JP7804698B2

JP7804698B2 - ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の味マスキングされた組成物、及びそれを含む経口崩壊錠剤

Info

Publication number: JP7804698B2
Application number: JP2023568345A
Authority: JP
Inventors: カールアルガイアー，マシュー; シェーンバターボウ，アダム; ルイステルニク，ロバート
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2021-05-07
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2026-01-22
Anticipated expiration: 2042-05-06
Also published as: CN117355294A; MX2023013143A; AU2022270144A1; JP2026053334A; IL307949A; CA3217760A1; AU2022270144B2; KR20240004942A; US20240216356A1; EP4333815A1; JP2024517874A; BR112023022680A2; WO2022236004A1

Description

本発明の実施形態は、医薬組成物化学の分野に関し、５－ＨＴ_１Ｆ受容体アゴニストである２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の口腔内崩壊製剤のためのコーティングされた組成物、プロセス、及び製剤、並びにこれらのプロセスによって作製される製品形態、並びに片頭痛の治療のためのラスミジタンの迅速経口投与のためのそれらの使用を提供する。

２０１９年１０月に、米国食品医薬品局は、成人における前兆を伴う又は伴わない片頭痛の急性オンデマンド治療のためのＲＥＹＶＯＷ（登録商標）（ラスミジタン）５０及び１００ｍｇ錠剤の使用を承認した。ラスミジタンは、選択的かつ非常に強力な５－ＨＴ_１Ｆ受容体アゴニストである（例えば、Ｒｕｂｉｏ－Ｂｅｌｔｒａｎｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０１８；１８６：８８－９７、及びＬａｓｍｉｄｉｔａｎｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭｉｇｒａｉｎｅ、Ｃａｐｉ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，（２０１７），Ｖｏｌ．２６，ＮＯ．２，２２７－２３４を参照されたい）。ラスミジタン（ＣＯＬ１４４、ＬＹ５７３１４４、ＣＡＳ登録番号４３９２３９－９０－４）は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－イルカルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドとして化学的に記載することができる。米国特許第７，４２３，０５０号及び米国特許公開第２００８／０３００４０７号は、以下の構造式を有する２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドのヘミコハク酸塩を記載する。

錠剤である現在入手可能なラスミジタンヘミコハク酸塩固体剤形は、治療目的に許容される。しかしながら、この固体剤形及びラスミジタンの強い苦味は、この化合物の現在の固体剤形を服用することができないか、又は服用したくない患者に重大な服薬遵守の問題を課す。固体剤形は一般に、吐き気を感じている幼い子供及び片頭痛患者にとって嚥下することが困難である。薬物の特定の望ましくない味を抑制するための多くの方法が存在するが、様々な薬物の独特の特性に起因して、この問題を解決することができる普遍的な製剤は存在しない。現在、ラスミジタン用の味マスキングされた口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）の開発は報告されていない。

本特許出願に開示されている味マスキングされコーティングされたラスミジタン口腔内崩壊錠製剤は、この必要性に対処する。その強力な苦味及び他の望ましくない嗜好性の特徴を低減又は排除し、錠剤などの嚥下困難固体剤形を回避するために、口当たりの良い経口崩壊性剤形のラスミジタンを開発する必要がある。

現在市販されているラスミジタンの剤形は、約２時間の迅速な作用開始（症状緩和までの時間）をもたらす即時放出錠剤である。片頭痛の治療は、片頭痛の引き金が知られていないことが多く、片頭痛のタイミングを予測することが困難であるという点で複雑である。したがって、療法の投与の利便性は、治療にとって重要である。ほとんどの固体経口剤形は、全体が嚥下されることが意図されており、嚥下を容易にするために液体の同時投与を必要とし、投与の利便性を低下させる。吐き気は片頭痛の一般的な症状であり、薬剤の経口投与を困難にしている。剤形が液体の嚥下を必要とする場合、又は剤形の嗜好性が低い場合、片頭痛患者は治療を受けたがらない可能性がある、及び／又は薬剤が吐き気を更に悪化させる可能性がある。更に、片頭痛は、救急処置室における最も一般的な症状の１つであり、患者は、吐き気及び／又は嘔吐のために錠剤を投与することが困難であることが多い。一般に、多くの成人、特に小児は、液体を同時投与しても錠剤全体を嚥下することが困難である。嚥下困難が存在する場合には、嚥下がより容易であるが依然として良好な嗜好性を有する即時放出錠剤以外の剤形が望ましい。片頭痛治療を成人、特に小児患者に経口的に送達する前述の問題は、錠剤に必要な製剤及び性能因子を満たすことができれば、口腔内崩壊錠又は口腔内分散錠の使用によって解決することができる。口腔内崩壊錠の剤形が、液体との同時投与を必要とせずに服用され得る場合、それは片頭痛患者にとって臨床的に有利な解決策である。これらのＯＤＴは、口中の少量の唾液で、嚥下を容易にするための追加の液体を必要とせずに容易に嚥下される小粒子に急速に崩壊又は分散することが意図されている。

しかしながら、ＯＤＴの開発は、多くの実質的な技術的課題を提示し、その主なものは、味又は嗜好性である。活性医薬成分などの化合物は、様々な味プロファイルを有し、いくつかは非常に望ましくない。多くの薬剤の不快な味は、香味マスキング戦略、例えば香味料、甘味料、錯化剤の添加、又は薬剤の不快な味をマスキングするための他のアプローチの利用をしばしば必要とする。いくつかの例では、薬剤に関連する他のマイナスの感覚属性、例えば、三叉神経刺激、舌刺痛、及び喉焼けなどがあり、これらは、口当たりの良いＯＤＴの開発を更に困難にする。問題の薬剤が高度に可溶性であり、数１０ミリグラムを超える用量が必要とされる場合、ＯＤＴ薬物製品を製剤化する課題は更に複雑になる。乏しい嗜好性を有する高用量の高溶解性薬物のマイナスの感覚属性を最小化することは、臨床的に適切なＯＤＴ製品形態が非常に嗜好性の低い化合物のために首尾よく製剤化され得るかどうかを当業者が予測することができない程度に課題を表す。

薬物の味を増強するために甘味剤及び香味剤を使用する技術は、特にチュアブル錠及び液体製剤などの小児用製剤の場合に、味マスキングのために最も広く使用されているアプローチの１つである。しかしながら、このアプローチは、非常に苦くかつ水溶性の高い薬物についてはあまり成功していない。（例えば、味マスキングのアプローチ、Ｖｉｓｈａｎｉｅｔａｌ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒｉｌ２０１３，ＶｏｌＩ（５）．ｐ４８－６１を参照されたい。）。ラスミジタンは、非常に苦く、非常に水溶性の薬物であることが見出されている。加えて、ラスミジタンは苦味が長引く。したがって、許容可能な口当たりの良いＯＤＴ剤形のラスミジタンを製造することは非常に困難であると予想される。しかしながら、本開示は、驚くべきことに、口腔内崩壊錠中のラスミジタンの医薬的味マスキング組成物を提供する。ＯＤＴ製品形態は、固体錠剤を液体と共に嚥下しようとするときに吐き気及び嘔吐を経験する小児集団及び片頭痛患者において特に有用な適合性剤形を提供する。従来の経口錠剤を投与することができない患者のためのラスミジタンによる片頭痛の安全かつ有効な治療は、錠剤を嚥下することを必要としない口腔内崩壊錠剤の利用可能性によって可能になる。本開示は、最近承認された片頭痛治療であるラスミジタンに対するこの満たされていない必要性に対処する。

本開示は、ラスミジタンの味マスキング医薬組成物に関する。具体的には、本開示は、ラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む治療有効量の味マスキングされたラスミジタン粒子を含む味マスキングされた医薬組成物であって、粒子が、ラスミジタンを味マスキングする１つ以上の味マスキング層でコーティングされ、当該味マスキング層が少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含む、組成物に関する。好ましくは、水不溶性ポリマーは、非腸溶性コーティングである。好ましくは、非腸溶性コーティングは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである。一実施形態において、本開示は、ラスミジタン又はその医薬的に許容される塩と、非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本開示は、ラスミジタンヘミコハク酸塩及び非腸溶性コーティングを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本開示は、ラスミジタンヘミコハク酸塩及び非腸溶性コーティングを含む医薬組成物であって、非腸溶性コーティングが、メチルメタクリレートジ（エチル）アミノエチルメタクリレートコポリマーを含むＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである、医薬組成物を提供する。一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含むラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含むラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含み、最終コーティング粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有する、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンヘミコハク酸塩を含む医薬組成物であって、ラスミジタンが、約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、組成物が、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄによるコーティング時に約２０～４０％のコーティング度を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンヘミコハク酸塩を含む医薬組成物であって、ラスミジタンが、約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、組成物が、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄによるコーティング時に約３７％のコーティング度を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含む、ラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物であって、最終コーティングされた粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、
（ｉ）約５５．５％ｗ／ｗのラスミジタンヘミコハク酸塩、
（ｉｉ）約６．０％ｗ／ｗのヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、
（ｉｉｉ）約０．１５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、
（ｉｖ）約２．８％ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、
（ｖ）約１８．６％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ、及び
（ｖｉ）約１６．９％ｗ／ｗのタルクを更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含むラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む、医薬組成物であって、最終コーティングされた粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、崩壊剤及び滑沢剤を含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含む、ラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物であって、最終コーティングされた粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、組成物が、タルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含む、ラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物であって、最終コーティングされた粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、組成物が、タルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含み、甘味料及び香味剤を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含む、ラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物であって、最終コーティングされた粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、組成物がタルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含み、アスパルテーム及びチェリーベリー香味剤を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルクを更に含む、ラスミジタンヘミコハク酸塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物であって、最終コーティングされた粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、組成物が、タルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含み、組成物が、アスパルテーム及びチェリーベリー香味剤を更に含み、
（ｉ）約４０．２％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩（３７％コーティング度）、
（ｉｉ）約０．８０％ｗ／ｗのタルク、
（ｉｉｉ）約５４．０％ｗ／ｗのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、
（ｉｖ）約２．０％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、
（ｖ）約１．０％ｗ／ｗのチェリーベリー香味料、及び
（ｖｉ）約２．０％ｗ／ｗのアスパルテームを更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、ラスミジタンヘミコハク酸塩を含む医薬組成物であって、ラスミジタンが約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含み、コーティングされるラスミジタンがタルク及び非腸溶性コーティングを更に含み、非腸溶性コーティングがＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄであり、最終コーティング粒子が約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有し、組成物が、タルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含み、組成物がアスパルテーム及びチェリーベリー香味剤を更に含み、組成物が、
約３７％～４６％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩、
約４７％～５８％ｗ／ｗのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、
約３．９％～４．９％ｗ／ｗのアスパルテーム／チェリーベリー香味料ブレンド（アスパルテーム約６８％～チェリーベリー香味料約３２％ｗ／ｗ）、及び
約１．３％～１．７％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウムを更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約２５ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約５０ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約７５ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約１００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供し、組成物は、約２００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む。

