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JP7804576B2 - Ｅｇｆｒキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 - Google Patents
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JP7804576B2 - Ｅｇｆｒキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 - Google Patents

Ｅｇｆｒキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物

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JP7804576B2 JP2022536825A JP2022536825A JP7804576B2 JP 7804576 B2 JP7804576 B2 JP 7804576B2 JP 2022536825 A JP2022536825 A JP 2022536825A JP 2022536825 A JP2022536825 A JP 2022536825A JP 7804576 B2 JP7804576 B2 JP 7804576B2
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Description

本発明は、医薬分野に関し、より具体的には、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼを阻害したり、ＥＧＦＲの分解を誘導したりすることができる化合物、ならびにその製造方法および適用を提供する。
肺癌は、最も一般的な悪性腫瘍の１つである。２０１８年には、世界中で２１０万人の新しい肺癌の症例があり、すべての新しい腫瘍症例の１１．６％を占め、１８０万人が死亡し、全腫瘍死亡の１８．４％を占めた。そのうち、非小細胞肺癌（Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の総数の８０％～８５％を占めた。上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）は、最も一般的な非小細胞肺癌のドライバー遺伝子である。中国の非小細胞肺癌患者の約５０％と西洋諸国の非小細胞肺癌患者の１１～１６％がＥＧＦＲ遺伝子変異を持っており、最も一般的な変異タイプは、エキソン１９の欠失変異（ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）およびエキソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異であり、すべてのＥＧＦＲ突然変異者の約９０％を占める。
ＥＧＦＲ小分子阻害剤は、ＥＧＦＲ遺伝子変異を伴う非小細胞肺癌の標準的な一次治療であり、肺癌治療の分野で広く使用されてきた。それらは、内因性リガンドと競合的にＥＧＦＲに結合し、チロシンキナーゼの活性化を阻害し、さらにＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断し、腫瘍細胞の増殖や転移を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスなどの一連の生物学的効果を促進する。
第一世代のＥＧＦＲ小分子阻害剤であるゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）およびエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）は、活性型ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）を伴う進行非小細胞肺癌の治療に使用されてきた。しかしながら、患者は、ゲフィチニブおよびエルロチニブを１０～１２ヶ月使用した後、薬剤耐性が発生することがある。このうち、薬剤耐性患者の５０％超は、ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍの二次変異によるものである。第２世代の不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤であるアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）は、活性型ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）を伴う進行非小細胞肺癌の患者に有効であるが、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異による臨床薬剤耐性を解決することはできない。また、アファチニブは、野生型ＥＧＦＲに対する選択性を欠いており、大きな毒性がある。第三世代の不可逆的阻害剤であるオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍによる薬剤耐性を克服し、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異による薬剤耐性を伴う進行非小細胞肺癌の患者を効果的に治療することができる。オシメルチニブは、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異を伴う非小細胞肺癌の臨床治療で大きな成功を収めたが、治療を受けた患者の一部は、治療の９～１４ヶ月後に、再び薬剤耐性を発症する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，２１（６），５６０－５６２）。研究によると、薬剤耐性を伴う患者の２２％では、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異によってオシメルチニブの薬剤耐性を引き起こしたことが示されている（ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；４（１１）：１５２７－１５３４）。ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異により、７９７番のシステインをセリンに変異させ、オシメルチニブはＥＧＦＲに共有結合できず、最終的に薬剤耐性が生じる。現在、臨床現場ではＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓに対する効果的な単一のＥＧＦＲ阻害剤はまだない。したがって、臨床治療のニーズを満たすための新世代のＥＧＦＲ阻害剤の開発は、早急に解決すべき問題である。
ユビキチン－プロテアソームシステム（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ，ＵＰＳ）は、細胞の成長、分化、ＤＮＡの複製および修復、細胞代謝、免疫応答などの重要な生理学的・生化学的プロセスに関与する、細胞内タンパク質分解の多成分システムである。ユビキチン－プロテアソーム経路によって媒介されるタンパク質分解は、細胞内タンパク質のレベルと機能を調節するための重要なメカニズムであり、ｉｎ ｖｉｖｏでタンパク質の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。細胞内のユビキチン－プロテアソーム経路を介してＥＧＦＲの分解を誘導することは、非小細胞肺癌の治療に新しい構想を提供する。
本発明は、ＥＧＦＲキナーゼを阻害し、またはＥＧＦＲの分解を誘導することができる化合物、ならびにそれらの製造方法および適用を提供する。
本発明で提供される一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば癌などのＥＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患の治療に用いられる。
一局面では、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；或いは、Ｚ１が存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１が結合している芳香環のＣ原子、Ｚ２またはＺ３に接続され、且つＺ１に結合しているＺ２と芳香環のＣ原子がそれぞれＲに接続され；或いは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべて存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１またはＺ３が結合している芳香環のＣ原子の１つに接続され、且つ芳香環のもう１つのＣ原子がＲに接続され；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、－ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、Ｒａ、Ｒｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；
ＲＮ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ１は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
或いは、Ｚ４が位置する環は存在しなく；
ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、または－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｅは独立して、化学結合、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’、
からなる群から選択され；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
或いは、２つのＥユニットは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
を形成することができ；
ここで、
は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表し；
Ｈ１およびＨ２はＮまたはＣ原子であり、Ｈ３はＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり、且つＨ１とＨ３、Ｈ２とＨ３は同時にヘテロ原子ではなく；
Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８およびＨ９はＣまたはＮ原子であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールがＲｘで置換されていてもよく、前記のＲｘは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ１はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ２はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ３はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ４は、１個または２個のＲ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ５はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ６はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１’の定義はＬ１の定義と同じであり；
Ｌ２’の定義はＬ２の定義と同じであり；
Ｅ’の定義はＥの定義と同じであり；
ｍ’の定義はｍの定義と同じであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
Ｒｓ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
ｓ１は０、１、２または３であり；
ｓ２は０、１、２または３であり；
ｓ３は０、１または２であり；
ｓ４は０、１、２、３、４または５であり；
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＬ１、Ｅ、Ｌ２、Ｌ１’、Ｅ’、Ｌ２’におけるＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３を含む基は、それぞれ１個、２個、３個またはそれ以上のＲｓで置換されていてもよく、前記のＲｓは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－ＯＲａ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＳ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選択され、ここで、置換基Ｒｓに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
ｎは、それぞれ独立して１または２であり；
Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される任意の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、他の治療薬をさらに含む。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、他の治療薬、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
