JP7805969B2 - 強迫性障害を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月２４日に出願された米国仮出願第６３／０４３，６８１号の優先権、及び米国特許法第１１９条の下でそこから生じる全ての利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、リルゾールプロドラッグを用いた強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するための医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、トロリルゾールを含有する医薬組成物でＯＣＤを治療する方法に関する。

強迫性障害（「ＯＣＤ」）は、衰弱性精神疾患であり、１日に少なくとも１時間持続し、個人の正常な機能レベルを著しく妨げる、反復的で侵入的な思考（執念）及び／又は反復的で定型的な行動（強迫）を特徴とする。認知行動療法及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた薬物療法は、一部の患者にとって有効な治療であるが、これらの標準的な治療では、実質的なサブセットは症状の最小限の軽減を経験する。重篤な場合、ＯＣＤは患者及びその家族に破壊的な結果をもたらし、完全に自由を奪う。神経弛緩薬による増強戦略は、ＳＳＲＩ療法の有効性を向上させることができるが、ＯＣＤ症状を排除することはなく（Ｓａｘｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９６，５７，３０３－３０６，１９９６；ＭｃＤｏｕｇｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，５６，５２６－５２８）、慢性的に使用される場合、有害作用に関連する。ＳＳＲＩ又はドーパミン拮抗薬に対する完全な応答を経験する患者はほとんどいないという臨床観察は、他の神経化学系がＯＣＤの病態生理学に関与していることを示唆している。

ＯＣＤは米国で４０人に１人、２００万人以上に影響を及ぼし、生活の質に大きな影響を及ぼす。患者の３分の１は、現在の治療に応答しない。ＯＣＤ患者の約４０％～６０％は、承認された療法にもかかわらず、引き続き著しい残存症状を発現する。一部の難治性患者は、自らの不具合症状を緩和するために精神外科手術（シングロトミー又は深部脳刺激）を受ける。

２０年以上にわたり、ＯＣＤに対して承認された機構的に新規な医薬はない。したがって、ＯＣＤ患者の苦痛及び障害を緩和するために、新しい療法が緊急に必要である。

本発明は、トロリルゾールを含む医薬組成物、及び組成物を使用して強迫性障害を治療するための方法に関する。

一実施形態において、強迫性障害を必要とする患者における強迫性障害を治療するための方法が提供される。本方法は、有効量のトロリルゾールを含む剤形を患者に投与することを含む。

別の実施形態において、強迫性障害の治療を必要とする患者における強迫性障害を治療するのに有効な量のトロリルゾールを含む剤形が提供される。

これら及び／又は他の態様は、添付の図面と併せて以下の実施形態の説明から明らかになり、より容易に理解されるであろう。

トロリルゾールＯＣＤフェーズ２／３の試験設計を示す図である。 ベースライン、並びに４、８及び１２週目のトロリルゾール試験の平均Ｙ－ＢＯＣＳスコアを示す図である。

本発明の実施形態を実施する際に当業者を支援するために、以下の発明を実施するための形態が提供される。以下、例示的な実施形態について詳細に説明する。しかしながら、これらの実施形態は例示的なものに過ぎず、本開示はそれに限定されず、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。当業者であれば、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に修正及び変形を加えることができる。

したがって、実施形態は、本説明の態様を説明するために、構造及びスキームを参照することによって以下に説明されるに過ぎない。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のありとあらゆる組み合わせを含む。「又は」という用語は、「及び／又は」を意味する。要素の列挙の前の「～の少なくとも１つ」などの表現は、要素の列挙全体を修飾し、列挙の個々の要素を修飾しない。

ある要素が別の要素「上」にあると称される場合、他の要素と直接接触することができるか、又はそれらの間に介在する要素が存在し得ることが理解されるであろう。対照的に、ある要素が別の要素「上に直接」あると称される場合、介在する要素は存在しない。

第１、第２、第３などの用語は、様々な要素、成分、領域、層、及び／又はセクションを説明するために本明細書で使用され得るが、これらの要素、成分、領域、層、及び／又はセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことを理解されたい。これらの用語は、ある要素、成分、領域、層、又はセクションを別の要素、成分、領域、層、又はセクションから区別するためにのみ使用される。したがって、以下に論じられる第１の要素、成分、領域、層、又はセクションは、本実施形態の教示から逸脱することなく、第２の要素、成分、領域、層、又はセクションと呼ぶことができる。