一実施形態において、本開示は、組成物が口腔内崩壊錠を更に含む、上記の実施形態のいずれかによる医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、上記実施形態のいずれかによる医薬組成物であって、組成物が口腔内崩壊錠を更に含み、錠剤が２５ｍｇの単位剤形を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、上記実施形態のいずれかによる医薬組成物であって、組成物が口腔内崩壊錠を更に含み、錠剤が５０ｍｇの単位剤形を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、上記実施形態のいずれかによる医薬組成物であって、組成物が口腔内崩壊錠を更に含み、錠剤が１００ｍｇの単位剤形を更に含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、患者における片頭痛を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、ラスミジタン組成物の上記実施形態のいずれかによる有効量の組成物を投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態において、本開示は、治療に使用するためのラスミジタン組成物の上記の実施形態のいずれかによる組成物を提供する。

一実施形態において、本開示は、片頭痛の治療に使用するためのラスミジタン組成物の上記実施形態のいずれかによる組成物を提供する。

本開示はまた、各粒子が、１つ以上の味マスキング層でコーティングされた２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－イルカルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド又はその医薬的に許容される塩を含み、味マスキング層が水不溶性ポリマーを含む、治療有効量のラスミジタン粒子を含む即時放出（ＩＲ）口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）に関する。本開示は、味マスキング２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩の形態の口当たりの良い医薬組成物及びそれを含む口腔内崩壊錠を提供する。

本開示は更に、崩壊剤と、以下を含む複数の単位：
ｉ）治療有効量のラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む複数の粒子と
ｉｉ）２０％～４０％のコーティング度の量の非腸溶性ポリマーを含む、粒子を覆う非腸溶性コーティングとを含む、圧縮された口腔内崩壊錠であって、
崩壊剤及び複数の単位が、錠剤の製造時に６ｋＮ～５０ｋＮの圧縮力が加えられたとき、１％以下の摩損度を有する口腔内崩壊錠に圧縮される、圧縮された口腔内崩壊錠を提供する。

本開示は更に、上記実施形態のいずれかの口腔内崩壊錠を製造するプロセスであって、
ａ）治療有効量のラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む複数の粒子を生成する工程と、
ｂ）非腸溶性ポリマーを含むコーティングを工程（ａ）の粒子に適用し、それによって複数の単位を得る工程と、
ｃ）工程（ｂ）の複数の単位を、崩壊剤を含む少なくとも１つの錠剤賦形剤と混合し、それによってブレンドを得る工程と、
ｄ）工程（ｃ）のブレンドを香味料及び甘味料と混合して、味マスキングされたブレンドを作製する工程と、
ｅ）味マスキングされたブレンドを乾燥潤滑剤と混合する工程と、
ｆ）工程（ｅ）のブレンドを圧縮し、それによって圧縮された口腔内崩壊錠を得る工程とを含む、プロセスを提供する。

本開示はまた、味マスキングされたＯＤＴ組成物を作製する方法、及び片頭痛発作を起こしやすい患者を治療するために本組成物を使用する方法を提供する。本開示の味マスキング口腔内崩壊錠は、ラスミジタンの強い苦味を有意に低減し、片頭痛患者、特に小児患者、及び片頭痛発作による吐き気に苦しむ患者へのこの製品形態の投与を可能にする。

本開示は、好ましくは錠剤が約３０秒以内に崩壊する、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）に組み込まれた、味マスキングされたラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む固体医薬組成物に関する。本開示は更に、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と共に、味マスキングされたラスミジタンを含む、所望の機械的強度及び所望のインビトロ放出プロファイルを有するＯＤＴを提供する。

ラスミジタンＯＤＴ製剤のプロセスフローチャートである。ラスミジタンＯＤＴ製剤中間体のプロセスフロー図である。香味プロファイル法を使用したラスミジタンＯＤＴ実施形態の味プロファイリングである。ラスミジタンヘミコハク酸塩口腔内崩壊錠の例示的な例である。

以下の説明は、本開示を理解するのに有用な情報を含む。

定義：
上記及び本開示の説明全体を通して使用される場合、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
本明細書で使用される「薬物」、「活性」、「活性成分」、又は「活性医薬成分」という用語は、任意の医薬的に許容され、治療上有効な化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む。本開示の好ましい化合物は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドである。本開示の好ましい化合物は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩である。本開示の好ましい化合物は、固体形態Ａの２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩である。本開示の好ましい化合物は、固体形態Ｄの２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩である。

ラスミジタン及び塩並びにその特定の多形形態、製剤、及び剤形を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、国際公開第２００３／０８４９４９号、同第２０１１／１２３６５４号、同第２０１８／１０６６５７号、及び同第２０２１／００７１５５号に記載される。本明細書で使用される場合、ラスミジタン（ＬＹ５７３１４４とも称される）の有用な形態は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－イルカルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド一塩酸塩、及び２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩を含むがこれらに限定されない、その医薬的に許容される塩を含む。２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドのヘミコハク酸塩の調製のための合成経路は、以前に開示されている（例えば、国際公開第２０２１／００７１５５号を参照されたい）。

「医薬的に許容される塩（複数可）」は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機及び有機塩（複数可）を指す。本発明の化合物が塩を形成することができるということは、当業者により理解されるであろう。本発明の化合物は、塩基性複素環を含有し、したがって、多数の無機酸及び有機酸のうちのいずれかと反応して、医薬的に許容される酸付加塩を形成する。このような医薬的に許容される酸付加塩及びそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌｅｔａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮＡＮＤＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ１９７７を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「非腸溶性コーティング」という用語は、最も広い意味において、バリアコートとして使用される非腸溶性ポリマーを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「非腸溶性コーティング」とは、ｐＨ感受性ポリマーをいう「非腸溶性ポリマー」を含むコーティングをいい、これは、胃において見出されるｐＨ値よりも高いｐＨ値（すなわち、５．０よりも高いｐＨ値）で不溶性であるが、酸性ｐＨ値で可溶性である。したがって、適切な非腸溶性ポリマーは、口腔内で不溶性であり、胃で可溶性である。いくつかの実施形態において、非腸溶性ポリマーは、疎水性モノマー及び／又は塩基性モノマーのコポリマーである。このような非腸溶性ポリマーの非限定的な例は、米国特許出願第２００６／０１３４０５４号に記載されている。特定の実施形態において、モノマーは、限定されないが、メチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ－ブチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、エチルヘキシル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、又はこれらの組み合わせを含むアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルである。各可能性は、別個の実施形態を表す。他の実施形態において、モノマーは、置換アクリル酸又はメタクリル酸エステルであり、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ピペリジンエチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔブチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。各可能性は、別個の実施形態を表す。本実施形態の好ましい非腸溶性コーティングとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ又はＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ１００Ｐが挙げられる（ＢＡＳＦＰＲＤ番号（製品番号）は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄについては３０４９２６３０、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ１００Ｐについては３０５８５５５９として列挙されている）。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ１００Ｐコーティングは、有機溶媒系（例えば、アルコール又はアセトン）を使用して１００Ｐ（粉末）グレードを使用して塗布することができる。本実施形態の特に好ましい非腸溶性コーティングは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ（３０％分散液）である。本明細書で使用される「単位」という用語は、非腸溶性ポリマーを含むコーティングを、ラスミジタン又は医薬的に許容されるその塩の顆粒粒子に適用し、それによって複数の単位のコーティングされたＡＰＩを得ることを指す。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語はヒトを指す。本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」、又は「緩和すること（mitigating）」という用語は、全てのプロセスを指すことを意図しており、ここで、既存の障害の遅延、中断、阻止、制御、若しくは停止、及び／又はその症状の低減があり得るが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すとは限らない。本明細書で使用される場合、ラスミジタンの化合物の「有効量」という用語は、患者の片頭痛を治療するのに有効である量、すなわち投薬量を指す。好ましい「有効量」は、未治療の患者と比較して、患者の片頭痛発作の徴候及び症状を治療又は解消できる量として決定される。ラスミジタンの好ましい量としては、２５～２００ｍｇの範囲、並びに２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇの単位剤形が挙げられる。

「用量」は、患者において所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量のラスミジタンを指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラムを指す。本明細書で使用される場合、ｍｇで記載の用量は、質量による遊離塩基当量としての活性医薬的成分ラスミジタンを指し、例えば、「１００ｍｇ」の用量は、遊離塩基当量としての１００ｍｇの活性医薬的成分ラスミジタンを指す。本明細書で使用される場合、所与の用量は、示される用量よりも最大１０パーセント高いか、又は低い用量が、示される用量と同様の方法で有用な投与計画を提供することが同様に想定されるという点で、およそ示される量の用量を記載すると解釈され得る。本開示のラスミジタンの医薬組成物は、バルクで又は単位剤形で提供することができる。投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形でラスミジタンの医薬組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される「単位剤形」という用語は、治療される対象のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物ラスミジタンを含有する。単位剤形は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇなどの好ましい用量のラスミジタンを含む口腔内崩壊錠であり得る。

実施形態において、本開示は、本明細書に記載される量のＯＤＴ形態でのラスミジタンを含む医薬組成物を提供し、量は、用量当たり２５ｍｇ～２００ｍｇである。実施形態において、本開示は、本明細書に記載される量のＯＤＴ形態でのラスミジタンを含む医薬組成物を提供し、量は、用量当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇである。前述の用量は、平均体重の成人に基づくものであり、及び／又はより少ない用量は、より軽い体重の個体、例えば、高齢者又は小児に許容される。

本開示のいくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の医薬組成物による予防を必要とする容態又は障害を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の医薬組成物による投与の必要が示される容態又は疾患のリスクがあることを特徴とするヒトである。本発明の方法によって治療することができる障害が、片頭痛、偶発性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び／又は偶発性群発頭痛などの、確立されかつ受け入れられている分類によって既知である場合、該分類は、種々の情報源に見出すことができる。例えば、現在、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－ＩＶＴＭ）（１９９４，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版は、本明細書に記載の障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。また、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ第１０版（ＩＣＤ－１０）は、本明細書に記載の障害の多くについての分類を提供する。当業者は、ＤＳＭ－ＩＶ及びＩＣＤ－１０に記載のものを含む、本明細書に記載の障害についての代替的な命名法、疾病分類学、及び分類系統があること、並びに用語及び分類系統が医科学の進歩と共に進化することを認識することになる。片頭痛患者は更に、国際頭痛学会（ＩＨＳ）のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅａｄａｃｈｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ第３版、（ＩＣＨＤ－３）ベータ版（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅａｄａｃｈｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，第３版（ベータ版），Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ２０１３；３３：６２９－８０８）によって定義されているように、前兆のある又はない（１．１及び１．２）片頭痛と診断され得る。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛を予防するための、ラスミジタンの投与を受ける前に、偶発性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、ラスミジタンを受ける前に、慢性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛による前兆を経験する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛による前兆を経験しない。