また、別の局面では、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、本発明の化合物の使用を提供する。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物または本発明の組成物を被験者に投与することを含む、前記被験者におけるＥＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
また、別の局面では、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物または本発明の組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明によって治療される疾患には、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫などの癌が含まれる。
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう
図１は、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルに対する化合物Ｄ３の影響を示す。
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－６アルキル基を含む。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ１－４アルキル基が好ましい。Ｃ１－６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンチル（Ｃ５）、ペンチル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブチル（Ｃ５）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５）、ｎ－ヘキシル（Ｃ６）などが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル基」という用語には、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキル基も含まれる。アルキル基は、１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。通常、アルキルの略語として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ２－４アルケニル基が好ましい。Ｃ２－６アルケニル基の例として、ビニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。「Ｃ１－６アルケニル基」という用語には、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルケニル基も含まれる。アルケニル基は、１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換されされてもよい。
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合、および必要に応じて１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ２－４アルキニル基が好ましい。Ｃ２－６アルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－６アルキニル基」という用語には、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキニル基も含まれる。アルキニル基は、１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。
「ハロゲン化」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を意味する。
したがって、「Ｃ１－６ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－６アルキル基」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルキルがより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシル基として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換される。
「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、３～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３－７シクロアルキル基およひＣ３－６シクロアルキル基は特に好まく、Ｃ５－６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或いはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基などの１個以上の置換基で置換されてもよい。
「Ｃ３－１０ハロシクロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲンで置換された前記の「Ｃ３－１０シクロアルキル」を指す。
「３～１２員ヘテロシクリル基」は、環炭素原子と１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１２員非芳香環系の基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合価が許容される限り、連結部位は炭素または窒素原子であってもよい。一部の実施形態では、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の非芳香族環系である４～１２員員ヘテロシクリル基が好ましい。一部の実施形態では、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香族環系である３～１０員ヘテロシクリル基が好ましい。一部の実施形態では、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～８員の非芳香族環系である３～８員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員の非芳香族環系である３～６員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の非芳香族環系である４～８員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系である５～６員ヘテロシクリル基がより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環上に位置する；或いは、前記ヘテロシクリル環が一つ或いは複数のアリール基或いはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６－二環式ヘテロシクリル基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基などの１個以上の置換基で置換されてもよい。
「４～１２員ヘテロシクリレン」および「５～６員ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、前記の「４～１２員のヘテロシクリル」および「５～６員ヘテロシクリル」から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。
「Ｃ６－１０アリール基」は、６～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有する６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル基）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル、２－ナフチルなどのナフチル）。アリール基は、更に前記アリール環が１個以上のシクロアルキル或いははヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、且つ、連結部位は前記アリール環に位置し、この場合、炭素原子数は依然として前記アリール環系内の炭素原子数を示す。アリール基は、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基などの１個以上の置換基で置換されてもよい。
「Ｃ６－１２アラルキル」とは、－Ｒ－Ｒ’基を指し、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアリールであり、且つアルキルとアリールは合計６～１２個の炭素原子を持つ。
「５～１４員ヘテロアリール基」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１４員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有された６、１０または１４個のπ電子を有する）を有する基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、連結点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、さらに前記ヘテロアリール環が一つ或いは複数のシクロアルキル基或いはヘテロシクリル基と縮合した環システムを含み、且つ連結部位は前記ヘテロアリール環に位置し、その場合、炭素原子数は依然として前記ヘテロアリール環系中の炭素原子数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子と１－４の環ヘテロ原子を有する５～１０員単環式或いは双環の４ｎ＋２芳香環系である５～１０員ヘテロアリール基は好ましい。別の一部の実施形態において、環炭素原子と１－４の環ヘテロ原子を有する５～６員単環式或いは双環の４ｎ＋２芳香環系である５～６員ヘテロアリール基は特に好ましい。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル）、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基などの１個以上の置換基で置換されてもよい。
「オキソ」は＝Ｏを表す。
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよいものである。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ－は、対イオンである。
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
他の定義
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「治療」という用語は、この用語が適用される障害または病状、或いはこのような障害または病状の１つ以上の症状の進行または予防の逆転、緩和、抑制に関する。本明細書で使用される名詞「治療」は、動詞である治療の行為に関連し、後者は前記定義の通りである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明のカルボン酸塩、アミノ酸塩付加塩を表す。それらは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合って、それらの所望の応用に有効であり、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好ましいアミンの例として、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸の形態と十分な量の必要な塩基とを接触させて塩を形成することにより調製することができる。遊離酸は、通常の方法で塩の形態を酸と接触させ、さらに遊離酸を単離することで、再生される。遊離酸の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態とは多少異なる。しかし、本発明の目的で、塩はそれぞれの遊離酸と同等である。
塩は、無機酸から調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物およびヨウ化物であっても良い。酸の例として、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレート、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩は、有機酸から調製される、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などであっても良い。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエート、ベシル酸塩、トシレート、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩として、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属によるカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。さらに、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もが挙げられる（例えは、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照）。