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び／若しくは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、及び／若しくは成分の存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、成分、及び／若しくはそれらの群の存在又は追加を排除しないことを理解されたい。

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本記述で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。更に、一般的に使用される辞書で定義される用語などの用語は、関連する技術分野及び本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化された又は過度に形式的な意味で解釈されないことを理解されたい。

本出願で使用される場合、別途本明細書に明示的に提供される場合を除き、以下の用語は各々、以下に記載の意味を有するものとする。追加の定義は、本出願を通して記載される。用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語には、本発明の実施形態を説明する際のその用語の使用に関連してその用語を適用する当業者によって当該技術分野で認識されている意味が与えられる。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が明らかにそうではないと指示しない限り、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

追加の態様は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から明らかになるであろう。

強迫性障害
本発明の実施形態による方法及び組成物は、強迫性障害（「ＯＣＤ」）の治療に有用である。本発明のいくつかの実施形態において、特許請求の範囲に記載の方法に従って治療される個体は、Ｙａｌｅ Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（「Ｙ－ＢＯＣＳ」）を使用して評価される。Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８９，４６，１００６－１０１１を参照されたい。このシステムによれば、個人は、特定の執着及び強迫観念について個人に尋ねることにより、症状チェックリストを使用してスコアリングされる。そのような症状は、攻撃的な執着、汚染執着、性的執着、貯蔵／保存執着、宗教的執着、対称性又は正確さの必要性への執着、様々な執着、身体的執着、清掃／洗浄強迫観念、確認の強迫観念、繰り返しの儀式、計数の強迫観念、秩序化／配置の強迫観念、及び様々な強迫観念に大別される。これらの各カテゴリーは、より具体的な症状のサブカテゴリーによって更に分類される。個人は、提供された回答に従ってスコアリングされる。スコアは、無症状性では０～７、軽度では８～１５、中等度では１６～２３、重度では２４～３１、極めて重度では３２～４０の範囲である。本発明のいくつかの実施形態において、個人は、治療の前に少なくとも２０のＹａｌｅ Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅスコアを示す。他の実施形態において、個人は、治療の前に少なくとも２４、少なくとも２６、少なくとも２８、少なくとも３０、少なくとも３２、少なくとも３４、又は少なくとも３６のスコアを示す。

Ｙ－ＢＯＣＳシステムによれば、大まかな症状カテゴリーは更に細分化され得る。積極的な強迫観念のサブカテゴリーには、自己を傷つける恐れ、他者を傷つける恐れ、暴力的又は恐ろしいイメージ、わいせつなこと又は侮辱を口にする恐れ、別の恥ずかしいことをする恐れ、不必要な衝動により行動する（例えば、友人を刺す）恐れ、物を盗む恐れ、十分に注意を払わないために他者を傷つける恐れ（例えば、ひき逃げ自動車事故）、及び別の恐ろしい出来事（例えば、火災、強盗）の原因となる恐れを含む。汚染執着のサブカテゴリーには、身体的老廃物又は分泌物（例えば、尿、糞便、唾液）に対する懸念又は嫌悪、汚れ又は病原菌に対する懸念、環境汚染物質（例えば、アスベスト、放射線有毒廃棄物）に対する過度の懸念、家庭用品（例えば、洗浄剤、溶剤）に対する過度の懸念、動物（例えば、昆虫）に対する過度の懸念、粘着性のある物質又は残留物に悩まされる、汚染物質のために病気になる懸念、汚染物質を拡散する（攻撃的）ことによって他者が病気になる懸念、及び感覚的なもの以外に汚染の結果に対する懸念がないことが含まれる。性的執着のサブカテゴリーには、禁じられた又は変質的な性的思考、イメージ、又は衝動、子供又は近親相を含むコンテンツ、同性愛を含むコンテンツ、及び他者に対する性的行動（攻撃的）が含まれる。宗教的執着のサブカテゴリーには、崇拝及び冒涜への関心、正しい／間違った道徳性への過度の関心が含まれる。正確さの対称性の必要性への執着のサブカテゴリーには、呪術思考が伴うもの（例えば、物事が適切な場所にない限り、他の人が事故を起こすことを心配するもの）、及び呪術思考が伴わないものが含まれる。様々な執着のサブカテゴリーには、知る必要性又は覚える必要性、特定のことを言うことの恐れ、正しいことを言わないことの恐れ、物を失うことの恐れ、侵入的な（非暴力的な）画像、侵入的なナンセンスな音、言葉、又は音楽、特定の音／ノイズに悩まされること、幸運／不運な数字、特別な意味を持つ色、及び３つの迷信的な恐怖が含まれる。

