、4.00当量）およびイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-イルメタノール（88.49 mg、0.598 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で17％のBから20％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.62）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.7mg,9.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値499.10.
実施例34. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルイミダゾル-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物482）
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300.00 mg、0.814 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（393.13 mg、1.629 mmol、2.00当量）および（1-メチルイミダゾル-2-イル）メタノール（182.64 mg、1.629 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルイミダゾル-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30mg,7.71％）が黒色固形物として得られた。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xcelect CSH F-pheny OBD Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:9分間で2％のBから18％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:8.77;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルイミダゾル-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5 mg、1.29％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋Na）＋ 実測値485.20.
トルエン（5.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300.00 mg、0.814 mmol、1.00当量）、2-（トリブチル-ラムダ5-ホスファニリデン）アセトニトリル（393.13 mg、1.629 mmol、2.00当量）および（1-メチルイミダゾル-2-イル）メタノール（182.64 mg、1.629 mmol、2.00当量）の混合物をセ氏90度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルイミダゾル-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30mg,7.71％）が黒色固形物として得られた。得られた混合物をDMF（2 mL）で希釈した。粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xcelect CSH F-pheny OBD Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:9分間で2％のBから18％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:8.77;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルイミダゾル-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5 mg、1.29％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋Na）＋ 実測値485.20.
実施例35. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物483）
35.1. 3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2 mL）中2-（フラン-2-イル）エタノール（112 mg、1.00 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（48 mg、2.00 mmol、2.00当量）を0℃で添加し、0.5時間撹拌した。この混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（139 mg、1.00 mmol、1.00当量）を添加し、室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 20:1）により精製すると、3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（172 mg、80.03％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:215.2.
35.1. 3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（2 mL）中2-（フラン-2-イル）エタノール（112 mg、1.00 mmol、1.00当量）の混合物にNaH（48 mg、2.00 mmol、2.00当量）を0℃で添加し、0.5時間撹拌した。この混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（139 mg、1.00 mmol、1.00当量）を添加し、室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 20:1）により精製すると、3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（172 mg、80.03％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:215.2.
35.2. 1-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メタンアミンの合成
NH3（5mL、MEOH中7M）およびMeOH（5 mL）中3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（172 mg、0.80 mmol、1.00当量）とラネーNi（275 mg、3.21 mmol、4.00当量）の溶液を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（1×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 1:1）により精製すると、1-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メタンアミン（130 mg、74.19％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値219.1.
NH3（5mL、MEOH中7M）およびMeOH（5 mL）中3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（172 mg、0.80 mmol、1.00当量）とラネーNi（275 mg、3.21 mmol、4.00当量）の溶液を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（1×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 1:1）により精製すると、1-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メタンアミン（130 mg、74.19％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値219.1.
35.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中1-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メタンアミン（120 mg、0.55 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（217 mg、0.55 mmol、1.00当量）、PyBOP（371 mg、0.71 mmol、1.30当量）、DIEA（213 mg、1.65 mmol、3.00当量）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、22.86％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値597.2.
DMF（5 mL）中1-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メタンアミン（120 mg、0.55 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（217 mg、0.55 mmol、1.00当量）、PyBOP（371 mg、0.71 mmol、1.30当量）、DIEA（213 mg、1.65 mmol、3.00当量）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、22.86％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値597.2.
35.4. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、0.12 mmol、1.00当量）とH2O2（30％）（8 mg、0.25 mmol、2.00当量）、TFA（57 mg、0.50 mmol、4.00当量）の溶液を60℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHSO3（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O＝45％）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.7 mg、13.25％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値463.1
3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、0.12 mmol、1.00当量）とH2O2（30％）（8 mg、0.25 mmol、2.00当量）、TFA（57 mg、0.50 mmol、4.00当量）の溶液を60℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHSO3（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（MeCN/H2O＝45％）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（フラン-2-イル）エトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.7 mg、13.25％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値463.1
実施例36. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物467）
36.1. （2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（43.03 mL、588.651 mmol、22.38当量）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g、24.843 mmol、1.00当量）の撹拌溶液/混合物にNaH（1.19 g、29.811 mmol、1.20当量、60％）を滴下により/数回に分けて0℃でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。次いで3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（4.13 g、29.811 mmol、1.20当量）を混合物に添加した。混合物を25℃で10時間撹拌した。反応を、H2O（100 mL）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物をEA（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をワイン（30 mL×3）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA（2:1から1:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.4 mg、0.04％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M-56＋H 実測値:248.
36.1. （2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（43.03 mL、588.651 mmol、22.38当量）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g、24.843 mmol、1.00当量）の撹拌溶液/混合物にNaH（1.19 g、29.811 mmol、1.20当量、60％）を滴下により/数回に分けて0℃でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。次いで3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（4.13 g、29.811 mmol、1.20当量）を混合物に添加した。混合物を25℃で10時間撹拌した。反応を、H2O（100 mL）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物をEA（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をワイン（30 mL×3）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA（2:1から1:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.4 mg、0.04％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M-56＋H 実測値:248.
36.2. （2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（50.00 mL）中のNH3（g）中（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.00 g、9.889 mmol、1.00当量）の溶液にラネーNi（0.08 g、0.989 mmol、0.1当量）を添加した。混合物をH2で処理した。混合物を25℃で10時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL×3）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（10:1から3:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.9 g、62.50％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:308.0.
MeOH（50.00 mL）中のNH3（g）中（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.00 g、9.889 mmol、1.00当量）の溶液にラネーNi（0.08 g、0.989 mmol、0.1当量）を添加した。混合物をH2で処理した。混合物を25℃で10時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL×3）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（10:1から3:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.9 g、62.50％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:308.0.
36.3. （2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMA（2.40 mL、27.549 mmol、12.06当量）中N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（600.00 mg、2.140 mmol、1.00当量）と（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（986.92 mg、3.211 mmol、1.50当量）の撹拌溶液/混合物120℃で3時間撹拌した。得られた混合物をEA（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をワイン（30 mL×3）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（20:1から10:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、32.75％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値570.
DMA（2.40 mL、27.549 mmol、12.06当量）中N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（600.00 mg、2.140 mmol、1.00当量）と（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（986.92 mg、3.211 mmol、1.50当量）の撹拌溶液/混合物120℃で3時間撹拌した。得られた混合物をEA（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をワイン（30 mL×3）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（20:1から10:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、32.75％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値570.
36.4. （2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（20.00 mL、624.184 mmol、703.55当量）中（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］アミノ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、0.702 mmol、1.00当量）の撹拌溶液/混合物にH2O2（30％）（398.04 mg、3.510 mmol、5.00当量、30％）とTFA（200.15 mg、1.755 mmol、2.50当量）を滴下した。混合物を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（30:1から10:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、26.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.
MeOH（20.00 mL、624.184 mmol、703.55当量）中（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］アミノ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、0.702 mmol、1.00当量）の撹拌溶液/混合物にH2O2（30％）（398.04 mg、3.510 mmol、5.00当量、30％）とTFA（200.15 mg、1.755 mmol、2.50当量）を滴下した。混合物を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（30:1から10:1まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、26.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.
36.5. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6 mL）中（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、1当量）の撹拌溶液/混合物にTFA（2 mL）を25℃で滴下した。混合物を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物/残渣を、NaHCO3水溶液（20 mL）を用いてpH8～10に酸性化した。水層をEA（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機液を真空下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、86.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.
DCM（6 mL）中（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、1当量）の撹拌溶液/混合物にTFA（2 mL）を25℃で滴下した。混合物を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物/残渣を、NaHCO3水溶液（20 mL）を用いてpH8～10に酸性化した。水層をEA（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機液を真空下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、86.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.
36.6. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（5.00 mL、61.715 mmol、109.44当量）およびNaHCO3（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.230 mmol、1.00当量）の混合物に塩化アクリロイル（41.57 mg、0.459 mmol、2当量）を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物をEA（30ml×3）で抽出した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE:EA＝10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5 um、n;移動相A:水（0.1％のFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15 Bから35 Bまで、 分間で35 Bから Bまで、 分間で Bから Bまで、 分間で Bから Bまで、 分間で Bから Bまで;254/220 nm）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.8 mg、12.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値490.
THF（5.00 mL、61.715 mmol、109.44当量）およびNaHCO3（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.230 mmol、1.00当量）の混合物に塩化アクリロイル（41.57 mg、0.459 mmol、2当量）を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物をEA（30ml×3）で抽出した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE:EA＝10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5 um、n;移動相A:水（0.1％のFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で15 Bから35 Bまで、 分間で35 Bから Bまで、 分間で Bから Bまで、 分間で Bから Bまで、 分間で Bから Bまで;254/220 nm）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.8 mg、12.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値490.
実施例37. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物468）
37.1. （2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（40.00 mL）中3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（2.00 g、14.435 mmol、1.00当量）、（2R）-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.73 g、17.322 mmol、1.2当量）の溶液にNaH（692.82 mg、17.322 mmol、1.2当量、60％）をセ氏0度で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（100 mL）によってクエンチし、EA（3＊100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2＊30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.5 g、54.57％）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:318.
37.1. （2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（40.00 mL）中3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（2.00 g、14.435 mmol、1.00当量）、（2R）-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.73 g、17.322 mmol、1.2当量）の溶液にNaH（692.82 mg、17.322 mmol、1.2当量、60％）をセ氏0度で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（100 mL）によってクエンチし、EA（3＊100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2＊30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.5 g、54.57％）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:318.
37.2. （2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（50.00 mL）中のNH3（g）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.50 g、7.877 mmol、1.00当量）の溶液にラネーニッケル（0.92 g、15.754 mmol、2.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で12時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（8:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、47.40％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:322.
MeOH（50.00 mL）中のNH3（g）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.50 g、7.877 mmol、1.00当量）の溶液にラネーニッケル（0.92 g、15.754 mmol、2.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で12時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（8:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、47.40％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:322.
37.3. （2R）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMA（5.00 mL）中（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（800.00 mg、2.489 mmol、1.00当量）とN-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（558.16 mg、1.991 mmol、0.80当量）の溶液をセ氏80度で2時間撹拌した。反応を水（50 mL）によりクエンチし、EA（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝20:1）により精製すると、（2R）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（580 mg、32.88％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:585.
DMA（5.00 mL）中（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（800.00 mg、2.489 mmol、1.00当量）とN-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（558.16 mg、1.991 mmol、0.80当量）の溶液をセ氏80度で2時間撹拌した。反応を水（50 mL）によりクエンチし、EA（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝20:1）により精製すると、（2R）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（580 mg、32.88％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:585.
37.4. （2R）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（6.00 mL）、H2O2（30％）（57.36 mg、1.686 mmol、1.70当量）およびTFA（113.10 mg、0.992 mmol、1当量）中（2R）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（580.00 mg、0.992 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に を室温で添加した。得られた混合物をセ氏80度で2時間撹拌した。混合物をPrep-TLC（DCM:MeOH＝20:1）により精製すると、（2R）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（130 mg、23.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:550
MeOH（6.00 mL）、H2O2（30％）（57.36 mg、1.686 mmol、1.70当量）およびTFA（113.10 mg、0.992 mmol、1当量）中（2R）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（580.00 mg、0.992 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に を室温で添加した。得られた混合物をセ氏80度で2時間撹拌した。混合物をPrep-TLC（DCM:MeOH＝20:1）により精製すると、（2R）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（130 mg、23.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:550
37.5. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）、TFA（2.00 mL）中（2R）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240.00 mg）の溶液を添加し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、粗製）が褐色の半固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:450
DCM（6.00 mL）、TFA（2.00 mL）中（2R）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240.00 mg）の溶液を添加し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、粗製）が褐色の半固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:450
37.6. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（4.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70.00 mg、0.156 mmol、1.00当量）の溶液にNaHCO3（2.00 mL）をセ氏0度で添加した。混合物を5分間撹拌した。塩化アクリロイル（42.28 mg、0.467 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水（25mL）によってクエンチし、EA（3＊25 mL）で抽出した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH 10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから61％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.88;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.1 mg、12.78％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:504
THF（4.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2R）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70.00 mg、0.156 mmol、1.00当量）の溶液にNaHCO3（2.00 mL）をセ氏0度で添加した。混合物を5分間撹拌した。塩化アクリロイル（42.28 mg、0.467 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水（25mL）によってクエンチし、EA（3＊25 mL）で抽出した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH 10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから61％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.88;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.1 mg、12.78％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:504
実施例38. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物469）
38.1. （2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチルの合成
DMF（30.00 mL）中3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（1.23 g、8.878 mmol、1.00当量）と（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.29 g、10.653 mmol、1.2当量,）の溶液にNaH（426.09 mg、10.653 mmol、1.2当量、60％）をセ氏0度で添加した。室温で一晩撹拌後。水層をEA（3×50mL）で抽出した。得られた混合物を2×30mLの飽和ブラインで洗浄した。残渣を、PE:EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチル（2.3 g、81.63％）が明橙色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:318.10
38.1. （2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチルの合成
DMF（30.00 mL）中3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（1.23 g、8.878 mmol、1.00当量）と（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.29 g、10.653 mmol、1.2当量,）の溶液にNaH（426.09 mg、10.653 mmol、1.2当量、60％）をセ氏0度で添加した。室温で一晩撹拌後。水層をEA（3×50mL）で抽出した。得られた混合物を2×30mLの飽和ブラインで洗浄した。残渣を、PE:EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチル（2.3 g、81.63％）が明橙色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:318.10
38.2. （2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（100.00 mL）中のNH3（g）中ラネーニッケル（7.40 g、126.028 mmol、10.00当量）の溶液に（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.00 g、12.603 mmol、1.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化した。析出した固形物を濾過によって収集した。残渣を、DCM:MeOH（7:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.04 g、50.36％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:322
MeOH（100.00 mL）中のNH3（g）中ラネーニッケル（7.40 g、126.028 mmol、10.00当量）の溶液に（2S）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.00 g、12.603 mmol、1.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化した。析出した固形物を濾過によって収集した。残渣を、DCM:MeOH（7:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.04 g、50.36％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:322
38.3. （2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMA（6.00 mL）中（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（997.56 mg、3.104 mmol、1.50当量）とN-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（580.00 mg、2.069 mmol、1.00当量）の溶液をセ氏120度で2時間撹拌した。水層をEA（3×50mL）で抽出した。残渣を飽和ブライン（2×50mL）で洗浄した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH 20:1）により精製すると、（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（570 mg、47.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:585
DMA（6.00 mL）中（2S）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（997.56 mg、3.104 mmol、1.50当量）とN-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（580.00 mg、2.069 mmol、1.00当量）の溶液をセ氏120度で2時間撹拌した。水層をEA（3×50mL）で抽出した。残渣を飽和ブライン（2×50mL）で洗浄した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH 20:1）により精製すると、（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（570 mg、47.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:585
38.4. （2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（6.00 mL）中（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.00 mg、0.855 mmol、1.00当量）とH2O2（164.83 mg、1.454 mmol、1.7当量、30％）、TFA（97.50 mg、0.855 mmol、1当量）の溶液をセ氏80度で2時間撹拌した。残渣をPrep-TLC（DMC:MeOH 15:1）により精製すると、（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、31.91％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:550
MeOH（6.00 mL）中（2S）-2-［（［4-［（［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル］オキシ）メチル］ピリジン-3-イル］オキシ）メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.00 mg、0.855 mmol、1.00当量）とH2O2（164.83 mg、1.454 mmol、1.7当量、30％）、TFA（97.50 mg、0.855 mmol、1当量）の溶液をセ氏80度で2時間撹拌した。残渣をPrep-TLC（DMC:MeOH 15:1）により精製すると、（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、31.91％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:550
38.5. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（1.00 mL）とDCM（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150.00 mg）の溶液を室温で2時間撹拌した。得られた固形物を窒素雰囲気下で乾燥させた。これにより3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:450.10.
TFA（1.00 mL）とDCM（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150.00 mg）の溶液を室温で2時間撹拌した。得られた固形物を窒素雰囲気下で乾燥させた。これにより3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:450.10.
38.6. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（4.00 mL）中（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60.00 mg、0.109 mmol、1.00当量）の溶液にNaHCO3（2.00 mL、0.024 mmol、0.22当量）をセ氏0度で添加した。混合物を5分間撹拌し、塩化アクリロイル（29.64 mg、0.327 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水（25mL）によってクエンチし、EA（3＊25 mL）で抽出した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH 10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから61％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.88;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.7 mg、9.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値504.25
THF（4.00 mL）中（2S）-2-［［（4-［3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）オキシ］メチル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60.00 mg、0.109 mmol、1.00当量）の溶液にNaHCO3（2.00 mL、0.024 mmol、0.22当量）をセ氏0度で添加した。混合物を5分間撹拌し、塩化アクリロイル（29.64 mg、0.327 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水（25mL）によってクエンチし、EA（3＊25 mL）で抽出した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH 10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから61％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.88;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-［（2S）-ピペリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.7 mg、9.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値504.25
実施例39. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物145b）
39.1. （2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.70 g、14.436 mmol、1当量）の撹拌溶液にNaH（415.69 mg、17.323 mmol、1.2当量）を数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（1.80 g、12.992 mmol、0.9当量）を数回に分けてセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。反応を水/氷により室温でクエンチした。得られた混合物をDCM（4×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。残渣を、PE/EtOAc（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.3 g、79.01％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:290
39.1. （2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.70 g、14.436 mmol、1当量）の撹拌溶液にNaH（415.69 mg、17.323 mmol、1.2当量）を数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（1.80 g、12.992 mmol、0.9当量）を数回に分けてセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。反応を水/氷により室温でクエンチした。得られた混合物をDCM（4×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。残渣を、PE/EtOAc（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.3 g、79.01％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:290
39.2. （2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（50.00 mL）中のNH3（g）中（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.3 g、11.405 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（9.77 g、114.050 mmol、10当量）を室温で水素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 10:1）により精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.7 g、80.69％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:294
MeOH（50.00 mL）中のNH3（g）中（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.3 g、11.405 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（9.77 g、114.050 mmol、10当量）を室温で水素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 10:1）により精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.7 g、80.69％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:294
39.3. （2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
8 mL容丸底フラスコ内に、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1013.00 mg、3.454 mmol、1.2当量）およびN-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（900 mg、2.878 mmol、1.00当量）とDMA（3 mL、32.266 mmol、11.21当量）を添加した。得られた混合物をセ氏120度で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、Prep-TLC（DCM/MeOH 10:1）により精製すると、（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（550 mg、32.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:588
8 mL容丸底フラスコ内に、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1013.00 mg、3.454 mmol、1.2当量）およびN-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（900 mg、2.878 mmol、1.00当量）とDMA（3 mL、32.266 mmol、11.21当量）を添加した。得られた混合物をセ氏120度で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、Prep-TLC（DCM/MeOH 10:1）により精製すると、（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（550 mg、32.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:588
39.4. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH中（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.510 mmol、1当量）の撹拌溶液に過酸化水素（35％）（26.03 mg、0.765 mmol、1.5当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、42.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:554
MeOH中（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.510 mmol、1当量）の撹拌溶液に過酸化水素（35％）（26.03 mg、0.765 mmol、1.5当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、42.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:554
39.5. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（110 mg、0.199 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.50 mL）を添加した。得られた混合物を室温で2時間、大気雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 5:1）により精製すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（85 mg、94.31％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:454.
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（110 mg、0.199 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.50 mL）を添加した。得られた混合物を室温で2時間、大気雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH 5:1）により精製すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（85 mg、94.31％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:454.
39.6. ［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）中2-［3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.220 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に飽和NaHCO3（1 mL）および塩化アクリロイル（29.91 mg、0.330 mmol、1.50当量）を数回に分けて室温で10分間添加した。得られた混合物をEA（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層をEA（3×5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Poroshell HPH C18 3.0＊50 mm、2.7um;移動相A:水/ 6.5 mM NH4HCO3（PH＝10）;移動相B:ACN;流速:1.2 mL/分;勾配:1.1分間で10％Bから95％Bまで、保持0.6分間;254nm）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.8 mg、22.16％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:508
THF（1.00 mL）中2-［3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.220 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に飽和NaHCO3（1 mL）および塩化アクリロイル（29.91 mg、0.330 mmol、1.50当量）を数回に分けて室温で10分間添加した。得られた混合物をEA（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層をEA（3×5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Poroshell HPH C18 3.0＊50 mm、2.7um;移動相A:水/ 6.5 mM NH4HCO3（PH＝10）;移動相B:ACN;流速:1.2 mL/分;勾配:1.1分間で10％Bから95％Bまで、保持0.6分間;254nm）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.8 mg、22.16％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:508
実施例40. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（2-メタンスルホニルエトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物137）
40.1. 3-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
THF（100.00 mL）中2-（トリメチルシリル）エタノール（6.83 g、57.741 mmol、2.00当量）の溶液にNaH（2.31 g、57.741 mmol、2.00当量、60％）をセ氏0度で添加した。混合物を1時間撹拌した。3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（4.00 g、28.870 mmol、1.00当量）を添加し、混合物をセ氏50度まで昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を水（100 mL）によってクエンチし、EA（3＊100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（4.3 g、67.59％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:221
40.1. 3-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリルの合成
THF（100.00 mL）中2-（トリメチルシリル）エタノール（6.83 g、57.741 mmol、2.00当量）の溶液にNaH（2.31 g、57.741 mmol、2.00当量、60％）をセ氏0度で添加した。混合物を1時間撹拌した。3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（4.00 g、28.870 mmol、1.00当量）を添加し、混合物をセ氏50度まで昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を水（100 mL）によってクエンチし、EA（3＊100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（4.3 g、67.59％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:221
40.2. 3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリルの合成
THF（50.00 mL）中3-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（4.30 g、19.515 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTBAF（10.20 g、39.029 mmol、2当量）をセ氏0度で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（2 g、85.33％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:121.
THF（50.00 mL）中3-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（4.30 g、19.515 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTBAF（10.20 g、39.029 mmol、2当量）をセ氏0度で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（2 g、85.33％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:121.
40.3. 4-（アミノメチル）ピリジン-3-オールの合成
MeOH（100.00 mL）中のNH3（g）中ラネーニッケル（1.03 g、17.484 mmol、1.00当量）の溶液に3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（2.10 g、17.484 mmol、1.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で16時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮すると、4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（1.8 g、82.93％）が灰色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:125.
MeOH（100.00 mL）中のNH3（g）中ラネーニッケル（1.03 g、17.484 mmol、1.00当量）の溶液に3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（2.10 g、17.484 mmol、1.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で16時間、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮すると、4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（1.8 g、82.93％）が灰色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:125.
40.4. N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-［［（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミドの合成
DMA（10.00 mL）中N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（0.80 g、2.558 mmol、1.00当量）と4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（0.63 g、5.090 mmol、1.99当量）の撹拌溶液に室温で。得られた混合物をセ氏120度で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-［［（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（600 mg、56.00％）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:419
DMA（10.00 mL）中N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（0.80 g、2.558 mmol、1.00当量）と4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（0.63 g、5.090 mmol、1.99当量）の撹拌溶液に室温で。得られた混合物をセ氏120度で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-［［（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（600 mg、56.00％）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:419
40.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（8.00 mL）中N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-［［（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（600.00 mg、1.432 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にH2O2（82.82 mg、2.435 mmol、1.7当量）とTFA（163.32 mg、1.432 mmol、1当量）を室温で滴下した。得られた混合物をセ氏80度で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝10:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、54.43％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:385
MeOH（8.00 mL）中N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-［［（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（600.00 mg、1.432 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にH2O2（82.82 mg、2.435 mmol、1.7当量）とTFA（163.32 mg、1.432 mmol、1当量）を室温で滴下した。得られた混合物をセ氏80度で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝10:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、54.43％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:385
40.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（2-メタンスルホニルエトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
トルエン（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.260 mmol、1.00当量）と2-メタンスルホニルエタノール（64.52 mg、0.520 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に2-（トリブチル-l＾［5］-ホスファニリデン）アセトニトリル（125.44 mg、0.520 mmol、2当量）を室温でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏100度で2日間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をH2O（30 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝5:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で25％のBから35％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:8.05;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（2-メタンスルホニルエトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.4 mg、6.54％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:491
トルエン（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.260 mmol、1.00当量）と2-メタンスルホニルエタノール（64.52 mg、0.520 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に2-（トリブチル-l＾［5］-ホスファニリデン）アセトニトリル（125.44 mg、0.520 mmol、2当量）を室温でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏100度で2日間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をH2O（30 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝5:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で25％のBから35％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:8.05;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（2-メタンスルホニルエトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.4 mg、6.54％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:491
実施例41. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（フラン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物471）
トルエン（2.00 mL、18.798 mmol、72.34当量）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.260 mmol、1.00当量）とフルフリルアルコール（50.99 mg、0.520 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に2-（トリブチル-l＾［5］-ホスファニリデン）アセトニトリル（125.44 mg、0.520 mmol、2当量）を室温でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏100度で2日間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をH2O（30 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物（60 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で31％のBから41％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.13;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（フラン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.3 mg、11.60％）が黄色固形物として得られた。LC-MS:M＋H 実測値:465
トルエン（2.00 mL、18.798 mmol、72.34当量）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.260 mmol、1.00当量）とフルフリルアルコール（50.99 mg、0.520 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に2-（トリブチル-l＾［5］-ホスファニリデン）アセトニトリル（125.44 mg、0.520 mmol、2当量）を室温でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏100度で2日間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をH2O（30 mL）で希釈した。得られた混合物をEA（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝10:1）により精製し、粗製生成物を得た。この粗製生成物（60 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10MMOL/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で31％のBから41％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:7.13;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（フラン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.3 mg、11.60％）が黄色固形物として得られた。LC-MS:M＋H 実測値:465
実施例42. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルピラゾル-4-イル）オキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物484）
42.1. 2-［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］イソインドール-1,3-ジオンの合成
THF（15 mL）中（3-ブロモピリジン-4-イル）メタノール（2000 mg、10.637 mmol、1.00当量）とフタルイミド（2347.57 mg、15.956 mmol、1.5当量）の撹拌溶液にPPh3（6974.79 mg、26.593 mmol、2.5当量）とDIAD（3226.31 mg、15.955 mmol、1.50当量）を室温でN2雰囲気下にて5時間滴下した。反応を、H2O（15ml）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物をEA（3× 50ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×2 30ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝18:1）により精製すると、2-［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］イソインドール-1,3-ジオン（1.5 g、84.47％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:318.90.
42.1. 2-［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］イソインドール-1,3-ジオンの合成
THF（15 mL）中（3-ブロモピリジン-4-イル）メタノール（2000 mg、10.637 mmol、1.00当量）とフタルイミド（2347.57 mg、15.956 mmol、1.5当量）の撹拌溶液にPPh3（6974.79 mg、26.593 mmol、2.5当量）とDIAD（3226.31 mg、15.955 mmol、1.50当量）を室温でN2雰囲気下にて5時間滴下した。反応を、H2O（15ml）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物をEA（3× 50ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×2 30ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝18:1）により精製すると、2-［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］イソインドール-1,3-ジオン（1.5 g、84.47％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:318.90.
42.2. 1-（3-ヨードピリジン-4-イル）メタンアミンの合成
CH3OH（15 mL）中2-［（3-ヨードピリジン-4-イル）メチル］イソインドール-1,3-ジオン（1500 mg、4.119 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にCH3ONa（778.88 mg、14.416 mmol、3.5当量）を数回に分けて50℃でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をEA（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×1 20ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝10:1）により精製すると、1-（3-ヨードピリジン-4-イル）メタンアミン（500 mg、61.86％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋実測値:187.62.
CH3OH（15 mL）中2-［（3-ヨードピリジン-4-イル）メチル］イソインドール-1,3-ジオン（1500 mg、4.119 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にCH3ONa（778.88 mg、14.416 mmol、3.5当量）を数回に分けて50℃でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をEA（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×1 20ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝10:1）により精製すると、1-（3-ヨードピリジン-4-イル）メタンアミン（500 mg、61.86％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋実測値:187.62.
42.3. 4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミドの合成
110℃でN2雰囲気下にて、DMA（2 mL）中N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（400 mg、1.350 mmol、1.00当量）と1-（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミン（302.98 mg、1.620 mmol、1.20当量）の撹拌溶液に。得られた混合物をEA（3×20ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×2 30ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（200 mg、70.84％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:467.20.
110℃でN2雰囲気下にて、DMA（2 mL）中N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（400 mg、1.350 mmol、1.00当量）と1-（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミン（302.98 mg、1.620 mmol、1.20当量）の撹拌溶液に。得られた混合物をEA（3×20ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×2 30ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（200 mg、70.84％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:467.20.
42.4. 2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
メタノール（8 mL、1.074 mmol、1.00当量）中4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（500 mg、1.074 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にH2O2（7.31 mg、0.215 mmol、0.2当量）を50℃でN2雰囲気下にて8時間滴下した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、50.57％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:432.95.
メタノール（8 mL、1.074 mmol、1.00当量）中4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（500 mg、1.074 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にH2O2（7.31 mg、0.215 mmol、0.2当量）を50℃でN2雰囲気下にて8時間滴下した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、50.57％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:432.95.
42.5. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルピラゾル-4-イル）オキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（3.5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）と1-メチルピラゾル-4-オール（25.0 mg、0.25 mmol、1.10当量）の撹拌溶液に2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン（8.5 mg、0.005 mmol、0.20当量）、CuI（8.8 mg、0.005 mmol、0.20当量）およびCs2CO3（377.7 mg、0.116 mmol、5.00当量）を数回に分けて80℃でN2雰囲気下にて2時間添加した。得られた混合物をEA（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×2 5ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.82;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルピラゾル-4-イル）オキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.6 mg、97.80％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:449.1.
DMF（3.5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）と1-メチルピラゾル-4-オール（25.0 mg、0.25 mmol、1.10当量）の撹拌溶液に2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン（8.5 mg、0.005 mmol、0.20当量）、CuI（8.8 mg、0.005 mmol、0.20当量）およびCs2CO3（377.7 mg、0.116 mmol、5.00当量）を数回に分けて80℃でN2雰囲気下にて2時間添加した。得られた混合物をEA（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×2 5ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.82;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［（1-メチルピラゾル-4-イル）オキシ］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.6 mg、97.80％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:449.1.
実施例43. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物522）
43.1. （3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10 mL）中（3S）-3-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（3.56 g、16.38 mmol、1.00当量）と3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（2.00 g、16.38 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にCs2CO3（16.06 g、49.29 mmol、3.0当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏60度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.2 g、80.29％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:320.05
43.1. （3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10 mL）中（3S）-3-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（3.56 g、16.38 mmol、1.00当量）と3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（2.00 g、16.38 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にCs2CO3（16.06 g、49.29 mmol、3.0当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏60度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.2 g、80.29％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:320.05
43.2. （3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.20 g、13.15 mmol、1.00当量）とMeOH（40 mL）中のアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、20 mL、140.00 mmol）およびラネーNi（2.25 g、54 w/w％）の撹拌混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（3×30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.20 g、98.75％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値324.05.
（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.20 g、13.15 mmol、1.00当量）とMeOH（40 mL）中のアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、20 mL、140.00 mmol）およびラネーNi（2.25 g、54 w/w％）の撹拌混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（3×30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.20 g、98.75％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値324.05.
43.3. （3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（40 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.36 g、12.99 mmol、1.00当量）と（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.20 g、12.99 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にDIEA（5.04 g、38.96 mmol、3.00当量）とPyBOP（10.14 g、19.48 mmol、1.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（1:2）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（6.50 g、69.68％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値718.0.
DMF（40 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.36 g、12.99 mmol、1.00当量）と（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（4.20 g、12.99 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にDIEA（5.04 g、38.96 mmol、3.00当量）とPyBOP（10.14 g、19.48 mmol、1.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（1:2）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（6.50 g、69.68％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値718.0.
43.4. （3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
メタノール（5 mL）中（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.70 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に過酸化水素（30 w/w％、103 mg、0.91 mmol、1.30当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏80度で4時間アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。反応を、飽和Na2SO3（水溶液）（0.1 mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、41.99％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:684.1.
メタノール（5 mL）中（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.70 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に過酸化水素（30 w/w％、103 mg、0.91 mmol、1.30当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏80度で4時間アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。反応を、飽和Na2SO3（水溶液）（0.1 mL）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、41.99％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:684.1.
43.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5 mL）中（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）をセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で12時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色固形物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:484.05.
DCM（5 mL）中（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）をセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で12時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色固形物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:484.05.
43.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
CH2Cl2（4 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.23 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にセ氏0度のトリエチルアミン（93 mg、0.92 mmol、5.00当量）をアルゴン雰囲気下にてセ氏-30度で添加した。上記の混合物に塩化アクリロイル（14.98 mg、0.17 mmol、0.90当量）を数回に分けてセ氏-30度で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で38％のBから50％のBまで、50％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:7.43;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.8 mg、16.21％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:537.95.
CH2Cl2（4 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.23 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にセ氏0度のトリエチルアミン（93 mg、0.92 mmol、5.00当量）をアルゴン雰囲気下にてセ氏-30度で添加した。上記の混合物に塩化アクリロイル（14.98 mg、0.17 mmol、0.90当量）を数回に分けてセ氏-30度で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で38％のBから50％のBまで、50％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:7.43;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.8 mg、16.21％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:537.95.
実施例44. 2-（3-｛［（2S）-4-アセチルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物195）
44.1. （2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（20.00 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.96 g、9.01 mmol、1.10当量）の撹拌混合物にNaH（0.49 g、12.29 mmol、1.50当量、油中60％）を数回に分けてセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で30分間アルゴン雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（1.00 g、8.19 mmol、1.00当量）を数回に分けて5分間かけてセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応を水によりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（4:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.20 g、45.42％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋Na 実測値:341.95.
44.1. （2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（20.00 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.96 g、9.01 mmol、1.10当量）の撹拌混合物にNaH（0.49 g、12.29 mmol、1.50当量、油中60％）を数回に分けてセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で30分間アルゴン雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（1.00 g、8.19 mmol、1.00当量）を数回に分けて5分間かけてセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応を水によりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（4:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.20 g、45.42％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋Na 実測値:341.95.
44.2. （2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.13 mmol、1.00当量）とMeOH（25.00 mL）中のアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、12.50 mL、87.50 mmol）の撹拌混合物にラネーNi（1.00 g、100 w/w％）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（3×150 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、95.79％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:324.05.
（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.13 mmol、1.00当量）とMeOH（25.00 mL）中のアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、12.50 mL、87.50 mmol）の撹拌混合物にラネーNi（1.00 g、100 w/w％）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（3×150 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、95.79％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:324.05.
44.3. 得られる（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（12.00 mL）中（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.10 g、3.40 mmol、1.00当量）およびN-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（1.06 g、3.40 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPyBOP（2.66 g、5.10 mmol、1.50当量）とDIEA（1.32 g、10.20 mmol、3.00当量）を数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、34.62％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:618.10.
DMF（12.00 mL）中（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.10 g、3.40 mmol、1.00当量）およびN-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（1.06 g、3.40 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPyBOP（2.66 g、5.10 mmol、1.50当量）とDIEA（1.32 g、10.20 mmol、3.00当量）を数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、34.62％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:618.10.
44.4. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（8.00 mL）中（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、1.29 mmol、1.00当量）およびH2O2（30w/w％、190 mg、1.68 mmol、1.30当量）の混合物をセ氏80度で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応を飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、35.72％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:584.20.
MeOH（8.00 mL）中（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、1.29 mmol、1.00当量）およびH2O2（30w/w％、190 mg、1.68 mmol、1.30当量）の混合物をセ氏80度で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応を飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、35.72％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:584.20.
44.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.43 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を数回に分けて室温で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に中和した。水層をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220 mg、84.96％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:484.10.
DCM（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.43 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を数回に分けて室温で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に中和した。水層をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220 mg、84.96％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:484.10.
44.6. 2-（3-｛［（2S）-4-アセチルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にEt3N（54 mg、0.52 mmol、4.00当量）と無水酢酸（14 mg、0.13 mmol、1.00当量）を数回に分けてセ氏-30度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOHによりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（65 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で20％のBから50％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-4-アセチルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（34.6 mg、48.29％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値525.95.
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にEt3N（54 mg、0.52 mmol、4.00当量）と無水酢酸（14 mg、0.13 mmol、1.00当量）を数回に分けてセ氏-30度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOHによりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（65 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で20％のBから50％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-4-アセチルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（34.6 mg、48.29％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値525.95.
実施例45. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-メタンスルホニルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物193）
DCM（1.50 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にEt3N（84 mg、0.84 mmol、4.00当量）とメタンスルホニルクロリド（24 mg、0.21 mmol、1.00当量）を数回に分けてセ氏-30度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOHによりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-メタンスルホニルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（41.3 mg、34.49％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:561.90.
DCM（1.50 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にEt3N（84 mg、0.84 mmol、4.00当量）とメタンスルホニルクロリド（24 mg、0.21 mmol、1.00当量）を数回に分けてセ氏-30度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOHによりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-メタンスルホニルモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（41.3 mg、34.49％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:561.90.
実施例46. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン;トリフルオロ酢酸塩（化合物197）
46.1. （E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリドの合成
THF（6 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（70 mg、0.54 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に（COCl）2（76 mg、0.60 mmol、1.10当量）をセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で30分間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をTLC（CH2Cl2/ MeOH＝5:1）によってモニタリングした。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
46.1. （E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリドの合成
THF（6 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（70 mg、0.54 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に（COCl）2（76 mg、0.60 mmol、1.10当量）をセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で30分間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をTLC（CH2Cl2/ MeOH＝5:1）によってモニタリングした。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
46.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン;トリフルオロ酢酸塩の合成
THF（0.5 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（21 mg、0.14 mmol、1.0当量）の撹拌混合物に、NMP（0.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.14 mmol、1.00当量）の溶液を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xcelect CSH F-pheny OBD Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA ）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で14％のBから21％のBまで、21％のB;波長:254 nm;RT1（分）:7.68;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン;トリフルオロ酢酸（14.4 mg、14.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋Na）＋ 実測値:617.05
THF（0.5 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（21 mg、0.14 mmol、1.0当量）の撹拌混合物に、NMP（0.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.14 mmol、1.00当量）の溶液を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xcelect CSH F-pheny OBD Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA ）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で14％のBから21％のBまで、21％のB;波長:254 nm;RT1（分）:7.68;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン;トリフルオロ酢酸（14.4 mg、14.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋Na）＋ 実測値:617.05
実施例47. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物189）
47.1. （3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（8 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（1.95 g、15.97 mmol、1.00当量）と（3S）-3-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（3.47 g、15.97 mmol、1.00当量）とCs2CO3（15.61 g、47.91 mmol、3.00当量）の溶液をセ氏80度で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を水（10 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（5 g、98.03％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋実測値320.05.
47.1. （3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（8 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（1.95 g、15.97 mmol、1.00当量）と（3S）-3-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（3.47 g、15.97 mmol、1.00当量）とCs2CO3（15.61 g、47.91 mmol、3.00当量）の溶液をセ氏80度で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を水（10 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（5 g、98.03％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋実測値320.05.
47.2. （3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（5.00 mL）とアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、5.00 mL、35 mmol）中（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.57 mmol、1.00当量）の溶液に、ラネーNi（500 mg、100w/w％）を窒素雰囲気下で50 mL容丸底フラスコ内にて添加した。混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（490 mg、96.78％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値324.00.
MeOH（5.00 mL）とアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、5.00 mL、35 mmol）中（3R）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.57 mmol、1.00当量）の溶液に、ラネーNi（500 mg、100w/w％）を窒素雰囲気下で50 mL容丸底フラスコ内にて添加した。混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて水素バルーンを用いて水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（490 mg、96.78％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値324.00.
47.3. （3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
50 mL容丸底フラスコ内に、（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（490 mg、1.50 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、1.50 mmol、1.00当量）とPyBOP（1.18 g、2.30 mmol、1.50当量）とDIEA（587 mg、4.50 mmol、3.00当量）とDMF（15 mL）を室温で添加した。得られた混合物を室温で5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を水（20 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（970 mg、91.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値702.2.
50 mL容丸底フラスコ内に、（3R）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（490 mg、1.50 mmol、1.00当量）と3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、1.50 mmol、1.00当量）とPyBOP（1.18 g、2.30 mmol、1.50当量）とDIEA（587 mg、4.50 mmol、3.00当量）とDMF（15 mL）を室温で添加した。得られた混合物を室温で5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を水（20 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（970 mg、91.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値702.2.
47.4. （3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（15 mL）中（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（970 mg、1.38 mmol、1.00当量）とH2O2（30w/w％、204 mg、1.80 mmol、1.30当量）の溶液をセ氏80度で4時間、大気雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を、飽和Na2SO3（飽和）（0.1 mL）の添加によりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（50:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、39.01％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS :M＋H 実測値668.2.
MeOH（15 mL）中（3R）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（970 mg、1.38 mmol、1.00当量）とH2O2（30w/w％、204 mg、1.80 mmol、1.30当量）の溶液をセ氏80度で4時間、大気雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を、飽和Na2SO3（飽和）（0.1 mL）の添加によりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（50:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、39.01％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS :M＋H 実測値668.2.
47.5. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（1.5 mL）とDCM（4.5 mL）中（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.45 mmol、1.00当量）の溶液を室温で20分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、49.28％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS :M＋H＋ 実測値468.1.
TFA（1.5 mL）とDCM（4.5 mL）中（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.45 mmol、1.00当量）の溶液を室温で20分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、49.28％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS :M＋H＋ 実測値468.1.
47.6. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
8 mL容バイアル内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.15 mmol、1.00当量）と塩化アクリロイル（12 mg、0.14 mmol、0.90当量）とTEA（45 mg、0.45 mmol、3.00当量）とDCM（1.5 mL）をセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:11分間で18％のBから33％のBまで、33％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10.38;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.3 mg、20.29％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H＋ 実測値:522.00.
8 mL容バイアル内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.15 mmol、1.00当量）と塩化アクリロイル（12 mg、0.14 mmol、0.90当量）とTEA（45 mg、0.45 mmol、3.00当量）とDCM（1.5 mL）をセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:11分間で18％のBから33％のBまで、33％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10.38;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.3 mg、20.29％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H＋ 実測値:522.00.
実施例48. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物201）
48.1. （3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）とTFA（0.5 mL）中（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.15 mmol、1.00当量）の溶液を室温で20分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、91.89％）が褐色油状物として得られ、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:M＋H＋ 実測値484.05.
48.1. （3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）とTFA（0.5 mL）中（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.15 mmol、1.00当量）の溶液を室温で20分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、91.89％）が褐色油状物として得られ、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:M＋H＋ 実測値484.05.
48.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.10 mmol、1.00当量）とDIEA（80 mg、0.62 mmol、6.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（8 mg、0.09 mmol、0.9当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、MeOH（0.5 mL）の添加によりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物（60 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で8％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.2 mg、24.45％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H＋ 実測値:537.95.
DCM（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.10 mmol、1.00当量）とDIEA（80 mg、0.62 mmol、6.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（8 mg、0.09 mmol、0.9当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、MeOH（0.5 mL）の添加によりセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物（60 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で8％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.2 mg、24.45％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H＋ 実測値:537.95.
実施例49. （6S）-6-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-3-オン（化合物194）
49.1. 3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（3.00 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（126 mg、1.03 mmol、1.00当量）と（6S）-6-（ヒドロキシメチル）モルホリン-3-オン（788 mg,1.24 mmol、1.20当量）とCs2CO3（588 mg、3.10 mmol、3.00当量）の溶液をセ氏60度で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。残渣をEA（20.00 ml）中に溶解させた。得られた混合物を飽和塩溶液で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーb DCM/MeOH＝10/1により精製すると、3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（150 mg,61.98％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:233.90.
49.1. 3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリルの合成
DMF（3.00 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（126 mg、1.03 mmol、1.00当量）と（6S）-6-（ヒドロキシメチル）モルホリン-3-オン（788 mg,1.24 mmol、1.20当量）とCs2CO3（588 mg、3.10 mmol、3.00当量）の溶液をセ氏60度で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。残渣をEA（20.00 ml）中に溶解させた。得られた混合物を飽和塩溶液で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーb DCM/MeOH＝10/1により精製すると、3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（150 mg,61.98％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:233.90.
49.2. （S）-6-（（（4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル）オキシ）メチル）モルホリン-3-オンの合成
MeOH（10.00 mL）中のアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、5.00 mL、35.00 mmol）の溶液中3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（1.02 g、4.38 mmol、1.00当量）とラネーNi（1.02 g、100 w/w％）の溶液を室温で1時間、H2雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。粗製生成物（1.00 g）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:M＋H 実測値:238.27.
MeOH（10.00 mL）中のアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、5.00 mL、35.00 mmol）の溶液中3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（1.02 g、4.38 mmol、1.00当量）とラネーNi（1.02 g、100 w/w％）の溶液を室温で1時間、H2雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。粗製生成物（1.00 g）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:M＋H 実測値:238.27.
49.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-｛［（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（16.00 mL）中（6S）-6-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-3-オン（400 mg、1.68 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（696 mg、1.68 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（654 mg、5.06 mmol、3.00当量）とPyBoP（1.31 g、2.53 mmol、1.50当量）を室温でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEA（10.00 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩溶液（10.00 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（10％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-｛［（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、38.00％）が暗黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:633.14.
DMF（16.00 mL）中（6S）-6-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-3-オン（400 mg、1.68 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（696 mg、1.68 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（654 mg、5.06 mmol、3.00当量）とPyBoP（1.31 g、2.53 mmol、1.50当量）を室温でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEA（10.00 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩溶液（10.00 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（10％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-｛［（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、38.00％）が暗黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:633.14.
49.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-2-（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10.00 mL）中に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-｛［（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、0.63 mmol、1.00当量）とH2O2溶液（30w/w％、70 mg、0.63 mmol、1.00当量）を室温で添加した。得られた混合物をセ氏80度で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（10％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-2-（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、28.54％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:599.06.
MeOH（10.00 mL）中に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-｛［（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、0.63 mmol、1.00当量）とH2O2溶液（30w/w％、70 mg、0.63 mmol、1.00当量）を室温で添加した。得られた混合物をセ氏80度で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（10％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-2-（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、28.54％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:599.06.
49.5. （6S）-6-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-3-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-2-（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を室温で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で21％のBから32％のBまで、32％のB;波長:254 nm;RT1（分）:8.75;実行回数:0）で精製すると、（6S）-6-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-3-オン（19.0 mg、18.35％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値497.90.
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-2-（3-｛［（2S）-5-オキソモルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を室温で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で21％のBから32％のBまで、32％のB;波長:254 nm;RT1（分）:8.75;実行回数:0）で精製すると、（6S）-6-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-3-オン（19.0 mg、18.35％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値497.90.
実施例50. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物191）
50.1. （2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（7.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.74 g、3.93 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaH（0.24 g、5.90 mmol、1.50当量、60％）を0℃で添加し、20分間撹拌した。上記の混合物にTHF（7.00 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（0.48 g、3.93 mmol、1.00当量）の溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を水によりクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA＝3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.09 g、95.83％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:290.2.
50.1. （2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（7.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.74 g、3.93 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaH（0.24 g、5.90 mmol、1.50当量、60％）を0℃で添加し、20分間撹拌した。上記の混合物にTHF（7.00 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（0.48 g、3.93 mmol、1.00当量）の溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を水によりクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA＝3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.09 g、95.83％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:290.2.
50.2. （2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（2.00 mL）中の7 M NH3（g）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.39 g、4.81 mmol、1.00当量）の溶液にラネー-Ni（618 mg、44 w/w％）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.40 g、90％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値294.2.
MeOH（2.00 mL）中の7 M NH3（g）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.39 g、4.81 mmol、1.00当量）の溶液にラネー-Ni（618 mg、44 w/w％）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 10:1）により精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.40 g、90％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値294.2.
50.3. 4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（15.00 mL）中（2R）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（630 mg、2.15 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（975 mg、2.36 mmol、1.10当量）とPyBOP（1676 mg、3.22 mmol、1.50当量）の撹拌溶液に、DMF（15.00 mL）中DIEA（833 mg、6.44 mmol、3.00当量）の溶液を室温でAr雰囲気下にて2時間滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH＝100/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.494 g、101.08％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.2
DMF（15.00 mL）中（2R）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（630 mg、2.15 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（975 mg、2.36 mmol、1.10当量）とPyBOP（1676 mg、3.22 mmol、1.50当量）の撹拌溶液に、DMF（15.00 mL）中DIEA（833 mg、6.44 mmol、3.00当量）の溶液を室温でAr雰囲気下にて2時間滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH＝100/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.494 g、101.08％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.2
50.4. （2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10.00 mL）中4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.73 mmol、1.00当量）とH2O2（82 mg、0.73 mmol、1.00当量、30％）の溶液を80℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、A.H2O（0.05％ NH4HCO3）.移動相B.CH3CN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で40 Bから55 Bまで;254 nm;RT:6.で精製すると、（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、42.08％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値654.3
MeOH（10.00 mL）中4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.73 mmol、1.00当量）とH2O2（82 mg、0.73 mmol、1.00当量、30％）の溶液を80℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、A.H2O（0.05％ NH4HCO3）.移動相B.CH3CN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で40 Bから55 Bまで;254 nm;RT:6.で精製すると、（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、42.08％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値654.3
50.5. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.31 mmol、1.00当量）とTFA（0.45 mL）の溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより粗製生成物2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値454.0
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.31 mmol、1.00当量）とTFA（0.45 mL）の溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより粗製生成物2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値454.0
50.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.22 mmol、1.00当量）とMsCl（25 mg、0.22 mmol、1.00当量）とTEA（109 mg、1.10 mmol、5.00当量）の溶液を室温で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件:（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で30％のBから60％のBまで、60％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20.8 mg、17.89％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M）＋ 実測値531.90
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.22 mmol、1.00当量）とMsCl（25 mg、0.22 mmol、1.00当量）とTEA（109 mg、1.10 mmol、5.00当量）の溶液を室温で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件:（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で30％のBから60％のBまで、60％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20.8 mg、17.89％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M）＋ 実測値531.90
実施例51. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物200）
51.1. （S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（モルホリン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（0.9 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.09 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.4 mL）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値484.05.
51.1. （S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（モルホリン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（0.9 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.09 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.4 mL）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値484.05.
