JP7808056B2 - がんを治療するための縮合環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）の縮合環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
（式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³～Ｒ⁵、Ａ、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｌ及びＥは、特許請求の範囲及び本明細書に示されている意味を有する）、突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の阻害剤としてのそれらの使用、このような化合物を含有する医薬組成物及び製剤、並びに医薬／医療的使用として、とりわけ腫瘍性疾患、例えばがんの治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。

ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ）及びＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルスがん遺伝子）並びにそのあらゆる突然変異体を含むＲａｓファミリータンパク質は、ＧＴＰ結合又はＧＤＰ結合状態のいずれかで細胞に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36）。Ｒａｓファミリータンパク質は、内因性ＧＴＰアーゼ活性が弱く、ヌクレオチドの交換速度が遅い（Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35）。ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、例えばＮＦ１の結合は、Ｒａｓファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を上昇させる。グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えばＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）の結合は、Ｒａｓファミリータンパク質からのＧＤＰ放出を促進し、これによりＧＴＰ結合が可能になる（Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43）。ＧＴＰ結合状態の場合、Ｒａｓファミリータンパク質が活性であり、Ｃ－ＲＡＦ及びホスホイノシタイド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質に係合して、ＲＡＦ／マイトジェン又は細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／哺乳類標的ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路及びＲａｌＧＤＳ（Ｒａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子）経路を促進する（McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6）。これらの経路は、多様な細胞のプロセス、例えば増殖、生存、代謝、運動、血管形成、免疫及び成長に影響を与える（Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6）。

Ｒａｓファミリータンパク質におけるがんに関連した突然変異は、ＧＴＰ結合／活性突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の集団増加を引き起こす内因性及びＧＡＰ誘導性ＧＴＰアーゼ活性を抑制する（McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4、Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35）。これが次に、突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の下流のエフェクター経路（例えば、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲａｌＧＤＳ経路）の持続した活性化を引き起こす。ＫＲＡＳ突然変異（例えば、アミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）は、肺がん、結腸直腸がん及び膵臓がんを含む種々のヒトのがんで見出される（Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51）。ＨＲＡＳ（例えば、アミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１）及びＮＲＡＳ（例えば、アミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）における突然変異も種々のヒトがん種で見出されるが、典型的に、ＫＲＡＳ突然変異と比較してより少ない頻度である（Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51）。Ｒａｓファミリータンパク質／Ｒａｓ遺伝子における変化（例えば突然変異、過剰発現、遺伝子増幅）は、がん薬物、例えばＥＧＦＲ抗体のセツキシマブ及びパニツムマブ（Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22）、並びにＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤のオシメルチニブ／ＡＺＤ９２９１（Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47、Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500）に対する耐性機構としても記載されている。

Ｒａｓファミリータンパク質の残基１２におけるグリシンからシステインへの突然変異（Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）は、コドン１２におけるＧ．ＣからＴ．Ａへの塩基トランスバーションから生じ、これはがん種全体にわたるすべてのＫＲＡＳ突然変異の１４％、すべてのＮＲＡＳ突然変異の２％、及びすべてのＨＲＡＳ突然変異の２％を占める、ＲＡＳ遺伝子に一般的に見出される突然変異である。Ｇ１２Ｃ突然変異は、およそ半数がこの突然変異を有するＫＲＡＳ変異非小細胞肺がんに特に多く見られ、これはタバコの煙によって形成されるＤＮＡ付加物と関連している。Ｇ１２Ｃ突然変異は肺がんだけに関連するものではなく、例えば、すべてのＫＲＡＳ突然変異結腸直腸がんの３～５％を含む他のＲＡＳ突然変異がん種で見出される。

このようなタンパク質に共有結合できるＧ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の阻害剤、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃへの共有結合剤は、Ｒａｓファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害すると予想される。突然変異Ｒａｓファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ突然変異がん細胞株）において、このような結合剤／阻害剤は、抗がん有効性（例えば、増殖、生存、転移の阻害など）をもたらすことが予想される。

現在までに、治療用として承認されたＧ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の阻害剤は存在しない。近年、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対する第一選択薬が臨床開発に移行し、ソトラシブ及びアダグラシブが、既にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ駆動型肺がんの治療の進行段階にある（対応する特許出願国際公開第２０１８／２１７６５１号、国際公開第２０１７／２０１１６１号、国際公開第２０１９／０９９５２４号、国際公開第２０２０／１０２７３０号を参照されたい）。臨床使用に適するＧ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の新規又はさらには向上した阻害剤が必要とされている。

化合物
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物（Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³～Ｒ⁵、Ａ、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｌ及びＥは、本明細書のこれ以降に示されている意味を有する）は、細胞増殖の制御に関与するＧ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質の阻害剤として働き、抗腫瘍活性を有し、悪性疾患に起因する制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることが今や見出された。この抗腫瘍活性は、Ｇ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質、特に、ある特定の腫瘍細胞における増殖及び生存の重要なメディエーターであるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害から誘導されると考えられる。本発明による化合物は、Ｇ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質、特に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃと相互作用し、次に、式（Ｉ）の化合物中に存在する求電子性部分（例えば、マイケルアクセプタ）を介して、上記に共有結合する（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関する結晶学によって確認される）とさらに考えられる。Ｒａｓファミリータンパク質の１２位に起こる可能性が最も高いＧ１２Ｃ突然変異Ｒａｓファミリータンパク質、特に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃへの共有結合において、本化合物は、Ｇ１２Ｃ Ｒａｓファミリータンパク質がその活性な増殖促進性立体構造／生存促進性立体構造に接近する能力を損傷するか、又は実質的になくす。

実際に、本発明による式（Ｉ）の化合物の結合は、ＫＲＡＳ野生型細胞に比べて、Ｇ１２Ｃ突然変異ＫＲＡＳ細胞株において、選択的かつ非常に強力な抗増殖性細胞作用、及び大きな選択性の幅をもたらすことができる。この優れた効力により、ヒトにおける全身性曝露及び／又は完全な有効性に必要な用量の一層の低下、したがって、良好な／優れた耐容性（例えば、特異体質性毒性のリスクの一層の低下）を潜在的にもたらすことができ、必要な場合、その経路を一層、強力に標的にすることができ、有益性をもたらし、併用治療の場合の治療の柔軟性の向上に至る。本化合物は、Ｇ１２Ｃ突然変異ＫＲＡＳ細胞株において、強力なバイオマーカーモジュレート、例えば、ｐＥＲＫを示す。選択化合物を選択性パネルにおいて試験し、他のヒト標的、例えばキナーゼに対して良好な選択性を示す。重大なことを述べ忘れているが、本明細書において開示されている選択化合物は、試験されて、良好な透過性、優れた溶解度を示し、細かく調節可能なＰＫ特性を有する。

したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
［Ａ０］
Ｒ^1a及びＲ^1bは、どちらも、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^2a及びＲ^2bは、どちらも、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
並びに／又は、Ｒ^1a若しくはＲ^1bの１つとＲ^2a若しくはＲ^2bの１つとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
［Ｂ０］
Ｚは、－（ＣＲ^6aＲ^6b）_n－であり、
Ｒ^6a及びＲ^6bはそれぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１及び２からなる群から選択され、

［Ｃ０］
Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
［Ｄ０］
環Ａは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール及びトリアゾールからなる群から選択される環であり、
［Ｅ０］
各Ｒ⁴は、存在する場合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ｐは、０、１、２及び３からなる群から選択され、
［Ｆ０］
Ｕは、窒素（＝Ｎ－）及びＲ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）からなる群から選択され、
Ｖは、窒素（＝Ｎ－）及びＲ^Bにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^B）－）からなる群から選択され、
Ｗは、窒素（＝Ｎ－）及びＲ^Cにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^C）－）からなる群から選択され、
Ｒ^A、Ｒ^B及びＲ^Cは、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）₂－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
［Ｇ０］
Ｒ⁵は、Ｒ^a1及びＲ^b1からなる群から選択され、
Ｒ^a1は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
Ｒ^b1はそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、

Ｒ^c1はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
Ｒ^d1はそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^e1、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^e1Ｒ^e1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^e1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^e1はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_6-10アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ－Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
［Ｈ０］
Ｌは、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－であり、Ｌ¹は、Ｅに連結しており、
Ｌ¹は、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｌ²は、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｌ³は、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、

Ｌ¹、Ｌ²及びＬ³におけるＣ_1-6アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎ）、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンはそれぞれ、Ｃ_2-6アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、二価置換基＝Ｏ及びＣ_1-6アルキル（ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよく、
［Ｉ０］
Ｅは、

であり、
は、二重結合又は三重結合を表し、
Ｑ¹は、結合、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G1）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H1）－からなる群から選択され、
Ｒ^G1はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｈ₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）ＨＮ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^H1はそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、

が、二重結合を表す場合、
Ｒ^Dは、水素、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルキル（フェニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル及びフェニル－Ｃ_1-6アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｒ^E及びＲ^Fは、Ｒ^a2及びＲ^b2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^a2は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
Ｒ^b2はそれぞれ、－ＯＲ^c2、－ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^c2はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
或いは
Ｒ^D及びＲ^Eは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～７員の不飽和脂環又は４～７員の不飽和複素環を形成し、この４～７員の不飽和脂環又は４～７員の不飽和複素環は、Ｒ^Fに加え、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ－Ｃ_1-4アルキル、－ＮＨ₂、－ＣＮ、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
或いは
Ｑ¹が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－である場合、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－のＲ^G1及びＲ^Fは、一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ₂－及び－Ｃ₂Ｈ₄－からなる群から選択されるリンカーを形成し、

が、三重結合を表す場合、
Ｒ^D及びＲ^Eは、どちらも存在せず、
Ｒ^Fは、Ｒ^a2であり、
Ｒ^a2は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
Ｒ^b2はそれぞれ、－ＯＲ^c2、－ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^c2はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
或いは
Ｅは、

であり、
Ｑ²は、結合、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G2）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G2）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H2）－からなる群から選択され、
Ｒ^G2はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｈ₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）ＨＮ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^H2はそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^Iは、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^Jは、水素であるか、又は
Ｒ^I及びＲ^Jは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はオキシラン環を形成し、
Ｒ^Kは、水素、Ｃ_1-6アルキル、－ＣＮ及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^Lは、水素、Ｃ_1-6アルキル、－ＣＮ、ハロゲン及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、
或いは
Ｅは、

であり、
Ｑ³は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G3）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G3）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H3）－からなる群から選択され、
Ｒ^G3はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｈ₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）ＨＮ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^H3はそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^Mは、ハロゲン、－ＣＮ及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、
或いは
Ｅは、

であり、
Ｑ⁴は、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－及び－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ－からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及び５員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ｑは、１、２、３及び４からなる群から選択され、
Ｒ^Nはそれぞれ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、－ＣＮ、ニトロ及びＣ_1-4アルコキシからなる群から独立して選択される）
又はその塩に関する。

第２の態様では、本発明は、式（Ｉ^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、環Ａ、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第３の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第４の態様では、本発明は、式（Ｉｂ^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第５の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第６の態様では、本発明は、式（Ｉｃ^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第７の態様では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第８の態様では、本発明は、式（Ｉｄ^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第９の態様では、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１０の態様では、本発明は、式（Ｉｅ^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

化合物（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）はそれぞれ、化合物（Ｉ）のサブセットであること、及び化合物（Ｉ）を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）も指し、これらを含むことが意図されていることを理解すべきである。
化合物（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ^*）及び（Ｉｅ^*）は、それぞれ個々の化合物（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のサブセットであること、並びに化合物（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び／又は（Ｉｅ）を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ^*）及び／又は（Ｉｅ^*）も指し、これを含むことが意図されていることを理解すべきである。
以下の構造的態様は、それぞれ、対応する構造的態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］、［Ｅ０］、［Ｆ０］、［Ｇ０］、［Ｈ０］及び［Ｉ０］の、好ましい実施形態［Ａ１］～［Ａ３］、［Ｂ１］～［Ｂ５］、［Ｃ１］～［Ｃ５］、［Ｄ１］～［Ｄ６］、［Ｅ１］～［Ｅ４］、［Ｆ１］～［Ｆ９］、［Ｇ１］～［Ｇ８］、［Ｈ１］～［Ｈ３］及び［Ｉ１］～［Ｉ８］を表す。

一態様［Ａ１］では、本発明は、
Ｒ^1a及びＲ^1bがどちらも、水素及びＣ_1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^2a及びＲ^2bがどちらも、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ａ２］では、本発明は、
Ｒ^1a及びＲ^1bがどちらも、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^2a及びＲ^2bがどちらも、水素及びフッ素からなる群から独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ａ３］では、本発明は、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bが、水素である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｂ１］では、本発明は、
Ｚが、－（ＣＲ^6aＲ^6b）_n－であり、
ｎが、０である
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｂ２］では、本発明は、
Ｚが、－（ＣＲ^6aＲ^6b）_n－であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^6a及びＲ^6bがどちらも、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｂ３］では、本発明は、
Ｚが、－ＣＨ₂－である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｂ４］では、本発明は、
Ｚが、－（ＣＲ^6aＲ^6b）_n－であり、
ｎが、２であり、
Ｒ^6a及びＲ^6bがそれぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｂ５］では、本発明は、
Ｚが、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｃ１］では、本発明は、
Ｒ³が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び－ＣＮからなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｃ２］では、本発明は、
Ｒ³が、水素、メチル、エチル、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、メトキシ、トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）、シアノメチル、－ＯＨ及び－ＣＮからなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｃ３］では、本発明は、
Ｒ³が、水素である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｃ４］では、本発明は、
Ｒ³が、Ｃ_1-4アルキルである、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｃ５］では、本発明は、
Ｒ³が、メチルである、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｄ１］では、本発明は、
環Ａが、
からなる群から選択される、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｄ２］では、本発明は、
環Ａが、
からなる群から選択される、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｄ３］では、本発明は、
環Ａが、
である、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｄ４］では、本発明は、
環Ａが、
である、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｄ５］では、本発明は、
環Ａが、
である、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｄ６］では、本発明は、
環Ａが、
である、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｅ１］では、本発明は、
ｐが０である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｅ２］では、本発明は、
Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｐが１である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｅ３］では、本発明は、
各Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ｐが２である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｅ４］では、本発明は、
各Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ｐが３である、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ１］では、本発明は、
Ｕが、Ｒ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）であり、
Ｖが、Ｒ^Bにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^B）－）であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｒ^A及びＲ^Bが、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｆ２］では、本発明は、
Ｕが、＝ＣＨ－であり、
Ｖが、＝ＣＨ－であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ３］では、本発明は、
Ｕが、Ｒ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）であり、
Ｖが、Ｒ^Bにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^B）－）であり、
Ｗが、Ｒ^Cにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^C）－）であり、
Ｒ^A、Ｒ^B及びＲ^Cが、それぞれ、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ４］では、本発明は、
Ｕが、＝ＣＨ－であり、
Ｖが、＝ＣＨ－であり、
Ｗが、＝ＣＨ－である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ５］では、本発明は、
Ｕが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｖが、Ｒ^Bにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^B）－）であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｒ^Bが、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｆ６］では、本発明は、
Ｕが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｖが、＝ＣＨ－であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ７］では、本発明は、
Ｕが、Ｒ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）であり、
Ｖが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｒ^Aが、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ８］では、本発明は、
Ｕが、Ｒ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）であり、
Ｖが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｒ^Aが、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｆ９］では、本発明は、
Ｕが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｖが、窒素（＝Ｎ－）であり、
Ｗが、窒素（＝Ｎ－）である、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ１］では、本発明は、
Ｒ⁵が、Ｒ^a1及びＲ^b1からなる群から選択され、
Ｒ^a1が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
Ｒ^b1がそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^c1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
Ｒ^d1がそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_6-10アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ－Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ２］では、本発明は、
Ｒ⁵が、Ｒ^a1であり、
Ｒ^a1が、３～１１員のヘテロシクリル及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、３～１１員のヘテロシクリル及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
Ｒ^b1がそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^c1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
Ｒ^d1がそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ３］では、本発明は、
Ｒ⁵が、

からなる群から選択されるＲ^a1であり、Ｒ^a1がそれぞれ、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
Ｒ^b1がそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒ^c1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
Ｒ^d1がそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ４］では、本発明は、
Ｒ⁵が、
からなる群から選択されるＲ^a1であり、Ｒ^a1はそれぞれ、１つ又は複数の同一又は異なる、
・ Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_1-4アルコキシ及び３～７員のヘテロシクリル（Ｃ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい（ｏｂｔｉｏｎａｌｌｙ）Ｃ_1-6アルキル
・ １つ又は複数の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい、Ｃ_3-6シクロアルキル
・ Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、３～１１員のヘテロシクリル、並びに
・ ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される置換基
により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｇ５］では、本発明は、
Ｒ⁵が、

からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ６］では、本発明は、
Ｒ⁵が、Ｒ^b1であり、
Ｒ^b1が、－ＯＲ^c1及び－ＮＲ^c1Ｒ^c1からなる群から独立して選択され、
Ｒ^c1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
Ｒ^d1がそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1からなる群から独立して選択され、
Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ７］では、本発明は、
Ｒ⁵が、Ｒ^b1であり、
Ｒ^b1が、－ＯＲ^c1であり、
Ｒ^c1がそれぞれ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
Ｒ^d1がそれぞれ、－ＮＲ^e1Ｒ^e1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリルはすべて、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｇ８］では、本発明は、
Ｒ⁵が、
からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｈ１］では、本発明は、
Ｌが、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－であり、Ｌ¹が、Ｅに連結しており、
Ｌ¹が、結合、Ｃ_1-6アルキレン及び４～１２員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｌ²が、Ｃ_1-6アルキレン、フェニレン及び４～１２員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｌ³が、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－及び－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｌ¹及びＬ²におけるＣ_1-6アルキレン、フェニレン及び４～１２員のヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、二価置換基＝Ｏ及びＣ_1-6アルキル（ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ₂、Ｃ_1-4アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｈ２］では、本発明は、
Ｌが、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－であり、Ｌ¹が、Ｅに連結しており、
Ｌ¹が、結合、Ｃ_1-6アルキレン及び４～１２員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｌ²が、Ｃ_1-6アルキレン、フェニレン及び４～１２員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｌ³が、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－及び－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｌ¹及びＬ²におけるＣ_1-6アルキレン、フェニレン及び４～１２員のヘテロシクリレンが、１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-6アルキルにより独立して置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｈ３］では、本発明は、
Ｌが、

からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｉ１］では、本発明は、
Ｅが、
であり、
Ｑ¹が、－ＣＨ₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G1）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H1）－からなる群から選択され、
Ｒ^G1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル及びヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^H1がそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^Dが、水素、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルキル（フェニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル及びフェニル－Ｃ_1-6アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｒ^E及びＲ^Fが、Ｒ^a2及びＲ^b2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^a2が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
Ｒ^b2がそれぞれ、－ＯＲ^c2、－ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c2及び－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2からなる群から独立して選択され、
Ｒ^c2がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｉ２］では、本発明は、
Ｅが、
であり、
Ｑ¹が、－ＣＨ₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－からなる群から選択され、
Ｒ^Dが、水素、ハロゲン及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^E及びＲ^Fが、Ｒ^a2及びＲ^b2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^a2が、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキルは、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
Ｒ^b2がそれぞれ、－ＯＲ^c2及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2からなる群から独立して選択され、
Ｒ^c2がそれぞれ、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｉ３］では、本発明は、
Ｅが、

からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｉ４］では、本発明は、
Ｅが、
からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｉ５］では、本発明は、
Ｅが、
であり、
Ｑ¹が、－ＣＨ₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G1）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H1）－からなる群から選択され、
Ｒ^G1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル及びヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^H1がそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^Fが、水素及びＣ_1-6アルキル（－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｉ６］では、本発明は、
Ｅが、
であり、
Ｑ¹が、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－及び－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G1）－からなる群から選択され、
Ｒ^G1がそれぞれ、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^Fが、水素及びＣ_1-6アルキル（－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

別の態様［Ｉ７］では、本発明は、
Ｅが、
からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様［Ｉ８］では、本発明は、
Ｅが、