身体的執着のサブカテゴリーには、病気又は疾患への懸念、及び身体の一部又は外観の面での過度の懸念（例えば、形態異常恐怖症）が含まれる。清掃／洗浄強迫観念のサブカテゴリーには、過剰又は儀式化された手洗い、過剰又は儀式化されたシャワー、入浴、歯磨き、身繕い又はトイレの習慣、家庭用品又は他の無生物の物体の清掃、及び汚染物質との接触を防止又は除去するための他の措置が含まれる。確認の強迫観念のサブカテゴリーには、ロック、ストーブ、電化製品などの確認、他者を傷つけなかった／傷つけないことの確認、自己を傷つけなかった／傷つけないことの確認、恐ろしいことが何も起こらなかった／起こらないことの確認、間違った／間違わないことの確認、身体的執着に関連付けられている確認が含まれる。繰り返しの儀式のサブカテゴリーには、読み直し又は書き直し、及び日常活動を繰り返す必要性（ジョギング、イン／アウトドア、椅子からの上下運動）が含まれる。様々な強迫観念のサブカテゴリーには、精神的な儀式（確認／計数を除く）、過度のリスト作成、伝える、尋ねる、又は告白する必要性、触る、タップする、又はこする必要性、まばたき又は凝視を伴う儀式、予防するための措置（確認ではない）、他者又は自己を傷つける行為、恐ろしい結果、儀式化された摂食行動、迷信的な行動、トリコチロマニア、他の自己傷害又は自己切断行為が含まれる。

トロリルゾール
トロリルゾール（ＢＨＶ－４１５７）は、第３世代のプロドラッグであり、ヒトの体内で最も豊富な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩を調節する新しい化学物質である。トロリルゾールの主要な作用様式は、グルタミン酸塩のシナプスレベルを低減することである。トロリルゾールは、シナプスからグルタミン酸塩を取り除くのに重要な役割を果たすグリア細胞上に位置する興奮性アミノ酸輸送体（すなわちＥＡＡＴ２）の発現及び機能を増強することによって、シナプスからのグルタミン酸塩取り込みを増加させる。グルタミン酸塩機能障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、全般性不安障害、抑うつ、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、慢性疼痛、及び様々ながんを含む広範囲の障害の病態生理学に関与する。トロリルゾールの治療的可能性は、様々なこれらの適応症においてリルゾールを用いて行われた臨床研究及び翻訳研究によって裏付けられている。トロリルゾールは、例えば、米国特許第１０，４８５，７９１号に記載されている。

投与及び用量
本発明の実施形態による方法及び組成物は、強迫性障害を有する患者を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、個人における特定の障害の症状の軽減若しくは緩和、又は特定の障害、例えば、ＯＣＤに関連する確認可能な測定値の改善を指す。

一態様において、本発明の実施形態は、強迫性障害の治療を必要とする患者における強迫性障害を治療するのに有効な量のトロリルゾールを含む剤形の形態の医薬組成物を提供する。剤形におけるトロリルゾールの量は、２００ｍｇ以上、例えば、２５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、又は５００ｍｇ以上であり得る。

剤形は、薬学的に許容される賦形剤を更に含んでもよい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、トロリルゾールとともに患者に投与されてもよく、トロリルゾールの薬理活性を破壊せず、治療量のトロリルゾールを送達するのに十分な投薬量で投与された場合無毒である賦形剤を指す。