51.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.10 mmol、1.00当量）とEt3N（52 mg、0.50 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（2 mg、0.02 mmol、0.15当量）をセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏0度で10分間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect Peptide CSH C18 19＊150mm 5μm、1;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で15％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.7 mg、15.17％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値538.30.
DCM（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-モルホリン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.10 mmol、1.00当量）とEt3N（52 mg、0.50 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（2 mg、0.02 mmol、0.15当量）をセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をセ氏0度で10分間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect Peptide CSH C18 19＊150mm 5μm、1;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で15％のBから45％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.7 mg、15.17％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値538.30.
実施例52. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物192）
52.1. 得られる（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（14.00 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1533 mg、8.19 mmol、1.00当量）とNaH（油中60％、491 mg、12.29 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて。得られた混合物をセ氏0度で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（1000 mg、8.19 mmol、1.00当量）を数回に分けて1分間かけてセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1800 mg、75.96％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値290.15
52.1. 得られる（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（14.00 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1533 mg、8.19 mmol、1.00当量）とNaH（油中60％、491 mg、12.29 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて。得られた混合物をセ氏0度で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（1000 mg、8.19 mmol、1.00当量）を数回に分けて1分間かけてセ氏0度で添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1800 mg、75.96％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値290.15
52.2. （2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.46 mmol、1.00当量）とメタノール中NH3（g）（メタノール中7M、20 mL、140.00 mmol）の撹拌混合物に、ラネーニッケル（0.60 g、60 w/w％）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2.5時間、水素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し;濾過ケークをメタノール（3×100 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、90.41％）が透明な油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値294.20
（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.46 mmol、1.00当量）とメタノール中NH3（g）（メタノール中7M、20 mL、140.00 mmol）の撹拌混合物に、ラネーニッケル（0.60 g、60 w/w％）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2.5時間、水素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し;濾過ケークをメタノール（3×100 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、90.41％）が透明な油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値294.20
52.3. 2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（20.00 mL）中（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.41 mmol、1.00当量）および3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.40 g、3.41 mmol、1.00当量）およびPyBOP（2.66 g、5.11 mmol、1.50当量）の撹拌混合物にDIEA（1.32 g、10.23 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し;濾過ケークを酢酸エチル（3×40 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、54.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.20
DMF（20.00 mL）中（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.41 mmol、1.00当量）および3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.40 g、3.41 mmol、1.00当量）およびPyBOP（2.66 g、5.11 mmol、1.50当量）の撹拌混合物にDIEA（1.32 g、10.23 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し;濾過ケークを酢酸エチル（3×40 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［（｛4-［（｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、54.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.20
52.4. （2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（30.0 mL）中4-｛［（3-｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.60 g、2.32 mmol、1.00当量）および過酸化水素（30 w/w％、0.34 g、3.00 mmol、1.30当量）の撹拌混合物に、数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて。得られた混合物をセ氏80度で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.56 g、36.82％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.2
MeOH（30.0 mL）中4-｛［（3-｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.60 g、2.32 mmol、1.00当量）および過酸化水素（30 w/w％、0.34 g、3.00 mmol、1.30当量）の撹拌混合物に、数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて。得られた混合物をセ氏80度で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.56 g、36.82％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.2
52.5. （S）-2-（3-（アゼチジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.40 mL）中（2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.08 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（1.40 mL）を数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値454.1
DCM（1.40 mL）中（2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.08 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（1.40 mL）を数回に分けてセ氏0度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値454.1
52.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.90 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（135 mg、0.30 mmol、1.00当量）およびEt3N（150 mg、1.50 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、MsCl（34 mg、0.30 mmol、1.00当量）を数回に分けてセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で10分間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（200 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.7 mg、17.33％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値531.9.
DCM（2.90 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（135 mg、0.30 mmol、1.00当量）およびEt3N（150 mg、1.50 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、MsCl（34 mg、0.30 mmol、1.00当量）を数回に分けてセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で10分間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（200 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-メタンスルホニルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.7 mg、17.33％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値531.9.
実施例53. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物521）
53.1. （3S）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（5.87 g、27.05 mmol、1.10当量）と（3R）-3-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（3.00 g、24.59 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にCs2CO3（5.40 g、16.57 mmol、1.20当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を60℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LC-MSにおいて所望の生成物を検出することができた。反応液を水（20 mL）で室温にて希釈した。水層をEtOAc（3×30 mL）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3S）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（8.5 g、粗製）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:320.00.
53.1. （3S）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6 mL）中3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（5.87 g、27.05 mmol、1.10当量）と（3R）-3-（ヒドロキシメチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（3.00 g、24.59 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にCs2CO3（5.40 g、16.57 mmol、1.20当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を60℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LC-MSにおいて所望の生成物を検出することができた。反応液を水（20 mL）で室温にて希釈した。水層をEtOAc（3×30 mL）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3S）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（8.5 g、粗製）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:320.00.
53.2. （3S）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（30 mL）中（3S）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（8.40 g、26.30 mmol、1.00当量）とラネーニッケル（4.2 g、50 w/w％）の撹拌溶液にアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、15.00 mL、105.00 mmol）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で3時間、水素雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はLCMSによって検出した。得られた混合物を濾過し;濾過ケークをMeOH（3×30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、（3S）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（7.6 g、66.12％）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:324.05.
MeOH（30 mL）中（3S）-3-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（8.40 g、26.30 mmol、1.00当量）とラネーニッケル（4.2 g、50 w/w％）の撹拌溶液にアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、15.00 mL、105.00 mmol）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で3時間、水素雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はLCMSによって検出した。得られた混合物を濾過し;濾過ケークをMeOH（3×30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、（3S）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（7.6 g、66.12％）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:324.05.
53.3. （3S）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（70 mL）中（3S）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（7.50 g、23.19 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（11.49 g、27.83 mmol、1.20当量）の撹拌溶液にDIEA（8.99 g、69.58 mmol、3.00当量）とPyBOP（14.48 g、27.83 mmol、1.20当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で3時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3S）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（9.60 g、43.22％）が黄緑色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:718.2.
DMF（70 mL）中（3S）-3-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（7.50 g、23.19 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（11.49 g、27.83 mmol、1.20当量）の撹拌溶液にDIEA（8.99 g、69.58 mmol、3.00当量）とPyBOP（14.48 g、27.83 mmol、1.20当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で3時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3S）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（9.60 g、43.22％）が黄緑色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:718.2.
53.4. （3S）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（90 mL）中（3S）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（9.00 g、12.55 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、H2O2（30％）（2.13 g、18.80 mmol、1.50当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3S）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（8.00 g、55.99％）が黄褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値684.1.
MeOH（90 mL）中（3S）-3-（｛［4-（｛［1-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-4-イル］アミノ｝メチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（9.00 g、12.55 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、H2O2（30％）（2.13 g、18.80 mmol、1.50当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（3S）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（8.00 g、55.99％）が黄褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値684.1.
53.5. （S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（モルホリン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（3S）-3-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2 mL）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:484.05.
DCM（3 mL）中（3S）-3-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2 mL）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:484.05.
53.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3S）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H、6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の溶液にTEA（209 mg、2.07 mmol、10.00当量）と塩化アクリロイル（13 mg、0.15 mmol、0.70当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOHにより0℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（150 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で22％のBから55％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.0 mg、7.89％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値537.95.
DCM（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3S）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H、6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の溶液にTEA（209 mg、2.07 mmol、10.00当量）と塩化アクリロイル（13 mg、0.15 mmol、0.70当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOHにより0℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（150 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で22％のBから55％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.0 mg、7.89％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値537.95.
実施例54. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物199）
54.1. （E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリドの合成
THF（4 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（100 mg、0.78 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化オキサリル（108 mg、0.85 mmol、1.10当量）を滴下により、およびDMF（3 mg、0.04 mmol、0.05当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応液を、処理せずに直接、次の工程で使用した。
54.1. （E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリドの合成
THF（4 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（100 mg、0.78 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化オキサリル（108 mg、0.85 mmol、1.10当量）を滴下により、およびDMF（3 mg、0.04 mmol、0.05当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応液を、処理せずに直接、次の工程で使用した。
54.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
NMP（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（78 mg、0.53 mmol、3.00当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LC-MSにおいて所望の生成物を検出することができた。反応を、MeOH（5 mL）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で21％のBから51％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.3 mg、8.33％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値565.35
NMP（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（78 mg、0.53 mmol、3.00当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LC-MSにおいて所望の生成物を検出することができた。反応を、MeOH（5 mL）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で21％のBから51％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.3 mg、8.33％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値565.35
実施例55. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物218）
55.1. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（40 mg、0.075 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、粗製）が、赤みがかった黄褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.0
55.1. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（40 mg、0.075 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、粗製）が、赤みがかった黄褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.0
55.2. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、0.073 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（9.9 mg、0.109 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（46.8 mg、0.145 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗製生成物（40 mg）が得られ、これをPrep-HPLCにより以下の条件（YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で30％のBから54％のBまで、54％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.3 mg、27.6％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値508.15
THF（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、0.073 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（9.9 mg、0.109 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（46.8 mg、0.145 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗製生成物（40 mg）が得られ、これをPrep-HPLCにより以下の条件（YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で30％のBから54％のBまで、54％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.3 mg、27.6％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値508.15
実施例56. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物523）
56.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.178 mmol、1当量）の溶液にTFA（0.7 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値462.
56.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.178 mmol、1当量）の溶液にTFA（0.7 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値462.
56.2. （2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリドの合成
THF（6 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（100 mg、0.774 mmol、1当量）の撹拌溶液に（COCl）2（108 mg、0.851 mmol、1.1当量）とDMF（0.1 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLC（PE/EA＝2:1）により新たなスポットの検出が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（80 mg、粗製）が褐色油状物として得られた。
THF（6 mL）中（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（100 mg、0.774 mmol、1当量）の撹拌溶液に（COCl）2（108 mg、0.851 mmol、1.1当量）とDMF（0.1 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLC（PE/EA＝2:1）により新たなスポットの検出が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（80 mg、粗製）が褐色油状物として得られた。
56.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
NMP（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.216 mmol、1.00当量）の混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（47.9 mg、0.324 mmol、1.5当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、Prep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で9％のBから25％のBまで、25％のB;波長:254/220 nm）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.7 mg、25.3％）が明褐色固形物として得られた。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値573.35.
NMP（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.216 mmol、1.00当量）の混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（47.9 mg、0.324 mmol、1.5当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、Prep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で9％のBから25％のBまで、25％のB;波長:254/220 nm）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.7 mg、25.3％）が明褐色固形物として得られた。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値573.35.
実施例57. 2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物558）
57.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ジオキサン（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg、1.16 mmol、1.00当量）、CuI（22 mg、0.116 mmol、0.10当量）およびNaI（347 mg、2.32 mmol、2.00当量）の撹拌混合物にDMEDA（51 mg、0.580 mmol、0.50当量）を滴下した。得られた混合物をセ氏110度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（320 mg、57.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値478.95.
57.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ジオキサン（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg、1.16 mmol、1.00当量）、CuI（22 mg、0.116 mmol、0.10当量）およびNaI（347 mg、2.32 mmol、2.00当量）の撹拌混合物にDMEDA（51 mg、0.580 mmol、0.50当量）を滴下した。得られた混合物をセ氏110度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（320 mg、57.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値478.95.
57.2. 2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.162 mmol、1.00当量）、CuI（4 mg、0.02 mmol、0.10当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）およびDIEA（108 mg、0.836 mmol、4.00当量）の撹拌混合物に、1-（ジフルオロメチル）-1-エチニルシクロプロパン（48 mg、0.418 mmol、2当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で28％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（42.9 mg、43.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値466.95.
DMF（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.162 mmol、1.00当量）、CuI（4 mg、0.02 mmol、0.10当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）およびDIEA（108 mg、0.836 mmol、4.00当量）の撹拌混合物に、1-（ジフルオロメチル）-1-エチニルシクロプロパン（48 mg、0.418 mmol、2当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で28％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（42.9 mg、43.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値466.95.
実施例58. 2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物557）
58.1. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ジオキサン（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）mアミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg、1.20 mmol、1.00当量）、CuI（23 mg、0.12 mmol、0.10当量）およびNaI（361 mg、2.40 mmol、2.00当量）の撹拌混合物にDMEDA（53 mg、0.602 mmol、0.50当量）を滴下した。得られた混合物をセ氏110度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、53.90％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値463.0.
58.1. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ジオキサン（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）mアミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg、1.20 mmol、1.00当量）、CuI（23 mg、0.12 mmol、0.10当量）およびNaI（361 mg、2.40 mmol、2.00当量）の撹拌混合物にDMEDA（53 mg、0.602 mmol、0.50当量）を滴下した。得られた混合物をセ氏110度で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、53.90％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値463.0.
58.2. 2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.162 mmol、1.00当量）、CuI（3 mg、0.02 mmol、0.10当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（14 mg、0.02 mmol、0.10当量）およびDIEA（89 mg、0.692 mmol、4.0当量）の撹拌混合物に、1-（ジフルオロメチル）-1-エチニルシクロプロパン（40 mg、0.346 mmol、2.0当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で28％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.7 mg、18.67％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値451.00.
DMF（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.162 mmol、1.00当量）、CuI（3 mg、0.02 mmol、0.10当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（14 mg、0.02 mmol、0.10当量）およびDIEA（89 mg、0.692 mmol、4.0当量）の撹拌混合物に、1-（ジフルオロメチル）-1-エチニルシクロプロパン（40 mg、0.346 mmol、2.0当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で28％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.7 mg、18.67％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値451.00.
実施例59. 2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物217）
59.1. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（40 mg、0.075 mmol、1当量）の溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、粗製）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.0
59.1. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（40 mg、0.075 mmol、1当量）の溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、粗製）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.0
59.2. 2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、0.073 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（14.2 mg、0.11 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（46.7 mg、0.146 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で9％のBから19％のBまで、19％のB;波長:254/220 nm）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.9 mg、26.8％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値547.15
THF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（32 mg、0.073 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（14.2 mg、0.11 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（46.7 mg、0.146 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で9％のBから19％のBまで、19％のB;波長:254/220 nm）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.9 mg、26.8％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値547.15
実施例60. 3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物216）
60.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.167 mmol、1当量）とCs2CO3（108 mg、0.334 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（15.3 mg、0.017 mmol、0.1当量）と3-クロロ-2-エチルアニリン（26 mg、0.167 mmol、1当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、95.1％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:566.0.
60.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.167 mmol、1当量）とCs2CO3（108 mg、0.334 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（15.3 mg、0.017 mmol、0.1当量）と3-クロロ-2-エチルアニリン（26 mg、0.167 mmol、1当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、95.1％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:566.0.
60.2. 3-［（2-エチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（0.9 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.159 mmol、1当量）の撹拌溶液に、TFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-エチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:466.0.
DCM（0.9 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.159 mmol、1当量）の撹拌溶液に、TFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-エチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:466.0.
60.3. 3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（2-エチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.181 mmol、1当量）の撹拌溶液を、NaHCO3を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（18.8 mg、0.208 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物をCH2Cl2（3×3 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で33％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.9 mg、6.18％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:520.00.
THF（2 mL）中3-［（2-エチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.181 mmol、1当量）の撹拌溶液を、NaHCO3を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（18.8 mg、0.208 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物をCH2Cl2（3×3 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で33％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.9 mg、6.18％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:520.00.
実施例61. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物211）
61.1.（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.167 mmol、1当量）とCs2CO3（109 mg、0.334 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（15.4 mg、0.017 mmol、0.1当量）と2-エチル-3-フルオロアニリン（27.9 mg、0.200 mmol、1.2当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、97.95％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:550.30.
61.1.（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.167 mmol、1当量）とCs2CO3（109 mg、0.334 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（15.4 mg、0.017 mmol、0.1当量）と2-エチル-3-フルオロアニリン（27.9 mg、0.200 mmol、1.2当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、97.95％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:550.30.
61.2. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（0.9 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.164 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:450.20.
DCM（0.9 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.164 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:450.20.
61.3. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（0.5 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.160 mmol、1当量）の撹拌溶液を、NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16.6 mg、0.184 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物をCH2Cl2（3×3 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で30％のBから60％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.6 mg、13.96％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:504.15.
THF（0.5 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.160 mmol、1当量）の撹拌溶液を、NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16.6 mg、0.184 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物をCH2Cl2（3×3 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で30％のBから60％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.6 mg、13.96％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:504.15.
実施例62. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物227）
62.1. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6 mL）中（2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（670 mg、1.02 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（2 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.2 g、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:454.1.
62.1. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6 mL）中（2S）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（670 mg、1.02 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（2 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.2 g、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:454.1.
62.2. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、0.220 mmol、1当量）の混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（27.7 mg、0.330 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（209 mg、0.330 mmol、1.5当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で27％のBから57％のBまで、57％のB;波長:254 nm;RT1（分）:5.57;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.3 mg、14.0％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:519.95.
THF（1 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、0.220 mmol、1当量）の混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（27.7 mg、0.330 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（209 mg、0.330 mmol、1.5当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で27％のBから57％のBまで、57％のB;波長:254 nm;RT1（分）:5.57;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.3 mg、14.0％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:519.95.
実施例63. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物226）
THF（1 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、0.220 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（29.7 mg、0.330 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（210 mg、0.330 mmol、1.5当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で28％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.2 mg、21.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:525.90.
THF（1 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、0.220 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（29.7 mg、0.330 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（210 mg、0.330 mmol、1.5当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で28％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.2 mg、21.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:525.90.
実施例64. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物240）
64.1. （2S,5S）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（30 mL）中（2S,5S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（3.00 g、13.1 mmol、1当量）の撹拌溶液に、BH3-THF（1.35 g、15.7 mmol、1.20当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をMeOH（100 mL）の添加によってクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2S,5S）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3 g、粗製）が白色油状物として得られた。
64.1. （2S,5S）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（30 mL）中（2S,5S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（3.00 g、13.1 mmol、1当量）の撹拌溶液に、BH3-THF（1.35 g、15.7 mmol、1.20当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をMeOH（100 mL）の添加によってクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2S,5S）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3 g、粗製）が白色油状物として得られた。
64.2. （2S,5S）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（30 mL）中（2S,5S）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3 g、13.9 mmol、1当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（8.88 g、20.9 mmol、1.5当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をNa2SO3（5 mL）の添加によってクエンチした。混合物を、Na2CO3を用いてpH7に中和した。混合物をDCM（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5S）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.33 g、80.5％）が白色油状物として得られた。
DCM（30 mL）中（2S,5S）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3 g、13.9 mmol、1当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（8.88 g、20.9 mmol、1.5当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をNa2SO3（5 mL）の添加によってクエンチした。混合物を、Na2CO3を用いてpH7に中和した。混合物をDCM（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5S）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.33 g、80.5％）が白色油状物として得られた。
64.3. （2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（30 mL）中（2S,5S）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2 g、9.37 mmol、1.00当量）とK2CO3（2.59 g、18.7 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平試薬（2.16 g、11.2 mmol、1.20当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で2時間撹拌した。得られた溶液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEA（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（水溶液）（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g、68.79％）が白色油状物として得られた。
MeOH（30 mL）中（2S,5S）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2 g、9.37 mmol、1.00当量）とK2CO3（2.59 g、18.7 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平試薬（2.16 g、11.2 mmol、1.20当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で2時間撹拌した。得られた溶液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEA（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（水溶液）（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g、68.79％）が白色油状物として得られた。
64.4. （2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.404 mmol、1.00当量）、（2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（254 mg、1.21 mmol、3当量）、CuI（38.5 mg、0.202 mmol、0.5当量）、DIEA（261 mg、2.02 mmol、5当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（82.3 mg、0.101 mmol、0.25当量）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下にて。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（25:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、51.53％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値576.25
DMF（5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.404 mmol、1.00当量）、（2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（254 mg、1.21 mmol、3当量）、CuI（38.5 mg、0.202 mmol、0.5当量）、DIEA（261 mg、2.02 mmol、5当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（82.3 mg、0.101 mmol、0.25当量）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下にて。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（25:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、51.53％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値576.25
64.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.174 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値476.20
DCM（3 mL）中（2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.174 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値476.20
64.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.210 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（38 mg、0.420 mmol、2当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応をMeOH（0.5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で34％のBから53％のBまで、53％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（34.9 mg、31.18％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.10.
THF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.210 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（38 mg、0.420 mmol、2当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応をMeOH（0.5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で34％のBから53％のBまで、53％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（34.9 mg、31.18％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.10.
実施例65. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物239）
65.1. （2S,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（9 mL）中（2S,5R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（900 mg、3.925 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（506 mg、5.89 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた溶液をMeOH（20 mL）の添加によってクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2S,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（850 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:216.0.
65.1. （2S,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（9 mL）中（2S,5R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（900 mg、3.925 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（506 mg、5.89 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた溶液をMeOH（20 mL）の添加によってクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2S,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（850 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:216.0.
65.2. （2S,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
塩化メチレン（9 mL）中（2S,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（870 mg、4.04 mmol、1当量）の撹拌溶液に、デス・マーチン（2.06 g、4.85 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、81.22％）が白色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:214.0.
塩化メチレン（9 mL）中（2S,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（870 mg、4.04 mmol、1当量）の撹拌溶液に、デス・マーチン（2.06 g、4.85 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、81.22％）が白色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:214.0.
65.3. （2S,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10 mL）中（2S,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、3.05 mmol、1当量）とK2CO3（842 mg、6.10 mmol、2当量）の撹拌溶液に、（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（878 mg、4.57 mmol、1.5当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた溶液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（10 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEA（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、70.55％）が白色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:210.0.
MeOH（10 mL）中（2S,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、3.05 mmol、1当量）とK2CO3（842 mg、6.10 mmol、2当量）の撹拌溶液に、（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（878 mg、4.57 mmol、1.5当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた溶液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（10 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEA（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、70.55％）が白色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:210.0.
65.4. -［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.404 mmol、1.00当量）とCuI（38.5 mg、0.202 mmol、0.5当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（164 mg、0.202 mmol、0.5当量）とDIEA（157 mg、1.21 mmol、3当量）と（2S,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（211 mg、1.01 mmol、2.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、70.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:576.0.
DMF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.404 mmol、1.00当量）とCuI（38.5 mg、0.202 mmol、0.5当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（164 mg、0.202 mmol、0.5当量）とDIEA（157 mg、1.21 mmol、3当量）と（2S,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（211 mg、1.01 mmol、2.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、70.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:576.0.
65.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、0.264 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:476.0.
DCM（1.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、0.264 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:476.0.
65.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、0.265 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（27.5 mg、0.305 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で38％のBから54％のBまで、54％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.2 mg、10.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:530.10.
THF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、0.265 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（27.5 mg、0.305 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で38％のBから54％のBまで、54％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.2 mg、10.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:530.10.
実施例66. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物238）
66.1. （2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（2R,5R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1 g、4.36 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（6.6 mL、1.5当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を75℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOH（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、粗製）が無色の油状物として得られた。
66.1. （2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（2R,5R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1 g、4.36 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（6.6 mL、1.5当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を75℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOH（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、粗製）が無色の油状物として得られた。
66.2. （2R,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（20 mL）中（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、4.18 mmol、1当量）の撹拌溶液に、デス・マーチン（1.95 g、4.60 mmol、1.1当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2（2×20 mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（790 mg、88.6％）が無色の油状物として得られた。
DCM（20 mL）中（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、4.18 mmol、1当量）の撹拌溶液に、デス・マーチン（1.95 g、4.60 mmol、1.1当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2（2×20 mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（790 mg、88.6％）が無色の油状物として得られた。
66.3. （2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（30 mL）中（2R,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（790 mg、3.70 mmol、1当量）とK2CO3（1.02 g、7.41 mmol、2当量）の撹拌溶液にベストマン-大平試薬（854 mg、4.45 mmol、1.2当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（2×30 mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（610 mg、78.7％）が無色の油状物として得られた。
MeOH（30 mL）中（2R,5R）-2-ホルミル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（790 mg、3.70 mmol、1当量）とK2CO3（1.02 g、7.41 mmol、2当量）の撹拌溶液にベストマン-大平試薬（854 mg、4.45 mmol、1.2当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（2×30 mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（610 mg、78.7％）が無色の油状物として得られた。
66.4. （2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
室温でアルゴン雰囲気下にて、DMF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.202 mmol、1.00当量）、CuI（19.3 mg、0.101 mmol、0.5当量）、DIEA（131 mg、1.01 mmol、5当量）、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（91 mg、0.11 mmol、0.25当量）および（2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（84.6 mg、0.404 mmol、2当量）の混合物。得られた混合物を50℃で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、85.8％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値576.10
室温でアルゴン雰囲気下にて、DMF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.202 mmol、1.00当量）、CuI（19.3 mg、0.101 mmol、0.5当量）、DIEA（131 mg、1.01 mmol、5当量）、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（91 mg、0.11 mmol、0.25当量）および（2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（84.6 mg、0.404 mmol、2当量）の混合物。得られた混合物を50℃で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、85.8％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値576.10
66.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90.0 mg、0.156 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値476.0
DCM（3 mL）中（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90.0 mg、0.156 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値476.0
66.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.252 mmol、1当量）の混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（41.1 mg、0.454 mmol、1.8当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応をMeOH（0.5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で33％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.7 mg、21.1％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.10
THF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.252 mmol、1当量）の混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（41.1 mg、0.454 mmol、1.8当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応をMeOH（0.5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で33％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.7 mg、21.1％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.10
実施例67. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物236）
67.1. （1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（1S,3R,4R）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-カルボン酸（1 g、4.14 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（0.43 g、4.97 mmol、1.2当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によって0℃でクエンチし、EA（50 mL）で抽出した。有機層を飽和NaCl（50 mL）水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより（1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.94 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
67.1. （1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（1S,3R,4R）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-カルボン酸（1 g、4.14 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（0.43 g、4.97 mmol、1.2当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によって0℃でクエンチし、EA（50 mL）で抽出した。有機層を飽和NaCl（50 mL）水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより（1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.94 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
67.2. （1S,3R,4R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
塩化メチレン（10 mL）中（1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.94 g、4.13 mmol、1当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（1.93 g、4.54 mmol、1.1当量）を0℃でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によって0℃でクエンチし、DCM（10 mL）で抽出した。有機層を飽和NaCl（20 mL）水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA＝8:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（879 mg、94.3％）が無色の油状物として得られた。
塩化メチレン（10 mL）中（1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.94 g、4.13 mmol、1当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（1.93 g、4.54 mmol、1.1当量）を0℃でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によって0℃でクエンチし、DCM（10 mL）で抽出した。有機層を飽和NaCl（20 mL）水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA＝8:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（879 mg、94.3％）が無色の油状物として得られた。
67.3. （1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（20 mL）中（1S,3R,4R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、3.55 mmol、1当量）とK2CO3（981 mg、7.10 mmol、2当量）の撹拌溶液に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（818 mg、4.26 mmol、1.2当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムおよび飽和NaHCO3水溶液（2 mL）の添加によってクエンチした。混合物をEA（20 mL）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA＝2:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（625 mg、79.5％）が白色固形物として得られた。
MeOH（20 mL）中（1S,3R,4R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、3.55 mmol、1当量）とK2CO3（981 mg、7.10 mmol、2当量）の撹拌溶液に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（818 mg、4.26 mmol、1.2当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムおよび飽和NaHCO3水溶液（2 mL）の添加によってクエンチした。混合物をEA（20 mL）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA＝2:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（625 mg、79.5％）が白色固形物として得られた。
67.4. （1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.5 mL）中（1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（134 mg、0.606 mmol、3当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.202 mmol、1.00当量）とCuI（19 mg、0.101 mmol、0.5当量）と1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（41 mg、0.051 mmol、0.25当量）の撹拌溶液に、DIEA（130 mg、1.01 mmol、5当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で60％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製した。これにより（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（101 mg、84.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値588.
DMF（2.5 mL）中（1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（134 mg、0.606 mmol、3当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.202 mmol、1.00当量）とCuI（19 mg、0.101 mmol、0.5当量）と1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（41 mg、0.051 mmol、0.25当量）の撹拌溶液に、DIEA（130 mg、1.01 mmol、5当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で60％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製した。これにより（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（101 mg、84.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値588.
67.5. 2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.170 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.7 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値488.
DCM（2 mL）中（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.170 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.7 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値488.
67.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.102 mmol、1当量）の混合物を、NaHCO3飽和溶液を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（8.35 mg、0.092 mmol、0.9当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Aeris PEPTIDE 5um XB-C18 Axia、21.2 mm X 250 mm、5μm;移動相A:THF--HPLC、移動相B:Hex--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:10分間で32％のBから62％のBまで、62％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.32;実行回数:0）で精製した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25 mg、43.7％）が黄色固形物として得られた
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値542.40.
THF（2 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.102 mmol、1当量）の混合物を、NaHCO3飽和溶液を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（8.35 mg、0.092 mmol、0.9当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Aeris PEPTIDE 5um XB-C18 Axia、21.2 mm X 250 mm、5μm;移動相A:THF--HPLC、移動相B:Hex--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:10分間で32％のBから62％のBまで、62％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.32;実行回数:0）で精製した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25 mg、43.7％）が黄色固形物として得られた
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値542.40.
実施例68. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物235）
68.1. （2R）-2-（ヒドロキシメチル）-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10.0 ml）中（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸（1.00 g、4.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3-THF（423 mg、4.93 mmol、1.02当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をMeOH（10 mL）の添加によってクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.01 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋H-56 実測値:174.00.
68.1. （2R）-2-（ヒドロキシメチル）-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10.0 ml）中（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸（1.00 g、4.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3-THF（423 mg、4.93 mmol、1.02当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をMeOH（10 mL）の添加によってクエンチした。混合物を真空下で濃縮すると、（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.01 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋H-56 実測値:174.00.
68.2. （2R）-2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（7.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、3.05 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（1.94 g、4.57 mmol、1.50当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をNa2SO3の添加によってクエンチした。混合物を、Na2CO3を用いてpH7に中和し、DCM（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、86.5％）が無色の油状物として得られた。
DCM（7.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、3.05 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（1.94 g、4.57 mmol、1.50当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で1時間撹拌した。得られた溶液をNa2SO3の添加によってクエンチした。混合物を、Na2CO3を用いてpH7に中和し、DCM（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、86.5％）が無色の油状物として得られた。
68.3. （2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（2 mL）中（2R）-2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（540 mg、2.37 mmol、1.00当量）とK2CO3（656 mg、4.75 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平試薬（547 mg、2.85 mmol、1.20当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で2時間撹拌した。得られた溶液をロッシェル塩の添加によってクエンチした。混合物をEA（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（50/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（440 mg、74.64％）が無色の油状物として得られた。
MeOH（2 mL）中（2R）-2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（540 mg、2.37 mmol、1.00当量）とK2CO3（656 mg、4.75 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平試薬（547 mg、2.85 mmol、1.20当量）をセ氏0度でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏25度で2時間撹拌した。得られた溶液をロッシェル塩の添加によってクエンチした。混合物をEA（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（50/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（440 mg、74.64％）が無色の油状物として得られた。
68.4. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.40 mmol、1.00当量）、CuI（38 mg、0.20 mmol、0.5当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（91 mg、0.11 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.40 mmol、1.00当量）とDIEA（261 mg、2.020 mmol、5当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。析出した固形物を濾過によって収集し、H2O（3×10 mL）で洗浄した。残渣を、PE/EA（1/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（130 mg、53.95％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:590.15.
DMF（4 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.40 mmol、1.00当量）、CuI（38 mg、0.20 mmol、0.5当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（91 mg、0.11 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.40 mmol、1.00当量）とDIEA（261 mg、2.020 mmol、5当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。析出した固形物を濾過によって収集し、H2O（3×10 mL）で洗浄した。残渣を、PE/EA（1/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（130 mg、53.95％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:590.15.
68.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）中（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.10 mmol、1.00当量）の溶液にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:490.20.
DCM（1.5 mL）中（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.10 mmol、1.00当量）の溶液にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:490.20.
68.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（14 mg、0.15 mmol、1.10当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下により添加した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で33％のBから56％のBまで、56％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、28.41％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値544.50.
THF（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（14 mg、0.15 mmol、1.10当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下により添加した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で33％のBから56％のBまで、56％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、28.41％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値544.50.
実施例69. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物256）
69.1. （2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
室温でアルゴン雰囲気下にて、DMF（2 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.232 mmol、1当量）、（2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（97.1 mg、0.464 mmol、2当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（47.2 mg、0.058 mmol、0.25当量）、CuI（22.1 mg、0.116 mmol、0.5当量）およびDIEA（149 mg、1.160 mmol、5当量）の混合物。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10％～80％の勾配で、20分間;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、77.0％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値560.35
69.1. （2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
室温でアルゴン雰囲気下にて、DMF（2 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.232 mmol、1当量）、（2R,5R）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（97.1 mg、0.464 mmol、2当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（47.2 mg、0.058 mmol、0.25当量）、CuI（22.1 mg、0.116 mmol、0.5当量）およびDIEA（149 mg、1.160 mmol、5当量）の混合物。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10％～80％の勾配で、20分間;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、77.0％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値560.35
69.2. （3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.179 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、（3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値460.1
DCM（3 mL）中（2R,5R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.179 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、（3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値460.1
69.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.218 mmol、1当量）の混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（29.5 mg、0.327 mmol、1.5当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。反応をMeOH（0.5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2/MeOH 10:1（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（110 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから58％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.5 mg、28.1％）が黄色固形物として得られた。
.LC-MS:（M＋H）＋ 実測値514.15.
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.218 mmol、1当量）の混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（29.5 mg、0.327 mmol、1.5当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。反応をMeOH（0.5 mL）により0℃でクエンチした。混合物をCH2Cl2/MeOH 10:1（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（110 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから58％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.5 mg、28.1％）が黄色固形物として得られた。
.LC-MS:（M＋H）＋ 実測値514.15.
実施例70. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物255）
70.1. -（3-（（（2S,5S）-1-アクリロイル-5-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（4 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.47 mmol、1.00当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（95 mg、0.11 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（486 mg、2.25 mmol、5.00当量）、CuI（44 mg、0.23 mmol、0.50当量）およびDIEA（300 mg、2.25 mmol、5.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で20％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-（3-（（（2S,5S）-1-アクリロイル-5-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（260 mg、86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値560.50.
70.1. -（3-（（（2S,5S）-1-アクリロイル-5-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（4 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.47 mmol、1.00当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（95 mg、0.11 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2S,5S）-2-エチニル-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（486 mg、2.25 mmol、5.00当量）、CuI（44 mg、0.23 mmol、0.50当量）およびDIEA（300 mg、2.25 mmol、5.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で20％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-（3-（（（2S,5S）-1-アクリロイル-5-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（260 mg、86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値560.50.
70.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（0.9 mL）中（2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（23 mg、0.041 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値460.10.
DCM（0.9 mL）中（2S,5S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（23 mg、0.041 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値460.10.
70.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（82 mg、0.178 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16.2 mg、0.178 mmol、1.00当量）を添加し、溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:X Bridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で38％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（36.6 mg、39.62％）が黄色固形物として得られた。
.LC-MS:（M＋H）＋ 実測値514.15.
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（82 mg、0.178 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16.2 mg、0.178 mmol、1.00当量）を添加し、溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:X Bridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で38％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S,5S）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（36.6 mg、39.62％）が黄色固形物として得られた。
.LC-MS:（M＋H）＋ 実測値514.15.
実施例71. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物252）
71.1. （1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（154 mg、0.696 mmol、3当量）と2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.232 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（47.2 mg、0.058 mmol、0.25当量）とCuI（22.1 mg、0.116 mmol、0.5当量）の撹拌溶液にDIEA（149 mg、1.16 mmol、5当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で60％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製した。これにより（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、60.35％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値572.
71.1. （1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（1S,3R,4R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（154 mg、0.696 mmol、3当量）と2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.232 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（47.2 mg、0.058 mmol、0.25当量）とCuI（22.1 mg、0.116 mmol、0.5当量）の撹拌溶液にDIEA（149 mg、1.16 mmol、5当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で60％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製した。これにより（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、60.35％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値572.
71.2. 2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.140 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.7 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値472.
DCM（2 mL）中（1S,3R,4R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.140 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.7 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値472.
71.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.170 mmol、1当量）の混合物を、NaHCO3飽和溶液を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（13.82 mg、0.153 mmol、0.9当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分:勾配:8分間で24％のBから47％のBまで、47％のB;Wave Length;254/220 nm;RT1（分）;8;実行回数;0）で精製した。これにより3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（42 mg、46.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値526.45.
THF（2 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.170 mmol、1当量）の混合物を、NaHCO3飽和溶液を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（13.82 mg、0.153 mmol、0.9当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分:勾配:8分間で24％のBから47％のBまで、47％のB;Wave Length;254/220 nm;RT1（分）;8;実行回数;0）で精製した。これにより3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（42 mg、46.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値526.45.
実施例72. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（化合物264）
72.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.24 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（49 mg、0.061 mmol、0.25当量）とCuI（23 mg、0.12 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、N-（3-エチニルオキセタン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（239 mg、1.21 mmol、5.00当量）とDIEA（156 mg、1.21 mmol、5.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で60％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、84.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:564.10.
72.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.24 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（49 mg、0.061 mmol、0.25当量）とCuI（23 mg、0.12 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、N-（3-エチニルオキセタン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（239 mg、1.21 mmol、5.00当量）とDIEA（156 mg、1.21 mmol、5.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で60％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、84.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:564.10.
72.2. 2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（100 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋Na）＋ 実測値:486.15.
DCM（3 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（100 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋Na）＋ 実測値:486.15.
72.3. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（1.5 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌溶液を、NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（23 mg、0.25 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10.38;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（9.9 mg、8.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:518.10.
THF（1.5 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌溶液を、NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（23 mg、0.25 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10.38;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（9.9 mg、8.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:518.10.
実施例73. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミド（化合物262）
73.1. 2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.232 mmol、1当量）、1-エチニルシクロブタン-1-アミン（55 mg、0.580 mmol、2.5当量）、Pd（dppf）Cl2（84.8 mg、0.116 mmol、0.5当量）、CuI（22 mg、0.116 mmol、0.5当量）およびDIEA（89.9 mg、0.696 mmol、3当量）の混合物。得られた混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が明褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値446.0
73.1. 2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.232 mmol、1当量）、1-エチニルシクロブタン-1-アミン（55 mg、0.580 mmol、2.5当量）、Pd（dppf）Cl2（84.8 mg、0.116 mmol、0.5当量）、CuI（22 mg、0.116 mmol、0.5当量）およびDIEA（89.9 mg、0.696 mmol、3当量）の混合物。得られた混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が明褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値446.0
73.2. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（2 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.224 mmol、1当量）の溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（23.3 mg、0.258 mmol、1.15当量）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミド（8.4 mg、7.23％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.15
THF（2 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.224 mmol、1当量）の溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（23.3 mg、0.258 mmol、1.15当量）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミド（8.4 mg、7.23％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.15
実施例74. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミド（化合物261）
74.1. 2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.404 mmol、1当量）と1-エチニルシクロブタン-1-アミン（96.2 mg、1.010 mmol、2.5当量）の撹拌溶液に、CuI（38.50 mg、0.202 mmol、0.5当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（165 mg、0.202 mmol、0.5当量）とDIEA（156 mg、1.21 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:462.0.
74.1. 2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.404 mmol、1当量）と1-エチニルシクロブタン-1-アミン（96.2 mg、1.010 mmol、2.5当量）の撹拌溶液に、CuI（38.50 mg、0.202 mmol、0.5当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（165 mg、0.202 mmol、0.5当量）とDIEA（156 mg、1.21 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:462.0.
74.2. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（2 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.216 mmol、1当量）の溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（22.5 mg、0.248 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから58％のBまで、58％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.37;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミド（9.4 mg、8.36％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:516.10.
THF（2 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロブチル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.216 mmol、1当量）の溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（22.5 mg、0.248 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから58％のBまで、58％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.37;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロブチル｝プロプ-2-エンアミド（9.4 mg、8.36％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:516.10.
実施例75. 2-（3-｛［（3R）-4-（ブト-2-イノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物293）
75.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、0.142 mmol、1当量）の撹拌溶液に、TFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:468.0.
75.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（3R）-3-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、0.142 mmol、1当量）の撹拌溶液に、TFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:468.0.
75.2. 2-（3-｛［（3R）-4-（ブト-2-イノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.160 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（20.2 mg、0.240 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（102 mg、0.320 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で23％のBから39％のBまで、39％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（3R）-4-（ブト-2-イノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.8 mg、32.19％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:534.10.
THF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.160 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（20.2 mg、0.240 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（102 mg、0.320 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で23％のBから39％のBまで、39％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（3R）-4-（ブト-2-イノイル）モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.8 mg、32.19％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:534.10.
実施例76. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物304）
76.1. 1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼンの合成
NaHCO3（60 mL）とDCM（60 mL）中3-フルオロ-2-メチル-アニリン（10 g、79.9 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にチオホスゲン（9.2 g、79.9 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をDCM（3×60 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（180 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（11.3 g、84.58％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値168.00.
76.1. 1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼンの合成
NaHCO3（60 mL）とDCM（60 mL）中3-フルオロ-2-メチル-アニリン（10 g、79.9 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にチオホスゲン（9.2 g、79.9 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をDCM（3×60 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（180 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（11.3 g、84.58％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値168.00.
76.2. N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミドの合成
ACN（100 mL）中1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（11.3 g、67.5 mmol、1.00当量）とピペリジン-2,4-ジオン（7.6 g、67.5 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDBU（15.1 mL、101 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。混合物を、1N HClを用いてpH 3に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、MeCN（3×15 mL）で洗浄した 得られた固形物を真空下で乾燥させると、N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（17.1 g、粗製）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値280.95.
ACN（100 mL）中1-フルオロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（11.3 g、67.5 mmol、1.00当量）とピペリジン-2,4-ジオン（7.6 g、67.5 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDBU（15.1 mL、101 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。混合物を、1N HClを用いてpH 3に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、MeCN（3×15 mL）で洗浄した 得られた固形物を真空下で乾燥させると、N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（17.1 g、粗製）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値280.95.
76.3. 4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミドの合成
DMF（171 mL）中N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（17.1 g、61.0 mmol、1.00当量）と1-（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミン（12.5 g、67.1 mmol、1.10当量）の撹拌溶液に、DIEA（23.6 g、183 mmol、3.00当量）とPyBOP（47.6 g、91.5 mmol、1.50当量）を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を水（400 mL）で希釈した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×20 mL）とMeOH（3×20 mL）で洗浄した。得られた固形物を真空下で乾燥させると、4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（15 g、粗製）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値448.85.
DMF（171 mL）中N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（17.1 g、61.0 mmol、1.00当量）と1-（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミン（12.5 g、67.1 mmol、1.10当量）の撹拌溶液に、DIEA（23.6 g、183 mmol、3.00当量）とPyBOP（47.6 g、91.5 mmol、1.50当量）を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を水（400 mL）で希釈した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×20 mL）とMeOH（3×20 mL）で洗浄した。得られた固形物を真空下で乾燥させると、4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（15 g、粗製）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値448.85.
76.4. 2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（150 mL）中4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（15.0 g、33.3 mmol、1.00当量）およびH2O2（30％）（2.59 mL、33.3 mmol、1.00当量、30％）の混合物。得られた混合物を80℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18;移動相、水中MeCN、10分間で40％から45％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.5 g、18.03％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値414.85.
MeOH（150 mL）中4-｛［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-N-（3-フルオロ-2-メチルフェニル）-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（15.0 g、33.3 mmol、1.00当量）およびH2O2（30％）（2.59 mL、33.3 mmol、1.00当量、30％）の混合物。得られた混合物を80℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18;移動相、水中MeCN、10分間で40％から45％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.5 g、18.03％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値414.85.
76.5. （2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（10 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.74 g、3.43 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、デス・マーチン（2.19 g、5.16 mmol、1.50当量）を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（10 mL）の添加によって0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（60 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、PE/EA（8:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、87.30％）が無色の油状物として得られた。
DCM（10 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.74 g、3.43 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、デス・マーチン（2.19 g、5.16 mmol、1.50当量）を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（10 mL）の添加によって0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（60 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、PE/EA（8:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、87.30％）が無色の油状物として得られた。
76.6. （2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10 mL）中（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、3.00 mmol、1.00当量）とK2CO3（829 mg、6.00 mmol、2.00当量）の撹拌混合物にベストマン-大平試薬（691 mg、3.60 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水により0℃でクエンチし、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、PE/EA（8:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、71.65％）が無色の油状物として得られた。
MeOH（10 mL）中（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、3.00 mmol、1.00当量）とK2CO3（829 mg、6.00 mmol、2.00当量）の撹拌混合物にベストマン-大平試薬（691 mg、3.60 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水により0℃でクエンチし、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、PE/EA（8:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、71.65％）が無色の油状物として得られた。
76.7. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.5 mL）中（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（226 mg、1.08 mmol、3.00当量）、CuI（6 mg、0.036 mmol、0.10当量）、DIEA（186 mg、1.44 mmol、4.00当量）および2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.36 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（29 mg、0.036 mmol、0.10当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を水（12.5 mL）で希釈した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×5 mL）で洗浄した。粗製生成物を、Et2O（10 mL）を用いた摩砕によって精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、粗製）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値544.15.
DMF（2.5 mL）中（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（226 mg、1.08 mmol、3.00当量）、CuI（6 mg、0.036 mmol、0.10当量）、DIEA（186 mg、1.44 mmol、4.00当量）および2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.36 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（29 mg、0.036 mmol、0.10当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を水（12.5 mL）で希釈した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×5 mL）で洗浄した。粗製生成物を、Et2O（10 mL）を用いた摩砕によって精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、粗製）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値544.15.
76.8. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値444.10.
DCM（1 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値444.10.
76.9. 3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.180 mmol、1.00当量）の撹拌混合物を、NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16 mg、0.18 mmol、1.00当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で38％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.3 mg、5.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値498.20.
THF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.180 mmol、1.00当量）の撹拌混合物を、NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16 mg、0.18 mmol、1.00当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で38％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.3 mg、5.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値498.20.
実施例77. 2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物303）
77.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
室温でアルゴン雰囲気下にて、DMF（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.348 mmol、1当量）、（2R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（135.83 mg、0.696 mmol、2当量）、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（70.8 mg、0.087 mmol、0.25当量）、CuI（33.1 mg、0.174 mmol、0.5当量）およびDIEA（225 mg、1.74 mmol、5当量）の混合物。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、40分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、63.23％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値546.30.
77.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
室温でアルゴン雰囲気下にて、DMF（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.348 mmol、1当量）、（2R）-2-エチニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（135.83 mg、0.696 mmol、2当量）、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（70.8 mg、0.087 mmol、0.25当量）、CuI（33.1 mg、0.174 mmol、0.5当量）およびDIEA（225 mg、1.74 mmol、5当量）の混合物。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、40分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、63.23％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値546.30.
77.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.183 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値446.05.
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.183 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値446.05.
77.3. 2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.247 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（47.9 mg、0.371 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（157 mg、0.494 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で10％のBから24％のBまで、24％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（44 mg、31.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値557.6.
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.247 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（47.9 mg、0.371 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（157 mg、0.494 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で10％のBから24％のBまで、24％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（44 mg、31.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値557.6.
実施例78. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物310）
78.1. （2S）-2-［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（200 mL）中（2S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-カルボン酸（10 g、49.7 mmol、1当量）とメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（5.82 g、59.6 mmol、1.2当量）の撹拌溶液にN-メチルモルホリン（6.03 g、59.6 mmol、1.2当量）、HOBT（8.06 g、59.6 mmol、1.2当量）およびEDCI（11.4 g、59.6 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。次いでを室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（500 mL）で希釈した。混合物を1N HCl（2×100 mL）および2 N NaOH（2×200 mL）およびブライン（3×100 mL）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮すると、（2S）-2-［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.9 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値245.2
78.1. （2S）-2-［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（200 mL）中（2S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-カルボン酸（10 g、49.7 mmol、1当量）とメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（5.82 g、59.6 mmol、1.2当量）の撹拌溶液にN-メチルモルホリン（6.03 g、59.6 mmol、1.2当量）、HOBT（8.06 g、59.6 mmol、1.2当量）およびEDCI（11.4 g、59.6 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。次いでを室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（500 mL）で希釈した。混合物を1N HCl（2×100 mL）および2 N NaOH（2×200 mL）およびブライン（3×100 mL）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮すると、（2S）-2-［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.9 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値245.2
78.2. （2S）-2-アセチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（150 mL）中（2S）-2-［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.4 g、30.3 mmol、1当量）の撹拌溶液にTHF（60 mL、2当量）中1M CH3MgBrを-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-78℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NH4Cl（水溶液）（300 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-アセチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5 g、82.84％）がオフホワイト色油状物として得られた。
LC-MS:（M-H）- 実測値198.0
THF（150 mL）中（2S）-2-［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.4 g、30.3 mmol、1当量）の撹拌溶液にTHF（60 mL、2当量）中1M CH3MgBrを-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-78℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NH4Cl（水溶液）（300 mL）により0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-アセチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5 g、82.84％）がオフホワイト色油状物として得られた。
LC-MS:（M-H）- 実測値198.0
78.3. （2S）-2-［（1R）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（80 mL）中（2S）-2-アセチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.5 g、22.6 mmol、1当量）の撹拌溶液にNaBH4（1.03 g、27.1 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NH4Cl（水溶液）（80 mL）の添加によって0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（1R）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.5 g、55.0％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値202.0.
MeOH（80 mL）中（2S）-2-アセチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.5 g、22.6 mmol、1当量）の撹拌溶液にNaBH4（1.03 g、27.1 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NH4Cl（水溶液）（80 mL）の添加によって0℃でクエンチした。混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（30:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（1R）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.5 g、55.0％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値202.0.
78.4. 2-［（1S）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（15 mL）中（2S）-2-［（1R）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、4.97 mmol、1当量）、4-ブロモピリジン-3-オール（0.86 g、4.97 mmol、1当量）およびPPh3（1.95 g、7.454 mmol、1.5当量）の撹拌溶液にDEAD（1.30 g、7.46 mmol、1.50当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［（1S）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、67.6％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値357.0.