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に規定がない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、以下の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ’）などのサブ一般式を含む）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、及びそれらの混合物を指す。
本明細書では、化合物は、一般に標準的な命名法で命名される。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびその混合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明に含まれるすべての異性体化合物および炭素－炭素二重結合は、特に明記しない限り、ＺおよびＥの形で現れる可能性がある。異なる互変異性型で存在する化合物について、前記化合物は、特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性型を含むことを意図する。
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；或いは、Ｚ１が存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１が結合している芳香環のＣ原子、Ｚ２またはＺ３に接続され、且つＺ１に結合しているＺ２と芳香環のＣ原子がそれぞれＲに接続され；或いは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべて存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１またはＺ３が結合している芳香環のＣ原子の１つに接続され、且つ芳香環のもう１つのＣ原子がＲに接続され；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、－ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、Ｒａ、Ｒｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；
ＲＮ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ１は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
或いは、Ｚ４が位置する環は存在しなく；
ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、または－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｅは独立して、化学結合、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’、
からなる群から選択され；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
或いは、２つのＥユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
を形成することができ；
ここで、
は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表し；
Ｈ１およびＨ２はＮまたはＣ原子であり、Ｈ３はＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり、且つＨ１とＨ３、Ｈ２とＨ３は同時にヘテロ原子ではなく；
Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８およびＨ９はＣまたはＮ原子であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールがＲｘで置換されていてもよく、前記のＲｘは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ１はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ２はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ３はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ４は、１個または２個のＲ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ５はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ６はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１’の定義はＬ１の定義と同じであり；
Ｌ２’の定義はＬ２の定義と同じであり；
Ｅ’の定義はＥの定義と同じであり；
ｍ’の定義はｍの定義と同じであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
Ｒｓ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択され；
ｓ１は０、１、２または３であり；
ｓ２は０、１、２または３であり；
ｓ３は０、１または２であり；
ｓ４は０、１、２、３、４または５であり；
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＬ１、Ｅ、Ｌ２、Ｌ１’、Ｅ’、Ｌ２’におけるＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３を含む基は、それぞれ１個、２個、３個またはそれ以上のＲｓで置換されていてもよく、前記のＲｓは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－ＯＲａ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＳ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選択され、ここで、置換基Ｒｓに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
ｎは、それぞれ独立して１または２であり；
Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、
は単結合を表し；別の特定の実施形態において、
は二重結合を表す。
Ｚ１
特定の実施形態において、Ｚ１はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１は１つのＲＺ１で置換され；別の特定の実施形態において、は２つのＲＺ１で置換され；別の特定の実施形態において、Ｚ１は存在しない。
Ｚ２
特定の実施形態において、Ｚ２はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２は１つのＲＺ２で置換され；別の特定の実施形態において、Ｚ２は２つのＲＺ２で置換される。
Ｚ３
特定の実施形態において、Ｚ３はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３は１つのＲＺ３で置換され；別の特定の実施形態において、Ｚ３は２つのＲＺ３で置換される。
特定の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はいずれも存在しない。
Ｚ４
特定の実施形態において、Ｚ４はＮであり；別の特定の実施形態において、Ｚ４はＣＲＺ４である。
Ｚ５
特定の実施形態において、Ｚ５はＮであり；別の特定の実施形態において、Ｚ５はＣＲＺ５である。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃ
特定の実施形態において、ＲａはＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒａはハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲａはＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲａはＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲａはＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲａはＣ１－６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、ＲｂはＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒｂはハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＣ１－６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、ＲｃはＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒｃはハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＣ１－６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、４～８員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態において、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；別の特定の実施形態において、ＲａおよびＲｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ１
特定の実施形態において、ＲＺ１は存在しなく；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ１がＺ１とともに４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ２
特定の実施形態において、ＲＺ２は存在しなく；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ２がＺ２とともに４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ３
特定の実施形態において、ＲＺ３は存在しなく；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ３がＺ３とともに４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ４
特定の実施形態において、ＲＺ４はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はＣ１－６ハロアルキルである。
ＲＺ５
特定の実施形態において、ＲＺ５はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｚ４が位置する環は存在しない。
Ｌ１
特定の実施形態において、Ｌ１は化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｏ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－ＮＲ＃－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－ＣＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－である。
Ｌ２
特定の実施形態において、Ｌ２は化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｏ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－ＮＲ＃－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－ＣＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－である。
別の特定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２におけるＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができる。
Ｅ
特定の実施形態において、Ｅは化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｅは－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
である。
別の特定の実施形態において、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、またはＣｃＲ＃Ｒ＃’とＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができる。
別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
を形成することができる。