からなる群から選択される、
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物又はそれらの塩に関する。

上記の構造的態様［Ａ１］～［Ａ３］、［Ｂ１］～［Ｂ５］、［Ｃ１］～［Ｃ５］、［Ｄ１］～［Ｄ６］、［Ｅ１］～［Ｅ４］、［Ｆ１］～［Ｆ９］、［Ｇ１］～［Ｇ８］、［Ｈ１］～［Ｈ３］、並びに［Ｉ１］～［Ｉ８］はすべて、それぞれ、対応する構造的態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］、［Ｅ０］、［Ｆ０］、［Ｇ０］、［Ｈ０］及び［Ｉ０］の好ましい実施形態である。本発明による式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の異なる分子部分に関連する、構造的態様［Ａ０］～［Ａ３］、［Ｂ０］～［Ｂ５］、［Ｃ０］～［Ｃ５］、［Ｄ０］～［Ｄ６］、［Ｅ０］～［Ｅ４］、［Ｆ０］～［Ｆ９］、［Ｇ０］～［Ｇ８］、［Ｈ０］～［Ｈ３］及び［Ｉ０］～［Ｉ８］は、好ましい化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）が得られるよう、組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］［Ｉ］（式（Ｉ）及び（Ｉ^*）の化合物の場合）及び組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］［Ｉ］（式（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の場合）において、望ましい場合、互いに組み合わされてもよい。このような組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］［Ｉ］はそれぞれ、本発明による化合物（Ｉ）及び（Ｉ^*）の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。このような組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］［Ｉ］はそれぞれ、本発明による化合物（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。

式（Ｉｂ）の本発明の好ましい実施形態は、実施例化合物Ｉｂ－１～Ｉｂ－１６、及びそれらのあらゆるサブセットである。

式（Ｉｃ）の本発明の好ましい実施形態は、実施例化合物Ｉｃ－１～Ｉｃ－９、及びそれらのあらゆるサブセットである。

式（Ｉｄ）の本発明の好ましい実施形態は、実施例化合物Ｉｄ－１～Ｉｄ－９、及びそれらのあらゆるサブセットである。

式（Ｉｅ）の本発明の好ましい実施形態は、実施例化合物Ｉｅ－１である。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、立体異性体及びプロドラッグにさらに関する（その実施形態のすべてを含む）。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の水和物にさらに関する（その実施形態のすべてを含む）。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の溶媒和物にさらに関する（その実施形態のすべてを含む）。
例えば、エステル基を有する式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物（その実施形態のすべてを含む）は、潜在的なプロドラッグであり、エステルは、生理的条件下で開裂し、やはり本発明の部分となる。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の薬学的に許容される塩にさらに関する（その実施形態のすべてを含む）。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の、無機酸（ａｎｏｒｇａｎｉｃ）若しくは有機酸、又は無機塩基若しくは有機塩基との薬学的に許容される塩にさらに関する（その実施形態のすべてを含む）。

中間体
第１１の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、環Ａ、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体である（残基Ｈ－Ｌ－における水素は、最後の合成ステップにおいて基Ｅによって置き換えられる／置換される）。

第１２の態様では、本発明は、式（ＩＩ^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、環Ａ、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１３の態様では、本発明は、式（Ｃ－４）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１４の態様では、本発明は、式（Ｃ－４^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１５の態様では、本発明は、式（Ｃ－５）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１６の態様では、本発明は、式（Ｃ－５^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１７の態様では、本発明は、式（Ｃ－７）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１８の態様では、本発明は、式（Ｃ－７^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第１９の態様では、本発明は、式（Ｄ－７）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

第２０の態様では、本発明は、式（Ｄ－７^*）の化合物又はその塩
（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、第１の態様における式（Ｉ）と同様に定義される）に関する。

化合物（ＩＩ^*）、（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）はそれぞれ、化合物（ＩＩ）のサブセットであること、及び化合物（ＩＩ）を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物（ＩＩ^*）、（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）も指し、これらを含むことが意図されていることを理解すべきである。
化合物（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７^*）及び（Ｄ－７^*）はそれぞれ、個々の化合物（Ｃ－４）、（Ｃ－５）、（Ｃ－７）及び（Ｄ－７）のサブセットであること、及び化合物（Ｃ－４）、（Ｃ－５）、（Ｃ－７）及び／又は（Ｄ－７）を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７^*）及び／又は（Ｄ－７^*）も指し、これらを含むことが意図されていることを理解すべきである。
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）の化合物の対応する構造的態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］、［Ｅ０］、［Ｆ０］、［Ｇ０］及び［Ｈ０］の好ましい実施形態として開示されている、上記のすべての構造的態様［Ａ１］～［Ａ３］、［Ｂ１］～［Ｂ５］、［Ｃ１］～［Ｃ５］、［Ｄ１］～［Ｄ６］、［Ｅ１］～［Ｅ４］、［Ｆ１］～［Ｆ９］、［Ｇ１］～［Ｇ８］及び［Ｈ１］～［Ｈ３］は、式（ＩＩ）、（ＩＩ^*）、（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）の化合物の対応する構造的態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］、［Ｅ０］、［Ｆ０］、［Ｇ０］及び［Ｈ０］の好ましい実施形態でもある。

したがって、式（ＩＩ）、（ＩＩ^*）、（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）の化合物の異なる分子部分に関連する、これらの構造的態様［Ａ０］～［Ａ３］、［Ｂ０］～［Ｂ５］、［Ｃ０］～［Ｃ５］、［Ｄ０］～［Ｄ６］、［Ｅ０］～［Ｅ４］、［Ｆ０］～［Ｆ９］、［Ｇ０］～［Ｇ８］及び［Ｈ０］～［Ｈ３］は、式（ＩＩ）、（ＩＩ^*）、（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）の好ましい化合物が得られるよう、組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］（式（ＩＩ）及び（ＩＩ^*）の化合物の場合）及び組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］（式（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）の化合物の場合）において、望ましい場合、互いに組み合わされてもよい。このような組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］はそれぞれ、式（ＩＩ）及び（ＩＩ^*）の化合物の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。このような組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］［Ｈ］はそれぞれ、式（Ｃ－４）、（Ｃ－４^*）、（Ｃ－５）、（Ｃ－５^*）、（Ｃ－７）、（Ｃ－７^*）、（Ｄ－７）及び（Ｄ－７^*）の化合物の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。

医薬組成物
本発明による式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物を投与するための好適な医薬組成物は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、特に、注射用溶液剤（皮下、静脈内、筋肉内）、及び注入（注射剤）、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、エマルション剤、吸入剤又は分散性散剤を含む。化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の含有率は、全体として、組成物の０．１～９０質量％、好ましくは０．５～５０質量％の範囲にある、すなわち以下に指定されている投与量範囲を実現するのに十分な量であるべきである。指定される用量は、必要に応じて、１日数回、投与されてもよい。
好適な錠剤は、化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）を、公知の薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と、例えば、混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。

したがって、コーティング錠剤は、錠剤に同様に生成したコアを、錠剤コーティングに通常、使用される賦形剤、例えば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）、又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出の実現又は不適合性の防止のため、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、可能性として、錠剤用の上記の賦形剤を使用して、遅延放出を実現するため、いくつかの層からなってもよい。

１つ若しくは複数の化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）、又は１種若しくは複数の他の薬学的活性物質との組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味剤、及び風味増強剤、例えばバニリン又はオレンジエキスなどの着香剤のような賦形剤をさらに含有してもよい。それらは、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば脂肪アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐヒドロキシベンゾエートなどの保存剤のような賦形剤を含有してもよい。

注射及び注入用の溶液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤（乳化剤及び／又は分散剤を使用してもよい）のような賦形剤の添加により調製されるが、水を希釈剤として使用した場合、例えば、有機溶媒が、可溶化剤又は溶解助剤として使用されて、注射用バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移されてもよい。
１つ又は複数の化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）、又は１つ若しくは複数の他の薬学的活性物質との組合せ物を含有するカプセル剤は、化合物／活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性賦形剤と混合し、ゼラチンカプセルにそれを詰めることによって例えば、調製され得る。
好適な坐剤は、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体などのこの目的を実現する賦形剤と、例えば混合物することによって作製されてもよい。
使用することができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒（パラフィン（例えば、石油画分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、モノ若しくは多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）など）、担体（例えば、天然無機粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高分散ケイ酸及びシリケート）など）、糖（例えば、サトウキビ糖、ラクトース及びグルコース）乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。

本医薬組成物は、通常の方法によって、好ましくは経口若しくは経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与の場合、錠剤は、上述の賦形剤の他に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な賦形剤と一緒に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの追加の賦形剤を当然ながら含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤を、錠剤化過程に同時に使用されてもよい。水性懸濁液剤の場合、活性物質が、上記の賦形剤に加え、様々な風味増強剤又は着色剤と組み合わされてもよい。
非経口使用の場合、好適な液体賦形剤を含む活性物質の溶液剤が使用されてもよい。
適用可能な１日あたりの式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物の投与量範囲は、通常、１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは２５０～１２５０ｍｇである。

しかし、時として、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物への個体の応答、その製剤の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、指定した量から逸脱することが必要となることがある（１日あたり、単回又は多回用量による、連続治療又は断続治療）。したがって、一部の場合、上に示されている最少用量未満の使用が十分となることがある一方、他の場合、上限値を超えなければならないことがある。多量に投与する場合、１日間をかけて、いくつかのより少ない用量に分割することが賢明なことがある。
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つ（好ましくは１つ）の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにこのような化合物及び塩を含む医薬組成物はまた、他の薬理学的活性物質、例えば他の抗新生物化合物（例えば、化学療法）と共に共投与されてもよく、すなわち組み合わせて使用されてもよい（さらに以下の併用治療を参照されたい）。

このような組合せ物の要素は、当業者に慣用的な方法によって（依存又は独立して）、及びそれらが単剤療法において使用される場合、例えば、経口、腸内、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射、又はインプラント）、鼻腔、膣、直腸、又は局所投与経路によって投与されてもよく、各投与経路に適切な、従来の非毒性の薬学的に許容される賦形剤を含有する好適な投与単位製剤に、単独で、又は一緒にして製剤化されてもよい。
組合せ物は、１日あたり、治療的に有効な単回用量又は分割用量で投与されてもよい。組合せ物の活性構成成分は、単剤療法において治療的に有効なこのような用量で、又は単剤療法において使用される用量よりも少ないが、組み合わせると、所望の（連携）治療有効量をもたらす、このような用量で投与されてもよい。

しかし、２種以上の活性物質又は成分の組合せ使用が相乗効果をもたらす場合、投与される該物質又は成分の１つ、それより多く、又は全部の量を減量することが可能となり得るが、それでも、所望の治療作用を実現する。例えば、これは、上記の物質又は成分が、それらの通常の量で使用される場合、１種若しくは複数の物質又は成分の使用に関連するあらゆる望ましくない副作用を回避する、限定する、又は低減するのに有用となり得るが、依然として、所望の薬理学的効果又は治療効果が得られる。
したがって、さらなる態様では、本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数（好ましくは、１種又は２種、最も好ましくは１種）の他の薬理学的活性物質を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数（好ましくは、１種又は２種、最も好ましくは１種）の他の薬理学的活性物質を含む医薬製剤に関する。
共投与される、又は組み合わせて使用される医薬組成物は、キットの形態でも供給され得る。

したがって、さらなる態様では、本発明はまた、
・ 式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物を含み、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第１の医薬組成物又は剤形、及び
・ 別の薬理学的活性物質を含み、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第２の医薬組成物又は剤形
を含む、キットに関する。
一態様では、このようなキットは、さらに別の薬理学的活性物質を含み、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第３の医薬組成物又は剤形を含む。

医療的使用 － 治療方法
適応症 － 患者集団
本発明は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、特に、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）及び（Ｉｅ^*）（その実施形態のすべてを含む）の化合物を主に対象とし、この化合物は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えば、好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃによって媒介される、疾患及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防に潜在的に有用である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の治療の方法に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって媒介される疾患及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって媒介される疾患及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

さらなる態様では、本発明は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって媒介される疾患及び／若しくは状態を治療並びに／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体におけるがんの治療及び／又は予防の方法に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんを治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ突然変異ＲＡＳに対する阻害作用の実現に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ突然変異ＲＡＳに対する阻害作用の実現に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ突然変異ＲＡＳに対する阻害作用を実現する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。

別の態様は、患者のＧ１２Ｃ突然変異状態と式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物による治療への感受性の可能性との間の関連性を特定することに基づく。次に、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物などのＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、他の治療法に抵抗性であることがある、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有する患者を治療するために有利なことに使用され得る。したがって、これは、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物による治療を行うための患者、特にがん患者を選択するための機会、方法及び手段を提供する。この選択は、治療されることになる腫瘍細胞が、野生型又はＧ１２Ｃ突然変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子を有するかどうかに基づく。したがって、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子状態は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物による治療の選択に利点があり得ることを示す、バイオマーカーとして使用することができる。

一態様によれば、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物により治療する患者を選択する方法であって、
・ 患者に由来する腫瘍細胞を含有する試料を用意するステップ、
・ 患者の腫瘍細胞含有試料中のＲＡＳ遺伝子が、野生型（１２位のグリシン）又は突然変異（１２位のシステイン）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするかどうかを判定するステップ、及び
・ 上記の判定に基づいて、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物により治療する患者を選択するステップ
を含む、方法が提供される。
本方法は、実際の患者試料の単離ステップを含んでもよく、又は除外してもよい。
一態様では、患者は、腫瘍細胞ＤＮＡが、Ｇ１２Ｃ突然変異ＫＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物により治療するために選択される。
別の態様では、患者は、腫瘍細胞ＤＮＡが、Ｇ１２Ｃ突然変異ＨＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物により治療するために選択される。
別の態様では、患者は、腫瘍細胞ＤＮＡが、Ｇ１２Ｃ突然変異ＮＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）又は（Ｉｅ^*）の化合物により治療するために選択される。
別の態様によれば、Ｇ１２Ｃ突然変異ＲＡＳ遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、Ｇ１２Ｃ突然変異ＫＲＡＳ遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、Ｇ１２Ｃ突然変異ＨＲＡＳ遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、Ｇ１２Ｃ突然変異ＮＲＡＳ遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、Ｇ１２Ｃ突然変異ＲＡＳ遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんを治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

別の態様によれば、Ｇ１２Ｃ突然変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんを治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が提供される。

腫瘍又はがんが、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ突然変異を含むかどうかの判定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定上のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ突然変異タンパク質の特徴を評価することによって行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は、当分野において公知である。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳヌクレオチド配列における突然変異を検出する方法は、当業者によって公知である。これらの方法には、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、突然変異アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が含まれる。一部の実施形態では、リアルタイムＰＣＲによって、試料のＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ突然変異が評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異に特異的な蛍光プローブが使用される。突然変異が、存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子における、特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定法を使用して特定される。この技法は、配列決定された領域における可能なすべての突然変異を特定する。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質における突然変異を検出する方法は、当業者によって公知である。これらの方法には、以下に限定されないが、突然変異タンパク質、タンパク質の電気泳動、ウエスタンブロッティング及び直接ペプチド配列決定法に特異的な結合剤（例えば、抗体）を使用して、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ突然変異体の検出が含まれる。

腫瘍又はがんが、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ突然変異を含むかどうかを判定する方法は、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新しい腫瘍／がん試料である。一部の実施形態では、試料は、凍結腫瘍／がん試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリンに固定化したパラフィン埋包試料である。一部の実施形態では、試料は、細胞溶解物へと処理される。一部の実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡへと処理される。一部の実施形態では、試料は、液体生検であり、その試験は、血液に循環している腫瘍に由来するがん細胞、又は血液中に存在する腫瘍細胞に由来するＤＮＡ片を見るため、血液の試料に対して行われる。

本明細書において規定及び開示される（上記及び下記）方法及び使用による式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療／予防される疾患／状態／がん／腫瘍／がん細胞は、膵臓がん、肺がん、大腸がん、胆管細胞癌、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頚がん、頭頚部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書において規定及び開示される（上記及び下記）方法及び使用による式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療／予防される疾患／状態／がん／腫瘍／がん細胞は、膵臓がん、肺がん（好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、胆管細胞癌及び大腸がんからなる群から選択される。

特に好ましくは、本明細書において規定及び開示される（上記及び下記）方法及び使用による式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療／予防されるがんは、
・ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を保有する肺腺癌（好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））
・ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を保有する結腸直腸腺癌
・ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を保有する膵臓腺癌（好ましくは膵管腺癌（ＰＤＡＣ））
からなる群から選択される。

さらに、以下のがん、腫瘍及び他の増殖性疾患は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療されてもよく、それらに限定されない。好ましくは、本明細書において開示されている（上記及び下記）、治療方法、方法、使用、使用する化合物、及び使用する医薬組成物は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）を保有する疾患／状態／がん／腫瘍（すなわち、個々の細胞）の治療に適用されるか、又は本明細において記載及び／若しくは言及されているＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）を保有することが特定される：
頭頚部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、口内粘膜を含む）、中咽頭（舌の底部、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；

肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘体細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞がん、中間型細胞がん、混合型燕麦細胞がん）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、後縦隔神経節細胞腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉性腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉細胞腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管筋周皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
消化（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃がん）、膵臓、肝臓及び胆道系（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児期ＨＣＣ、線維層ＨＣＣ、複合型ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管細胞癌；胆管細胞性癌；肝嚢胞腺癌；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門；大腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含む）、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、Ｇｒａｗｉｔｚ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん；尿道、例えば遠位部、球膜様部、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、基底部を含む）の腫瘍／癌腫／がん；

胸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳腺癌（浸潤性乳管、コロイド、小葉侵襲性、管状、腺様嚢胞性、乳頭性、髄質性、粘液性）、ホルモン受容体ポジティブ乳がん（エストロゲン受容体ポジティブ乳がん、プロゲステロン受容体ポジティブ乳がん）、Ｈｅｒ２ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭性、濾胞性、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、脳下垂体（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果腺、頸動脈小体の腫瘍／癌腫／がん、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰ産生腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、ＧＲＦ産生腫瘍、ＡＣＴＨ産生腫瘍）、カルチノイド腫瘍；
軟部組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫瘍、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、果粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン細胞性神経鞘腫、神経叢肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外横紋筋肉腫様腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、細網細胞肉腫、軟骨肉腫（中心性、末梢性、明細胞性、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞型、放射線誘発性骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫瘍、アダマンチノーマ（線維性）、組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子型、末端黒子型、結節型、眼内黒色腫を含む）、光線性角化症、まぶたのがん；

中枢神経系及び脳の新生物：例えば、星状細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、退形成性、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、神経鞘腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管周囲細胞腫、神経腫、後縦隔神経節細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、鞘腫（例えば、聴神経）、脊髄軸椎腫瘍；
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
原発不明部位のがん（ＣＵＰ）；
身体におけるその特定の位置／起源によって特徴付けられる、上記のがん／腫瘍／癌腫はすべて、原発腫瘍、及びそこから誘導される転移性腫瘍の両方を含むことが意図される。

上記のがん／腫瘍／癌腫はすべて、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る：
上皮がん、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（原位置癌、表在侵襲性、疣贅性がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮性）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭性、多形巨細胞、導管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、胃腺扁平上皮性、粘表皮性、腺様嚢胞性）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；オンコサイト癌；
非上皮性がん、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液学的新生物、混合型及び未分化癌。
本発明の化合物は、第１選択治療、第２選択治療、又はあらゆるさらなる選択治療の状況における、治療レジメンに使用されてもよい。
本発明の化合物は、上記の疾患／状態／がん／腫瘍の予防、短期治療又は長期治療のために使用することができ、放射線治療及び／又は手術とやはり組み合わせて使用されてもよい。

本明細書において開示されている（上記及び下記）治療方法、方法、使用、及び使用のための化合物は、本明細書において開示又は規定されている、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物のいずれか、又は薬学的に許容されるその塩を用いて、及び式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩（それぞれが、化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の個々の実施形態のすべて、又は一般サブセットを含む）を含むあらゆる医薬組成物又はキットを用いて行われ得る。

併用治療
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにこのような化合物及び塩を含む医薬組成物はまた、他の薬理学的活性物質、例えば他の抗新生物化合物（例えば、化学療法）と共に共投与されてもよく、或いは術前若しくは術後のアジュバントとしてのどちらかで、放射線照射又は外科的介入などの他の治療と組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、共投与のための薬理学的活性（ａｃｉｖｅ）物質は、抗新生物化合物である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている使用のための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、前記化合物は、１種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。

さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている使用のための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、前記化合物は、１種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関し、前記化合物は、１種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。

さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている方法（例えば、治療及び／又は予防のための方法）に関し、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量の１種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている方法（例えば、治療及び／又は予防のための方法）であって、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、治療有効量の１種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、方法に関する。

さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び治療有効量の１種又は複数の他の薬理学的活性物質を投与するステップを含む、がんを治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、１種又は複数の他の薬理学的活性物質と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量のＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）又は薬学的に許容されるその塩、及び治療有効量の１種又は複数の他の薬理学的活性物質を投与するステップを含む、がんを治療及び／又は予防する方法であって、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）、又は薬学的に許容されるその塩が、１種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、方法に関する。

さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、１種又は複数の他の薬理学的活性物質と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、前記の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防に使用するための、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）、又は薬学的に許容されるその塩であって、１種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防に使用するための、
・ 式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含み、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第１の医薬組成物又は剤形、及び
・ 別の薬理学的活性物質を含み、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第２の医薬組成物又は剤形
を含む、キットであって、
第１の医薬組成物が、第２及び／若しくは追加の医薬組成物又は剤形と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、キットに関する。

一態様では、前記使用のためのこのようなキットは、さらに別の薬理学的活性物質を含み、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第３の医薬組成物又は剤形を含む第３の医薬組成物又は剤形を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による（すべての実施形態を含む）使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）が、同時に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による（すべての実施形態を含む）使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）が、併用して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による（すべての実施形態を含む）使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）が、逐次に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による（すべての実施形態を含む）使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）が、連続して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による（すべての実施形態を含む）使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）が、交互に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による（すべての実施形態を含む）使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）が、個別に投与される。

ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）と一緒に／組み合わせて使用される、及び／或いは式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩（化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の個々の実施形態のすべて、又は一般サブセットを含む）と一緒に／組み合わせて使用される、或いは本明細書において（上記及び下記）規定されている治療及び／又は予防の医療的使用、使用、方法における、薬理学的活性物質は、以下（好ましくは、これらの実施形態のすべてにおいて使用されている１種又は２種の追加の薬理学的活性物質が存在する）のうちのいずれか１つ又は複数から選択することができる：

１． ＥＧＦＲ及び／若しくはＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）及び／若しくはＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及び／若しくはＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）、又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 非可逆的な阻害剤：例えば、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ４１２、ＰＦ－６２７４４８４、ＨＫＩ３５７、オルムチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、ペリチニブ；
ｂ． 可逆性阻害剤：例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、サピチニブ、ラパチニブ、バルリチニブ、バンデタニブ、ＴＡＫ－２８５、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ５９９６２６／ＡＣ－４８０、ＧＷ５８３３４０；
ｃ． 抗ＥＧＦＲ抗体：例えば、ネシツムマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、アミバンタマブ；
ｄ． 抗ＨＥＲ２抗体：例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン；
ｅ． 突然変異ＥＧＦＲの阻害剤；
ｆ． エクソン２０突然変異を有するＨＥＲ２の阻害剤；
ｇ． 好ましい非可逆的な阻害剤は、アファチニブである；
ｈ． 好ましい抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

２． ＭＥＫ及び／又はその突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ＢＩ３０１１４４１；
ｂ． 好ましいのは、トラメチニブ及びＢＩ３０１１４４１である；
ｃ． 最も好ましいのは、ＢＩ３０１１４４１である；
ｄ． ＷＯ２０１３／１３６２４９に開示されているＭＥＫ阻害剤；
ｅ ＷＯ２０１３／１３６２５４に開示されているＭＥＫ阻害剤

３． ＳＯＳ１及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤（すなわち、例えば、ＳＯＳ１に結合し、ＳＯＳ１と（突然変異）Ｒａｓタンパク質、例えば、ＫＲＡＳとの間のタンパク質－タンパク質相互作用を阻止することによって、ＳＯＳ１のＧＥＦ機能をモジュレート／阻害する化合物）
ａ． 例えば、ＢＡＹ－２９３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ１７０１９６３；
ｂ． 好ましいのは、ＢＩ－３４０６及びＢＩ１７０１９６３である；
ｃ． 最も好ましいのは、ＢＩ１７０１９６３である；
ｄ． ＷＯ２０１８／１１５３８０に開示されているＳＯＳ１阻害剤；
ｅ． ＷＯ２０１９／１２２１２９に開示されているＳＯＳ１阻害剤；
ｆ． ＷＯ２０２０／１８０７６８、ＷＯ２０２０／１８０７７０、ＷＯ２０１８／１７２２５０及びＷＯ２０１９／２０１８４８に開示されているＳＯＳ１阻害剤。
４． 腫瘍溶解性ウイルス
５． ＲＡＳワクチン
ａ． 例えば、ＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ）。

６．細胞周期阻害剤
ａ． 例えば、ＣＤＫ４／６及び／又はその（ｔｈｅｒｏｆ）あらゆる突然変異体の阻害剤
ｉ． 例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００；
ｉｉ． 好ましいのは、パルボシクリブ及びアベマシクリブである；
ｉｉｉ． 最も好ましいのは、アベマシクリブである。
ｂ． 例えば、ビンカアルカロイド
ｉ． 例えば、ビノレルビン
ｃ． 例えば、オーロラキナーゼ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ｉ． 例えば、アリセルチブ、バラセルチブ。
７． ＰＴＫ２（＝ＦＡＫ）及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、ＴＡＥ２２６、ＢＩ８５３５２０。
８． ＳＨＰ２及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＩＡＣＳ－１３９０９。

９． ＰＩ３キナーゼ（＝ＰＩ３Ｋ）及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、ＰＩ３Ｋα及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ｉ． 例えば、アルペリシブ、セラベリシブ、ＧＤＣ－００７７、ＨＨ－ＣＹＨ３３、ＡＭＧ５１１、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、タセリシブ。
１０． ＦＧＦＲ１及び／又はＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、ポナチニブ、インフィグラチニブ、ニンテダニブ。
１１． ＡＸＬ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
１２． タキサン
ａ． 例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ドセタキセル；
ｂ． 好ましいのは、パクリタキセルである。
１３． 白金含有化合物
ａ． 例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
ｂ． 好ましいのは、オキサリプラチンである。
１４． 抗代謝産物
ａ． 例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、トリフルリジンとチピラシルとの組合せ物（＝ＴＡＳ１０２）；
ｂ． 好ましいのは、５－フルオロウラシルである。

１５． 免疫療法剤
ａ． 例えば、免疫チェックポイント阻害剤
ｉ． 例えば、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ、抗ＰＤ１ ｍＡｂ、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、抗ＰＤ－Ｌ２ ｍＡｂ、抗ＬＡＧ３ ｍＡｂ、抗ＴＩＭ３ ｍＡｂ；
ｉｉ． 好ましいのは、抗ＰＤ１ ｍＡｂである；
ｉｉｉ． 例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）、ＡＭＧ－４０４、エザベンリマブ；
ｉｖ． 好ましいのは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、エザベンリマブ及びＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）である；
ｖ． 最も好ましいのは、エザベンリマブ、ペムブロリズマブ及びニボルマブである。

１６． トポイソメラーゼ阻害剤
ａ． 例えば、イリノテカン、イリノテカンリポソーム（ｎａｌ－ＩＲＩ）、トポテカン、エトポシド；
ｂ． 最も好ましいのは、イリノテカン及びイリノテカンリポソーム（ｎａｌ－ＩＲＩ）である。

１７． Ａ－Ｒａｆ及び／又はＢ－Ｒａｆ及び／又はＣ－Ｒａｆ及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４、ＲＡＦ－７０９（＝ＷＯ２０１４／１５１６１６の実施例１３１）、ＬＸＨ２５４、ソラフェニブ、ＬＹ－３００９１２０（＝ＷＯ２０１３／１３４２４３の実施例１）、リフィラフェニブ、ＴＡＫ－６３２、アゲラフェニブ、ＣＣＴ１９６９６９、ＲＯ５１２６７６６、ＲＡＦ２６５。
１８．ｍＴＯＲの阻害剤
ａ． 例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ゾタロリムス、サパニセルチブ、Ｔｏｒｉｎ１、ダクトリシブ、ＧＤＣ－０３４９、ＶＳ－５５８４、ビスツセルチブ、ＡＺＤ８０５５。

１９． エピジェネティックな調節因子
ａ． 例えば、ＢＥＴ阻害剤
ｉ． 例えば、ＪＱ－１、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ－０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＴＥＮ－０１０、ＯＴＸ－０１５、ＰＬＸ５１１０７、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＢＶ－７４４、ＢＭＳ９８６１５８、ＴＧＩ－１６０１、ＣＣ－９００１０、ＡＺＤ５１５３、Ｉ－ＢＥＴ１５１、ＢＩ８９４９９９；
ｉｉ． 好ましいのは、ＢＩ８９４９９９である。
２０． ＩＧＦ１／２及び／又はＩＧＦ１－Ｒ及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、キセンツズマブ（ＷＯ２０１０／０６６８６８における抗体６０８３３）、ＭＥＤＩ－５７３（＝ドゥシギツマブ）、リンシチニブ。

２１． Ｓｒｃファミリーキナーゼ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、ＳｒｃＡスーパーファミリーのキナーゼ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤；
ｂ． 例えば、ＳｒｃＢスーパーファミリーのキナーゼ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちＬｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤；
ｃ． 例えば、Ｆｒｋスーパーファミリーのキナーゼ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちＦｒｋ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤；
ｄ． 例えば、ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、ＫＸ－０１、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１、ＳＵ６６５６、ＷＨ－４－０２３。

２２． アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｅ）調節因子
ａ． 例えば、ＭＤＭ２阻害剤、例えば、ｐ５３（好ましくは、機能性ｐ５３、最も好ましくはｗｔ ｐ５３）とＭＤＭ２との間の相互作用、及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤；
ｉ． 例えば、ＨＤＭ－２０１、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＲＧ－７１１２、ＭＫ－８２４２、ＲＧ－７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ－２３２、ＤＳ－３０３２、ＲＧ－７７７５、ＡＰＧ－１１５、ＢＩ９０７８２８；
ｉｉ． 好ましいのは、ＨＤＭ－２０１、ＲＧ－７３８８、ＡＭＧ－２３２及びＢＩ９０７８２８である；
ｉｉｉ． 好ましいのは、ＢＩ９０７８２８である；
ｉｖ． ＷＯ２０１５／１５５３３２に開示されているＭＤＭ２阻害剤；
ｖ． ＷＯ２０１６／００１３７６に開示されているＭＤＭ２阻害剤；
ｖｉ． ＷＯ２０１６／０２６９３７に開示されているＭＤＭ２阻害剤；
ｖｉｉ． ＷＯ２０１７／０６０４３１に開示されているＭＤＭ２阻害剤；
ｂ． 例えば、ＰＡＲＰ阻害剤；
ｃ． 例えば、ＭＣＬ－１阻害剤；
ｉ． 例えば、ＡＺＤ－５９９１、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ６４３１５、Ｓ６３８４５、Ａ－１２１０４７７；

２３． ｃ－ＭＥＴ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、サボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ；
ｂ． ＭＥＴ抗体、例えばエミベツズマブ、アミバンタマブ；
２４． ＥＲＫ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、ウリクセルチニブ、ＬＴＴ４６２；
２５． ファルネシルトランスフェラーゼ及び／又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
ａ． 例えば、チピファルニブ；

本明細書のこれ以前に記載されている（組合せ）使用及び方法（例えば、治療及び／又は予防の方法）のさらなる実施形態では、１種の他の薬理学的活性物質は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の前に、後に又はそれと一緒に投与され、前記１種の他の薬理学的活性物質は、
・ ＳＯＳ１阻害剤；又は
・ ＢＩ１７０１９６３；又は
・ ＭＥＫ阻害剤；又は
・ トラメチニブ又は
・ ＢＩ３０１１４４１；又は
・ 抗ＰＤ－１抗体；又は
・ エザベンリマブ；又は
・ セツキシマブ；又は
・ アファチニブ；又は
・ 所与の適応症における標準治療（ＳｏＣ）；又は
・ ＰＩ３キナーゼ阻害剤
である。

本明細書のこれ以前に記載されている（組合せ）使用及び方法（例えば、治療及び／又は予防の方法）のさらなる実施形態では、１種の他の薬理学的活性物質は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与され、前記１種の他の薬理学的活性物質は、
・ ＳＯＳ１阻害剤；又は
・ ＢＩ１７０１９６３；又は
・ ＭＥＫ阻害剤；又は
・ トラメチニブ；又は
・ ＢＩ３０１１４４１；又は
・ 抗ＰＤ－１抗体；又は
・ エザベンリマブ；又は
・ セツキシマブ；又は
・ アファチニブ；又は
・ 所与の適応症における標準治療（ＳｏＣ）；又は
・ ＰＩ３キナーゼ阻害剤
である。

本明細書のこれ以前に記載されている（組合せ）使用及び方法（例えば、治療及び／又は予防の方法）のさらなる態様では、２種の他の薬理学的活性物質は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の前に、後に又はそれと一緒に投与され、前記２種の他の薬理学的活性物質は、
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）及びＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）；又は
・ トラメチニブ及びＳＯＳ１阻害剤（好ましくはＢＩ１７０１９６３）；又は
・ 抗ＰＤ－１抗体（好ましくは、エザベンリマブ）及び抗ＬＡＧ－３抗体；又は
・ 抗ＰＤ－１抗体（好ましくは、エザベンリマブ）及びＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）；又は
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）、並びにＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）阻害剤及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤；又は
・ ＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）、並びにＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）阻害剤及び／又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤；又は
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）及びアファチニブ；又は
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）及びセツキシマブ；又は
・ トラメチニブ及びアファチニブ；又は
・ トラメチニブ及びセツキシマブ；又は
・ ＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）及びアファチニブ；又は
・ ＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）及びセツキシマブ
である。

本明細書のこれ以前に記載されている（組合せ）使用及び方法（例えば、治療及び／又は予防の方法）のさらなる態様では、２種の他の薬理学的活性物質は、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与され、前記２種の他の薬理学的活性物質は、
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）及びＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）；又は
・ トラメチニブ及びＳＯＳ１阻害剤（好ましくはＢＩ１７０１９６３）；又は
・ 抗ＰＤ－１抗体（好ましくは、エザベンリマブ）及び抗ＬＡＧ－３抗体；又は
・ 抗ＰＤ－１抗体（好ましくは、エザベンリマブ）及びＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）；又は
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）、並びにＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）阻害剤及び／若しくはそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤；又は
・ ＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）、並びにＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）阻害剤及び／若しくはそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤；又は
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）及びアファチニブ；又は
・ ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、ＢＩ３０１１４４１）及びセツキシマブ；又は
・ トラメチニブ及びアファチニブ；又は
・ トラメチニブ及びセツキシマブ；又は
・ ＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）及びアファチニブ；又は
・ ＳＯＳ１阻害剤（好ましくは、ＢＩ１７０１９６３）及びセツキシマブ
である。

式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩（化合物（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の個々の実施形態のすべて、又は一般サブセットを含む）と一緒に／組み合わせて使用することもできる、或いは本明細書において（上記及び下記）規定されている治療及び／又は予防の医療的使用、使用、方法における、追加の薬理学的活性物質は、それらに限定されず、ホルモン、ホルモンアナログ及び抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、増殖因子及び／又はその対応する受容体の阻害剤（（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎｅ）様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト表皮増殖因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）及び／又はそれらの対応する受容体などの増殖因子）、阻害剤は、例えば、（抗）増殖因子抗体、（抗）増殖因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ及びトラスツズマブなど）を含む）；代謝拮抗剤（例えば、抗葉酸剤（メトトレキセート、ラルチトレキセドなど）、ピリミジンアナログ（５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドアナログ、カペシタビン及びゲムシタビンなど）、プリン及びアデノシンアナログ（メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、フルダラビンなど））；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎ）（ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩）、マイオセット（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンなど）、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスアミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素（例えば、カームスティン及びロムスチン、チオテパなど））；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチンなど）；及びタキサン（パクリタキセル、ドセタキセルなど））；血管新生阻害剤（例えば、タスキニモド）、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎｅ）阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなど））、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ－Ｒａｆ阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、Ｃ－Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、デュアルｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰ阻害剤／ＳＭＡＣ模倣薬、Ｍｃｌ－１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシンアナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブ）、免疫療法剤（免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン（例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブなど））など）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、ｔ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ（登録商標）例えば、ＣＤ３ｘＢＣＭＡ、ＣＤ３ｘＣＤ３３、ＣＤ３ｘＣＤ１９、ＰＳＭＡｘＣＤ３のような））、腫瘍ワクチン及び様々な化学療法剤（アミホスチン、アナグリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーなど）を含む。

本発明による、組合せ物、組成物、キット、方法、使用又は使用のための化合物は、活性成分又は構成成分の同時投与、併用投与、逐次投与、連続投与、交互投与又は個別投与を想定することができることを理解すべきである。式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数の他の薬理学的活性物質は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数の他の薬理学的活性物質が、同じ医薬組成物／剤形の部分として、又は好ましくは個別の医薬組成物／剤形中のどちらか一方で投与され得るなど、従属的に又は無関係のどちらか一方で投与され得ることが理解されよう。

本文脈において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」又は「組み合わせた」は、限定ではないが、１種超の活性成分を混合又は一緒にすることから生じる生成物を含み、固定した組合せと固定されていない（例えば、自由）組合せ（キットを含む）の両方、及び例えば、構成成分又は成分の同時使用、併用使用、逐次使用、連続使用、交互使用又は個別使用などの使用を含む。用語「固定した組合せ」は、活性成分が、単一実体又は単一投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分が、患者に、個別の実体として、同時に、併用して、又は逐次のいずれかで、特定の時間制限なしに投与されることを意味し、この場合、このような投与は、患者の身体において治療有効レベルの化合物をもたらす。
式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数の他の薬理学的活性物質の投与は、例えば、活性構成成分又は成分を単回若しくは２つ以上の個別の製剤又は剤形で同時に又は併用して投与するなどによって、活性構成成分又は成分を共投与することによって行うことができる。代替的に、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ^*）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ^*）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ^*）、（Ｉｅ）若しくは（Ｉｅ^*）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数の他の薬理学的活性物質の投与は、例えば、活性構成成分又は成分を２つ以上の個別の製剤又は剤形などで逐次に又は交互に投与することによって行われてもよい。

例えば、同時投与は、実質的に同一時間に投与することを含む。投与のこのような形態はまた、「一斉」投与とも称されることがある。併用投与は、同じ一般的な期間内、例えば、同日であるが、必ずしも同一時間である必要はない、活性剤の投与を含む。交互投与は、ある期間、例えば、数日間又は１週間の経過中に１種の薬剤を投与し、次いで、その後の期間に、例えば、数日間又は１週間の経過中に他の薬剤を投与し、次に、１つ又は複数のサイクルの間、このパターンを繰り返すことを含む。逐次投与又は連続投与は、第１の期間（例えば、数日間又は１週間の経過中）、１回又は複数回の用量を使用して、１種の薬剤を投与し、次いで、第２及び／又は追加の期間（例えば、数日間又は１週間の経過中）に、１回又は複数回の用量を使用して、他の薬剤を投与することを含む。重なるスケジュールも使用してもよく、これは、定期的な順序に従う必要はなく、治療期間にわたり、異なる日に活性剤を投与することを含む。例えば、使用される薬剤及び対象の状態に応じて、これらの一般的なガイドラインに関する変形もまた使用されてもよい。

定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに付与される意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、反対のことが明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣習に従う。
ｘ及びｙがそれぞれ正の整数（ｘ＜ｙ）を表す接頭語Ｃ_x-yの使用は、直接関連して明記及び言及される鎖若しくは環構造、又は全体として鎖及び環構造の組合せが、最大ｙ及び最小ｘの炭素原子からなり得ることを示す。

１つ又は複数のヘテロ原子を含有する基（例えば、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ））における員数の表示は、すべての環員の原子の総数又はすべての環及び炭素鎖員の合計に関する。
炭素鎖及び炭素環構造の組合せからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）における炭素原子数の表示は、すべての炭素環及び炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は少なくとも３つの員を有する。

一般的に、２つ以上の部分基を含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）について、最後に名前を挙げた部分基はラジカル結合点であり、例えば、置換基アリール－Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ_1-6アルキルは、置換基が結合している核又は基に結合している。
ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）₂Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃなどのような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を理解することができる。
アルキルは一価の飽和炭化水素鎖を表し、これは直鎖（非分岐）及び分岐形態の両方で存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換によって、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。

用語「Ｃ_1-5アルキル」は、例えば、Ｈ₃Ｃ－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃）－及びＨ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－を含む。

アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；－ＣＨ₃）、エチル（Ｅｔ；－ＣＨ₂ＣＨ₃）、１－プロピル（ｎ－プロピル；ｎ－Ｐｒ；－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ；イソ－プロピル；－ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、１－ブチル（ｎ－ブチル；ｎ－Ｂｕ；－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２－メチル－１－プロピル（イソ－ブチル；ｉ－Ｂｕ；－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル；ｓｅｃ－Ｂｕ；－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、２－メチル－２－プロピル（ｔｅｒｔ－ブチル；ｔ－Ｂｕ；－Ｃ（ＣＨ₃）₃）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル；－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、３－メチル－１－ブチル（イソ－ペンチル；－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２，２－ジメチル－１－プロピル（ネオ－ペンチル；－ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、１－ヘキシル（ｎ－ヘキシル；－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２，３－ジメチル－１－ブチル（－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃）、２，２－ジメチル－１－ブチル（－ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３，３－ジメチル－１－ブチル（－ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２－メチル－１－ペンチル（－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３－メチル－１－ペンチル（－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、１－ヘプチル（ｎ－ヘプチル）、２－メチル－１－ヘキシル、３－メチル－１－ヘキシル、２，２－ジメチル－１－ペンチル、２，３－ジメチル－１－ペンチル、２，４－ジメチル－１－ペンチル、３，３－ジメチル－１－ペンチル、２，２，３－トリメチル－１－ブチル、３－エチル－１－ペンチル、１－オクチル（ｎ－オクチル）、１－ノニル（ｎ－ノニル）；１－デシル（ｎ－デシル）などである。
さらなる定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルが別の（複合）基、例えば、例えばＣ_x-yアルキルアミノ又はＣ_x-yアルキルオキシの一部である場合、アルキルについての上の定義も当てはまる。

用語アルキレンもアルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキル内の水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば－ＣＨ₃及び－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₃及び－ＣＨ₂ＣＨ₂－又は＞ＣＨＣＨ₃などである。

用語「Ｃ_1-4アルキレン」は、例えば、－（ＣＨ₂）－、－（ＣＨ₂－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ（ＣＨ₃））－、－（ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂）－、－（Ｃ（ＣＨ₃）₂）－、－（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））－、－（ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃））－、－（ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃））－、－（ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂）－、－（Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃））－、－（ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））－、－（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－ＣＨ₂）－、－（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））－、－（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ₃））₂）－及び－Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）－を含む。

アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１－ジメチルプロピレン、２，２－ジメチルプロピレン、１，２－ジメチルプロピレン、１，３－ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
さらなる定義がないプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピレンは１－メチルエチレンを含み、ブチレンは１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン及び１，２－ジメチルエチレンを含む。
アルキレンが、例えば、ＨＯ－Ｃ_x-yアルキレンアミノ又はＨ₂Ｎ－Ｃ_x-yアルキレンオキシにおけるような別の（複合）基の一部である場合、アルキレンの上の定義も当てはまる。

アルキルとは異なり、アルケニルは少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接する炭素原子がＣ－Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は１つのＣ－Ｃ二重結合の一部でしかなくてもよい。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ－１－エニル、アリル（プロパ－２－エニル）、イソプロペニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチル－プロパ－２－エニル、２－メチル－プロパ－１－エニル、１－メチル－プロパ－２－エニル、１－メチル－プロパ－１－エニル、１－メチリデンプロピル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル、ペンタ－３－エニル、ペンタ－４－エニル、３－メチル－ブタ－３－エニル、３－メチル－ブタ－２－エニル、３－メチル－ブタ－１－エニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、ヘキサ－５－エニル、２，３－ジメチル－ブタ－３－エニル、２，３－ジメチル－ブタ－２－エニル、２－メチリデン－３－メチルブチル、２，３－ジメチル－ブタ－１－エニル、ヘキサ－１，３－ジエニル、ヘキサ－１，４－ジエニル、ペンタ－１，４－ジエニル、ペンタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，３－ジエニル、２，３－ジメチルブタ－１，３－ジエンなどである。

さらなる定義がないプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロペニルは、プロパ－１－エニル及びプロパ－２－エニルを含み、ブテニルは、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、１－メチル－プロパ－１－エニル、１－メチル－プロパ－２－エニルなどを含む。
アルケニルは、二重結合に関してシス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ配置で存在してもよい。
アルケニルが、例えば、Ｃ_x-yアルケニルアミノ又はＣ_x-yアルケニルオキシにおけるような別の（複合）基の一部であるとき、アルケニルの上の定義も当てはまる。

アルキレンとは異なり、アルケニレンは少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接する炭素原子がＣ－Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は１つのＣ－Ｃ二重結合の一部でしかなくてもよい。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子の２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１－メチルエテニレン、ブテニレン、１－メチルプロペニレン、１，１－ジメチルエテニレン、１，２－ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１－ジメチルプロペニレン、２，２－ジメチルプロペニレン、１，２－ジメチルプロペニレン、１，３－ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
さらなる定義がないプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロペニレンは１－メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１－メチルプロペニレン、２－メチルプロペニレン、１，１－ジメチルエテニレン及び１，２－ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に関してシス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ配置で存在してもよい。
アルケニレンが、例えば、ＨＯ－Ｃ_x-yアルケニレンアミノ又はＨ₂Ｎ－Ｃ_x-yアルケニレンオキシにおけるような別の（複合）基の一部であるとき、アルケニレンの上の定義も当てはまる。

アルキルとは異なり、アルキニルは少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接する炭素原子がＣ－Ｃ三重結合により互いに結合している。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子におけるそれぞれの場合の２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して２つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、１－メチル－プロパ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ペンタ－３－イニル、ペンタ－４－イニル、３－メチル－ブタ－１－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－３－イニル、ヘキサ－４－イニル、ヘキサ－５－イニルなどである。

さらなる定義がないプロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピニルは、プロパ－１－イニル及びプロパ－２－イニルを含み、ブチニルは、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、１－メチル－プロパ－１－イニル、１－メチル－プロパ－２－イニルなどを含む。
炭化水素鎖が、少なくとも１つの二重結合及びさらに少なくとも１つの三重結合の両方を有する場合、定義によりアルキニル下位群に属する。
アルキニルが、例えば、Ｃ_x-yアルキニルアミノ又はＣ_x-yアルキニルオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、アルキニルについての上の定義も当てはまる。

アルキレンとは異なり、アルキニレンは少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ－Ｃ三重結合により互いに結合している。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子におけるそれぞれの場合の２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して２つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１－メチルエチニレン、ブチニレン、１－メチルプロピニレン、１，１－ジメチルエチニレン、１，２－ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１－ジメチルプロピニレン、２，２－ジメチルプロピニレン、１，２－ジメチルプロピニレン、１，３－ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。

さらなる定義がないプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピニレンは１－メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、１－メチルプロピニレン、２－メチルプロピニレン、１，１－ジメチルエチニレン及び１，２－ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンが、例えば、ＨＯ－Ｃ_x-yアルキニレンアミノ又はＨ₂Ｎ－Ｃ_x-yアルキニレンオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、アルキニレンの上の定義も当てはまる。
ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先に定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つ又は複数の水素原子を、同一又は異なっていてもよいハロゲン原子で互いに独立して置き換えることによって誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。

ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＦ₂ＣＦ₃、－ＣＨＦＣＦ₃、－ＣＨ₂ＣＦ₃、－ＣＦ₂ＣＨ₃、－ＣＨＦＣＨ₃、－ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、－ＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＦ＝ＣＦ₂、－ＣＣｌ＝ＣＨ₂、－ＣＢｒ＝ＣＨ₂、－Ｃ≡Ｃ－ＣＦ₃、－ＣＨＦＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨＦＣＨ₂ＣＦ₃などである。
先に定義されたハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）に、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も由来する。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば、－ＣＨ₂Ｆ及び－ＣＨＦ－、－ＣＨＦＣＨ₂Ｆ及び－ＣＨＦＣＨＦ－又は＞ＣＦＣＨ₂Ｆなどである。
対応するハロゲン含有基が別の（複合）基の一部である場合、上の定義も当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。

シクロアルキルは、下位群である単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル及びスピロシクロアルキルで構成される。環系は飽和しており、連結した炭素原子によって形成される。二環式シクロアルキルでは、２つの環は、少なくとも２つの炭素原子を共通に有するように互いに結合する。スピロシクロアルキルでは、１つの炭素原子（スピロ原子）が２つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。シクロアルキル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。

シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。

シクロアルキルが、例えば、Ｃ_x-yシクロアルキルアミノ、Ｃ_x-yシクロアルキルオキシ又はＣ_x-yシクロアルキルアルキルにおけるように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルキルの上の定義も当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和すると、脂環が得られる。

したがって、用語シクロアルキレンは、先に定義されたシクロアルキルに由来し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロヘキシル及び
又は
又は
（シクロヘキシレン）である。
シクロアルキレンが、例えば、ＨＯ－Ｃ_x-yシクロアルキレンアミノ又はＨ₂Ｎ－Ｃ_x-yシクロアルキレンオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルキレンの上の定義も当てはまる。

シクロアルケニルは、下位群である単環式シクロアルケニル、二環式シクロアルケニル及びスピロシクロアルケニルで構成される。しかし系は不飽和であり、すなわち、少なくとも１つのＣ－Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系は存在しない。本明細書において先に定義されたシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子の２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。シクロアルケニル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。

シクロアルケニルの例は、シクロプロパ－１－エニル、シクロプロパ－２－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－２－エニル、シクロペンタ－１－エニル、シクロペンタ－２－エニル、シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキサ－１－エニル、シクロヘキサ－２－エニル、シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘプタ－１－エニル、シクロヘプタ－２－エニル、シクロヘプタ－３－エニル、シクロヘプタ－４－エニル、シクロブタ－１，３－ジエニル、シクロペンタ－１，４－ジエニル、シクロペンタ－１，３－ジエニル、シクロペンタ－２，４－ジエニル、シクロヘキサ－１，３－ジエニル、シクロヘキサ－１，５－ジエニル、シクロヘキサ－２，４－ジエニル、シクロヘキサ－１，４－ジエニル、シクロヘキサ－２，５－ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエニル（ノルボルナ－２，５－ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ－２－エニルなどである。

シクロアルケニルが、例えば、Ｃ_x-yシクロアルケニルアミノ、Ｃ_x-yシクロアルケニルオキシ又はＣ_x-yシクロアルケニルアルキルにおけるように別の（複合）基の一部であるとき、シクロアルケニルの上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和すると、不飽和脂環が得られる。

したがって、用語シクロアルケニレンは、先に定義されたシクロアルケニルに由来し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロペンテニル及び
又は
又は
又は
（シクロペンテニレン）などである。
シクロアルケニレンが、例えば、ＨＯ－Ｃ_x-yシクロアルケニレンアミノ又はＨ₂Ｎ－Ｃ_x-yシクロアルケニレンオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルケニレンの上の定義も当てはまる。

アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式の炭素環を表す。好ましくは、アリールは、６つの炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９若しくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環又は１つの６員環と５員環）を表し、第２の環も芳香族であってよいが、又は部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。アリール自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。

アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３－ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２－ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。最も好ましいのはフェニルである。
アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるように別の（複合）基の一部である場合、アリールの上の定義も当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和すると、芳香族基が得られる。

用語アリーレンも、先に定義されたアリールに由来し得る。アリーレンは、アリールとは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって形成される。対応する基は、例えば、
フェニル及び
又は
又は
（ｏ、ｍ、ｐ－フェニレン）、ナフチル及び
又は
又は
などである。
アリーレンが、例えば、ＨＯ－アリーレンアミノ又はＨ₂Ｎ－アリーレンオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、アリーレンの上の定義も当てはまる。

ヘテロシクリルは環系を表し、これは、炭化水素環内の－ＣＨ₂－基のうちの１つ若しくは複数を－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＮＨ－基で互いに独立して置き換えることにより、又は＝ＣＨ－基のうちの１つ若しくは複数を＝Ｎ－基で置き換えることにより、先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから誘導され、合計で５つ以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１つの炭素原子は、２つの酸素原子間及び２つの硫黄原子間又は酸素原子と硫黄原子との間に存在しなければならず、環は全体として化学的安定性を有さなければならない。ヘテロ原子は、すべての可能性のある酸化段階（硫黄→スルホキシド－ＳＯ－、スルホン－ＳＯ₂－；窒素→Ｎ－オキシド）で存在してもよい。ヘテロシクリルにおいて芳香族複素環は存在しない、すなわち、ヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。

シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが、下位群である単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、三環式ヘテロシクリル及びスピロヘテロシクリルで構成されることであり、これらは飽和又は不飽和形態で存在し得る。

不飽和は、当該環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロシクリルでは、２つの環は、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通して有するように互いに連結している。スピロヘテロシクリルでは、１つの炭素原子（スピロ原子）が２つの環に一緒に属する。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素及び／又は窒素原子上で互いに独立して行われ得る。ヘテロシクリル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルの員数に入らない。

ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］－オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ－ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル－Ｓ－オキシド、テトラヒドロチエニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ホモチオモルホリニル－Ｓ－オキシド、２，３－ジヒドロアゼト、２Ｈ－ピロリル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、８－アザ－ビシクロ［５．１．０］オクチル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９－ジアザ－ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６－ジアザ－ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４－ジオキサ－スピロ［４．５］デシル、１－オキサ－３，８－ジアザ－スピロ［４．５］デシル、２，６－ジアザ－スピロ［３．３］ヘプチル、２，７－ジアザ－スピロ［４．４］ノニル、２，６－ジアザ－スピロ［３．４］オクチル、３，９－ジアザ－スピロ［５．５］ウンデシル、２．８－ジアザ－スピロ［４，５］デシルなどである。
さらなる例は下に示される構造であり、これらは各水素担持原子を介して結合し得る（水素と交換される）：

好ましい単環式ヘテロシクリルは４～７員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する。
好ましい単環式ヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルである。
好ましい二環式ヘテロシクリルは６～１０員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する。
好ましい三環式ヘテロシクリルは９員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する。
好ましいスピロヘテロシクリルは７～１１員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルキルにおけるように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロシクリルの上の定義も当てはまる。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和すると、複素環が得られる。

用語ヘテロシクリレンも、先に定義されたヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
ピペリジニル及び
又は
又は
、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、及び
又は
又は
又は
などである。
ヘテロシクリレンが、例えば、ＨＯ－ヘテロシクリレンアミノ又はＨ₂Ｎ－ヘテロシクリレンオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上の定義も当てはまる。

ヘテロアリールは、単環式芳香族複素環又は少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環式環を表し、これらは、対応するアリール又はシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つ又は複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄及び酸素から互いに独立して選択される１つ又は複数の同一の又は異なるヘテロ原子を含有し、得られる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の前提条件は、ヘテロ原子及び複素芳香族系である。

ヘテロアリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素及び／又は窒素原子上で互いに独立して行われ得る。ヘテロアリール自体が、環系のあらゆる適した位置、炭素及び窒素の両方を介して置換基として分子に連結されてもよい。ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールの員数に入らない。

ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピロリル－Ｎ－オキシド、ピリミジニル－Ｎ－オキシド、ピリダジニル－Ｎ－オキシド、ピラジニル－Ｎ－オキシド、イミダゾリル－Ｎ－オキシド、イソオキサゾリル－Ｎ－オキシド、オキサゾリル－Ｎ－オキシド、チアゾリル－Ｎ－オキシド、オキサジアゾリル－Ｎ－オキシド、チアジアゾリル－Ｎ－オキシド、トリアゾリル－Ｎ－オキシド、テトラゾリル－Ｎ－オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル－Ｎ－オキシド、インドリル－Ｎ－オキシド、イソキノリル－Ｎ－オキシド、キナゾリニル－Ｎ－オキシド、キノキサリニル－Ｎ－オキシド、フタラジニル－Ｎ－オキシド、インドリジニル－Ｎ－オキシド、インダゾリル－Ｎ－オキシド、ベンゾチアゾリル－Ｎ－オキシド、ベンズイミダゾリル－Ｎ－オキシドなどである。
さらなる例は下に示される構造であり、これらは各水素担持原子を介して結合し得る（水素と交換される）：

好ましくは、ヘテロアリールは、５～６員単環式又は９～１０員二環式であり、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキルにおけるように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロアリールの上の定義も当てはまる。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和すると、複素芳香族基が得られる。

用語ヘテロアリーレンも、先に定義されたヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なって二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
ピロリル及び
又は
又は
又は
などである。
ヘテロアリーレンが、例えば、ＨＯ－ヘテロアリーレンアミノ又はＨ₂Ｎ－ヘテロアリーレンオキシにおけるように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上の定義も当てはまる。

置換は、考慮されている原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は原子の別の基（置換基）で置き換えられることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１つの原子上で一置換又は多置換が行われ得る。特定の置換基による置換は、置換基の許容される原子価、及び置換される原子の許容される原子価が互いに対応し、置換が安定な化合物（すなわち、例えば転位、環化又は脱離により自発的に変換されない化合物）をもたらす場合のみ可能である。

＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ₂などの二価置換基は、炭素原子の置換基だけであり得るのに対し、二価置換基＝Ｏ及び＝ＮＲは、硫黄の置換基でもあり得る。一般的に、置換は、環系のみで二価置換基によって行われてもよく、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子の置換えを必要とする。したがって、二価置換基による置換は、環系の－ＣＨ₂－基又は硫黄原子（＝Ｏ基若しくは＝ＮＲ基のみ、１つ若しくは２つの＝Ｏ基が可能、又は例えば１つの＝Ｏ基及び１つの＝ＮＲ基、各基は自由電子対を置き換える）のみで可能である。

立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、並びにすべての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、並びにそれらのラセミ体並びに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、並びにそれらの溶媒和物、例えば、例えば遊離化合物の溶媒和物及び水和物、又は化合物の塩の溶媒和物及び水和物を含む水和物を包含するものとする。

一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を使用することによって及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。ラセミ体形態の分割又は合成などによって、例えば、光学活性な出発材料から出発して、かつ／又はキラル試薬を使用することによって光学活性形態を調製する方法が当技術分野において公知である。
本発明又は中間体の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により、例えば、公知の方法によって（例えば、クロマトグラフ分離又は結晶化によって）分離することができる適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製とその後の分離によって、かつ／又はキラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル助剤を使用することによって調製され得る。

さらに、例えば、キラル固定相を用いた対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離によって、又は適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性な酸若しくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成とその後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の遊離によって、又は光学活性キラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化とその後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって、又はラセミ体の速度論的分割によって（例えば酵素的分割によって）；適した条件下の左右晶の塊からのエナンチオ選択的結晶化によって、又は光学活性キラル助剤の存在下の適した溶媒からの（分別）結晶化によって、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法が当業者に公知である。
塩：語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために用いられる。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸又は塩基塩を作製することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などを含む。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩を含む。
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンからのカチオンで形成され得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般的にそのような塩は、水中で、或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル又はその混合物のような有機希釈剤中で、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製され得る。

例えば、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）の精製又は単離に有用な上記のもの以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。
例えば、
又は
又は
などの表現において、文字Ａは、例えば、当該環の他の環への付着を示すことを容易にするために、環名の機能を有する。

どの隣接基にどの原子価で結合するかを判断することが重要である二価基について、明確化のために必要な場合、以下の表示におけるように、対応する結合パートナーを括弧内に示す：
又は（Ｒ²）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は（Ｒ²）－ＮＨＣ（Ｏ）－。
そのような明確化が欠けている場合、二価基は両方向に結合することができ、すなわち、例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－も含む（逆も同様である）。

基又は置換基は、対応する基の指定（例えばＲ^a、Ｒ^bなど）を有するいくつかの代替基／置換基のうちから選択されることが多い。そのような基が、分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するのに繰り返し使用される場合、様々な使用が互いに完全に独立しているとみなされるべきであることが指摘される。
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を未然に防ぐこと、又はこれらの症状を予防若しくは軽減することが可能である、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。

Ｒａｓファミリータンパク質は、本明細書で使用される場合、ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ）及びＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルスがん遺伝子）、並びにそれらのあらゆる突然変異体を含むことを意図する。

ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、本明細書で使用される場合、Ｇ１２Ｃ突然変異ＲＡＳタンパク質ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（＝ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（＝ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）及び／又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（＝ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）の１種若しくは複数、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及び／又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及び／又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの酵素活性のすべて又は一部を負にモジュレートする又は阻害することができる化合物を指す。理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及び／又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及び／又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の１２位におけるシステインと共有結合を形成することにより、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及び／又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及び／又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質（好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と選択的に反応し、これらの突然変異Ｒａｓタンパク質の酵素活性のモジュレーション／阻害をもたらすことができると考えられる。

略語の列挙

本発明の特徴及び利点は、その範囲を限定することなく、本発明の原理を例として例示する以下の詳細な実施例から明らかとなる：
本発明による化合物の調製
概要
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学的研究機関で一般的に使用されている方法を使用して、商業的に入手可能な装置において行われる。空気及び／又は水分に敏感な出発材料は保護ガス下で貯蔵され、これらを用いた対応する反応及び操作は保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行われる。
化合物が構造式とその命名法の両方で表されている場合、矛盾する事象が生じた場合には構造式が優位となる。

バイオタージ製イニシエーター／反応器内、又はＣＥＭ製Ｅｘｐｌｏｒｅｒ内、又はＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ製Ｓｙｎｔｈｏｓ ３０００若しくはＭｏｎｏｗａｖｅ ３０００内で、密閉した容器（好ましくは２、５又は２０ｍＬ）の中で、好ましくは攪拌しながらマイクロ波反応を行う。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス上の既製のシリカゲル６０ ＴＬＣプレート上（蛍光指標Ｆ－２５４を用いる）で行う。