THF（15 mL）中（2S）-2-［（1R）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、4.97 mmol、1当量）、4-ブロモピリジン-3-オール（0.86 g、4.97 mmol、1当量）およびPPh3（1.95 g、7.454 mmol、1.5当量）の撹拌溶液にDEAD（1.30 g、7.46 mmol、1.50当量）0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［（1S）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、67.6％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値357.0.
78.5. （2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
室温で窒素雰囲気下にて、ジオキサン（10 mL）およびH2O（1 mL）中2-［（1S）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.40 mmol、1当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（734 mg、2.80 mmol、2当量）、Na2CO3（445 mg、4.20 mmol、3当量）および第二世代XPhos Precatalyst（110 mg、0.140 mmol、0.1当量）の混合物。得られた混合物を80℃で5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 15:1）により精製すると、（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、77.9％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.10.
室温で窒素雰囲気下にて、ジオキサン（10 mL）およびH2O（1 mL）中2-［（1S）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.40 mmol、1当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（734 mg、2.80 mmol、2当量）、Na2CO3（445 mg、4.20 mmol、3当量）および第二世代XPhos Precatalyst（110 mg、0.140 mmol、0.1当量）の混合物。得られた混合物を80℃で5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH 15:1）により精製すると、（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg、77.9％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.10.
78.6. （2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（410 mg、0.994 mmol、1当量）の撹拌溶液にNIS（268 mg、1.19 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）（1 mL）により0℃でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（520 mg、97.1％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値539.05.
DMF（5 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（410 mg、0.994 mmol、1当量）の撹拌溶液にNIS（268 mg、1.19 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）（1 mL）により0℃でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（520 mg、97.1％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値539.05.
78.7. （2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（8 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（470 mg、0.873 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（246 mg、1.74 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（568 mg、1.74 mmol、2当量）とEPhos Pd G4（80.2 mg、0.087 mmol、0.1当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（480 mg、99.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.20.
DMF（8 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（470 mg、0.873 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（246 mg、1.74 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（568 mg、1.74 mmol、2当量）とEPhos Pd G4（80.2 mg、0.087 mmol、0.1当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（480 mg、99.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.20.
78.8. 2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.181 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.20.
DCM（3 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.181 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.20.
78.9. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.332 mmol、1当量）の混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（45.1 mg、0.498 mmol、1.5当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応をMeOH（2 mL）により0℃でクエンチし、CH2Cl2/MeOH（10/1）（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、13.2％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値506.15.
THF（3 mL）中2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.332 mmol、1当量）の混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（45.1 mg、0.498 mmol、1.5当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応をMeOH（2 mL）により0℃でクエンチし、CH2Cl2/MeOH（10/1）（2×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、13.2％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値506.15.
実施例79. 2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物313）
79.1. 2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.181 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.20.
79.1. 2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［（1S）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.181 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.20.
79.2. 2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.221 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（27.9 mg、0.332 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（282 mg、0.442 mmol、3当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で20％のBから50％のBまで、50％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.00;）で精製すると、2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.4 mg、27.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.15.
THF（3 mL）中2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.221 mmol、1当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（27.9 mg、0.332 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（282 mg、0.442 mmol、3当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で20％のBから50％のBまで、50％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.00;）で精製すると、2-｛3-［（1S）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.4 mg、27.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.15.
実施例80. 2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物327）
80.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、0.300 mmol、1当量）とCs2CO3（196 mg、0.600 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（27.6 mg、0.030 mmol、0.1当量）と3-フルオロ-2-メトキシアニリン（50.8 mg、0.360 mmol、1.2当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、86.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:580.0.
80.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、0.300 mmol、1当量）とCs2CO3（196 mg、0.600 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（27.6 mg、0.030 mmol、0.1当量）と3-フルオロ-2-メトキシアニリン（50.8 mg、0.360 mmol、1.2当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、86.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:580.0.
80.2. 2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.207 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:480.
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.207 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:480.
80.3. 2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.5 mL）中2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.250 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（26.1 mg、0.287 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから58％のBまで、58％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.37;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.1 mg、18.67％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:534.15.
THF（1.5 mL）中2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.250 mmol、1当量）の撹拌溶液を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（26.1 mg、0.287 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。MeOH（1 mL）を反応混合物に0℃で添加し、CH2Cl2（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（130 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから58％のBまで、58％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.37;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.1 mg、18.67％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:534.15.
実施例81. 2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物344）
81.1. 2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（70 mg、0.122 mmol、1.0当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値474.10.
81.1. 2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（70 mg、0.122 mmol、1.0当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値474.10.
81.2. 2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）中2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.148 mmol、1.00当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（28.5 mg、0.222 mmol、1.50当量）とT3P（93.3 mg、0.296 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で17％のBから34％のBまで、34％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（46.1 mg、52.64％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値585.15.
THF（1 mL）中2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.148 mmol、1.00当量）の撹拌溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（28.5 mg、0.222 mmol、1.50当量）とT3P（93.3 mg、0.296 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で17％のBから34％のBまで、34％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（46.1 mg、52.64％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値585.15.
実施例82. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物351）
82.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240 mg、0.46 mmol、1.00当量）および3,4-ジフルオロ-2-メトキシアニリン（87 mg、0.55 mmol、1.20当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（42 mg、0.046 mmol、0.10当量）とCs2CO3（300 mg、0.92 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、75.86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値556.55.
82.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240 mg、0.46 mmol、1.00当量）および3,4-ジフルオロ-2-メトキシアニリン（87 mg、0.55 mmol、1.20当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（42 mg、0.046 mmol、0.10当量）とCs2CO3（300 mg、0.92 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これをCH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、75.86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値556.55.
82.2. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.162 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値456.05.
DCM（1 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.162 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値456.05.
82.3. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.198 mmol、1.00当量）の撹拌混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（24.8 mg、0.297 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（125 mg、0.396 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で37％のBから65％のBまで、65％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:5.78;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30.3 mg、29.28％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値522.10.
THF（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.198 mmol、1.00当量）の撹拌混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（24.8 mg、0.297 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（125 mg、0.396 mmol、2.0当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で37％のBから65％のBまで、65％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:5.78;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30.3 mg、29.28％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値522.10.
実施例83. 2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物516）
83.1. （1S,3S,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（5 mL）中（1S,3S,5S）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（0.5 g、2.20 mmol、1当量）およびBH3-THF（4.40 mL、4.400 mmol、2当量）の混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.45 g、95.9％）が無色の油状物として得られた。
83.1. （1S,3S,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（5 mL）中（1S,3S,5S）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（0.5 g、2.20 mmol、1当量）およびBH3-THF（4.40 mL、4.400 mmol、2当量）の混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.45 g、95.9％）が無色の油状物として得られた。
83.2. （1S,3S,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（10 mL）中（1S,3S,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.45 g、2.11 mmol、1当量）およびデス・マーチン（0.94 g、2.21 mmol、1.05当量）の混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（390 mg、87.49％）が無色の油状物として得られた。
DCM（10 mL）中（1S,3S,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.45 g、2.11 mmol、1当量）およびデス・マーチン（0.94 g、2.21 mmol、1.05当量）の混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（390 mg、87.49％）が無色の油状物として得られた。
83.3. （1S,3S,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（4 mL）中（1S,3S,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（390 mg、1.84 mmol、1当量）およびK2CO3（510 mg、3.69 mmol、2当量）の撹拌混合物に、（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（425 mg、2.21 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（2×200 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、78.4％）が明黄色油状物として得られた。
MeOH（4 mL）中（1S,3S,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（390 mg、1.84 mmol、1当量）およびK2CO3（510 mg、3.69 mmol、2当量）の撹拌混合物に、（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（425 mg、2.21 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（2×200 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、78.4％）が明黄色油状物として得られた。
83.4. （1S,3S,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.26 mmol、1当量）（1S,3S,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（163 mg、0.78 mmol、3当量）およびDIEA（169 mg、1.31 mmol、5当量）の撹拌混合物に、CuI（25 mg、0.13 mmol、0.5当量）とPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（32 mg、0.039 mmol、0.15当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（110 mg、72.92％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値574.00.
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.26 mmol、1当量）（1S,3S,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（163 mg、0.78 mmol、3当量）およびDIEA（169 mg、1.31 mmol、5当量）の撹拌混合物に、CuI（25 mg、0.13 mmol、0.5当量）とPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（32 mg、0.039 mmol、0.15当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3S,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（110 mg、72.92％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値574.00.
83.5. 2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（1 mL）およびDCM（1 mL）中（1S,3S,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（110 mg、0.19 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、88.09％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値474.00.
TFA（1 mL）およびDCM（1 mL）中（1S,3S,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（110 mg、0.19 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、88.09％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値474.00.
83.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）および飽和NaHCO3（水溶液）（1 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.14 mmol、1当量）および塩化アクリロイル（12 mg、0.13 mmol、0.9当量）の混合物を0℃で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をprep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で19％のBから49％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.4 mg、31.20％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値454.93.
THF（1 mL）および飽和NaHCO3（水溶液）（1 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.14 mmol、1当量）および塩化アクリロイル（12 mg、0.13 mmol、0.9当量）の混合物を0℃で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をprep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で19％のBから49％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3S,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.4 mg、31.20％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値454.93.
実施例84. 2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（化合物196）
NMP（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（95 mg、0.63 mmol、3.00当量）を数回に分けてセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOH（3 mL）の添加によってセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:11分間で55％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254 nm;RT1（分）:9.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（7.6 mg、6.12％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値579.40.
NMP（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3R）-モルホリン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（95 mg、0.63 mmol、3.00当量）を数回に分けてセ氏0度でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏0度で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOH（3 mL）の添加によってセ氏0度でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:11分間で55％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254 nm;RT1（分）:9.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（3R）-4-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］モルホリン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（7.6 mg、6.12％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値579.40.
実施例85. 3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物213）
85.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1当量）および3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシアニリン（29 mg、0.16 mmol、1.0当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（15 mg、0.017 mmol、0.1当量）とCs2CO3（163 mg、0.50 mmol、3当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、91.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値586.0
85.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1当量）および3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシアニリン（29 mg、0.16 mmol、1.0当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（15 mg、0.017 mmol、0.1当量）とCs2CO3（163 mg、0.50 mmol、3当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、91.87％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値586.0
85.2. （S）-3-（（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（ピロリジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.15 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を0℃で大気雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値486.2
DCM（1.5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.15 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.3 mL）を0℃で大気雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値486.2
85.3. 3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THFと飽和NaHCO3（水溶液）（3 mL）中3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（粗製）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（27 mg、0.30 mmol、2当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で26％のBから54％のBまで、54％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.5 mg、7.79％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値540.0
THFと飽和NaHCO3（水溶液）（3 mL）中3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（粗製）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（27 mg、0.30 mmol、2当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で26％のBから54％のBまで、54％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.5 mg、7.79％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値540.0
実施例86. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物267）
86.1. （2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（2R,5R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1.0 g、4.36 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（6.50 mL、67.92 mmol、15.57当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を60℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。混合物を室温まで放冷した。反応をMeOH（5mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、95.85％）が黄色油状物として得られた。TLCにより所望の生成物を検出することができた。
86.1. （2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（2R,5R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1.0 g、4.36 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（6.50 mL、67.92 mmol、15.57当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を60℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。混合物を室温まで放冷した。反応をMeOH（5mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、95.85％）が黄色油状物として得られた。TLCにより所望の生成物を検出することができた。
86.2. （2R,5R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（890.88 mg、4.138 mmol、1.2当量）と4-ブロモピリジン-3-オール（600 mg、3.44 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDEAD（900 mg、5.17 mmol、1.5当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、93.73％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値372.90
THF中（2R,5R）-2-（ヒドロキシメチル）-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（890.88 mg、4.138 mmol、1.2当量）と4-ブロモピリジン-3-オール（600 mg、3.44 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDEAD（900 mg、5.17 mmol、1.5当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、93.73％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値372.90
86.3. （2R,5R）-2-メチル-5-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF/H2O中（2R,5R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、2.69 mmol、1当量）および2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（0.85 g、3.23 mmol、1.2当量）の撹拌混合物に、Xphos Pd G2（0.21 g、0.27 mmol、0.1当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEtOAc（5×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-メチル-5-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（730 mg、63.55％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値427.3.
THF/H2O中（2R,5R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、2.69 mmol、1当量）および2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（0.85 g、3.23 mmol、1.2当量）の撹拌混合物に、Xphos Pd G2（0.21 g、0.27 mmol、0.1当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEtOAc（5×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-メチル-5-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（730 mg、63.55％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値427.3.
86.4. （2R,5R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF中（2R,5R）-2-メチル-5-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、1当量）の撹拌混合物にNIS（189 mg、0.84 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）（50 mL）の添加によって0℃でクエンチした。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×10 mL）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、74.04％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.95.
DMF中（2R,5R）-2-メチル-5-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、1当量）の撹拌混合物にNIS（189 mg、0.84 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）（50 mL）の添加によって0℃でクエンチした。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×10 mL）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、74.04％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.95.
86.5. （2R,5R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF中（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.54 mmol、1当量）および3-クロロ-2-メトキシアニリン（85 mg、0.54 mmol、1当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（49 mg、0.054 mmol、0.1当量）とCs2CO3（530 mg、1.62 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、94.90％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値582.25.
DMF中（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.54 mmol、1当量）および3-クロロ-2-メトキシアニリン（85 mg、0.54 mmol、1当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（49 mg、0.054 mmol、0.1当量）とCs2CO3（530 mg、1.62 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、94.90％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値582.25.
86.6. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM中（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.25 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.5 mL）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値482.25.
DCM中（2R,5R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-5-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.25 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（0.5 mL）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値482.25.
86.7. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THFと飽和NaHCO3（水溶液）（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（125 mg、0.25 mmol、1当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（23 mg、0.25 mmol、1当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（150 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で36％のBから66％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.4 mg、21.06％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.1
THFと飽和NaHCO3（水溶液）（3 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R,5R）-5-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（125 mg、0.25 mmol、1当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（23 mg、0.25 mmol、1当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物（150 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で36％のBから66％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R,5R）-5-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.4 mg、21.06％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.1
実施例87. 3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物277）
87.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1当量）および2-メトキシ-3-メチルアニリン（50 mg、0.37 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（121 mg、0.37 mmol、2当量）とEphos Pd G4（17 mg、0.019 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、78.65％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値548.00.
87.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1当量）および2-メトキシ-3-メチルアニリン（50 mg、0.37 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（121 mg、0.37 mmol、2当量）とEphos Pd G4（17 mg、0.019 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、78.65％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値548.00.
87.2. 3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（1 mL）およびDCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、99.43％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値448.00.
TFA（1 mL）およびDCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、99.43％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値448.00.
87.3. 3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1 mL）および飽和NaHCO3（水溶液）（1 mL）中3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1当量）および塩化アクリロイル（17 mg、0.19 mmol、1.1当量）の混合物を0℃で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で24％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.8 mg、10.83％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値502.00.
THF（1 mL）および飽和NaHCO3（水溶液）（1 mL）中3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1当量）および塩化アクリロイル（17 mg、0.19 mmol、1.1当量）の混合物を0℃で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で24％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-メトキシ-3-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.8 mg、10.83％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値502.00.
実施例88. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物289）
88.1. （2R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
8 mLのTHF中4-ブロモピリジン-3-オール（5 g、28.73 mmol、1当量）と（2R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.44 mg、34.47 mmol、1.2当量）の撹拌溶液/混合物にPPh3（11.31 g、43.10 mmol、1.5当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。同じ温度で30分間撹拌し、DEAD（7.51 g、43.10 mmol、1.5当量）を添加し、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で10％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。（2R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.5 g、76.04％）が明灰色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:344.85
88.1. （2R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
8 mLのTHF中4-ブロモピリジン-3-オール（5 g、28.73 mmol、1当量）と（2R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.44 mg、34.47 mmol、1.2当量）の撹拌溶液/混合物にPPh3（11.31 g、43.10 mmol、1.5当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。同じ温度で30分間撹拌し、DEAD（7.51 g、43.10 mmol、1.5当量）を添加し、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で10％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。（2R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.5 g、76.04％）が明灰色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:344.85
88.2. （2R）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
15 mL容密封チューブ内に、（2R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.45 mmol、1当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（216 mg、1.60 mmol、1.1当量）、Na2CO3（463 mg、4.37 mmol、3.0当量）、XPhos パラジウム（II）ビフェニル-2-アミンクロリド（114 mg、0.14 mmol、0.1当量）、ジオキサン（5 mL）、MeOH（1.5 mL）およびH2O（1 mL）を室温で添加し、50℃で2.5時間、Ar雰囲気下にて下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、68.91％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:399.10
15 mL容密封チューブ内に、（2R）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.45 mmol、1当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（216 mg、1.60 mmol、1.1当量）、Na2CO3（463 mg、4.37 mmol、3.0当量）、XPhos パラジウム（II）ビフェニル-2-アミンクロリド（114 mg、0.14 mmol、0.1当量）、ジオキサン（5 mL）、MeOH（1.5 mL）およびH2O（1 mL）を室温で添加し、50℃で2.5時間、Ar雰囲気下にて下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、68.91％）が明褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:399.10
88.3. （2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（15 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.5 g、13.80 mmol、1当量）の撹拌溶液にNIS（3.42 g、15.18 mmol、1.1当量）を数回に分けて室温で添加した。1時間撹拌し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.1 g、84.28％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:525.15
DMF（15 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.5 g、13.80 mmol、1当量）の撹拌溶液にNIS（3.42 g、15.18 mmol、1.1当量）を数回に分けて室温で添加した。1時間撹拌し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.1 g、84.28％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:525.15
88.4. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
10 mL容密封チューブ内に、（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.95 mmol、1当量）、3-フルオロ-2-メトキシアニリン（201 mg、1.43 mmol、1.5当量）、Cs2CO3（932 mg、2.86 mmol、3.0当量）、EPhos Pd G4（87 mg、0.095 mmol、0.1当量）およびDMF（2 mL）を室温で添加し、次いでAr雰囲気下にて下にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（505 mg、98.51％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:538.15.
10 mL容密封チューブ内に、（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.95 mmol、1当量）、3-フルオロ-2-メトキシアニリン（201 mg、1.43 mmol、1.5当量）、Cs2CO3（932 mg、2.86 mmol、3.0当量）、EPhos Pd G4（87 mg、0.095 mmol、0.1当量）およびDMF（2 mL）を室温で添加し、次いでAr雰囲気下にて下にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（505 mg、98.51％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:538.15.
88.5. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
50 mL容丸底フラスコ内に、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、0.74 mmol、1当量）を添加し、次いでトリフルオロアセトアルデヒド（10 mL）およびDCM（30 mL）を0℃で添加した。室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（320 mg、98.31％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05
50 mL容丸底フラスコ内に、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、0.74 mmol、1当量）を添加し、次いでトリフルオロアセトアルデヒド（10 mL）およびDCM（30 mL）を0℃で添加した。室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（320 mg、98.31％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05
88.6. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
テトラヒドロフラン（10 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（330 mg、0.75 mmol、1当量）と2-ブチン酸（190 mg、2.26 mmol、3当量）の撹拌溶液にT3P（480 mg、1.50 mmol、2.0当量）を室温で添加した。室温で2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（500 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから58％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、39.49％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:504.10
テトラヒドロフラン（10 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（330 mg、0.75 mmol、1当量）と2-ブチン酸（190 mg、2.26 mmol、3当量）の撹拌溶液にT3P（480 mg、1.50 mmol、2.0当量）を室温で添加した。室温で2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（500 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから58％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、39.49％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:504.10
実施例89. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物294）
89.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.37 mmol、1当量）および2-エチル-3-フルオロアニリン（62 mg、0.44 mmol、1.2当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（242 mg、0.74 mmol、2当量）とEphos Pd G4（34 mg、0.037 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（182 mg、89.14％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値550.00.
89.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.37 mmol、1当量）および2-エチル-3-フルオロアニリン（62 mg、0.44 mmol、1.2当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（242 mg、0.74 mmol、2当量）とEphos Pd G4（34 mg、0.037 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（182 mg、89.14％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値550.00.
89.2. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（3 mL）およびDCM（3 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、0.30 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、93.50％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値450.00.
TFA（3 mL）およびDCM（3 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、0.30 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、93.50％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値450.00.
89.3. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）および飽和NaHCO3（水溶液）（2 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.24 mmol、1当量）および塩化アクリロイル（26 mg、0.29 mmol、1.2当量）の混合物を0℃で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.5 mg、8.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値504.00.
THF（2 mL）および飽和NaHCO3（水溶液）（2 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.24 mmol、1当量）および塩化アクリロイル（26 mg、0.29 mmol、1.2当量）の混合物を0℃で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.5 mg、8.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値504.00.
実施例90. 2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物298）
90.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.37 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（104 mg、0.74 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（34 mg、0.037 mmol、0.1当量）とCs2CO3（242 mg、0.74 mmol、2当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、78.08％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値552.00.
90.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.37 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（104 mg、0.74 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（34 mg、0.037 mmol、0.1当量）とCs2CO3（242 mg、0.74 mmol、2当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、78.08％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値552.00.
90.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（1 mL）およびDCM（1 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2（2×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（水溶液）（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、91.63％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値452.00.
TFA（1 mL）およびDCM（1 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2（2×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（水溶液）（2×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、91.63％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値452.00.
90.3. 2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1当量）および（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（25 mg、0.20 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、DIEA（171 mg、1.33 mmol、10当量）とT3P（126 mg、0.39 mmol、3当量）を数回に分けて0℃で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。水層をCH2Cl2（2×20 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.6 mg、21.54％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値563.00.
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1当量）および（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（25 mg、0.20 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、DIEA（171 mg、1.33 mmol、10当量）とT3P（126 mg、0.39 mmol、3当量）を数回に分けて0℃で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。水層をCH2Cl2（2×20 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.6 mg、21.54％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値563.00.
実施例91. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物349）
91.1. （2R）-2-（｛［4-（4-オキソ-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.38 mmol、1当量）および3-（トリフルオロメチル）アニリン（122 mg、0.76 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（35 mg、0.038 mmol、0.1当量）とCs2CO3（248 mg、0.76 mmol、2当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-（｛［4-（4-オキソ-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（267 mg、125.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値558.00.
91.1. （2R）-2-（｛［4-（4-オキソ-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.38 mmol、1当量）および3-（トリフルオロメチル）アニリン（122 mg、0.76 mmol、2当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（35 mg、0.038 mmol、0.1当量）とCs2CO3（248 mg、0.76 mmol、2当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-（｛［4-（4-オキソ-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（267 mg、125.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］- 実測値558.00.
91.2. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
TFA（3 mL）およびDCM（3 mL）中（2R）-2-（｛［4-（4-オキソ-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、94.80％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値458.00.
TFA（3 mL）およびDCM（3 mL）中（2R）-2-（｛［4-（4-オキソ-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1当量）の混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、94.80％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値458.00.
91.3. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.15 mmol、1当量）および2-ブチン酸（19 mg、0.22 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、DIEA（197 mg、1.53 mmol、10当量）とT3P（146 mg、0.45 mmol、3当量）を数回に分けて0℃で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。水層をCH2Cl2（2×20 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で24％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.3 mg、35.19％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値524.00.
THF（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.15 mmol、1当量）および2-ブチン酸（19 mg、0.22 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、DIEA（197 mg、1.53 mmol、10当量）とT3P（146 mg、0.45 mmol、3当量）を数回に分けて0℃で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、大気雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。水層をCH2Cl2（2×20 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で24％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.3 mg、35.19％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値524.00.
実施例92. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-メトキシアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物225）
92.1. （2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリドの合成
DCM（5 mL）中4-ブロモ-trans-クロトン酸（200 mg、1.21 mmol、1.00当量）および1滴のDMFの撹拌混合物にSOCl2（288 mg、2.42 mmol、2.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC（PE:EA＝2:1）により新たなスポットの検出が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（180 mg、80.95％）が褐色油状物として得られた。
92.1. （2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリドの合成
DCM（5 mL）中4-ブロモ-trans-クロトン酸（200 mg、1.21 mmol、1.00当量）および1滴のDMFの撹拌混合物にSOCl2（288 mg、2.42 mmol、2.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC（PE:EA＝2:1）により新たなスポットの検出が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（180 mg、80.95％）が褐色油状物として得られた。
92.2. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）およびDIEA（85 mg、0.66 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（48 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:600.
DCM（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）およびDIEA（85 mg、0.66 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（48 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:600.
92.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-メトキシアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（0.5 mL）中3-メトキシアゼチジン塩酸塩（32 mg、0.26 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（90 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で24時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で39％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-メトキシアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.3 mg、21.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:607.15.
DMF（0.5 mL）中3-メトキシアゼチジン塩酸塩（32 mg、0.26 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（90 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で24時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で39％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-メトキシアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.3 mg、21.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:607.15.
実施例93. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物224）
93.1. （2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（150 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.50 g、34.71 mmol、1.00当量）と3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（4.24 g、34.71 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（33.93 g、104.14 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏80度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×60 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.00 g、99.56％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:290.2
93.1. （2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（150 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.50 g、34.71 mmol、1.00当量）と3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（4.24 g、34.71 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（33.93 g、104.14 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏80度で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×60 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.00 g、99.56％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:290.2
93.2. （2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（100 mL）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.50 g、36.29 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、100 mL、700.00 mmol）とラネーNi（4.66 g、44 w/w％）を室温で水素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.00 g、93.93％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値294.2.
MeOH（100 mL）中（2R）-2-［［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.50 g、36.29 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にアンモニア（MeOH中7.0 Mの溶液、100 mL、700.00 mmol）とラネーNi（4.66 g、44 w/w％）を室温で水素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-（［［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ］メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.00 g、93.93％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値294.2.
93.3. 4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（150 mL）中（2R）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.00 g、34.09 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（14.07 g、34.09 mmol、1.00当量）とDIEA（13.22 g、102.26 mmol、3.00当量）の撹拌溶液にPyBOP（26.61 g、51.13 mmol、1.50当量）を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:2）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（17.00 g、72.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.1.
DMF（150 mL）中（2R）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.00 g、34.09 mmol、1.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（14.07 g、34.09 mmol、1.00当量）とDIEA（13.22 g、102.26 mmol、3.00当量）の撹拌溶液にPyBOP（26.61 g、51.13 mmol、1.50当量）を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:2）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（17.00 g、72.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値688.1.
93.4. （2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（100 mL）中4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.00 g、10.461 mmol、1.00当量、90％）とH2O2（30 w/w％、1.54 g、13.60 mmol、1.30当量）の溶液を80℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈した。得られた混合物をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。これにより（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.3 g、58.00％）が黄色固形物として得られた。
MeOH（100 mL）中4-｛［（3-｛［（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.00 g、10.461 mmol、1.00当量、90％）とH2O2（30 w/w％、1.54 g、13.60 mmol、1.30当量）の溶液を80℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈した。得られた混合物をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。これにより（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.3 g、58.00％）が黄色固形物として得られた。
93.5. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
CH2Cl2（60 mL）中（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.30 g、9.63 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（12 mL）を数回に分けて0℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で6時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。得られた混合物をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.8 g、64.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:454.05.
CH2Cl2（60 mL）中（2R）-2-［（｛4-［5-（tert-ブトキシカルボニル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.30 g、9.63 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（12 mL）を数回に分けて0℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で6時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。得られた混合物をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.8 g、64.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:454.05.
93.6. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）とDIEA（51 mg、0.39 mmol、3当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（29 mg、0.15 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
DCM（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）とDIEA（51 mg、0.39 mmol、3当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（29 mg、0.15 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
93.7. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にピロリジン（24 mg、0.33 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で11％のBから22％のBまで、22％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.6 mg、34.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値591.00.
最後の工程で得られた混合物にピロリジン（24 mg、0.33 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で11％のBから22％のBまで、22％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.6 mg、34.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値591.00.
実施例94. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3R）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物223）
DMF（1 mL）中（3R）-3-メトキシピロリジン塩酸塩（36 mg、0.26 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（90 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で4時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから40％のBまで、40％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3R）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.7 mg、14.60％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:621.20.
DMF（1 mL）中（3R）-3-メトキシピロリジン塩酸塩（36 mg、0.26 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（90 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で4時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから40％のBまで、40％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3R）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.7 mg、14.60％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:621.20.
実施例95. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物221）
DMF（0.5 mL）中3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩（28 mg、0.20 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（69 mg、0.49 mmol、3.00当量）を0℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、最後の工程で得られた混合物に0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で22％のBから52％のBまで、52％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.55;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（36.8 mg、26.64％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値627.15.
DMF（0.5 mL）中3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩（28 mg、0.20 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（69 mg、0.49 mmol、3.00当量）を0℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、最後の工程で得られた混合物に0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で22％のBから52％のBまで、52％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.55;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（36.8 mg、26.64％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値627.15.
実施例96. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-フルオロアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物219）
DMF（1 mL）中3-フルオロアゼチジン塩酸塩（28.96 mg、0.259 mmol、1.2当量）の溶液にK2CO3（90 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で24時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから46％のBまで、46％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-フルオロアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.6 mg、10.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:595.15.
DMF（1 mL）中3-フルオロアゼチジン塩酸塩（28.96 mg、0.259 mmol、1.2当量）の溶液にK2CO3（90 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で24時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから46％のBまで、46％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（3-フルオロアゼチジン-1-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.6 mg、10.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:595.15.
実施例97. rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物244）
97.1. 2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（50 mL）中（COCl）2（757 mg、5.96 mmol、1.20当量）の撹拌溶液にDMSO（0.9 mL、12.42 mmol、2.50当量）を-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-78℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、4.97 mmol、1.00当量）を-78℃で滴下した。得られた混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。上記の混合物にTEA（3.5 mL、24.85 mmol、5.00当量）を-78℃で添加した。得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物の2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
97.1. 2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（50 mL）中（COCl）2（757 mg、5.96 mmol、1.20当量）の撹拌溶液にDMSO（0.9 mL、12.42 mmol、2.50当量）を-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-78℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、4.97 mmol、1.00当量）を-78℃で滴下した。得られた混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。上記の混合物にTEA（3.5 mL、24.85 mmol、5.00当量）を-78℃で添加した。得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物の2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
97.2. 2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10 mL）2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、5.02 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、K2CO3（1.4 g、10.04 mmol、2.00当量）とセイファース・ギルバート増炭反応試薬（1.15 mg、6.02 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、71.43％）が無色の油状物として得られた。
MeOH（10 mL）2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g、5.02 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、K2CO3（1.4 g、10.04 mmol、2.00当量）とセイファース・ギルバート増炭反応試薬（1.15 mg、6.02 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、71.43％）が無色の油状物として得られた。
97.3. 2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg、1.05 mmol、1.00当量）と2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（408 mg、2.09 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（426 mg、0.52 mmol、0.50当量）とDIEA（676 mg、5.23 mmol、5.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を50℃で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、20分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（280 mg、49.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:546.20
DMF（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg、1.05 mmol、1.00当量）と2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（408 mg、2.09 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（426 mg、0.52 mmol、0.50当量）とDIEA（676 mg、5.23 mmol、5.00当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を50℃で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、20分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（280 mg、49.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:546.20
97.4. 2-｛3-［2-（アゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350 mg、0.64 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、粗製生成物の2-｛3-［2-（アゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:446.10.
DCM（3 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350 mg、0.64 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、粗製生成物の2-｛3-［2-（アゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500 mg）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:446.10.
97.5. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.56 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、NaHCO3水溶液（0.5 mL）と塩化アクリロイル（46 mg、0.51 mmol、0.90当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物を真空下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:11分間で18％のBから35％のBまで、35％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10.38;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、15.34％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:500.10
THF（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.56 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、NaHCO3水溶液（0.5 mL）と塩化アクリロイル（46 mg、0.51 mmol、0.90当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物を真空下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:11分間で18％のBから35％のBまで、35％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10.38;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、15.34％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:500.10
97.6. rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、0.086 mmol、1.00当量）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK ID-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（Hex:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:IPA＝90:10;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15.1 mg、35.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10.
3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、0.086 mmol、1.00当量）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK ID-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（Hex:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:IPA＝90:10;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15.1 mg、35.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10.
実施例98. rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物243）
3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、0.09 mmol、1.00当量）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK ID-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（Hex:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:IPA＝90:10;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.3 mg、33.26％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10.
3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、0.09 mmol、1.00当量）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK ID-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（Hex:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:IPA＝90:10;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.3 mg、33.26％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10.
実施例99. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物287）
99.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、0.74 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（210 mg、1.49 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（68 mg、0.07 mmol、0.10当量）とCs2CO3（484 mg、1.49 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg、75.64％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋実測値:552.20
99.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg、0.74 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（210 mg、1.49 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（68 mg、0.07 mmol、0.10当量）とCs2CO3（484 mg、1.49 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg、75.64％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋実測値:552.20
99.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（290 mg、0.53 mmol、1.00当量）およびTFA（1 mL）の混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.20
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（290 mg、0.53 mmol、1.00当量）およびTFA（1 mL）の混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.20
99.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液。混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化し、2-フルオロプロプ-2-エン酸（18 mg、0.20 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（169 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、得られた混合物を1×10 mLのNaHCO3（水溶液）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（60mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから53％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:9.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.6 mg、39.55％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値524.10.
THF（1.5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液。混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化し、2-フルオロプロプ-2-エン酸（18 mg、0.20 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（169 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、得られた混合物を1×10 mLのNaHCO3（水溶液）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（60mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから53％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:9.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.6 mg、39.55％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値524.10.
実施例100. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物282）
THF（1.5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液。混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化し、2-ブチン酸（17 mg、0.20 mmol、1.50当量）を2分間かけて0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（169 mg、0.27 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄した。残渣をNaHCO3（水溶液）（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（60 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で12％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254 nm;RT1（分）:5.83;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.1 mg、42.10％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.5.
THF（1.5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液。混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化し、2-ブチン酸（17 mg、0.20 mmol、1.50当量）を2分間かけて0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（169 mg、0.27 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄した。残渣をNaHCO3（水溶液）（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（60 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で12％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254 nm;RT1（分）:5.83;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.1 mg、42.10％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.5.
実施例101. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物297）
101.1. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.28 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（5 mL）中に溶解させた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に酸性化し、得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、81.92％）が明黄色固形物として得られた。LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.10
101.1. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.28 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（5 mL）中に溶解させた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に酸性化し、得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、81.92％）が明黄色固形物として得られた。LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.10
101.2. （S,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.21 mmol、1.00当量）とDIEA（80 mg、0.62 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（46 mg、0.25 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:584
DCM（5 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.21 mmol、1.00当量）とDIEA（80 mg、0.62 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（46 mg、0.25 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:584
101.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（54 mg、0.62 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で18％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（53.2 mg、43.78％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値591.15.
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（54 mg、0.62 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で18％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（53.2 mg、43.78％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値591.15.
実施例102. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物300）
102.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（5 mL）中に溶解させた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に酸性化し、得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、81.45％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.10
102.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（5 mL）中に溶解させた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に酸性化し、得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、81.45％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.10
102.2. （S,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）ピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）とDIEA（86 mg、0.66 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（49 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:554.10
DCM（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）とDIEA（86 mg、0.66 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（49 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:554.10
102.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（58 mg、0.66 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに36時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で24％のBから39％のBまで、39％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40.4 mg、30.17％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値605.15.
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（58 mg、0.66 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに36時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で24％のBから39％のBまで、39％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40.4 mg、30.17％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値605.15.
実施例103. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物299）
103.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（5 mL）中に溶解させた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に酸性化した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、81.45％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.10
103.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（5 mL）中に溶解させた。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に酸性化した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、81.45％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.10
103.2. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）ピロリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.20 mmol、1.00当量）とDIEA（78 mg、0.60 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（44 mg、0.24 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した 得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値554.10
DCM（5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.20 mmol、1.00当量）とDIEA（78 mg、0.60 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（44 mg、0.24 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した 得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値554.10
103.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（52 mg、0.59 mmol、3当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから40％のBまで、40％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（51.2 mg、42.48％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値605.15.
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（52 mg、0.59 mmol、3当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから40％のBまで、40％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（51.2 mg、42.48％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値605.15.
実施例104. 2-（3-｛［（2R）-1-［4-（ジメチルアミノ）ブト-2-イノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物326）
104.1. （R）-2-（3-（アゼチジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.2 mL）を添加した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05
104.1. （R）-2-（3-（アゼチジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.2 mL）を添加した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05
104.2. 2-（3-｛［（2R）-1-［4-（ジメチルアミノ）ブト-2-イノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.251 mmol、1当量）と4-（ジメチルアミノ）ブト-2-イン酸（95.91 mg、0.753 mmol、3当量）の撹拌溶液にDIEA（162.49 mg、1.255 mmol、5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。上記の混合物にT3P（480.03 mg、0.753 mmol、3当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で30％のBから60％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-［4-（ジメチルアミノ）ブト-2-イノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.2 mg、8.83％）が明黄色固形物として得られた。LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:547.15.
THF（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.251 mmol、1当量）と4-（ジメチルアミノ）ブト-2-イン酸（95.91 mg、0.753 mmol、3当量）の撹拌溶液にDIEA（162.49 mg、1.255 mmol、5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。上記の混合物にT3P（480.03 mg、0.753 mmol、3当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で30％のBから60％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-［4-（ジメチルアミノ）ブト-2-イノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.2 mg、8.83％）が明黄色固形物として得られた。LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:547.15.
実施例105. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物353）
105.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.57 mmol、1.00当量）と4-クロロアニリン（73 mg、0.57 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（559 mg、1.71 mmol、3.00当量）とEPhos Pd G4（78.83 mg、0.08 mmol、0.15当量）を添加した。得られた混合物を50℃で3時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、60.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:524.10
105.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.57 mmol、1.00当量）と4-クロロアニリン（73 mg、0.57 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（559 mg、1.71 mmol、3.00当量）とEPhos Pd G4（78.83 mg、0.08 mmol、0.15当量）を添加した。得られた混合物を50℃で3時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、60.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:524.10
105.2. （R）-2-（3-（アゼチジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（4-クロロフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.4 mL）を添加した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:424.00
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.4 mL）を添加した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:424.00
105.3. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.21 mmol、1.00当量）と2-ブチン酸（27 mg、0.32 mmol、1.50当量）の撹拌溶液にDIEA（137 mg、1.06 mmol、5.00当量）を添加し、0℃でPHを8に調整した。上記の混合物にT3P（270 mg、0.42 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（飽和）（2×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で25％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24 mg、23.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:490.05.
THF（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.21 mmol、1.00当量）と2-ブチン酸（27 mg、0.32 mmol、1.50当量）の撹拌溶液にDIEA（137 mg、1.06 mmol、5.00当量）を添加し、0℃でPHを8に調整した。上記の混合物にT3P（270 mg、0.42 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（飽和）（2×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で25％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（4-クロロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24 mg、23.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:490.05.
実施例106. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物348）
106.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛7-ヨード-1-オキソ-2H,3H,4H,5H-シクロペンタ［c］ピリジン-6-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.57 mmol、1.00当量）と3-クロロ-2-エチルアニリン（89 mg、0.57 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（53 mg、0.06 mmol、0.10当量）とCs2CO3（561 mg、1.72 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で6時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（210 mg、66.36％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:552.15
106.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛7-ヨード-1-オキソ-2H,3H,4H,5H-シクロペンタ［c］ピリジン-6-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、0.57 mmol、1.00当量）と3-クロロ-2-エチルアニリン（89 mg、0.57 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（53 mg、0.06 mmol、0.10当量）とCs2CO3（561 mg、1.72 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で6時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（210 mg、66.36％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:552.15
106.2. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、TFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物の2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:452.00
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、TFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物の2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:452.00
106.3. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（143 mg、1.11 mmol、5.00当量）を添加して混合物を塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（28 mg、0.33 mmol、1.50当量）とT3P（282 mg、0.44 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（飽和）（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で37％のBから60％のBまで、60％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（23.5 mg、20.50％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.10.
THF（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（143 mg、1.11 mmol、5.00当量）を添加して混合物を塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（28 mg、0.33 mmol、1.50当量）とT3P（282 mg、0.44 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（飽和）（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で37％のBから60％のBまで、60％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-エチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（23.5 mg、20.50％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.10.
実施例107. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物364）
107.1. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）およびTFA（0.2 mL）の混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.20
107.1. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）およびTFA（0.2 mL）の混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値436.20
107.2. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化し、この混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（25 mg、0.28 mmol、2.00当量）とT3P（175 mg、0.28 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（60mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で17％のBから47％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.6 mg、35.18％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値508.2
THF（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌混合物を、DIEAを用いてpH8に塩基性化し、この混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（25 mg、0.28 mmol、2.00当量）とT3P（175 mg、0.28 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（60mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で17％のBから47％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.6 mg、35.18％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値508.2
実施例108. 2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物335）
108.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.31 mmol、1.00当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（63 mg、0.08 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、DIEA（202 mg、1.58 mmol、5.00当量）と（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（196 mg、0.94 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、85.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.1
108.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.31 mmol、1.00当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（63 mg、0.08 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、DIEA（202 mg、1.58 mmol、5.00当量）と（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（196 mg、0.94 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、85.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.1
108.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた油状物を窒素下で乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、91.34％）が黄色固形物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.05
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.21 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた油状物を窒素下で乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、91.34％）が黄色固形物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.05
108.3. 2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液をDIEA（50 mg、0.39 mmol、3.00当量）で10分間、0℃で窒素雰囲気下にて処理した後、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（33 mg、0.26 mmol、2.00当量）とT3P（165 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で48％のBから78％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.9 mg、39.93％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:571.20
THF（2 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液をDIEA（50 mg、0.39 mmol、3.00当量）で10分間、0℃で窒素雰囲気下にて処理した後、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（33 mg、0.26 mmol、2.00当量）とT3P（165 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3（水溶液）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で48％のBから78％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.9 mg、39.93％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:571.20
実施例109. N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝ブト-2-インアミド;トリフルオロ酢酸（化合物340）
109.1. 2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（710 mg、1.32 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（460 mg、79.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:440.15.
109.1. 2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（710 mg、1.32 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（460 mg、79.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:440.15.
109.2. N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝ブト-2-インアミド;トリフルオロ酢酸の合成
THF（2.00 mL）中2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（53 mg、0.41 mmol、3.00当量）とブト-2-イノイルクロリド（14 mg、0.14 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1）（2×5 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で11％のBから41％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝ブト-2-インアミド;トリフルオロ酢酸（36.2 mg、42.41％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:506.2.
THF（2.00 mL）中2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（53 mg、0.41 mmol、3.00当量）とブト-2-イノイルクロリド（14 mg、0.14 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1）（2×5 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で11％のBから41％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝ブト-2-インアミド;トリフルオロ酢酸（36.2 mg、42.41％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:506.2.
実施例110. N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝プロプ-2-エンアミド（化合物339）
110.1. N-｛1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（20.00 mL）4-ブロモピリジン-3-オール（2.1 g、12.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、4,4-ジメチル-2,2-ジオキソ-1,2ラムダ6,3-オキサチアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（3.35 g、13.35 mmol、1.10当量）とK2CO3（5.03 g、36.42 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（4:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（4.0 g、95.78％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:344.85.
110.1. N-｛1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（20.00 mL）4-ブロモピリジン-3-オール（2.1 g、12.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、4,4-ジメチル-2,2-ジオキソ-1,2ラムダ6,3-オキサチアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（3.35 g、13.35 mmol、1.10当量）とK2CO3（5.03 g、36.42 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（4:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（4.0 g、95.78％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:344.85.
110.2. N-｛2-メチル-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］プロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
1,4-ジオキサン（10 mL）中N-｛1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（500 mg、1.45 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン（10 mL）とH2O（2.50 mL）中の2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（418 mg、1.59 mmol、1.10当量）、Pd（dtbpf）Cl2（95 mg、0.15 mmol、0.10当量）およびNa2CO3（461 mg、4.34 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを1,4-ジオキサン（3×8 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、20分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、N-｛2-メチル-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］プロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（490 mg、84.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:401.2.
1,4-ジオキサン（10 mL）中N-｛1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（500 mg、1.45 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン（10 mL）とH2O（2.50 mL）中の2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（418 mg、1.59 mmol、1.10当量）、Pd（dtbpf）Cl2（95 mg、0.15 mmol、0.10当量）およびNa2CO3（461 mg、4.34 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを1,4-ジオキサン（3×8 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、20分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、N-｛2-メチル-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］プロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（490 mg、84.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:401.2.
110.3. N-｛1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中N-｛2-メチル-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］プロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（440 mg、1.10 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNIS（247 mg、1.10 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和Na2SO3（水溶液）により0℃でクエンチした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、N-｛1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（380 mg、65.71％）が黄緑色の固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:527.15.
DMF（5.00 mL）中N-｛2-メチル-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］プロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（440 mg、1.10 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNIS（247 mg、1.10 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和Na2SO3（水溶液）により0℃でクエンチした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、N-｛1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（380 mg、65.71％）が黄緑色の固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:527.15.
110.4. N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中N-｛1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（350 mg、0.66 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（57 mg、0.07 mmol、0.10当量）、Cs2CO3（650 mg、1.99 mmol、3.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（280 mg、1.99 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（93:7）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（330 mg、91.79％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:540.35.
DMF（3.00 mL）中N-｛1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（350 mg、0.66 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（57 mg、0.07 mmol、0.10当量）、Cs2CO3（650 mg、1.99 mmol、3.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（280 mg、1.99 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（93:7）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（330 mg、91.79％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:540.35.
110.5. 2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（290 mg、0.54 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を窒素雰囲気下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:C18球型カラム;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、59.27％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:440.10.
DCM（4.00 mL）中N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（290 mg、0.54 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を窒素雰囲気下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:C18球型カラム;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、59.27％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:440.10.
110.6. N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（3.00 mL）中2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDIEA（106 mg、0.82 mmol、3.00当量）を0℃で添加した。塩化アクリロイル（24 mg、0.27 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（93:7）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝プロプ-2-エンアミド（14.4 mg、10.59％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:494.10.
THF（3.00 mL）中2-［3-（2-アミノ-2-メチルプロポキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDIEA（106 mg、0.82 mmol、3.00当量）を0℃で添加した。塩化アクリロイル（24 mg、0.27 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（93:7）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］-2-メチルプロパン-2-イル｝プロプ-2-エンアミド（14.4 mg、10.59％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:494.10.
実施例111. 2-（3-｛2-［（6R）-5-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物343）
111.1. （6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.27 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（55 mg、0.07 mmol、0.25当量）、CuI（25 mg、0.13 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、1.36 mmol、5.00当量）とDIEA（175 mg、1.36 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。残渣を逆相フラッシュにより精製すると、（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、51.49％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:572.20.
111.1. （6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.5 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.27 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（55 mg、0.07 mmol、0.25当量）、CuI（25 mg、0.13 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、1.36 mmol、5.00当量）とDIEA（175 mg、1.36 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。残渣を逆相フラッシュにより精製すると、（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、51.49％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:572.20.
111.2. （R）-2-（3-（（5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.80 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、窒素を用いて乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:472.20.
DCM（2.00 mL）中（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.80 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、窒素を用いて乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:472.20.
111.3. 2-（3-｛2-［（6R）-5-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF中2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.12 mmol、1.00当量）と（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（42 mg、0.25 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、T3P（202 mg、0.31 mmol、2.50当量、EA中50％）とDIEA（0.8 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で11％のBから27％のBまで、27％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（6R）-5-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg）が黄色固形物として得られた。次いで、生成物（30 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Cellulose-SC、2＊25 cm、5μm;移動相A:Hex:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:11分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.59;RT2（分）:9.39;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:0.5 mL;実行回数:7）で分離すると、2-（3-｛2-［（6R）-5-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（23.1 mg、33.07％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:583.3.
THF中2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.12 mmol、1.00当量）と（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（42 mg、0.25 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、T3P（202 mg、0.31 mmol、2.50当量、EA中50％）とDIEA（0.8 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で11％のBから27％のBまで、27％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（6R）-5-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg）が黄色固形物として得られた。次いで、生成物（30 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Cellulose-SC、2＊25 cm、5μm;移動相A:Hex:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:11分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.59;RT2（分）:9.39;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:0.5 mL;実行回数:7）で分離すると、2-（3-｛2-［（6R）-5-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（23.1 mg、33.07％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:583.3.
実施例112. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物363）
50 mL容丸底フラスコ内に、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）とTHF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物を、DIEA（52 mg、0.39 mmol、3.00当量）を用いて0℃でpH8に塩基性化した。次いで、上記の混合物に、2-フルオロプロプ-2-エン酸（18 mg、0.20 mmol、1.50当量）とT3P（169 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をDCM:MeOH＝10:1（4×20mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（178mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから51％のBまで、51％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.2 mg、14.67％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:526.05.
50 mL容丸底フラスコ内に、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）とTHF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物を、DIEA（52 mg、0.39 mmol、3.00当量）を用いて0℃でpH8に塩基性化した。次いで、上記の混合物に、2-フルオロプロプ-2-エン酸（18 mg、0.20 mmol、1.50当量）とT3P（169 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をDCM:MeOH＝10:1（4×20mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（178mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから51％のBまで、51％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.2 mg、14.67％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:526.05.
実施例113. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物362）
113.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.67 mmol、1.00当量）およびCuI（63 mg、0.33 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（136 mg、0.17 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（28 mg、0.14 mmol、3.00当量）とDIEA（259 mg、2.01 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（290 mg、75.13％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.15.
113.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.67 mmol、1.00当量）およびCuI（63 mg、0.33 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（136 mg、0.17 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（28 mg、0.14 mmol、3.00当量）とDIEA（259 mg、2.01 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（290 mg、75.13％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.15.
113.2. （R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（2-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた油状物を窒素下で乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.10
DCM（2 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた油状物を窒素下で乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.10
113.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（4 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（82 mg、0.17 mmol、1.00当量）と（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（56 mg、0.34 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（44 mg、0.34 mmol、2.00当量）とT3P（216 mg、0.34 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を3×10 mLのNaHCO3（水溶液）で洗浄した。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で8％のBから30％のBまで、30％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.1 mg、26.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:587.2
THF（4 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（82 mg、0.17 mmol、1.00当量）と（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（56 mg、0.34 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（44 mg、0.34 mmol、2.00当量）とT3P（216 mg、0.34 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を3×10 mLのNaHCO3（水溶液）で洗浄した。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で8％のBから30％のBまで、30％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.1 mg、26.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:587.2
実施例114. 3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物366）
114.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
の合成
DMF（4 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（320 mg、0.61 mmol、1.00当量）と3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシアニリン（118 mg、0.67 mmol、1.10当量）の撹拌溶液に、Ephos Pd G4（56 mg、0.06 mmol、0.10当量）とCs2CO3（597 mg、1.83 mmol、3.00当量）を室温で添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をDCM:MeOH（10:1,4×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（222 mg、63.74％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:572.15.