別の特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２またはＥの実施形態では、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができる。
別の特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２またはＥの実施形態では、同一原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに＝Ｏ、或いはＲｘで置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；別の特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２またはＥの実施形態では、異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、Ｒｘで置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成する。
ｍ
特定の実施形態において、ｍは０であり；別の特定の実施形態において、ｍは１であり；別の特定の実施形態において、ｍは２であり；別の特定の実施形態において、ｍは３であり；別の特定の実施形態において、ｍは４であり；別の特定の実施形態において、ｍは５であり；別の特定の実施形態において、ｍは６であり；別の特定の実施形態において、ｍは７であり；別の特定の実施形態において、ｍは８であり；別の特定の実施形態において、ｍは９であり；別の特定の実施形態において、ｍは１０である。
Ｘ１
特定の実施形態において、Ｘ１はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ１はＮ原子である。
Ｘ２
特定の実施形態において、Ｘ２はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ２はＮ原子である。
Ｘ３
特定の実施形態において、Ｘ３はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ３はＮ原子である。
Ｘ４
特定の実施形態において、Ｘ４はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４は、１つのＲ２で置換され；別の特定の実施形態において、Ｘ４は、２つのＲ２で置換される。
Ｘ５
特定の実施形態において、Ｘ５はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ５はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ５はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ５はＮ原子である。
Ｘ６
特定の実施形態において、Ｘ６はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ６はＮ原子である。
Ｘ７
特定の実施形態において、Ｘ７はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ７はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ７はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｘ７はＮ原子である。
特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環はピラゾール環であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環はイミダゾール環であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環はチアゾール環であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環はオキサゾール環であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環はトリアゾール環であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環はテトラゾール環であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；別の特定の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
である。
上記の特定の実施形態におけるいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の特定の実施形態におけるいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。本発明は、このような技術構成のすべての組み合わせを含むが、ここで列挙されない。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキル；
ＲＮ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ１は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｅは独立して、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’または
からなる群から選択され；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏを形成し；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ１はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ２はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ３はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ４は、１個または２個のＲ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ５はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ６はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１’の定義はＬ１の定義と同じであり；
Ｌ２’の定義はＬ２の定義と同じであり；
Ｅ’の定義はＥの定義と同じであり；
ｍ’の定義はｍの定義と同じであり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｓ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒｓ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｓ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
ｓ１は０、１、２または３であり；
ｓ２は０、１、２または３であり；
ｓ３は０、１または２であり；
ｓ４は０、１、２、３、４または５である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり；
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；或いは、Ｚ１が存在しないため、Ｚ１に結合しているＺ２と芳香環上のＣ原子が、Ｒに結合して、一般式（ＩＩ’）で表される化合物を形成し：
Ｚ２は、ＲＺ２で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
ＲＺ１は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり；
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、ＲＺ１で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
ＲＺ１は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）または（ＩＶ’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり；
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
が二重結合を表す場合、
Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり；
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し；
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
ＲＺ１は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、或いはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキルまたは４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩ）または（ＶＩ’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり；
好ましくは、一般式（ＶＩ）または（ＶＩ’）において、
Ｘ１はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ２はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ３はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；Ｘ４がＣまたはＮ原子である場合、１個または２個のＲ２で置換されていてもよく；
Ｘ５はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ６はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり；
好ましくは、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）において、
Ｘ１はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ２はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ３はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ４はＣまたはＮ原子であり；Ｘ４がＣ原子である場合、Ｒ２で置換されていてもよく；
Ｘ５はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｘ６はＣまたはＮ原子であり；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＣまたはＮ原子であり；
Ｒ１は、Ｈ、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
は、
からなる群から選択され；
好ましくは、ここで、
は、
からなる群から選択される。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１’およびＬ２’は、独立して、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＭｅ）－、
－ＮＨ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、
－Ｎ（ＣＦ３）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＳＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＭｅ２－、－ＣＭｅ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）＝ＮＨ－、－ＮＨ＝Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ－、－Ｓ（Ｏ）Ｍｅ＝Ｎ－、
からなる群から選択され；
好ましくは、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１’およびＬ２’は、それぞれ独立して、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｎ（ＣＦ３）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＳＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＭｅ２－、－ＣＭｅ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－からなる群から選択される。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ＥおよびＥ’は、独立して、化学結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ－、－ＣＨ２ＮＭｅＣＨ２－、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
からなる群から選択され；