医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される賦形剤としては、本発明の実施形態によれば、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、α－トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、薬学的剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ又は他の類似の高分子送達マトリックス、血清タンパク質、例えば血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩若しくは電解質、例えばプロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びウール脂が挙げられる。α－、β－、及びγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は２－及び３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、又は他の可溶化誘導体も、トロリルゾールの送達を増強するために有利に使用され得る。

本発明の実施形態によれば、医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、又は埋込型リザーバーを介して投与され得る。本発明の実施形態によれば、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤のｐＨは、製剤化されたトロリルゾール又はその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に許容される酸、塩基又は緩衝液で調整されてもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液胞内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。

本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液としての滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンのように、注射剤の調製に有用である。これらの油性の溶液又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、例えばＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載のもの若しくは同様のアルコール、又はエマルジョン及び／若しくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース若しくは同様の分散剤を含んでよい。製剤化の目的のために、Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎなどの他の一般的に使用される界面活性剤、及び／又は薬学的に許容される固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般的に使用される他の同様の乳化剤若しくは生物学的利用能促進剤も使用され得る。

本発明の実施形態による医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、並びに水性の懸濁液及び溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤及び／又は風味剤及び／又は着色剤が添加されてもよい。

本明細書に開示される医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、トロリルゾールを、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製さえ得る。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の実施形態によれば、医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官に関わる場合、特に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適な軟膏とともに製剤化されるべきである。トロリルゾールの局所投与用の担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解されたトロリルゾールを含む好適なローション又はクリームとともに製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物は、本発明の実施形態によれば、直腸坐剤製剤によって、又は好適な浣腸製剤において、下部腸管に局所適用されてもよい。局所経皮パッチもまた本発明に含まれる。

医薬組成物は、本発明の実施形態によれば、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野において既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

医薬組成物は、本発明の実施形態によれば、好都合には単位剤形で提示され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生成するトロリルゾールの量である。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、いくつかの実施形態において活性成分の約１パーセント～約９９パーセント、いくつかの実施形態において約５パーセント～約７０パーセント、及びいくつかの実施形態において約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

選択される用量レベルは、トロリルゾール、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、トロリルゾールの排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医療分野で周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。

通常の技術を有する医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を達成し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させるために、医薬組成物に用いられるトロリルゾールの用量を、必要レベルよりも低いレベルで開始することができる。

一般に、好適な１日用量のトロリルゾールは、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である量である。そのような有効用量は、一般に、上に記載の因子に依存する。

所望される場合、トロリルゾールの有効な１日用量は、１、２、３、４、５、６又はそれ以上のサブ用量として、１日を通して適切な間隔で、任意選択的に単位剤形で別々に投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、トロリルゾールは、１日２回又は３回投与され得る。いくつかの実施形態において、トロリルゾールは、１日１回投与される。

本発明の別の態様において、トロリルゾールは、単独で投与されるか、又は別の治療剤と同時に投与される。本明細書で使用される場合、「同時投与」という語句は、所望の効果が得られるような、２種以上の異なる治療用化合物の任意の形態の投与を指す。例えば、第２の化合物は、以前に投与された治療化合物が依然として体内で有効である間に投与される（例えば、２種の化合物は、患者において同時に有効であり、これは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）。異なる治療化合物は、同じ製剤又は別個の製剤のいずれかで、併用的又は逐次的に投与され得る。したがって、そのような治療を受ける個人は、異なる治療化合物の組み合わされた効果から利益を得ることができる。同時投与は、２種以上の化合物の同時投与又は逐次投与を含む。

ある特定の実施形態において、トロリルゾールは、セロトニン再取り込み阻害剤と同時に投与される。セロトニン再取り込み阻害剤は、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ミルタゼピン、クロミプラミン、又は抗精神病薬、抗けいれん剤、三環系抗うつ剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン－２アンタゴニスト再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、覚醒促進剤、抗躁剤、若しくは前述のうちの１つ以上の組み合わせを含む他の向精神薬との組み合わせである。

別の実施形態において、強迫性障害の治療を必要とする患者における強迫性障害を治療するための方法が提供される。本方法は、有効量のトロリルゾールを含む剤形を患者に投与することを含む。