本明細書で使用される場合、「片頭痛」には、片頭痛発作が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「片頭痛発作」は、以下の説明を指す。症状は、片頭痛発作の種々の相で重複する場合があり、全ての患者が同じ臨床徴候を経験するわけではない。前駆症状相において、患者の大多数は、頭痛相に最大７２時間だけ先行し得る前駆症状を有する。これらには、気分及び活動の変化、易刺激性、疲労、食物渇望、反復性のあくび、肩こり、及び音恐怖症が含まれる。これらの症状は、前兆相、頭痛相、及び更には後発症状相に入っても持続する場合がある。一部の患者は、患者の約３分の１が発作中に一過性の神経学的欠損を経験する、前兆相を経験する。ＩＣＨＤ－３は、前兆を、５分以上にわたって発症し、そのうち各欠損が５～６０分続く、１回以上の一過性の完全に可逆的な神経学的欠損として定義し、そのうち少なくとも１回は、片側性の局在を有しなければならない。陽性（閃輝暗点）、陰性（暗点）、又はその両方の現象を示し得る視覚的前兆は、症例の９０％超に見出されるが、最も一般的な欠損、感覚、運動、言語、脳幹、及び網膜前兆症状もまた、発生する場合がある。皮質のニューロン脱分極の一過性の波は、片頭痛の前兆の臨床現象の根底にある病態生理学的な脳のメカニズムであると考えられている。頭痛相において、４～７２時間続き得る頭痛発作には、悪心、羞明及び音恐怖症、又はその両方が伴う。頭痛は、中等度又は重度の片側性、拍動性として特徴付けられ、身体活動によって悪化する。これらの特性のうちの２つは、診断基準を満たすのに十分である。後発症状相において、特徴的な症状は、前駆相において観察された症状を反映する。典型的な後発症状の症状には、疲労、集中力の低下、及び肩こりが含まれる。これらの症状が前駆相で始まり、頭痛相から後発症状相まで持続するのか、それらが頭痛相においても始まるのか、又は頭痛相が終了した後に現れるのかは、不明なままである。

本明細書で使用される「片頭痛」は、以下の必要な特徴（Ａ及びＢ）の両方を有する、≧３０分の持続時間の、前兆あり又はなしの、頭痛を指す：Ａ）以下の頭痛特徴のうちの少なくとも２つ：１）片側性の位置、２）脈動性の質、３）中等度又は重度の疼痛強度、及び４）日常的な身体活動による悪化又はその回避を引き起こすこと、並びにＢ）頭痛中の以下のうちの少なくとも１つ：ａ）吐き気及び／又は嘔吐、並びに／又はｂ）羞明及び音恐怖症。本明細書で使用される場合、「中位数片頭痛」は、前兆のある又はない、持続時間が３０分超であるが、国際頭痛学会のＩＣＨＤ－３定義における片頭痛の特徴のうちの１つを欠いている頭痛を指す。

以下に列挙される略語は、本明細書で使用される場合、以下のように定義される：「ＣＡＳ番号」は、ケミカルアブストラクト（Chemical Abstracts）登録番号を意味する。「ｈｒ」又は「ｈ」は、時間を意味する。「ＮＭＴ」は、以下を意味する。「ＲＴ」は、室温／周囲温度を意味する。「ｓｅｃ」は、時間の単位としての秒（単数又は複数）を意味する。「ｗ／ｗ」は、重量対重量の比率を意味する。

本開示の組成物、プロセス、製品形態、及び使用は、非腸溶性コーティングされたラスミジタン及びコーティングされたラスミジタンを含む口腔内崩壊錠の調製を含む特定の好ましい実施形態に関して更に記載される。生物学的同等性試験（ＬＡＩＡ）への導入のために、口当たりの良い、市販の味マスキングラスミジタンヘミコハク酸塩の口腔内崩壊錠を開発した。本開示におけるラスミジタンは、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド自体を指す。本開示で使用される特定の塩は、ヘミコハク酸塩であるが、塩酸塩又は他の適切な塩などの他の塩も本開示の実施形態の範囲内である。

ラスミジタンの口腔内崩壊錠の調製の課題：
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、口腔の唾液中で急速に溶解して、水なしで薬剤を容易に嚥下することを可能にする固体経口剤形である。これは、嚥下障害患者（例えば、小児）、症状が液体の消費を妨げ得る疾患（吐き気）、及び投与の利便性が望ましい疾患（片頭痛）において有益である。しかしながら、ＯＤＴは、即時放出錠剤の典型的な重要な品質属性（例えば、純度、効力）を超えた製剤開発における課題を提示する。ＯＤＴは、遵守を確実にするために患者の口に合うことも要求される。迅速な口腔内崩壊及び心地よい味が最も重要である。本開示は、課題に対処し、小児及び／又は成人集団のためのＲＥＹＶＯＷ（登録商標）（ラスミジタン）のためのＯＤＴ製品形態のための新規な解決策を提供する。

ラスミジタンは、非常に可溶性である（口の中で容易に溶解する）が、味が非常に苦く、従来のＯＤＴ開発を妨げる他のマイナスの感覚属性を有する。ラスミジタンの場合、溶解度は、およそ口腔のｐＨ範囲であるｐＨ５～６．８で３５～９．８ｍｇ／ｍＬである。有効用量は、患者の体重又は他の要因に応じて２５～２００ｍｇである。訓練された味覚パネリスト及び粉砕された５０ｍｇ（例えば、２×５０ｍｇ）錠剤ラスミジタン即時放出錠剤を使用する味覚研究は、ラスミジタンが非常に乏しい嗜好性を有することを示した。極度の苦味、口のしびれ、及び他のマイナスの感覚属性が存在し、３０分間持続する。

特に悪い味の薬剤のマイナス感覚属性を制限するためのアプローチは、口腔内での溶解を防止するために薬物物質にバリアコーティングを適用することを含み得る。１つのアプローチは、ポリエチレングリコールを伴う酢酸セルロース、又はヒプロメロースを伴うエチルセルロースなどの可溶性細孔形成剤を含有する不溶性フィルムを使用することである。このアプローチの課題は、可溶性細孔形成剤の量を不溶性ポリマーとバランスさせて、薬物が適切に味マスキングされることを確実にする一方で、胃腸管において依然として迅速に放出されて、十分に迅速な吸収及び作用の開始を確実にすることである。これは、片頭痛患者にとって特に重大である。非腸溶性ポリマーもバリアコートとして使用されている。これらのポリマーは、唾液のｐＨでは不溶性であるが、胃のｐＨで急速に溶解するように設計されている。非腸溶性ポリマーはまた、そうでなければ不溶性のフィルムにおいて細孔形成剤として実証されている。

米国特許第５４８９４３６号は、不溶性セルロースエステルフィルムにおける細孔形成剤としての非腸溶性ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）１００Ｅの使用の例を記載している。このアプローチは、不溶性フィルムコーティングに起因してインビボでの放出を損なうことなく、良好な味マスキング性能を達成するためにフィルム中に含まれるｐＨ感受性細孔形成剤の最適量を規定する努力を必要とするという制限を有する。片頭痛症状の軽減のための薬剤の場合、薬物放出の任意の遅延は、吸収の遅延及び薬力学的効果の遅延をもたらし得る。理想的な味マスキングフィルムは、口中ではほとんど放出されないが、従来の即時放出錠剤と同等のＧＩ管中での即時かつ完全な薬物放出を有する。

口腔内崩壊錠は、迅速な崩壊などの他の制約も満たさなければならない。ＦＤＡガイダンスは、錠剤は従来のＵＳＰ＜７１１＞崩壊試験を用いて３０秒以内に崩壊しなければならないと述べている。ＦＤＡはまた、一般に、ＯＤＴ錠剤の重量が５００ｍｇを超えないことを推奨している。しかしながら、ＯＤＴとしての使用が意図される錠剤の重量が５００ｍｇを超える場合、ＯＤＴとして効果的に機能するその能力は、製品性能に基づいて正当化されるべきである。最後に、ＯＤＴは、製造中、包装中、又は患者による取り扱い中に錠剤の完全性及び上品さが損なわれないように、十分に硬く頑丈でなければならない。数１０ｍｇを超える用量についてこれらの要件を達成することは、錠剤硬度及び迅速な崩壊などの所望の属性の多くが見合わないために困難である。軟質錠剤は迅速に崩壊するが、取り扱いが困難であり、逆もまた同様であり、硬質錠剤は取り扱いが容易であるが、崩壊が遅い。

本開示の組成物及び口腔内崩壊錠製剤及び製品形態
本開示は、前兆を有する患者及び前兆を有さない患者における片頭痛の急性治療に有用な、本明細書において「ラスミジタンＯＤＴ」と呼ばれるラスミジタンの口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）形態の実施形態を記載する。以下のラスミジタンのＯＤＴ錠剤の調製は、本発明を更に説明し、典型的な調製を表す。試薬及び出発材料は、容易に入手可能であるか、又は当業者によって容易に合成され得る。調製及び実施例は、例示によって記載され、当業者によって様々な変更が行われ得ることが理解されるべきである。

味マスキングされる原薬の調製
原薬であるラスミジタンヘミコハク酸塩は、好ましくは、小粒子コーティングに適するように、約５０～２７５μｍ以下のサイズ範囲で調製される。約５０μｍ未満の粒子（本明細書では微粉と呼ぶ）のコーティングは、一般的に実用的ではなく、実現可能でもないことが認識されている。大きな表面積の微粒子は、味マスキングのために高レベルのコーティングを必要とする、及び／又は微粒子を結合するために顆粒化工程を必要とする場合がある。更に、微粒子の存在は不十分な最終コーティングをもたらし、味マスキング効果を損なう可能性があるためにで、微粒子の残存はコーティング中に最小限にされるべきであることが認識されている。約３００μｍより大きいサイズの粒子は、最終製品においてザラザラした口当たりをもたらし得るので、ＯＤＴにおいて望ましくないことも認識されている。

本明細書で定義される小粒子は、約５０μｍのｄ１０及び約２７５μｍを超えないｄ９０の一般的範囲内の粒子であり、コーティングは、コアセルベーション及び流動床コーティングなどのいくつかの方法で行うことができる。一般的な方法は、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）型流動床コータを使用することであり、これは、このプロセスが一般に効率的なコーティングプロセスを提供し、十分に理解されているプロセスであるためである。本開示の一実施形態において、Ｗｕｒｓｔｅｒ型流動床コーティングを使用して、ラスミジタン原薬をコーティングする。

粒径の決定は当業者に公知であり、周知の方法を用いることができる。使用される材料及び装置は、ＡｅｒｏＳＭｏｄｕｌｅを備えたＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００粒径分析器、分散システム：マイクロトレイ標準ベンチュリ分散機、及びＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００ソフトウェア（バージョン３．０又は同等物）を備えた現在のｗｉｎｄｏｗｓソフトウェア又は同等物を含むことができる。標準手順（例えば、ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００レーザ回析粒径分散分析器の動作、較正、及び保守、ＰＰＤＳＯＰＩＯ２３７最新版、並びに粒径の光回析測定、ＵＳＰ最新版を参照）によって測定を行い、３つの試験調製物のｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０の平均を計算する。

本開示の好ましい実施形態によれば、原料薬剤は、非腸溶性コポリマートップコートの適用前に、最初にＨＰＭＣＥ５で顆粒化／サブコーティングされる。粒子上へのコーティング溶液の良好な湿潤を確実にするために、コーティング溶液中に界面活性剤を含めることもできる。ラウリル硫酸ナトリウムが、好ましい界面活性剤である。サブコート／顆粒化工程は、微粒子を結合させて顆粒にすること、並びにコーティング中の粒子摩耗を回避するためにより大きな粒子コア完全性を提供することの両方に役立ち、両方とも味マスキングコーティングの収率及び品質を改善することに役立つ。