或いは、２つのＥユニットまたは２つのＥ’ユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
を形成することができる。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が位置する環は
であり；
好ましくは、
ここで、ＥおよびＥ’は、独立して化学結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ－、－ＣＨ２ＮＭｅＣＨ２－、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
からなる群から選択される。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
は、
からなる群から選択され；
好ましくは、ここで、
は、
からなる群から選択される。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、前記の化合物は、以下の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物である。
ただし、
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
Ｌ３は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｅは、独立して、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’であり；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに＝Ｏを形成し；
ｍは１、２または３である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－であり；
Ｌ３は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－または－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｍは１、２または３である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－または－Ｃ≡ＣＣＨ２－であり；
Ｌ３は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｍは１、２または３である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｌ３は、化学結合、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｍは１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は－ＣＨ２－であり；
Ｌ１は、化学結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは、独立して－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｌ３は、化学結合または－ＣＨ２－から選択され；
ｍ＝１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、前記の化合物は、以下の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物である。
ただし、
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキル；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
Ｌ３は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
Ｅは－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’であり；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに＝Ｏを形成し；
ｍは１である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－であり；
Ｌ３は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－または－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｍは１である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－または－Ｃ≡ＣＣＨ２－であり；
Ｌ３は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｍは１である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｌ３は、化学結合、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
ｍは１である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｚ１は－ＣＨ２－であり；
Ｌ１は、化学結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｌ３は、化学結合または－ＣＨ２－から選択され；
ｍ＝１である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、前記の化合物は、
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ体混合物、および１つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）の形態のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物（同位体バリアント）を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその治療上許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤も提供する。これらの形態はすべて本発明に含まれる。
医薬組成物およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、更に、キット（例えば、医薬パック）を含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が含まれる。
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、体を通す活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％またが好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
治療
上記のように、ＥＧＦＲキナーゼは、腫瘍形成ならびに他の多くの疾患において役割を果たすことが知られている。本発明化合物は、強力な抗腫瘍活性を示し、これは、ＥＧＦＲキナーゼの阻害によって得られると考えられる。
本発明化合物は、抗腫瘍剤として価値がある。特に、本発明化合物は、固形腫瘍および／または液体腫瘍の疾患の抑制および／または治療において抗増殖剤、アポトーシス剤および／または抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性のある腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。さらに、本発明化合物は、ＥＧＦＲによって単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。したがって、前記化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてＥＧＦＲ酵素阻害効果を生み出すことに用いられる。
上記のように、ＥＧＦＲキナーゼの阻害剤は、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫のような癌の治療に有用である。
したがって、患者における癌の治療に有用な抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答率、疾患進行までの時間、および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の治療方法の抗腫瘍効果には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止後の腫瘍の再成長までの時間の増加、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。抗癌効果には、予防性治療だけでなく、既存の疾患の治療も含まれる。
さらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、癌患者の治療のために有用である。前記の癌には、白血病、多発性骨髄腫のような血液悪性腫瘍；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）および骨髄異形成症候群のようなリンパ腫、ならびに固形腫瘍およぼその転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、例えば、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ））、子宮内膜癌、中枢神経系腫瘍（例えば、神経膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、多形性膠芽腫、混合神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫、消化器癌（例えば胃癌）、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸直腸癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫（特に転移性黒色腫）のような皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎臓癌（腎細胞癌、淡明細胞癌および腎オンコサイトーマを含む）、扁平上皮癌、骨肉腫のような肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫、および横紋筋肉腫や神経芽細胞腫のような小児癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ～５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者体重、好ましいは０．１ｍｇ～２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲の１日投与量で、好ましいは１０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の１日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの１日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期に、または数週間、例えば、４～１０週間連続的に前記化合物を投与することができる。或いは、数日間（例えば、２～１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１～３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４～１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを不定期に、または計４～１０回繰り返すことができる。
併用療法
本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用されるか、または本発明化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法が含まれる。したがって、本発明化合物はまた、癌を治療するための既存の治療薬と併用することができる。
併用療法は、本発明化合物に加えて、従来の外科手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法にも関する。そのような化学療法は、本発明化合物と同時に、連続して、または別々に投与してもよく、且つ以下の１つまたは複数のタイプの抗腫瘍剤を含んでもよい。
（ｉ）内科腫瘍学で使用される抗増殖剤・抗腫瘍剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア系）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗薬、例えばフルオロピリミジン（５－フルオロウラシルやテガフール）、ラルチトレキサート、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；パクリタキセル、タキソテール、ｐｏｌｏキナーゼ阻害剤のようなタキソイド）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン）；