114.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
の合成
DMF（4 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（320 mg、0.61 mmol、1.00当量）と3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシアニリン（118 mg、0.67 mmol、1.10当量）の撹拌溶液に、Ephos Pd G4（56 mg、0.06 mmol、0.10当量）とCs2CO3（597 mg、1.83 mmol、3.00当量）を室温で添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をDCM:MeOH（10:1,4×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（222 mg、63.74％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:572.15.
114.2. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
25 mL容丸底フラスコ内に、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、0.45 mmol、1.00当量）とDCM（3 mL）を室温で添加した。上記の混合物にTFA（2 mL）を0℃で0.5分間かけて滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（146 mg、68.20％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値472.00.
25 mL容丸底フラスコ内に、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、0.45 mmol、1.00当量）とDCM（3 mL）を室温で添加した。上記の混合物にTFA（2 mL）を0℃で0.5分間かけて滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（146 mg、68.20％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値472.00.
114.3. 3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
8 mL容バイアル内に、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.16 mmol、1.00当量）とTHF（1.5 mL）を室温で添加した。混合物を、DIEA（123 mg、0.95 mmol、6.00当量）を用いて0℃でpHに塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（43 mg、0.48 mmol、3.00当量）とT3P（405 mg、0.64 mmol、4.00当量、EA中50％）を0℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1,4×20mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（112 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で29％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.0 mg、20.54％）がオイスターホワイト色の固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値544.1
8 mL容バイアル内に、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.16 mmol、1.00当量）とTHF（1.5 mL）を室温で添加した。混合物を、DIEA（123 mg、0.95 mmol、6.00当量）を用いて0℃でpHに塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（43 mg、0.48 mmol、3.00当量）とT3P（405 mg、0.64 mmol、4.00当量、EA中50％）を0℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1,4×20mL）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3（水溶液）（1×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（112 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で29％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.0 mg、20.54％）がオイスターホワイト色の固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値544.1
実施例115. N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物377）
115.1. N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.56 mmol、1.00当量）とN-［（2R）-ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（236 mg、1.40 mmol、2.50当量）の撹拌溶液に、DIEA（180 mg、1.40 mmol、2.50当量）、CuI（53 mg、0.28 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（114 mg、0.14 mmol、0.25当量）を0℃でAr雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で1時間、Ar雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製し、次いで残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（190 mg、60.31％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:536.20.
115.1. N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.56 mmol、1.00当量）とN-［（2R）-ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（236 mg、1.40 mmol、2.50当量）の撹拌溶液に、DIEA（180 mg、1.40 mmol、2.50当量）、CuI（53 mg、0.28 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（114 mg、0.14 mmol、0.25当量）を0℃でAr雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で1時間、Ar雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製し、次いで残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（190 mg、60.31％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:536.20.
115.2. 2-｛3-［（3R）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中にN-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（250 mg、0.47 mmol、1.00当量）とTFA（1.00 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛3-［（3R）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、70.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:436.00.
DCM（3.00 mL）中にN-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（250 mg、0.47 mmol、1.00当量）とTFA（1.00 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛3-［（3R）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、70.09％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:436.00.
115.3. N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
DCM（1.50 mL）中2-｛3-［（3R）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.23 mmol、1.00当量）とDIEA（148 mg、1.15 mmol、5.00当量）の溶液にプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（58 mg、0.46 mmol、2.00当量）を-40℃で添加した。得られた混合物を-40℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応をNaHCO3（水溶液）（1.00 mL）の添加によって-40℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから46％のBまで、46％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（32.7 mg、28.92％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:490.05.
DCM（1.50 mL）中2-｛3-［（3R）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.23 mmol、1.00当量）とDIEA（148 mg、1.15 mmol、5.00当量）の溶液にプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（58 mg、0.46 mmol、2.00当量）を-40℃で添加した。得られた混合物を-40℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応をNaHCO3（水溶液）（1.00 mL）の添加によって-40℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから46％のBまで、46％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［（2R）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（32.7 mg、28.92％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:490.05.
実施例116. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物376）
116.1. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル
の合成
DMF（5.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.61 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、CuI（58 mg、0.30 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（124 mg、0.15 mmol、0.25当量）、N-［（2S）-ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（205 mg、1.21 mmol、2.00当量）およびDIEA（236 mg、1.82 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをCH2Cl2:MeOH（3×5 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、25分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製して粗製生成物を得た。この粗製物を、CH2Cl2/MeOH（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（110 mg、33.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:536.10.
116.1. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル
の合成
DMF（5.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.61 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、CuI（58 mg、0.30 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（124 mg、0.15 mmol、0.25当量）、N-［（2S）-ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（205 mg、1.21 mmol、2.00当量）およびDIEA（236 mg、1.82 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをCH2Cl2:MeOH（3×5 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、25分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製して粗製生成物を得た。この粗製物を、CH2Cl2/MeOH（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（110 mg、33.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:536.10.
116.2. 2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（110 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で窒素雰囲気下にて濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、25分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（85 mg、95.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:435.95.
DCM（3.00 mL）中N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（110 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で窒素雰囲気下にて濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18球型カラム;移動相、水中ACN、25分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（85 mg、95.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:435.95.
116.3. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
DCM（2.00 mL）中2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDIEA（119 mg、0.92 mmol、5.00当量）を室温で添加した。プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（46 mg、0.37 mmol、2.00当量）を-40℃で滴下した。混合物を-40℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（35.6 mg、39.27％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:490.05.
DCM（2.00 mL）中2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDIEA（119 mg、0.92 mmol、5.00当量）を室温で添加した。プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（46 mg、0.37 mmol、2.00当量）を-40℃で滴下した。混合物を-40℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（35.6 mg、39.27％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:490.05.
実施例117. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物375）
117.1. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.52 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（106 mg、0.13 mmol、0.25当量）とCuI（49 mg、0.26 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、N-［（2S）-ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（221 mg、1.30 mmol、2.50当量）とDIEA（337 mg、2.61 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（195 mg、71.80％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:520.20.
117.1. N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.52 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（106 mg、0.13 mmol、0.25当量）とCuI（49 mg、0.26 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、N-［（2S）-ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（221 mg、1.30 mmol、2.50当量）とDIEA（337 mg、2.61 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeCN、30分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（195 mg、71.80％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:520.20.
117.2. 2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（170 mg、0.32 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を処理し、窒素を用いて乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeOH、20分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、54.65％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:420.05.
DCM（2.00 mL）中N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（170 mg、0.32 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を処理し、窒素を用いて乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18球型カラム;移動相、水中MeOH、20分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、54.65％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:420.05.
117.3 N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
THF中2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.17 mmol、1.00当量）とDIEA（115 mg、0.89 mmol、5.00当量）の撹拌溶液にプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（33 mg、0.26 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（80 mg）が黄色油状物として得られた。この粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で19％のBから44％のBまで、44％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（22.5 mg、26.23％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.2
THF中2-｛3-［（3S）-3-アミノブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.17 mmol、1.00当量）とDIEA（115 mg、0.89 mmol、5.00当量）の撹拌溶液にプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（33 mg、0.26 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（80 mg）が黄色油状物として得られた。この粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で19％のBから44％のBまで、44％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［（2S）-4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）ブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（22.5 mg、26.23％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.2
実施例118. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物492）
118.1. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）とN-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（111 mg、0.60 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（123 mg、0.15 mmol、0.50当量）とCuI（28 mg、0.15 mmol、0.50当量）とDIEA（235 mg、1.81mmol、6.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、50分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（190 mg、96.0％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値550.1.
118.1. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）とN-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（111 mg、0.60 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（123 mg、0.15 mmol、0.50当量）とCuI（28 mg、0.15 mmol、0.50当量）とDIEA（235 mg、1.81mmol、6.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、50分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（190 mg、96.0％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値550.1.
118.2. 2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値450.
DCM（3 mL）中N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値450.
118.3. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
THF（1.50 mL）とNaHCO3（飽和）（1.50 mL）中2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（18 mg、0.20 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物をEtOAc（3×15 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で32％のBから46％のBまで、46％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.78;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（13.70 mg、15.21％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値503.95.
THF（1.50 mL）とNaHCO3（飽和）（1.50 mL）中2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（18 mg、0.20 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物をEtOAc（3×15 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で32％のBから46％のBまで、46％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.78;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（13.70 mg、15.21％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値503.95.
実施例119. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物517）
119.1. （1S,3R,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（1S,3R,5S）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（1 g、4.40 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、BH3（THF中1M、8.80 mL、8.80 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、MeOH（5 mL）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（1S,3R,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g 粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:157.95
119.1. （1S,3R,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）中（1S,3R,5S）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（1 g、4.40 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、BH3（THF中1M、8.80 mL、8.80 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を、MeOH（5 mL）の添加により0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（1S,3R,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g 粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:157.95
119.2. （1S,3R,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（20 mL）中（1S,3R,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.97 g、4.54 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にデス・マーチン（2.31 g、5.45 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。反応にNa2CO3（飽和）を添加してPHを7～8に調整した。得られた混合物をCH2Cl2（3×20 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルが無色の油状物として得られた。
DCM（20 mL）中（1S,3R,5S）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.97 g、4.54 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にデス・マーチン（2.31 g、5.45 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。反応にNa2CO3（飽和）を添加してPHを7～8に調整した。得られた混合物をCH2Cl2（3×20 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルが無色の油状物として得られた。
119.3. （1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
メタノール（10.00 mL）中（1S,3R,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（520 mg、2.46 mmol、1.00当量）とK2CO3（680 mg、4.92 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平（567 mg、2.95 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（470 mg、92.12％）が白色油状物として得られた。
メタノール（10.00 mL）中（1S,3R,5S）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（520 mg、2.46 mmol、1.00当量）とK2CO3（680 mg、4.92 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平（567 mg、2.95 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（470 mg、92.12％）が白色油状物として得られた。
119.4. （1R,3S,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（61 mg、0.07 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（1R,3S,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（25 mg、0.12 mmol、3.00当量）とDIEA（195 mg、1.52 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（1R,3S,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、97.67％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.05.
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（61 mg、0.07 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（1R,3S,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（25 mg、0.12 mmol、3.00当量）とDIEA（195 mg、1.52 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（1R,3S,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、97.67％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.05.
119.5. 2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.04 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.05
DCM（3.00 mL）中（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.04 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.05
119.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）とNaHCO3（飽和）（1.00 mL）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（19 mg、0.21 mmol、1.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で28％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.8 mg、9.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:527.90
THF（1.00 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）とNaHCO3（飽和）（1.00 mL）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（19 mg、0.21 mmol、1.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で28％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.8 mg、9.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:527.90
実施例120. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物518）
120.1. （1R,3R,5R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（20.00 mL）中（1R,3R,5R）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（1.0 g、4.40 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M、6.6 mL、6.60 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を70℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOH（3 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（1R,3R,5R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:157.95.
120.1. （1R,3R,5R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（20.00 mL）中（1R,3R,5R）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（1.0 g、4.40 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M、6.6 mL、6.60 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を70℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOH（3 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（1R,3R,5R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:157.95.
120.2. （1R,3R,5R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（20.00 mL）中（1R,3R,5R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、4.22 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（2.15 g、5.06 mmol、1.2当量）を0℃で添加した。混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に中和した。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1R,3R,5R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（620 mg、69.55％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:155.95.
DCM（20.00 mL）中（1R,3R,5R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、4.22 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（2.15 g、5.06 mmol、1.2当量）を0℃で添加した。混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に中和した。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1R,3R,5R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（620 mg、69.55％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:155.95.
120.3. （1R,3R,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（5.00 mL）中（1R,3R,5R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、2.37 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、K2CO3（981 mg、7.10 mmol、3.00当量）とベストマン-大平（682 mg、3.55 mmol、1.50当量）を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1R,3R,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（420 mg、85.62％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:152.3.
MeOH（5.00 mL）中（1R,3R,5R）-3-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、2.37 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、K2CO3（981 mg、7.10 mmol、3.00当量）とベストマン-大平（682 mg、3.55 mmol、1.50当量）を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1R,3R,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（420 mg、85.62％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:152.3.
120.4. （1R,3R,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、（1R,3R,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（105 mg、0.51 mmol、2.50当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびDIAD（123 mg、0.61 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（1R,3R,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、86.18％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.15.
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、（1R,3R,5R）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（105 mg、0.51 mmol、2.50当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびDIAD（123 mg、0.61 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（1R,3R,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、86.18％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.15.
120.5. 2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（1R,3R,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.15.
DCM（3.00 mL）中（1R,3R,5R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.15.
120.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.50 mL）中2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaHCO3（水溶液）（1.50 mL）を添加し、0℃でPHを9に調整した。塩化アクリロイル（17 mg、0.19 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1）（3 ×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で19％のBから49％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.2 mg、8.16％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.10.
THF（1.50 mL）中2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaHCO3（水溶液）（1.50 mL）を添加し、0℃でPHを9に調整した。塩化アクリロイル（17 mg、0.19 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1）（3 ×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（30 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で19％のBから49％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,3R,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.2 mg、8.16％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.10.
実施例121. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロ-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物519）
121.1. （2R）-4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（10.00 mL）中（2R）-4,4-ジフルオロ-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.42 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（214 mg、0.50 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。反応液にNa2CO3（飽和）を添加し、PHを7～8に調整した。得られた混合物をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（46 mg、46.39％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:180.
121.1. （2R）-4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（10.00 mL）中（2R）-4,4-ジフルオロ-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.42 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（214 mg、0.50 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。反応液にNa2CO3（飽和）を添加し、PHを7～8に調整した。得られた混合物をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（46 mg、46.39％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:180.
121.2. （2R）-2-エチニル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（5 mL）中（2R）-4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.43 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にK2CO3（117 mg、0.85 mmol、2.00当量）とベストマン-大平（98 mg、0.51 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、76.29％）が黄色油状物として得られた。
MeOH（5 mL）中（2R）-4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.43 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にK2CO3（117 mg、0.85 mmol、2.00当量）とベストマン-大平（98 mg、0.51 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、76.29％）が黄色油状物として得られた。
121.3. （2R）-2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.41 mmol、1.00当量）と（2R）-2-エチニル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（282 mg、1.22 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2.DCM（148 mg、0.20 mmol、0.50当量）、DIEA（157 mg、1.22 mmol、3.00当量）およびCuI（38 mg、0.20 mmol、0.50当量）を室温で滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、37.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:598.15.
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.41 mmol、1.00当量）と（2R）-2-エチニル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（282 mg、1.22 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2.DCM（148 mg、0.20 mmol、0.50当量）、DIEA（157 mg、1.22 mmol、3.00当量）およびCuI（38 mg、0.20 mmol、0.50当量）を室温で滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg、37.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:598.15.
121.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.33 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:498.05.
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.33 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:498.05.
121.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロ-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2.00 mL）およびNaHCO3（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（167 mg、0.34 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（28 mg、0.32 mmol、0.95当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH＝20:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロ-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.8 mg、19.99％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.00.
THF（2.00 mL）およびNaHCO3（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（167 mg、0.34 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（28 mg、0.32 mmol、0.95当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（CH2Cl2/MeOH＝20:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（2R）-4,4-ジフルオロ-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.8 mg、19.99％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.00.
実施例122. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［1-（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物528）
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.50当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DIEA（78 mg、0.60 mmol、3.00当量）および1-エチニル-1-（トリフルオロメチル）シクロプロパン（108 mg、0.81 mmol、4.00当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから58％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［1-（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（47.2 mg、45.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値501.00.
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.50当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DIEA（78 mg、0.60 mmol、3.00当量）および1-エチニル-1-（トリフルオロメチル）シクロプロパン（108 mg、0.81 mmol、4.00当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（90 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で28％のBから58％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［1-（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（47.2 mg、45.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値501.00.
実施例123. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物560）
123.1. 3-（メトキシ（メチル）カルバモイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
0℃の乾燥DMF中2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（2.5 g、11.01 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.3 g、13.21 mmol、1.20当量）を添加した。0℃で15分間撹拌した後、NMM（1.33 g、13.21 mmol、1.20当量）、HOBT（1.78 g、13.21 mmol、1.20当量）およびEDCI（2.55 g、13.21 mmol、1.20当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、希HCl水での処理に供した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶離剤として1:1のPE/EAを用いたショートパッドシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、3-（メトキシ（メチル）カルバモイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（2.9 g、97％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値215.
123.1. 3-（メトキシ（メチル）カルバモイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
0℃の乾燥DMF中2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-カルボン酸（2.5 g、11.01 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.3 g、13.21 mmol、1.20当量）を添加した。0℃で15分間撹拌した後、NMM（1.33 g、13.21 mmol、1.20当量）、HOBT（1.78 g、13.21 mmol、1.20当量）およびEDCI（2.55 g、13.21 mmol、1.20当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、希HCl水での処理に供した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶離剤として1:1のPE/EAを用いたショートパッドシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、3-（メトキシ（メチル）カルバモイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（2.9 g、97％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値215.
123.2. 3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
アルゴン雰囲気下にて、-78℃の乾燥ジクロロメタン（20 mL）中3-（メトキシ（メチル）カルバモイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（2.6 g、9.63 mmol、1.00当量）の溶液にDIBAL-H（12 mL、11.56 mmol、1.20当量、ジクロロメタン中1.0M）を滴下した。反応液をこの温度でさらに2時間撹拌し（TLCで終了をモニタリングする）、残渣のDIBAL-Hを無水MeOHの滴下によってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。次いで反応液を0℃まで昇温させ、K2CO3（2.66 g、19.26 mmol、2.00当量）、ベストマン-大平試薬（2.22 g、11.56 mmol、1.20当量）および無水MeOH（30 mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで飽和セニエット塩（30 mL）とジエチルエーテル（50 mL）を添加し、混合物を激しく1時間撹拌した。有機層を分離し、ジエチルエーテル（3× 40 mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。回転式エバポレータで溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として10:1のPE/EAを用いたショートパッドシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g、80％）が白色固形物として得られた。
アルゴン雰囲気下にて、-78℃の乾燥ジクロロメタン（20 mL）中3-（メトキシ（メチル）カルバモイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（2.6 g、9.63 mmol、1.00当量）の溶液にDIBAL-H（12 mL、11.56 mmol、1.20当量、ジクロロメタン中1.0M）を滴下した。反応液をこの温度でさらに2時間撹拌し（TLCで終了をモニタリングする）、残渣のDIBAL-Hを無水MeOHの滴下によってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。次いで反応液を0℃まで昇温させ、K2CO3（2.66 g、19.26 mmol、2.00当量）、ベストマン-大平試薬（2.22 g、11.56 mmol、1.20当量）および無水MeOH（30 mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで飽和セニエット塩（30 mL）とジエチルエーテル（50 mL）を添加し、混合物を激しく1時間撹拌した。有機層を分離し、ジエチルエーテル（3× 40 mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。回転式エバポレータで溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として10:1のPE/EAを用いたショートパッドシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g、80％）が白色固形物として得られた。
123.3. 3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.40 mmol、1.00当量）と3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（335 mg、1.61 mmol、4.00当量）とCuI（38 mg、0.20 mmol、0.50当量）とDIEA（781 mg、6.06 mmol、15当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（33 mg、0.04 mmol,0.10当量）の溶液をセ氏50度で72時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。反応を水（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（2×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN（NH4HCO3）、30分間で20％から80％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、77.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.10
DMF（5.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.40 mmol、1.00当量）と3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（335 mg、1.61 mmol、4.00当量）とCuI（38 mg、0.20 mmol、0.50当量）とDIEA（781 mg、6.06 mmol、15当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（33 mg、0.04 mmol,0.10当量）の溶液をセ氏50度で72時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷した。反応を水（5 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（2×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中MeCN（NH4HCO3）、30分間で20％から80％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、77.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.10
123.4. 2-［3-（2-［2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5.00ml）中3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、0.28 mmol、1.00当量）とTFA（5.00 mL）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより2-［3-（2-［2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、粗製）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.20
DCM（5.00ml）中3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、0.28 mmol、1.00当量）とTFA（5.00 mL）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより2-［3-（2-［2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、粗製）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.20
123.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）と飽和NaHCO3（水溶液）（1.00 mL）中2-［3-（2-［2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、0.29 mmol、1.00当量）の溶液を0℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に塩化アクリロイル（27 mg、0.29 mmol、1.00当量）を0℃で1分間かけて滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応を水/氷により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×120 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5:Im;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから53％のBまで、53％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0で精製した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.3 mg,7.93％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.00.
THF（1.00 mL）と飽和NaHCO3（水溶液）（1.00 mL）中2-［3-（2-［2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（140 mg、0.29 mmol、1.00当量）の溶液を0℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に塩化アクリロイル（27 mg、0.29 mmol、1.00当量）を0℃で1分間かけて滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応を水/氷により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×120 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5:Im;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で23％のBから53％のBまで、53％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0で精製した。これにより3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.3 mg,7.93％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.00.
実施例124. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（化合物207）
124.1. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
DMF（2.00 mL）とDIEA（78 mg、0.61 mmol、3.00当量）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）とN-（1-エチニルシクロプロピル）カルバミン酸tert-ブチル（73 mg、0.40 mmol、2.00当量）の溶液に、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（8 mg、0.01 mmol、0.25当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（60 mg、51.45％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:548.10.
124.1. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
DMF（2.00 mL）とDIEA（78 mg、0.61 mmol、3.00当量）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）とN-（1-エチニルシクロプロピル）カルバミン酸tert-ブチル（73 mg、0.40 mmol、2.00当量）の溶液に、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（8 mg、0.01 mmol、0.25当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（60 mg、51.45％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:548.10.
124.2. 2-（3-（（1-アミノシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（50 mg、0.09 mmol、1.00当量）中にTFA（0.30 mL）とDCM（0.60 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-（（1-アミノシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:448.05.
N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（50 mg、0.09 mmol、1.00当量）中にTFA（0.30 mL）とDCM（0.60 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-（（1-アミノシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:448.05.
124.3. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミドの合成
テトラヒドロフラン（0.60 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.11 mmol、1.00当量）と飽和NaHCO3（水溶液）（0.60 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.11 mmol、1.00当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（9.5 mg、16.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:502.30
テトラヒドロフラン（0.60 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.11 mmol、1.00当量）と飽和NaHCO3（水溶液）（0.60 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.11 mmol、1.00当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で22％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（9.5 mg、16.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:502.30
実施例125. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（化合物206）
125.1. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（15 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（800 mg、1.86 mmol、1.00当量）とN-（1-エチニルシクロプロピル）カルバミン酸tert-ブチル（1.01 g、5.57mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（599 mg、4.64 mmol、2.50当量）、CuI（177 mg、0.93 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（378 mg、0.46 mmol、0.25当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製して粗製生成物を得た。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（500 mg、48.17％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.10.
125.1. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（15 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（800 mg、1.86 mmol、1.00当量）とN-（1-エチニルシクロプロピル）カルバミン酸tert-ブチル（1.01 g、5.57mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（599 mg、4.64 mmol、2.50当量）、CuI（177 mg、0.93 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（378 mg、0.46 mmol、0.25当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製して粗製生成物を得た。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（500 mg、48.17％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.10.
125.2. 2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.50 mL）中に、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（200 mg、0.38 mmol、1.00当量）とTFA（1.50 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、70.23％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:432.05.
DCM（4.50 mL）中に、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert-ブチル（200 mg、0.38 mmol、1.00当量）とTFA（1.50 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、70.23％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:432.05.
125.3. N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミドの合成
テトラヒドロフラン（2.00 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.46 mmol、1.00当量）とDIEA（180 mg、1.39 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（38 mg、0.04 mmol、0.90当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（160 mg 粗製）が得られた。粗製生成物（160 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.65;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（100 mg、44.39％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:486.10.
テトラヒドロフラン（2.00 mL）中2-｛3-［2-（1-アミノシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.46 mmol、1.00当量）とDIEA（180 mg、1.39 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（38 mg、0.04 mmol、0.90当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（3％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（160 mg 粗製）が得られた。粗製生成物（160 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.65;実行回数:0）で精製すると、N-｛1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］シクロプロピル｝プロプ-2-エンアミド（100 mg、44.39％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:486.10.
実施例126. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物205）
126.1. 1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.42 mmol、1.00当量）、CuI（20 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（170 mg、0.21 mmol、0.50当量）の撹拌混合物に、1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、1.25 mmol、3.00当量）とDIEA（270 mg、2.09 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。最終反応混合物をセ氏50度で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、25分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、76.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:558.15.
126.1. 1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.42 mmol、1.00当量）、CuI（20 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（170 mg、0.21 mmol、0.50当量）の撹拌混合物に、1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、1.25 mmol、3.00当量）とDIEA（270 mg、2.09 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。最終反応混合物をセ氏50度で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、25分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、76.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:558.15.
126.2. 2-（3-（（2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、0.39 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:458.1.
DCM（6.00 mL）中1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、0.39 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:458.1.
126.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（6.00 mL）とNaHCO3（飽和）（6.00 mL）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、0.39 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（32 mg、0.35 mmol、0.9当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg、14.86 ％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.1.
THF（6.00 mL）とNaHCO3（飽和）（6.00 mL）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180 mg、0.39 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（32 mg、0.35 mmol、0.9当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg、14.86 ％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.1.
126.4. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（30 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:Hex:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.98;RT2（分）:17.32;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:0.8 mL;実行回数:5）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.8 mg、29.16％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.00.
粗製生成物（30 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:Hex:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.98;RT2（分）:17.32;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:0.8 mL;実行回数:5）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.8 mg、29.16％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.00.
実施例127. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物204）
粗製生成物（30 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:Hex:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）-HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.98;RT2（分）:17.32;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:0.8 mL;実行回数:5）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.8 mg、29.16％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.00
粗製生成物（30 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:Hex:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）-HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:10.98;RT2（分）:17.32;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:0.8 mL;実行回数:5）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.8 mg、29.16％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.00
実施例128. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物203）
128.1. 1-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（30 mL）中2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-カルボン酸（1.5 g、6.60 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M、7.26 mL、7.26 mmol、1.10当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を80℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOH（10 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:157.85.
128.1. 1-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（30 mL）中2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-カルボン酸（1.5 g、6.60 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M、7.26 mL、7.26 mmol、1.10当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を80℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOH（10 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:157.85.
128.2. 1-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（30 mL）中1-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.71 g、8.02 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（4.08 g、9.62 mmol、1.20当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.38 g、81.47％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:155.85.
DCM（30 mL）中1-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.71 g、8.02 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（4.08 g、9.62 mmol、1.20当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.38 g、81.47％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:155.85.
128.3. 1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（30 mL）中1-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.38 g、6.53 mmol、1.00当量）とK2CO3（2.71 g、19.59 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（1.51 g、7.84 mmol、1.20当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（10 mL）の添加によって室温でクエンチした。混合物を30分間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.18 g、87.15％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:151.90.
MeOH（30 mL）中1-ホルミル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.38 g、6.53 mmol、1.00当量）とK2CO3（2.71 g、19.59 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（1.51 g、7.84 mmol、1.20当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（10 mL）の添加によって室温でクエンチした。混合物を30分間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.18 g、87.15％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:151.90.
128.4. 1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.40 mmol、1.00当量）と1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（251 mg、1.21 mmol、3.00当量）の撹拌溶液にPd（dppf）Cl2CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.25当量）とDIEA（261 mg、2.02 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（210 mg、90.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.1.
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.40 mmol、1.00当量）と1-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（251 mg、1.21 mmol、3.00当量）の撹拌溶液にPd（dppf）Cl2CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.25当量）とDIEA（261 mg、2.02 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（210 mg、90.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.1.
128.5. 2-（3-（（2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、0.45 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.15.
DCM（6.00 mL）中1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、0.45 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.15.
128.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（5.00 mL）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（215 mg、0.45 mmol、1.00当量）とNaHCO3（5.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（36 mg、0.41 mmol、0.90当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、20.88％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.20.
THF（5.00 mL）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（215 mg、0.45 mmol、1.00当量）とNaHCO3（5.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（36 mg、0.41 mmol、0.90当量）をセ氏0度で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、20.88％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.20.
128.7. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.301;RT2（分）:12.494;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:10）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12 mg、23.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.30.
粗製生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.301;RT2（分）:12.494;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:10）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1R,5S）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12 mg、23.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.30.
実施例129. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物202）
粗製生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.301;RT2（分）:12.494;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:10）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.5 mg、22.42％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.30.
粗製生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.301;RT2（分）:12.494;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:10）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,5R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.5 mg、22.42％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.30.
実施例130. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物210）
130.1. （R）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10.00 mL）中（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1 g、4.36 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M）（8.72 mL、8.724 mmol、2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を75℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOH（5.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:160.3
130.1. （R）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10.00 mL）中（2R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1 g、4.36 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M）（8.72 mL、8.724 mmol、2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を75℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をMeOH（5.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:160.3
130.2. （2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（20.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、5.1 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にデス・マーチン（2.60 g、6.13 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をNa2SO4（飽和）（5.00 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2（3×20 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750 mg、68.83％）が無色の油状物として得られた。
DCM（20.00 mL）中（2R）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、5.1 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にデス・マーチン（2.60 g、6.13 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をNa2SO4（飽和）（5.00 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2（3×20 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750 mg、68.83％）が無色の油状物として得られた。
130.3. （2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
メタノール（10.00 mL）中（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、3.28 mmol、1.00当量）とK2CO3（907 mg、6.56 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平（756 mg、3.94 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、87.35％）が白色油状物として得られた。
メタノール（10.00 mL）中（2R）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、3.28 mmol、1.00当量）とK2CO3（907 mg、6.56 mmol、2.00当量）の撹拌溶液にベストマン-大平（756 mg、3.94 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（2 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、87.35％）が白色油状物として得られた。
130.4. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）、CuI（28 mg、0.15 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（61 mg、0.076 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（25 mg、0.12 mmol、3.00当量）とDIEA（195 mg、1.51 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、91.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.05.
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）、CuI（28 mg、0.15 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（61 mg、0.076 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（25 mg、0.12 mmol、3.00当量）とDIEA（195 mg、1.51 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、91.6％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.05.
130.5. （R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（2-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.035 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（3.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.1
DCM（1.00 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.035 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（3.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.1
130.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）とNaHCO3（飽和）（3.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（19 mg、0.21 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（120 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で35％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（17 mg、15.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.30
THF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）とNaHCO3（飽和）（3.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（19 mg、0.21 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（120 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で35％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（17 mg、15.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.30
実施例131. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（化合物209）
131.1. （S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（8.00 mL）中（2S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1 g、4.36 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M、8.7 mL、8.7 mmol、2.0当量）を室温で添加した。得られた混合物を75℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応をMeOH（2.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:160.15.
131.1. （S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（8.00 mL）中（2S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1 g、4.36 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3（THF中1M、8.7 mL、8.7 mmol、2.0当量）を室温で添加した。得られた混合物を75℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応をMeOH（2.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:160.15.
131.2. （2S）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（10.00 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（938 mg、4.36 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（2.22 g、5.23 mmol、1.20当量）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EA/PE（20％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、68.88％）が無色の油状物として得られた。
DCM（10.00 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（938 mg、4.36 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にデス・マーチン（2.22 g、5.23 mmol、1.20当量）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EA/PE（20％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、68.88％）が無色の油状物として得られた。
131.3. （2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（6.00 mL）中（2S）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、2.81 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（778 mg、5.63 mmol、2当量）、（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（648 mg、3.38 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をTLCおよびH-NMRによってモニタリングした。得られた混合物を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE（5％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、68.88％）が無色の油状物として得られた。
MeOH（6.00 mL）中（2S）-2-ホルミル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、2.81 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（778 mg、5.63 mmol、2当量）、（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（648 mg、3.38 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和）（5.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をTLCおよびH-NMRによってモニタリングした。得られた混合物を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE（5％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640 mg、68.88％）が無色の油状物として得られた。
131.4. （2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）と（2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（127 mg、0.61 mmol、2.00当量）の溶液にDIEA（98 mg、0.76 mmol、2.50当量）、CuI（29 mg、0.15 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（62 mg、0.08 mmol、0.25当量）を添加した。混合物を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、84.30％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.10.
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）と（2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（127 mg、0.61 mmol、2.00当量）の溶液にDIEA（98 mg、0.76 mmol、2.50当量）、CuI（29 mg、0.15 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（62 mg、0.08 mmol、0.25当量）を添加した。混合物を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、84.30％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.10.
131.5. （S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（2-メチルピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.10 mmol、1.00当量）の溶液にTFA（1.00 mL）を室温で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.10.
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.10 mmol、1.00当量）の溶液にTFA（1.00 mL）を室温で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.10.
131.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）の合成
THF（2.00 mL）とNaHCO3（飽和）（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.11 mmol、0.9当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で35％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（8.1 mg、11.81％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.00
THF（2.00 mL）とNaHCO3（飽和）（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.11 mmol、0.9当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で35％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（8.1 mg、11.81％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.00
実施例132. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物234）
132.1. （R）-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（6S）-5-（tert-ブトキシカルボニル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-カルボン酸（2.40 g、9.95 mmol、1.00当量）の溶液にBH3（15.00 mL、15.00 mmoL、1.5当量、THF中1M）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をMeOH（15.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（R）-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（2.6 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
132.1. （R）-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（6S）-5-（tert-ブトキシカルボニル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-カルボン酸（2.40 g、9.95 mmol、1.00当量）の溶液にBH3（15.00 mL、15.00 mmoL、1.5当量、THF中1M）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をMeOH（15.00 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、（R）-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（2.6 g、粗製）が無色の油状物として得られた。
132.2. （6R）-6-ホルミル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（25.00 mL）中（6R）-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（2.30 g、10.11 mmol、1.00当量）の溶液にデス・マーチン試薬（5.15 g、12.14 mmol、1.20当量）を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応を飽和Na2S2O3（水溶液）（15 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（6R）-6-ホルミル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（1.99 g、87.30％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:169.95.
DCM（25.00 mL）中（6R）-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（2.30 g、10.11 mmol、1.00当量）の溶液にデス・マーチン試薬（5.15 g、12.14 mmol、1.20当量）を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応を飽和Na2S2O3（水溶液）（15 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（6R）-6-ホルミル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（1.99 g、87.30％）が明黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:169.95.
132.3. （6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（8.00 mL）中（6R）-6-ホルミル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、5.327 mmol、1当量）とK2CO3（1.47 g、10.65 mmol、2.0当量）の撹拌混合物に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（1.23 g、6.392 mmol、1.2当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液（水溶液、20 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）を伴うシリカゲルによって精製した。これにより（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、76.35％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:166.3.
MeOH（8.00 mL）中（6R）-6-ホルミル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g、5.327 mmol、1当量）とK2CO3（1.47 g、10.65 mmol、2.0当量）の撹拌混合物に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（1.23 g、6.392 mmol、1.2当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液（水溶液、20 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）を伴うシリカゲルによって精製した。これにより（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、76.35％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:166.3.
132.4. （6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（61 mg、0.076 mmol、0.25当量）とCuI（28 mg、0.15 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（335 mg、1.51 mmol、5.00当量）とDIEA（195 mg、1.51 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより精製すると、（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、84.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:588.15.
DMF中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.30 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2CH2Cl2（61 mg、0.076 mmol、0.25当量）とCuI（28 mg、0.15 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（335 mg、1.51 mmol、5.00当量）とDIEA（195 mg、1.51 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュにより精製すると、（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、84.12％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:588.15.
132.5. 2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.252 mmol、1当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:488.1
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.252 mmol、1当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:488.1
132.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.50 mL）中2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.22 mmol、1当量）と飽和NaHCO3（水溶液）（1.50 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（22 mg、0.22 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（130 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で28％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（33.6 mg、26.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:542.10.
THF（1.50 mL）中2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.22 mmol、1当量）と飽和NaHCO3（水溶液）（1.50 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（22 mg、0.22 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（130 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で28％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（33.6 mg、26.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:542.10.
実施例133. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物233）
133.1. 2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
メタノール（10 mL）中2-ホルミル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.94 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（259 mg、1.88 mmol、2.00当量）と（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（216 mg、1.13 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（5.00 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、81.52％）が白色油状物として得られた。
133.1. 2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
メタノール（10 mL）中2-ホルミル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.94 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（259 mg、1.88 mmol、2.00当量）と（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（216 mg、1.13 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（5.00 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160 mg、81.52％）が白色油状物として得られた。
133.2. 2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（400 mg、0.81 mmol、1.00当量）、CuI（76 mg、0.40 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（164 mg、0.20 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（507 mg、2.42 mmol、3.00当量）とDIEA（522 mg、4.04 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、57.97％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.20.
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（400 mg、0.81 mmol、1.00当量）、CuI（76 mg、0.40 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（164 mg、0.20 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（507 mg、2.42 mmol、3.00当量）とDIEA（522 mg、4.04 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、57.97％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:576.20.
133.3. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、0.47 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.2.
DCM（6.00 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、0.47 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:476.2.
133.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（6 mL）およびNaHCO3（6 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.42 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（38 mg、0.42 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得、この粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で28％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、26.94％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.35
THF（6 mL）およびNaHCO3（6 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.42 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（38 mg、0.42 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得、この粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で28％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、26.94％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.35
133.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（60 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で25％のBから25％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.594;RT2（分）:22.091;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1.25 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.8 mg、45.42％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.10
粗製生成物（60 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で25％のBから25％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.594;RT2（分）:22.091;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1.25 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.8 mg、45.42％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.10
実施例134. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物232）
粗製生成物（60 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で25％のBから25％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.594;RT2（分）:22.091;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1.25 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.7 mg、45.31％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.10
粗製生成物（60 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で25％のBから25％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.594;RT2（分）:22.091;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1.25 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.7 mg、45.31％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:530.10
実施例135. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物231）
135.1. 2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.61 mmol、1.00当量）および2-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（317 mg、1.51 mmol、2.50当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（124 mg、0.15 mmol、0.25当量）とCuI（57 mg、0.30 mmol、0.50当量）を室温で添加した。上記の混合物にDIEA（235 mg、1.82 mmol、3.00当量）を室温で滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（227 mg、64.98％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:576.2.
135.1. 2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.61 mmol、1.00当量）および2-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（317 mg、1.51 mmol、2.50当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2CH2Cl2（124 mg、0.15 mmol、0.25当量）とCuI（57 mg、0.30 mmol、0.50当量）を室温で添加した。上記の混合物にDIEA（235 mg、1.82 mmol、3.00当量）を室温で滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（227 mg、64.98％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:576.2.
135.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（185 mg、0.32 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値476.2.
DCM（3 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（185 mg、0.32 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（230 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値476.2.
135.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
50 mL容丸底フラスコ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（153 mg、0.32 mmol、1.00当量）とTHF（6 mL）を室温で添加した。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（38 mg、0.41 mmol、1.30当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1）（3×40mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、37.01％）が赤色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.15.
50 mL容丸底フラスコ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（153 mg、0.32 mmol、1.00当量）とTHF（6 mL）を室温で添加した。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（38 mg、0.41 mmol、1.30当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2:MeOH（10:1）（3×40mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、37.01％）が赤色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.15.
135.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（60 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IH-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:ヘキサン（0.1％ DEA）:EtOH＝60:40;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.5 mg、6.52％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.4.
粗製生成物（60 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IH-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:ヘキサン（0.1％ DEA）:EtOH＝60:40;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.5 mg、6.52％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.4.
実施例136. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物230）
粗製生成物（69 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IH-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝60:40;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.8 mg、10.37％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.40.
粗製生成物（69 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IH-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝60:40;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.8 mg、10.37％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.40.
実施例137. 2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物253）
137.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.46 mmol、1.00当量）およびCuI（44 mg、0.23 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（94 mg、0.11 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（207 mg、0.92 mmol、2.00当量）とDIEA（299 mg、2.32 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（水中0.1％のNH4HCO3とACN（33％のACNから20分間で最大90％まで）で精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、66.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.15.
137.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.46 mmol、1.00当量）およびCuI（44 mg、0.23 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（94 mg、0.11 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（2R）-2-エチニル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（207 mg、0.92 mmol、2.00当量）とDIEA（299 mg、2.32 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（水中0.1％のNH4HCO3とACN（33％のACNから20分間で最大90％まで）で精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、66.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.15.
137.2. 2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.25.
DCM（3 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.25.
137.3. 2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3.00 mL）中2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）と飽和NaHCO3（水溶液）（3.00 mL）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（15 mg、0.17 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件:（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で32％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（38.5 mg、42.3％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.50.
THF（3.00 mL）中2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）と飽和NaHCO3（水溶液）（3.00 mL）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（15 mg、0.17 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10/1）（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLCにより以下の条件:（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で32％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-4,4-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（38.5 mg、42.3％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.50.
実施例138. （2E）-4-（ジメチルアミノ）-N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］ブト-2-エンアミド（化合物334）
THF（2.00 mL）中2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）とDIEA（119 mg、0.93 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（29 mg、0.20 mmol、1.10当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応を水により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で43％のBから73％のBまで、73％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.55;実行回数:0）で精製すると、（2E）-4-（ジメチルアミノ）-N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］ブト-2-エンアミド（30.4 mg、30.09％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:545.20
THF（2.00 mL）中2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）とDIEA（119 mg、0.93 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイルクロリド（29 mg、0.20 mmol、1.10当量）を0℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応を水により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で43％のBから73％のBまで、73％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.55;実行回数:0）で精製すると、（2E）-4-（ジメチルアミノ）-N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］ブト-2-エンアミド（30.4 mg、30.09％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:545.20
実施例139. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物251）
139.1. （6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジメチルホルムアミド（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.16 mmol、1.00当量）および（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（46 mg、0.21 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、ヨウ化銅（I）（15 mg、0.08 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2 .DCM（34 mg、0.04 mmol、0.25当量）およびDIEA（108 mg、0.83 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、83.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値572.30.
139.1. （6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジメチルホルムアミド（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.16 mmol、1.00当量）および（6R）-6-エチニル-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（46 mg、0.21 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、ヨウ化銅（I）（15 mg、0.08 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2 .DCM（34 mg、0.04 mmol、0.25当量）およびDIEA（108 mg、0.83 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、83.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値572.30.
139.2. 2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（70 mg、0.12 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（57 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値472.10.
DCM（6.00 mL）中（6R）-6-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチル（70 mg、0.12 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（57 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値472.10.
139.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（0.40 mL）中2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（57 mg、0.12 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（0.40 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（12 mg、0.13 mmol、1.10当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:MeOH-分取用;流速:25 mL/分;勾配:7分間で47％のBから77％のBまで、77％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.0 mg、11.01％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値526.45.
THF（0.40 mL）中2-（3-｛2-［（6R）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（57 mg、0.12 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（0.40 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（12 mg、0.13 mmol、1.10当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:MeOH-分取用;流速:25 mL/分;勾配:7分間で47％のBから77％のBまで、77％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（6R）-5-（プロプ-2-エノイル）-5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.0 mg、11.01％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値526.45.
実施例140. rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物250）
140.1. 2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（350 mg、0.81 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（165 mg、0.20 mmol、0.25当量）とCuI（77 mg、0.40 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（509 mg、2.43 mmol、3.00当量）とDIEA（524 mg、4.06 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg）が黄色固形物として得られた。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、66.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.2.
140.1. 2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（350 mg、0.81 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（165 mg、0.20 mmol、0.25当量）とCuI（77 mg、0.40 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、2-エチニル-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（509 mg、2.43 mmol、3.00当量）とDIEA（524 mg、4.06 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg）が黄色固形物として得られた。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、66.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.2.
140.2. 2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、0.32 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.2.
DCM（4.00 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、0.32 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.2.
140.3. 2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.50 mL）中2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、0.34 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（1.5 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（37 mg、0.41 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で26％のBから56％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、50.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.20.
THF（1.50 mL）中2-｛3-［2-（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、0.34 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（1.5 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（37 mg、0.41 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で26％のBから56％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、50.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.20.
140.4. rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:22分間で10％のBから10％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:17.99;RT2（分）:21.96;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:1 mL;実行回数:3）で分離すると、rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.0 mg、34.44％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.10.
2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:22分間で10％のBから10％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:17.99;RT2（分）:21.96;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:1 mL;実行回数:3）で分離すると、rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.0 mg、34.44％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.10.
実施例141. rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物249）
2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝90:10;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で分離すると、rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.7 mg、35.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.15.
2-（3-｛2-［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝90:10;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で分離すると、rel-2-（3-｛2-［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（31.7 mg、35.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.15.
実施例142. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物248）
142.1. 2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.70 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、2-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（436 mg、2.08 mmol、3.00当量）、Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（141 mg、0.17 mmol、0.25当量）、CuI（66 mg、0.34 mmol、0.50当量）およびDIEA（449 mg、3.48 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C 18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、56.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.20.
142.1. 2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.70 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、2-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（436 mg、2.08 mmol、3.00当量）、Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（141 mg、0.17 mmol、0.25当量）、CuI（66 mg、0.34 mmol、0.50当量）およびDIEA（449 mg、3.48 mmol、5.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C 18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、56.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.20.
142.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（6.00 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.36 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.10.
DCM（6.00 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.36 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.10.
142.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.26 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（3.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（23 mg、0.26 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、27.96％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.40.
THF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピペリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.26 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（3.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（23 mg、0.26 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、27.96％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.40.
142.4. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ラセミ生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）-HPLC、移動相B:MeOH:DCM＝1:1（0.1％ 2M NH3-MEOH）;流速:20 mL/分;勾配:21分間で10％のBから10％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.613;RT2（分）:17.482;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:12）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.2 mg、20.32％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.10.
ラセミ生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）-HPLC、移動相B:MeOH:DCM＝1:1（0.1％ 2M NH3-MEOH）;流速:20 mL/分;勾配:21分間で10％のBから10％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.613;RT2（分）:17.482;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:12）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.2 mg、20.32％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.10.
実施例143. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物247）
ラセミ生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:MeOH:DCM＝1:1（0.1％ 2M NH3-MEOH）;流速:20 mL/分;勾配:21分間で10％のBから10％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.613;RT2（分）:17.482;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:12）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.2 mg、20.32％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.15.
ラセミ生成物（50 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:MeOH:DCM＝1:1（0.1％ 2M NH3-MEOH）;流速:20 mL/分;勾配:21分間で10％のBから10％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:15.613;RT2（分）:17.482;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.3 mL;実行回数:12）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピペリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.2 mg、20.32％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.15.
実施例144. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物246）
144.1. （2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.27 mmol、1.00当量）と（2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（114 mg、0.54 mmol、2.00当量）の溶液にCuI（26 mg、0.14 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（55 mg、0.07 mmol、0.25当量）およびDIEA（88 mg、0.68 mmol、2.50当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から100％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、62.45％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.20.
144.1. （2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.27 mmol、1.00当量）と（2S）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（114 mg、0.54 mmol、2.00当量）の溶液にCuI（26 mg、0.14 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（55 mg、0.07 mmol、0.25当量）およびDIEA（88 mg、0.68 mmol、2.50当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から100％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、62.45％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.20.
144.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で、赤色油状物としての3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）に濃縮した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.45.
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で、赤色油状物としての3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）に濃縮した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.45.
144.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（1.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（14 mg、0.18 mmol、0.90当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で32％のBから62％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.9 mg、10.63％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.45.
THF（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（1.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（14 mg、0.18 mmol、0.90当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で32％のBから62％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.9 mg、10.63％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.45.
実施例145. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物245）
145.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.31 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（63 mg、0.08 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、DIEA（202 mg、1.58 mmol、5.00当量）と（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（196 mg、0.94 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、85.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.1
145.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（150 mg、0.31 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（63 mg、0.08 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、DIEA（202 mg、1.58 mmol、5.00当量）と（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（196 mg、0.94 mmol、3.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、85.46％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:560.1
145.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.21 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（98 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.1
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.21 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（98 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.1
145.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（98 mg、0.21 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（3.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（19 mg、0.21 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xcelect CSH F-フェニルOBD Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で40％のBから60％のBまで、60％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.5 mg、13.91％）が黄色固形物として得られた
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.10
THF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（98 mg、0.21 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（3.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（19 mg、0.21 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（120 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xcelect CSH F-フェニルOBD Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:10分間で40％のBから60％のBまで、60％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.5 mg、13.91％）が黄色固形物として得られた
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:514.10
実施例146. rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物242）
146.1. 3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（7.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（320 mg、0.74 mmol、1.00当量）と3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（470 mg、2.22 mmol、3.00当量）の撹拌溶液/混合物に、CuI（71 mg、0.371 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（302 mg、0.37 mmol、0.50当量）およびDIEA（288 mg、2.22 mmol、3.00当量）を室温で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で1.5時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（230 mg、55.19％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:562.3.
146.1. 3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（7.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（320 mg、0.74 mmol、1.00当量）と3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（470 mg、2.22 mmol、3.00当量）の撹拌溶液/混合物に、CuI（71 mg、0.371 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（302 mg、0.37 mmol、0.50当量）およびDIEA（288 mg、2.22 mmol、3.00当量）を室温で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で1.5時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（230 mg、55.19％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:562.3.
146.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.356 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（164 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値462.1.
DCM（4.00 mL）中3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.356 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（164 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値462.1.
146.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（164 mg、0.35 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（2.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（51 mg、0.57 mmol、1.60当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で24％のBから54％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、27.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.15.
THF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（164 mg、0.35 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3水溶液（2.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（51 mg、0.57 mmol、1.60当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で24％のBから54％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、27.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値530.15.
146.4. rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で分離すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.4 mg、21.88％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.10.
粗製生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で分離すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.4 mg、21.88％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.10.
実施例147. rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物241）
粗製生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で分離すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.1 mg、25.48％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.10.
粗製生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm、3μm;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で分離すると、rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.1 mg、25.48％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.10.
実施例148. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミド（化合物260）
148.1. N-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバメートの合成
DMF（5.00 mL）中N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（310 mg、1.69 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にNaH（81 mg、3.38 mmol、2.00当量）を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。上記の混合物にヨウ化メチル（480 mg、3.38 mmol、2.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。反応をH2O（2 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をEA（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（187 mg、53.23％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:142.1.