一態様では、本発明は、非腸溶性コーティングされたラスミジタン組成物の発見、及びＯＤＴへの組み込みに関し、インビトロ味マスキング、インビトロ溶解（迅速な生物学的利用能を支持する）、迅速な崩壊時間、及び適切な錠剤硬度の間のバランスを達成する。

本開示は、味マスキングのための有効量のポリマーコーティング、好ましくは非腸溶性コーティングでコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩原薬からなるＯＤＴを提供する。非腸溶性コーティングは、本明細書において、口中で典型的であるｐＨ（典型的には約ｐＨ６～７）よりも高いｐＨでは可溶性ではないが、より低いｐＨ、例えばｐＨ１．０～約３．５～５．０を有する胃の流体中で可溶性であるポリマー又はコポリマーコーティングとして定義される。好ましくは、本開示の組成物は、非腸溶性メチルメタクリレートジ（エチル）アミノエチルメタクリレートコポリマーであるＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ（ＢＡＳＦから市販されている）のコーティングを含む。コポリマーコーティングの適用の前に、純粋な原薬は、好ましくは、不活性ポリマー（例えば、ＨＰＣ又はＨＰＭＣ、好ましくはＨＰＭＣＥ５）を使用して顆粒化される。加工を容易にするために、任意のコーティングにタルクを添加してもよい。出発ＡＰＩの粒子サイズは、好ましくは、約５０～２７５ミクロンのサイズ範囲であり、粒子コーティングを容易にする一方で、コーティングされた粒子を、最終剤形において口中でザラザラ感を感じないサイズに保つ。得られたコーティングされた粒子はまた、貯蔵時の固化を最小限にするために、コロイド状二酸化ケイ素又はタルク、好ましくはタルクなどの固化防止剤を振りかけてもよい。

コーティングプロセスは、コーティング懸濁液中にタルクを組み込んで、コーティング中の粒子の粘着性を最小限に抑えることによってより容易になる。加工中の高い粘着性は、粒子間の粘着及び凝集の増加をもたらす。粒子凝集は、コーティングの効率を低下させ、バッチ間で不規則な薬物放出プロファイルをもたらす。加えて、加工中に粘着性が広範囲に生じる場合、顆粒は、口の中でザラザラした感触を有する３００μｍを超える固体塊（又は凝集体）に球状化する。最終コーティングされた粒子は、ＯＤＴへの加工を容易にすると同時に、最終製品における口中のザラザラした感触を回避するために、およそ７５～３００μｍのサイズ範囲であることが望ましい。以下の単位処方は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇ用量について以下のようにＯＤＴラスミジタン錠を製造する際に使用することができる。

^Ａ原薬（製剤中間体、コーティングされたＡＰＩ）の量は、活性成分のアッセイに基づく。
^ＢＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００の量は、理論錠剤重量を維持するように適宜調整される。

味マスキングコーティングされたラスミジタンは、好ましくは、ＯＤＴを調製するのに適した賦形剤と共に直接圧縮される。賦形剤は、ポリオール（マンニトール、ソルビトール）、充填剤（デンプン、微結晶性セルロース）、潤滑剤（フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、流動助剤（コロイド状二酸化ケイ素）、崩壊剤（クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム）などのＯＤＴの製造において一般的に使用されるもののいずれかであってよい。好ましくは、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００（ＳＰＩＰｈａｒｍａから市販されている）などのＯＤＴ用に設計された共処理賦形剤を使用して、加工を単純化し、錠剤特性を最適化することができる。香味料（ミント、チェリーベリー、ペパーミント）及び甘味料（アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム）もまた、ＯＤＴ調製物において一般的であるように添加されてもよい。好ましい香味料は、ＦＯＮＡＮ－ＣＣｈｅｒｒｙＢｅｒｒｙＦｌａｖｏｒＡＲＴ＃８２５．００６２Ｕである。好ましい甘味料は、アスパルテームである。代替香味料は、Ｎ－Ｃチェリー香味料ＡＲＴ－８２５．０５９７Ｕ、バブルガム香味料ＡＲＴ－８１５．００８４Ｕ、Ｎ－Ｃストロベリー香味料ＡＲＴ－９１５．０４３５Ｕ、Ｆｏｎａｔｅｃｈマンゴ香味料ＮＡＴＷＯＮＦ－８７０．０２３５Ｕ、ジューシーオレンジ香味料ＮＡＴＷＯＮＦ－８８４．０１０７Ｕである。錠剤は、３０秒以下のインビトロ崩壊時間も維持しながら、下流加工において低い錠剤摩損度（１％未満）を確実にするのに十分高い固形分に圧縮される。

以下の実施例は、特許請求された本発明を説明するために提供され、これを限定するものではない。以下の方法及び手順の結果は、本開示の例示された組成物、製剤、及び錠剤が、口腔内崩壊錠のためのラスミジタンの有用な製剤中間体及び製剤形態を提供し、したがって、片頭痛及び／又は頭痛障害を治療するために使用され得ることを実証する。

実施例１－ラスミジタンをコーティングするための一般的手順
以下の手順は、ｄ１０＝５５．０μｍ、ｄ５０＝１１７．９μｍ、及びｄ９０＝２２０．９μｍなどの粒径の１．２ｋｇのラスミジタンヘミコハク酸塩をコーティングする方法を記載する。表３に記載されているように、ラスミジタンヘミコハク酸塩を流動床コータに充填する。Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングが可能な流動床コータを供給する多くのベンダーが存在し、装置の設定は、特にノズルタイプ及び流動化パラメータに関して、ベンダー間で異なり得る。ここで引用された例は、１つの特定の様式の流動床コータについてのものであるが、他の流動床コータが同様の結果を達成するために使用され得ることが理解される。

表４に示すように、精製水中のＨＰＭＣＥ５及びＳＬＳのサブコート／顆粒化溶液を調製する。

所望のコーティング度までサブコート顆粒化溶液を適用する。コーティングの量は、コーティング度とも呼ばれ、本明細書で定義され使用されるように、顆粒化のために１０％のコーティング度が望ましく、１ｋｇの最終顆粒材料に対して、９００ｇがＡＰＩであり、１００ｇがＨＰＭＣ／ＳＬＳ系である。

同様の加工結果が、様々な条件及び装置を用いて達成されてもよく、本明細書に示されるものは例であることが認識される。

サブコート顆粒は、任意選択的に、残りの微粉及び過剰に顆粒化された物質を除去するためにふるいにかけられ得る。非腸溶性Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄのトップコートを用いて、０．３ｋｇのラスミジタンＨＰＭＣサブコーティング／顆粒をコーティングするために、以下の一般的手順を使用することができる。

表７に示すように、精製水中のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄのトップコート味マスキング分散液を調製する。

コーティング中の良好なフィルム形成を確実にするために、別の可塑剤を使用してもよいことが認識される。ＢＨＴ以外の抗酸化剤が使用されてもよく、及び／又は製品安定性のために適切であれば完全に除外されてもよいことも認識される。

トップコート分散液をコーティングの所望の％コーティング度、好ましくは３７％理論コーティング度まで塗布する。本明細書で使用される場合、コーティングレベル又はコーティング度又はコーティングは、コーティング材料の重量に対するコーティングされている材料の重量対重量ベースの百分率として記載され得る。したがって、３７％の理論コーティング度は、６３０ｇの顆粒ＡＰＩ及び３７０ｇの味マスキングマトリックス、例えば、表７に示されるような精製水中のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄのトップコート味マスキング分散液を有する１ｋｇの最終コーティングＡＰＩによって表される。有用な条件を表８に示す。同様の加工結果が、例示的な例として本明細書に提示された条件及び装置を用いて、様々な条件及び装置で達成され得ることが認められる。本開示の実施形態は、非腸溶性コーティング、好ましくはＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄを含み、コーティング度は、本明細書に記載の条件を用いて、例えば２０～４０％のコーティング度、好ましくは３０～４０％のコーティング度、より好ましくは約３１～３８％のコーティング度である。本発明の好ましい実施形態は、３２％のコーティング度及び／又は３７％のコーティング度である。３７％のコーティング度が特に好ましい。本明細書で使用されるコーティング又はコーティングされたとは、コーティング度並びに関連する方法及び仕様を指す。

最終コーティングされた材料は、任意選択的に、残留水を除去し、コーティングの品質を改善するために、流動床コータにおいて３０～４５℃の温度で更に乾燥されてもよい。最終コーティングされた材料は、任意選択的に、残りの微粉及び／又は顆粒材料を除去するためにふるい分けすることができる。追加のタルクをコーティングされたＡＰＩとブレンドして、貯蔵時の固化を防止することができる。味マスキング性能及びその後のＧＩ管における薬物の放出は、ＵＳＰＩＩパドル溶解装置をｐＨシフト法と共に使用して、代表的な剤形から放出されるＡＰＩを測定することによってモデル化することができる。表１０及び１１に示すように、代表的な錠剤剤形を最初に調製した。

ブレンドを調製し、１２５ｍＬ容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａミキサを用いて４４ｒｐｍで９分間ブレンドした。１００ｍｇのラスミジタンのＯＤＴを、Ｎａｔｏｌｉ単一ステーション手動錠剤プレス及び１２ｍｍ円形凹面工具を使用して、約９０ＭＰａの圧縮応力で圧縮した。

ブレンドを調製し、１２５ｍＬ容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａミキサを用いて４４ｒｐｍで９分間ブレンドした。１００ｍｇのラスミジタンのＯＤＴを、Ｎａｔｏｌｉ単一ステーション手動錠剤プレス及び１２ｍｍ円形凹面工具を使用して、約３５ＭＰａの圧縮応力で圧縮した。

味マスキング及び放出特性を評価するために、ＯＤＴを９００ｍＬの１０ｍＭリン酸Ｎａ／１５ｍＭＮａＣｌ溶解媒体に入れた。ヒト唾液のｐＨ（約６．５）及び塩分を表すために、この培地を選択した。３７℃で１００ｒｐｍで撹拌しながら、２５９ｎｍでのＵＶ吸収を測定することによって、剤形からのラスミジタンの放出を１０秒ごとに監視した。３００秒後、１．５ｍＬの５ＮＨＣｌを溶解容器に添加して、ｐＨを約ｐＨ２．６に低下させ、胃区画への移行を模倣した。

表１２に示される溶解結果は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌで３７％の標的コーティング度までコーティングされた場合の、模擬唾液中のラスミジタンの溶解の抑制を実証している。同様に、結果は、ｐＨが約２．６に移行すると、剤形から薬物が急速に放出されることを示している。これは、良好な味マスキング及びＧＩ管における迅速な放出を確実にして薬物吸収を確実にするための所望の放出プロファイルである。