（ｉｉ）細胞増殖阻害剤、例えは、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン系（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、ならびに５αリダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（ａｎｔｉ－ｉｎｖａｓｉｏｎ）：例えば、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤［例えば４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン［ＡＺＤ０５３０（サラカチニブ）］、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５）およびボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤（例えばマリマスタット）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼ（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）に対する抗体］；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤：例えば、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）を含み；さらに、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリニルプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリニルプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤（例えばラパチニブ））；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；例えばイマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ｍＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを媒介した細胞シグナル伝達阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８、ＡＸ３９４５９）、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含み；
（ｖ）抗血管新生剤：例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えはバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、ならびに他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンανβ３機能阻害剤およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））］；
（ｖｉ）血管損傷剤：例えば、コンブレタスタチンＡ４；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体拮抗剤：例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法：例えば、ＩＳＩＳ２５０３（アンチセンス治療剤）のような上記の標的に向けられたもの；
（ｉｘ）遺伝子治療アプローチ：異常な遺伝子（例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２）を置き換えるアプローチ；例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼを使用するアプローチのようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向（ｇｅｎｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ）酵素プロドラッグ療法）アプローチ；および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（例えば多剤耐性遺伝子治療法）を含み；
（ｘ）免疫療法アプローチ：サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）によるトランスフェクションのような患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ－ｖｉｖｏおよびｉｎ－ｖｉｖｏアプローチ；Ｔ細胞アネルギー（ａｎｅｒｇｙ）を減少させるアプローチ；トランスフェクトされた免疫細胞（例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞）を使用したアプローチ；サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用したアプローチ；抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチ；免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、骨髄由来（ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ）免疫抑制細胞、またはＩＤＯ（インドールアミン２，３－デオキシゲナーゼ）発現樹状細胞）の機能を低下させるアプローチ；および、腫瘍関連抗原（例えば、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｍＡＧＥ－３、ＷＴ１またはＨｅｒ２／ｎｅｕ）に由来するタンパク質またはペプチドからなる癌ワクチンを使用するアプローチを含む。
実施例
本発明で使用される材料または試薬は、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている合成方法によって調製される。
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１－１）の調製
３－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル（１．１４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＮＢＳ（１．３４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に昇温し、還流しながら２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の油状生成物を１．３５ｇ得た。この油状化合物（１．３５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９４１ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２５．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、ＴＥＡ（５８０ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、還流しながら１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｄ１－１（１．３１ｇ，収率９２．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３，３２５。
目的化合物の調製
３－（１－オキソ－４－（４－（４－（（（Ｒ，Ｅ）－１１，２６，７－トリメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（２，４）－ピリジン－１（４，５）－ピラゾールシクロドデカン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ブチル）イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ１）の調製
工程１：
Ｄ１－１（６４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、２０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２保護下で、Ｄ１－２（２８０．４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色固体として粗生成物Ｄ１－３（４５０ｍｇ，収率７２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
工程２：
Ｄ１－３（４５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を９０．０ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、混合液に１０％のＰｄ／Ｃ（２２５ｍｇ）を加え、反応液にＨ２（０．４ａｔｍ）を入れ、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を吸引濾過して固体触媒を除去し、濾液を減圧して、溶媒を除去し、白色固体として粗生成物Ｄ１－４（４５０ｍｇ，収率９８．９％）を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に使用した，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
工程３：
Ｄ１－４（４２０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、Ｎ２保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０１０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧して、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、白色固体として生成物Ｄ１－５（３５０ｍｇ，収率８３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
工程４：
Ｄ１－５（４７．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤ１－６（６３．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解し、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。次に、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより反応の完了を検出した。反応液をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して白色固体として純粋な生成物Ｄ１（１０．５ｍｇ，収率１０．６１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２７。
３－（１－オキソ－４－（５－（４－（（（Ｒ，Ｅ）－１１，２６，７－トリメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（２，４）－ピリジン－１（４，５）－ピラゾールシクロドデカン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ペンタ－１－イン－１－イル）イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ２）の調製
工程１：
Ｄ２－１（またはＤ１－１）（３２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、１０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２保護下で、ペント－４－イン－１－オール（２１０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、白色固体として粗生成物Ｄ２－３（４１０ｍｇ，収率９４．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
工程２：
Ｄ２－３（４００ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水ＤＣＭと１０ｍＬの無水ＴＨＦとの混合溶媒に溶解し、Ｎ２保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．０４ｇ，２．４５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流し、２．０ｈ反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、室温で５ｍｉｎ激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧して濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、淡黄色固体として生成物Ｄ２－４（２８０ｍｇ，収率９３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
工程３：