本発明による例示的化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ（名称：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍ又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ又はＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍ又はＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍ又はＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）及びＹＭＣ（名称：Ａｃｔｕｓ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）により製造されたカラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ又はＧｉｌｓｏｎシステムで行う。
異なる勾配のＨ₂Ｏ／アセトニトリルを使用して、化合物を溶出させるが、Ａｇｉｌｅｎｔシステムに対しては、５％酸性改質剤（２０ｍＬのＨＣＯＯＨ～１ＬのＨ₂Ｏ／アセトニトリル（１／１））を、水（酸性条件）に加える。Ｇｉｌｓｏｎシステムに対しては、水を０．１％ＨＣＯＯＨに加える。

Ａｇｉｌｅｎｔシステムに対する塩基性条件下でのクロマトグラフィーに対して、Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル勾配も使用するが、５％塩基性改質剤（５０ｇのＮＨ₄ＨＣＯ₃＋５０ｍＬのＮＨ₃（Ｈ₂Ｏ中２５％）、これに加えてＨ₂Ｏを１Ｌまで）の添加により、水をアルカリ性にする。Ｇｉｌｓｏｎシステムに対しては、水を以下の通りアルカリ性にする：５ｍＬのＮＨ₄ＨＣＯ₃溶液（１ＬのＨ₂Ｏ中１５８ｇ）及び２ｍＬのＮＨ₃（Ｈ₂Ｏ中２８％）に、Ｈ₂Ｏを１Ｌまで補充する。

本発明による中間体及び例示的化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、以下のカラムを用いて、ＪＡＳＣＯ ＳＦＣシステムで行う：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）。

中間体及び最終化合物の分析ＨＰＬＣ（反応物対照）を、Ｗａｔｅｒｓ（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ又はＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ又はＡｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）及びＹＭＣ（名称：Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（名称：Ｌｕｎａ Ｃ１８、５．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）で製造されたカラムを使用して行う。分析用装置はまた、いずれの場合も質量検出器を備えている。

ＨＰＬＣ質量分析／ＵＶ分光分析
ＨＰＬＣ－ＭＳ装置（質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー）を使用して、本発明による例示的化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ－ＥＳＩ⁺を生成する。注入ピークで溶出する化合物に保持時間ｔ_Ret.＝０．００を付与する。
ＳＦＣ法（分取用）
分取ＳＦＣをＷａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ＳＦＣ８０システムで実施する
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、５μｍ
流速：２５ｇ／分
移動相：７５％ＣＯ₂＋２５％ＭｅＯＨ（０．５％イソプロピルアミン）
ＡＢＰＲ：１２０バール
温度：３５℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
スタック時間：８分
ＨＰＬＣ法（分析用）
方法Ａ
試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０質量分析器と連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣシステムで分析した。２３０～４００ｎｍの範囲で、帯域幅１７０ｎｍを用いて、ＵＶ検出を介して純度を決定した。ＬＣパラメーターは以下の通りであった：
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム３．５μｍ粒径、２．１×３０ｍｍ；
流速 １ｍＬ／分；
カラム温度 ６０℃；
注入 ５μＬ注入；
溶媒 Ａ：２０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃／ＮＨ₃ ｐＨ９
Ｂ：ＭＳ等級アセトニトリル；
勾配 ０．０～１．５分、１０％～９５％Ｂ
１．５～２．０分 ９５％Ｂ
２．０～２．１分 ９５％～１０％Ｂ

方法Ｂ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ ＸＰ
溶媒 Ａ：２０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃／Ｈ₂Ｏ中２８ｍＭ ＮＨ₃；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出 ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲 １００～７５０ｍ／ｚ
流速 １．４０ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
勾配 ０．００～１．００分：１５％Ｂ→９５％Ｂ
１．００～１．３０分：９５％Ｂ

方法Ｃ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ ＸＰ
溶媒 Ａ：Ｈ₂Ｏ中０．１％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣ等級）
検出 ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲 １５０～７５０ｍ／ｚ
流速 １．４０ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
勾配 ０．００～１．００分：１５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００～１．１３分：１００％Ｂ

方法Ｄ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ±３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０Ｂ）
ＭＳＤ信号設定 Ｓｃａｎ ｐｏｓ １５０～７５０
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３３８９、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）カラム
溶出液 Ａ：５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃／１８ｍＭ ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出信号 ＵＶ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅８、リファレンスオフ）
スペクトル 範囲：１９０～４００ｎｍ；スリット：４ｎｍ
ピーク幅 ＞０．００３１分（０．０６３秒 応答時間、８０Ｈｚ）
注入 ０．５μＬ 標準注入
流速 １．４ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
勾配 ０．０～１．０分 １５％→９５％Ｂ
１．０～１．１分 ９５％Ｂ
停止時間：１．３分

方法Ｅ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ １２００Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ－ＥＳ±３０００／３５００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０Ａ）
ＭＳＤ信号設定 Ｓｃａｎ ｐｏｓ １５０～７５０
カラム ＹＭＣ；Ｐａｒｔ．Ｎｏ．ＴＡ１２Ｓ０３－０３０２ＷＴ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３μｍ、１２ｎｍ；３０×２．０ｍｍカラム
溶出液 Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１１％ギ酸
Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸（ＨＰＬＣ等級）
検出信号 ＵＶ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅１０、リファレンスオフ）
スペクトル 範囲：１９０～４００ｎｍ；スリット：４ｎｍ
ピーク幅 ＞０．００３１分（０．０６３秒 応答時間、８０Ｈｚ）
注入 ０．５μＬ 標準注入
流速 １．４ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
勾配 ０．０～１．０分 １５％→９５％Ｂ
１．０～１．１分 ９５％Ｂ
停止時間：１．２３分

方法Ｆ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ－ＥＳ±３０００／３５００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０Ａ）
ＭＳＤ信号設定 Ｓｃａｎ ｐｏｓ／ｎｅｇ １５０～７５０
カラム ＹＭＣ；Ｐａｒｔ．Ｎｏ．ＴＡ１２Ｓ０３－０３０２ＷＴ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３μｍ、１２ｎｍ；３０×２．０ｍｍカラム
溶出液 Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１１％ギ酸
Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸（ＨＰＬＣ等級）
検出信号 ＵＶ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅１０、リファレンスオフ）
スペクトル 範囲：１９０～４００ｎｍ；スリット：４ｎｍ
ピーク幅 ＞０．００３１分（０．０６３秒 応答時間、８０Ｈｚ）
注入 ０．５μＬ 標準注入
流速 １．４ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
勾配 ０．０～１．０分 １５％→９５％Ｂ
１．０～１．１分 ９５％Ｂ
停止時間：１．２３分

方法Ｇ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ±３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０Ｂ）
ＭＳＤ信号設定 Ｓｃａｎ ｐｏｓ／ｎｅｇ １５０～７５０
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３３８９、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）カラム
溶出液 Ａ：５ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃／１８ｍＭ ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出信号 ＵＶ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅８、リファレンスオフ）
スペクトル 範囲：１９０～４００ｎｍ；スリット：４ｎｍ
ピーク幅 ＞０．００３１分（０．０６３秒 応答時間、８０Ｈｚ）
注入 ０．５μＬ 標準注入
流速 １．４ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
勾配 ０．０～１．０分 １５％→９５％Ｂ
１．０～１．１分 ９５％Ｂ
停止時間：１．３分

本発明による化合物及び中間体は、本明細書で以下に記載されている合成方法により調製され、ここで一般式の置換基は、本明細書で以前付与された意味を有する。これらの方法は、これらの実施例に対して特許請求された化合物のその主題及び範囲を限定することなく、本発明の例示とされることを意図する。出発化合物の調製が記載されていない場合、出発化合物は商業的に入手可能であるか、又はこれらの合成は従来技術に記載されているか、又は出発化合物は本明細書に記載されている公知の従来技術の化合物又は方法と類似して調製することができる、すなわちこれらの化合物を合成することは有機化学者の技能の範囲内である。文献に記載されている物質は、公開された合成方法に従い調製することができる。以下の化学構造が立体中心、例えば、非対称的に置換された炭素原子の正確な立体配置なしで示されている場合、このような表示には両方の立体配置が含まれ、開示されているとみなされる。ラセミ体の立体中心の表示は常に、両方の鏡像異性体（他のいずれかの定義された立体中心が存在しない場合）又は他のすべての可能性のあるジアステレオマー及び鏡像異性体（追加の立体中心、定義された又は定義されていない立体中心が存在する場合）が含まれ、開示されるとみなされるべきである。

本発明による化合物（Ｉ）に対する一般的反応スキーム及び合成経路の概要
スキーム１：

Ａ－２ａの合成のための実験手順
水素化ナトリウム、（鉱油中６０％、２５．８５ｇ、６４６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（２．０Ｌ）中懸濁液に、Ａ－１ａ（９３．４６ｍＬ、５８７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０～１０℃で滴下添加する。混合物を１０℃で３０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（５５．１１ｍＬ、８８１．３ｍｍｏｌ．１．５当量）を混合物に１０℃で滴下添加する。混合物を一晩かけて室温に戻す。完全な変換後、反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－２ａを生成し、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。

以下の中間体Ａ－２（表１）は、異なる環式β－ケトエステルＡ－１を使用して、類似の方式で入手可能である。必要であれば、粗生成物Ａ－２をクロマトグラフィーにより精製する。

Ａ－３ａの合成のための実験手順
Ａ－２ａ（１０８．００ｇ、５８６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０３Ｌ）中溶液に、マロノニトリル（５８．０４ｇ、８７９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、これに続いて酢酸アンモニウム（９．０４ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ、０．２当量）及び酢酸（１３．４１ｍＬ、２３４．５ｍｍｏｌ、０．４当量）を室温で加える。混合物を１１０℃で１６時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物Ａ－３ａを生成する。この粗材料をさらに精製せずに次のステップに使用する（Ｎａｕｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５１巻（１９９６年）、４頁も参照されたい）。

以下の中間体Ａ－３（表２）は、異なる中間体Ａ－２を使用して、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－３は必要であればクロマトグラフィーにより精製する。

Ａ－４ａの合成のための実験手順
Ａ－３ａ（２５０．０ｇ、１．１モル）のＤＭＦ（３．０Ｌ）中溶液に、硫黄（６８．９ｇ、２．２モル、２．０当量）及びＬ－プロリン（２４．８ｇ、０．２２ｍｏｌ、０．２当量）を加え、生成した混合物を８０℃で１２時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分割し、有機層を収集する。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を生成する。カラムクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製して、Ａ－４ａを生成する。

以下の中間体Ａ－４（表３）は、異なる中間体Ａ－３を使用して、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－４は、必要であればクロマトグラフィーにより精製する。

Ａ－４ｄの合成のための実験手順
Ａ－１ａ（１２．００ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０．０ｍＬ）中攪拌溶液を、硫黄（２．２６ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、モルホリン（６．１４ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びマロノニトリル（４．６６ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理する。次いで反応混合物を５５℃で１時間攪拌する。完全な変換後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～３０％ＥｔＯＨ）により精製して、Ａ－４ｄを生成する。（ＨＰＬＣ法Ａ；ｔ_ret＝１．１０分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５１）。

Ａ－５ａの合成のための実験手順
Ａ－４ａ（７８．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（水中４Ｍ、０．３７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加える。混合物を７８℃で１６時間攪拌する。完全な変換後、水及びＥｔＯＡｃを混合物に加え、ＫＨＳＯ₄溶液（水中１０％）を使用して、水相のｐＨをｐＨ４にセットし、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。酸性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中２０％～９０％アセトニトリル）を介して粗生成物を精製して、Ａ－５ａを生成する。

以下の中間体Ａ－５（表４）は、異なるエステルＡ－４を使用して類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－５は、必要であればクロマトグラフィーにより精製し、鏡像異性体は、例えばＡ－５ａをＡ－５ｂとその鏡像異性体とに分離するように、本明細書に記載されている分取ＳＦＣクロマトグラフィーで分離することができる。

スキーム２ａ：

スキーム２ｂ：

Ｅ－２ａの合成のための実験手順
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）－エタン－１－オール（１．４４１ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８８２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を１０℃に冷却する。Ｅ－１ａ（２．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、９７％純度、１．０当量）を加え、混合物を１０℃で４５分間攪拌する。混合物を濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３０％～９８％アセトニトリル）を介して濾液を精製して、Ｅ－２ａを生成する。（ＨＰＬＣ法Ａ；ｔ_ret＝１．３６分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２６７）。
追加の中間体Ｅ－２は類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－２は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製することができる。

Ｅ－２ｂの合成のための実験手順
Ｅ－３ａ（３．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。２－ジメチルアミノエチルクロリドのＨＣｌ塩（６．８７ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で２５分間攪拌する。混合物を室温に冷却し、ガラスフリットを介して濾過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を凍結乾燥により除去する。残渣を順相クロマトグラフィー（勾配溶出：ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｅ－２ｂを生成する。

以下の中間体Ｅ－２（表５）は類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－２は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製する。

Ｅ－４ａの合成のための実験手順（方法Ａ）
４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．７６ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７６ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解する。Ｅ－１ｂ（２．５０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間攪拌する。反応混合物を水からＥｔＯＡｃへと抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中４５％～９８％アセトニトリル）を介して精製して、Ｅ－４ａを生成する。

Ｅ－４ｂの合成のための実験手順（方法Ｂ）
Ｅ－１ｂ（５．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．９２ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。次いでＤＩＰＥＡ（１１．２１ｇ、８６．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３×）で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、Ｅ－４ｂを生成する。

Ｅ－４ｃの合成のための実験手順（方法Ｃ）
Ｅ－１ｃ（１０．２０ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１．２２ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。次いで、ＤＩＰＥＡ（２０．７１ｇ、１６０．２１ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３×）で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介して精製して、Ｅ－４ｃを生成する。

Ｅ－４ｄの合成のための実験手順（方法Ｄ）
アルゴン下で、水素化ナトリウム（２２．８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の攪拌混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバメート（１７１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加え、混合物を５分間攪拌する。Ｅ－１ｃ（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１時間攪拌する。数滴の水の添加により反応をクエンチし、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介して精製して、Ｅ－４ｄを生成する。

Ｅ－４ｅの合成のための実験手順（方法Ｅ）
Ｅ－１ｄ（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７２４．６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、０．８当量）、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（９１５．４ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（２７５．７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１１．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を乾燥ジオキサン（９．００ｍＬ）中で合わせ、混合物を室温で１時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）を介して精製して、Ｅ－４ｅを生成する。

以下の（追加の）中間体Ｅ－４（表６）は、方法Ａ～Ｅに従い、異なるアミンＰＧ－Ｌ－Ｈ及び中間体Ｅ－１を使用して、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－４は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製することができる。

Ｅ－６ａの合成のための実験手順
Ｅ－１ｂ（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びフッ化セシウム（１．７２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射により１１０℃に加熱する。混合物を濾過し、固体を少量のＤＭＡで洗浄して、Ｅ－５ａのＤＭＡ中粗製溶液を得る。

（Ｓ）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５３１ｍｇ、１８７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１５８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を３０分間攪拌する。この混合物をＥ－５ａ（３９７ｍｇ、１４０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ中の新たに調製した溶液にゆっくりと加え、５分間攪拌してから、水及びＥｔＯＡｃを加える。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。混合物をアセトニトリル及び水に溶解し、酸性逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｅ－６ａを得る。

以下の中間体Ｅ－６（表７）は類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－７は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製する。

Ｅ－６ｄの合成のための実験手順
Ｅ－１ｂ（２６７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びフッ化セシウム（９３７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射により１１０℃に加熱する。混合物を濾過し、固体を少量のＤＭＡで洗浄して、Ｅ－５ａのＤＭＡ中粗製溶液を得る。ｔｅｒｔ－ブチル５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－４－カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．６６７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）を混合物に加え、６０℃で３０分間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を塩基性逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｅ－６ｄを得る。

以下の中間体Ｅ－６（表８）は類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－６は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製する。

Ｅ－６ｆの合成のための実験手順
中間体Ｅ－４ａｐ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びフッ化セシウム（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩攪拌し、室温に冷却する。追加のフッ化セシウム（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を１１０℃で攪拌して、反応を完了する。水及びアセトニトリルを加え、混合物を酸性逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｅ－６ｆを得る。

以下の中間体Ｅ－６（表９）は、他の中間体Ｅ－４から、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－６は、必要であればクロマトグラフィーにより精製する。

様々な構成単位Ｈ－Ｒ⁵の合成

Ｇ－２ａの合成のための実験手順
Ｇ－１ａ（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）に、トリエチルアミン（４８５μＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に溶解し、混合物を０℃に冷却する。クロロギ酸ベンジル（５１９μＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加え、混合物を２時間攪拌し、一晩かけて室温に戻す。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用する（ＨＰＬＣ法Ｂ、ｔ_ret＝０．７６６分、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４９／２９３）。

Ｇ－３ａの合成のための実験手順
Ｇ－２ａ（８１３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５．００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１１．６７ｍＬ、４６．６６ｍｍｏｌ、２０．０当量）で処理する。混合物を室温で２時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～７０％アセトニトリル）を介して単離する。（ＨＰＬＣ法Ｂ、ｔ_ret＝０．４７８分、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４９）。

Ｇ－４ａの合成のための実験手順（方法Ｆ）
Ｇ－３ａ（４．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（水中３７％、１．２１ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び酢酸（９２μＬ、１．６１ｍｍｏｌ、０．１０当量）で処理する。混合物を１５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３３５ｇ、２９．００ｍｍｏｌ、１．８０当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介して精製する。

Ｇ－４ｂの合成のための実験手順（方法Ｇ）
Ｇ－３ａ（２５０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．３０３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、これに続いて１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（０．１２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加える。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌する。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介して精製する。

以下の（追加の）中間体Ｇ－４（表１０）は、方法Ｆ又はＧに従い、Ｇ－３ａ及び異なるアルデヒド又はケトンをアルキル化剤として使用して、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｇ－４は、必要であればクロマトグラフィーにより精製することができる。

Ｇ－５ａの合成のための実験手順
Ｇ－５ａ（３．００ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム（炭素上１０％、３６０ｍｇ）を加える。水素化反応器内で５バールの水素圧力下、室温で１６時間混合物を攪拌する。完全な変換後、触媒を濾別し、残渣を濃縮する。粗生成物を精製せずに以下のステップに使用する。

以下の中間体Ｇ－５（≒構成単位Ｈ－Ｒ⁵；表１１）は、異なって置換されたアナログＧ－４を使用して類似の方式で入手可能である。

Ｇ－７ａの合成のための実験手順
Ｇ－６ａ（５９０．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中２Ｍ、６．２２ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下添加し、混合物を密閉容器内で、７０℃で１．５時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物をゆっくりと加え、混合物を室温で１．５時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を精製せずに以下のステップに使用する。

以下の中間体Ｇ－７（≒構成単位Ｈ－Ｒ⁵；表１２）は、対応するＮ－Ｂｏｃ－アミノケトンＧ－６から出発して、類似の方式で入手可能である。

Ｅ－１０ａの合成のための実験手順
アセトン（１１ｍＬ）中Ｅ－９ａ（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、０℃で、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５０５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ；１．０当量）のアセトン（６ｍＬ）中溶液を加える。炭酸水素ナトリウム（２２５．００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ；０．７８当量）の水（５ｍＬ）中水溶液を加え、反応物を０℃で３時間攪拌する。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物Ｅ－１０ａ（ＨＰＬＣ法Ａ、ｔ_ret＝１．４７分、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３３４）を生成する。

Ｅ－１１ａの合成のための実験手順
Ｅ－１０ａ（１．０４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（５６１．４１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（８０８．４７ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌し、次いで４０℃で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：９０→８０：２０）により精製して、Ｅ－１１ａ（ＨＰＬＣ法Ａ、ｔ_ret＝１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４２７）を生成する。

Ｅ－８ａの合成のための実験手順
Ｅ－１１ａ（８９８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシアン化ナトリウム（３２９．８５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、所望の化合物Ｅ－８ａを得る（ＨＰＬＣ法Ａ、ｔ_ret＝１．５３分、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４１８）。

Ｅ－８ｂの合成のための実験手順
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（７９２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＥ－１ａ（１０００ｍｇ、純度９７％、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり添加する。混合物を室温で３０分間攪拌する。出発材料の完全な変換が観察された後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｍｇ、純度９７％、７．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加する。混合物を６０℃で６０分間攪拌し、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。混合物を７０℃で５０分間、その後、室温で一晩攪拌する。完全な変換が観察された後、反応物を水及びＤＣＭで希釈し、相を分離する。水相をＤＣＭで抽出し（３回）、有機相を合わせる。溶媒を真空下で除去し、粗生成物Ｅ－８ａを得る。粗生成物をアセトニトリル及び水に溶解し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９５％アセトニトリル）により精製して、所望の精製物Ｅ－８ｂを得る。