実施例２：コーティングされたラスミジタンの製造のための製造プロセス
コーティングされたラスミジタンの調製
本開示は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇを含む２５～２００ｍｇの用量強度を有する口腔内崩壊錠を含む製剤を提供する。本明細書では、コーティングされたラスミジタンを製造するための製造プロセスが、口腔内崩壊錠に組み込む前に味マスキングする目的でフィルムコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩について提供される。ラスミジタンヘミコハク酸塩は、Ｗｕｒｓｔｅｒスタイルのボトムスプレー流動床コータにおいて１８”スケールで２つのコーティング工程を経る。プロセスフローチャート並びに例示的なプロセス制御、パラメータ、及びプロセス範囲が説明される。ラスミジタン製剤中間体製造プロセスは、３つの主なプロセスからなる。これらの動作は、ＨＰＭＣ顆粒化、Ｓｍａｒｔｓｅａｌコーティング、及びタルクブレンドである。ラスミジタンＯＤＴ製剤中間体を製造するために使用されるプロセスを図２に示す。

ＨＰＭＣ顆粒化：
ＨＰＭＣ顆粒化プロセスの主な目的は、活性医薬成分の微粒子を凝集させて、その後の味マスキングコーティングに入る粒径分布を制御することである。ＨＰＭＣ顆粒化プロセスは、以下に概説する以下の工程からなる。

ＨＰＭＣ溶液の調製：
ＨＰＭＣ溶液（８％ｗ／ｗ固体）を適切な過剰量（必要であれば）で調製して、液体添加系の設定及び損失を可能にする。容器に精製水を充填する。中程度の渦流を提供するミキサを用いて、ＨＰＭＣを精製水に溶解する。ＨＰＭＣが視覚的に溶解したら、ミキサ速度を低下させて小さな渦流を提供し、混合を続けて溶液を脱気する。撹拌速度を増加させて中程度の渦流を提供し、ラウリル硫酸ナトリウムをＨＰＭＣ溶液に添加する。全ての固体が視覚的に溶解したら、混合速度を低下させて、懸濁脱気中に低い渦を提供する。ミキサをオフにする。精製水で溶液をその最終重量まで適量にする。最低５分間、最大１０分間、低渦流で溶液を混合して、溶液を均質化する。ミキサをオフにする。

ＨＰＭＣ顆粒化：
特定のコータチャンバー、ベースプレート及びプレートふるい、ノズル、パーティション、プレナム分配プレート、及びフィルタを設置することにより、１８”Ｗｕｒｓｔｅｒ型コータを調製する。特定のふるいを設置することによって分級器を準備する。送達するためのＨＰＭＣ溶液の量を計算する（標的は、ＨＰＭＣ顆粒化工程について理論上１０％のコーティング度をもたらす）。バッチ記録に指定されたプロセスパラメータを使用して空のコータを予熱する。溶液送出ラインを満たし、スケールを風袋引きする。コータカートを下げ、ラスミジタンヘミコハク酸塩を投入する。カートを閉鎖し、プロセスパラメータをバッチ記録に指定されたコーティングパラメータに調整する。入口温度を調節して、特定の目標床温度を達成する。目標の量の溶液が送達されたら、コータパラメータを乾燥のための指定値に調整し、指定通りに顆粒を乾燥させる。顆粒をドラムに移し、別々にコータからノックダウン微粉を収集する。凝集物を除去するために２４９ミクロンのふるいを使用し、微粉を除去するために７５ミクロンのふるいを使用して顆粒をふるい分けする。

Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング：
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングプロセスの主な目的は、材料を味マスキングする目的で、ＨＰＭＣ顆粒にポリマーコーティングを適用することである。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングプロセスは、以下に概説される以下の工程からなる。

Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング懸濁液の調製：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ懸濁液（１９．７１％ｗ／ｗ固体）を、液体添加システムの設定及び損失を可能にするために適切な過剰量（必要な場合）で調製する。容器に精製水を充填する。撹拌速度を５０ＲＰＭに設定する。この速度で撹拌しながら、クエン酸トリエチルを水にゆっくり添加する。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄを水／ＴＥＣ混合物にゆっくり添加し、それを６０メッシュのふるいに通す。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄの添加完了の終わりから最低９０分間、泡を導入せずに中程度の渦流で混合を続ける。撹拌速度を増加させて中程度の渦流を提供し、タルクを懸濁液に添加する。タルク添加の完了後、中程度の渦流を使用して最低３０分間混合を続ける。ミキサをオフにして、懸濁液を精製水でその最終重量まで適量にする。最終懸濁液を最低５分間、低渦流で混合する。コーティング操作の間中、低渦流で懸濁液を混合し続ける。

Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング：指定されたコータチャンバー、ベースプレート及びプレートふるい、ノズル、パーティション、プレナム分配プレート、及びフィルタを設置することによって１８”Ｗｕｒｓｔｅｒ型コータを調製する（例えば、設定は以下の通りであってもよい。チャンバは１８”３７５℃であり、プレートはＷ１８－１０であり、プレートふるいは３２５メッシュであり、ノズルはｎｏ．２チップを有するＣＰＩノズルであり、パーティションはプレートの１．５”上に取り付けられた８．５”×２０”であり、プレナム分配プレートは１×スポークプレート／１／１６”孔径を有する１×穿孔プレートであり、フィルタは１６×４８”１６オンスＰＴＦＥである）。特定のふるいを設置することによって分級器を準備する。送達するＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ懸濁液の量を計算する。バッチ記録に指定されたプロセスパラメータを使用して空のコータを予熱する。溶液送出ラインを満たし、スケールを風袋引きする。コータのカートを下げ、分級されたＨＰＭＣ顆粒を投入する。カートを閉鎖し、プロセスパラメータをバッチ記録に指定されたコーティングパラメータに調整する。入口温度を調節して、特定の目標床温度を達成する。目標量の懸濁液が送達されたら、コータパラメータを硬化工程のための指定値に調整し、コーティングされたＡＰＩを指定通りに硬化させる。コーティングされたＡＰＩをドラムに移し、別個にコータからノックダウン微粒子を収集する。コーティングされたＡＰＩを、３００ミクロンのふるいを使用してふるい分けして凝集物を除去し、７５ミクロンのふるいを使用して微粉を除去する。

タルクブレンド：タルクブレンド工程の主な目的は、コーティングされたＡＰＩに少量のタルクを振りかけることである。これは、高温でストレスを受けた錠剤の崩壊時間の延長を緩和するために行われる。これらの長い崩壊時間は、崩壊バスケットふるい上に保持された凝集体によるものである。コーティングされたＡＰＩに、拡散ブレンダ中で約２％ｗ／ｗのタルクを振りかける。コーティングされたＡＰＩの実際の重量を使用して、タルクの必要量を計算する。タルクブレンドは、一工程で行ってもよいし、分割して行ってもよい。ブレンダの内側表面上のタルクの損失を最小限にするために、各セクションのＡＰＩ添加の間にタルクを挟むべきである。コーティングされたＡＰＩの約半分をブレンダに入れる。タルクをブレンダに添加し、次いで残りのコーティングされたＡＰＩを充填する。バッチ記録に指定された速度及び時間パラメータを使用して混合物をブレンドする。最終ＤＰＩ材料を指定されたバルク包装容器に排出する。

ラスミジタンＯＤＴ製剤中間体の単位処方：
本開示の実施形態を説明するために、ラスミジタンＯＤＴ製剤中間体の理論組成を表１３に示す。この表に提供される組成情報は、１００％のプロセス効率に基づく理論値である。製造された製剤中間体の組成は、スケール精度及びコーティング効率に起因して、開発中に±１０％も変動し得る。ラスミジタンヘミコハク酸塩原薬は、本明細書に記載されるコーティングプロセスのための単一の多形形態（無水、形態Ａと称される）として製造される。

^Ａ上の表に提供される組成情報は、１００％のプロセス効率に基づく理論値である。製造された製剤中間体の組成は、スケール精度及びコーティング効率に起因して、開発中に±１０％も変動し得る。
^Ｂ精製水を、ＨＰＭＣ顆粒化及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング操作の両方において使用する。この水の大部分は、乾燥／硬化中に除去される。
^Ｃは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ懸濁液の固体部分を表す。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄは、３０重量％の固形分を含有する水性懸濁液である。
^Ｄは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング懸濁液中に存在するタルクを表す。
^Ｅは、コーティング組成物製造プロセスの最終ブレンド工程で使用されるタルクを表す。

ラスミジタンＯＤＴ製剤中間体のバッチ処方：
ラスミジタンＯＤＴ製剤中間体の理論バッチ処方を表１４に示す。

^ＡＨＰＭＣ顆粒化に充填されるＡＰＩの量は、ＡＰＩのアッセイ値に基づいて調整することができる。ＡＰＩの理論的遊離塩基含量は、分子量の比（３７７．３６／４３６．４１＝０．８６４６９）によって与えられる。
^Ｂコーティング中に送達される溶液／懸濁液の量を表す。過剰の溶液／懸濁液は、送達ラインのプライミング、ライン損失を考慮し、送達タンク内に適切なヒールを提供するために調製され得る。
^Ｃ精製水を、ＨＰＭＣ顆粒化及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング操作の両方で使用する。この水の大部分は、乾燥／硬化中に除去される。
^ＤＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング懸濁液の量を、ＨＰＭＣ顆粒の分級後の収率に基づいて調整する。その量は、３７％の理論上のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティング度を提供するように計算される。
^ＥＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄは、３０％ｗ／ｗの固形分を含有する水性懸濁液である。
^Ｆ最終ブレンド工程で使用されるタルクの量は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０ＤコーティングされたＡＰＩの分級後の収率に基づいて調整される。最終ブレンド工程で使用されるタルクの量は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ被覆ＡＰＩ１ｋｇ当たり２０．７６３ｇである。

味マスキングされたラスミジタンを用いた口腔内崩壊錠の調製：
実施例３：
６５０個の錠剤の理論バッチサイズについて、代表的な１００ｍｇのラスミジタンＯＤＴを調製するための単位及びバッチ処方を表１５に示す。

コーティングされたＡＰＩは、＃５０メッシュを通してふるいにかけられて、緩い凝集体を破壊し、コーティングされたＡＰＩが更なる加工の前に離散粒子形態であることを確実にし得る。コーティングされたＡＰＩ及びタルクを５００ｍＬ容器に秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａ上で４４ｒｐｍで１８分間ブレンドした。

Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００を別の１０００ｍＬ容器に秤量し、チェリーベリー香味料、アスパルテーム甘味料、及びフマル酸ステアリルナトリウムを容器中のＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）の上部に添加する。次いで、ＡＰＩ及びタルクのプレブレンドを上部に添加する。次いで、１Ｌの容器をＴｕｒｂｕｌａミキサ上で４４ｒｐｍで約１０分間回転させる。

最終ブレンドを、ＦｌｅｘｉＴａｂシングルステーションプレス上で、１２ｍｍ円形ディンプル工具を使用して圧縮した。以下の圧縮プロファイルを作成した。

結果は、６５ＭＰａという低い圧縮応力で、ＵＳＰ＜１２１６＞における目標１．０％摩損度目標を満たすのに十分な強度の錠剤が生成されることを示す。更に、ＵＳＰ＜１２１６＞試験はＯＤＴには適切でない可能性があることが認識される。しかしながら、それは、認識され受け入れられている特徴付け試験である。この試験における許容可能な性能は、摩損度に関して口腔内崩壊錠にとって十分以上であると認識されるであろう。３０秒以下の目標崩壊時間が、圧縮プロファイルにわたって満たされる。