Ｄ２－４（４８．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤ１－６（６３．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解し、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。次に、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより反応の完了を検出した。反応液をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製し、白色固体として純粋な生成物Ｄ２（２０ｍｇ，収率２０．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３７。
３－（１－オキソ－４－（５－（４－（（（Ｒ，Ｅ）－１１，２６，７－トリメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（２，４）－ピリジン－１（４，５）－ピラゾールシクロドデカン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ３）の調製
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ１－１）、およびペント－４－イン－１－オールを原料として、Ｄ１の調製と同様の方法で調製して白色固体としてＤ３を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４１。
３－（１－オキソ－４－（６－（４－（（（Ｒ，Ｅ）－１１，２６，７－トリメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（２，４）－ピリジン－１（４，５）－ピラゾールシクロドデカン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ヘキシル）イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ４）の調製
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ１－１）、およびヘキサ－５－イン－１－オールを原料として、Ｄ１の調製と同様の方法で調製して白色固体としてＤ４を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５。
３－（１－オキソ－４－（７－（４－（（（Ｒ，Ｅ）－１１，２６，７－トリメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－１１－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（２，４）－ピリジン－１（４，５）－ピラゾールシクロドデカン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ５）の調製
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ１－１）、およびヘプト－６－イン－１－オールを原料として、Ｄ１の調製と同様の方法で調製して白色固体としてＤ５を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６９。
ＥＧＦＲ阻害活性アッセイ
１．実験方法
(1) 化合物ストック溶液を調製し、３×希釈して、化合物希釈液を得た。Ｅｃｈｏ５５０によって１０ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェルプレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移した。
(2) プレートを密封し、１，０００ｇで１分間遠心分離した。
(3) １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを用いて２×ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質作業液をそれぞれ調製した。
(4) ５μｌの２×ＥＧＦＲタンパク質作業液を、手順(2)の３８４ウェルプレートに加え、１，０００ｇで３０ｓ遠心分離し、室温で１０ｍｉｎ静置（十分に混合）した。
(5) １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを用いて２×ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ（２μＭ）とＡＴＰとの混合液を調製した。
(6) ５μｌのＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎおよびＡＴＰ（手順(5)で調製された混合液）を、手順(4)の３８４ウェルプレートに加え、反応を開始した。
(7) １，０００ｇで３０ｓ遠心分離し、プレートを密封し、室温で４０ｍｉｎ静置（反応）した。
(8) ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを用いて４ＸＳａ－ＸＬ ６６５およびＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを調製した。
(9) ５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５および５μｌのＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを、手順(7)の３８４ウェルプレートにを順次に加えた。
(10) １，０００ｇで３０ｓ遠心分離し、室温で１ｈ静置（反応）した。
(11) マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，７４７８５）により、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光値を読み取った。
２．データ解析
各ウェルのＲａｔｉｏ（６６５／６１５）を算出した。
阻害率（％）の式：
試験化合物のＲａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
陽性対照医薬品（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）の平均Ｒａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
陰性対照の平均Ｒａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、阻害率（％）の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線（用量反応－変数勾配）でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、ＩＣ５０値を算出した。
３．実験の結果
変異型ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０値を以下の表に示す。
結論：本発明の化合物は、変異型ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して強い阻害活性を有する。
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対する活性のアッセイ
１．実験方法
(1) Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞を、それぞれＡＴＣＣの要求に従って培養し、３７℃、５％ＣＯ２条件下、インキュベーターでインキュベートした。細胞は指数によって分析された。生存率＞９０％である細胞は実験に使用された。７００細胞／ウェル、３０μｌ／ウェルで細胞を３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６００７６８０）に播種した。
(2) 化合物ストック溶液を調製し、３×希釈して、化合物希釈液を得た。Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｅｃｈｏ５５０）によって３０ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェルプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ２条件下、インキュベーターで７２時間インキュベートした。
(3) 各ウェルに３０μｌのＣＴＧを加え、Ｐｌａｔｅ ｓｈａｋｅｒ（ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ，ＱＢ－９００２）で３８４ウェルプレートを振とうした。暗所、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３８４ウェルプレートを３０ｍｉｎインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４）により化学発光値を読み取った。
２． データ解析
阻害百分率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、以下の式によって算出された。
試験化合物の発光値。
濃度が１０μＭである陽性医薬品（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）の平均ＬＵＭ値。
薬剤処理なしの陰性対照群の平均ＬＵＭ値。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、阻害率（％）の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線（用量反応－変数勾配）でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、ＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ軸：化合物濃度のｌｏｇ対数；Ｙ軸：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
３．実験の結果
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０値を以下の表に示す。
結論：本発明の化合物は、変異型Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対して強い阻害活性を有する。
化合物のＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質分解を誘導する活性のアッセイ
本発明の化合物がＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対して阻害活性を有する理由をさらに説明するために、典型的な化合物Ｄ３を選択して化合物の作用機序を研究した。それらのＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルへの影響を検討した。
（１）細胞の培養：
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞を、それぞれＡＴＣＣによって推奨される培養条件に従って培養し、指数によって分析した。
完全培地：１６４０培地、１０％ＦＢＳ、１×グルタミン、１×ペニシリン－ストレプトマイシン。
培養条件：３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２のインキュベーターでインキュベートした。
（２）化合物ストック液：１０ｍｍのＤＭＳＯストック液、－２０℃で保存した。
（３）細胞懸濁液の調製：
細胞培養ボトル内の細胞を回収し、生存率＞９０％である細胞をアッセイに使用された。４０μＬの細胞を１＊１０５細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。
（４）化合物処理：
ＤＭＳＯで化合物を希釈し、化合物の初期濃度は１．０ｍＭであり、３×希釈し、１０濃度勾配で作業液を調製した。
（５）化合物を９６ウェルプレートに加え、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２のインキュベーターで細胞を６時間インキュベートした。
（６）測定：
１）１μｇ／ｍｌのＥＧＦで細胞を活性化させ、１０ｍｉｎ処理した。
２）化合物処理後、ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを加え、細胞を溶解した。１０μＬの細胞溶解液を３８４ウェルプレートに加え、同時に、５μＬのａｃｃｅｐｔｏｒ ｍｉｘを３８４ウェルプレートに加え、シェーカーで１～２ｍｉｎ振とうした。
３）各ウェルに５μＬのｄｏｎｏｒ ｍｉｘを加え、３８４ウェルプレートを密封し、シェーカーで１～２ｍｉｎ振とうし、室温、暗所で一晩置き、マイクロプレートリーダーによって読み取った。
（７）データ解析：
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、化合物濃度の対数処理によって、Ａｌｐｈａ Ｃｏｕｎｔｓをフィッティングした。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度のｌｏｇ対数；Ｙ：Ａｌｐｈａ Ｃｏｕｎｔｓ。
（８）実験の結果：
変異型ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルに対する本発明の化合物の影響を図１に示す。