148.1. N-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバメートの合成
DMF（5.00 mL）中N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（310 mg、1.69 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にNaH（81 mg、3.38 mmol、2.00当量）を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。上記の混合物にヨウ化メチル（480 mg、3.38 mmol、2.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。反応をH2O（2 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をEA（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（187 mg、53.23％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H-56）＋ 実測値:142.1.
148.2. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）とN-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（80 mg、0.40 mmol、2.00当量）の溶液に、DIEA（65 mg、0.50 mmol、2.50当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（41 mg、0.05 mmol、0.25当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から100％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（70 mg、58.32％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:564.10.
DMF（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.20 mmol、1.00当量）とN-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（80 mg、0.40 mmol、2.00当量）の溶液に、DIEA（65 mg、0.50 mmol、2.50当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（41 mg、0.05 mmol、0.25当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から100％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（70 mg、58.32％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:564.10.
148.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
8 mL容槽内に、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol）とTFA（2.00 mL）を室温で添加した。得られた混合物を15時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:464.45
8 mL容槽内に、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol）とTFA（2.00 mL）を室温で添加した。得られた混合物を15時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:464.45
148.4. N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミドの合成
THF（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaHCO3水溶液（1.00 mL）と塩化アクリロイル（14 mg、0.15 mmol、0.90 当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で37％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミド（4.3 mg、4.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:517.19.
THF（1.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaHCO3水溶液（1.00 mL）と塩化アクリロイル（14 mg、0.15 mmol、0.90 当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で37％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミド（4.3 mg、4.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:517.19.
実施例149. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミド（化合物259）
149.1. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.58 mmol、1.00当量）およびN-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（229 mg、1.16 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、DIEA（187 mg、1.45 mmol、2.50当量）、CuI（55 mg、0.29 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（118 mg、0.15 mmol、0.25当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（170 mg、48.20％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:548.25.
149.1. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（250 mg、0.58 mmol、1.00当量）およびN-メチル-N-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（229 mg、1.16 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、DIEA（187 mg、1.45 mmol、2.50当量）、CuI（55 mg、0.29 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（118 mg、0.15 mmol、0.25当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（170 mg、48.20％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:548.25.
149.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5.00 mL）中2,6-ルチジン（685 mg、6.40 mmol、25.00当量）とN-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（140 mg、0.26 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTMSOTf（0.50 mL、1.30 mmol、5.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで25℃で60分間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、62.93％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:448.10.
DCM（5.00 mL）中2,6-ルチジン（685 mg、6.40 mmol、25.00当量）とN-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（140 mg、0.26 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTMSOTf（0.50 mL、1.30 mmol、5.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで25℃で60分間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、62.93％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:448.10.
149.3. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミドの合成
テトラヒドロフラン（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.16 mmol、1.00当量）とDIEA（61 mg、0.47 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（13 mg、0.14 mmol、0.90当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;9分間で勾配:32％のBから57％のBまで、57％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミド（14.9 mg、17.43％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:502.10.
テトラヒドロフラン（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［3-メチル-3-（メチルアミノ）ブト-1-イン-1-イル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.16 mmol、1.00当量）とDIEA（61 mg、0.47 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（13 mg、0.14 mmol、0.90当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;9分間で勾配:32％のBから57％のBまで、57％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］-N-メチルプロプ-2-エンアミド（14.9 mg、17.43％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:502.10.
実施例150. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物258）
150.1. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.27 mmol、1.00当量）およびN-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（99 mg、0.54 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（110 mg、0.13 mmol、0.50当量）とCuI（25 mg、0.13 mmol、0.50当量）とDIEA（210 mg、1.63 mmol、6.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、50分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製した N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（120 mg、82.73％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値534.1.
150.1. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、0.27 mmol、1.00当量）およびN-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（99 mg、0.54 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（110 mg、0.13 mmol、0.50当量）とCuI（25 mg、0.13 mmol、0.50当量）とDIEA（210 mg、1.63 mmol、6.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、50分間で0％から100％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製した N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（120 mg、82.73％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値534.1.
150.2. 2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値434.1.
DCM（1.00 mL）中N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］カルバミン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値434.1.
150.3. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
THF（1.00 mL）中2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.20 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（飽和）（1.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（21 mg、0.23 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて、続いてT3P（169 mg、0.27 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（5.0 mg、4.88％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値488.00.
THF（1.00 mL）中2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（90 mg、0.20 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（飽和）（1.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（21 mg、0.23 mmol、1.15当量）を0℃で窒素雰囲気下にて、続いてT3P（169 mg、0.27 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］プロプ-2-エンアミド（5.0 mg、4.88％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値488.00.
実施例151. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（化合物263）
151.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
ジメチルホルムアミド（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）とN-（3-エチニルオキセタン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（206 mg、1.05 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、ヨウ化銅（I）（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DIEA（13 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（42 mg、0.05 mmol、0.25当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これによりN-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（110 mg、95.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値548.25.
151.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
ジメチルホルムアミド（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）とN-（3-エチニルオキセタン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（206 mg、1.05 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、ヨウ化銅（I）（19 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DIEA（13 mg、0.10 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（42 mg、0.05 mmol、0.25当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これによりN-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（110 mg、95.9％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値548.25.
151.2. 2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（73 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋実測値448.15.
DCM（2.00 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（90 mg、0.16 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（73 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋実測値448.15.
151.3. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（2.00 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（73 mg、0.16 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（2.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16 mg、0.18 mmol、1.10当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.28;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（9.8 mg、11.8％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値502.35.
THF（2.00 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（73 mg、0.16 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（2.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（16 mg、0.18 mmol、1.10当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で18％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.28;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキセタン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（9.8 mg、11.8％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値502.35.
実施例152. 3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物280）
152.1. （2S）-2-（｛［4-（3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.19 mmol、1.00当量）および2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロアニリン（49 mg、0.28 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCs2CO3（121 mg、0.37 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、73.30％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:588.1.
152.1. （2S）-2-（｛［4-（3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.19 mmol、1.00当量）および2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロアニリン（49 mg、0.28 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCs2CO3（121 mg、0.37 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、73.30％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:588.1.
152.2. 3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2S）-2-（｛［4-（3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.04 mmolの撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（48 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:488.2
DCM（3.00 mL）中（2S）-2-（｛［4-（3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.04 mmolの撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（48 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:488.2
152.3. 3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.5 mL）中3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（48 mg、0.10 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（2.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（9 mg、0.09 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物（40 mg）を得た。この粗製生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で24％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.7 mg、36.69％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:542.1.
THF（1.5 mL）中3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（48 mg、0.10 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（2.00 mL）を用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（9 mg、0.09 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物（40 mg）を得た。この粗製生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で24％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-｛［2-（ジフルオロメトキシ）-3-フルオロフェニル］アミノ｝-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.7 mg、36.69％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:542.1.
実施例153. 3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物279）
153.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.19 mmol、1.00当量）および3-クロロ-2-フルオロアニリン（27 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCs2CO3（182 mg、0.56 mmol、3.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（73 mg、70.68％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:556.2.
153.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.19 mmol、1.00当量）および3-クロロ-2-フルオロアニリン（27 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCs2CO3（182 mg、0.56 mmol、3.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（73 mg、70.68％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:556.2.
153.2. 3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（73 mg、0.13 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.50 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（59 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:456.10.
DCM（3.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（73 mg、0.13 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.50 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（59 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:456.10.
153.3. 3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.50 mL）中3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（59 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（1.5 mL）を用いてpH8に塩基性化した。塩化アクリロイル（12 mg、0.13 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（70 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で25％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.2 mg、20.98％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:510.10.
THF（1.50 mL）中3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（59 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液を、NaHCO3（水溶液）（1.5 mL）を用いてpH8に塩基性化した。塩化アクリロイル（12 mg、0.13 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（70 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で25％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.2 mg、20.98％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:510.10.
実施例154. 3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物278）
154.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.50 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）と2-クロロ-3-フルオロアニリン（40 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（51 mg、0.056 mmol、0.20当量）とCs2CO3（181 mg、0.55 mmol、2.00当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、48.41％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:556.10.
154.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.50 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.27 mmol、1.00当量）と2-クロロ-3-フルオロアニリン（40 mg、0.27 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（51 mg、0.056 mmol、0.20当量）とCs2CO3（181 mg、0.55 mmol、2.00当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、48.41％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:556.10.
154.2. 3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（55 mg、0.10 mmol）の撹拌溶液にTFA（1.50 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:456.00.
DCM（3.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（55 mg、0.10 mmol）の撹拌溶液にTFA（1.50 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:456.00.
154.3. 3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）中3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45 mg、0.10mmol、1.00当量）とNaHCO3（飽和）（1.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.11 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.1 mg、17.90％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:510.10.
THF（1.00 mL）中3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45 mg、0.10mmol、1.00当量）とNaHCO3（飽和）（1.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.11 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（2-クロロ-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.1 mg、17.90％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:510.10.
実施例155. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物276）
155.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）および2-メチル-3-クロロアニリン（26 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（182 mg、0.55 mmol、3.00当量）とEphos Pd G4（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、73.14％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値552.07.
155.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）および2-メチル-3-クロロアニリン（26 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（182 mg、0.55 mmol、3.00当量）とEphos Pd G4（17 mg、0.02 mmol、0.10当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、73.14％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値552.07.
155.2. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（20 mg、0.04 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値452.2.
DCM（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（20 mg、0.04 mmol）の撹拌混合物にTFA（1.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値452.2.
155.3. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
テトラヒドロフラン（2.00 mL）とNaHCO3（水溶液）（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49 mg、0.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.12 mmol、1.10当量）を0℃で大気雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をDCM（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で33％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.8 mg、22.31％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値506.10.
テトラヒドロフラン（2.00 mL）とNaHCO3（水溶液）（2.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49 mg、0.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10 mg、0.12 mmol、1.10当量）を0℃で大気雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をDCM（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で33％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.8 mg、22.31％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値506.10.
実施例156. 2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物291）
156.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.69 mmol、1.00当量）および（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（509 mg、2.43 mmol、3.50当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2 DCM（142 mg、0.17 mmol、0.25当量）とCuI（66 mg、0.35 mmol、0.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製して（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、粗製）を得た。次いで残渣を、DCM/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、64.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値560.20.
156.1. （2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300 mg、0.69 mmol、1.00当量）および（2R）-2-エチニル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（509 mg、2.43 mmol、3.50当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2 DCM（142 mg、0.17 mmol、0.25当量）とCuI（66 mg、0.35 mmol、0.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製して（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、粗製）を得た。次いで残渣を、DCM/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、64.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値560.20.
156.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.50 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋実測値460.10.
DCM（1.50 mL）中（2R）-2-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋実測値460.10.
156.3. 2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、0.14 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（18 mg、0.21 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（90 mg、0.28 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で21％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.8 mg、37.06％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値526.10.
THF（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65 mg、0.14 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（18 mg、0.21 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（90 mg、0.28 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で21％のBから47％のBまで、47％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.8 mg、37.06％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値526.10.
実施例157. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物290）
157.1. （2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（50 mL）中4-ブロモピリジン-3-オール（1.5 g、8.621 mmol、1当量）の撹拌溶液にPPh3（3.39 g、12.93 mmol、1.50当量）と（2S）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.78 g、9.48 mmol、1.10当量）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。DEAD（2.25 g、12.93 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。混合物を0℃で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.57 g、86.86％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:344.95.
157.1. （2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（50 mL）中4-ブロモピリジン-3-オール（1.5 g、8.621 mmol、1当量）の撹拌溶液にPPh3（3.39 g、12.93 mmol、1.50当量）と（2S）-2-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.78 g、9.48 mmol、1.10当量）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。DEAD（2.25 g、12.93 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。混合物を0℃で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、20分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.57 g、86.86％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:344.95.
157.2. （2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
1,4-ジオキサン（10.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.46 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、H2O（2.00 mL）中のXPhos Pd G2（115 mg、0.15 mmol、0.10当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（458 mg、1.74 mmol、1.20当量）およびNa2CO3（464 mg、4.37 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.56 g、96.22％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:399.05.
1,4-ジオキサン（10.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、1.46 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、H2O（2.00 mL）中のXPhos Pd G2（115 mg、0.15 mmol、0.10当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（458 mg、1.74 mmol、1.20当量）およびNa2CO3（464 mg、4.37 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.56 g、96.22％）が黄褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:399.05.
157.3. （2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（7.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（560 mg、1.41 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNIS（316 mg、1.41 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を1 mLの飽和Na2SO3（水溶液）により0℃でクエンチした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（550 mg、74.52％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:524.95.
DMF（7.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（560 mg、1.41 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNIS（316 mg、1.41 mmol、1.00当量）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を1 mLの飽和Na2SO3（水溶液）により0℃でクエンチした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、15分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（550 mg、74.52％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:524.95.
157.4. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.954 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（87.59 mg、0.095 mmol、0.10当量）、Cs2CO3（932 mg、2.86 mmol、3.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（403 mg、2.86 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（96:4）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、97.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:538.30.
DMF（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.954 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（87.59 mg、0.095 mmol、0.10当量）、Cs2CO3（932 mg、2.86 mmol、3.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（403 mg、2.86 mmol、3.00当量）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（96:4）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、97.66％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:538.30.
157.5. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、0.33 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（260 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05.
DCM（4.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（180 mg、0.33 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（260 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05.
157.6. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（5.00 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（260 mg、0.59 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（75 mg、0.89 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（756 mg、1.19 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（280 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.0 mg、9.34％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:504.10.
THF（5.00 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（260 mg、0.59 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（75 mg、0.89 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（756 mg、1.19 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（280 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.0 mg、9.34％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:504.10.
実施例158. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物288）
158.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチル（300 mg、0.57 mmol、1.00当量）および3-クロロ-2-メトキシアニリン（90 mg、0.57 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（52 mg、0.05 mmol、0.10当量）とCs2CO3（372 mg、1.14 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、75.71％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値554.1.
158.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチル（300 mg、0.57 mmol、1.00当量）および3-クロロ-2-メトキシアニリン（90 mg、0.57 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（52 mg、0.05 mmol、0.10当量）とCs2CO3（372 mg、1.14 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（300 mg、75.71％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値554.1.
158.2. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、0.46 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣生成物を逆相フラッシュにより、以下の条件（移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:45分間で30％のBから100％のBまで;）で精製すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、51.64％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値454.15.
DCM（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、0.46 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣生成物を逆相フラッシュにより、以下の条件（移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:45分間で30％のBから100％のBまで;）で精製すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、51.64％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値454.15.
158.3. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（0.50 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（0.50 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-ブチン酸（13 mg、0.16 mmol、1.50当量）とT3P（140 mg、0.22 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（70 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で32％のBから62％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.9 mg、50.36％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.05.
THF（0.50 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50 mg、0.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（0.50 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-ブチン酸（13 mg、0.16 mmol、1.50当量）とT3P（140 mg、0.22 mmol、2.00当量、EA中50％）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（70 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で32％のBから62％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（28.9 mg、50.36％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.05.
実施例159. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（化合物286）
159.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中t（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.37 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（105 mg、0.74 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（34 mg、0.04 mmol、0.10当量）とCs2CO3（242 mg、0.74 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、97.60％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値552.30.
159.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中t（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.37 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（105 mg、0.74 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（34 mg、0.04 mmol、0.10当量）とCs2CO3（242 mg、0.74 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、97.60％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値552.30.
159.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.036 mmol）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値452.05.
DCM（1.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.036 mmol）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値452.05.
159.3. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
THF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（77 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（22 mg、0.26 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（108 mg、0.34 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で16％のBから36％のBまで、36％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（45.6 mg、51.61％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値518.45.
THF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（77 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（22 mg、0.26 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（108 mg、0.34 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で16％のBから36％のBまで、36％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（45.6 mg、51.61％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値518.45.
実施例160. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物285）
160.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.28 mmol、1.00当量）と3-クロロ-2-メトキシアニリン（40 mg、0.25 mmol、0.90当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（182 mg、0.56 mmol、2.00当量）とEPhos Pd G4（26 mg、0.03 mmol、0.10当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（107 mg、64.23％）が黄緑色の固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:567.90.
160.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.28 mmol、1.00当量）と3-クロロ-2-メトキシアニリン（40 mg、0.25 mmol、0.90当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（182 mg、0.56 mmol、2.00当量）とEPhos Pd G4（26 mg、0.03 mmol、0.10当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM（97:3）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（107 mg、64.23％）が黄緑色の固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:567.90.
160.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:468.10.
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:468.10.
160.3. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（27 mg、0.32 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（136 mg、0.43 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（3.00 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5.00 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で14％のBから44％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（44 mg、38.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:534.10.
THF（1.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.21 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（27 mg、0.32 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（136 mg、0.43 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（3.00 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5.00 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（100 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で14％のBから44％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（44 mg、38.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:534.10.
実施例161. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物284）
161.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.00 mL）中t（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.28 mmol、1.00当量）および2-エチル-3-フルオロアニリン（116 mg、0.84 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4 （26 mg、0.03 mmol、0.10当量）とCs2CO3（182 mg、0.56 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、97.95％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値550.00.
161.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1.00 mL）中t（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.28 mmol、1.00当量）および2-エチル-3-フルオロアニリン（116 mg、0.84 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4 （26 mg、0.03 mmol、0.10当量）とCs2CO3（182 mg、0.56 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、97.95％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:［M＋H］＋ 実測値550.00.
161.2. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:450.20.
DCM（1.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.50 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:450.20.
161.3. 2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3.00 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（28 mg、0.33 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（142 mg、0.44 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で19％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（51.2 mg、44.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.50.
THF（3.00 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（28 mg、0.33 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（142 mg、0.44 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で19％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（51.2 mg、44.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.50.
実施例162. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物281）
162.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（560 mg、1.04 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（293 mg、2.08 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（95 mg、0.10 mmol、0.10当量）とCs2CO3（677 mg、2.08 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（550 mg、95.86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:552.30.
162.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（560 mg、1.04 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（293 mg、2.08 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（95 mg、0.10 mmol、0.10当量）とCs2CO3（677 mg、2.08 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（550 mg、95.86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:552.30.
162.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、0.28 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:452.20.
DCM（4.00 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、0.28 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:452.20.
162.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）とNaHCO3水溶液（2.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（24 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（130 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.8 mg、20.36％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:506.10.
THF中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.22 mmol、1.00当量）とNaHCO3水溶液（2.00 mL）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（24 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（130 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.8 mg、20.36％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:506.10.
実施例163. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物296）
163.1. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.18 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（97 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05.
163.1. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.18 mmol）の撹拌混合物にTFA（2.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（97 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05.
163.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2.00 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（97 mg、0.223 mmol、1当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（30 mg、0.335 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（284 mg、0.89 mmol、4.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で32％のBから62％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.6 mg、32.85％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値510.10.
THF（2.00 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（97 mg、0.223 mmol、1当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（30 mg、0.335 mmol、1.5当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（284 mg、0.89 mmol、4.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で32％のBから62％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.6 mg、32.85％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値510.10.
実施例164. 2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（化合物295）
164.1. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を窒素雰囲気下で濃縮すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05.
164.1. 2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を窒素雰囲気下で濃縮すると、2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:438.05.
164.2. 2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
THF（2.00 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（47 mg、0.37 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（233 mg、0.37 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％ TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で8％のBから28％のBまで、28％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（42.1 mg、34.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:549.5.
THF（2.00 mL）中2-｛3-［（2S）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.18 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（47 mg、0.37 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（233 mg、0.37 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％ TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で8％のBから28％のBまで、28％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（42.1 mg、34.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:549.5.
実施例165. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物306）
165.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.30 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.20
165.1. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.30 mL）を0℃で添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、窒素を用いて乾燥させると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:460.20
165.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（23 mg、0.26 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（111 mg、0.35 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で26％のBから44％のBまで、44％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.5 mg、26.45％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:534.10
THF（1.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（23 mg、0.26 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（111 mg、0.35 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（5 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×5 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で26％のBから44％のBまで、44％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）-2-メチルピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.5 mg、26.45％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:534.10
実施例166. N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］ブト-2-インアミド（化合物302）
8 mL容バイアル内に、2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.17 mmol、1.00当量）とTHF（2.50 mL）を室温で添加した。上記の混合物にDIEA（90 mg、0.69 mmol、4.00当量）とブト-2-イノイルクロリド（18 mg、0.17 mmol、1.00当量）を0℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10:1,4×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（102 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］ブト-2-インアミド（20.8 mg、24.02％）が、赤みがかった褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10
8 mL容バイアル内に、2-［3-（3-アミノ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（75 mg、0.17 mmol、1.00当量）とTHF（2.50 mL）を室温で添加した。上記の混合物にDIEA（90 mg、0.69 mmol、4.00当量）とブト-2-イノイルクロリド（18 mg、0.17 mmol、1.00当量）を0℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2/MeOH（10:1,4×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（102 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で28％のBから48％のBまで、48％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、N-［4-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）-2-メチルブト-3-イン-2-イル］ブト-2-インアミド（20.8 mg、24.02％）が、赤みがかった褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値500.10
実施例167. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物311）
DCM（1.00 mL）中2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、0.08 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（57 mg、0.44 mmol、5.00当量）とプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（16 mg、0.13 mmol、1.50当量）を-40℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を-40℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をNaHCO3水溶液（1 mL）の添加によって-40℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で27％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11 mg、24.44％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値506.1.
DCM（1.00 mL）中2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、0.08 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（57 mg、0.44 mmol、5.00当量）とプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（16 mg、0.13 mmol、1.50当量）を-40℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を-40℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をNaHCO3水溶液（1 mL）の添加によって-40℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で27％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11 mg、24.44％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値506.1.
実施例168. 2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物312）
168.1. 2-［（1R）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（7.00 mL）中（2S）-2-［（1S）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（730 mg、3.62 mmol、1.00当量）および4-ブロモピリジン-3-オール（631 mg、3.62 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPPh3（1.43 g、5.44 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で5分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物にDEAD（947 mg、5.44 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに3時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュにより、以下の条件（移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;勾配:50分間で0％のBから100％のBまで）で精製すると、2-［（1R）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、19.29％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値359.1.
168.1. 2-［（1R）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（7.00 mL）中（2S）-2-［（1S）-1-ヒドロキシエチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（730 mg、3.62 mmol、1.00当量）および4-ブロモピリジン-3-オール（631 mg、3.62 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPPh3（1.43 g、5.44 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で5分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物にDEAD（947 mg、5.44 mmol、1.50当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに3時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュにより、以下の条件（移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;勾配:50分間で0％のBから100％のBまで）で精製すると、2-［（1R）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、19.29％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値359.1.
168.2. （2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
1,4-ジオキサン（3.00 mL）およびH2O（0.60 mL）中2-［（1R）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.70 mmol、1.00当量）および2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220 mg、0.84 mmol、1.20当量）の撹拌混合物に、Pd（DtBPF）Cl2（45 mg、0.07 mmol、0.10当量）とNa2CO3（222 mg、2.10 mmol、3.00equiv）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃でさらに2時間、撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、93.54％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.05.
1,4-ジオキサン（3.00 mL）およびH2O（0.60 mL）中2-［（1R）-1-［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.70 mmol、1.00当量）および2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220 mg、0.84 mmol、1.20当量）の撹拌混合物に、Pd（DtBPF）Cl2（45 mg、0.07 mmol、0.10当量）とNa2CO3（222 mg、2.10 mmol、3.00equiv）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃でさらに2時間、撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、93.54％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.05.
168.3. （2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5.00 mL）中（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、0.65 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド（161 mg、0.72 mmol、1.10当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg、87.97％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値539.00.
DMF（5.00 mL）中（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、0.65 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド（161 mg、0.72 mmol、1.10当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。LCMSにより反応の終了が示された。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg、87.97％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値539.00.
168.4. （2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6.00 mL）中（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg、0.57 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（243 mg、1.72 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（52 mg、0.05 mmol、0.10当量）とCs2CO3（375mg、1.15 mmol、2.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDMF（2×0.50 mL）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、78.71％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.15.
DMF（6.00 mL）中（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310 mg、0.57 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（243 mg、1.72 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（52 mg、0.05 mmol、0.10当量）とCs2CO3（375mg、1.15 mmol、2.00当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDMF（2×0.50 mL）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、78.71％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.15.
168.5. 2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.45 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュにより、以下の条件（移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;勾配:50分間で0％のBから100％のBまで,）で精製すると、2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、58.64％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.05.
DCM（3.00 mL）中（2R）-2-［（1R）-1-［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］エチル］アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.45 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1.00 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュにより、以下の条件（移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;勾配:50分間で0％のBから100％のBまで,）で精製すると、2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、58.64％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.05.
168.6. 2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（0.50 mL）中2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDIEA（0.50 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-ブチン酸（22 mg、0.26 mmol、1.50当量）とT3P（563 mg、0.88 mmol、5.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で25％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27 mg、29.18％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.15.
THF（0.50 mL）中2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にDIEA（0.50 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を0℃で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-ブチン酸（22 mg、0.26 mmol、1.50当量）とT3P（563 mg、0.88 mmol、5.00当量、EA中50％）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で25％のBから49％のBまで、49％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-｛3-［（1R）-1-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］エトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27 mg、29.18％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.15.
実施例169. rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物323）
169.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（350 mg、0.70 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（144 mg、0.17 mmol、0.25当量）とCuI（67 mg、0.35 mmol、0.50当量）の撹拌溶液にN-（3-エチニルオキソラン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（373 mg、1.76 mmol、2.50当量）とDIEA（457 mg、3.53 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（270 mg、66.02％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:578.15.
169.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（350 mg、0.70 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（144 mg、0.17 mmol、0.25当量）とCuI（67 mg、0.35 mmol、0.50当量）の撹拌溶液にN-（3-エチニルオキソラン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（373 mg、1.76 mmol、2.50当量）とDIEA（457 mg、3.53 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（270 mg、66.02％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:578.15.
169.2. 2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.00 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（240 mg、0.41 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を処理し、窒素を用いて乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeOH、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、65.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:478.05.
DCM（2.00 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（240 mg、0.41 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（2.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を処理し、窒素を用いて乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeOH、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、65.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:478.05.
169.3. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（2.50 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（125 mg、0.26 mmol、1.00当量）とDIEA（169 mg、1.31 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（35 mg、0.39 mmol、1.50当量）/THF（0.50 mL）を0℃で滴下した。水層をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％ TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で16％のBから36％のBまで、36％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（40 mg、28.75％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.1.
THF（2.50 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（125 mg、0.26 mmol、1.00当量）とDIEA（169 mg、1.31 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（35 mg、0.39 mmol、1.50当量）/THF（0.50 mL）を0℃で滴下した。水層をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残渣をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％ TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で16％のBから36％のBまで、36％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（40 mg、28.75％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.1.
169.4. rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
ラセミ生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（6.8 mg、16.91％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.05.
ラセミ生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（6.8 mg、16.91％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.05.
実施例170. rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物322）
ラセミ生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（9.3 mg、23.13％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.05.
ラセミ生成物（40 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（9.3 mg、23.13％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:532.05.
実施例171. rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物321）
171.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（330 mg、0.69 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（140 mg、0.17 mmol、0.25当量）とCuI（65 mg、0.34 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、N-（3-エチニルオキソラン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（349 mg、1.65 mmol、2.40当量）とDIEA（445 mg、3.45 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（320 mg、82.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:562.20.
171.1. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（330 mg、0.69 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（140 mg、0.17 mmol、0.25当量）とCuI（65 mg、0.34 mmol、0.50当量）の撹拌溶液に、N-（3-エチニルオキソラン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（349 mg、1.65 mmol、2.40当量）とDIEA（445 mg、3.45 mmol、5.00当量）を室温でAr雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で2時間、Ar雰囲気下にて密封チューブ内で撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（320 mg、82.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:562.20.
171.2. 2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3.00 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（310 mg、0.55 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（3.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を処理し、窒素を用いて乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeOH、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（190 mg、74.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:462.10.
DCM（3.00 mL）中N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチル（310 mg、0.55 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（3.00 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を処理し、窒素を用いて乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeOH、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（190 mg、74.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:462.10.
171.3. N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミドの合成
THF（2.50 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（170 mg、0.36 mmol、1.00当量）とDIEA（238 mg、1.84 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（66 mg、0.73 mmol、2.00当量）/THF（0.50 mL）を0℃で滴下した。水層をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（120 mg）が黄色固形物として得られた。次いで、生成物（120 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:13分間で12％のBから32％のBまで、32％のB;波長:254 nm;RT1（分）:12.4;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（80 mg、42.13％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.2.
THF（2.50 mL）中2-｛3-［2-（3-アミノオキソラン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（170 mg、0.36 mmol、1.00当量）とDIEA（238 mg、1.84 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（66 mg、0.73 mmol、2.00当量）/THF（0.50 mL）を0℃で滴下した。水層をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（120 mg）が黄色固形物として得られた。次いで、生成物（120 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:13分間で12％のBから32％のBまで、32％のB;波長:254 nm;RT1（分）:12.4;実行回数:0）で精製すると、N-｛3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル｝プロプ-2-エンアミド（80 mg、42.13％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.2.
171.4. rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミドの合成
ラセミ生成物（80 mg）をキラルPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（20.8 mg、26.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.10.
ラセミ生成物（80 mg）をキラルPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（20.8 mg、26.00％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.10.
実施例172. rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（化合物320）
ラセミ生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（23.3 mg、29.13％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.10.
ラセミ生成物（80 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IF、2＊25 cm、5μm;流速:20 mL/分;勾配:27分間で15％のBから15％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:23.53;RT2（分）:29.97;注入容量:0.875 mL;実行回数:4）で精製すると、rel-N-［（3R）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］オキソラン-3-イル］プロプ-2-エンアミド（23.3 mg、29.13％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:516.10.
実施例173. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物319）
173.1. 1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（240 mg、0.49 mmol、1.00当量）と1-エチニル-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（201 mg、0.97 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（99 mg、0.12 mmol、0.25当量）、DIEA（188 mg、1.46 mmol、3.00当量）およびCuI（46 mg、0.24 mmol、0.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（190 mg、68.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.15.
173.1. 1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（240 mg、0.49 mmol、1.00当量）と1-エチニル-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（201 mg、0.97 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（99 mg、0.12 mmol、0.25当量）、DIEA（188 mg、1.46 mmol、3.00当量）およびCuI（46 mg、0.24 mmol、0.50当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から60％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（190 mg、68.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.15.
173.2. 2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5.00 mL）中1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、0.29 mmol、1.00当量）と2,6-ルチジン（793 mg、7.40 mmol、25.00当量）の撹拌溶液に、TMSOTf（2.90 mL、1.48 mmol、5.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、92.62％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.00
DCM（5.00 mL）中1-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（170 mg、0.29 mmol、1.00当量）と2,6-ルチジン（793 mg、7.40 mmol、25.00当量）の撹拌溶液に、TMSOTf（2.90 mL、1.48 mmol、5.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130 mg、92.62％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.00
173.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5.00 mL）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.23 mmol、1.00当量）およびDIEA（150 mg、1.16 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（59 mg、0.46 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg、粗製）が黄色固形物として得られた。残渣を、アセトニトリル（5 mL）を用いた摩砕によって精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.1 mg、19.99％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.05
DCM（5.00 mL）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.23 mmol、1.00当量）およびDIEA（150 mg、1.16 mmol、5.00当量）の撹拌混合物に、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート（59 mg、0.46 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg、粗製）が黄色固形物として得られた。残渣を、アセトニトリル（5 mL）を用いた摩砕によって精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.1 mg、19.99％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:528.05
実施例174. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物318）
174.1. 1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.42 mmol、1.00当量）とCuI（39 mg、0.21 mmol、0.50当量） Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（85 mg、0.10 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、1-エチニル-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（173 mg、0.84 mmol、2.00当量）とDIEA（162 mg、1.25 mmol、3.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、64.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:558.15.
174.1. 1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.00 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200 mg、0.42 mmol、1.00当量）とCuI（39 mg、0.21 mmol、0.50当量） Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（85 mg、0.10 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、1-エチニル-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（173 mg、0.84 mmol、2.00当量）とDIEA（162 mg、1.25 mmol、3.00当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、C18 ゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、64.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:558.15.
174.2. 2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4.00 mL）中2,6-ジメチルピリジン（480 mg、4.47 mmol、25.00当量）と1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、TMSOTf（0.20 mL、0.90 mmol、5.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、97.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:458.05
DCM（4.00 mL）中2,6-ジメチルピリジン（480 mg、4.47 mmol、25.00当量）と1-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、TMSOTf（0.20 mL、0.90 mmol、5.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、97.51％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:458.05
174.3. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（0.50 mL）およびDIEA（39 mg、0.30 mmol、2.00当量）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（13 mg、0.15 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で34％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.1 mg、7.72％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.05
THF（0.50 mL）およびDIEA（39 mg、0.30 mmol、2.00当量）中2-［3-（2-｛2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル｝エチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（13 mg、0.15 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（100 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で34％のBから58％のBまで、58％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.53;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサン-1-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.1 mg、7.72％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:512.05
実施例175. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-フルオロ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物489）
175.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）と2-メチル-3-ブチン-2-オール（85.02 mg、1.01 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（82.33 mg、0.10 mmol、0.50当量）とDIEA（0.50 mL、2.87 mmol、14.35当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（85.00 mg、94.44％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値451.0.
175.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）と2-メチル-3-ブチン-2-オール（85.02 mg、1.01 mmol、5.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（82.33 mg、0.10 mmol、0.50当量）とDIEA（0.50 mL、2.87 mmol、14.35当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（85.00 mg、94.44％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値451.0.
175.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-フルオロ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（66.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBAST（64.76 mg、0.29 mmol、2.00当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、DMF中に溶解させた。粗製生成物（60.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5:Im;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:8分間で35％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254 nm;RT1（分）:7.83;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-フルオロ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.10 mg、17.85％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値453.0.
DCM（5.00 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（66.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBAST（64.76 mg、0.29 mmol、2.00当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、DMF中に溶解させた。粗製生成物（60.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5:Im;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:8分間で35％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254 nm;RT1（分）:7.83;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（3-フルオロ-3-メチルブト-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.10 mg、17.85％）が橙色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値453.0.
実施例176. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3R）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物493）
176.1. 3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
40mL容密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.40 mmol、1.00当量）、DMF（5 mL）、CuI（39.00 mg、0.20 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2（148.00 mg、0.20mmol、0.50当量）、DIEA（1 mL）、3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（427.00 mg、2.02 mmol、5.00当量）を入れた。得られた溶液を50℃で3時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをDMF（2×1 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中MeOH、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（200.00 mg、70.18％）の3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルが黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値578.0.
176.1. 3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
40mL容密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.40 mmol、1.00当量）、DMF（5 mL）、CuI（39.00 mg、0.20 mmol、0.50当量）、Pd（dppf）Cl2（148.00 mg、0.20mmol、0.50当量）、DIEA（1 mL）、3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（427.00 mg、2.02 mmol、5.00当量）を入れた。得られた溶液を50℃で3時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをDMF（2×1 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中MeOH、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（200.00 mg、70.18％）の3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルが黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値578.0.
176.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5 mL）中3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（300.00 mg、0.52 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220.00 mg、70.96％）が橙色固形物として得られた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値478.0.
DCM（5 mL）中3-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（300.00 mg、0.52 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220.00 mg、70.96％）が橙色固形物として得られた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値478.0.
176.3. 得られる3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（4-メチルモルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H、7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
20mL容バイアル内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（125.00 mg、0.26 mmol、1.00当量）、MeOH（4 mL）、HCHO（16.00 mg、0.52 mmol、2.00当量）を入れた。得られた溶液を30分間撹拌した。この後、NaBH（AcO）3（111.00 mg、0.52 mmol、2.00当量）を添加した。得られた溶液を撹拌下、室温でさらに2時間反応させた。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep Amide OBD Column、19＊150 mm、5:Im 13nm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:12分間で32％のBから33％のBまで、33％のB;波長:254 nm;RT1（分）:11.48;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（4-メチルモルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H、7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45.00 mg、34.90％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値492.0.
20mL容バイアル内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（125.00 mg、0.26 mmol、1.00当量）、MeOH（4 mL）、HCHO（16.00 mg、0.52 mmol、2.00当量）を入れた。得られた溶液を30分間撹拌した。この後、NaBH（AcO）3（111.00 mg、0.52 mmol、2.00当量）を添加した。得られた溶液を撹拌下、室温でさらに2時間反応させた。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep Amide OBD Column、19＊150 mm、5:Im 13nm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:12分間で32％のBから33％のBまで、33％のB;波長:254 nm;RT1（分）:11.48;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（4-メチルモルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H、7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45.00 mg、34.90％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値492.0.
176.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3R）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（45.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3 - MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で50％のBから50％のBまで;波長:254/220 nm;RT1（分）:18.4;RT2（分）:22.98;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.4 mL;実行回数:20）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3R）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.70 mg、30.38％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値492.0.
粗製生成物（45.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3 - MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で50％のBから50％のBまで;波長:254/220 nm;RT1（分）:18.4;RT2（分）:22.98;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.4 mL;実行回数:20）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3R）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（13.70 mg、30.38％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値492.0.
実施例177. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3S）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物494）
粗製生成物（45.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で50％のBから50％のBまで;波長:254/220 nm;RT1（分）:18.4;RT2（分）:22.98;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.4 mL;実行回数:20）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3S）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15.00 mg、33.17％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値492.0.
粗製生成物（45.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:27分間で50％のBから50％のBまで;波長:254/220 nm;RT1（分）:18.4;RT2（分）:22.98;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.4 mL;実行回数:20）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［（3S）-4-メチルモルホリン-3-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15.00 mg、33.17％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値492.0.
実施例178. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物514）
178.1. 3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（12 mL）中3-ホルミルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.10 g、5.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（1.42 g、10.22 mmol、2.00当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。上記の混合物に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（1.18 g、6.13 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（900.00 mg、83.36％）が無色の油状物として得られた。
178.1. 3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（12 mL）中3-ホルミルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（1.10 g、5.11 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（1.42 g、10.22 mmol、2.00当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。上記の混合物に（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（1.18 g、6.13 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（900.00 mg、83.36％）が無色の油状物として得られた。
178.2. 3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3 mL）中3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（281 mg、1.33 mmol、3.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220.00 mg、0.44 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（181.00 mg、0.22 mmol、0.50当量）とCuI（42.00 mg、0.22 mmol、0.50当量）を添加した。得られた混合物を50℃で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（130.00s mg、50.57％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値578.1.
DMF（3 mL）中3-エチニルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（281 mg、1.33 mmol、3.00当量）と3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220.00 mg、0.44 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（181.00 mg、0.22 mmol、0.50当量）とCuI（42.00 mg、0.22 mmol、0.50当量）を添加した。得られた混合物を50℃で1.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（130.00s mg、50.57％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値578.1.
178.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（130.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物の3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（119.00 mg、99.64％）が得られ、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値478.0.
DCM（2 mL）中3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（130.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にTFA（1 mL）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物の3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（119.00 mg、99.64％）が得られ、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値478.0.
178.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaHCO3水溶液（2 mL）を一度に0℃で窒素雰囲気下にて添加し、混合物を塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（15.00 mg、0.17 mmol、0.90当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH＝10:1（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、19＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.00 mg、37.43％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値531.9.
THF（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（モルホリン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にNaHCO3水溶液（2 mL）を一度に0℃で窒素雰囲気下にて添加し、混合物を塩基性化した。上記の混合物に塩化アクリロイル（15.00 mg、0.17 mmol、0.90当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH＝10:1（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、19＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.00 mg、37.43％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値531.9.
178.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.00 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.20 mg、38.40％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.0.
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.00 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3R）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.20 mg、38.40％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.0.
実施例179. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物515）
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.00 mg、0.09 mmol、1.00当量）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.90 mg、33.80％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.0.
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.00 mg、0.09 mmol、1.00当量）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（3S）-4-（プロプ-2-エノイル）モルホリン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.90 mg、33.80％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.0.
実施例180. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（1-フルオロシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物545）
180.1. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、CsF（61.00 mg、0.40 mmol、2.00当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（82.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（5 mL）、1-（（トリメチルシリル）エチニル）シクロプロパン-1-オール（154.00 mg、1.00 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.5 mL）を室温で添加した。50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（67.00 mg、74.8％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値449.0.
180.1. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、CsF（61.00 mg、0.40 mmol、2.00当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（82.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（5 mL）、1-（（トリメチルシリル）エチニル）シクロプロパン-1-オール（154.00 mg、1.00 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.5 mL）を室温で添加した。50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（67.00 mg、74.8％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値449.0.
180.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（1-フルオロシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
CH2Cl2（10 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBAST（59.00 mg、0.26 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（1-フルオロシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.20 mg、10.29％）が赤色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値451.0.
CH2Cl2（10 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン）（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBAST（59.00 mg、0.26 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応を飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（1-フルオロシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.20 mg、10.29％）が赤色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値451.0.
実施例181. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（プロプ-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物547）
密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19.00 mg、0.101 mmol、0.50当量）、CsF（61.00 mg、0.40 mmol、2.00当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（83.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（2 mL）、トリメチル（プロプ-1-イン-1-イル）シラン（113.00 mg、1.00 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.50 mL）を室温で添加した。50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（プロプ-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.30 mg、2.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値407.0.
密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19.00 mg、0.101 mmol、0.50当量）、CsF（61.00 mg、0.40 mmol、2.00当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（83.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（2 mL）、トリメチル（プロプ-1-イン-1-イル）シラン（113.00 mg、1.00 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.50 mL）を室温で添加した。50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-（プロプ-1-イン-1-イル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.30 mg、2.71％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値407.0.
実施例182. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-メチルシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物527）
密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、CsF（61.00 mg、0.40 mmol、2.00当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（82.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（5 mL）、トリメチル［2-（1-メチルシクロプロピル）エチニル］シラン（154.00 mg、1.00 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.50 mL、2.87 mmol、14.20当量）を室温で添加した。50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濃縮し、残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-メチルシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.20 mg、11.72％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値447.0.
密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、CsF（61.00 mg、0.40 mmol、2.00当量）、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（82.00 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（5 mL）、トリメチル［2-（1-メチルシクロプロピル）エチニル］シラン（154.00 mg、1.00 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.50 mL、2.87 mmol、14.20当量）を室温で添加した。50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濃縮し、残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-メチルシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（10.20 mg、11.72％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値447.0.
実施例183. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物551）
183.1. 2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（40 mL）中（COCl）2（560.00 mg、4.41 mmol、1.20当量）の撹拌溶液にDMSO（0.65 mL、9.19 mmol、2.50当量）を-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-78℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（740.00 mg、3.68 mmol、1.00当量）を-78℃で滴下した。得られた混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。上記の混合物にTEA（2.56 mL、18.39 mmol、5.00当量）を-78℃で添加した。得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×40 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物の2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750.00 mg、102.38％）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
183.1. 2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM（40 mL）中（COCl）2（560.00 mg、4.41 mmol、1.20当量）の撹拌溶液にDMSO（0.65 mL、9.19 mmol、2.50当量）を-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-78℃で30分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（740.00 mg、3.68 mmol、1.00当量）を-78℃で滴下した。得られた混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。上記の混合物にTEA（2.56 mL、18.39 mmol、5.00当量）を-78℃で添加した。得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（3×40 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物の2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750.00 mg、102.38％）を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
183.2. 2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10 mL）中2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750.00 mg、3.76 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（1.04 g、7.53 mmol、2.00当量）とセイファース・ギルバート増炭反応試薬（868.00 mg、4.52 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（440.00 mg、59.86％）が無色の油状物として得られた。
MeOH（10 mL）中2-ホルミル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（750.00 mg、3.76 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にK2CO3（1.04 g、7.53 mmol、2.00当量）とセイファース・ギルバート増炭反応試薬（868.00 mg、4.52 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液）（5 mL）の添加によって0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（440.00 mg、59.86％）が無色の油状物として得られた。
183.3. 2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
20 mL容密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540.00 mg、1.09 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（178.00 mg、0.22 mmol、0.20当量）とCuI（83.00 mg、0.44 mmol、0.40当量）とDIEA（846.00 mg、6.55 mmol、6.00当量）とDMF（5 0mL）を室温で添加した。上記の混合物に2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640.00 mg、3.28 mmol、3.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で40％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640.00 mg、99.10％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値562.1.
20 mL容密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540.00 mg、1.09 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（178.00 mg、0.22 mmol、0.20当量）とCuI（83.00 mg、0.44 mmol、0.40当量）とDIEA（846.00 mg、6.55 mmol、6.00当量）とDMF（5 0mL）を室温で添加した。上記の混合物に2-エチニル-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640.00 mg、3.28 mmol、3.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で4時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、10分間で40％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、2-［2-（4-［3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル］ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640.00 mg、99.10％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値562.1.
183.4. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（12 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、0.71 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（4 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（296.00 mg、90.04％）が赤色油状物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値462.0.
DCM（12 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、0.71 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（4 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（296.00 mg、90.04％）が赤色油状物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値462.0.
183.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
NaHCO3（飽和）（6 mL）およびTHF（6 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300.00 mg、0.65 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（59.00 mg、0.65 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOH（0.50 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物を水（10 mL）で希釈した。水層をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で21％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.00 mg、11.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.2.
NaHCO3（飽和）（6 mL）およびTHF（6 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（2-メチルアゼチジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（300.00 mg、0.65 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（59.00 mg、0.65 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOH（0.50 mL）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物を水（10 mL）で希釈した。水層をCH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18 ExRS、30＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で21％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-［2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル］ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.00 mg、11.04％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.2.
183.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:12.176;RT2（分）:16.377;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.80 mg、49.69％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.2.
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:12.176;RT2（分）:16.377;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.80 mg、49.69％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.2.
実施例184. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物550）
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:12.176;RT2（分）:16.377;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.10 mg、47.89％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.1.
3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（37.00 mg）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:12.176;RT2（分）:16.377;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:1 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.10 mg、47.89％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値516.1.
実施例185. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（オキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物555）
DMF（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）と3-エチニルオキセタン（83.00 mg、1.01 mmol、5.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（16.00 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCuI（8.00 mg、0.04 mmol、0.20当量）とTEA（61.00 mg、0.61 mmol、3.00当量）の溶液を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で18％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.6;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（オキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.10 mg、17.62％）が暗黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値449.0.
DMF（1 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）と3-エチニルオキセタン（83.00 mg、1.01 mmol、5.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（16.00 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCuI（8.00 mg、0.04 mmol、0.20当量）とTEA（61.00 mg、0.61 mmol、3.00当量）の溶液を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で18％のBから38％のBまで、38％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.6;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（オキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.10 mg、17.62％）が暗黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値449.0.
実施例186. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（3-メチルオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物554）
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に3-エチニル-3-メチルオキセタン（100.50 mg、1.05 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（150.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で17％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（3-メチルオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（26.50 mg、28.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値447.0.
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に3-エチニル-3-メチルオキセタン（100.50 mg、1.05 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（150.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で17％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（3-メチルオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（26.50 mg、28.33％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値447.0.
実施例187. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（3-メトキシオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物553）
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に3-エチニル-3-メトキシオキセタン（117.22 mg、1.05 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（150.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で20％のBから41％のBまで、41％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.33;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（3-メトキシオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（46.30 mg、47.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値463.0.
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に3-エチニル-3-メトキシオキセタン（117.22 mg、1.05 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（150.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で20％のBから41％のBまで、41％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7.33;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（3-メトキシオキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（46.30 mg、47.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値463.0.
実施例188. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（オキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物552）
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に3-エチニルオキセタン（86.00 mg、1.05 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（150.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で17％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（オキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49.60 mg、54.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値432.0.
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に3-エチニルオキセタン（86.00 mg、1.05 mmol、5.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（150.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBD Column 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で17％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（オキセタン-3-イル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49.60 mg、54.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値432.0.
実施例189. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物556）
189.1. 1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼンの合成
DCM（100 mL）とNaHCO3（水溶液、100 mL）中2-メチル-3-クロロアニリン（20.00 g、141.24 mmol、1.00当量）の溶液にチオホスゲン（16.24 g、141.24 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。得られた混合物をDCM（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（21.00 g、80.96％）が黄色油状物として得られた。
189.1. 1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼンの合成
DCM（100 mL）とNaHCO3（水溶液、100 mL）中2-メチル-3-クロロアニリン（20.00 g、141.24 mmol、1.00当量）の溶液にチオホスゲン（16.24 g、141.24 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。得られた混合物をDCM（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（21.00 g、80.96％）が黄色油状物として得られた。
189.2. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ACN（200 mL）中2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（21.40 g、100.36 mmol、1.00当量）と1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（20.27 g、110.40 mmol、1.10当量）の溶液にDBU（22.92 g、150.54 mmol、1.50当量）を添加し、次いで室温で2時間撹拌した。混合物を、HCl（水溶液）を用いてpH6に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×10 mL）で洗浄すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（32.20 g、80.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値397.0.
ACN（200 mL）中2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（21.40 g、100.36 mmol、1.00当量）と1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン（20.27 g、110.40 mmol、1.10当量）の溶液にDBU（22.92 g、150.54 mmol、1.50当量）を添加し、次いで室温で2時間撹拌した。混合物を、HCl（水溶液）を用いてpH6に酸性化した。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×10 mL）で洗浄すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（32.20 g、80.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値397.0.
189.3. 4-［［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（400 mL）中3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（21.00 g、52.91 mmol、1.00当量）および1-（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミン（9.90 g、52.91 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、PyBop（41.30 g、79.37 mmol、1.50当量）とDIEA（13.68 g、105.82 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水によりクエンチした。得られた混合物をEA（3×300 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×200 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE中EA（40分間で0％から100％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-［［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（26.20 g、87.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値565.0.
DMF（400 mL）中3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（21.00 g、52.91 mmol、1.00当量）および1-（3-ブロモピリジン-4-イル）メタンアミン（9.90 g、52.91 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、PyBop（41.30 g、79.37 mmol、1.50当量）とDIEA（13.68 g、105.82 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水によりクエンチした。得られた混合物をEA（3×300 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（3×200 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE中EA（40分間で0％から100％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-［［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（26.20 g、87.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値565.0.