以下の中間体Ｅ－８（表１３）は、対応する中間体Ｅ－２を単離することなく、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｄの合成のための実験手順
Ｅ－１ａ（６００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、純度９３％、１．０当量）の無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液にフッ化セシウム（１．２１８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を、出発材料の完全な変換が観察されるまで室温で１時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、濾過固体を無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で洗浄する。濾液（８ｍＬ）を（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（４５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加し、ＤＩＰＥＡ（１．０８５ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。出発材料の完全な変換が観察された後、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６７４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、９７％純度、１．１当量）の無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液及びＤＩＰＥＡ（１．０８５ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に添加する。混合物を室温で３０分間攪拌する。完全な変換が観察された後、反応物をアセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３０％～９８％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物Ｅ－８ｄを得る。

以下の中間体Ｅ－８（表１４）は、それぞれ対応する中間体Ｅ－５及びＥ－７を単離することなく、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーによって精製される。

Ｅ－８ｇの合成のための実験手順（方法Ａ）
Ｅ－４ｆ（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｇ－５ａ（１１５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２５．７８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＮＭＰ（１０μＬ）と混合し、混合物を密閉容器内、１２０℃で１時間攪拌する。生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中４０％～９８％アセトニトリル）により単離し、Ｅ－８ｇを得る。
「Ａ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｈの合成のための実験手順（方法Ｂ）
Ｅ－４ｅ（４００．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペラジン（３５２．１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２．８当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４６．３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（７４．１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を無水ジオキサン（２．５０ｍＬ）中で混合し、混合物を１１０℃で１時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）により精製し、Ｅ－８ｈを得る。
「Ｂ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｉの合成のための実験手順（方法Ｃ）
Ｅ－４ｂ（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１、３－ジメチルピペラジン（０．９９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、２．８０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４１．８５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（１８４．８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸セシウム（２．０１９ｇ、６．１９６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び無水ジオキサン（８．００ｍＬ）を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１６時間攪拌する。完全な変換後、食塩水を混合物に添加し、生成物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３０％～９８％アセトニトリル）により精製し、Ｅ－８ｉを得る。
「Ｃ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｊの合成のための実験手順（方法Ｄ）
Ｅ－４ｇ（３．０３５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．６４５ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７７８．８２ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、１、３－ビス（２、６－ジ－ｉ－プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（７２３．０ｍｇ、１．７０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（８．３１３ｇ、２５．５１４ｍｍｏｌ、３．００当量）及び無水ジオキサン（３２．００ｍＬ）を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１６時間攪拌する。完全な変換後、食塩水を混合物に添加し、生成物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３０％～９８％アセトニトリル）で精製し、Ｅ－８ｊを得る。
「Ｄ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｋの合成のための実験手順（方法Ｅ）
Ｅ－４ｂ（４００ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）、１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン（２７３．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（１０６．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、三塩基性リン酸カリウム（５５３．０ｍｇ、２．６０５ｍｍｏｌ、２．１０当量）及び無水ジオキサン（３．１０ｍＬ）を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過する。粗混合物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）で精製し、Ｅ－８ｋを得る。
「Ｅ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｌの合成のための実験手順（方法Ｆ）
Ｅ－４ｂ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸（４５．７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（２７．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、三塩基性リン酸カリウム（１３８．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．１０当量）及び無水ジオキサン（０．９ｍＬ）を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｅ－８ｌを得る。
「Ｆ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｍを合成するための実験手順（方法Ｇ）
ＤＩＰＥＡ（７３６．３μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、３当量）及びＥ－４ｉ（５６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、純度８５％、１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物に、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（９２２ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、純度７９％、４．０当量）を添加し、混合物を１００℃で１６時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、酸性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～９８％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物Ｅ－８ｍを得る。
「Ｇ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｎの合成のための実験手順（方法Ｈ）
Ｅ－４ｋ（１．５０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（６８８ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の混合物を０℃に冷却する。０℃で、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５４ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加する。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で２時間攪拌する。冷水及びＥｔＯＡｃの添加により反応をクエンチする。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を食塩溶液で洗浄し、真空下で濃縮する。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物Ｅ－８ｎを得る。
「Ｈ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｏの合成のための実験手順（方法Ｉ）
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．７当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を１０分かけて少しずつ添加する。混合物に、Ｅ－４ｌ（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加え、混合物を１８時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチする。混合物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（９：１）で抽出する。相を分離し、有機層を真空下で濃縮する。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物Ｅ－８ｏを得る。
「Ｉ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｐの合成のための実験手順（方法Ｊ）
Ｅ－４ｒ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（９１．８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の混合物に、トリメチルアミン（１４９．８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加する。混合物を４０℃で２時間攪拌する。混合物を８０℃で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を順相クロマトグラフィー（勾配溶出：ＤＣＭ＋アンモニア中０％～９０％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物Ｅ－８ｐを得る。

「Ｊ」と表記した中間体Ｅ－８（表１５）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

中間体Ｅ－８ｃｃの合成のための実験手順
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、Ｅ－２ｂ（３．９４ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ、４．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．０１ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ、４．０当量）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－ビフェニル（６２４．４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．４当量）、トリス－（ジベンジリデンアクトン）－ジパラジウム（４７９．０５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を密閉チュ－ブに添加し、窒素雰囲気下、４５℃で一晩振盪させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水と混合し、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上の順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨが１００：０～８０：２０）により精製する。

以下の中間体Ｅ－８（表１６）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｃｆの合成のための実験手順（方法Ｋ）
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（１．３３５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散、６５２．８ｍｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加する。混合物を室温で１０分間攪拌し、Ｅ－６ｇ（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。水及びＥｔＯＡｃの添加により反応をクエンチする。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｅ－８ｃｆを得る。
「Ｋ」と表記した中間体Ｅ－８（表１７）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｃｇの合成のための実験手順（方法Ｌ）
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（５２．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加する。混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｅ－６ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を室温で１５分間攪拌する。水及びＥｔＯＡｃの添加により反応をクエンチする。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、真空下で溶媒を除去する。粗生成物を酸性逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｅ－８ｃｇを得る。
「Ｌ」と表記した中間体Ｅ－８（表１７）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｃｈの合成のための実験手順（方法Ｍ）
Ｅ－６ｈ（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－１，３－ジメチルピペラジン（４２．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温でＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１５．０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を１時間攪拌する。混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、酸性逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｅ－８ｃｈを得る。

「Ｍ」と表記した中間体Ｅ－８（表１７）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｃｎの合成のための実験手順
ＤＣＭ（４１ｍＬ）中のＥ－８ｊ（２．４０４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、８．３３ｍＬ、３３．３１ｍｍｏｌ、７．４当量）で処理し、混合物を室温で５時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中２５％～１００％アセトニトリル）により精製し、Ｅ－８ｃｎを得る。

以下の中間体Ｅ－８（表１８）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－８ｃｑの合成のための実験手順
ＤＣＭ（１０．７２ｍＬ）中のＥ－８ｃｎ（２３１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（水中３７％、７９．８９μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（３０４．０μＬ、５．３２ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び少量のモレキュラーシーブで処理して、混合物を１５分間攪拌する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２３２．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌する。完全な変換後、混合物を食塩水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥、濾過、濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）により精製し、Ｅ－８ｃｑを得る。

以下の中間体Ｅ－８（表１９）は、類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

スキーム３：

Ｅ－１２ａの合成のための実験手順
Ｅ－８ａｑ（１．７７６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ、４Ｍ、６３．９６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加え、得られた混合物を６５℃で１．５時間攪拌する。反応体積を減圧下で減少させて大部分のＭｅＯＨを除去し、残りの水溶液をＨＣｌ（８Ｍ）の水溶液で注意深く中和する。混合物をアセトニトリルで希釈し、酸性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～８５％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物Ｅ－１２ａを得る。

以下の中間体Ｅ－１２（表２０）は、異なる中間体Ｅ－８から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－８は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｅ－１３ａの合成のための実験手順
Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７２５ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（３．２３６ｍＬ、１８．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えて、混合物を室温で１５分間攪拌する。中間体Ｅ－１２ａ（１．６１８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液及びＨＡＴＵ（１．５８６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物に加え、混合物を４５分間攪拌する。混合物に水を加え、それをアセトニトリルで希釈し、濾過する。濾液を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中２０％～９０％アセトニトリル）により精製し、所望の生成物Ｅ－１３ａを得る。

以下の中間体Ｅ－１３（表２１）は、異なる中間体Ｅ－１２から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｅ－１３は、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

スキーム４：

Ａ－６ａの合成のための実験手順
Ａ－５ｂ（２２．００ｇ、９３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（１７．１２ｇ、１０２．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、水５ｍＬに懸濁した水素化ホウ素ナトリウム（１０．７８ｇ、２７９．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物にゆっくりと加える（発熱反応）。添加後、混合物を１時間攪拌し、続いて水（２５０ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチする。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ１２０ｍＬ）。合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用する。

以下の中間体Ａ－６（表２２）は、異なる中間体Ａ－５から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－６は、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

Ａ－７ａの合成のための実験手順
Ａ－６ａ（２１．１０ｇ、７５．９３ｍｍｏｌ、純度８０％、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５７．６ｇ、４５４．３７ｍｍｏｌ、純度９４％、６．０当量）と混合し、超音波浴中で１５分間、混合物が透明溶液になるまで照射する。水（２００ｍＬ）を加え、沈殿物が形成されるまで反応混合物を室温で３０分間攪拌する。沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）を添加する。混合物を超音波浴で１５分間照射し、沈殿物を濾過する。沈殿物をイソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で４５℃で一晩乾燥してＡ－７ａを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。

以下の中間体Ａ－７（表２３）は、異なる中間体Ａ－６から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－７は、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

Ａ－８ａの合成のための実験手順
塩化オキサリル（１２．２ｍＬ、１４４．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却する。乾燥ＤＭＳＯ（１８．４４ｍＬ、２５９．５７ｍｍｏｌ、４．５当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を、反応混合物に滴下添加する（発熱反応）。混合物を－７８℃で３０分間攪拌する。Ａ－７ａ（１６．００ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物にゆっくりと添加する。混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、トリメチルアミン（７１．９６ｍＬ、５１９．３２ｍｍｏｌ、９．０当量）を滴下添加する。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに２時間攪拌する。水及びＤＣＭを混合物に加え、相を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を水で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で除去して粗中間体Ａ－８ａを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用する。

以下の中間体Ａ－８（表２４）は、異なる中間体Ａ－７から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－８は、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

Ａ－９ａの合成のための実験手順
Ａ－８ａ（１５．９０ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２２．５８ｇ、６９．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ＢＥＳＴＭＡＮＮ－ＯＨＩＲＡ試薬（ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート；１２．２０ｇ、６３．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下添加する。０℃で３時間後、反応混合物をゆっくりと室温まで温める。完全な変換後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を混合物に添加する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をジエチルエーテルと混合し、室温で３０分間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、さらに３０分間攪拌した後、濾過し、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄する。沈殿物を減圧下で４５℃で乾燥させ、中間体Ａ－９ａを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。

以下の中間体Ａ－９（表２５）は、異なる中間体Ａ－８から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ａ－９は、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

Ｃ－１ａの合成のための実験手順
－７８℃のＡ－９ａ（１３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏ．、１．０１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１２３ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ、２．４当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加する。Ｅ－１３ａ（２２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を－７８℃で混合物に加え、混合物を－７８℃で３０分間攪拌する。混合物をゆっくりと室温まで温め、５分間攪拌する。ＨＰＬＣ－ＭＳによる反応制御は、生成物の形成及びいくつかの残存する出発物質Ａ－９ａ及びＥ－１３ａを示す。混合物を－７８℃に冷却し、追加のＬｉＨＭＤＳ（０．５６ｍｍｏｌ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を混合物に滴下添加する。混合物を－７８℃で２５分間攪拌し、ゆっくりと室温まで温め、この温度で１０分間攪拌する。完了後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）により精製して所望の生成物Ｃ－１ａを得る。

以下の中間体Ｃ－１（表２６）は、異なる中間体Ｅ－１３及びＡ－９から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｃ－１は、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

構成単位Ａ－９の代替合成
スキーム５：
構成単位Ａ－９の代替合成は、ＴＭＳで保護されたアルキンＡ－１５から出発し、ＳＨＩ触媒を使用してこれを不斉エポキシ化に供し（→Ａ－１４）、次いで有機金属求核剤、例えばグリニャール試薬で処理して残基Ｒ³を導入する（→Ａ－１３）。塩基、例えばＫ₂ＣＯ₃の存在下でＴＭＳを脱保護することにより、ヒドロキシ中間体Ａ－１２を得、その後これを酸化に供して環式ケトンＡ－１１を得る。マロノニトリル及び硫黄による二環式閉環により、最終的にアミノシカノチオテン（aminocycanothiothene）Ａ－１０を得る。その後、ホルムアミジンとしてアミノ基を保護した後、Ａ－９を得る。

Ａ－１４ａの合成のための実験手順
Ａ－１５ａ（２５．０ｇ、１４０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳｈｉ触媒（（３ａ’Ｒ，４Ｓ，７ａ’Ｒ）－２，２，２’，２’－テトラメチルジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン－４，６’－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン］－７’（４’Ｈ）－オン；７．２４ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）のアセトニトリル（１７５ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｋ₂ＣＯ₃（４８．３７ｇ、３５０．００ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＥＴＤＡ（エチレンジアミン四酢酸；２０．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４．９９ｘ１０^-4当量）の水（１７５ｍＬ）中溶液を添加する。激しく攪拌中の反応混合物に、Ｈ₂Ｏ₂（５６．１ｍＬ、５６０．７１ｍｍｏｌ、３０％、４．０当量）を０．５～１時間かけてゆっくりと加える。添加完了後、反応物を０℃で２．５時間攪拌する。反応混合物をヘプタン（１２５ｍＬ）でクエンチする。相を分離し、水層をヘプタン（１２５ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ－１４ａを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 400 mHz): δ3.34-3.32 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.16 (m, 9H).

Ａ－１３ａの合成のための実験手順
Ｎ₂下の乾燥フラスコに、ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ；１２．３５ｍＬ、６１．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。溶液を－５～０℃に冷却し、この冷やした溶液にＬａＣｌ₃・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ；１．０３ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、０．０１２当量）及びＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ；２０．５８ｍＬ、６１．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を順次添加する。得られた混合物を１０～１５分間攪拌し、その時点でＡ－１４ａ（１０．００ｇ、５１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加する。反応混合物を室温まで温める。反応完了後、反応混合物を－５～０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチする。ガス発生を確認し、冷却バッチを除去する。相を分離する。水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＭＴＢＥのイソクラティック）により精製して、所望の生成物Ａ－１３ａを得る。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 mHz): δ 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.19-1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.12 (t, J = 3.5 Hz, 9H).

Ａ－１２ａの合成のための実験手順
Ａ－１３ａ（６．７６ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８７．５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（６．２１ｇ、４４．９５ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。反応完了後、反応混合物を濾過する。濾過した固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、その後ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈する。沈殿を確認し、固体を濾過する。濾過した固体をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で２回すすぐ。収集した濾液を１４質量％のＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄する。水層をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を蒸留（２５～３０ｍｂａｒ、浴温１２５～１５０℃、ヘッド温度８５～８７℃）により精製して、所望の生成物Ａ－１２ａを得る。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 mHz): δ 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.20-1.16 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).

Ａ－１１ａの合成のための実験手順
Ｎａ₂ＳＯ₄（２０．０ｇ）、２－ヨードベンゼンスルホン酸（０．７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びオキソン（３５．９０ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、Ａ－１２ａ（１０．０ｇ、６８．６７ｍｍｏｌ、純度９４％、１当量）を添加する。反応物を激しく攪拌し、７０～７５℃に加熱する。２０～２４時間後、反応物を２０～２５℃に冷却し、その時点でＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加する。得られたスラリーを濾過し、固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を≧３５ｔｏｒｒで濃縮する。粗製物を分留（３０～３５ｔｏｒｒ、１１０～１２０℃）により精製して、所望の生成物Ａ－１１ａを得る。¹H-NMR (СDCl₃, 500 mHz): δ 3.02-2.95 (td, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.34-2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).

Ａ－１０ｂの合成のための実験手順
Ａ－１１ａ（９．７２ｇ、７１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、硫黄（２．４２ｇ、７４．９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮＨ₄ＯＡｃ（５．５ｇ、７１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（９．７ｍＬ）中溶液に、５０℃でマロノニトリル（５．０２ｇ、７４．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＥｔＯＨ（３８．９ｍＬ）中溶液をゆっくり添加する。２時間後、Ａ－１０ｂへの変換が完了し、反応混合物を単離することなく次のステップに持ち越す。

Ａ－９ａの合成のための実験手順
ＥｔＯＨ中のＡ－１０ｂを含む反応混合物に、５０℃でＤＭＦ－ＤＭＡ（４７．４１ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加する。反応物をさらに５～６時間攪拌し、その時点で反応をＨ₂Ｏ（９７．２ｍＬ）でクエンチし、室温で攪拌して一晩室温まで冷却させる。粗製物を濾過し、濾過した湿潤固体をＥｔＯＨ（４８．６ｍＬ）に溶解する。得られたスラリーを７０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌する。固体を濾過し、ヘプタン（２９．２ｍＬ）で洗浄する。固体をＥｔＯＨ（２９．２ｍＬ）から再結晶化させる；得られたスラリーを７０℃で３時間、次いで室温で１０～１２時間攪拌する。固体を濾過し、ヘプタン（２９．２ｍＬ）で洗浄し、さらに６０℃で真空下で乾燥させてＡ－９ａを得る。

スキーム６：

Ａ－２３ａの合成のための実験手順
Ａ－１４ａ（１０．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、純度７８．１％、１．００当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加する。反応混合物を室温で３～５時間攪拌する。反応完了後、ヘプタン（５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）を攪拌中の反応混合物に添加する。相を分離し、水層をヘプタン（２５ｍＬ）で抽出する。Ａ－２３ａを含む合わせた有機層を、生成物の揮発性による生成物の損失を避けるために、溶媒濃縮せずに次のステップに持ち越す。

Ａ－２０ａの合成のための実験手順
前の操作からのＡ－２３ａ（１５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、純度７．１％、１．００当量）のヘプタン中溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加する。溶液混合物を－２５℃に冷却し、その時点でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．９７ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加漏斗を介して添加する。１０～１５分間攪拌した後、ＴＥＳＣｌ（１．８３ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２５当量）をゆっくりと添加する。さらに３０分後、Ａ－２３ａを消費し、反応混合物を－５℃まで温め、この時点で２０質量％のＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）でクエンチする。溶液混合物をさらに室温まで温める。相を分離する。有機層を１８質量％のＮＨ₄Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮してＡ－２０ａを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 500 mHz): δ 3.30 (s, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.88 Hz, 9H), 0.57 (q, J = 7.88 Hz, 6H).

対応する中間体Ａ－２０ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、ＴＢＳＣｌを使用して類似の方式で入手可能である：

Ａ－２１ａの合成のための実験手順
Ａ－２２ａ（２５ｇ、２３３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、－２５℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９５．０ｍＬ、２３７．５０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加漏斗を介して３０～４０分かけて添加する。１０～１５分間攪拌した後、ＴＥＳＣｌ（４０．６５ｍＬ、２４１．４３ｍｍｏｌ、１．０３当量）をゆっくりと添加する。さらに３０分後、反応混合物を－５℃に温め、その時点で２０質量％のＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチする。溶液混合物をさらに室温まで温める。相を分離する。有機層を真空下で濃縮し、Ａ－２１ａを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 500 mHz): δ 6.25-6.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.84 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.84 Hz, 9H).