図１に示されるように、実験の結果は、０．０１ｎＭ～１０００ｎＭの範囲で、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルが化合物Ｄ３の濃度の増加とともに低下し、化合物Ｄ３がＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルを大幅に低下させ、そのＤＣ５０が９．２８ｎＭであり、本発明の化合物が用量依存的にＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質に対して顕著な分解効果を有することを証明した。
結論：本発明の化合物は、細胞において、用量依存的にＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質の分解を誘導することができる。
上記の内容は、好ましい実施形態を参照して本発明に対する詳細な説明であるが、本発明は、以上の説明に限定されない。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物であって、
    ただし、
    は、単結合または二重結合を表し；
    は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
    は、
    からなる群から選択され；
    Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
    Ｌ２は、－ＣＲ ＃ Ｒ ＃ ’－であり；
    ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
    Ｅは独立して、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’または
    からなる群から選択され；
    ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
    Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｑは１または２であり；
    Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
    Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
    或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
    或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに＝Ｏを形成し；
    ｍは２であり；
    は、
    からなる群から選択される、
    一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  2. Ｚ４およびＺ２が結合して、以下の一般式（ＩＩ）で表される化合物を形成し、
    ここで、
    が、
    からなる群から選択され；
    その他の基が請求項１で定義されたとおりである、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  3. 前記の化合物が、以下の一般式（ＶＩ）または（ＶＩ’）で表される化合物であり、
    ここで、すべての基が請求項１で定義されたとおりであり、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  4. Ｌ １ が、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｎ（ＣＦ３）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＳＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＭｅ２－、－ＣＭｅ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－からなる群から選択され；
    Ｌ ２ が、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（ＣＦ ３ ）－、－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  5. Ｅが、化学結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ－、－ＣＨ２ＮＭｅＣＨ２－、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  6. 一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物であり、
    ただし、
    Ｚ１が、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり；
    ここで、ＲＺ１が、Ｈであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；
    Ｌ１が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
    Ｌ３が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、または－ＣＲ＃Ｒ＃’ －からなる群から選択され；
    ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
    Ｅが、独立して、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’であり；
    ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
    ｐが０、１または２であり；
    ｑが１または２であり；
    Ｒ＃が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
    Ｒ＃’が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
    或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃が化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’が化学結合を形成することができ；
    或いは、同一原子上のＲ＃およびＲ＃’がともに＝Ｏを形成し；
    ｍが１である、
    化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  7. Ｚ１が、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｌ１が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
    Ｅが、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－であり；
    Ｌ３が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
    ｍが１である、
    請求項６に記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  8. 一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物であり、
    ただし、
    Ｚ１が、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり；
    ＲＺ１が、Ｈであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；
    Ｌ１が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
    Ｌ３が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
    Ｅが、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’であり；
    ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ；
    ｐが０、１または２であり；
    Ｒ＃が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
    Ｒ＃’が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり；
    或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃が化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’が化学結合を形成することができ；
    或いは、同一原子上のＲ＃およびＲ＃’がともに＝Ｏを形成し；
    ｍが１である、
    化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  9. Ｚ１が、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｌ１が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
    Ｅが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－であり；
    Ｌ３が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－または－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
    ｍが１である、
    請求項８に記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  10. Ｚ １ が、－ＣＨ ２ －または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｌ １ が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
    Ｅが、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ Ｃ≡Ｃ－または－Ｃ≡ＣＣＨ ２ －であり；
    Ｌ ３ が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ ２ －または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
    ｍが１である、
    請求項８に記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  11. Ｚ １ が、－ＣＨ ２ －または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｌ １ が、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
    Ｅが－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ －であり；
    Ｌ ３ が、化学結合、－ＣＨ ２ －または－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
    ｍが１である、
    請求項８に記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  12. Ｚ １ が－ＣＨ ２ －であり；
    Ｌ １ が、化学結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －または－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択され；
    Ｅが－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ －であり；
    Ｌ ３ が、化学結合または－ＣＨ ２ －から選択され；
    ｍ＝１である、
    請求項８に記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  13. 前記の化合物が、
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物と、
    薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物、
    あるいは、その他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。
  15. ＥＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または同位体バリアント、およびそれらの混合物、若しくは請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  16. 前記のＥＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患が、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫などの癌を含む、請求項１５に記載の使用。
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