剤形は、４週間以上毎日投与され得、４週目の患者は、ベースラインから少なくとも－３．４ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。剤形は、４週間以上毎日投与され得、４週目の患者は、プラセボと比較して少なくとも０．５ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。

剤形は、８週間以上毎日投与され得、８週目の患者は、ベースラインから少なくとも－５．１ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。剤形は、８週間以上毎日投与され得、８週目の患者は、プラセボと比較して少なくとも１．５ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。

剤形は、１２週間以上毎日投与され得、１２週目の患者は、ベースラインから－５．９ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。剤形は、１２週間以上毎日投与され得、１２週目の患者は、プラセボと比較して１．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有してもよい。

患者は、２６以上の中央Ｙ－ＢＯＣＳスコアを有する。剤形は、４週間以上毎日投与され得、４週目の患者は、ベースラインから少なくとも－４．１ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。剤形は、４週間以上毎日投与され得、４週目の患者は、プラセボと比較して少なくとも０．６ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。

剤形は、８週間以上毎日投与され得、８週目の患者は、ベースラインから少なくとも－６．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。剤形は、８週間以上毎日投与され得、８週目の患者は、プラセボと比較して少なくとも２．９ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。

剤形は、１２週間以上毎日投与され得、１２週目の患者は、ベースラインから－７．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。剤形は、１２週間以上毎日投与され、１２週目の患者は、プラセボと比較して２．４ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有し得る。

本発明は、以下の非限定的な実施例によって更に例示される。
実施例：トロリルゾール概念実証強迫性障害（ＯＣＤ）試験

試験設計
試験設計は、図１に概略的に示されている。対象は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はクロミプラミンの最大耐性投薬量を、ベースライン^＊で少なくとも１０週間服用している。対象は、最初の４週間、１４０ｍｇ ＱＤの投薬量を受け、次いで、試験期間中、投薬量は２００ｍｇ ＱＤに増加される。漸減滴定は、忍容性の問題に対処するためにのみ許可される^＊＊。適格な対象には、以前のフェーズで有益と認められた対象、又はＢＨＶ－４１５７による長期治療が許容可能なリスク－便益プロファイルを提供すると治験責任医師（ＰＩ）が考える患者が含まれる^＊＊＊。対象は、無作為化フェーズの終了時に服用した投薬量で延長フェーズを開始する。無作為化フェーズでプラセボを受けている対象は、最初の４週間、１４０ｍｇ投薬量ＱＤに盲検的に切り替えられ、次いで用量は、（４週目の受診で）２００ｍｇ ＱＤに増加される。漸減滴定は、忍容性の問題に対処するためにのみ許可される。４週目から後の全ての受診は、非盲検^＊＊＊＊である。

標準治療（ＳＯＣ）医薬で安定しており、ＳＯＣに対して不十分な応答を有する対象は、プラセボ（ＱＤ）又はトロリルゾールを１２週間（４週間の１４０ｍｇ ＱＤの後、２００ｍｇ ＱＤ）追加投与するように無作為化される。無作為化フェーズを完了した対象には、約４８週間の非盲検治療が提供される。試験は、２０１７年１２月から２０２０年６月にかけて行われ、５６施設以上で２４２名の対象が無作為化されている。完全な試験の詳細は、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０３２９９１６６？ｔｅｒｍ＝ｂｉｏｈａｖｅｎ＆ｃｏｎｄ＝Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ＋Ｄｉｓｏｒｄｅｒ＆ｄｒａｗ＝２＆ｒａｎｋ＝１でオンラインで入手可能である。

主な包含基準
この試験には、スクリーニング時にＭＩＮＩによって確認されるように、精神障害の診断及び統計マニュアル、第５版に従うＯＣＤの一次診断を有する対象が関与する。

対象の病気の期間は、１年以上でなければならない。

対象は、以下のように定義される、現在の標準治療（ＳＯＣ）医薬に対して現在無応答又は不十分な応答を経験していなければならない：（１）対象Ｙ－ＢＯＣＳの総スコアは、スクリーニング及びベースラインで１９以上であり、中等度又は重度のＯＣＤ症状を反映しなければならない；並びに（２）対象は現在、適切な期間（スクリーニング時に少なくとも８週間、ベースライン時に１０週間）、及び適切な投薬量で、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はクロミプラミン、ベンラファキシン若しくはデスベンラファキシン単剤療法治療を受けていなければならない。