対応する中間体Ａ－２１ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、ＴＢＳＣｌを使用して類似の方式で入手可能である：

Ａ－２０ａの合成のための実験手順
Ａ－２１ａ（２０．０ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ、純度９０．４％、１．０当量）及びＳＨＩ触媒（（３ａ’Ｒ，４Ｓ，７ａ’Ｒ）－２，２，２’，２’－テトラメチルジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン－４，６’－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン］－７’（４’Ｈ）－オン；４．３９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、０．２当量）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｋ₂ＣＯ₃（２８．３ｇ、２０５．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＥＴＤＡ（エチレンジアミン四酢酸；１１．９８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．９９ｘ１０^-4当量）の水（１０２．５ｍＬ）中の溶液を添加する。激しく攪拌中の反応混合物に、Ｈ₂Ｏ₂（３３．５ｍＬ、３２８．０９ｍｍｏｌ、３０％、４．０当量）を１．５～２時間かけてゆっくりと加える。添加完了後、反応物を０℃で１４～１６時間攪拌する。反応混合物をヘプタン（１００ｍＬ）でクエンチする。相を分離し、水層をヘプタン（１００ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物Ａ－２０ａを得る。

対応する中間体Ａ－２０ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、Ａ－２１ｂから類似の方式で入手可能である：

Ａ－１９ａの合成のための実験手順
Ｎ₂下の乾燥フラスコに、Ａ－２０ａ（１０．００ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ、純度８１．４％、１．０当量）、ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ；８２．６ｍＬ、６１．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＬａＣｌ₃・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ；１．７２ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ、０．０５当量）を添加する。溶液を－５～０℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ；２０．０ｍＬ、６０．２５ｍｍｏｌ、１．７５当量）を２０～３０分かけて添加する。得られた混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で１４～１６時間攪拌する。反応完了後、ＭＴＢＥ（１０５ｍＬ）を加え、反応混合物を－５～０℃に冷却する。反応を１Ｎ ＨＣｌ（６９．０ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ、２当量）を滴下してクエンチする。さらに１５～２０分間攪拌した後、相を分離する。水層をＭＴＢＥ（５２．５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物Ａ－１９ａを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 500 mHz): δ 3.20-3.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.85 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.85 Hz, 6H).

対応する中間体Ａ－１９ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、Ａ－２０ｂから類似の方式で入手可能である：

Ａ－１８ａの合成のための実験手順
オキソン（２３．７２ｇ、７７．１６ｍｍｏｌ、２．７５当量）、２－ヨードベンゼンスルホン酸（４０７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＡ－１９ａ（１０．７ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ、純度６６．２％、１．０当量）のアセトニトリル（７１ｍＬ）中の激しく攪拌した溶液に、室温でＨ₂Ｏ（０．５１ｍＬ、２８．０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。得られた反応混合物を、７０～７５℃で１６～１８時間加熱する。反応完了後、反応混合物を２０～２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（７１ｍＬ）で希釈する。得られたスラリーを１０～１５分間攪拌し、次いで真空濾過によって濾過する。濾過された固体をＭＴＢＥ（７１ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空下で４０℃で濃縮し、Ａ－１８ａを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 500 mHz): δ 3.10-2.95 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.85 Hz, 9H), 0.57(q, J = 7.85 Hz, 6H).

対応する中間体Ａ－１８ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、Ａ－１９ｂから類似の方式で入手可能である：

Ａ－１７ａの合成のための実験手順
Ａ－１８ａ（１０．０ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ、純度７０．７％、１．０当量）、硫黄（１．３６ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮＨ₄ＯＡｃ（３．２６ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、５０～５５℃で、マロノニトリル（２．８５ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加する。１４～１８時間後、Ａ－１７ａへの変換が完了し、反応混合物を単離することなく次のステップに持ち越す。

対応する中間体Ａ－１７ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、Ａ－１８ｂから類似の方式で入手可能である：

Ａ－１６ａの合成のための実験手順
ＥｔＯＨ中のＡ－１７ａを含む反応混合物に、５０～５５℃でＤＭＦ－ＤＭＡ（１９．９ｍＬ、１４１．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加する。反応物をさらに５～６時間攪拌し、その時点で反応物を約４０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（７１ｍＬ）を１時間かけて滴下添加する。得られたスラリーを１時間かけて１５～２０℃にさらに冷却する。さらに３０分間攪拌した後、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で４０～４５℃で一晩さらに乾燥させ、Ａ－１６ａを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 500 mHz): δ 7.65 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.90 Hz, 9H), 0.58 (q, J = 7.90 Hz, 6H).

対応する中間体Ａ－１６ｂ（トリエチルシリル保護基（ＴＥＳ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＳ））は、Ａ－１７ｂから類似の方式で入手可能である：

Ａ－９ａの合成のための実験手順
Ａ－１６ａ（８．０ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、純度７９．７％、１．０当量）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中溶液を０～５℃に冷却する。攪拌中の混合物にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１９．８５ｍＬ、１９．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加する。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、その時点でＭＴＢＥ（５２ｍＬ）を加え、次いでＨ₂Ｏを加える。得られた混合物を室温まで温め、さらに１０分間攪拌する。固体は、第１の収穫物として真空濾過によって濾過する。濾液の相を分離する。有機層を真空下で４０℃で濃縮する。油残渣をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させる。攪拌中の溶液にヘプタン（２０ｍＬ）を滴下添加し、スラリーを得る。さらに１～２時間攪拌した後、固体を第２の収穫物として真空濾過によって濾過する。生成物の第１及び第２の収穫物の両方を合わせ、イソプロパノール／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、次いでヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で４０～４５℃でさらに乾燥させ、Ａ－９ａを得る。
Ａ－９ａは、類似の方式でＡ－１６ｂからも入手可能である。

スキーム７

Ｃ－２ａ及びＣ－３ａの合成のための実験手順
Ｃ－１ｃ（４５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１３３．６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。追加の塩酸ヒドロキシルアミン（４４．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応完了後、混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）で精製し、所望の中間体Ｃ－２ａ（第２の溶出、主要生成物）及びＣ－３ａ（第１の溶出、微量生成物）を得る。

以下の中間体Ｃ－２及びＣ－３（表２７）は、異なる中間体Ｃ－１から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｃ－２及びＣ－３は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｃ－４ａの合成のための実験手順
Ｃ－２ａ（２８６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液にＨＣｌの水溶液（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、混合物を６５℃で１時間攪拌する。追加のＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を混合物に加え、攪拌をさらに３．５時間続ける。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く中和及び塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中２０％～９５％アセトニトリル）により精製して所望の生成物Ｃ－４ａを得る。

以下の中間体Ｃ－４（表２８）は、異なる中間体Ｃ－２から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｃ－４は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｃ－５ａの合成のための実験手順
Ｃ－３ａ（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＨＣｌの水溶液（１３５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、混合物を６５℃で７５分間攪拌する。混合物を室温で一晩、さらに６５℃で１時間攪拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く中和及び塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～９０％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物Ｃ－５ａを得る。（注：酸性条件下でのこの１ステッププロセスでは、芳香族イソキサゾール系の形成、Ｂｏｃ保護基の開裂、及びアミジン保護基の開裂があり、すなわち、下位ステップの順序に応じて、上記に描かれていない特定の付加的中間体が単離せずに生成される）。

以下の中間体Ｃ－５（表２９）は、異なる中間体Ｃ－３から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｃ－５は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｃ－６ａの合成のための実験手順
ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（５２．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．７当量）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中溶液に、Ｃ－１ａ（１８８ｍｇ、０．２７、１．０当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で５時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び硫化水素ナトリウム（３８．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を反応混合物に加え、それを５０℃で１．５時間攪拌する。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）により精製して所望の生成物Ｃ－６ａを得る。

以下の中間体Ｃ－６（表３０）は、異なる中間体Ｃ－１から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｃ－６は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

Ｃ－７ａの合成のための実験手順
Ｃ－６ａ（６９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液にＨＣｌの水溶液（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、混合物を６５℃で３時間攪拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く中和及び塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～９５％アセトニトリル）により精製して所望の生成物Ｃ－７ａを得る。

以下の中間体Ｃ－７（表３１）は、異なる中間体Ｃ－６から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｃ－７は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。

本発明による最終化合物（Ｉ）の合成：
化合物Ｉｂ－１の合成のための実験手順
炭酸カリウム（２２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトン（０．３ｍＬ）及び水（７０μＬ）中溶液に、塩化アクリロイルのアセトン中の新たに調製した溶液（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１Ｍ、１．５当量）を添加する。混合物を５分間攪拌してから、中間体Ｃ－４ａ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を１０分間攪拌する。反応完了後、混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～９８％アセトニトリル）により精製して所望の化合物Ｉｂ－１を得る。

以下の化合物Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ（表３２）は、それぞれ異なる中間体Ｃ－４、Ｃ５及びＣ－７から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

化合物Ｉｂ－１０の合成のための実験手順
２－フルオロアクリル酸（７．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２．６当量）及びＨＡＴＵ（３０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、トリメチルアミン（２７．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加する。混合物を室温で１分間攪拌してから、中間体Ｃ－４ａ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加する。反応混合物をさらに１分間攪拌する。反応完了後、混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～９８％アセトニトリル）により精製して、所望の化合物Ｉｂ－１０を得る。

以下の追加の化合物Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ（表３３）は、異なる中間体Ｃ－４、Ｃ５及びＣ－７から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

化合物Ｉｂ－１４の合成のための実験手順
４－メトキシ－２－エン酸（１０．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４．２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（２６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を１０分間攪拌する。中間体Ｃ－４ａ（３５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１０分間攪拌する。反応完了後、混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～９５％アセトニトリル）により精製して、所望の化合物Ｉｂ－１４を得る。

以下の追加の化合物Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ（表３４）は、異なる中間体Ｃ－４、Ｃ５及びＣ－７から出発する類似の方式で入手可能である。粗生成物Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。

スキーム８：

Ｄ－２ａの合成のための実験手順
ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を、Ｄ－１ａ（７１２．０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル塩酸塩（５５３．０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１００℃で１６時間密閉容器で攪拌する。完全な変換後、反応混合物に水を数滴加え、生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中２０％～９０％アセトニトリル）で単離し、Ｄ－２ａを生成する（ＨＰＬＣ法Ｂ；ｔ_ret＝０．５８分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２６３）。

Ｄ－３ａの合成のための実験手順
Ｄ－２ａ（７９５．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（４．５３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。完全な変換後、反応混合物を濃縮し、６ＭのＨＣｌ水溶液を使用して残渣をｐＨ３に酸性化する。形成された沈殿物を濾過によって収集し、ＤＭＳＯに溶解し、酸性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～７０％アセトニトリル）により精製し、Ｄ－３ａを生成する。水性後処理からの濾液の酸性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中１０％～７０％アセトニトリル）により、別の生成物画分を生成する（ＨＰＬＣ法Ｃ；ｔ_ret＝０．４２分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４９）。

Ｄ－４ａの合成のための実験手順
Ｄ－３ａ（５７０．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９８．４μＬ、２．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、室温で０．５時間激しく攪拌する。トリフルオロ酢酸無水物（７９５．４μＬ、５．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌する。ｔ－ＢｕＯＨ（１３．０ｍＬ）、ＴＥＡ（１９０３．６μＬ、１３．７３ｍｍｏｌ、６．０当量）、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン－３，８－ジスルホン酸二ナトリウム三水和物（２７０．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）の水（６．５ｍＬ）中溶液、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１１４．３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）の水（６．５ｍＬ）中溶液、Ａ－１０ａ（４９５．０８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアスコルビン酸ナトリウム（９０６．８６ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。完全な変換後、混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５％～９８％アセトニトリル）で精製して、Ｄ－４ａを生成する（ＨＰＬＣ方法Ｂ；ｔ_ret＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４３２）。

Ｄ－５ａの合成のための実験手順
Ｄ－４ａ（４８０．７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を１－メチルピペラジン（６１６．７μＬ、５．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２８６．９６μＬ、１．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、混合物を室温で０．５時間、４０℃で１６時間攪拌する。完全な変換後、混合物に水を加え、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌する。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥してＤ－５ａを生成し、これをさらに精製せずに次のステップに使用する（ＨＰＬＣ法Ａ；ｔ_ret＝１．４６分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５１２／５１４）。

Ｄ－６ａの合成のための実験手順
Ｄ－５ａ（５１８．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．７７ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、２０．０当量）及びＤＩＰＥＡ（６９５．６μＬ、４．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）と合わせ、混合物を密閉容器中１２０℃で６日間攪拌する。完全な変換後、混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＤ－６ａを生成し、これをさらに精製せずに次のステップに使用する（ＨＰＬＣ法Ｂ；ｔ_ret＝０．８６分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１８）。

Ｄ－７ａの合成のための実験手順
Ｄ－６ａ（６２４．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とジオキサン（８ｍＬ）の混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５．０５ｍＬ、２０．２２ｍｍｏｌ、２０．０当量）で処理し、７０℃で３０分、続いて８０℃で２０分攪拌する。完全な変換後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配溶出：水中２０％～９８％アセトニトリル）で精製してＤ－７ａを生成する（ＨＰＬＣ法Ｂ；ｔ_ret＝０．６２分；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５１８）。

Ｉｅ－１の合成のための実験手順
Ｉｂ－１について記載した手順に従って合成を行い、Ｉｅ－１を生成する。
以下の実施例では、本発明による化合物の生物活性を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合アッセイ
このアッセイを使用して、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合する本発明による化合物が、ＳＯＳ１とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの間のタンパク質－タンパク質相互作用を阻害する効力を調べることができる。これは、ＳＯＳ１のＧＥＦ機能を阻害し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃをその不活性なＧＤＰ結合状態に固定する。このアッセイ設定における低いＩＣ₅₀値は、ＳＯＳ１とＫＲＡＳの間のタンパク質－タンパク質相互作用の強力な阻害を示す。

試薬：
・ 自家製造したＧＳＴタグ付きＳＯＳ１（５６４＿１０４９＿ＧＳＴ＿ＴＥＶ＿ＥＣＯ）
・ ＧＳＴ－ＴＥＶ－ＳＯＳ１（５６４－１０４９）はＶｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ．から購入する。
・ Ｃ末端ａｖｉ－ｔａｇを含有するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの発現構築物（さらなる突然変異：Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ及びＣ１１８Ｓを有する、参照配列Ｐ０１１１６－２（ｕｎｉｐｒｏｔ）のアミノ酸１～１６９）は、ドナーベクター（ｐＤＯＮＲ－２２１）中で遺伝子合成（ＧｅｎｅＡｒｔ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）によって入手し、組み換えクローニングによってＮ末端Ｈｉｓ６－ｔａｇを有するｐＤＥＳＴ１７ベクターに導入した。タンパク質を大腸菌で発現させ、精製したタンパク質を大腸菌ビオチンリガーゼ（ＢｉｒＡ）でビオチン化してから使用した。
・ ＧＤＰ（ＳｉｇｍａカタログＮｏ Ｇ７１２７）
・ ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログＮｏ ＡＬ１０９）
・ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログＮｏ ６７６０００２）
・ アッセイプレート：Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４ＰＬＵＳ、白（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログＮｏ ６００８２８９）
アッセイ緩衝液：
・ １×ＰＢＳ
・ ０．１％ＢＳＡ
・ ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックス：
７．５ｎＭ（最終アッセイ濃度）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、１０μＭ（最終アッセイ濃度）ＧＤＰ及び５ｎＭ（最終アッセイ濃度）ＧＳＴ－ＳＯＳ１を、使用前にアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。
ビーズミックス：
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズを、使用前に各々１０μｇ／ｍＬの濃度（最終アッセイ濃度）でアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。

アッセイプロトコール：
化合物を１００μＭの最終出発濃度に希釈し、２回反復で試験する。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０又は５５５アコースティックディスペンサーを備えたＡｃｃｅｓｓ Ｌａｂｃｙｔｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用してＡｓｓａｙ－ｒｅａｄｙプレート（ＡＲＰ）を作製する。１００μｍの出発濃度の化合物の場合、１５０ｎＬの化合物溶液を、１：５段階希釈で１１種類の濃度でウェルごとに２回反復で移す。
アッセイは、完全自動化ロボットシステムを使用して、１００ルクス未満の暗室で実行する。１０μＬのＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックスを、カラム１～２４に、１５０ｎＬの化合物溶液（アッセイにおける最終希釈１：１００、最終ＤＭＳＯ濃度１％）まで添加する。

３０分のインキュベーション時間後、５μＬのビーズミックスをカラム１～２３に添加する。プレートを、暗くしたインキュベーター中室温で保持する。さらに６０分のインキュベーション後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ仕様を使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用してシグナルを測定する。各プレートは、以下の対照を含有する：
・ 希釈したＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックス＋ビーズミックス
・ 希釈したＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックス
結果の計算：
ＩＣ₅₀値を計算し、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する。
本明細書に開示される例示化合物の表は、上記のアッセイを使用して決定されたＩＣ₅₀値を含有する。

Ｂａ／Ｆ３細胞モデルの生成及び増殖アッセイ
Ｂａ／Ｆ３細胞をＤＳＭＺから注文し（ＡＣＣ３００、Ｌｏｔ１７）、３７℃、５％ＣＯ₂雰囲気で、ＲＰＭＩ－１６４０（ＡＴＣＣ ３０－２００１）＋１０％ＦＣＳ＋１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－３で成長させた。ＫＲＡＳＧ１２突然変異体を含有するプラスミドをＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔから入手した。ＫＲＡＳＧ１２依存性Ｂａ／Ｆ３モデルを生成するために、Ｂａ／Ｆ３細胞に、ＫＲＡＳＧ１２アイソフォームを有するベクターを含有するレトロウイルスを形質導入した。Ｐｌａｔｉｎｕｍ－Ｅ細胞（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ）をレトロウイルスのパッケージングに使用した。レトロウイルスをＢａ／Ｆ３細胞に添加した。感染を確実にするために、４μｇ／ｍＬポリブレンを添加し、細胞をスピンフェクトした。感染効率は、セルアナライザーを使用してＧＦＰ陽性細胞を測定することによって確認した。感染効率が１０％～２０％の細胞をさらに培養し、１μｇ／ｍＬでピューロマイシン選択を開始した。対照として、Ｂａ／Ｆ３親細胞を使用して選択状態を示した。選択は、Ｂａ／Ｆ３親細胞の培養物が死滅した場合に成功とみなした。ＫＲＡＳＧ１２突然変異の形質転換能を評価するために、成長培地にＩＬ－３をそれ以上補充しなかった。空ベクターを有するＢａ／Ｆ３細胞を対照として使用した。実験を実施するおよそ１０日前、ピューロマイシンを排除した。

増殖アッセイでは、Ｂａ／Ｆ３細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＣＳ）中１×１０³細胞／６０μＬで３８４ウェルプレートに播種した。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０又は５５５アコースティックディスペンサーを備えたＡｃｃｅｓｓ Ｌａｂｃｙｔｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して化合物を添加した。すべての処理を技術的２回反復で行った。完全自動化ロボットシステムを使用してアッセイを実行する。処理した細胞を、３７℃、５％ＣＯ₂で７２時間インキュベートした。生存率染色のＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を添加し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで蛍光を測定した。生データを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのプロプライエタリソフトウェアＭｅｇａＬａｂにインポートし、これを用いて分析した（プログラムＰＲＩＳＭ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｃ．に基づく曲線当てはめ）。

このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物（Ｉ）のＩＣ₅₀値を表３６に提示する。

血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）
試験化合物の血漿への結合を、平衡透析（ＥＤ）及び液体クロマトグラフィーとインターフェースされた定量質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を使用して決定した。簡潔には、分子量カットオフ５～１０ｋｇ／ｍｏｌの半透膜で仕切られた２つのチャンバーからなる透析デバイスを用いてＥＤを実施した。一方のチャンバーには、１～１０μｍｏｌ／Ｌの試験化合物を含む、商業的に調達した血漿（それぞれマウス及びヒト血漿）又は血清（ＰＢＳ中１０％ＦＣＳ）を充填し、もう一方のチャンバーには、デキストランを含む又は含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を充填した。透析チャンバーを３７℃で３～５時間インキュベートした。インキュベーション後、各チャンバーのアリコートからタンパク質を沈殿させ、血漿含有区画（ｃ_plasma）及び緩衝液含有区画（ｃ_buffer）の上清中の試験化合物の濃度をＬＣ－ＭＳによって決定した。未結合の試験化合物（血漿に結合していない）の分率（ｆ_u）を以下の式に従って算出した：

表３６のデータは、これらのアッセイで測定された本発明の化合物が、このアッセイで使用されるＦＣＳに高い血漿タンパク質結合を示すにもかかわらず、Ｇ１２Ｃ突然変異を有するＢａ／Ｆ３細胞に対して非常に優れた抗増殖効力を有し、非常に多くの場合、一桁のナノモル範囲にあることを示す（すなわち、実際には、阻害のためにはるかに少ない程度まで遊離形態でのみ存在する）。このため、このアッセイのＩＣ₅₀値は、１０％ＦＣＳ中の化合物の血漿タンパク質結合（未結合率（ｆ_u）、表３６の最後の列を参照）で補正されている。データはまた、本発明の多くの化合物が、同レベルのヒト血漿中のタンパク質結合で、臨床における最先端のＧ１２Ｃ阻害剤、すなわちソトラシブ及びアダグラシブよりも低いＩＣ₅₀／高い効力（補正前及び特に補正後のＩＣ₅₀を参照）を有することを示す。このような化合物は、おそらく、ヒトにおいてより低い用量で同じ治療効果を達成するか、又は同じ用量でより高い治療効果の達成を可能にすることができる。補正の同じ原理を、以下に記載する増殖アッセイのＩＣ₅₀にも適用することができる（表３７の結果を参照）。