189.4. 2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
MeOH（300 mL）中4-［［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（26.00 g、45.94 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、H2O2（6.77 g、59.73 mmol、1.30当量、30w/w％）を室温で添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm.）で精製すると、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.50 g、42.85％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値431.0.
MeOH（300 mL）中4-［［（3-ブロモピリジン-4-イル）メチル］アミノ］-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（26.00 g、45.94 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、H2O2（6.77 g、59.73 mmol、1.30当量、30w/w％）を室温で添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を飽和Na2SO3（水溶液）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 シリカゲル;移動相、水中ACN、30分間で0％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm.）で精製すると、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.50 g、42.85％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値431.0.
189.5. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（2.5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）と1-（ジフルオロメチル）-1-エチニルシクロプロパン（54.00 mg、0.46 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（94.00 mg、0.12 mmol、0.50当量）とCuI（22.00 mg、0.12 mmol、0.50当量）とDIEA（90.00 mg、0.69 mmol、3.00当量）を添加し、次いで50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で40％のBから52％のBまで、52％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:9.25;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.70 mg、25.36％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値417.0.
DMF（2.5 mL）中2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）と1-（ジフルオロメチル）-1-エチニルシクロプロパン（54.00 mg、0.46 mmol、2.00当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（94.00 mg、0.12 mmol、0.50当量）とCuI（22.00 mg、0.12 mmol、0.50当量）とDIEA（90.00 mg、0.69 mmol、3.00当量）を添加し、次いで50℃で一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で40％のBから52％のBまで、52％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:9.25;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.70 mg、25.36％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値417.0.
実施例190. 3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物559）
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に1-エチニル-1-（トリフルオロメチル）シクロプロパン（56.00 mg、0.42 mmol、2.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（80.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で34％のBから64％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49.60 mg、54.58％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値485.0.
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（85.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とCuI（20.00 mg、0.11 mmol、0.50当量）とDIEA（81.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物に1-エチニル-1-（トリフルオロメチル）シクロプロパン（56.00 mg、0.42 mmol、2.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（80.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で34％のBから64％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（49.60 mg、54.58％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値485.0.
実施例191. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（フルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物561）
20 mL容密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.5当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（2 mL）、1-エチニル-1-（フルオロメチル）シクロプロパン（99.00 mg、1.01 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.50 mL、2.86 mmol、14.3当量）を室温で添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをCH2Cl2（3×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（フルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.10 mg、8.62％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値465.0.
20 mL容密封チューブ内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.20 mmol、1.00当量）、CuI（19 mg、0.10 mmol、0.5当量）、Pd（dppf）Cl2 .CH2Cl2（82 mg、0.10 mmol、0.50当量）、DMF（2 mL）、1-エチニル-1-（フルオロメチル）シクロプロパン（99.00 mg、1.01 mmol、5.00当量）およびDIEA（0.50 mL、2.86 mmol、14.3当量）を室温で添加した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをCH2Cl2（3×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［1-（フルオロメチル）シクロプロピル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（8.10 mg、8.62％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値465.0.
実施例192. 2-［3-（2-シクロプロピルエチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物563）
DMF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とエチニルシクロプロパン（69.00 mg、1.05 mmol、5.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（17.00 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCuI（8.00 mg、0.04 mmol、0.20当量）とTEA（63.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）の溶液を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-［3-（2-シクロプロピルエチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.10 mg、21.85％）が暗黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値417.0.
DMF（1 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.21 mmol、1.00当量）とエチニルシクロプロパン（69.00 mg、1.05 mmol、5.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（17.00 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCuI（8.00 mg、0.04 mmol、0.20当量）とTEA（63.00 mg、0.63 mmol、3.00当量）の溶液を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で26％のBから50％のBまで、50％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-［3-（2-シクロプロピルエチニル）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.10 mg、21.85％）が暗黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値417.0.
実施例193. 3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-（2-シクロプロピルエチニル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物562）
25 mL容シュレンク管内に、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（94.00 mg、0.12 mmol、0.50当量）とCuI（44.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）とDIEA（180.00 mg、1.39 mmol、6.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物にエチニルシクロプロパン（46.00 mg、0.70 mmol、3.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を65℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（80.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で22％のBから52％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-（2-シクロプロピルエチニル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.20 mg、5.12％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値417.0.
25 mL容シュレンク管内に、2-（3-ブロモピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2・CH2Cl2（94.00 mg、0.12 mmol、0.50当量）とCuI（44.00 mg、0.23 mmol、1.00当量）とDIEA（180.00 mg、1.39 mmol、6.00当量）とDMF（2 mL）を室温で添加した。上記の混合物にエチニルシクロプロパン（46.00 mg、0.70 mmol、3.00当量）を室温で滴下した。得られた混合物を65℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（80.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で22％のBから52％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-［3-（2-シクロプロピルエチニル）ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.20 mg、5.12％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値417.0.
実施例194. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物564）
194.1. 1-エトキシシクロプロパン-1-オールの合成
50 mL容丸底フラスコ内に、メタノール（10.00 mL）中の（1-エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（2.00 g、11.47 mmol、1.00当量）を添加した。得られた混合物を室温で8時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、1-エトキシシクロプロパン-1-オール（1.00 g、85.34％）が明黄色油状物として得られた。
194.1. 1-エトキシシクロプロパン-1-オールの合成
50 mL容丸底フラスコ内に、メタノール（10.00 mL）中の（1-エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（2.00 g、11.47 mmol、1.00当量）を添加した。得られた混合物を室温で8時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、1-エトキシシクロプロパン-1-オール（1.00 g、85.34％）が明黄色油状物として得られた。
194.2. 1-［2-（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン-1-オールの合成
THF（7.50 mL）中1-エトキシシクロプロパン-1-オール（1.00 g、9.79 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にMeMgBr（4.24 mL、12.73 mmol、1.30当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。反応液を1時間撹拌した。THF（7.50 mL）中トリメチルシリルアセチレン（1.06 g、10.79 mmol、1.10当量）の撹拌溶液にn-BuLi（4.50 mL、11.26 mmol、1.15当量）を-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた［（トリメチルシリル）エチニル］リチウムを、マグネシウムブロミド 1-エトキシルシクロプロパノレートの溶液中に0℃で添加した。混合物を室温まで16時間昇温させた。反応を飽和NH4Cl（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、1-［2-（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン-1-オール（600.00 mg、39.72％）が黄色油状物として得られた。
GC-MS:（M＋H）＋ 実測値154.0.
THF（7.50 mL）中1-エトキシシクロプロパン-1-オール（1.00 g、9.79 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にMeMgBr（4.24 mL、12.73 mmol、1.30当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。反応液を1時間撹拌した。THF（7.50 mL）中トリメチルシリルアセチレン（1.06 g、10.79 mmol、1.10当量）の撹拌溶液にn-BuLi（4.50 mL、11.26 mmol、1.15当量）を-78℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた［（トリメチルシリル）エチニル］リチウムを、マグネシウムブロミド 1-エトキシルシクロプロパノレートの溶液中に0℃で添加した。混合物を室温まで16時間昇温させた。反応を飽和NH4Cl（水溶液）により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、1-［2-（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン-1-オール（600.00 mg、39.72％）が黄色油状物として得られた。
GC-MS:（M＋H）＋ 実測値154.0.
194.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.40 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2（147.90 mg、0.20 mmol、0.50当量）とCuI（38.50 mg、0.20 mmol、0.50当量）とDIEA（156.75 mg、1.21 mmol、3.00当量）とDMF（4.00 mL）を室温で添加した。上記の混合物に1-［2-（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン-1-オール（149.69 mg、0.97 mmol、2.40当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（350.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBDColumn 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で19％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.20 mg、7.79％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値449.0.
25 mL容シュレンク管内に、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.40 mmol、1.00当量）とPd（dppf）Cl2（147.90 mg、0.20 mmol、0.50当量）とCuI（38.50 mg、0.20 mmol、0.50当量）とDIEA（156.75 mg、1.21 mmol、3.00当量）とDMF（4.00 mL）を室温で添加した。上記の混合物に1-［2-（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン-1-オール（149.69 mg、0.97 mmol、2.40当量）を室温で滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、CH2Cl2/MeOH（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物（350.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH OBDColumn 30＊150mm 5um、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で19％のBから37％のBまで、37％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:7;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-［3-［2-（1-ヒドロキシシクロプロピル）エチニル］ピリジン-4-イル］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（14.20 mg、7.79％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値449.0.
実施例195. 2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物208）
195.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピロリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピロリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220.00 mg、91.01％）が赤色油状物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値462.1.
195.1. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピロリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1.5 mL）中2-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、TFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピロリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（220.00 mg、91.01％）が赤色油状物として得られた。この粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値462.1.
195.2. 2-（3-｛2-［1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピロリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（25.00 mg、0.29 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（140.00 mg、0.22 mmol、1.50当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で13％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.07;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（56.00 mg、72.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.2.
THF（5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［2-（ピロリジン-2-イル）エチニル］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（200.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（25.00 mg、0.29 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（140.00 mg、0.22 mmol、1.50当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で13％のBから43％のBまで、43％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.07;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（56.00 mg、72.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.2.
195.3. 2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
2-（3-｛2-［1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（56.00 mg、0.11 mmol、1.00当量）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:MTBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:IPA--HPLC;流速:20 mL/分;勾配: 15分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:9.646;RT2（分）:13.616;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.67 mL;実行回数:6）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.20 mg、32.34％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.0.
2-（3-｛2-［1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（56.00 mg、0.11 mmol、1.00当量）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:MTBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:IPA--HPLC;流速:20 mL/分;勾配: 15分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:9.646;RT2（分）:13.616;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:0.67 mL;実行回数:6）で精製すると、2-（3-｛2-［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（18.20 mg、32.34％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値528.0.
実施例196. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物212）
196.1. （2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.39 g、6.90 mmol、1.20当量）および4-ブロモピリジン-3-オール（1.00 g、5.75 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPPh3（2.26 g、8.62 mmol、1.50当量）を0℃でN2雰囲気下にて添加し、30分間撹拌し、次いでDEAD（1.50 g、8.62 mmol、1.50当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:C18;移動相、水中ACN、30分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.70 g、82.80％）が黄褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値357.0.
196.1. （2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.39 g、6.90 mmol、1.20当量）および4-ブロモピリジン-3-オール（1.00 g、5.75 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にPPh3（2.26 g、8.62 mmol、1.50当量）を0℃でN2雰囲気下にて添加し、30分間撹拌し、次いでDEAD（1.50 g、8.62 mmol、1.50当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:C18;移動相、水中ACN、30分間で10％から70％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.70 g、82.80％）が黄褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値357.0.
196.2. （2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100 mL容丸底フラスコ内に、（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.00 mg、1.40 mmol、1.00当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（477.00 mg、1.82 mmol、1.30当量）、Cs2CO3（1.37 g、4.20 mmol、3.00当量）、XPhosパラジウム（II）ビフェニル-2-アミンクロリド（110.00 mg、0.14 mmol、0.10当量）、ジオキサン（5 mL）およびH2O（1 mL）を50℃で添加した。次いで濃縮し、残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（カラム:C18;移動相、水中ACN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、69.29％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.2.
100 mL容丸底フラスコ内に、（2S）-2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.00 mg、1.40 mmol、1.00当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（477.00 mg、1.82 mmol、1.30当量）、Cs2CO3（1.37 g、4.20 mmol、3.00当量）、XPhosパラジウム（II）ビフェニル-2-アミンクロリド（110.00 mg、0.14 mmol、0.10当量）、ジオキサン（5 mL）およびH2O（1 mL）を50℃で添加した。次いで濃縮し、残渣を逆相フラッシュにより以下の条件（カラム:C18;移動相、水中ACN、30分間で10％から80％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、69.29％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値413.2.
196.3. （2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（510.00 mg、1.24 mmol、1.00当量）とNIS（278.17 mg、1.24 mmol、1.00当量）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 ゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.00 mg、75.11％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値539.0.
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（510.00 mg、1.24 mmol、1.00当量）とNIS（278.17 mg、1.24 mmol、1.00当量）の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 ゲル;移動相、水中ACN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.00 mg、75.11％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値539.0.
196.4. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（39.00 mg、0.28 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（17.00 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCs2CO3（121.00 mg、0.37 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、97.60％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.1.
DMF（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（39.00 mg、0.28 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（17.00 mg、0.02 mmol、0.10当量）とCs2CO3（121.00 mg、0.37 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、97.60％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.1.
196.5. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（210.00 mg、粗製）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.1.
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（210.00 mg、粗製）が褐色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.1.
196.6. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
NaHCO3（飽和）（1.50 mL）およびTHF（1.50 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（12.34 mg、0.14 mmol、0.90当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物（70.00 mg）を得た。この粗製生成物（70.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で19％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.30 mg、15.63％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値506.0.
NaHCO3（飽和）（1.50 mL）およびTHF（1.50 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（180.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（12.34 mg、0.14 mmol、0.90当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物（70.00 mg）を得た。この粗製生成物（70.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で19％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:9.67;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.30 mg、15.63％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値506.0.
実施例197. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物229）
197.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）ピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.50 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40.00 mg、0.08 mmol、1.00当量）とDIEA（34.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（19.00 mg、0.10 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値608.0および564.0.
197.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）ピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.50 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40.00 mg、0.08 mmol、1.00当量）とDIEA（34.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（19.00 mg、0.10 mmol、1.2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値608.0および564.0.
197.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にピロリジン（19.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で10％のBから28％のBまで、28％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.60 mg、24.29％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値599.6.
最後の工程で得られた混合物にピロリジン（19.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で10％のBから28％のBまで、28％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（ピロリジン-1-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.60 mg、24.29％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値599.6.
実施例198. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物228）
198.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）ピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.5 0mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40.00 mg、0.08 mmol、1.00当量）とDIEA（34.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（19.00 mg、0.10 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値608.0および564.0.
198.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）ピロリジン-2-イル）エチニル）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.5 0mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40.00 mg、0.08 mmol、1.00当量）とDIEA（34.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（19.00 mg、0.10 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値608.0および564.0.
198.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（23.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で10％のBから27％のBまで、27％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.40 mg、30.79％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値615.2.
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（23.00 mg、0.26 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに48時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で10％のBから27％のBまで、27％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（16.40 mg、30.79％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値615.2.
実施例199. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物222）
199.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.22 mmol、1.00当量）およびDIEA（85.00 mg、0.66 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（48.00 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値600.0.
199.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100.00 mg、0.22 mmol、1.00当量）およびDIEA（85.00 mg、0.66 mmol、3.00当量）の撹拌混合物に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（48.00 mg、0.26 mmol、1.20当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値600.0.
199.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DMF（1 mL）中（3S）-3-メトキシピロリジン塩酸塩（36.00 mg、0.26 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（90.00 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130.00 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で4時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で23％のBから53％のBまで、53％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:7.25;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.50 mg、21.78％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値621.2.
DMF（1 mL）中（3S）-3-メトキシピロリジン塩酸塩（36.00 mg、0.26 mmol、1.20当量）の溶液にK2CO3（90.00 mg、0.65 mmol、3.00当量）を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、2 mLのDCM中2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-ブロモブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（130.00 mg、0.22 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、室温で4時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊10 mL）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で23％のBから53％のBまで、53％のB;波長:220/254 nm;RT1（分）:7.25;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-［（3S）-3-メトキシピロリジン-1-イル］ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.50 mg、21.78％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値621.2.
実施例200. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物220）
200.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）とDIEA（51.00 mg、0.39 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（29.00 mg、0.15 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値600.0および556.0.
200.1. （R,E）-2-（3-（（1-（4-ブロモブト-2-エノイル）アゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）とDIEA（51.00 mg、0.39 mmol、3.00当量）の撹拌溶液に、（2E）-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド（29.00 mg、0.15 mmol、1.20当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:（M＋H）＋ 実測値600.0および556.0.
200.2. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（35.00 mg、0.39 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で24％のBから54％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.10 mg、33.77％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値607.2.
最後の工程で得られた混合物にモルホリン（35.00 mg、0.39 mmol、3.00当量）を0℃で滴下した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で24％のBから54％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（モルホリン-4-イル）ブト-2-エノイル］アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（27.10 mg、33.77％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値607.2.
実施例201. rel-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物283）
201.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、0.74 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（210.00 mg、1.49 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（68.00 mg、0.07 mmol、0.10当量）とCs2CO3（484.00 mg、1.49 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310.00 mg、75.64％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.0.
201.1. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（5 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400.00 mg、0.74 mmol、1.00当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（210.00 mg、1.49 mmol、2.00当量）の撹拌混合物に、EPhos Pd G4（68.00 mg、0.07 mmol、0.10当量）とCs2CO3（484.00 mg、1.49 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（310.00 mg、75.64％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.0.
201.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（290.00 mg、0.53 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540.00 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.0.
DCM（3 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（290.00 mg、0.53 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2S）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540.00 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.0.
201.3. rel-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）中rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（26.00 mg、0.20 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（85.00 mg、0.27 mmol、2.00当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50.00 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-ActusTriArt C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.50 mg、9.96％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値563.2.
THF（2 mL）中rel-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2R）-ピロリジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に、（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（26.00 mg、0.20 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（85.00 mg、0.27 mmol、2.00当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（50.00 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-ActusTriArt C18 ExRS、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で20％のBから42％のBまで、42％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-1-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（7.50 mg、9.96％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値563.2.
実施例202. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物329）
202.1. （2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（20 mL）中（2S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（2.00 g、8.72 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3-THF（13.10 mL、13.09 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を75℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOHにより0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.60 g、85.20％）が明黄色油状物として得られた。
202.1. （2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（20 mL）中（2S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（2.00 g、8.72 mmol、1.00当量）の撹拌溶液にBH3-THF（13.10 mL、13.09 mmol、1.50当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を75℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。TLCにより所望の生成物を検出することができた。反応をMeOHにより0℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.60 g、85.20％）が明黄色油状物として得られた。
202.2. 得られる（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（12 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.20 g、5.57 mmol、1.00当量）および3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（681.00 mg、5.57 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（5.45 g、16.72 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.60 g、90.44％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値318.0.
DMF（12 mL）中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.20 g、5.57 mmol、1.00当量）および3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル（681.00 mg、5.57 mmol、1.00当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（5.45 g、16.72 mmol、3.00当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液（3×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（5:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.60 g、90.44％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値318.0.
202.3. （2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（20 mL）中MeOH（10 mL）中（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.15 mmol、1.00当量）とNH3（g）の撹拌溶液にラネーNi（200.00 mg、1.86 mmol、0.59当量、80％）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（3×50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、98.75％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値322.0.
MeOH（20 mL）中MeOH（10 mL）中（2S）-2-｛［（4-シアノピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、3.15 mmol、1.00当量）とNH3（g）の撹拌溶液にラネーNi（200.00 mg、1.86 mmol、0.59当量、80％）を数回に分けて室温でアルゴン雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH（3×50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、98.75％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値322.0.
202.4. （2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10 mL）中（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（960.00 mg、2.99 mmol、1.00当量）とN-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（885.00 mg、2.99 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（1.16 g、8.96 mmol、3.00当量）とPyBOP（2.33 g、4.48 mmol、1.50当量）を一度に室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、55.83％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値600.0.
DMF（10 mL）中（2S）-2-（｛［4-（アミノメチル）ピリジン-3-イル］オキシ｝メチル）-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（960.00 mg、2.99 mmol、1.00当量）とN-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-3-カルボチオアミド（885.00 mg、2.99 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（1.16 g、8.96 mmol、3.00当量）とPyBOP（2.33 g、4.48 mmol、1.50当量）を一度に室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液（3×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.00 g、55.83％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値600.0.
202.5. （2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH（10 mL）中（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（950.00 mg、1.58 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、H2O2（234.00 mg、2.06 mmol、1.30当量、30％）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を80℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 カラム;移動相、水中ACN、10分間で0％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240.00 mg、26.78％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値566.0.
MeOH（10 mL）中（2S）-2-［（｛4-［（｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-イル｝アミノ）メチル］ピリジン-3-イル｝オキシ）メチル］-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（950.00 mg、1.58 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、H2O2（234.00 mg、2.06 mmol、1.30当量、30％）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を80℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム:C18 カラム;移動相、水中ACN、10分間で0％から60％の勾配;検出器、UV 254 nm）で精製すると、（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240.00 mg、26.78％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値566.0.
202.6. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70.00 mg、85.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値466.1.
DCM（1 mL）中（2S）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（0.5 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70.00 mg、85.05％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値466.1.
202.7. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（50.00 mg、0.39 mmol、3.00当量）と塩化アクリロイル（12.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.70 mg、14.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.1.
DCM（3 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）の撹拌溶液に、DIEA（50.00 mg、0.39 mmol、3.00当量）と塩化アクリロイル（12.00 mg、0.13 mmol、1.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をCH2Cl2 :MeOH（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮し、DMSO中に溶解させた。粗製生成物（100.00 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で20％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）ピロリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（9.70 mg、14.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.1.
実施例203. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物352）
203.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（0.3 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（20.00 mg、0.04 mmol、1.00当量）および2-エトキシ-3-フルオロアニリン（9.00 mg、0.06 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（4.00 mg、0.01 mmol、0.10当量）とCs2CO3（25.00 mg、0.08 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200.00 mg、950.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.2.
203.1. （2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（0.3 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（20.00 mg、0.04 mmol、1.00当量）および2-エトキシ-3-フルオロアニリン（9.00 mg、0.06 mmol、1.50当量）の撹拌混合物に、Ephos Pd G4（4.00 mg、0.01 mmol、0.10当量）とCs2CO3（25.00 mg、0.08 mmol、2.00当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁液にアルゴンを3回、再充填し、50℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認し、所望の生成物が観察された。得られた混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM（2×10 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、これを、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200.00 mg、950.58％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値552.2.
203.2. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160.00 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.1.
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80.00 mg、0.15 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160.00 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値452.1.
203.3. 2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65.00 mg、0.14 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（24.00 mg、0.29 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（69.00 mg、0.22 mmol、1.50当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で31％のBから61％のBまで、61％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.70 mg、33.02％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.1.
THF（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（65.00 mg、0.14 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-ブチン酸（24.00 mg、0.29 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（69.00 mg、0.22 mmol、1.50当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:9分間で31％のBから61％のBまで、61％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:8.85;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（2-エトキシ-3-フルオロフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24.70 mg、33.02％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値518.1.
実施例204. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物361）
204.1. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（247.00 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値438.2.
204.1. 2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中（2R）-2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（247.00 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値438.2.
204.2. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（81.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（33.00 mg、0.37 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（88.00 mg、0.28 mmol、1.50当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60.00 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で26％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.20 mg、20.23％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値510.2.
THF（4 mL）中2-｛3-［（2R）-アゼチジン-2-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（81.00 mg、0.19 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に2-フルオロプロプ-2-エン酸（33.00 mg、0.37 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（88.00 mg、0.28 mmol、1.50当量）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（60.00 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep C18 OBD Column、30＊100 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で26％のBから52％のBまで、52％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.32;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-1-（2-フルオロプロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（19.20 mg、20.23％）が白色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値510.2.
実施例205. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物274）
205.1. （1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（50 mL）中（1S,3R,4R）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-カルボン酸（5 g、20.72 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（2.15 g、24.865 mmol、1.2当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によって0℃でクエンチした。水層を500 mlのEAで抽出した。得られた混合物を500 mlの飽和NaCl水溶液で洗浄した。得られた混合物をNa2SO4で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより（1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（3.5 g、99.78％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:228.
205.1. （1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（50 mL）中（1S,3R,4R）-2-（tert-ブトキシカルボニル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-カルボン酸（5 g、20.72 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（2.15 g、24.865 mmol、1.2当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によって0℃でクエンチした。水層を500 mlのEAで抽出した。得られた混合物を500 mlの飽和NaCl水溶液で洗浄した。得られた混合物をNa2SO4で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより（1S,3R,4R）-3-（ヒドロキシメチル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（3.5 g、99.78％）が無色の油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:228.
205.2. （1S,3R,4R）-3-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（20 mL）中4-クロロ-3-フルオロピリジン（1300 mg、10.559 mmol、1当量）およびNaH（760.14 mg、31.677 mmol、3当量）の混合物を0℃で20分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に4-クロロ-3-フルオロピリジン（1388.77 mg、10.559 mmol、1当量）を数回に分けて添加した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。反応を水により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×200 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、40.25％）が無色の固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:339.
DMF（20 mL）中4-クロロ-3-フルオロピリジン（1300 mg、10.559 mmol、1当量）およびNaH（760.14 mg、31.677 mmol、3当量）の混合物を0℃で20分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に4-クロロ-3-フルオロピリジン（1388.77 mg、10.559 mmol、1当量）を数回に分けて添加した。得られた混合物をさらに一晩、室温で撹拌した。反応を水により0℃でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×200 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA（2:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、40.25％）が無色の固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:339.
205.3. （1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（10 mL）とH2O（5 mL）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、0.0295 mmol、1当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（696.245 mg、2.656 mmol、1当量）およびNa2CO3（563.055 mg、5.312 mmol、2当量）の撹拌溶液にXPhos Pd G3（250.00 mg、0.003 mmol、0.1当量）を50℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、85.85％）が無色の固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:439.
THF（10 mL）とH2O（5 mL）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、0.0295 mmol、1当量）、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（696.245 mg、2.656 mmol、1当量）およびNa2CO3（563.055 mg、5.312 mmol、2当量）の撹拌溶液にXPhos Pd G3（250.00 mg、0.003 mmol、0.1当量）を50℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、85.85％）が無色の固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:439.
205.4. （1S,3R,4R）-3-（（4-（3-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イルオキシ）メチル）-2-アザ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10 mL、8.615 mmol、226.66当量）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、0.38 mmol、1当量）とNIS（102.6 mg、0.457 mmol、1.2当量）の溶液を50℃で 時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-（（4-（3-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イルオキシ）メチル）-2-アザ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、80.85％）が無色の固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:565.
DMF（10 mL、8.615 mmol、226.66当量）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、0.38 mmol、1当量）とNIS（102.6 mg、0.457 mmol、1.2当量）の溶液を50℃で 時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-（（4-（3-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イルオキシ）メチル）-2-アザ-ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、80.85％）が無色の固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:565.
205.5. （1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（4 mL）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.354 mmol、1当量）、3-フルオロ-2-メトキシアニリン（75.02 mg、0.531 mmol、1.5当量）、EPhos Pd G4（32.55 mg、0.035 mmol、0.1当量）、EPhos（37.90 mg、0.071 mmol、0.2当量）およびCs2CO3（346.36 mg、1.062 mmol、3当量）の混合物を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、48.85％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:594.
DMF（4 mL）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（200 mg、0.354 mmol、1当量）、3-フルオロ-2-メトキシアニリン（75.02 mg、0.531 mmol、1.5当量）、EPhos Pd G4（32.55 mg、0.035 mmol、0.1当量）、EPhos（37.90 mg、0.071 mmol、0.2当量）およびCs2CO3（346.36 mg、1.062 mmol、3当量）の混合物を50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、48.85％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:594.
205.6. 2-｛3-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（5 mL）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.16.8 mmol、1当量）とTFA（191.923 mg、1.6830 mmol、10当量）の溶液を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をIPAにより室温でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛3-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、84.19％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:494.
DCM（5 mL）中（1S,3R,4R）-3-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.16.8 mmol、1当量）とTFA（191.923 mg、1.6830 mmol、10当量）の溶液を室温で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をIPAにより室温でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（10:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛3-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（70 mg、84.19％）が褐色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:494.
205.7. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
CH2Cl2（5 mL）中2-｛3-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.121 mmol、1.0当量）とTEA（24.58 mg、0.243 mmol、2.0当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10.98 mg、0.121 mmol、1.0当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で希釈し、EAで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて粗製生成物にした。この残渣をPrep-TLC（カラム:Sunfire prep C18 カラム、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で15％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.9;実行回数:0）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（48.4 mg、70.634％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:494.
CH2Cl2（5 mL）中2-｛3-［（1S,3R,4R）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.121 mmol、1.0当量）とTEA（24.58 mg、0.243 mmol、2.0当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（10.98 mg、0.121 mmol、1.0当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で希釈し、EAで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて粗製生成物にした。この残渣をPrep-TLC（カラム:Sunfire prep C18 カラム、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で15％のBから45％のBまで、45％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:6.9;実行回数:0）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1S,3R,4R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-3-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（48.4 mg、70.634％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:494.
実施例206. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物512）
206.1. 2-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2 g、9.937 mmol、1当量）の溶液に水素化ナトリウム（油中60％、NaH（0.60 g、14.905 mmol、1.5当量、60％））をセ氏0度で添加した。混合物を15分間撹拌した。4-クロロ-3-フルオロピリジン（1.31 g、9.937 mmol、1当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、20時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊25 mL）で抽出した。2-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1268 mg、41.76％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:327.35.
206.1. 2-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF中（2S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2 g、9.937 mmol、1当量）の溶液に水素化ナトリウム（油中60％、NaH（0.60 g、14.905 mmol、1.5当量、60％））をセ氏0度で添加した。混合物を15分間撹拌した。4-クロロ-3-フルオロピリジン（1.31 g、9.937 mmol、1当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、20時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊25 mL）で抽出した。2-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1268 mg、41.76％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:327.35.
206.2. 3,3-ジメチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（12 mL）とH2O（3 mL）中2-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1168 mg、3.574 mmol、1当量）と2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1405.16 mg、5.361 mmol、1.5当量）の溶液に、Na2CO3（757.57 mg、7.148 mmol、2当量）とXPhos Pd G3（302.51 mg、0.357 mmol、0.1当量）を添加した。50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCMとMeOH（92:8）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3,3-ジメチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1200 mg、78.72％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:427.15.
THF（12 mL）とH2O（3 mL）中2-｛［（4-クロロピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1168 mg、3.574 mmol、1当量）と2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1405.16 mg、5.361 mmol、1.5当量）の溶液に、Na2CO3（757.57 mg、7.148 mmol、2当量）とXPhos Pd G3（302.51 mg、0.357 mmol、0.1当量）を添加した。50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCMとMeOH（92:8）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3,3-ジメチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1200 mg、78.72％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:427.15.
206.3. 2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（12 mL）中3,3-ジメチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1200 mg、2.813 mmol、1当量）の撹拌溶液に、NIS（949.49 mg、4.220 mmol、1.5当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEA（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCMとMeOH 15:1）により精製すると、2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1450 mg、93.30％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:553.1.
DMF（12 mL）中3,3-ジメチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1200 mg、2.813 mmol、1当量）の撹拌溶液に、NIS（949.49 mg、4.220 mmol、1.5当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEA（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCMとMeOH 15:1）により精製すると、2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1450 mg、93.30％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:553.1.
206.4. 2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（15 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1400 mg、2.534 mmol、1当量）および3-クロロ-2-メトキシアニリン（1198.23 mg、7.602 mmol、3当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（2477.21 mg、7.602 mmol、3当量）とEPhos Pd G4（232.79 mg、0.253 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケークをEA（1×1 100 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCMとMeOH 20:1）により精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.4 g、94.90％）が明黄色固形物として得られた。
DMF（15 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1400 mg、2.534 mmol、1当量）および3-クロロ-2-メトキシアニリン（1198.23 mg、7.602 mmol、3当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（2477.21 mg、7.602 mmol、3当量）とEPhos Pd G4（232.79 mg、0.253 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケークをEA（1×1 100 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCMとMeOH 20:1）により精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.4 g、94.90％）が明黄色固形物として得られた。
206.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（15 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g、2.577 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（7 mL、94.241 mmol、36.57当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。水層をDCMとH2O（3×1 150 mL）で抽出した。3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.1 g、88.57％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:482.45.
DCM（15 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g、2.577 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（7 mL、94.241 mmol、36.57当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。水層をDCMとH2O（3×1 150 mL）で抽出した。3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.1 g、88.57％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:482.45.
206.6. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（10 mL）およびNaHCO3水溶液（366.02 mg、4.356 mmol、3当量）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（700 mg、1.452 mmol、1当量）の混合物に塩化アクリロイル（131.45 mg、1.452 mmol、1当量）をセ氏0度で滴下した。混合物をセ氏0度で1時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEA（3×300ml）で抽出した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE :EA＝10:1）により精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（404 mg、51.89％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:536.15.
THF（10 mL）およびNaHCO3水溶液（366.02 mg、4.356 mmol、3当量）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（700 mg、1.452 mmol、1当量）の混合物に塩化アクリロイル（131.45 mg、1.452 mmol、1当量）をセ氏0度で滴下した。混合物をセ氏0度で1時間撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をEA（3×300ml）で抽出した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE :EA＝10:1）により精製して粗製生成物を得た。この粗製生成物をPrep-HPLCにより精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（404 mg、51.89％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:536.15.
206.7. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物の3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（170 mg、0.317 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:18分間で50％のBから50％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:6.51;RT2（分）:14.92;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:3 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（55.5 mg、32.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.15.
粗製生成物の3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（170 mg、0.317 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:18分間で50％のBから50％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:6.51;RT2（分）:14.92;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:3 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（55.5 mg、32.48％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.15.
実施例207. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物513）
粗製生成物の3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（170 mg、0.317 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:18分間で50％のBから50％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:6.51;RT2（分）:14.92;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:3 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.5 mg、29.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.15.
粗製生成物の3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（170 mg、0.317 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:18分間で50％のBから50％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:6.51;RT2（分）:14.92;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:3 mL;実行回数:2）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（50.5 mg、29.59％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値536.15.
実施例208. rel-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物356）
208.1. 2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、1.177 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（498.24 mg、3.531 mmol、3当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（1150.13 mg、3.531 mmol、3当量）とEPhos Pd G4（108.08 mg、0.118 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケークをEA（1×1 30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCMとMeOH 20:1）により精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、97.66％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値566.2.
208.1. 2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、1.177 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（498.24 mg、3.531 mmol、3当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（1150.13 mg、3.531 mmol、3当量）とEPhos Pd G4（108.08 mg、0.118 mmol、0.1当量）を数回に分けて室温でN2雰囲気下にて添加した。得られた混合物をセ氏50度で2時間、N2雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケークをEA（1×1 30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCMとMeOH 20:1）により精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、97.66％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値566.2.
208.2. 2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（10 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、1.768 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（5 mL、67.315 mmol、38.08当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。水層をDCMとH2O（3×1 150 mL）で抽出した。2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540 mg、65.61％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値466.1.
DCM（10 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-3,3-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、1.768 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（5 mL、67.315 mmol、38.08当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。水層をDCMとH2O（3×1 150 mL）で抽出した。2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（540 mg、65.61％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値466.1.
208.3. 2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2 mL）中2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.215 mmol、1当量）とTEA（108.68 mg、1.075 mmol、5当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（19.44 mg、0.215 mmol、1当量）を-30℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-30℃で0.5時間撹拌した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で45％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254;220 nm;RT1（分）:7.55;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24 mg、21.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.25.
DCM（2 mL）中2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.215 mmol、1当量）とTEA（108.68 mg、1.075 mmol、5当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（19.44 mg、0.215 mmol、1当量）を-30℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を-30℃で0.5時間撹拌した。粗製生成物をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:YMC-Actus Triart C18、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3＋0.1％NH3.H2O）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:8分間で45％のBから55％のBまで、55％のB;波長:254;220 nm;RT1（分）:7.55;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛［（2S）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（24 mg、21.50％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.25.
208.4. rel-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物の2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、0.077 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:13.70;RT2（分）:19.36;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:2 mL;実行回数:2）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.7 mg、31.59％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.1.
粗製生成物の2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、0.077 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:13.70;RT2（分）:19.36;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:2 mL;実行回数:2）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（12.7 mg、31.59％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.1.
実施例209. rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物355）
粗製生成物の2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、0.038 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5 mg、24.88％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.15.
粗製生成物の2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、0.038 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5 mg、24.88％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.15.
実施例210. rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物325）
210.1. 2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ピリジン（0.5 mL）およびTHF（1 mL）中2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.215 mmol、1当量）およびT3P（0.5 mL、1.571 mmol、7.32当量）の撹拌混合物に2-ブチン酸（21.67 mg、0.258 mmol、1.2当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、NaHCO3を用いてpH7に中和した。得られた混合物をEA（3×15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×1 30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM :MeOH 20）により精製すると、2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、35.03％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.25.
210.1. 2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
ピリジン（0.5 mL）およびTHF（1 mL）中2-｛3-［（3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（100 mg、0.215 mmol、1当量）およびT3P（0.5 mL、1.571 mmol、7.32当量）の撹拌混合物に2-ブチン酸（21.67 mg、0.258 mmol、1.2当量）を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、NaHCO3を用いてpH7に中和した。得られた混合物をEA（3×15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（1×1 30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM :MeOH 20）により精製すると、2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、35.03％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.25.
210.2. rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物の2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、0.038 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5 mg、24.78％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.15.
粗製生成物の2-（3-｛［1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、0.038 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-2-（3-｛［（2R）-1-（ブト-2-イノイル）-3,3-ジメチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5 mg、24.78％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値532.15.
実施例211. 2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物324）
粗製生成物の2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、0.077 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:13.70;RT2（分）:19.36;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:2 mL;実行回数:2）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.5 mg、28.61％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.1.
粗製生成物の2-（3-｛［3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（40 mg、0.077 mmol、1当量）をPrep-キラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG、2＊25 cm、5μm;移動相A:ヘキサン:DCM＝3:1（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:20分間で20％のBから20％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:13.70;RT2（分）:19.36;試料溶媒:ETOH:DCM＝1:1;注入容量:2 mL;実行回数:2）で精製すると、2-（3-｛［（2R）-3,3-ジメチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（11.5 mg、28.61％）がオフホワイト色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値520.1.
実施例212. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物510）
212.1. 2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（3.0 mL）中2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、2.981 mmol、1当量）の溶液に水素化ナトリウム（油中60％、107.31 mg、4.471 mmol、1.5当量）をセ氏0度で添加した。混合物を15分間撹拌した。4-ブロモ-3-フルオロピリジン（629.57 mg、3.577 mmol、1.20当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊25 mL）で抽出した。残渣を、DCM:MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500mg、51.23％）が白色固形物として得られた。
212.1. 2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（3.0 mL）中2-（ヒドロキシメチル）-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg、2.981 mmol、1当量）の溶液に水素化ナトリウム（油中60％、107.31 mg、4.471 mmol、1.5当量）をセ氏0度で添加した。混合物を15分間撹拌した。4-ブロモ-3-フルオロピリジン（629.57 mg、3.577 mmol、1.20当量）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、DCM（3＊25 mL）で抽出した。残渣を、DCM:MeOH（15:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500mg、51.23％）が白色固形物として得られた。
212.2. 2-メチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン（1.5 mL）中2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.140 mmol、1当量）と2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（55.03 mg、0.210 mmol、1.5当量）の撹拌溶液に、K2CO3（48.36 mg、0.350 mmol、2.5当量）とPd（dppf）Cl2（15.36 mg、0.021 mmol、0.15当量）を添加した。80℃で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（25:1）で溶出するPrep-TLC/シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（29 mg、41.23％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値426.05.
ジオキサン（1.5 mL）中2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.140 mmol、1当量）と2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（55.03 mg、0.210 mmol、1.5当量）の撹拌溶液に、K2CO3（48.36 mg、0.350 mmol、2.5当量）とPd（dppf）Cl2（15.36 mg、0.021 mmol、0.15当量）を添加した。80℃で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（25:1）で溶出するPrep-TLC/シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（29 mg、41.23％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値426.05.
212.3. 2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（15 mL）中2-メチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、2.424 mmol、1当量）の撹拌溶液に、NIS（654.52 mg、2.909 mmol、1.2当量）を数回に分けて室温でN2雰囲気下にて添加した。反応をNa2SO3（50ml 1mol/L）の添加によって0℃でクエンチした。析出した固形物を濾過によって収集し、THF（2×2 10ml）で洗浄した。残渣を、EA（15ml）を用いた摩砕によって精製すると、2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1300 mg、99.60％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M-H）- 実測値450.05.
DMF（15 mL）中2-メチル-2-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1000 mg、2.424 mmol、1当量）の撹拌溶液に、NIS（654.52 mg、2.909 mmol、1.2当量）を数回に分けて室温でN2雰囲気下にて添加した。反応をNa2SO3（50ml 1mol/L）の添加によって0℃でクエンチした。析出した固形物を濾過によって収集し、THF（2×2 10ml）で洗浄した。残渣を、EA（15ml）を用いた摩砕によって精製すると、2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1300 mg、99.60％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M-H）- 実測値450.05.
212.4. 2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（3.5 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.279 mmol、1当量）と3-クロロ-2-メトキシアニリン（87.82 mg、0.558 mmol、2当量）の溶液に、Cs2CO3（226.94 mg、0.698 mmol、2.5当量）とEPhos Pd G4（51.18 mg、0.056 mmol、0.2当量）とEPhos（29.80 mg、0.056 mmol、0.2当量）を添加した。50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（20:1）で溶出するPrep-TLC/シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、37.91％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値541.10.
DMF（3.5 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg、0.279 mmol、1当量）と3-クロロ-2-メトキシアニリン（87.82 mg、0.558 mmol、2当量）の溶液に、Cs2CO3（226.94 mg、0.698 mmol、2.5当量）とEPhos Pd G4（51.18 mg、0.056 mmol、0.2当量）とEPhos（29.80 mg、0.056 mmol、0.2当量）を添加した。50℃で2時間、窒素雰囲気下にて撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:MeOH（20:1）で溶出するPrep-TLC/シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、37.91％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値541.10.
212.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（2.5 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、0.132 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1.5 mL）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。混合物を、NaHCO3を用いてpH8.5に塩基性化した。得られた混合物をEA（2×30ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×2 10ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500mg、51.23％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値441.10.
DCM（2.5 mL）中2-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（75 mg、0.132 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1.5 mL）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。混合物を、NaHCO3を用いてpH8.5に塩基性化した。得られた混合物をEA（2×30ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×2 10ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（500mg、51.23％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値441.10.
212.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（2 mL）とH2O（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45 mg、0.096 mmol、1当量）とNaHCO3（20.20 mg、0.240 mmol、2.5当量）の溶液に塩化アクリロイル（7.83 mg、0.086 mmol、0.9当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をEA（2×20ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×2 20ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、prep-TLC（DCM/MeOH＝15:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg、60％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値501.10.
THF（2 mL）とH2O（2 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（45 mg、0.096 mmol、1当量）とNaHCO3（20.20 mg、0.240 mmol、2.5当量）の溶液に塩化アクリロイル（7.83 mg、0.086 mmol、0.9当量）を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。得られた混合物をEA（2×20ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×2 20ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、prep-TLC（DCM/MeOH＝15:1）により精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（30 mg、60％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値501.10.
212.5. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.6 mg、10.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値501.10.
粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2S）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（4.6 mg、10.22％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値501.10.
実施例213. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物511）
粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.6 mg、11.86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値522.50.
粗製生成物（50 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50 mm、3 um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝80:20;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチルアゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.6 mg、11.86％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値522.50.
実施例214. rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物359）
3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15 mg、0.030 mmol、1当量）を、以下のカラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm;3um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝70:30;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mLによって精製すると、rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.2 mg、7.90％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M 実測値504.35.
3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15 mg、0.030 mmol、1当量）を、以下のカラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm;3um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝70:30;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mLによって精製すると、rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.2 mg、7.90％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M 実測値504.35.
実施例215. rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物309）
215.1. 2-エテニル-1-フルオロ-3-ニトロベンゼンの合成
ジオキサン（20 mL）中2-ブロモ-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（2 g、9.091 mmol、1当量）と2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.10 g、13.636 mmol、1.5当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2（0.67 g、0.909 mmol、0.1当量）とK2CO3（2.51 g、18.182 mmol、2当量）を室温でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、PE/EA（100/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エテニル-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（400 mg、26.33％）が無色の油状物として得られた。
GC-MS:M＋1 実測値:167.9.
215.1. 2-エテニル-1-フルオロ-3-ニトロベンゼンの合成
ジオキサン（20 mL）中2-ブロモ-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（2 g、9.091 mmol、1当量）と2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.10 g、13.636 mmol、1.5当量）の撹拌溶液に、Pd（dppf）Cl2（0.67 g、0.909 mmol、0.1当量）とK2CO3（2.51 g、18.182 mmol、2当量）を室温でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、PE/EA（100/1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-エテニル-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（400 mg、26.33％）が無色の油状物として得られた。
GC-MS:M＋1 実測値:167.9.
215.2. 2-エチル-3-フルオロアニリンの合成
MeOH（20 mL）中2-エテニル-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（400 mg、2.393 mmol、1当量）の撹拌溶液にPd/C（80 mg）を室温で添加した。次いで、この溶液にH2を再充填し、溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、2-エチル-3-フルオロアニリン（90 mg、27.02％）が無色の油状物として得られた。
GC-MS:M 実測値:139.0.
MeOH（20 mL）中2-エテニル-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（400 mg、2.393 mmol、1当量）の撹拌溶液にPd/C（80 mg）を室温で添加した。次いで、この溶液にH2を再充填し、溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、2-エチル-3-フルオロアニリン（90 mg、27.02％）が無色の油状物として得られた。
GC-MS:M 実測値:139.0.
215.3. 2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル）の合成
DMF（3.5 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.464 mmol、1当量）と2-エチル-3-フルオロアニリン（129.25 mg、0.928 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（63.98 mg、0.070 mmol、0.15当量）とEPhos（37.25 mg、0.070 mmol、0.15当量）を室温でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を50℃で3時間撹拌した。水層をEA（3×20mL）で抽出し、抽出物を減圧下で濃縮すると、2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル）（113mg、44.3％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:550.0.
DMF（3.5 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg、0.464 mmol、1当量）と2-エチル-3-フルオロアニリン（129.25 mg、0.928 mmol、2当量）の撹拌溶液に、EPhos Pd G4（63.98 mg、0.070 mmol、0.15当量）とEPhos（37.25 mg、0.070 mmol、0.15当量）を室温でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を50℃で3時間撹拌した。水層をEA（3×20mL）で抽出し、抽出物を減圧下で濃縮すると、2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル）（113mg、44.3％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:550.0.
215.4. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（113 mg、0.206 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1.5 mL）を0℃でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（92 mg、99.55％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:450.2.
DCM（3 mL）中2-｛［（4-｛3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（113 mg、0.206 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（1.5 mL）を0℃でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（92 mg、99.55％）が黄色油状物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:450.2.
215.5. 3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（113 mg、0.251 mmol、1当量）の撹拌溶液に、NaHCO3（2 mL）と塩化アクリロイル（22.75 mg、0.251 mmol、1当量）を0℃でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を0℃で30分間撹拌した。水層をEA（3×10mL）で抽出し、抽出物を減圧で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（41 mg、32.39％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:504.25.
THF（3 mL）中3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-｛3-［（2-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（113 mg、0.251 mmol、1当量）の撹拌溶液に、NaHCO3（2 mL）と塩化アクリロイル（22.75 mg、0.251 mmol、1当量）を0℃でN2雰囲気下にて添加した。次いで、この溶液を0℃で30分間撹拌した。水層をEA（3×10mL）で抽出し、抽出物を減圧で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM:MeOH＝15:1）により精製すると、3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（41 mg、32.39％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値:504.25.
215.6. rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15 mg、0.030 mmol、1当量）を、以下のカラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm;3um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝70:30;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mLによって精製すると、rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.7 mg、17.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値504.35.
3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（15 mg、0.030 mmol、1当量）を、以下のカラム:CHIRALPAK IG-3、4.6＊50mm;3um;移動相A:（ヘキサン:DCM＝3:1）（0.1％DEA）:EtOH＝70:30;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mLによって精製すると、rel-3-［（2-エチル-3-フルオロフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R）-2-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.7 mg、17.84％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:M＋H 実測値504.35.
実施例216. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物333）
216.1. 2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（19 mL）中1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-メチルアゼチジン-2-カルボン酸（1.9 g、8.827 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（17.8 mL、185.993 mmol、21.07当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.27 g、71.49％）がオフホワイト色液状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値202.
216.1. 2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（19 mL）中1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-メチルアゼチジン-2-カルボン酸（1.9 g、8.827 mmol、1当量）の撹拌溶液にBH3-THF（17.8 mL、185.993 mmol、21.07当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.27 g、71.49％）がオフホワイト色液状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値202.
216.2. 得られる2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF（13 mL）中2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.27 g、6.310 mmol、1当量）および4-ブロモピリジン-3-オール（1.10 g、6.310 mmol、1当量）の撹拌混合物に、PPh3（3.31 g、12.620 mmol、2当量）とDEAD（2.20 g、12.620 mmol、2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（915 mg、40.59％）が褐色液状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値357.
THF（13 mL）中2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.27 g、6.310 mmol、1当量）および4-ブロモピリジン-3-オール（1.10 g、6.310 mmol、1当量）の撹拌混合物に、PPh3（3.31 g、12.620 mmol、2当量）とDEAD（2.20 g、12.620 mmol、2当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（915 mg、40.59％）が褐色液状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値357.
216.3. 2-メチル-4-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン（10 mL）およびH2O（2 mL）中2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（915 mg、2.561 mmol、1当量）および2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.01 g、3.841 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、Na2CO3（814.39 mg、7.683 mmol、3当量）とRuPhos Palladacycle Gen.3（428.43 mg、0.512 mmol、0.2当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-メチル-4-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、75.72％）が黄色油状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値414.
ジオキサン（10 mL）およびH2O（2 mL）中2-｛［（4-ブロモピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（915 mg、2.561 mmol、1当量）および2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（1.01 g、3.841 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、Na2CO3（814.39 mg、7.683 mmol、3当量）とRuPhos Palladacycle Gen.3（428.43 mg、0.512 mmol、0.2当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製すると、2-メチル-4-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、75.72％）が黄色油状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値414.
216.4. 2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（8 mL）中2-メチル-4-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、1.939 mmol、1当量）の撹拌溶液にNIS（523.61 mg、2.327 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×50 mL）で洗浄すると、2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、86.19％）が黄色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値539.
DMF（8 mL）中2-メチル-4-｛［（4-｛4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、1.939 mmol、1当量）の撹拌溶液にNIS（523.61 mg、2.327 mmol、1.2当量）を数回に分けて0℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で4時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応を水により室温でクエンチした。析出した固形物を濾過によって収集し、水（3×50 mL）で洗浄すると、2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、86.19％）が黄色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値539.