スクリーニング及びベースライン時の臨床総合印象スコア（ＣＧＩ－Ｓ）は、４以上でなければならない。

主な除外基準
ＭＧＨ－ＴＲＱ－ＯＣＤによって定義されるように、適切な投薬量で適切な期間与えられたＳＳＲＩ、クロミプラミン、ベンラファキシン、又はデスベンラファキシンの、２つを超える以前の失敗した治療臨床試験（現在のＳＳＲＩ臨床試験を含まない）の病歴を有する対象は除外される。

対象が過去１２ヶ月間に急性の自殺傾向又は自殺未遂又は自傷行為を示す場合、対象は除外される。

対象がスクリーニング及びベースライン時に１７を超えるＢｒｏｗｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｅｌｉｅｆｓ（ＢＡＢＳ）スコアを有する場合、対象は除外される。

覚醒剤、神経弛緩剤（抗精神病薬）、気分安定剤及びグルタミン酸薬（例えば、トピラメート、ラモトリギン、Ｎ－アセチルシステイン、ケタミン、メマンチン、バルプロ酸ナトリウム）の使用は、スクリーニング前４週間以内及び試験中は禁止されている。

現在、毎日の抗不安薬又はベンゾジアゼピンの使用は禁止されている。

試験の結果
主要評価項目分析の結果を、以下の表１～５に列挙する。

表１は、経時的なＹａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（Ｙ－ＢＯＣＳ）総スコアの平均変化を示す。トロリルゾール治療対象は、８週目ではプラセボ治療対象の－３．６に対し－５．１ポイントのベースラインからの平均Ｙ－ＢＯＣＳ改善率［差異－１．５、ｐ値＝０．０４１、９５％ＣＩ：－３．０２、－０．０６］を有し、１２週目ではプラセボ対象の－４．９に対し－５．９ポイントの改善率［差異－１．０、ｐ値＝０．２２０、９５％ＣＩ：－２．５９、０．６０］を有していた。この概念実証試験におけるｐ値は、１２週目の主要Ｙ－ＢＯＣＳ評価項目で統計学的有意性に達しなかったが、結果は、経時的に一貫したトロリルゾールの治療上の利点を明らかにし、将来的な試験を駆動するのに適切なデータを提供する。プロットした結果を図１に示す。

プラセボと比較したトロリルゾール治療の差異は、ベースラインでより重篤な病気であった患者（すなわち、重篤なＯＣＤ症状を表す２６の中央値スコアよりも大きいＹ－ＢＯＣ総スコア）においてより大きかった。表２を参照されたい。トロリルゾール治療対象（ｎ＝４２）は、８週目ではプラセボ（ｎ＝４５）対象の－３．１に対し－６．０ポイントのベースラインからの平均Ｙ－ＢＯＣＳ変化［差異－２．９、ｐ＝０．０３５、９５％ＣＩ：－５．４９、－０．２１］を有し、１２週目ではプラセボ（ｎ＝４３）対象の－４．６に対し－７．０ポイント（ｎ＝４４）の変化［治療差異－２．４、ｐ＝０．０８４、９５％ＣＩ：－５．１８、０．３３］を有していた。

最善の結果の要約
標準治療への応答が不十分なＯＣＤ患者において補助療法として１日１回投与されたトロリルゾール２００ｍｇは、全ての試験時点（４週目から１２週目）でＹａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（Ｙ－ＢＯＣＳ）においてプラセボよりも一貫した数値的改善を示したが、１２週目の主要な効果指標、８週目のｐ＜０．０５及び１２週目のｐ＝０．２２を満たしていなかった。Ｙ－ＢＯＣＳ強迫観念サブスケール変化によって証明されるように、強迫行動及び重篤な疾患の患者において強いシグナルが観察される。トロリルゾールの安全性プロファイルは、安全で忍容性が高く、他のトロリルゾール臨床試験と一致しているようある。この臨床試験は、標準治療への応答が不十分なＯＣＤ患者における補助療法としてのトロリルゾールの概念実証試験とみなされている。