Ｇ１２Ｃ突然変異がん細胞株を用いたさらなる増殖アッセイ
・ ＳＷ ８３７ ＣＴＧ 増殖アッセイ（ＣＲＣ）
ＳＷ８３７細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２３５）を、Ｌ－１５ １０％ＦＣＳ、１％Ｌ－Ｇｌｕ、１ｘＮＥＡＡ及び１ｘ Ｎａ－Ｐｙｒｏｖａｔを使用して細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ²）で成長させた。培養物を、加湿雰囲気中３７℃及び０％ＣＯ₂で、週に２～３回培地交換又は継代培養を行いながらインキュベートした。アッセイに使用した材料は、ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ－３８４、Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ ３８４－ｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ、Ｓｔｅｒｉｌｅ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｅｄ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃６００７６８０）、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ Ｌ１５ Ｍｅｄｉｕｍ及びＦＢＳ＃ＳＨ３００７１．０３（ＨｙＣｌｏｎｅ）であった。

増殖アッセイは、９０μＬ Ｌ－１５ １０％ＦＣＳ、１％Ｌ－Ｇｌｕ、１ｘＮＥＡＡ及び１ｘ Ｎａ－Ｐｙｒｏｖａｔ中で、平底３８４ウェルマイクロタイタープレートに５００細胞／ウェルの密度で細胞を播種することから開始した（１日目）。あらゆる他の発光対応プレートフォーマットも可能である。２日目に、およそ０，１～１０．０００ｎｍの濃度範囲をカバーする試験化合物の１０μＬ希釈液を細胞に添加した。細胞を、加湿されたＣＯ₂制御（ＣＯ₂なし）インキュベーター中３７℃で５日間インキュベートした。７日目に、１００μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｗ試薬（Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ カタログＮｏ．Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした（攪拌しながら）。発光は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒで標準的な発光読み取りを使用して測定した。ＩＣ₅₀値は、標準的なＬｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄアルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して計算した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物（Ｉ）のＩＣ₅₀値を表３７に提示する。

・ ＭｉａＰａＣａ－２ ＣＴＧ増殖アッセイ（膵臓がん）
ＭｉａＰａＣａ－２細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＭ－ＣＲＬ－１４２０（商標））を、１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地を使用して細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ²）で成長させた。培養物を、加湿雰囲気中３７℃及び５％ＣＯ₂で、週に２～３回培地交換又は継代培養を行いながらインキュベートした。アッセイに使用した材料は、ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ－３８４、Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ ３８４－ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ、Ｓｔｅｒｉｌｅ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｅｄ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃６００７６８０）、ＤＭＥＭ培地及びＦＢＳ＃ＳＨ３００７１．０３（ＨｙＣｌｏｎｅ）であった。

増殖アッセイは、１０％ＦＢＳを補充した９０μＬ ＤＭＥＭ培地中、平底３８４ウェルマイクロタイタープレートに、５００細胞／ウェルの密度で細胞を播種することから開始した（１日目）。あらゆる他の発光対応プレートフォーマットも可能である。２日目に、およそ０，１～１０．０００ｎｍの濃度範囲をカバーする試験化合物の１０μＬ希釈液を細胞に添加した。細胞を、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ₂で３７℃で５日間インキュベートした。７日目に、１００μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｗ試薬（Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ カタログＮｏ．Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした（攪拌しながら）。発光を、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒで標準的な発光読み取りを使用して測定した。ＩＣ₅₀値を、標準的なＬｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄアルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して計算した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物（Ｉ）のＩＣ₅₀値を表３７に提示する。

・ ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＣＴＧ増殖アッセイ（１２０時間）（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ－５８０７）を、１００μＬ ＲＰＭＩ－１６４０ ＡＴＣＣ－Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ＃Ａ１０４９１）＋１０％ＦＣＳ中、ウェルあたり２０００細胞の密度で、白底不透明９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ カタログｎｏ．５６８０）に分注した。細胞を、加湿された組織培養インキュベーター中、５％ＣＯ₂で３７℃で一晩インキュベートした。ＨＰ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ Ｄ３００（Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック）を対数用量系列で添加し、添加したＤＭＳＯに対して正規化した。Ｔ０時点の測定では、未処理の細胞を化合物添加時に分析した。プレートを１２０時間インキュベートし、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存率試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ製品コードＧ７５７０）を使用して測定した。生存率（対照のパーセントとして記載される）は、各ウェルの相対発光単位ＲＬＵをＤＭＳＯ対照の細胞のＲＬＵで除したものとして定義される。ＩＣ₅₀値を、４パラメータモデルを使用して、非線形回帰によって生存率の測定値から決定した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物（Ｉ）のＩＣ₅₀値を表３７に提示する。

・ ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＣＴＧ増殖アッセイ（１２０時間）（ＮＳＣＬＣ）
ＣＴＧアッセイを設計し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏｗ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７１）を使用して、ＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－５９８５）の増殖を定量的に測定する。細胞を、Ｆｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＧｉｂｃｏＢＲＬ、カタログＮｏ．１０２７０－１０６）を補充したＲＰＭＩ培地（ＡＴＣＣ）で成長させる。「０日目」に、１０００個のＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞を６０μＬ ＲＰＭＩ ＡＴＣＣ＋１０％ＦＣＳ＋Ｐｅｎｓｔｒｅｐ中で平底３８４ウェルプレートに播種する。その後、細胞をＣＯ₂インキュベーター中３７℃で、プレート内で一晩インキュベートする。１日目に、ＤＭＳＯ対照を含め、ＥＣＨＯ ａｃｏｕｓｔｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて化合物を添加する。プレートを１２０時間インキュベートし、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存率試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ製品コードＧ７５７０）を使用して測定する。生存率（対照のパーセントとして記載される）は、各ウェルの相対発光単位ＲＬＵをＤＭＳＯ対照の細胞のＲＬＵで除したものとして定義される。ＩＣ₅₀値を、４パラメータモデルを使用して、非線形回帰によって生存率の測定値から決定する。

ＥＲＫリン酸化アッセイ
ＥＲＫリン酸化アッセイを使用して、化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異ヒトがん細胞株において、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ媒介シグナル伝達を阻害する効力を調べる。これは、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質シグナル伝達カスケードを妨害することによる、本発明による化合物の分子作用様式を実証する。このアッセイ設定における低いＩＣ₅₀値は、本発明による化合物の高い効力を示す。本発明による化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異ヒトがん細胞株におけるＥＲＫリン酸化に対して阻害効果を実証することが観察され、したがってＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質シグナル伝達に対する化合物の分子作用様式を裏付ける。

ＥＲＫリン酸化アッセイは、以下のヒト細胞株を使用して実施する：
ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－５８０７）：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するヒト肺がん（→アッセイ１）及びＮＣＩ－Ｈ３５８＿Ｃａｓ９＿ＳＯＳ２、すなわちＳＯＳ２がノックされている同じ細胞株（→アッセイ２）。ＳＯＳ２タンパク質ノックアウト用ｇＲＮＡの製造のために設計されたＤＮＡ配列を含有するベクターは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＳＯＳ２ノックアウト細胞株を生成するために、Ｃａｓ９エンドヌクレアーゼを発現するＮＣＩ－Ｈ３５８細胞にＸｔｒｅｍｅＧｅｎｅ９試薬及び対応するプラスミドをトランスフェクションした。トランスフェクション効率は、セルアナライザーを使用してＧＦＰ陽性細胞を測定することによって確認した。ＧＦＰ陽性細胞を収集し、さらに増殖させた。これらのＧＦＰ陽性細胞プールを単一細胞希釈し、ＳＯＳ２ノックアウトクローンをウェスタンブロット及びゲノムＤＮＡ配列分析によって同定した。

アッセイに使用した材料：
ＲＰＭＩ－１６４０培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０－２００１（商標））
ＨｙＣｌｏｎｅ製ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＳＨ３００７１．０３）
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製非必須アミノ酸（１１１４００３５）
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製ピルビン酸（１１３６００３９）
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製Ｇｌｕｔａｍａｘ（３５０５００６１）
Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ製３８４プレート（７８１１８２）
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．製Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４（６００８２８０）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＡＬＳＵ－ＰＥＲＫ－Ａ５００）
Ｓｉｇｍａ製ＥＧＦ（Ｅ４１２７）
アクセプターミックス：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製プロテインＡアクセプタービーズ（６７６０１３７Ｍ）
ドナーミックス：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンコーティングドナービーズ（６７６０００２）
トラメチニブ
Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製スタウロスポリン（Ｓ６９４２）

アッセイ構成：
細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ＴＣ ３８４プレートに、１０％ＦＢＳ、非必須アミノ酸、ピルビン酸及びｇｌｕｔａｍａｘを含む６０μＬのＲＰＭＩ中ウェルあたり４０，０００細胞で播種する。細胞を１時間室温でインキュベートし、次いでインキュベーター中３７℃及び５％ＣＯ₂で、加湿雰囲気中で一晩インキュベートする。次いで、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０デバイスを使用して６０ｎＬ化合物溶液（１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液）を添加する。上述のインキュベーター中で１時間のインキュベーション後、遠心分離後に培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤、１００ｎＭトラメチニブ＋１００ｎＭスタウロスポリンを添加したＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキットからの１．６倍溶解緩衝液２０μＬを添加することにより、細胞を溶解した。室温で振盪しながら２０分インキュベートした後、６μＬの各溶解物試料を３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキットを用いてｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）について分析する。３μＬアクセプターミックス及び３μＬドナーミックスを薄明りの下で添加し、暗所で２時間室温でインキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒでシグナルを測定する。生データを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのプロプライエタリソフトウェアＭｅｇａＬａｂにインポートし、これを用いて分析した（プログラムＰＲＩＳＭ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｃ．に基づく曲線当てはめ）。

このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物（Ｉ）のＩＣ₅₀値を表３８に提示する。（アッセイ２からのＩＣ₅₀には＊印を付し、他はすべてアッセイ１からのものである）。

以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく説明するものである。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤 １錠あたり
式（Ｉ）による活性物質 １００ｍｇ
ラクトース １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
５００ｍｇ

微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。この混合物を篩い分けし、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒して乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩い分けし、一緒に混合する。混合物を圧縮して、好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
Ｂ）錠剤 １錠あたり
式（Ｉ）による活性物質 ８０ｍｇ
ラクトース ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン １９０ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
４００ｍｇ

微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い分け、残りのトウモロコシデンプン及び水を加えて作業して造粒物を形成し、これを乾燥及び篩い分けをする。デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
Ｃ）錠剤 １錠あたり
式（Ｉ）による活性物質 ２５ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
微結晶性セルロース ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ

活性物質、ラクトース及びセルロースを一緒に混合する。この混合物を篩い分けし、水で湿らせ、混錬し、湿式造粒して乾燥させるか、乾式造粒し又は直接ステアリン酸マグネシウムと最終ブレンドし、圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤にする。湿式造粒の場合、さらにラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
Ｄ）アンプル液
式（Ｉ）による活性物質 ５０ｍｇ
塩化ナトリウム ５０ｍｇ
注射用水 ５ｍＬ

活性物質を、それ自体のｐＨ、又は任意にｐＨ５．５～６．５の水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張化する。得られた溶液を濾過してパイロジェンを含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、滅菌して融着により密封する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの活性物質を含有する。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）の化合物
   （式中、
   Ｒ^1a及びＲ^1bは、どちらも、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^2a及びＲ^2bは、どちらも、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   並びに／又は、Ｒ^1a若しくはＲ^1bの１つとＲ^2a若しくはＲ^2bの１つとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
   Ｚは、－（ＣＲ^6aＲ^6b）_n－であり、
   Ｒ^6a及びＲ^6bはそれぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   ｎは、０、１及び２からなる群から選択され、
   Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
   環Ａは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール及びトリアゾールからなる群から選択される環であり、
   各Ｒ⁴は、存在する場合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－ＣＮ、Ｃ_3-5シクロアルキル及び３～５員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   ｐは、０、１、２及び３からなる群から選択され、
   Ｕは、窒素（＝Ｎ－）及びＲ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）からなる群から選択され、
   Ｖは、窒素（＝Ｎ－）及びＲ^Bにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^B）－）からなる群から選択され、
   Ｗは、窒素（＝Ｎ－）及びＲ^Cにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^C）－）からなる群から選択され、
   Ｒ^A、Ｒ^B及びＲ^Cは、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）₂－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
   Ｒ⁵は、Ｒ^a1及びＲ^b1からなる群から選択され、
   Ｒ^a1は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
   Ｒ^b1はそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^c1はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
   Ｒ^d1はそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^e1、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^e1Ｒ^e1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^e1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^e1はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_6-10アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ－Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
   Ｌは、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－であり、Ｌ¹は、Ｅに連結しており、
   Ｌ¹は、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
   Ｌ²は、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
   Ｌ³は、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
   Ｌ¹、Ｌ²及びＬ³におけるＣ_1-6アルキレン、Ｃ_3-7シクロアルキレン、フェニレン、４～１２員のヘテロシクリレン及び５～１０員のヘテロアリーレンはそれぞれ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、二価置換基＝Ｏ及びＣ_1-6アルキル（ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_1-4アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよく、
   Ｅは、
   であり、
   は、二重結合又は三重結合を表し、
   Ｑ¹は、結合、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G1）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H1）－からなる群から選択され、
   Ｒ^G1はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｈ₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）ＨＮ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^H1はそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
   が、二重結合を表す場合、
   Ｒ^Dは、水素、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルキル（フェニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル及びフェニル－Ｃ_1-6アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択され、
   Ｒ^E及びＲ^Fは、Ｒ^a2及びＲ^b2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
   Ｒ^a2は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
   Ｒ^b2はそれぞれ、－ＯＲ^c2、－ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^c2はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-10シクロアルケニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
   或いは
   Ｒ^D及びＲ^Eは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～７員の不飽和脂環又は４～７員の不飽和複素環を形成し、この４～７員の不飽和脂環又は４～７員の不飽和複素環は、Ｒ^Fに加え、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ－Ｃ_1-4アルキル、－ＮＨ₂、－ＣＮ、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
   或いは
   Ｑ¹が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－である場合、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－のＲ^G1及びＲ^Fは、一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ₂－及び－Ｃ₂Ｈ₄－からなる群から選択されるリンカーを形成し、
   が、三重結合を表す場合、
   Ｒ^D及びＲ^Eは、どちらも存在せず、
   Ｒ^Fは、Ｒ^a2であり、
   Ｒ^a2は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールはすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
   Ｒ^b2はそれぞれ、－ＯＲ^c2、－ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c2、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^c2はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
   或いは
   Ｅは、
   であり、
   Ｑ²は、結合、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G2）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G2）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H2）－からなる群から選択され、
   Ｒ^G2はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｈ₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）ＨＮ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^H2はそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^Iは、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
   Ｒ^Jは、水素であるか、又は
   Ｒ^I及びＲ^Jは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はオキシラン環を形成し、
   Ｒ^Kは、水素、Ｃ_1-6アルキル、－ＣＮ及びハロゲンからなる群から選択され、
   Ｒ^Lは、水素、Ｃ_1-6アルキル、－ＣＮ、ハロゲン及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、
   或いは
   Ｅは、
   であり、
   Ｑ³は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G3）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G3）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H3）－からなる群から選択され、
   Ｒ^G3はそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｈ₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）ＨＮ－Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）₂Ｎ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ－Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^H3はそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^Mは、ハロゲン、－ＣＮ及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、
   或いは
   Ｅは、
   であり、
   Ｑ⁴は、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－及び－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ－からなる群から選択され、
   環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及び５員のヘテロアリールからなる群から選択され、
   ｑは、１、２、３及び４からなる群から選択され、
   Ｒ^Nはそれぞれ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、－ＣＮ、ニトロ及びＣ_1-4アルコキシからなる群から独立して選択される）
   又はその塩。
2. 式（Ｉ^*）で表わされる、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   （式中、
   Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、環Ａ、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、請求項１と同様に定義される）
3. 式（Ｉｂ^*）により表わされる、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   （式中、
   Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、請求項１と同様に定義される）
4. 式（Ｉｃ^*）により表わされる、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   （式中、
   Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵、Ｌ及びＥは、請求項１と同様に定義される）
5. 式（ＩＩ）の化合物
   （式中、
   Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、環Ａ、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、請求項１における式（Ｉ）と同様に定義されており、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－のＬ¹は、基Ｈ－Ｌ－の水素に連結している）又はその塩。
6. 式（ＩＩ^*）により表わされる、請求項５に記載の化合物又はその塩。
   （式中、
   Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｚ、Ｒ³、環Ａ、Ｒ⁴、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ⁵及びＬは、請求項１における式（Ｉ）と同様に定義されており、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－のＬ¹は、基Ｈ－Ｌ－の水素に連結している）
7. Ｒ^1a及びＲ^1bがどちらも、水素及びＣ_1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^2a及びＲ^2bがどちらも、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される、
   請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
8. Ｚが－ＣＨ₂－である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
9. Ｒ³が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び－ＣＮからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
10. 環Ａが、
    からなる群から選択される、
    請求項１、２及び５～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
11. ｐが０である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
12. Ｕが、Ｒ^Aにより置換されている炭素（＝Ｃ（Ｒ^A）－）であり、
    Ｖが、窒素（＝Ｎ－）であり、
    Ｗが、窒素（＝Ｎ－）であり、
    Ｒ^Aが、水素、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル（Ｃ_3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-5シクロアルキル、３～５員のヘテロシクリル及びＣ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
13. Ｒ⁵が、Ｒ^a1及びＲ^b1からなる群から選択され、
    Ｒ^a1が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
    Ｒ^b1がそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^c1、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c1、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^c1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
    Ｒ^d1がそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e1、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ_6-10アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ－Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
14. Ｒ⁵が、
    からなる群から選択されるＲ^a1であり、
    Ｒ^a1がそれぞれ、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b1及び／又はＲ^c1により置換されていてもよく、
    Ｒ^b1がそれぞれ、－ＯＲ^c1、－ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c1及び二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^c1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
    Ｒ^d1がそれぞれ、－ＯＲ^e1、－ＮＲ^e1Ｒ^e1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
15. Ｒ⁵がＲ^b1であり、
    Ｒ^b1が－ＯＲ^c1であり、
    Ｒ^c1がそれぞれ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^d1及び／又はＲ^e1により置換されていてもよく、
    Ｒ^d1がそれぞれ、－ＮＲ^e1Ｒ^e1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^e1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリルがすべて、Ｃ_1-6アルキル及び３～１１員のヘテロシクリル（１つ又は複数の同一又は異なるＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
    請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
16. Ｌが、－Ｌ¹－Ｌ²－Ｌ³－であり、Ｌ¹が、Ｅに連結しており、
    Ｌ¹が、結合、Ｃ_1-6アルキレン及び４～１２員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
    Ｌ²が、Ｃ_1-6アルキレン、フェニレン及び４～１２員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
    Ｌ³が、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）－及び－Ｏ－からなる群から選択され、
    Ｌ¹及びＬ²におけるＣ_1-6アルキレン、フェニレン及び４～１２員のヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、二価置換基＝Ｏ及びＣ_1-6アルキル（ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ₂、Ｃ_1-4アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよい、
    請求項１～４及び７～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
17. Ｌが、
    からなる群から選択される、
    請求項１６に記載の化合物又はその塩。
18. Ｅが、
    であり、
    Ｑ¹が、－ＣＨ₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^G1）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）₂－、－Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^G1）－及び－Ｃ（＝ＮＲ^H1）－からなる群から選択され、
    Ｒ^G1がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル及びヒドロキシ－Ｃ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^H1がそれぞれ、水素、－ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、－ＣＮ及びＣ_1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^Dが、水素、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルキル（フェニル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ_1-6アルキル及びフェニル－Ｃ_1-6アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    Ｒ^E及びＲ^Fが、Ｒ^a2及びＲ^b2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ^a2が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、１つ又は複数の同一又は異なるＲ^b2及び／又はＲ^c2により置換されていてもよく、
    Ｒ^b2がそれぞれ、－ＯＲ^c2、－ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^c2、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^c2及び－Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^c2からなる群から独立して選択され、
    Ｒ^c2がそれぞれ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール及び５～１０員のヘテロアリールがすべて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂及び二価置換基＝Ｏからなる群から選択される１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
    請求項１～４及び７～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
19. Ｅが、
    からなる群から選択される、
    請求項１８に記載の化合物又はその塩。
20. 以下からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその塩。
    
21. 以下からなる群から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその塩。
    
22. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
23. がんの治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
24. 前記化合物又はその塩が、１種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される、請求項２２～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
25. がんが、膵臓がん、肺がん、大腸がん、胆管細胞癌、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頚がん、頭頚部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群から選択される、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
26. さらに１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
27. さらに１種又は複数の他の薬理学的活性物質を含む、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。