驚くべき発見は、タルクの使用が、ＯＤＴの崩壊性能に悪影響を及ぼさないだけでなく、ストレス安定性に置かれた場合のＯＤＴの崩壊を改善するのにも役立つことである。タルクは水和ケイ酸マグネシウムであり、その結晶は薄くて層状に形成され、医薬用途における潤滑剤及び粘着防止剤として好適である。その主な特徴は、それが天然に疎水性かつ親油性であることであり、これは一般に、高レベルで剤形中で使用される場合、崩壊性能に悪影響を及ぼすと考えられる。

以下のコーティングされたＡＰＩ－タルクブレンドを、成分を２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアルに秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサで４４ｒｐｍで４０分間ブレンドすることによって調製した。

Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００を２オンスのガラスジャーに秤量し、続いてフマル酸ステアリルナトリウム、次いでコーティングされたＡＰＩ又はコーティングされたＡＰＩ－タルクプレブレンドを上部に加えた。このブレンドをＴｕｒｂｕｌａミキサ上で４４ｒｐｍで９分間回転させた。

錠剤を、Ｎａｔｏｌｉ単一ステーションプレスを使用して、１２ｍｍの円形ディンプル工具を使用して９ｋＮで圧縮した。錠剤を、特定の時間、７０℃の開放皿でストレスを加えた。錠剤をオーブンから取り出し、分析時まで室温で保持した。崩壊は、ＵＳＰ＜７１１＞に従って、少なくとも３回繰り返して行った。

驚くべきことに、タルクの疎水性の性質にもかかわらず、崩壊性能は、ストレスを受けていない錠剤について損なわれていない。１％以上のレベルで使用すると、極端な温度ストレスに曝された錠剤について崩壊安定性の改善が得られる。

本明細書に記載の又は当業者に公知のラスミジタンＯＤＴ組成物の味覚研究は、チェリー／ベリー＆アスパルテーム香味系が高い全体的な香味品質を有し、香味付けされた製剤の苦味＆グリーン・ステミー属性が香味付けされていないコーティングされた顆粒よりもかなり低く、患者がラベルの指示に反して咀嚼した場合に、単位の咀嚼が香味品質プロファイルを変化させないことを示す。

本開示の組成物及び錠剤の課題は、ラスミジタンヘミコハク酸塩が口の中で溶液になるのを防ぎながら、胃の中で迅速に溶解して、承認された錠剤バージョンに概ね匹敵する作用の発生と共に、必要とされる有効性を達成するように確保することである。臨床的に成功したラスミジタン用の口腔内崩壊錠は、口当たりが良く、承認されたＲＥＹＶＯＷ（登録商標）錠製品形態と生物学的に同等であり、一貫して製造可能であることを目的とする。

ＯＤＴ製品形態を可能にするための第１のハードルは、粒子が７５μｍ～２５０μｍのサイズであり、よって、コーティングするのに十分大きく、一方で、コーティングされた粒子を含有する口腔内崩壊錠の投与時に口内でザラザラ感を感じないように十分小さい、コーティング用のコア原薬粒子を調製することであった。原薬バッチは、組成物が、より精巧な製剤アプローチに頼るのではなく、更なるコーティングのためのコアとしてラスミジタンヘミコハク酸塩を使用することを可能にする粒径基準を満たすことが見出された。ラスミジタンヘミコハク酸塩粒子が流動床プロセスによってコーティングされ得るか否かを判定し、コア上のコーティングの良好な被覆率、コーティングプロセスに対する最小限の又は許容可能な損失を得るために、開発実験を行った。本実施例に記載される手順は、これらの基準を満たすように決定された。

本開示の組成物及び口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊を容易にすると同時に、ラスミジタンの非常に不快な味特性を効果的にマスキングする、成功したバリアコートの発見から生じる。機能性コーティングであるＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌを使用して、ラスミジタンＡＰＩ含有コア粒子をマスキングし、口内での溶解を有用な程度抑制した。５０及び１００ｍｇの目標用量強度について臨床的に許容される味及び嗜好性を達成するために、所望の生成物は、一般に、口腔内で投与用量の１％未満の遊離（可溶化）薬物を生じる。生物学的同等性を達成するために、所望の生成物は、一般に、胃腸管における迅速な溶解をもたらし、したがって、ラスミジタンの良好な吸収を提供する。味マスキングのための多数の技術及びアプローチが存在するが、臨床試験の前に予測することはできず、臨床試験がある場合、臨床的に有利で有用な製品のための多数の基準を適切に満たす。所望の性能特性を達成するために、最適なコーティング賦形剤は、５．５を超えるｐＨで不溶性であるが、５．５未満のｐＨでも高度に可溶性である。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄは、この目的のためにラスミジタンと組み合わせて使用することができ、口腔内崩壊錠においてこのＡＰＩに優れた味マスキングを提供することが発見された。口腔内崩壊錠として役立つことができる組成物を提供するため、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌでコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩粒子はまた、有効に錠剤化できるかどうかを判定するために、条件及び手順を更に試験しなければならなかった。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳｍａｒｔｓｅａｌコーティングされたＡＰＩは、許容可能な加工範囲、マスキング能力を有し、要求される仕様を満たす有効かつ有用な錠剤を作製した。

実施例４－ラスミジタン口腔内崩壊錠の製造プロセス
本開示は、経口投与用の２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇを含む、２５～２００ｍｇのラスミジタン用量強度を有する口腔内崩壊錠を含む製剤の実施形態を提供する。本明細書では、ラスミジタンヘミコハク酸塩に関して例示したような、ラスミジタン口腔内崩壊錠を製造するための製造プロセスであって、ラスミジタン口腔内崩壊錠に組み込む前に、味マスキング目的で製品をフィルムコーティングする、ラスミジタン口腔内崩壊錠を製造するための製造方法が提供される。プロセスフローチャート並びに例示的なプロセス制御、パラメータ、及びプロセス範囲が説明される。

以下の表２０は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩製剤中間体、並びに口腔内崩壊錠の５０ｍｇ及び１００ｍｇの例についての単位処方を提供する。当業者は、例えば、２５ｍｇ及び／又は２００ｍｇ又は他の所望の単位剤形錠剤を調製するために量を変更してもよい。ラスミジタンＯＤＴ製造プロセスを図１に示す。

^Ａ例示的な例として提供される単位処方。
^Ｂ薬物製品中間体部分に提供される組成及び理論単位処方情報は、１００％プロセス効率に基づいて理論的である。製造された製剤中間体の組成は、スケール精度及びコーティング効率に起因して、開発中に±１０％も変動し得る。
^Ｃ製剤中間体は、本明細書に記載されるように、及び／又は当業者に公知の方法に従って製造される。
^Ｄ精製水は、製剤中間プロセス中に使用され、プロセス中に除去される。
^ＥＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ（ＢＡＳＦから市販されている）は、公称３０ｗ／ｗ％の固体成分を含有する水性懸濁液であり、表に示されている量は懸濁液の固体部分である。
^Ｆ別段の記載がない限り、各経口崩壊錠賦形剤について±１０％の妥当な変動が許容される。
^Ｇコーティングされたヘミコハク酸塩ＡＰＩの量は、「そのまま」又は標準放出効力に基づいて調整される。Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００の量は、目標錠剤重量を維持するために適宜調整され得る。

全錠剤量のパーセントとしてフィーダ当たりの成分供給量の許容範囲を表１１に列挙する。薬物物質について、範囲は、１１０％以下及び９０％以上の単位用量平均アッセイ値を維持することに基づく。賦形剤に関して、範囲は、標的周辺の±１０％の妥当な変動の科学的判断に基づく。値の計算は、当業者の知識の範囲内である。

^Ａコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩ＡＰＩの量は、「そのまま」又は標準放出効力に基づいて調整される。Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００の量は、目標錠剤重量を維持するために適宜調整され得る。したがって、コーティングされたＡＰＩ及びＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００についてのフィーダ当たりの目標（錠剤の％）は調整され、効力調整された目標の前後で±１０％の妥当な変動が許容される。
^Ｂプレブレンド材料の分配重量範囲については表２２を参照されたい。

許容可能なプレブレンド成分の分配量を全ブレンド重量のパーセントとして表２２に列挙し、これは、両方の成分について同時に±１０％の妥当な変動の科学的判断に基づく。値の計算は、当業者の知識の範囲内である。

ラスミジタンＯＤＴ製剤製造のためのプロセスフローチャートを図２に提供する。以下の手順は、ＯＤＴ生成物がどのように調製され得るかを更に説明する。当業者であれば、代替プロセスのために必要に応じて特定の変形を用いることができることを認識するであろう。

粉末のふるい分け及びブレンド（甘味料／香味料プレブレンド）：アスパルテーム及びチェリーベリー香味料を、ＵＳ標準＃６メッシュふるいを通じて安全にふるい分けする。材料は、以下の成分：アスパルテームの約半分、チェリーベリー香味料の全て、残りのアスパルテームをタンブルビンに順次添加することによって層化される。タンブルビンをタンブルビンベース上に置き、ブレンドする。材料を減量（ＬＩＷ）フィーダに装填する前、又は装填している間に、コーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩ＡＰＩ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを、ＵＳ標準＃６メッシュふるいを通じて安全にふるい分けす。ＬＩＷフィーダ材料の割り当て及び設定構成を表に列挙し、好ましい構成項目を太字で示す。

^Ａ一連の連続製造は、当業者に公知の方法による混合のために設定される。以下の表２４は、機器及び設定パラメータを示す。

^Ａ製造業者及び科学的判断からの典型的な機器能力／仕様に基づく推奨仕様。
^Ｂフィーダに装填する前に材料をふるい分けする。

^Ａ製造業者からの典型的な機器能力／仕様に基づく推奨仕様。

^Ａ典型的な機器能力、開発経験に基づく推奨範囲。

混合：ミキサシャフトが、両方とも４５°で出口に面するパドル＃１及び＃１２を除いて、交互２２．５°構成（奇数パドルが出口に面し、偶数パドルが入口に面する）のパドルを有するミキサを使用する（表２４参照）。ミキサは、ミキサ内の材料滞留量を調整するために使用される、出口ピース内に一体化された調整可能な堰アセンブリを備える。堰は、プロセスの生成物収集（ランタイム）段階の間、全開位置に維持されるが、タブレット重量及び厚さのパラメータを調整しながら均一性を保証するために、初期プロセス設定のために調整されてもよい。堰を閉鎖する必要がある場合、インペラ速度を１００ｒｐｍ以下に低下させて、求心力がミキサ内の粉末の慣性力より小さくなるようにする（フルード数は１未満）。

錠剤化：最終ブレンドを、列挙された工具ＨＯＢ番号を使用して、表に与えられた寸法の円形ディンプル平面ベベルエッジ（ＦＦＢＥ）錠剤に圧縮する。回転圧縮機（例えば、ＫｏｒｓｃｈＸＬ２００）を使用して錠剤を作製する。目標タレット速度を決定する錠剤プレス生産速度は、ＤＣＳレシピパラメータである。各錠剤強度についての他の全ての錠剤プレスプロセスパラメータは、錠剤プレスレシピによって定義される。例示的な口腔内崩壊錠（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）を図４に示す。