216.5. 2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン（9 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、1.672 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（353.92 mg、2.508 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（1089.32 mg、3.344 mmol、2当量）とEphos Pd G4（307.11 mg、0.334 mmol、0.2当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。水層をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（530 mg、57.48％）が褐色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値552.
ジオキサン（9 mL）中2-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、1.672 mmol、1当量）および3-フルオロ-2-メトキシアニリン（353.92 mg、2.508 mmol、1.5当量）の撹拌混合物に、Cs2CO3（1089.32 mg、3.344 mmol、2当量）とEphos Pd G4（307.11 mg、0.334 mmol、0.2当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。水層をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。残渣を、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（530 mg、57.48％）が褐色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値552.
216.6. 3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（4-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（20 mL、0.135 mmol、0.14当量）中2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（530 mg、0.961 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（4 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH9に塩基性化した。水層をDCM（3×50 mL）で抽出した。得られた粗製混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値452.
DCM（20 mL、0.135 mmol、0.14当量）中2-｛［（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-4-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（530 mg、0.961 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（4 mL）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH9に塩基性化した。水層をDCM（3×50 mL）で抽出した。得られた粗製混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値452.
216.7. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（4 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（4-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（400 mg、0.886 mmol、1当量）およびEt3N（268.95 mg、2.658 mmol、3当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（80.19 mg、0.886 mmol、1当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。水層をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。粗製生成物（500 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で14％のBから30％のBまで、30％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、35.72％）が黄色油状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値506.
DCM（4 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-｛3-［（4-メチルアゼチジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（400 mg、0.886 mmol、1当量）およびEt3N（268.95 mg、2.658 mmol、3当量）の撹拌混合物に塩化アクリロイル（80.19 mg、0.886 mmol、1当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で10分間、窒素雰囲気下にて撹拌した。水層をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。粗製生成物（500 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH C18 OBD Column 30＊150mm 5μm、n;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:10分間で14％のBから30％のBまで、30％のB;波長:254/220 nm;RT1（分）:10;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（160 mg、35.72％）が黄色油状物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値506.
216.8. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
粗製生成物（160 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.569;RT2（分）:14.522;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:2 mL;実行回数:3）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.7 mg、ピーク1）が白色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値506.
粗製生成物（160 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.569;RT2（分）:14.522;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:2 mL;実行回数:3）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（6.7 mg、ピーク1）が白色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値506.
実施例217. 3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物332）
粗製生成物（160 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.569;RT2（分）:14.522;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:2 mL;実行回数:3）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、ピーク2）が白色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値506.
粗製生成物（160 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2＊25 cm、5μm;移動相A:MtBE（0.5％ 2M NH3-MeOH）--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:17分間で30％のBから30％のBまで;波長:220/254 nm;RT1（分）:8.569;RT2（分）:14.522;試料溶媒:EtOH--HPLC;注入容量:2 mL;実行回数:3）で精製すると、3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（2R＊,4R＊＊）-4-メチル-1-（プロプ-2-エノイル）アゼチジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、ピーク2）が白色固形物として得られた。
LCMS:［M＋H］＋ 実測値506.
実施例218. rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物269）
218.1. 1-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10 mL）中1-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（380 mg、0.673 mmol、1当量）と3-クロロ-2-メトキシアニリン（212.21 mg、1.346 mmol、2当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（658.08 mg、2.019 mmol、3当量）とEPhos Pd G4（123.68 mg、0.135 mmol、0.2当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、1-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、30.00％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:594.60.
218.1. 1-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（10 mL）中1-｛［（4-｛3-ヨード-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（380 mg、0.673 mmol、1当量）と3-クロロ-2-メトキシアニリン（212.21 mg、1.346 mmol、2当量）の撹拌溶液に、Cs2CO3（658.08 mg、2.019 mmol、3当量）とEPhos Pd G4（123.68 mg、0.135 mmol、0.2当量）を数回に分けて室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を50℃で一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（PE/EtOAc 1:1）により精製すると、1-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、30.00％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:594.60.
218.2. rac-2-｛3-［（1R）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中rac-（1R）-1-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.202 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（3 mL、40.389 mmol、199.96当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH10に塩基性化した。得られた混合物をCH2Cl2（3×20 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これによりrac-2-｛3-［（1R）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、120.27％）が褐色油状物として得られた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値494.50.
DCM（1 mL）中rac-（1R）-1-｛［（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）オキシ］メチル｝-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.202 mmol、1当量）の撹拌溶液にTFA（3 mL、40.389 mmol、199.96当量）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。混合物を、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH10に塩基性化した。得られた混合物をCH2Cl2（3×20 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これによりrac-2-｛3-［（1R）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、120.27％）が褐色油状物として得られた。粗製生成物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値494.50.
218.3. rac-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（1 mL）中rac-2-｛3-［（1R）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.243 mmol、1当量）とEt3N（73.74 mg、0.729 mmol、3当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（17.59 mg、0.194 mmol、0.8当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（120 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:7分間で40％のBから70％のBまで、70％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.93;実行回数:0）で精製すると、rac-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、90.14％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値548.50.
DCM（1 mL）中rac-2-｛3-［（1R）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イルメトキシ］ピリジン-4-イル｝-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、0.243 mmol、1当量）とEt3N（73.74 mg、0.729 mmol、3当量）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（17.59 mg、0.194 mmol、0.8当量）を0℃で窒素雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（120 mg）をPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18 Column、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:7分間で40％のBから70％のBまで、70％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.93;実行回数:0）で精製すると、rac-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（120 mg、90.14％）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値548.50.
218.4. rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2 mg、4.00％、ピーク1）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値548.50.
生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2 mg、4.00％、ピーク1）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値548.50.
実施例219. rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物268）
生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.1 mg、4.20％、ピーク2）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値548.20.
生成物（50 mg）をキラル-HPLCにより以下の条件（カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6＊50mm 3um;移動相A:ヘキサン（0.1％DEA）:EtOH＝50:50;流速:1 mL/分;勾配:0％のBから0％のBまで;注入容量:5ul mL）で精製すると、rel-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛［（1R）-2-（プロプ-2-エノイル）-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-1-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（2.1 mg、4.20％、ピーク2）が明黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値548.20.
実施例220. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物473）
220-工程1
THF（20 mL）中2-（ピリジン-2-イル）エタン-1-オール（1 g、8.1 mmol）、3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（972 mg、8.1 mmol）およびPPh3（2.55 g、9.72 mmol）の撹拌混合物にDIAD（1.96 g、9.72 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応を水（50 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/0から40％のEtOAc）により精製すると、3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（200 mg、収率:11％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3Oの質量の計算値225.09、m/z 実測値226.1［M＋H］＋.
THF（20 mL）中2-（ピリジン-2-イル）エタン-1-オール（1 g、8.1 mmol）、3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（972 mg、8.1 mmol）およびPPh3（2.55 g、9.72 mmol）の撹拌混合物にDIAD（1.96 g、9.72 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応を水（50 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/0から40％のEtOAc）により精製すると、3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（200 mg、収率:11％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3Oの質量の計算値225.09、m/z 実測値226.1［M＋H］＋.
220-工程2
MeOH（20 mL）/AcOH（5 mL）中3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（200 mg、0.89 mmol）およびラネー-Ni（50 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、混合物を濾過し、MeOH（40 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（150 mg、74％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3Oの質量の計算値229.12、m/z 実測値230.2［M＋H］＋.
MeOH（20 mL）/AcOH（5 mL）中3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（200 mg、0.89 mmol）およびラネー-Ni（50 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、混合物を濾過し、MeOH（40 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（150 mg、74％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3Oの質量の計算値229.12、m/z 実測値230.2［M＋H］＋.
220-工程3
DMF（10 mL）中（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（140 mg、0.61 mmol）、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（252mg、0.61 mmol）、PyBOP（380 mg、0.73 mmol）およびDIPEA（236 mg、1.83 mmol）の混合物を室温で3時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（30 mL）で希釈し、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH＝15:1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、37％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O5Sの質量の計算値623.20、m/z 実測値624.2［M＋H］＋.
DMF（10 mL）中（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（140 mg、0.61 mmol）、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（252mg、0.61 mmol）、PyBOP（380 mg、0.73 mmol）およびDIPEA（236 mg、1.83 mmol）の混合物を室温で3時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（30 mL）で希釈し、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH＝15:1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、37％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O5Sの質量の計算値623.20、m/z 実測値624.2［M＋H］＋.
220-工程4
1,4-ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.22 mmol）の溶液にTFA（75 mg、0.66 mmol）とH2O2（74.8 mg、0.66 mmol、H2O中30％の溶液）を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、収率:18.5％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O3の質量の計算値489.16、m/z 実測値490.0［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（140 mg、0.22 mmol）の溶液にTFA（75 mg、0.66 mmol）とH2O2（74.8 mg、0.66 mmol、H2O中30％の溶液）を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、収率:18.5％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O3の質量の計算値489.16、m/z 実測値490.0［M＋H］＋.
実施例221. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物529）
221-工程1
THF（35 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（354 mg、2.95 mmol）、（6-フルオロピリジン-2-イル）メタノール（340 mg、2.68 mmol）およびPPh3（844 mg、3.22 mmol）の混合物にDIAD（651 mg、3.22 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、レクション（rection）をH2O（50 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（PE/EA＝2/1）により精製すると、3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（300 mg、収率:49％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H8FN3Oの質量の計算値229.07、m/z 実測値230.0［M＋H］＋.
THF（35 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（354 mg、2.95 mmol）、（6-フルオロピリジン-2-イル）メタノール（340 mg、2.68 mmol）およびPPh3（844 mg、3.22 mmol）の混合物にDIAD（651 mg、3.22 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、レクション（rection）をH2O（50 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（PE/EA＝2/1）により精製すると、3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（300 mg、収率:49％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H8FN3Oの質量の計算値229.07、m/z 実測値230.0［M＋H］＋.
221-工程2
MeOH（20 mL）およびAcOH（5 mL）中3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（300 mg、1.31 mmol）およびラネー-Ni（500 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、MeOH（30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.5）により精製すると、（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（150 mg、49％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H12FN3Oの質量の計算値233.10、m/z 実測値234.1［M＋H］＋.
MeOH（20 mL）およびAcOH（5 mL）中3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（300 mg、1.31 mmol）およびラネー-Ni（500 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、MeOH（30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.5）により精製すると、（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（150 mg、49％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H12FN3Oの質量の計算値233.10、m/z 実測値234.1［M＋H］＋.
221-工程3
DMF（10 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（264 mg、0.64 mmol）、（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（150 mg、0.64 mmol）、PyBOP（400 mg、0.77 mmol）およびDIEA（248 mg、1.92 mmol）の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH＝15:1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、25％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H31ClFN5O5Sの質量の計算値627.17、m/z 実測値628.1［M＋H］＋.
DMF（10 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（264 mg、0.64 mmol）、（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（150 mg、0.64 mmol）、PyBOP（400 mg、0.77 mmol）およびDIEA（248 mg、1.92 mmol）の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC（DCM/MeOH＝15:1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、25％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H31ClFN5O5Sの質量の計算値627.17、m/z 実測値628.1［M＋H］＋.
221-工程4
ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（100 mg 0.16mmol）の溶液にH2O2（H2O中30％、0.2 mL）を添加した。反応液を80℃で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、収率:52.6％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H29ClFN5O5の質量の計算値593.18、m/z 実測値594.2［M＋H］＋.
ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（100 mg 0.16mmol）の溶液にH2O2（H2O中30％、0.2 mL）を添加した。反応液を80℃で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、収率:52.6％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H29ClFN5O5の質量の計算値593.18、m/z 実測値594.2［M＋H］＋.
221-工程5
DCM（5 mL）中3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.084 mmol）の溶液にHCl（ジオキサン中4Mの溶液、0.5 mL）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25 mg、収率:61％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H21ClFN5O3の質量の計算値493.13、m/z 実測値494.2［M＋H］＋.
DCM（5 mL）中3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.084 mmol）の溶液にHCl（ジオキサン中4Mの溶液、0.5 mL）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25 mg、収率:61％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H21ClFN5O3の質量の計算値493.13、m/z 実測値494.2［M＋H］＋.
実施例222. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物530）
222-工程1
THF（25 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（600 mg、5.0 mmol）、（3-フルオロピリジン-2-イル）メタノール（635 mg、5.0 mmol）およびPPh3（2.63 g、10.0 mmol）の混合物にDIAD（2.02 g、10.0 mmol）を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応をH2O（40 mL）によりクエンチし、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝1/20）により精製すると、3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（420 mg、収率:36.7％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H8FN3Oの質量の計算値229.07、m/z 実測値230.1［M＋H］＋.
THF（25 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（600 mg、5.0 mmol）、（3-フルオロピリジン-2-イル）メタノール（635 mg、5.0 mmol）およびPPh3（2.63 g、10.0 mmol）の混合物にDIAD（2.02 g、10.0 mmol）を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応をH2O（40 mL）によりクエンチし、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝1/20）により精製すると、3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（420 mg、収率:36.7％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H8FN3Oの質量の計算値229.07、m/z 実測値230.1［M＋H］＋.
222-工程2
MeOH（20 mL）およびAcOH（5 mL）中3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（420 mg、1.83 mmol）およびラネー-Ni（100 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（310 mg、収率:72.7％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H12FN3Oの質量の計算値233.10、m/z 実測値234.2［M＋H］＋.
MeOH（20 mL）およびAcOH（5 mL）中3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（420 mg、1.83 mmol）およびラネー-Ni（100 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（310 mg、収率:72.7％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H12FN3Oの質量の計算値233.10、m/z 実測値234.2［M＋H］＋.
222-工程3
DMF（15 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（354 mg、0.86 mmol）、（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（240 mg、1.03 mmol）、PyBOP（536 mg、1.03 mmol）およびDIPEA（333 mg、2.58 mmol）の混合物を室温で3時間、N2下にて撹拌した。得られた混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝30/1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、収率:22％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H31ClFN5O5Sの質量の計算値627.17、m/z 実測値628.2［M＋H］＋.
DMF（15 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（354 mg、0.86 mmol）、（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（240 mg、1.03 mmol）、PyBOP（536 mg、1.03 mmol）およびDIPEA（333 mg、2.58 mmol）の混合物を室温で3時間、N2下にて撹拌した。得られた混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝30/1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、収率:22％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H31ClFN5O5Sの質量の計算値627.17、m/z 実測値628.2［M＋H］＋.
222-工程4
1,4-ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.19 mmol）の溶液にH2O2（H2O中30％の溶液、64.5 mg、0.57 mmol）を添加した。得られた反応液を80℃で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝20/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、収率:53％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H29ClFN5O5の質量の計算値593.18、m/z 実測値594.2［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（120 mg、0.19 mmol）の溶液にH2O2（H2O中30％の溶液、64.5 mg、0.57 mmol）を添加した。得られた反応液を80℃で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝20/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、収率:53％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H29ClFN5O5の質量の計算値593.18、m/z 実測値594.2［M＋H］＋.
222-工程5
MeOH（5 mL）中3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.10 mmol）の溶液にHCl（1,4-ジオキサン中4Mの溶液、0.5 mL）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（35 mg、収率:71％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H21ClFN5O3の質量の計算値493.13、m/z 実測値494.1［M＋H］＋.
MeOH（5 mL）中3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（60 mg、0.10 mmol）の溶液にHCl（1,4-ジオキサン中4Mの溶液、0.5 mL）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（35 mg、収率:71％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H21ClFN5O3の質量の計算値493.13、m/z 実測値494.1［M＋H］＋.
実施例223. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物531）
223-工程1
THF（30 mL）中（5-フルオロピリジン-2-イル）メタノール（700 mg、5.5 mmol）、3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（660 mg、5.5 mmol）およびPPh3（1.74 g、6.6 mmol）の混合物にDIAD（1.33 g、6.6 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応をH2O（30 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（PE/EA＝2/1）により精製すると、3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（480 mg、収率:38％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H8FN3Oの質量の計算値229.07、m/z 実測値230.0［M＋H］＋.
THF（30 mL）中（5-フルオロピリジン-2-イル）メタノール（700 mg、5.5 mmol）、3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（660 mg、5.5 mmol）およびPPh3（1.74 g、6.6 mmol）の混合物にDIAD（1.33 g、6.6 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応をH2O（30 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（PE/EA＝2/1）により精製すると、3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（480 mg、収率:38％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H8FN3Oの質量の計算値229.07、m/z 実測値230.0［M＋H］＋.
223-工程2
MeOH（20 mL）およびAcOH（4 mL）中3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（480 mg、2.10 mmol）およびラネー-Ni（50 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（410 mg、収率:84％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H12FN3Oの質量の計算値233.10、m/z 実測値234.1［M＋H］＋.
MeOH（20 mL）およびAcOH（4 mL）中3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（480 mg、2.10 mmol）およびラネー-Ni（50 mg）の混合物を室温で1時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（410 mg、収率:84％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H12FN3Oの質量の計算値233.10、m/z 実測値234.1［M＋H］＋.
223-工程3
DMF（15 mL）中（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（410 mg、1.76 mmol）、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（723 mg、1.76 mmol）、PyBOP（1.1 g、2.1 mmol）およびDIPEA（677 mg、5.25 mmol）の混合物を30℃で3時間撹拌した。終了後、レクションを水（40 mL）で希釈し、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:DCM/MeOH＝1/20）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（330 mg、収率:30％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H31ClFN5O5Sの質量の計算値627.17、m/z 実測値628.2［M＋H］＋.
DMF（15 mL）中（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（410 mg、1.76 mmol）、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（723 mg、1.76 mmol）、PyBOP（1.1 g、2.1 mmol）およびDIPEA（677 mg、5.25 mmol）の混合物を30℃で3時間撹拌した。終了後、レクションを水（40 mL）で希釈し、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:DCM/MeOH＝1/20）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（330 mg、収率:30％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H31ClFN5O5Sの質量の計算値627.17、m/z 実測値628.2［M＋H］＋.
223-工程4
1,4-ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（145 mg、0.23 mmol）の溶液に、TFA（79 mg、0.69 mmol）とH2O2（H2O中30％の溶液、0.2 mL、0.69 mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29 mg、収率:25.6％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H21ClFN5O3の質量の計算値493.13、m/z 実測値494.7［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（145 mg、0.23 mmol）の溶液に、TFA（79 mg、0.69 mmol）とH2O2（H2O中30％の溶液、0.2 mL、0.69 mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29 mg、収率:25.6％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H21ClFN5O3の質量の計算値493.13、m/z 実測値494.7［M＋H］＋.
実施例224. （S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物532）
224-工程1
無水DMF（50 mL）中NaH（702 mg、17.539 mmol）の撹拌懸濁液に、DMF（5 mL）中の（1S）-1-（ピリジン-2-イル）エタノール（950 mg、7.714 mmol）を-10℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、DMF（5 mL）中の3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（972 mg、7.012 mmol）を溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から70％のEA）により精製すると、（S）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1 g、63％）が無色の油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3Oの質量の計算値225.1、m/z 実測値226.1［M＋H］＋.
無水DMF（50 mL）中NaH（702 mg、17.539 mmol）の撹拌懸濁液に、DMF（5 mL）中の（1S）-1-（ピリジン-2-イル）エタノール（950 mg、7.714 mmol）を-10℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、DMF（5 mL）中の3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（972 mg、7.012 mmol）を溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から70％のEA）により精製すると、（S）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1 g、63％）が無色の油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3Oの質量の計算値225.1、m/z 実測値226.1［M＋H］＋.
224-工程2
MeOH（50 mL）とNH3 .H2O（5 mL）中（S）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（0.97 g、4.306 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（200 mg）をN2下で添加した。反応混合物を室温で5時間、H2下にて撹拌した。濾過後、濾液を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（S）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（800 mg、81％）が赤橙色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3Oの質量の計算値229.1、m/z 実測値230.1［M＋H］＋.
MeOH（50 mL）とNH3 .H2O（5 mL）中（S）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（0.97 g、4.306 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（200 mg）をN2下で添加した。反応混合物を室温で5時間、H2下にて撹拌した。濾過後、濾液を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（S）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（800 mg、81％）が赤橙色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3Oの質量の計算値229.1、m/z 実測値230.1［M＋H］＋.
224-工程3
DMF（40 mL）中（S）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（500 mg、2.181 mmol）の撹拌溶液に、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、2.181 mmol）、PyBOP（1.702 g、3.272 mmol）、DIEA（846 mg、6.543 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（S）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（1.3 g、純度80％）がオフイエロー（off-yellow）色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O5Sの質量の計算値623.2、m/z 実測値624.2［M＋H］＋.
DMF（40 mL）中（S）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（500 mg、2.181 mmol）の撹拌溶液に、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、2.181 mmol）、PyBOP（1.702 g、3.272 mmol）、DIEA（846 mg、6.543 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（S）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（1.3 g、純度80％）がオフイエロー（off-yellow）色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O5Sの質量の計算値623.2、m/z 実測値624.2［M＋H］＋.
224-工程4
MeOH（15 mL）中（S）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.8 mmol）の撹拌溶液にH2O2（31％、182 mg、1.6 mmol）、TFA（183 mg、1.6 mmol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 10u C18 250×21.2 mm;移動相A:H2O（0.1％のNH3）、移動相B:ACN--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:9.5分間で45％のBから55％のBまで;214 nm;Rt:8.28分間で精製すると、（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（46 mg、12％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O3の質量の計算値489.2、m/z 実測値490.2［M＋H］＋.
MeOH（15 mL）中（S）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.8 mmol）の撹拌溶液にH2O2（31％、182 mg、1.6 mmol）、TFA（183 mg、1.6 mmol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 10u C18 250×21.2 mm;移動相A:H2O（0.1％のNH3）、移動相B:ACN--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:9.5分間で45％のBから55％のBまで;214 nm;Rt:8.28分間で精製すると、（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（46 mg、12％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O3の質量の計算値489.2、m/z 実測値490.2［M＋H］＋.
実施例225. （R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物533）
225-工程1
無水DMF（5 mL）中（1R）-1-（ピリジン-2-イル）エタノール（770 mg、6.252 mmol）の溶液を、NaH（568 mg、14.207 mmol）と無水DMF（20 mL）の混合物に0℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、無水DMF（5 mL）中の3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（787 mg、5.683 mmol）を上記の混合物に添加した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から65％のEA）により精製すると、（R）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1 g、78％）が無色の油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3Oの質量の計算値225.1、m/z 実測値226.1［M＋H］＋.
無水DMF（5 mL）中（1R）-1-（ピリジン-2-イル）エタノール（770 mg、6.252 mmol）の溶液を、NaH（568 mg、14.207 mmol）と無水DMF（20 mL）の混合物に0℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、無水DMF（5 mL）中の3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（787 mg、5.683 mmol）を上記の混合物に添加した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から65％のEA）により精製すると、（R）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1 g、78％）が無色の油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3Oの質量の計算値225.1、m/z 実測値226.1［M＋H］＋.
225-工程2
MeOH（50 mL）とNH3.H2O（5 mL）中（R）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（900 mg、3.996 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（200 mg）をN2下で添加した。反応混合物を室温で5時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（R）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（760 mg、82％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3Oの質量の計算値229.1、m/z 実測値230.1［M＋H］＋.
MeOH（50 mL）とNH3.H2O（5 mL）中（R）-3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（900 mg、3.996 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（200 mg）をN2下で添加した。反応混合物を室温で5時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（R）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（760 mg、82％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3Oの質量の計算値229.1、m/z 実測値230.1［M＋H］＋.
225-工程3
DMF（40 mL）中（R）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（500 mg、2.181 mmol）の撹拌溶液に、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、2.181 mmol）、PyBOP（1.702 g、3.272 mmol）、DIEA（846 mg、6.543 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（R）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（1.3 g、純度80％）が暗黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O5Sの質量の計算値623.2、m/z 実測値624.2［M＋H］＋.
DMF（40 mL）中（R）-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（500 mg、2.181 mmol）の撹拌溶液に、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（900 mg、2.181 mmol）、PyBOP（1.702 g、3.272 mmol）、DIEA（846 mg、6.543 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（R）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（1.3 g、純度80％）が暗黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O5Sの質量の計算値623.2、m/z 実測値624.2［M＋H］＋.
225-工程4
MeOH（15 mL）中（R）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.8 mmol）の撹拌溶液にH2O2（31％、182 mg、1.6 mmol）、TFA（183 mg、1.6 mmol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Xbridge 5u C18 150×30 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:30 mL/分;勾配:9分間で32％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、（R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（121 mg、30％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O3の質量の計算値489.2、m/z 実測値490.2［M＋H］＋.
MeOH（15 mL）中（R）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（500 mg、0.8 mmol）の撹拌溶液にH2O2（31％、182 mg、1.6 mmol）、TFA（183 mg、1.6 mmol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Xbridge 5u C18 150×30 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:30 mL/分;勾配:9分間で32％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、（R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（1-（ピリジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（121 mg、30％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O3の質量の計算値489.2、m/z 実測値490.2［M＋H］＋.
実施例226. （R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン/（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物534/535）
226-工程1
THF（175 mL）中2-（ピリジン-2-イル）酢酸メチル（5 g、33.11 mmol）とt-BuONa（3.34 g、34.77 mmol）の溶液を窒素下、0℃で30分間撹拌した。次いで、THF（20 mL）中MeI（9.4 g、66.23 mmol）の溶液をこれに0℃で滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。終了後、混合物を飽和NH4Cl水溶液（100 mL）によりクエンチし、EtOAc（200 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc＝2/1）により精製すると、2-（ピリジン-2-イル）プロパン酸メチル（4.5 g、収率:82％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C9H11NO2の質量の計算値165.08、m/z 実測値166.2［M＋H］＋.
THF（175 mL）中2-（ピリジン-2-イル）酢酸メチル（5 g、33.11 mmol）とt-BuONa（3.34 g、34.77 mmol）の溶液を窒素下、0℃で30分間撹拌した。次いで、THF（20 mL）中MeI（9.4 g、66.23 mmol）の溶液をこれに0℃で滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。終了後、混合物を飽和NH4Cl水溶液（100 mL）によりクエンチし、EtOAc（200 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc＝2/1）により精製すると、2-（ピリジン-2-イル）プロパン酸メチル（4.5 g、収率:82％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C9H11NO2の質量の計算値165.08、m/z 実測値166.2［M＋H］＋.
226-工程2
THF（150 mL）中2-（ピリジン-2-イル）プロパン酸メチル（4.5 g、27.3 mmol）の溶液にLiAlH4（THF中1Mの溶液、35.4 mL、35.4 mmol）を0℃で窒素下にて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。終了後、反応混合物をNa2SO4・10H2Oによりクエンチし、セライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc＝2/1）により精製すると、2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（2.8 g、収率:75％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C8H11NOの質量の計算値137.08、m/z 実測値138.2［M＋H］＋.
THF（150 mL）中2-（ピリジン-2-イル）プロパン酸メチル（4.5 g、27.3 mmol）の溶液にLiAlH4（THF中1Mの溶液、35.4 mL、35.4 mmol）を0℃で窒素下にて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。終了後、反応混合物をNa2SO4・10H2Oによりクエンチし、セライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（20 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc＝2/1）により精製すると、2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（2.8 g、収率:75％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C8H11NOの質量の計算値137.08、m/z 実測値138.2［M＋H］＋.
226-工程3
DMF（75 mL）中2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（1.5 g、10.95 mmol）の溶液にNaH（鉱油中60％の分散体、438 mg、10.95 mmol）を0℃で添加し、N2下で1時間撹拌した。次いで、DMF（15 mL）中3-クロロイソニコチノニトリル（1.51 g、10.95 mmol）の溶液をこれに添加し、0℃で1時間、N2下にて撹拌した。終了後、レクションを飽和NH4Cl水溶液（100 mL）によりクエンチし、EtOAc（100 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc＝2/1）により精製すると、3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）イソニコチノニトリル（1.6 g、収率:61％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C14H13N3Oの質量の計算値239.11、m/z 実測値240.1［M＋H］＋.
DMF（75 mL）中2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（1.5 g、10.95 mmol）の溶液にNaH（鉱油中60％の分散体、438 mg、10.95 mmol）を0℃で添加し、N2下で1時間撹拌した。次いで、DMF（15 mL）中3-クロロイソニコチノニトリル（1.51 g、10.95 mmol）の溶液をこれに添加し、0℃で1時間、N2下にて撹拌した。終了後、レクションを飽和NH4Cl水溶液（100 mL）によりクエンチし、EtOAc（100 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc＝2/1）により精製すると、3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）イソニコチノニトリル（1.6 g、収率:61％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C14H13N3Oの質量の計算値239.11、m/z 実測値240.1［M＋H］＋.
226-工程4
MeOH（60 mL）およびAcOH（15 mL）中3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）イソニコチノニトリル（1.6 g、6.69 mmol）およびラネー-Ni（1.0 g）の混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（50 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（1.1 g、収率:68％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C14H17N3Oの質量の計算値243.14、m/z 実測値244.2［M＋H］＋.
MeOH（60 mL）およびAcOH（15 mL）中3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）イソニコチノニトリル（1.6 g、6.69 mmol）およびラネー-Ni（1.0 g）の混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをMeOH（50 mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1）により精製すると、（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（1.1 g、収率:68％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C14H17N3Oの質量の計算値243.14、m/z 実測値244.2［M＋H］＋.
226-工程5
DMF（25 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（678 mg、1.65 mmol）、（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（400 mg、1.65 mmol）、PyBOP（1.11 g、2.14 mmol）およびDIPEA（1.07 g、8.23 mmol）の溶液を室温で3時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝20/1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（660 mg、収率:63％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C32H36ClN5O5Sの質量の計算値637.21、m/z 実測値638.2［M＋H］＋.
DMF（25 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（678 mg、1.65 mmol）、（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（400 mg、1.65 mmol）、PyBOP（1.11 g、2.14 mmol）およびDIPEA（1.07 g、8.23 mmol）の溶液を室温で3時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝20/1）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（660 mg、収率:63％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C32H36ClN5O5Sの質量の計算値637.21、m/z 実測値638.2［M＋H］＋.
226-工程6
1,4-ジオキサン（20 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（350 mg 0.55 mmol）の溶液にH2O2（H2O中30％の溶液、0.5 mL、1.65 mL）を添加した。反応液を80℃で1時間撹拌した。終了後、反応液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、収率:47％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C32H34ClN5O5の質量の計算値603.22、m/z 実測値604.2［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（20 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（350 mg 0.55 mmol）の溶液にH2O2（H2O中30％の溶液、0.5 mL、1.65 mL）を添加した。反応液を80℃で1時間撹拌した。終了後、反応液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、収率:47％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C32H34ClN5O5の質量の計算値603.22、m/z 実測値604.2［M＋H］＋.
226-工程7
1,4-ジオキサン（10 mL）中3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、0.26 mmol）の溶液にHCl（1,4-ジオキサン中4Mの溶液、2 mL）を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、収率:84％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C27H26ClN5O3の質量の計算値503.17、m/z 実測値504.2［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（10 mL）中3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（155 mg、0.26 mmol）の溶液にHCl（1,4-ジオキサン中4Mの溶液、2 mL）を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、収率:84％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C27H26ClN5O3の質量の計算値503.17、m/z 実測値504.2［M＋H］＋.
226-工程8
3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.22 mmol）をSFC（Daicel CHIRALPAK OD-H、20×250 mm、5μm 70/30 CO2/MeOH［0.2％NH3（MeOH中7Mの溶液）］、50 g/分、120バール、35℃）によって分離すると、2つのエナンチオマー:（R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（33 mg、収率:30％）が白色固形物として、および（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（36 mg、収率:33％）が白色固形物として得られた。
P1:MS（ESI）:C27H26ClN5O3の質量の計算値503.17、m/z 実測値504.2［M＋H］＋.
P2:MS（ESI）:C27H26ClN5O3の質量の計算値503.17、m/z 実測値504.2［M＋H］＋.
3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（110 mg、0.22 mmol）をSFC（Daicel CHIRALPAK OD-H、20×250 mm、5μm 70/30 CO2/MeOH［0.2％NH3（MeOH中7Mの溶液）］、50 g/分、120バール、35℃）によって分離すると、2つのエナンチオマー:（R）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（33 mg、収率:30％）が白色固形物として、および（S）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（36 mg、収率:33％）が白色固形物として得られた。
P1:MS（ESI）:C27H26ClN5O3の質量の計算値503.17、m/z 実測値504.2［M＋H］＋.
P2:MS（ESI）:C27H26ClN5O3の質量の計算値503.17、m/z 実測値504.2［M＋H］＋.
実施例227. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物536）
227-工程1
THF（100 mL）中2-イソプロピルピリジン（9.5 g、0.0784 mol）の溶液にn-BuLi（43.1 mL、0.0862 mol、ヘキサン中2M）を0℃で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、パラホルムアルデヒド（4.7 g、0.1568 mol）を-40℃で添加した。反応混合物を-40℃で0.5時間および室温で1.5時間撹拌した。3Nの飽和NaOH水溶液を添加した。混合物をEA（200 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（3 g、24％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C9H13NOの質量の計算値151.10、m/z 実測値152.1［M＋H］＋.
THF（100 mL）中2-イソプロピルピリジン（9.5 g、0.0784 mol）の溶液にn-BuLi（43.1 mL、0.0862 mol、ヘキサン中2M）を0℃で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、パラホルムアルデヒド（4.7 g、0.1568 mol）を-40℃で添加した。反応混合物を-40℃で0.5時間および室温で1.5時間撹拌した。3Nの飽和NaOH水溶液を添加した。混合物をEA（200 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（3 g、24％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C9H13NOの質量の計算値151.10、m/z 実測値152.1［M＋H］＋.
227-工程2
DMF（40 mL）中2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（3 g、0.0198 mol）の溶液にナトリウム 水素（0.95 g、0.0396 mol）を0℃で添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌し、3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（2.74 g、0.0198 mol）を0℃で添加した。反応液を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（100 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）イソニコチノニトリル（4 g、67％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C15H15N3Oの質量の計算値253.12、m/z 実測値254.1［M＋H］＋.
DMF（40 mL）中2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロパン-1-オール（3 g、0.0198 mol）の溶液にナトリウム 水素（0.95 g、0.0396 mol）を0℃で添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌し、3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（2.74 g、0.0198 mol）を0℃で添加した。反応液を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（100 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）イソニコチノニトリル（4 g、67％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C15H15N3Oの質量の計算値253.12、m/z 実測値254.1［M＋H］＋.
227-工程3
MeOH（20 mL）中3-［2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（1 g、0.0039 mol）の溶液にラネーニッケル（raney ni）（0.23 g、0.0039 mol）をH2下で添加した。反応混合物を35℃でH2下にて2.5時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を収集し、真空濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（0.9 g、85％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C15H19N3Oの質量の計算値257.15、m/z 実測値258.1［M＋H］＋.
MeOH（20 mL）中3-［2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（1 g、0.0039 mol）の溶液にラネーニッケル（raney ni）（0.23 g、0.0039 mol）をH2下で添加した。反応混合物を35℃でH2下にて2.5時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を収集し、真空濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（0.9 g、85％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C15H19N3Oの質量の計算値257.15、m/z 実測値258.1［M＋H］＋.
227-工程4
DMF（20 mL）中｛3-［2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ］ピリジン-4-イル｝メタンアミン（900 mg、3.4974 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（1516.27 mg、3.6722 mmol）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1356.01 mg、10.4922 mmol）とPYBOP（2730.02 mg、5.2461 mmol）を添加した。反応液を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、29％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C33H38ClN5O5Sの質量の計算値651.23、m/z 実測値652.0/654.0［M＋H］＋.
DMF（20 mL）中｛3-［2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ］ピリジン-4-イル｝メタンアミン（900 mg、3.4974 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（1516.27 mg、3.6722 mmol）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1356.01 mg、10.4922 mmol）とPYBOP（2730.02 mg、5.2461 mmol）を添加した。反応液を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（700 mg、29％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C33H38ClN5O5Sの質量の計算値651.23、m/z 実測値652.0/654.0［M＋H］＋.
227-工程5
MeOH（10 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（｛3-［2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ］ピリジン-4-イル｝メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（300 mg、0.46 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（104.9 mg、0.92 mol）と過酸化水素（31.29 mg、0.92 mol）を0℃で添加した。反応液を80℃で3時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液を添加した。混合物をEA（30 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をprep-HPLCにより精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（54.7 mg、23％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C28H28ClN5O3の質量の計算値517.19、m/z 実測値518.0［M＋H］＋.
MeOH（10 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（｛3-［2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ］ピリジン-4-イル｝メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（300 mg、0.46 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（104.9 mg、0.92 mol）と過酸化水素（31.29 mg、0.92 mol）を0℃で添加した。反応液を80℃で3時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液を添加した。混合物をEA（30 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をprep-HPLCにより精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（54.7 mg、23％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C28H28ClN5O3の質量の計算値517.19、m/z 実測値518.0［M＋H］＋.
実施例228. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物537）
228-工程1
DMF（50 mL）中NaH（60％、377 mg、9.42 mmol）の撹拌懸濁液に、DMF（5 mL）中の（6-メトキシピリジン-2-イル）メタノール（1.42 g、10.2 mmol）を-10℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、DMF（5 mL）中の3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（1.1 g、7.85 mmol）をこの溶液に-10℃で添加した。次いで反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/0から40％のPE）により精製すると、3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（1.3 g、68％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3O2の質量の計算値241.1、m/z 実測値242.1［M＋H］＋.
DMF（50 mL）中NaH（60％、377 mg、9.42 mmol）の撹拌懸濁液に、DMF（5 mL）中の（6-メトキシピリジン-2-イル）メタノール（1.42 g、10.2 mmol）を-10℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、DMF（5 mL）中の3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（1.1 g、7.85 mmol）をこの溶液に-10℃で添加した。次いで反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/0から40％のPE）により精製すると、3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（1.3 g、68％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H11N3O2の質量の計算値241.1、m/z 実測値242.1［M＋H］＋.
228-工程2
MeOH（25 mL）とNH3.H2O（2.5 mL）中3-［（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（250 mg、1.036 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（100 mg）をN2下で添加した。反応混合物を室温で5時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（220 mg、86％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3O2の質量の計算値245.1、m/z 実測値246.1［M＋H］＋.
MeOH（25 mL）とNH3.H2O（2.5 mL）中3-［（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（250 mg、1.036 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（100 mg）をN2下で添加した。反応混合物を室温で5時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（220 mg、86％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H15N3O2の質量の計算値245.1、m/z 実測値246.1［M＋H］＋.
228-工程3
DMF（10 mL）中（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（220 mg、0.897 mmol）の撹拌溶液に、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（371 mg、0.897 mmol）、PyBOP（701 mg、1.346 mmol）、DIEA（348 mg、2.691 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシ フェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3 ,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、純度80％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O6Sの質量の計算値639.2、m/z 実測値640.2［M＋H］＋.
DMF（10 mL）中（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（220 mg、0.897 mmol）の撹拌溶液に、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（371 mg、0.897 mmol）、PyBOP（701 mg、1.346 mmol）、DIEA（348 mg、2.691 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシ フェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3 ,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（270 mg、純度80％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H34ClN5O6Sの質量の計算値639.2、m/z 実測値640.2［M＋H］＋.
228-工程4
MeOH（10 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシ フェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、0.344 mmol）の撹拌溶液にH2O2（31％、78 mg、0.688 mmol）、TFA（79 mg、0.688 mmol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 10u C18 250×21.2 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:30 mL/分;勾配:9分間で32％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（72 mg、41％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O4の質量の計算値505.2、m/z 実測値506.2［M＋H］＋.
MeOH（10 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシ フェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3、6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、0.344 mmol）の撹拌溶液にH2O2（31％、78 mg、0.688 mmol）、TFA（79 mg、0.688 mmol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 10u C18 250×21.2 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:30 mL/分;勾配:9分間で32％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-メトキシピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（72 mg、41％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H24ClN5O4の質量の計算値505.2、m/z 実測値506.2［M＋H］＋.
実施例229. 2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物538）
229-工程1
DCM（20 mL）中3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（450 mg、3.75 mmol）、ピリダジン-3-イルメタノール（495 mg、4.49 mmol）およびPPh3（1.20 g、4.49 mmol）の溶液にDIAD（909 mg、4.49 mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して粗製生成物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（PE/0から40％のEA）により精製すると、生成物3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（260 mg、33％収率）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C11H8N4Oの質量の計算値212.1、m/z 実測値213.1［M＋H］＋.
DCM（20 mL）中3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（450 mg、3.75 mmol）、ピリダジン-3-イルメタノール（495 mg、4.49 mmol）およびPPh3（1.20 g、4.49 mmol）の溶液にDIAD（909 mg、4.49 mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して粗製生成物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（PE/0から40％のEA）により精製すると、生成物3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（260 mg、33％収率）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C11H8N4Oの質量の計算値212.1、m/z 実測値213.1［M＋H］＋.
229-工程2
NH3-MeOH（メタノール中7M、5 mL）およびMeOH（20 mL）中3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（260 mg、1.22 mmol）の溶液にラネー-Ni（260 mg）をN2下で添加した。反応液を20℃で16時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、［3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（250 mg、94％収率）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C11H12N4Oの質量の計算値216.1、m/z 実測値217.1［M＋H］＋.
NH3-MeOH（メタノール中7M、5 mL）およびMeOH（20 mL）中3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（260 mg、1.22 mmol）の溶液にラネー-Ni（260 mg）をN2下で添加した。反応液を20℃で16時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、［3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（250 mg、94％収率）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C11H12N4Oの質量の計算値216.1、m/z 実測値217.1［M＋H］＋.
229-工程3
DMA（10 mL）中［3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（250 mg、1.16 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（526 mg、1.27 mmol）およびPYBOP（1.2 g、2.3 mmol）の溶液にDIPEA（750 mg、5.8 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-｛［（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（280 mg、48％）が黄色固形物として得られた。
DMA（10 mL）中［3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（250 mg、1.16 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（526 mg、1.27 mmol）およびPYBOP（1.2 g、2.3 mmol）の溶液にDIPEA（750 mg、5.8 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-｛［（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（280 mg、48％）が黄色固形物として得られた。
229-工程4
1,4-ジオキサン（5.0 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-（｛［3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メチル｝アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（160 mg、0.26 mmol）の溶液に、TFA（60 mg、0.53 mmol）とH2O2（30％、89 mg、0.78 mmol）を添加した。反応液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Xbridge 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:8分間で15％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:5.7分間で精製すると、2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、29％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C24H21ClN6O3の質量の計算値476.2、m/z 実測値477.2［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5.0 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-2-オキソ-4-（｛［3-（ピリダジン-3-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メチル｝アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（160 mg、0.26 mmol）の溶液に、TFA（60 mg、0.53 mmol）とH2O2（30％、89 mg、0.78 mmol）を添加した。反応液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Xbridge 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:8分間で15％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:5.7分間で精製すると、2-［3-（ベンジルオキシ）ピリジン-4-イル］-3-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（43 mg、29％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C24H21ClN6O3の質量の計算値476.2、m/z 実測値477.2［M＋H］＋.
実施例230. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4（5H）-オン（化合物539）
230-工程1
MeOH（50 mL）中2,6-ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチル（5.0 g、0.022 mol）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（3.3 g、0.088 mol）を数回に分けて0℃で添加した。反応液を20℃で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Na2CO3（水溶液、10 mL）によりクエンチし、溶媒を濃縮して残渣にした。次いでDCM/MeOH（10/1、200 mL）を添加し、濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、ピリジン-2,6-ジイルジメタノール（3.0 g、96％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C7H9NO2の質量の計算値139.1、m/z 実測値140.2［M＋H］＋.
MeOH（50 mL）中2,6-ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチル（5.0 g、0.022 mol）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（3.3 g、0.088 mol）を数回に分けて0℃で添加した。反応液を20℃で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Na2CO3（水溶液、10 mL）によりクエンチし、溶媒を濃縮して残渣にした。次いでDCM/MeOH（10/1、200 mL）を添加し、濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、ピリジン-2,6-ジイルジメタノール（3.0 g、96％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C7H9NO2の質量の計算値139.1、m/z 実測値140.2［M＋H］＋.
230-工程2
THF（25 mL）中NaH（1.0 g、鉱油中60％、0.025 mol））の撹拌懸濁液にピリジン-2,6-ジイルジメタノール（3.0 g、0.023 mol）を0℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、DMF（25 mL）中のTBS-Cl（3.8 g、0.025 mol）を溶液に0℃で添加した。次いで反応混合物を20℃で6時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（6-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン-2-イル）メタノール（3.2 g、53％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H23NO2Siの質量の計算値253.2、m/z 実測値254.2［M＋H］＋.
THF（25 mL）中NaH（1.0 g、鉱油中60％、0.025 mol））の撹拌懸濁液にピリジン-2,6-ジイルジメタノール（3.0 g、0.023 mol）を0℃でN2下にて添加した。0.5時間撹拌した後、DMF（25 mL）中のTBS-Cl（3.8 g、0.025 mol）を溶液に0℃で添加した。次いで反応混合物を20℃で6時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（6-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン-2-イル）メタノール（3.2 g、53％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H23NO2Siの質量の計算値253.2、m/z 実測値254.2［M＋H］＋.
230-工程3
DCM（30 mL）中（6-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン-2-イル）メタノール（3.2 g、0.0126 mol）の溶液にデス・マーチンペルヨージナン（2.9 g、0.0189 mol）を添加した。反応液を20℃で2時間撹拌した。終了後、溶媒を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から50％のEA）により精製すると、6-｛［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン-2-カルボアルデヒド（3.0 g、94％）が白色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H21NO2Siの質量の計算値251.1、m/z 実測値252.1［M＋H］＋.
DCM（30 mL）中（6-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン-2-イル）メタノール（3.2 g、0.0126 mol）の溶液にデス・マーチンペルヨージナン（2.9 g、0.0189 mol）を添加した。反応液を20℃で2時間撹拌した。終了後、溶媒を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から50％のEA）により精製すると、6-｛［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン-2-カルボアルデヒド（3.0 g、94％）が白色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H21NO2Siの質量の計算値251.1、m/z 実測値252.1［M＋H］＋.
230-工程4
DCM（30 mL）中6-｛［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン-2-カルボアルデヒド（3.0 g、0.0119 mol）の溶液にEt2NSF3（2.9 g、0.0178 mol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を0℃で6時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性化し、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から10％のEA）により精製すると、2-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）-6-（ジフルオロメチル）ピリジン（1.5 g、純度60％）が白色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H21F2NOSiの質量の計算値273.1、m/z 実測値274.2［M＋H］＋.
DCM（30 mL）中6-｛［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン-2-カルボアルデヒド（3.0 g、0.0119 mol）の溶液にEt2NSF3（2.9 g、0.0178 mol）を0℃で添加した。次いで反応混合物を0℃で6時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性化し、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から10％のEA）により精製すると、2-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）-6-（ジフルオロメチル）ピリジン（1.5 g、純度60％）が白色油状物として得られた。
MS（ESI）:C13H21F2NOSiの質量の計算値273.1、m/z 実測値274.2［M＋H］＋.
230-工程5
THF（15 mL）中2-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）-6-（ジフルオロメチル）ピリジン（1.5 g、0.0055 mol）の溶液にTBAF（1.58 g、0.006 mol）を添加した。反応液を20℃で2時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メタノール（0.6 g、二工程で32％）が白色油状物として得られた。
MS（ESI）:C7H7F2NOの質量の計算値159.1、m/z 実測値160.1［M＋H］＋.
THF（15 mL）中2-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）-6-（ジフルオロメチル）ピリジン（1.5 g、0.0055 mol）の溶液にTBAF（1.58 g、0.006 mol）を添加した。反応液を20℃で2時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メタノール（0.6 g、二工程で32％）が白色油状物として得られた。
MS（ESI）:C7H7F2NOの質量の計算値159.1、m/z 実測値160.1［M＋H］＋.
230-工程6
DCM（25 mL）中［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メタノール（500 mg、3.14 mmol）、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（453 mg、3.77 mmol）およびPPh3（989 mg、3.77 mmol）の溶液にDIAD（762 mg、3.77 mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から20％のEA）により精製すると、3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（380 mg、46％収率）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H9F2N3Oの質量の計算値261.1、m/z 実測値262.2［M＋H］＋.
DCM（25 mL）中［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メタノール（500 mg、3.14 mmol）、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（453 mg、3.77 mmol）およびPPh3（989 mg、3.77 mmol）の溶液にDIAD（762 mg、3.77 mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/0から20％のEA）により精製すると、3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（380 mg、46％収率）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H9F2N3Oの質量の計算値261.1、m/z 実測値262.2［M＋H］＋.
230-工程7
NH3-MeOH（7M、5 mL）およびMeOH（20 mL）中3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（380 mg、1.45 mmol）の溶液にラネー-Ni（380 mg）をN2下で添加した。反応液を20℃で16時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メタンアミン（360 mg、93％収率）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H13F2N3Oの質量の計算値265.1、m/z 実測値266.1［M＋H］＋.
NH3-MeOH（7M、5 mL）およびMeOH（20 mL）中3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-カルボニトリル（380 mg、1.45 mmol）の溶液にラネー-Ni（380 mg）をN2下で添加した。反応液を20℃で16時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メタンアミン（360 mg、93％収率）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H13F2N3Oの質量の計算値265.1、m/z 実測値266.1［M＋H］＋.
230-工程8
DMA（10 mL）中（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メタンアミン（260 mg、0.98 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（527 mg、1.27 mmol）およびPyBOP（2.0 g、3.92 mmol）の溶液にDIPEA（1000 mg、7.84 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-｛［（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（280 mg、48％）が黄色固形物として得られた。
DMA（10 mL）中（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メタンアミン（260 mg、0.98 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（527 mg、1.27 mmol）およびPyBOP（2.0 g、3.92 mmol）の溶液にDIPEA（1000 mg、7.84 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-｛［（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（280 mg、48％）が黄色固形物として得られた。
230-工程9
1,4-ジオキサン（5.0 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-｛［（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（280 mg、0.42 mmol）の溶液に、TFA（97 mg、0.85 mmol）とH2O2（30％、144 mg、1.27 mmol）を添加した。反応液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Xbridge 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:8分間で27％のBから37％のBまで;214 nm;Rt:5.63分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4（5H）-オン（28 mg、13％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H22ClF2N5O3の質量の計算値525.1、m/z 実測値526.1［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5.0 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-｛［（3-｛［6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル］メトキシ｝ピリジン-4-イル）メチル］アミノ｝-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（280 mg、0.42 mmol）の溶液に、TFA（97 mg、0.85 mmol）とH2O2（30％、144 mg、1.27 mmol）を添加した。反応液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Xbridge 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:20 mL/分;勾配:8分間で27％のBから37％のBまで;214 nm;Rt:5.63分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-（ジフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4（5H）-オン（28 mg、13％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H22ClF2N5O3の質量の計算値525.1、m/z 実測値526.1［M＋H］＋.