本出願を通して、様々な刊行物は、著者の氏名及び日付、又は特許番号若しくは特許公開番号によって参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載されており、かつ本明細書で特許請求される本発明の日付の時点で当業者に既知の最先端技術をより完全に説明するために、参照によりそれらの全体が本出願に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、かかる参考文献が本発明の先行技術であるという認識として解釈されるべきではない。

当業者であれば、本明細書に記載の特定の手順に相当する多数の等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、又は確認することができるであろう。かかる等価物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって包含される。例えば、本明細書の発明を実施するための形態及び実施例で具体的に開示されるもの以外の薬学的に許容される塩を用いることができる。更に、項目リスト内の特定の項目、又はより大きい項目群内の項目サブセット群を、他の特定の項目、項目サブセット群、又はより大きい項目群と組み合わせることが、かかる組み合わせを特定する本明細書の特定の開示の有無にかかわらず可能であるよう意図されている。
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
強迫性障害の治療を必要とする患者における強迫性障害を治療するための方法であって、有効量のトロリルゾールを含む剤形を前記患者に投与することを含む、方法。
［態様２］
前記剤形が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－３．４ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様１に記載の方法。
［態様３］
前記剤形が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、プラセボと比較して少なくとも０．５ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様１に記載の方法。
［態様４］
前記剤形が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－５．１ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様１に記載の方法。
［態様５］
前記剤形が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、プラセボと比較して少なくとも１．５ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様１に記載の方法。
［態様６］
前記剤形が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、ベースラインから－５．９ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様１に記載の方法。
［態様７］
前記剤形が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、プラセボと比較して１．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様１に記載の方法。
［態様８］
前記患者が、２６以上の中央Ｙ－ＢＯＣＳスコアを有する、態様１に記載の方法。
［態様９］
前記剤形が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－４．１ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様８に記載の方法。
［態様１０］
前記剤形が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、プラセボと比較して、少なくとも０．６ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様８に記載の方法。
［態様１１］
前記剤形が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－６．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様８に記載の方法。
［態様１２］
前記剤形が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、プラセボと比較して少なくとも２．９ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様８に記載の方法。
［態様１３］
前記剤形が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、ベースラインから－７．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様８に記載の方法。
［態様１４］
前記剤形が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、プラセボと比較して２．４ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、態様８に記載の方法。
［態様１５］
強迫性障害の治療を必要とする患者における強迫性障害を治療するのに有効な量のトロリルゾールを含む、剤形。
［態様１６］
２００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。
［態様１７］
２５０ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。
［態様１８］
３００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。
［態様１９］
３５０ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。
［態様２０］
４００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。
［態様２１］
４５０ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。
［態様２２］
５００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、態様１５に記載の剤形。

Claims (19)

1. トロリルゾールを含む、強迫性障害の治療を必要とする患者における強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、
   前記医薬組成物が、２００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含み、
   前記患者が、２６以上の中央Ｙ－ＢＯＣＳスコアを有する、
   前記医薬組成物。
2. 前記医薬組成物が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－３．４ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、プラセボと比較して少なくとも０．５ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記医薬組成物が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－５．１ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記医薬組成物が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、プラセボと比較して少なくとも１．５ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記医薬組成物が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、ベースラインから－５．９ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記医薬組成物が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、プラセボと比較して１．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記医薬組成物が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－４．１ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記医薬組成物が、４週間以上毎日投与され、４週目の前記患者が、プラセボと比較して、少なくとも０．６ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記医薬組成物が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、ベースラインから少なくとも－６．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 前記医薬組成物が、８週間以上毎日投与され、８週目の前記患者が、プラセボと比較して少なくとも２．９ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
12. 前記医薬組成物が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、ベースラインから－７．０ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 前記医薬組成物が、１２週間以上毎日投与され、１２週目の前記患者が、プラセボと比較して２．４ポイントの平均Ｙ－ＢＯＣＳ総スケール変化を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
14. ２５０ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. ３００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. ３５０ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. ４００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. ４５０ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
19. ５００ｍｇ以上の量のトロリルゾールを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。