タレット速度は、ミキサからプレスサージホッパへの質量流量に一致するようにプレスからの質量流量を制御するように調整されてもよい。この調整は、手動であってもよく、又はサージホッパレベルセンサによる自動化を介して、安定した生成物収集段階を通じて粉末の適切なカラムを維持してもよい。

圧縮パラメータは、目標錠剤物理的属性（表２６及び表に列挙される）を達成するように、設定中に構成される。錠剤プレス用量を調節して、目標錠剤重量を達成する。錠剤プレス供給フレーム（フィーダ）パドル速度は、錠剤重量変動の指標である主圧縮力ＲＳＤ（「Ｓｒｅｌ」）を最小化するように調整される。予備圧縮及び主圧縮工具の先端から先端（縁）までの距離は、所望の錠剤成形体強度及び／又は厚さを達成するように調整される。錠剤プレスレシピパラメータは、プロセスを開始するための初期条件と見なされ、パラメータは、所望の錠剤特性（用量、縁部厚さ、圧縮力などの値）を得るために必要に応じて調整することができる。

錠剤の重量、厚さ、破壊力、崩壊、及び摩損度を開始時に評価する。錠剤の重量及び厚さ、並びに対応する計算された固形分は、圧縮の実行を通して規定通りに評価される。全ての錠剤を錠剤脱塵器及び金属格子に通す。錠剤は、必要に応じて分類することができる。

錠剤の物理的属性
錠剤は、当業者に公知の方法及び／又は本明細書に記載の方法によって評価される。

平均錠剤重量：
平均錠剤重量は、天秤で個々の錠剤を秤量し、平均値を計算することによって測定される。

平均破壊力（硬度）：
錠剤破壊力は、硬度試験機を使用して、丸い錠剤の直径を横切る荷重下で測定される。錠剤破損時に達成された最大圧縮荷重（破壊力）を個々の錠剤について記録し、平均を計算する。より詳細な情報については、ＵＳＰガイダンス＜１２１７＞を参照されたい。

平均錠剤厚さ：
錠剤面間の最大距離をマイクロメータで測定し、個々の錠剤について記録し、平均を計算する。

平均固形分：
平均固形分は、式１及び２を用いて計算される。

式１は、所与のセットのタブレット成形工具について、式２によって更に説明することができる。

あるいは、平均固形分は、各錠剤についての重量及び厚さの値を使用して、錠剤の所定のセットについて個々に計算された固形分の平均であり得る。

摩損度：
脱塵された錠剤の総重量を、摩損度試験機のドラム中で２５ｒｐｍで１００回転させる前後に測定する。錠剤重量の正確さを保証するために、錠剤は、周囲条件との平衡を可能にするために、試験前に大気室内条件に曝露されるべきである。得られた計算された重量百分率差が、錠剤摩損度である。より詳細な情報については、ＵＳＰガイダンス＜１２１６＞を参照されたい。

崩壊剤：
錠剤の錠剤片がふるいを通って落ちるまで、３７±２℃の水浴中で上下させながら、錠剤を別々のふるい上に置く。ＵＳＰガイダンス＜７０１＞を参照されたい。

錠剤の物理的属性は、バッチ開始時及びバッチ中に定期的に評価されて、錠剤重量を制御し、厚さ、固形分、及び／又は錠剤強度を監視する。

^Ａプロセス内対照として使用される錠剤の物理的属性は、アスタリスク（^＊）でマークされている。

保存条件：ＵＳＰ制御室温
味マスキングは、香味プロファイル法を使用する味プロファイリング手順によって評価することができる。感覚パネリストは、記述的感覚分析の香味プロファイル法を用いて試料を評価する（Ｋｅａｎｅ，Ｐ．ＴｈｅＦｌａｖｏｒＰｒｏｆｉｌｅＭｅｔｈｏｄ．ＩｎＣ．Ｈｏｏｔｍａｎ（Ｅｄ．），ＭａｎｕａｌｏｎＤｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓＴｅｓｔｉｎｇｆｏｒＳｅｎｓｏｒｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎＡＳＴＭＭａｎｕａｌＳｅｒｉｅｓ：ＭＮＬ１３．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（１９９２））。例示のために、味プロファイリング手順錠剤評価プロトコルは以下の通りである。１．パネリストは、彼らの口腔内を湧水及び無塩クラッカーで洗浄する。２．１個のラスミジタン錠剤を各パネリストに分配する。３．同時に開始して、パネリストは錠剤を口腔内に置き、舌の上に置いた後（ＯＤＴの場合）、又は噛んだ後（チュアブル錠の場合）、パネリストが通常嚥下するであろう時点まで穏やかに回転させる。次いで、口内に残った物質を吐き出し、崩壊時間又は咀嚼時間を記録した。４．次いで、パネリストは、香味が持続するにつれて、最大３０分の定期的な間隔で、初期及び後味特性を独立して評価及び記録する。５．パネリストは、彼らの個々の結果を列挙し、事前香味プロファイルが試料について生成される。６．工程５からの事前香味プロファイルをガイドとして使用して、工程１～４を第２の試料について繰り返し、パネリストは任意の必要な修正を行う。７．パネリストは、彼らの個々の結果を列挙し、最終的な香味プロファイルが試料について生成される。

Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０ＤでコーティングされたＡＰＩを、適切に選択された香味料及び甘味料と組み合わせることにより、口当たりの良いＯＤＴ（苦味強度スケールで約１．５未満）が提供されることが発見された。ラスミジタンＯＤＴ実施形態について得られた香味プロファイルの例示的な結果を以下に要約する。香味付けされた製剤は、図３、香味プロファイル法を使用したラスミジタンＯＤＴ実施形態の味プロファイリングに示されるように（図３、破線は香味付けされていない、実線は香味付けされている）、香味付けされていない顆粒よりも苦味が有意に低かった。２つのコーティング度を比較したところ、３２％のコーティング度は、３７％コーティングされたラスミジタンよりもごくわずか苦いだけであった。生成される圧延及び咀嚼は、同等の苦味プロファイルをもたらした。

本開示の甘味付け／香味付けされたラスミジタンＯＤＴ製剤は、全体的な香味品質が適度に高い。経口製剤についての目標バランス及び充足は、約１．５以下であり、３７％コーティングされた香味系は、圧延されると、この目標を達成した。咀嚼された錠剤は、ほんのわずかに低かった。ラスミジタン香味ＯＤＴ製剤の苦味は、香味付けされていないコーティングされたラスミジタン顆粒よりもかなり低い。香味品質に基づいて、この甘味付けされた／香味付けされたラスミジタン配合物は、ＯＤＴ製品形態に適している。患者の咀嚼する選択は、錠剤の香味プロファイルを有意に変化又は悪化させないであろう（すなわち、顆粒コーティングはほとんど無傷のままである）。

コーティング系によって提供される味マスキングに加えて、「香味系」（甘味料及び同定芳香族）を最高コーティング度（３７％）の粉末ブレンドに添加して、ラスミジタンＯＤＴの嗜好性を更に改善した。この努力により、好ましい賦形剤が得られた。高度（人工）甘味料－アスパルテーム、及びチェリーベリー香味料は、残留苦味を相殺することが見出され、驚くべきことに、口当たりの良いラスミジタンＯＤＴ製品形態を提供する。他のマイナスの感覚属性、例えば、舌刺痛、喉焼け、及び口の麻痺は、実質的に排除された。更に、インビトロデータ及びモデリングは、本開示のラスミジタンＯＤＴ製剤が承認された即時放出錠剤と生物学的に同等であると予想されることを示し、これは臨床試験ＬＡＩＡにおいて試験されている（片頭痛の治療を支援するための現在の即時放出錠剤製剤と比較したラスミジタン口腔内崩壊錠剤の生物学的同等性）。

実施例５－比較例
驚くべきことに、代替的であるが類似の非腸溶性コーティングであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の性能は、ＯＤＴに加工された場合の味マスキング性能及び崩壊性能の両方に関して、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌの性能よりも劣っていることが見出された。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００は、ＥｖｏｎｉｋＨｅａｌｔｈｃａｒｅによって製造されている、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。これは、ポリマー固体物質（Ｅ１００）、アルコール中の溶液（Ｅ１２．５）、及びすぐに使用できる乾燥混合粉末として供給される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、味マスキング用途のための非腸溶性ポリマーとして市販されており、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ（これも同様の化学クラスの非腸溶性ポリマーである）と同様に機能することが予想される。

以下の手順を適用して、０．３ｋｇのｄ１０＝５５．０μｍ、ｄ５０＝１１７．９μｍ、及びｄ９０＝２２０．９μｍ又は類似の粒径のラスミジタンヘミコハク酸塩をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯでコーティングすることができる。表２８に記載したように、流動床コータに薬物物質を充填する。Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングが可能な流動床コータを供給する多くのベンダーが存在し、装置のセットアップは、特にノズルタイプ及び流動化パラメータに関して、ベンダー間で異なり得る。引用された例は、流動床コータの１つの特定の様式についてのものであるが、当業者であれば、他の流動床コータが同様の結果を達成するために使用され得ることを理解するであろう。

表２９に示すように、精製水中のＨＰＭＣＥ５及びＳＬＳ溶液のサブコート／顆粒化溶液を調製する。

表３０に示す目標条件を使用して、５～１５重量％増加、好ましくは１０重量％増加の所望の重量増加までサブコート顆粒化溶液を適用する。同様の処理結果が様々な条件及び装置で達成され得、本明細書に提示されるものは例であることが当業者によって認識される。

サブコート顆粒は、任意選択的に、残りの微粉及び過剰に顆粒化された物質を除去するためにふるいにかけられ得る。０．２５３ｋｇのラスミジタンＨＰＭＣサブコーティング／顆粒を、非腸溶性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯのトップコートでコーティングする。表３２に示すように、精製水中のＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯのトップコート味マスキング分散液を調製する。

表３３に記載の条件を使用して、トップコート分散液を、（顆粒物質の投入重量に対して）理論値の４４重量％の所望の重量増加まで塗布する。同様の処理結果が様々な条件及び装置で達成され得ることが当業者によって認識され、本明細書に提示されるものは例である。

最終コーティングされた材料は、任意選択的に、残りの微粉及び／又は顆粒材料を除去するためにふるい分けすることができる。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯコーティングされた原薬を使用したＯＤＴの調製：
３００個の錠剤の理論バッチサイズについて、代表的な１００ｍｇのラスミジタンＯＤＴを調製するための単位及びバッチ処方を表３５に示す。

コーティングされたＡＰＩを＃５０メッシュを通してふるい分けして、緩い凝集体を破壊し、コーティングされたＡＰＩが離散粒子形態であることを確実にすることができる。Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００を５００ｍＬ容器に秤量し、次いでフマル酸ステアリルナトリウムをコーティングされたＡＰＩに秤量する。次いで、容器をＴｕｒｂｕｌａミキサ上で４４ｒｐｍで約７分間回転させる。最終ブレンドを、ＦｌｅｘｉＴａｂシングルステーションプレス上で、１２ｍｍ円形凸工具を使用して圧縮した。以下の圧縮プロファイルを作成した。