実施例231. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物540）
231-工程1
DCM（10 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（416 mg、3.46 mmol）、（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メタノール（614 mg、3.46 mmol）およびトリフェニルホスフィン（999 mg、3.81 mmol）の溶液にDIAD（771 mg、3.81 mmol）を0℃で滴下した。混合物を25℃で1時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/20％から50％のPE）により精製すると、3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（320 mg、33％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H8F3N3Oの質量の計算値279.1、m/z 実測値280.1［M＋H］＋.
DCM（10 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（416 mg、3.46 mmol）、（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メタノール（614 mg、3.46 mmol）およびトリフェニルホスフィン（999 mg、3.81 mmol）の溶液にDIAD（771 mg、3.81 mmol）を0℃で滴下した。混合物を25℃で1時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/20％から50％のPE）により精製すると、3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（320 mg、33％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H8F3N3Oの質量の計算値279.1、m/z 実測値280.1［M＋H］＋.
231-工程2
MeOH（10 mL）中3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（320 mg、1.15 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（50 mg）とNH3.H2O（1 mL）をN2下で添加した。反応混合物を室温で16時間、H2下で撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（230 mg、70％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H12F3N3Oの質量の計算値283.1、m/z 実測値284.1［M＋H］＋.
MeOH（10 mL）中3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（320 mg、1.15 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（50 mg）とNH3.H2O（1 mL）をN2下で添加した。反応混合物を室温で16時間、H2下で撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（230 mg、70％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C13H12F3N3Oの質量の計算値283.1、m/z 実測値284.1［M＋H］＋.
231-工程3
DMF（10 mL）中（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（230 mg、0.81 mmol）、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（403 mg、0.97 mmol）、PYBOP（845 mg、1.62 mmol）の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 mg、0.81 mmol）を添加した。反応液を20℃で2時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、39％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H31ClF3N5O5Sの質量の計算値677.2、m/z 実測値678.2［M＋H］＋.
DMF（10 mL）中（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（230 mg、0.81 mmol）、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（403 mg、0.97 mmol）、PYBOP（845 mg、1.62 mmol）の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 mg、0.81 mmol）を添加した。反応液を20℃で2時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（220 mg、39％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C31H31ClF3N5O5Sの質量の計算値677.2、m/z 実測値678.2［M＋H］＋.
231-工程4
ジオキサン（10 mL）中（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-2-オキソ-4-（（（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（220 mg、0.32 mmol）、過酸化水素（30％、73 mg、2.14 mmol）およびトリフルオロ酢酸（148 mg、1.29 mmol）の溶液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、Na2SO3水溶液によりクエンチした。混合物をEAで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:9分間で32％のBから42％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.5 mg、3％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H21ClF3N5O3の質量の計算値543.1、m/z 実測値544.1［M＋H］＋.
ジオキサン（10 mL）中（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-2-オキソ-4-（（（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（220 mg、0.32 mmol）、過酸化水素（30％、73 mg、2.14 mmol）およびトリフルオロ酢酸（148 mg、1.29 mmol）の溶液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、Na2SO3水溶液によりクエンチした。混合物をEAで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:9分間で32％のBから42％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（5.5 mg、3％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H21ClF3N5O3の質量の計算値543.1、m/z 実測値544.1［M＋H］＋.
実施例232. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-［3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ（3,2-c）ピリジン-4-オン（化合物541）
232-工程1
窒素下で撹拌した乾燥THF（30 mL）中3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（10.0 g、0.072 mol）の溶液に、乾燥THF（30 mL）中のナトリウムメトキシド（17.6 g、0.32 mol）を滴下した。反応混合物を80℃で窒素下にて1時間撹拌した。終了後、反応混合物をクエン酸（水溶液）によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮すると、3-メトキシピリジン-4-カルボニトリル（11.0 g、97％）が白色固形物として得られた。この粗製物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
MS（ESI）:C7H6N2Oの質量の計算値134.1、m/z 実測値135.1［M＋H］＋.
窒素下で撹拌した乾燥THF（30 mL）中3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（10.0 g、0.072 mol）の溶液に、乾燥THF（30 mL）中のナトリウムメトキシド（17.6 g、0.32 mol）を滴下した。反応混合物を80℃で窒素下にて1時間撹拌した。終了後、反応混合物をクエン酸（水溶液）によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮すると、3-メトキシピリジン-4-カルボニトリル（11.0 g、97％）が白色固形物として得られた。この粗製物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
MS（ESI）:C7H6N2Oの質量の計算値134.1、m/z 実測値135.1［M＋H］＋.
232-工程2
3-メトキシピリジン-4-カルボニトリル（6.0 g、0.0447 mol）とピリジン塩酸塩（18.1 g、0.16 mol）の混合物が入った丸底フラスコを油浴中に入れ、160℃まで5分間、窒素下にて加熱した。終了後、反応混合物をクエン酸（水溶液）によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮すると、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（4.6 g、81％）が灰色固形物として得られた。
MS（ESI）:C6H4N2Oの質量の計算値120.1、m/z 実測値121.1［M＋H］＋.
3-メトキシピリジン-4-カルボニトリル（6.0 g、0.0447 mol）とピリジン塩酸塩（18.1 g、0.16 mol）の混合物が入った丸底フラスコを油浴中に入れ、160℃まで5分間、窒素下にて加熱した。終了後、反応混合物をクエン酸（水溶液）によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮すると、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（4.6 g、81％）が灰色固形物として得られた。
MS（ESI）:C6H4N2Oの質量の計算値120.1、m/z 実測値121.1［M＋H］＋.
232-工程3
DCM（20 mL）中3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（1.0 g、0.0082 mol）、ピラジン-2-イルメタノール（1.0 g、0.0090 mol）およびPh3P（2.4 g、0.0090 mol）の溶液にDIAD（1.82 g、0.0090 mol）を0℃で窒素下にて滴下した。反応混合物を0℃で窒素下にて1時間撹拌した。終了後、混合物をHCl（水溶液、1.0M）で洗浄した。水相をNaHCO3（水溶液）で中和し、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（1.9 g、81％）が灰色固形物として得られた。
MS（ESI）:C11H8N4Oの質量の計算値212.1、m/z 実測値213.1［M＋H］＋.
DCM（20 mL）中3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（1.0 g、0.0082 mol）、ピラジン-2-イルメタノール（1.0 g、0.0090 mol）およびPh3P（2.4 g、0.0090 mol）の溶液にDIAD（1.82 g、0.0090 mol）を0℃で窒素下にて滴下した。反応混合物を0℃で窒素下にて1時間撹拌した。終了後、混合物をHCl（水溶液、1.0M）で洗浄した。水相をNaHCO3（水溶液）で中和し、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（1.9 g、81％）が灰色固形物として得られた。
MS（ESI）:C11H8N4Oの質量の計算値212.1、m/z 実測値213.1［M＋H］＋.
232-工程4
MeOH（30 mL）中3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（1.0 g、0.0047 mol）、アンモニア（MeOH中7.0M、15 mL）の溶液にラネーNi（0.8 g）を添加した。混合物を室温で16時間、水素下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（0.9 g、79％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C11H12N4Oの質量の計算値216.2、m/z 実測値217.2［M＋H］＋.
MeOH（30 mL）中3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-カルボニトリル（1.0 g、0.0047 mol）、アンモニア（MeOH中7.0M、15 mL）の溶液にラネーNi（0.8 g）を添加した。混合物を室温で16時間、水素下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（0.9 g、79％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C11H12N4Oの質量の計算値216.2、m/z 実測値217.2［M＋H］＋.
232-工程5
DMA（5 mL）中（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（223 mg、1.03 mmol）、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（640 mg、1.546 mmol）およびDIEA（1.07 mg、8.25 mmol）の溶液にPyBOP（2.15 g、4.12 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-2-オキソ-4-（（（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（950 mg、45 ％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C29H31ClN6O5Sの質量の計算値610.1、m/z 実測値511.1［M -100＋H］＋.
DMA（5 mL）中（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル］メタンアミン（223 mg、1.03 mmol）、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（640 mg、1.546 mmol）およびDIEA（1.07 mg、8.25 mmol）の溶液にPyBOP（2.15 g、4.12 mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-2-オキソ-4-（（（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（950 mg、45 ％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C29H31ClN6O5Sの質量の計算値610.1、m/z 実測値511.1［M -100＋H］＋.
232-工程6
1,4-ジオキサン（15 mL）中（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-2-オキソ-4-（（（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（950 mg、0.0016 mol）の溶液に、H2O2（30％、730 mg、0.0064 mol）とトリフルオロ酢酸（730 mg、0.0064 mol）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。反応混合物を90℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 10u C18 250×21.2 mm;移動相A:水（0.1％のNH3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:9分間で35％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-［3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ（3,2-c）ピリジン-4-オン（25 mg、6％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C24H21ClN6O3の質量の計算値476.1、m/z 実測値477.1［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（15 mL）中（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-2-オキソ-4-（（（3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（950 mg、0.0016 mol）の溶液に、H2O2（30％、730 mg、0.0064 mol）とトリフルオロ酢酸（730 mg、0.0064 mol）を室温で窒素雰囲気下にて滴下した。反応混合物を90℃で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 10u C18 250×21.2 mm;移動相A:水（0.1％のNH3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:9分間で35％のBから45％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-［3-（ピラジン-2-イルメトキシ）ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ（3,2-c）ピリジン-4-オン（25 mg、6％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C24H21ClN6O3の質量の計算値476.1、m/z 実測値477.1［M＋H］＋.
実施例233. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物542）
233-工程1
DCM（10 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（0.8 g、6.66 mmol）、2-（ピラジン-2-イル）エタン-1-オール（0.8 g、6.66 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.9 g、7.33 mmol）の溶液にDIAD（1.5 g、7.33 mmol）を0℃で滴下した。混合物を0℃で2時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/20％から50％のPE）により精製すると、3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1.1 g、72％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H10N4Oの質量の計算値226.1、m/z 実測値227.1［M＋H］＋.
DCM（10 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（0.8 g、6.66 mmol）、2-（ピラジン-2-イル）エタン-1-オール（0.8 g、6.66 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.9 g、7.33 mmol）の溶液にDIAD（1.5 g、7.33 mmol）を0℃で滴下した。混合物を0℃で2時間、窒素下にて撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/20％から50％のPE）により精製すると、3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1.1 g、72％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H10N4Oの質量の計算値226.1、m/z 実測値227.1［M＋H］＋.
233-工程2
MeOH（100 mL）中3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1.1 g、4.82 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（500 mg）とNH3.H2O（10 mL）をN2下で添加した。反応混合物を室温で16時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（850 mg、76％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C14H14N4Oの質量の計算値230.1、m/z 実測値231.1［M＋H］＋.
MeOH（100 mL）中3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）イソニコチノニトリル（1.1 g、4.82 mmol）の撹拌溶液にラネー-Ni（500 mg）とNH3.H2O（10 mL）をN2下で添加した。反応混合物を室温で16時間、H2下にて撹拌した。終了後、溶媒を収集し、減圧および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/0から10％のDCM）により精製すると、（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（850 mg、76％）が白色固形物として得られた。
MS（ESI）:C14H14N4Oの質量の計算値230.1、m/z 実測値231.1［M＋H］＋.
233-工程3
DMF（15 mL）中（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（850 mg、3.69 mmol）、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（1.8 g、4.43 mmol）、PYBOP（3.8 g、7.38 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.0 g、7.38 mmol）の溶液を20℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、純度48％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H33ClN6O5Sの質量の計算値624.2、m/z 実測値625.2［M＋H］＋.
DMF（15 mL）中（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（850 mg、3.69 mmol）、（3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル）ギ酸tert-ブチル（1.8 g、4.43 mmol）、PYBOP（3.8 g、7.38 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.0 g、7.38 mmol）の溶液を20℃で3時間撹拌した。終了後、反応混合物を水によりクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（1.1 g、純度48％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H33ClN6O5Sの質量の計算値624.2、m/z 実測値625.2［M＋H］＋.
233-工程4
ジオキサン（30 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、1.28 mmol）、過酸化水素（30％、290 mg、2.56 mmol）およびトリフルオロ酢酸（730 mg、6.4 mmol）の溶液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、Na2SO3水溶液によりクエンチした。混合物をEAで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:9.5分間で15％のBから35％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（21 mg、3％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H23ClN6O3の質量の計算値490.2、m/z 実測値491.2［M＋H］＋.
ジオキサン（30 mL）中5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（800 mg、1.28 mmol）、過酸化水素（30％、290 mg、2.56 mmol）およびトリフルオロ酢酸（730 mg、6.4 mmol）の溶液を90℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、Na2SO3水溶液によりクエンチした。混合物をEAで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより以下の条件:カラム:Welch 5u C18 150×19 mm;移動相A:H2O（0.1％のFA）、移動相B:ACN--HPLC;流速:25 mL/分;勾配:9.5分間で15％のBから35％のBまで;214 nm;Rt:8分間で精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（2-（ピラジン-2-イル）エトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（21 mg、3％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H23ClN6O3の質量の計算値490.2、m/z 実測値491.2［M＋H］＋.
実施例234. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物543）
234-工程1
MeOH（60 mL）/HCl（6 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（1 g、8.3 mmol）およびPd/C（1 g）の混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、混合物を濾過し、MeOH（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH、添加剤として0.1％のNH3OH）により精製すると、4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（800 mg、収率:77.7％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C6H8N2Oの質量の計算値124.06、m/z 実測値125.2［M＋H］＋.
MeOH（60 mL）/HCl（6 mL）中3-ヒドロキシイソニコチノニトリル（1 g、8.3 mmol）およびPd/C（1 g）の混合物を室温で2時間、水素雰囲気下にて撹拌した。終了後、混合物を濾過し、MeOH（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH、添加剤として0.1％のNH3OH）により精製すると、4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（800 mg、収率:77.7％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C6H8N2Oの質量の計算値124.06、m/z 実測値125.2［M＋H］＋.
234-工程2
DCM（35 mL）中4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（700 mg、5.6 mmol）の溶液に（Boc）2O（1.8 g、8.4 mmol）を0℃で添加し、室温で6時間、N2下にて撹拌した。終了後、レクションをH2O（50 mL）によりクエンチし、DCM（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（PE/0から60％のEtOAc）により精製すると、（（3-（（tert-ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（1.2 g、66％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C16H24N2O5の質量の計算値324.17、m/z 実測値325.2［M＋H］＋.
DCM（35 mL）中4-（アミノメチル）ピリジン-3-オール（700 mg、5.6 mmol）の溶液に（Boc）2O（1.8 g、8.4 mmol）を0℃で添加し、室温で6時間、N2下にて撹拌した。終了後、レクションをH2O（50 mL）によりクエンチし、DCM（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（PE/0から60％のEtOAc）により精製すると、（（3-（（tert-ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（1.2 g、66％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C16H24N2O5の質量の計算値324.17、m/z 実測値325.2［M＋H］＋.
234-工程3
MeOH（15 mL）/THF（15 mL）/H2O（5 mL）中（（3-（（tert-ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（1.2 g、3.7 mmol）およびLiOH-H2O（466 mg、11.1 mmol）の混合物を室温で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、混合物を濾過し、DCM（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（800 mg、収率:96％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C11H16N2O3の質量の計算値224.12、m/z 実測値225.2［M＋H］＋.
MeOH（15 mL）/THF（15 mL）/H2O（5 mL）中（（3-（（tert-ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（1.2 g、3.7 mmol）およびLiOH-H2O（466 mg、11.1 mmol）の混合物を室温で2時間、N2下にて撹拌した。終了後、混合物を濾過し、DCM（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/0から10％のMeOH）により精製すると、（（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（800 mg、収率:96％）が黄色油状物として得られた。
MS（ESI）:C11H16N2O3の質量の計算値224.12、m/z 実測値225.2［M＋H］＋.
234-工程4
THF（20 mL）中（（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（600 mg、2.68 mmol）、（6-ブロモピラジン-2-イル）メタノール（607 mg、3.2 mmol）およびPPh3（840 mg、3.2 mmol）の撹拌混合物にDIAD（645 mg、3.2 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応をH2O（30 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/0から40％のEtOAc）により精製すると、（（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（120 mg、収率:11％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C16H19BrN4O3の質量の計算値394.06、m/z 実測値395.2［M＋H］＋.
THF（20 mL）中（（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（600 mg、2.68 mmol）、（6-ブロモピラジン-2-イル）メタノール（607 mg、3.2 mmol）およびPPh3（840 mg、3.2 mmol）の撹拌混合物にDIAD（645 mg、3.2 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間、N2下にて撹拌した。終了後、反応をH2O（30 mL）によりクエンチし、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/0から40％のEtOAc）により精製すると、（（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（120 mg、収率:11％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C16H19BrN4O3の質量の計算値394.06、m/z 実測値395.2［M＋H］＋.
234-工程5
1,4-ジオキサン（5 mL）中（（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（120 mg、0.3 mmol）の溶液にHCl（0.7 mL、2.8 mmol、1,4-ジオキサン中4Mの溶液）を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをNH3（10 mL、MeOH中7Mの溶液）で中和し、濃縮した。粗製生成物をPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH＝10/1）により精製すると、（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（75 mg、収率:85％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C11H11BrN4Oの質量の計算値294.01、m/z 実測値295.2［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5 mL）中（（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）カルバミン酸tert-ブチル（120 mg、0.3 mmol）の溶液にHCl（0.7 mL、2.8 mmol、1,4-ジオキサン中4Mの溶液）を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。終了後、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをNH3（10 mL、MeOH中7Mの溶液）で中和し、濃縮した。粗製生成物をPrep-TLC（溶離剤:DCM/MeOH＝10/1）により精製すると、（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（75 mg、収率:85％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C11H11BrN4Oの質量の計算値294.01、m/z 実測値295.2［M＋H］＋.
234-工程6
DMF（5 mL）中（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（75 mg、0.25 mmol）、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.33 mmol）、PyBOP（520 mg、0.48 mmol）およびDIPEA（124 mg、0.96 mmol）の溶液を室温で3時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/1から5％のMeOH）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（115 mg、収率:66％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C29H30BrClN6O5Sの質量の計算値688.09、m/z 実測値689.1［M＋H］＋.
DMF（5 mL）中（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（75 mg、0.25 mmol）、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（80 mg、0.33 mmol）、PyBOP（520 mg、0.48 mmol）およびDIPEA（124 mg、0.96 mmol）の溶液を室温で3時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/1から5％のMeOH）により精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-4-（（（3-（2-（ピリジン-2-イル）プロポキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（115 mg、収率:66％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C29H30BrClN6O5Sの質量の計算値688.09、m/z 実測値689.1［M＋H］＋.
234-工程7
1,4-ジオキサン（5 mL）中4-（（（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.14 mmol）の溶液にH2O2（74.8 mg、0.66 mmol、H2O中30％の溶液）を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、2-（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、収率:54％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C29H28BrClN6O5の質量の計算値654.10、m/z 実測値657.0［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン（5 mL）中4-（（（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.14 mmol）の溶液にH2O2（74.8 mg、0.66 mmol、H2O中30％の溶液）を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、2-（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、収率:54％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C29H28BrClN6O5の質量の計算値654.10、m/z 実測値657.0［M＋H］＋.
234-工程8
1,4-ジオキサン/H2O（5 mL/1 mL）中2-（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.076 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン（23.4 mg、0.152 mmol）およびPd（dppf）Cl2（11.1 mg、0.015 mmol）およびK2CO3（32.5mg、0.228mol）の溶液を70℃で1時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（35 mg、収率:76％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C31H31ClN6O5の質量の計算値602.20、m/z 実測値603.3［M＋H］＋.
1,4-ジオキサン/H2O（5 mL/1 mL）中2-（3-（（6-ブロモピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（50 mg、0.076 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン（23.4 mg、0.152 mmol）およびPd（dppf）Cl2（11.1 mg、0.015 mmol）およびK2CO3（32.5mg、0.228mol）の溶液を70℃で1時間撹拌した。終了後、得られた混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（40 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（35 mg、収率:76％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C31H31ClN6O5の質量の計算値602.20、m/z 実測値603.3［M＋H］＋.
234-工程9
3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（15mg、0.025 mmol）、HCl（0.2 mL、0.8 mmol、1,4-ジオキサン中4Mの溶液）の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをMeOH（4 mL）中に再溶解させ、次いでtBuOK（2.8 mg、0.025 mmol）をこれに-30℃で1時間添加した。終了後、得られた混合物を水（20 mL）で希釈し、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（3.1 mg、収率:60％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H23ClN6O3の質量の計算値502.15、m/z 実測値503.1［M＋H］＋.
3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-オキソ-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル（15mg、0.025 mmol）、HCl（0.2 mL、0.8 mmol、1,4-ジオキサン中4Mの溶液）の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをMeOH（4 mL）中に再溶解させ、次いでtBuOK（2.8 mg、0.025 mmol）をこれに-30℃で1時間添加した。終了後、得られた混合物を水（20 mL）で希釈し、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをPrep-TLC（DCM/MeOH＝15/1）により精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-ビニルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（3.1 mg、収率:60％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C26H23ClN6O3の質量の計算値502.15、m/z 実測値503.1［M＋H］＋.
実施例235. 3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物549）
235-工程1
MeOH（20 mL）中6-メチルピラジン-2-カルボン酸（2 g、0.0145 mol）の溶液に二塩化スルフロオイル（sulfurooyl）（3.45 g、0.029 mol）を0℃で添加した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（100 mL）を添加し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル（1.5 g、65％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C7H8N2O2の質量の計算値152.06、m/z 実測値153.1［M＋H］＋.
MeOH（20 mL）中6-メチルピラジン-2-カルボン酸（2 g、0.0145 mol）の溶液に二塩化スルフロオイル（sulfurooyl）（3.45 g、0.029 mol）を0℃で添加した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（100 mL）を添加し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル（1.5 g、65％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C7H8N2O2の質量の計算値152.06、m/z 実測値153.1［M＋H］＋.
235-工程2
THF（20 mL）中6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル（1.5 g、0.0099 mol）の溶液にLiAlH4（0.41 g、0.0108 mol）を-70℃で添加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌した。Na2SO4・10H2Oを添加した。溶液を濾過した。濾液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（6-メチルピラジン-2-イル）メタノール（0.6 g、46％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C6H8N2Oの質量の計算値124.6、m/z 実測値125.1［M＋H］＋.
THF（20 mL）中6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル（1.5 g、0.0099 mol）の溶液にLiAlH4（0.41 g、0.0108 mol）を-70℃で添加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌した。Na2SO4・10H2Oを添加した。溶液を濾過した。濾液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（6-メチルピラジン-2-イル）メタノール（0.6 g、46％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C6H8N2Oの質量の計算値124.6、m/z 実測値125.1［M＋H］＋.
235-工程3
窒素下で0℃にて撹拌したTHF（10 mL）中（6-メチルピラジン-2-イル）メタノール（500 mg、4.0277 mmol）、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（507.95 mg、4.229 mmol）、PPh3（1267.71 mg、4.8332 mmol）の溶液にDIAD（977.33 mg、4.8332 mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（400 mg、35％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H10N4Oの質量の計算値226.09、m/z 実測値227.0［M＋H］＋.
窒素下で0℃にて撹拌したTHF（10 mL）中（6-メチルピラジン-2-イル）メタノール（500 mg、4.0277 mmol）、3-ヒドロキシピリジン-4-カルボニトリル（507.95 mg、4.229 mmol）、PPh3（1267.71 mg、4.8332 mmol）の溶液にDIAD（977.33 mg、4.8332 mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）イソニコチノニトリル（400 mg、35％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H10N4Oの質量の計算値226.09、m/z 実測値227.0［M＋H］＋.
235-工程4
MeOH（10 mL）中3-［（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（400 mg、1.7681 mmol）の溶液にラネーNi（103.77 mg、1.7681 mmol）をH2下で添加した。反応混合物を室温でH2下にて6時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を収集し、真空濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（200 mg、39％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H14N4Oの質量の計算値230.12、m/z 実測値231.1［M＋H］＋.
MeOH（10 mL）中3-［（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-カルボニトリル（400 mg、1.7681 mmol）の溶液にラネーNi（103.77 mg、1.7681 mmol）をH2下で添加した。反応混合物を室温でH2下にて6時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を収集し、真空濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メタンアミン（200 mg、39％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C12H14N4Oの質量の計算値230.12、m/z 実測値231.1［M＋H］＋.
235-工程5
DMF（10 mL）中｛3-［（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝メタンアミン（200 mg、0.8686 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（359.51 mg、0.8686 mmol）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（336.77 mg、2.6058 mmol）とPYBOP（678.02 mg、1.3029 mmol）を添加した。反応液を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（30 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、42％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H33ClN6O5Sの質量の計算値624.19、m/z 実測値625.0/627.0［M＋H］＋.
DMF（10 mL）中｛3-［（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝メタンアミン（200 mg、0.8686 mmol）、｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（359.51 mg、0.8686 mmol）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（336.77 mg、2.6058 mmol）とPYBOP（678.02 mg、1.3029 mmol）を添加した。反応液を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA（30 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル）-4-（（（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）メチル）アミノ）-6-オキソ-3,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸tert-ブチル（260 mg、42％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C30H33ClN6O5Sの質量の計算値624.19、m/z 実測値625.0/627.0［M＋H］＋.
235-工程6
MeOH（10 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（｛3-［（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（260 mg、0.4152 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（94.68 mg、0.8304 mol）と過酸化水素（28.25 mg、0.8304 mol）を0℃で添加した。反応液を80℃で3時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液を添加した。混合物をEA（30 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をprep-HPLCにより精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、11％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H23ClN6O3の質量の計算値490.15、m/z 実測値491.1/493.1［M＋H］＋.
MeOH（10 mL）中｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）カルバモチオイル］-4-［（｛3-［（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ］ピリジン-4-イル｝メチル）アミノ］-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1-イル｝ギ酸tert-ブチル（260 mg、0.4152 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（94.68 mg、0.8304 mol）と過酸化水素（28.25 mg、0.8304 mol）を0℃で添加した。反応液を80℃で3時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液を添加した。混合物をEA（30 mL×3）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この残渣をprep-HPLCにより精製すると、3-（（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（6-メチルピラジン-2-イル）メトキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（22.3 mg、11％）が黄色固形物として得られた。
MS（ESI）:C25H23ClN6O3の質量の計算値490.15、m/z 実測値491.1/493.1［M＋H］＋.
実施例236. 2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物345）
236.1. （1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（600 mg、1.25 mmol、1.00当量） CuI（119 mg、0.62 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（255 mg、0.31 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、3.13 mmol、2.50当量）とDIEA（486 mg、3.76 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（460 mg、65.76％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:558.20.
236.1. （1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（6 mL）中3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（600 mg、1.25 mmol、1.00当量） CuI（119 mg、0.62 mmol、0.50当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（255 mg、0.31 mmol、0.25当量）の撹拌混合物に、（1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（650 mg、3.13 mmol、2.50当量）とDIEA（486 mg、3.76 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH（20:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（460 mg、65.76％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:558.20.
236.2 2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:458.10
DCM（3 mL）中（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.18 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:458.10
236.3. 3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（33 mg、0.26 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（83 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:7分間で53％のBから83％のBまで、83％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.53;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.7 mg、33.08％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:569.15
THF（3 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（60 mg、0.13 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸（33 mg、0.26 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（83 mg、0.26 mmol、2.00当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（80 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBD カラム、19＊250 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25 mL/分;勾配:7分間で53％のBから83％のBまで、83％のB;波長:254 nm;RT1（分）:6.53;実行回数:0）で精製すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（25.7 mg、33.08％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:569.15
実施例237. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（化合物466）の合成
237.1. （1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、0.040 mmol、1当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（109.17 mg、0.134 mmol、0.25当量）CuI（51.05 mg、0.268 mmol、0.5当量）Bの撹拌混合物に、（1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（16.76 mg、0.080 mmol、2当量）とDIEA（207.85 mg、1.608 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.10.
237.1. （1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF（2.5 mL）中3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-ヨードピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（20 mg、0.040 mmol、1当量）およびPd（dppf）Cl2CH2Cl2（109.17 mg、0.134 mmol、0.25当量）CuI（51.05 mg、0.268 mmol、0.5当量）Bの撹拌混合物に、（1S,3R,5S）-3-エチニル-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（16.76 mg、0.080 mmol、2当量）とDIEA（207.85 mg、1.608 mmol、3当量）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。得られた混合物を50℃で2時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、水中MeCN、10分間で10％から50％の勾配;検出器、UV 254 nmで精製した。これにより（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:574.10.
237.2. 2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
DCM（3 mL）中（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.00
DCM（3 mL）中（1S,3R,5S）-3-［2-（4-｛3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-4-オキソ-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イル｝ピリジン-3-イル）エチニル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg、0.14 mmol、1.00当量）の撹拌混合物にTFA（1 mL）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、粗製）が赤色油状物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:474.00
237.3. 3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンの合成
THF（3 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（55 mg、0.34 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（322 mg、0.51 mmol、3当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（140 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で44％のBから74％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.1 mg、23.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:585.05
THF（3 mL）中2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（80 mg、0.17 mmol、1.00当量）の溶液を、DIEAを用いてpH8に塩基性化した。上記の混合物に（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（55 mg、0.34 mmol、2.00当量）を0℃で窒素雰囲気下にて添加した後、T3P（322 mg、0.51 mmol、3当量、EA中50％）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を反応混合物に0℃で添加し、EtOAc（3×10 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（140 mg）を得、これをPrep-HPLCにより以下の条件（カラム:XSelect CSH Fluoro Phenyl、30＊150 mm、5μm;移動相A:水（10 mmol/L NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:60 mL/分;勾配:7分間で44％のBから74％のBまで;波長:254 nm;RT1（分）:6.5;実行回数:0）で精製すると、3-［（3-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-（3-｛2-［（1S,3R,5S）-2-［（2E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エノイル］-2-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3-イル］エチニル｝ピリジン-4-イル）-1H,5H,6H,7H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（29.1 mg、23.55％）が黄色固形物として得られた。
LC-MS:（M＋H）＋ 実測値:585.05
生理活性
実施例A. EGFR活性
Ba/F3細胞を、EGFR WT、EGFRエクソン20 NPG Ins D770＿N771、EGFRエクソン20 ASV Ins V769＿D770、EGFRエクソン20 SVD Ins D770＿N771またはEGFRエクソン20 FQEA Ins A763＿V764遺伝子およびピューロマイシン選択マーカーを有するベクターを含むレトロウイルスを用いて形質導入することにより細胞株を作製する。形質導入された細胞を、ピューロマイシンを用いて7日間選択し、次いで、インターロイキン3（IL3）なしの培養培地中に移す。EGFR WT細胞は、EGFの補給を伴って維持する。生存細胞がEGFRを発現していることをウエスタンブロットによって確認し、プールとして維持する。IC50のデータを表6に含めている。
実施例A. EGFR活性
Ba/F3細胞を、EGFR WT、EGFRエクソン20 NPG Ins D770＿N771、EGFRエクソン20 ASV Ins V769＿D770、EGFRエクソン20 SVD Ins D770＿N771またはEGFRエクソン20 FQEA Ins A763＿V764遺伝子およびピューロマイシン選択マーカーを有するベクターを含むレトロウイルスを用いて形質導入することにより細胞株を作製する。形質導入された細胞を、ピューロマイシンを用いて7日間選択し、次いで、インターロイキン3（IL3）なしの培養培地中に移す。EGFR WT細胞は、EGFの補給を伴って維持する。生存細胞がEGFRを発現していることをウエスタンブロットによって確認し、プールとして維持する。IC50のデータを表6に含めている。
試験デザイン
1 細胞の播種
1.1 細胞をフラスコから細胞培養培地中に回収し、細胞数を計測する。
1.2 細胞を培養培地で所望の密度まで希釈し、40μLの細胞懸濁液を384ウェル細胞培養プレートの各ウェル内に添加し、播種密度を600細胞/ウェルにする。
1 細胞の播種
1.1 細胞をフラスコから細胞培養培地中に回収し、細胞数を計測する。
1.2 細胞を培養培地で所望の密度まで希釈し、40μLの細胞懸濁液を384ウェル細胞培養プレートの各ウェル内に添加し、播種密度を600細胞/ウェルにする。
2 化合物の調製および処理
2.1 試験化合物をDMSOストック溶液の状態で10 mMまで溶解させる。45μLのストック溶液を384ポリプロピレンプレート（pp-プレート）に移す。TECAN（EVO200）リキッドハンドラーを用いて15μLの化合物を30μLのDMSO中に移すことにより10点3倍希釈を行なう。
2.2 プレートを室温にて1,000 RPMで1分間スピンさせる。
2.3 120 nLの希釈化合物を化合物ソースプレートから細胞プレート内に移す。
2.4 72時間の化合物処理後、化合物処理プレートに対してCTG検出を「検出」セクションに記載のようにして行なう。
2.1 試験化合物をDMSOストック溶液の状態で10 mMまで溶解させる。45μLのストック溶液を384ポリプロピレンプレート（pp-プレート）に移す。TECAN（EVO200）リキッドハンドラーを用いて15μLの化合物を30μLのDMSO中に移すことにより10点3倍希釈を行なう。
2.2 プレートを室温にて1,000 RPMで1分間スピンさせる。
2.3 120 nLの希釈化合物を化合物ソースプレートから細胞プレート内に移す。
2.4 72時間の化合物処理後、化合物処理プレートに対してCTG検出を「検出」セクションに記載のようにして行なう。
3 検出
3.1 プレートをインキュベータから取り出し、室温で15分間、平衡化する。
3.2 CellTiter Glo試薬を解凍し、実験前に室温になるまで平衡化する。
3.3 40μLのCellTiter-Glo試薬を各ウェル内に添加する（培養培地に対して1:1で）。次いでプレートを室温で30分間、置いた後、EnVisionで読み取りを行なう。
3.1 プレートをインキュベータから取り出し、室温で15分間、平衡化する。
3.2 CellTiter Glo試薬を解凍し、実験前に室温になるまで平衡化する。
3.3 40μLのCellTiter-Glo試薬を各ウェル内に添加する（培養培地に対して1:1で）。次いでプレートを室温で30分間、置いた後、EnVisionで読み取りを行なう。
4 データ解析
4.1 阻害活性を、以下の式:
阻害％＝100×（LumHC-Lum試料）/（LumHC-LumLC）
式中、HCは、0.1％DMSOのみで処理した細胞で得られ;LCは、培養培地のみで得られる
に従って計算する。
4.2 2. 曲線を、Xlfit（v5.3.1.3）を用いて、方程式201:
Y＝ボトム＋（トップ-ボトム）/（1＋10＾（（LogIC50-X）＊ヒルスロープ））
にフィットさせることによりIC50を計算する。
IC50のデータを表4に含めている。
4.1 阻害活性を、以下の式:
阻害％＝100×（LumHC-Lum試料）/（LumHC-LumLC）
式中、HCは、0.1％DMSOのみで処理した細胞で得られ;LCは、培養培地のみで得られる
に従って計算する。
4.2 2. 曲線を、Xlfit（v5.3.1.3）を用いて、方程式201:
Y＝ボトム＋（トップ-ボトム）/（1＋10＾（（LogIC50-X）＊ヒルスロープ））
にフィットさせることによりIC50を計算する。
IC50のデータを表4に含めている。
実施例B. EGFRのリン酸化（pEGFR）に対する阻害剤活性
EGFR変異型Ba/F3細胞を、EGFRエクソン20 NPG Ins D770＿N771、EGFRエクソン20 ASV Ins V769＿D770またはEGFRエクソン20 SVD Ins D770＿N771遺伝子とともにピューロマイシン選択マーカーを発現するベクターを含むレトロウイルスを用いた形質導入によって作成した。形質導入された細胞を、ピューロマイシンを用いて7日間選択し、次いで、インターロイキン3（IL3）なしの培養培地中に移す。生存細胞がEGFRを発現していることをウエスタンブロットによって確認し、プールとして維持する。CUTO14細胞をコロラド大学のDr.Robert C.Doebeleから入手した。IC50のデータを表6に含めている。
EGFR変異型Ba/F3細胞を、EGFRエクソン20 NPG Ins D770＿N771、EGFRエクソン20 ASV Ins V769＿D770またはEGFRエクソン20 SVD Ins D770＿N771遺伝子とともにピューロマイシン選択マーカーを発現するベクターを含むレトロウイルスを用いた形質導入によって作成した。形質導入された細胞を、ピューロマイシンを用いて7日間選択し、次いで、インターロイキン3（IL3）なしの培養培地中に移す。生存細胞がEGFRを発現していることをウエスタンブロットによって確認し、プールとして維持する。CUTO14細胞をコロラド大学のDr.Robert C.Doebeleから入手した。IC50のデータを表6に含めている。
試験デザイン
1 細胞の播種
1.1 細胞をフラスコから細胞培養培地中に回収し、細胞数を計測する。
1.2 細胞を培養培地で所望の密度まで希釈し、40μLの細胞懸濁液を384ウェル細胞培養プレートの各ウェル内に添加し、播種密度を50K細胞/ウェル（Ba/F3）または12.5K細胞/ウェル（CUTO14）にする。
1 細胞の播種
1.1 細胞をフラスコから細胞培養培地中に回収し、細胞数を計測する。
1.2 細胞を培養培地で所望の密度まで希釈し、40μLの細胞懸濁液を384ウェル細胞培養プレートの各ウェル内に添加し、播種密度を50K細胞/ウェル（Ba/F3）または12.5K細胞/ウェル（CUTO14）にする。
2 化合物の調製および処理
2.1 試験化合物をDMSOストック溶液の状態で10 mMまで溶解させる。45μLのストック溶液を384ポリプロピレンプレート（pp-プレート）に移す。TECAN（EVO200）リキッドハンドラーを用いて15μLの化合物を30μLのDMSO中に移すことにより10点3倍希釈を行なう。
2.2 プレートを室温にて1,000 RPMで1分間スピンさせる。
2.3 5 nLの希釈化合物を化合物ソースプレートから細胞プレート内に移す。
2.4 2時間の化合物処理後、AlphaLISAによるpEGFR検出を化合物処理プレートに対して「検出」セクションに記載のようにして行なう。
2.1 試験化合物をDMSOストック溶液の状態で10 mMまで溶解させる。45μLのストック溶液を384ポリプロピレンプレート（pp-プレート）に移す。TECAN（EVO200）リキッドハンドラーを用いて15μLの化合物を30μLのDMSO中に移すことにより10点3倍希釈を行なう。
2.2 プレートを室温にて1,000 RPMで1分間スピンさせる。
2.3 5 nLの希釈化合物を化合物ソースプレートから細胞プレート内に移す。
2.4 2時間の化合物処理後、AlphaLISAによるpEGFR検出を化合物処理プレートに対して「検出」セクションに記載のようにして行なう。
3 pEGFR AlphaLISA（Perkin-Elmer）による検出
3.1 プレートをインキュベータから取り出し、室温で10分間平衡化する。培地は除去した。
3.2 10μLの溶解バッファーを添加し、プレートを600 rpmで1時間振盪する。
3.3 使用直前にアクセプターミックスを調製し、5μLのアクセプターミックスをすべてのウェルに分注する。350 rpmで1時間、暗所にて振盪する。
3.4 使用前に微光条件下でドナーミックスを調製する。5μLのドナーミックスをすべてのウェルに分注する。ミックスウェルを振盪機に入れ、アルミニウム箔で覆って密封し、室温で1.5時間、暗所にてインキュベートする。
3.5 18.5μLの混合物をOptiPlate 384に移し、Envisionを用いて読み取りを行なう。
3.1 プレートをインキュベータから取り出し、室温で10分間平衡化する。培地は除去した。
3.2 10μLの溶解バッファーを添加し、プレートを600 rpmで1時間振盪する。
3.3 使用直前にアクセプターミックスを調製し、5μLのアクセプターミックスをすべてのウェルに分注する。350 rpmで1時間、暗所にて振盪する。
3.4 使用前に微光条件下でドナーミックスを調製する。5μLのドナーミックスをすべてのウェルに分注する。ミックスウェルを振盪機に入れ、アルミニウム箔で覆って密封し、室温で1.5時間、暗所にてインキュベートする。
3.5 18.5μLの混合物をOptiPlate 384に移し、Envisionを用いて読み取りを行なう。
（表６）EGFR活性およびEGFRのリン酸化（pEGFR）に対する阻害剤活性のIC50のデータ1
1“＋＋＋”はIC50＜100 nMであることを示し;
“＋＋”は100 nM＜＝IC50＜1000 nMであることを示し;
“＋”はIC50＞＝1000 nMであることを示す。
“NA”は、この化合物のIC50のデータが入手不可能であることを示す。
1“＋＋＋”はIC50＜100 nMであることを示し;
“＋＋”は100 nM＜＝IC50＜1000 nMであることを示し;
“＋”はIC50＞＝1000 nMであることを示す。
“NA”は、この化合物のIC50のデータが入手不可能であることを示す。
Claims (36)
- 式（I）:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
X1は:（a）-O-L1-R5;および
からなる群より選択され;
L1およびL2は独立して:結合および1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンからなる群より選択され;
R5は:
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子が、各々独立してN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール;
・C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであって、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・
（ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）が各々、N、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンが1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される）;
・1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;
・-RW
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L5-Rg;ならびに
・-L5-Rg2-RWまたは-L5-Rg2-RY
からなる群より選択され;
ただし、L1が結合である場合、R5は、以下:1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）;-L5-Rg;-L5-Rg2-RW;および-L5-Rg2-RY、以外であるものとし;
R6は:
・H;
・ハロ;
・-OH;
・-NReRf;
・-Rg;
・-Rw
・-L6-Rg;
・-Rg2-RWまたは-Rg2-RY;
・-L6-Rg2-RWまたは-L6-Rg2-RY;および
・各々が1～6個のRaで置換されていてもよい、-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）
からなる群より選択され;
L5およびL6は独立して、-O-、-S（O）0～2、-NHまたは-N（Rd）-であり;
RWは-LW-Wであり、
ここで、LWはC（＝O）、S（O）1～2、OC（＝O）＊、NHC（＝O）＊、NRdC（＝O）＊、NHS（O）1～2 ＊またはNRdS（O）1～2 ＊であり、ここでアスタリスクはWとの結合点を表し、
WはC2～6アルケニル;C2～6アルキニル;またはC3～10アレニルであり、これらは各々、1～3個のRaで置換されていてもよく、かつRgでさらに置換されていてもよく、ここで、Wはsp2またはsp混成の炭素原子を介してLWに結合され、それによりα,β-不飽和系をもたらし;
RXはC（＝O）（C1～6アルキル）またはS（O）2（C1～6アルキル）であり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
RYは:-Rgおよび-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;
R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bの各々は独立して:H;ハロ;-OH;-C（O）OHまたは-C（O）NH2;-CN;-Rb;-Lb-Rb;各々、1～6個のRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシまたは-C1～6チオアルコキシ;-NReRf;-Rg;および-（Lg）g-Rgからなる群より選択され;ただし、R1cは、以下:ハロ、-CNおよび-C（O）OH、以外であるものとし;あるいは
可変部R1c、R2a、R2b、R3aおよびR3bのうちの2つが、各々が結合している環Bの環内原子と一体となって、環内原子3～12個の飽和または不飽和の縮合環を形成しており;
・該環内原子のうち0～2個は各々、独立して選択されるヘテロ原子であり（-N（R1c）-が該飽和または不飽和の縮合環の一部を形成している場合は、-N（R1c）-に加えて）、独立して選択される該ヘテロ原子の各々はN、NH、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より選択され;
・環内原子3～12個の該飽和または不飽和の縮合環は、オキソ、RcおよびRWからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
環AはRgであり;
R4は:HおよびRdからなる群より選択され;
各R7は、独立して選択されるRcであり;nは0、1、2または3であり;
Raの各出現は独立して:-OH;-ハロ;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;およびシアノからなる群より選択され;
Rbの各出現は独立して、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC2～6アルキニルであり、これらは各々、1～6個のRaで置換されていてもよく;
Lbの各出現は独立して、C（＝O）;C（＝O）O;S（O）1～2;C（＝O）NH＊;C（＝O）NRd＊;S（O）1～2NH＊;またはS（O）1～2N（Rd）＊であり、ここでアスタリスクはRbとの結合点を表し;
Rcの各出現は独立して:ハロ;シアノ;1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル;C3～5シクロアルキル;C2～6アルケニル;C2～6アルキニル;C1～4アルコキシまたはC1～4ハロアルコキシで置換されていてもよいC1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-S（O）（＝NH）（C1～4アルキル）;-NReRf;-OH;-S（O）1～2NR'R”;-C1～4チオアルコキシ;-NO2;-C（＝O）（C1～10アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）NR'R”;および-SF5からなる群より選択され;
Rdの各出現は独立して:1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は独立して:H;1～3個のC1～3アルキル基で置換されていてもよいC3～5シクロアルキル;3～6個の環内原子を含むヘテロシクリルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル;1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキルであって、各置換基がNR'R”、-OH、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される、C1～6アルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CONR'R”;-S（O）1～2NR'R”;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
Rgの各出現は独立して:
・各々、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニル;
・3～10個の環内原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、そのうち1～3個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであって、そのうち1～4個の環内原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールが1～4個のRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
・1～4個のRcで置換されていてもよいC6～10アリール
からなる群より選択され;
Lgの各出現は独立して:-O-、-NH-、-NRd、-S（O）0～2、C（O）、および1～3個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンからなる群より選択され;
各gは独立して1、2または3であり;
各Rg2は二価のRg基であり;
R'およびR”の各出現は独立して:H;-OH;およびC1～4アルキルからなる群より選択され;
ただし、R2a、R2b、R3aおよびR3bが各々、Hであり;R1cがHまたはメチルであり;環Aが、1～2個のFで置換されていてもよいフェニルであり;X1が-O-L1-R5であり;-L1がCH2である場合:
R5は、非置換のフェニルおよび非置換のシクロプロピル以外であるものとし;
さらに:該化合物は、3-（（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ）-2-（3-（（1-フェニルプロパン-2-イル）オキシ）ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン以外であるものとする、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1が-O-L1-R5である、請求項1記載の化合物。
- R5が、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcAで置換されていてもよく、ここで各RcAは、独立して選択されるRcである、請求項1記載の化合物。
- R5が
であり、ここで、環Dは、3～10個の環内原子を含むヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであり、そのうち0～2個の環内原子（RXに結合している環内窒素原子に加えて）はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは1～4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は:オキソおよび-Rcからなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。 - R5が-Rg2-RWである、請求項1記載の化合物。
- R5がRWである、請求項1記載の化合物。
- R5が-Rg2-RYである、請求項1記載の化合物。
- R5が、各々が1～4個の置換基で置換されていてもよいC3～10シクロアルキルまたはC3～10シクロアルケニルであり、各置換基は:オキソおよびRcからなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- R5が、1～6個のRaで置換されていてもよい-S（O）0～2（C1～6アルキル）である、請求項1記載の化合物。
- R5が、-L5-Rg、-L5-Rg2-RYおよび-L5-Rg2-RWから選択される、請求項1記載の化合物。
- L1が、1～6個のRaで置換されていてもよいC1～10アルキレンである、請求項1記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1記載の化合物。
- X1が
である、請求項1記載の化合物。 - R6がRgである、請求項1記載の化合物。
- R6が-Rg2-RWまたは-Rg2-RYである、請求項1記載の化合物。
- R6が-RWである、請求項1記載の化合物。
- R6が、各々が1～6個のRaで置換されていてもよい、-C1～6アルコキシまたは-S（O）0～2（C1～6アルキル）である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- R1cがHである、請求項1記載の化合物。
- R2aおよびR2bがHである、請求項1記載の化合物。
- R3aおよびR3bがHである、請求項1記載の化合物。
- 環Aが
であり、ここで各RcBは、独立して選択されるRcであり;mは0、1、2、3または4である、請求項1記載の化合物。 - mが1または2である、請求項22記載の化合物。
- 環Aが
であり、ここでRcB1はRcであり;RcB2はHまたはRcである、請求項1記載の化合物。 - 環Aが
である、請求項1記載の化合物。 - 環Aが、5～10個の環内原子を含むヘテロアリールであり、そのうち1～4個の環内原子はヘテロ原子であり、各ヘテロ原子はN、N（H）、N（Rd）、OおよびS（O）0～2からなる群より独立して選択され、該ヘテロアリールは1～4個のRcで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- R4がHである、請求項1記載の化合物。
- 下記表：
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 前記化合物が
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1または29記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
- 治療上有効な量の請求項1または29記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、その必要のある対象においてがんを処置するための薬学的組成物。
- 治療上有効な量の請求項1または29記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、その必要のある対象においてがんを処置するための薬学的組成物であって、
（a）がんがEGFR遺伝子、EGFRキナーゼまたはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連していると判定すること;および
（b）該対象に、該薬学的組成物を投与すること
を含む方法において使用される、薬学的組成物。 - 治療上有効な量の請求項1または29記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、対象におけるEGFR関連のがんを処置するための薬学的組成物であって、
EGFR関連のがんを有すると認定または診断された対象に投与される、薬学的組成物。 - EGFR遺伝子、EGFRキナーゼタンパク質またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、EGFR遺伝子内の1つまたは複数の点変異である、請求項32記載の薬学的組成物。
- EGFR遺伝子内の前記1つまたは複数の点変異が、以下:
ならびに
に記載するアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に1つまたは複数のアミノ酸置換を有するEGFRタンパク質の翻訳をもたらす、請求項34記載の薬学的組成物。 - 前記1つまたは複数の点変異が、下記表：
ならびに
の変異から選択される、請求項35記載の薬学的組成物。
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