結果が示すように、６０ＭＰａの圧縮応力で、目標の１．０％摩損度を満たすのに十分な強度の錠剤が生成される。しかしながら、この圧縮応力における４４秒の崩壊時間は、３０秒の許容限界を超える。崩壊時間をより許容可能な１８秒に減少させるために、３３ＭＰａの圧縮応力が必要とされるが、これは、製造及び下流の取り扱いに対するリスクを提示する２．２１％の高い摩損度値に反映されるように、軟質錠剤を生成する。したがって、低い崩壊時間で適切な強度の錠剤を製造するための圧縮操作ウィンドウは狭く、非実用的である。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯでコーティングされたＡＰＩの味マスキング及び放出特性を評価するために、本明細書において先に記載したものと同じ溶解手順を使用する。
表３７は、コーティングされていないＡＰＩ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳｍａｒｔｓｅａｌコーティングされたＡＰＩ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯコーティングされたＡＰＩを使用して調製されたＯＤＴのｐＨシフト溶解プロファイルを示す。錠剤からのＡＰＩの溶解は、一般に、錠剤がＡＰＩ溶解の前に最初に崩壊しなければならない順序に従う。この場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯを用いて作製された錠剤は、他の２つの錠剤と比較して崩壊が遅い。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ錠剤の早期溶解時点は、他の錠剤の好ましい２０秒と比較して、錠剤が約４分まで完全に崩壊しなかったため、人工的に低い薬物放出を示す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ錠剤の少なくとも５０％が崩壊した約１２０秒以降の時点を見ると、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ被覆ＡＰＩ粒子からの放出速度は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ被覆ＡＰＩ粒子の放出速度よりも有意に速いことが明らかである。データは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯが、完全な錠剤崩壊後のラスミジタンヘミコハク酸塩の放出を抑制するのにあまり有効でないことを示す。これは、ｐＨシフトの直前の３００秒の時点で更により明らかであり、放出％は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳｍａｒｔｓｅａｌコーティングされたＡＰＩについて１７．５１％であるのに対して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩について５３．２６％である。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
ラスミジタン又はその医薬的に許容される塩と、非腸溶性コーティングとを含む医薬組成物。
［２］
前記ラスミジタン］又は［その医薬的に許容される塩が、ラスミジタンヘミコハク酸塩である、［１］に記載の組成物。
［３］
前記ラスミジタンが、約５０～約２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含む、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］
前記非腸溶性コーティングが、メチルメタクリレートジ（エチル）アミノエチルメタクリレートコポリマーを含むＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである、［１］～［３］のいずれか一項に記載の組成物。
［５］
前記組成物が、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングしたときに、顆粒ラスミジタン粒子の重量に対して約２０～４０％のコーティング度を更に含む、[４]に記載の組成物。
［６］
前記組成物が、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングしたときに、顆粒ラスミジタン粒子の重量に対して約３７％のコーティング度を更に含む、［５］に記載の組成物。
［７］
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングされる前記ラスミジタンが、タルクを更に含む、［１］～［６］のいずれか一項に記載の組成物。
［８］
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングされる前記ラスミジタンが、タルクを更に含み、最終コーティングされた粒子が、約７５～約３００ミクロンのサイズ範囲を有する、［１］～［７］のいずれか一項に記載の組成物。
［９］
タルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含む、［８］に記載の組成物。
［１０］
甘味料及び香味剤を更に含む、［９］に記載の組成物。
［１１］
前記甘味料がアスパルテームであり、前記香味剤がチェリーベリーである、［１０］に記載の組成物。
［１２］
前記組成物が、
約３７％～４６％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩、
約４７％～５８％ｗ／ｗのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、約３．９％～４．９％ｗ／ｗのアスパルテーム／チェリーベリー香味料ブレンド（アスパルテーム約６８％～チェリーベリー香味料約３２％ｗ／ｗ）；及び
約１．３％～１．７％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウムを含む、［１１］に記載の組成物。
［１３］
前記組成物が、
（ｉ）約４０．２％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩（約３７％コーティング度）、
（ｉｉ）約０．８０％ｗ／ｗのタルク、
（ｉｉｉ）約５４．０％ｗ／ｗのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、
（ｉｖ）約２．０％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、
（ｖ）約１．０％ｗ／ｗのチェリーベリー香味料、及び
（ｖｉ）約２．０％ｗ／ｗのアスパルテームを含む、［１１］に記載の組成物。
［１４］
前記組成物が、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の組成物。
［１５］
前記組成物が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１４］に記載の組成物。
［１６］
前記組成物が、約２５ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１５］に記載の組成物。
［１７］
前記組成物が、約５０ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１５］に記載の組成物。
［１８］
前記組成物が、約７５ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１５］に記載の組成物。
［１９］
前記組成物が、約１００ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１５］に記載の組成物。
［２０］
前記組成物が、約１５０ｍｇの投与量のラスミジタンを更に含む、［１４］に記載の組成物。
［２１］
口腔内崩壊錠を更に含む、［１］～［２０］に記載の組成物。
［２２］
患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の［１］～［２０］のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［２３］
治療に使用するための、［１］～［２０］のいずれか一項に記載の組成物。
［２４］
片頭痛の治療における使用のための、［１］～［２０］のいずれか一項に記載の組成物。
［２５］
崩壊剤及び複数の単位を含む圧縮された口腔内崩壊錠であって、前記複数の単位が、
ｉ）治療有効量のラスミジタン］又は［その医薬的に許容される塩を含む複数の粒子と、
ｉｉ）２０％～４０％のコーティング度の量の非腸溶性ポリマーを含む、前記粒子上の非腸溶性コーティングとを含み、
前記崩壊剤及び前記複数の単位が、錠剤の製造時に６ｋＮ～５０ｋＮの圧縮力が加えられたとき、１％以下の摩損度を有する口腔内崩壊錠に圧縮される、圧縮された口腔内崩壊錠。
［２６］
［２１］に記載の口腔内崩壊錠を製造するプロセスであって、
ａ）治療有効量のラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む複数の粒子を生成する工程と、
ｂ）非腸溶性ポリマーを含むコーティングを工程（ａ）の粒子に適用し、それによって複数の単位を得る工程と、
ｃ）工程（ｂ）の前記複数の単位を、崩壊剤を含む少なくとも１つの錠剤賦形剤と混合し、それによってブレンドを得る工程と、
ｄ）工程（ｃ）の前記ブレンドを香味料及び甘味料と混合して、味マスキングされたブレンドを作製する工程と、
ｅ）前記味マスキングされたブレンドを乾燥潤滑剤と混合する工程と、
ｆ）工程（ｅ）の前記ブレンドを圧縮し、それによって圧縮された前記口腔内崩壊錠を得る工程とを含む、プロセス。

Claims

ラスミジタン又はその医薬的に許容される塩と、非腸溶性コーティングとを含み、タルク、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に含む、医薬組成物。
前記ラスミジタン又はその医薬的に許容される塩が、ラスミジタンヘミコハク酸塩である、請求項１に記載の組成物。
前記ラスミジタンが、５０～２７５ミクロンのサイズ範囲を有する顆粒粒子を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
前記非腸溶性コーティングが、メチルメタクリレートジ（エチル）アミノエチルメタクリレートコポリマーを含むＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄである、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングしたときに、顆粒ラスミジタン粒子の重量に対して２０～４０％のコーティング度を更に含む、請求項４に記載の組成物。
前記組成物が、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングしたときに、顆粒ラスミジタン粒子の重量に対して３７％のコーティング度を更に含む、請求項５に記載の組成物。
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングされる前記ラスミジタンが、タルクを更に含む、請求項４のいずれか一項に記載の組成物。
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄでコーティングされる前記ラスミジタンが、タルクを更に含み、最終コーティングされた粒子が、７５～３００ミクロンのサイズ範囲を有する、請求項７に記載の組成物。
甘味料及び香味剤を更に含む、請求項８に記載の組成物。
前記甘味料がアスパルテームであり、前記香味剤がチェリーベリーである、請求項９に記載の組成物。
前記組成物が、
３７％～４６％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩、
４７％～５８％ｗ／ｗのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、３．９％～４．９％ｗ／ｗのアスパルテーム／チェリーベリー香味料ブレンド（アスパルテーム６８％～チェリーベリー香味料３２％ｗ／ｗ）；及び
１．３％～１．７％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１０に記載の組成物。
前記組成物が、
（ｉ）４０．２％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０
Ｄでコーティングされたラスミジタンヘミコハク酸塩（３７％コーティング度）、
（ｉｉ）０．８０％ｗ／ｗのタルク、
（ｉｉｉ）５４．０％ｗ／ｗのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、
（ｉｖ）２．０％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、
（ｖ）１．０％ｗ／ｗのチェリーベリー香味料、及び
（ｖｉ）２．０％ｗ／ｗのアスパルテームを含む、請求項１０に記載の組成物。
前記組成物が、２５ｍｇ～２００ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、２５ｍｇ～１００ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１３に記載の組成物。
前記組成物が、２５ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１４に記載の組成物。
前記組成物が、５０ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１４に記載の組成物。
前記組成物が、７５ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１４に記載の組成物。
前記組成物が、１００ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１４に記載の組成物。
前記組成物が、１５０ｍｇの投与量のラスミジタンを含む、請求項１３に記載の組成物。
前記組成物は口腔内崩壊錠に製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
有効量の請求項１に記載の組成物を含む、片頭痛の治療用医薬組成物。
治療に用いられる、請求項１に記載の組成物を含む医薬。
片頭痛の治療に用いられる、請求項２２に記載の医薬。
崩壊剤及び複数の単位を含む圧縮された口腔内崩壊錠であって、前記複数の単位が、
ｉ）治療有効量のラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む複数の粒子と、
ｉｉ）２０％～４０％のコーティング度の量の非腸溶性ポリマーを含む、前記粒子上の非腸溶性コーティングとを含み、ここで、前記非腸溶性コーティングがＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄであり、
前記崩壊剤及び前記複数の単位が、錠剤の製造時に６ｋＮ～５０ｋＮの圧縮力が加えられたとき、１％以下の摩損度を有する口腔内崩壊錠に圧縮される、圧縮された口腔内崩壊錠。
請求項２０に記載の口腔内崩壊錠を製造するプロセスであって、
ａ）治療有効量のラスミジタン又はその医薬的に許容される塩を含む複数の粒子を生成する工程と、
ｂ）非腸溶性ポリマーを含むコーティングを工程（ａ）の粒子に適用し、それによって複数の単位を得る工程と、
ｃ）工程（ｂ）の前記複数の単位を、崩壊剤を含む少なくとも１つの錠剤賦形剤と混合し、それによってブレンドを得る工程と、
ｄ）工程（ｃ）の前記ブレンドを香味料及び甘味料と混合して、味マスキングされたブレンドを作製する工程と、
ｅ）前記味マスキングされたブレンドを乾燥潤滑剤と混合する工程と、
ｆ）工程（ｅ）の前記ブレンドを圧縮し、それによって圧縮された前記口腔内崩壊錠を得る工程とを含む、プロセス。